[go: up one dir, main page]

SK60097A3 - Dihydropyrimidines, pharmaceutical composition containing same and use thereof - Google Patents

Dihydropyrimidines, pharmaceutical composition containing same and use thereof Download PDF

Info

Publication number
SK60097A3
SK60097A3 SK600-97A SK60097A SK60097A3 SK 60097 A3 SK60097 A3 SK 60097A3 SK 60097 A SK60097 A SK 60097A SK 60097 A3 SK60097 A3 SK 60097A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
branched
mmol
straight
alkyl
polyfluoroalkyl
Prior art date
Application number
SK600-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Dhanapalan Nagaratham
George Chiu
T G Murali Dhar
Wai C Wong
Mohammad R Marzabadi
Charles Gluchowski
Bharat Lagu
Shou Wu Miao
Original Assignee
Synaptic Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synaptic Pharma Corp filed Critical Synaptic Pharma Corp
Publication of SK60097A3 publication Critical patent/SK60097A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Dihydropyrimidíny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Táto prihláška je pokračovacou prihláškou US prihlášky č. 08/340,611 podanej 16. novembra 1994, obsah ktorej je zahrnutý v odkazoch. V celej tejto prihláške sú jednotlivé odkazy uvádzané v zátvorke. Poznatky z týchto publikácii ako celok sú včlenené v odkazoch do tejto prihlášky, aby úplnejšie opísali stav techniky ku ktorému tento vynález patrí.
Doteraj ši stav techniky
Označenie je názov nedávno schválený IUPHAR Nomenclature Committee pre predchádzajúce označenie klonovaného subtypu ako bolo navrhované v roku 1995 v Receptor and Ion Channel Nomenclature Supplement (Vatson and Girdlestone, 1995). Avšak označenie je používané včelej tejto prihláške a v podporných tabuľkách a obrázkoch na označenie receptorového subtypu nedávno premenovaného na a1A Pretože staré aj nové pomenovanie je len pre jeden jedinečný subtyp receptora, ktorý bol označovaný (t.j. neexistuje «ic podľa súčasného názvoslovia), je jednoznačný opis tohto jediného subtypu receptora.
Benígna prostatická hyperplazia (BPH), tiež nazývaná benígna prostatická hypertrofia, je progresívny stav, ktorý je charakterizovaný uzlovitým zväčšením prostatického tkaniva, čo má za následok obštrukciu uretry. To spôsobuje zvýšenú frekvenciu močenia·, nočné močenie, slabý prúd moča a váhavosť alebo oneskorenie počiatočného prúdu moča. Chronické následky BPH môžu spôsobovať hypertrofiu hladkého svalu mechúra, dekompenzovaný mechúr a zvýšenie výskytu infekcie urinárneho traktu. Špecifické biochemické, histologické a farmakologické vlastnosti adenómu prostaty vedúce k obštrukcii močového vývodu nie sú ešte známe. Hoci vývoj BPH je
považovaný za nevyhnutný jav pre starnúcu mužskú populáciu. BPH je pozorovaný u približne 70 % mužov nad 70 rokov. V súčasnosti vybraná metóda liečenia BPH v USA je chirurgická metóda (Lepor, H., Urol. Clinics North Amer., 17, 651 (1990)). Ročne sa uskutoční vyše 400 000 prostatektómii (údaje z roku 1986). Teda liečebná alternatíva ku chirurgickej liečbe je veľmi potrebná. Obmedzenia chirurgického postupu pri liečení BPH zahrnujú mieru chorobnosti pri operačnom postupe prestárlych mužov, pretrvávanie alebo recidíva obštrukcie a symptómy dráždenia a tiež významná cena chirurgickej liečby.
α-adrenergné receptory (McGrath, a spol. Med. Res. Rev., 9, 407 až 533, 1989) sú špecifické neuroreceptorové proteíny umiestnené v periférnom a centrálnom nervovom systéme na tkanivách a orgánoch v celom tele. Tieto receptory sú významné prepínače na kontrolu mnohých fyziologických funkcii a tak predstavujú významné ciele vývoja liečiv. V posledných 40 rokoch bolo naozaj vyvinutých veľa α-adrenergných liečiv. Príklady zahrnujú klonidín, fenoxybenzamín a prazosín (liečenie hypertenzie), nafazolín (nazálny dekongestan) a apraklonidín (liečenie glaukómu). α-adrenergné liečivá môžu byť rozdelené do dvoch rozdielnych tried: agonistické látky (klonidín a nafazolín sú agonistické látky), ktoré simulujú receptorové aktivačné vlastnosti endogénneho neurotransmitérneho norepinefrínu a antagonistické látky (fenoxybenzamín a prazosín sú antagonistické látky), ktoré pôsobia ako blokovače účinkov norepinefrínu. Mnohé z týchto liekov sú účinné, ale spôsobujú neželateľné vedľajšie účinky (napríklad, klonidín spôsobuje suchosť v ústach a utlmenie okrem jeho antihypertenzných účinkov).
Počas posledných 15 rokov, vďaka zvýšenému vedeckému skúmaniu sa dosiahlo presnejšie pochopenie a-adrenergných receptorov a ich liečiv. Pred rokom 1977 bola známa existencia iba jedného α-adrenergného receptora. Medzi rokmi 1977 a 1988 vedecká obec akceptovala, že existujú najmenej dva α-adrenergné receptory--a^ a --a2 v centrálnom a periférnom nervovom systéme. Od roku 1988, nové techniky molekulárnej
biológie viedli k identifikácii najmenej šiestich a-adrenergných receptorov, ktoré sú v celom centrálnom a periférnom nervovom systéme: a1A, «iq. α2Α’ a2B a a2C (Bylund» D,B., FASEB J., 6, 832 (1992)). V mnohých prípadoch nie je presne známe, ktoré fyziologické reakcie v tele sú kontrolované jedným z týchto receptorov. Okrem toho, obvyklé α-adrenergné liečivá nie sú selektívne pre niektorý konkrétny α-adrenergný receptor. Mnohé z týchto liečiv spôsobujú nevhodné vedľajšie účinky, ktoré môžu prispievať k ich slabej α-adrenergnej receptorovej selektivite.
Od polovice 70-tých rokov sa predpisovali na liečenie BPH neselektívne a-antagonistické látky. V roku 1976, M. Caine a spol. (Brit. J. Urol., 48, 255 (1976), publikovali, že neselektívna a-antagonistická látka fenoxybenzamín je užitočná pri zmierňovaní BPH symptómov. Tento liek môže účinkovať interakciou s α-receptormi lokalizovanými v prostate. Avšak, tento liek tiež spôsobuje významné vedľajšie účinky, ako sú napríklad závrate a malátnosť, ktoré vážne obmedzujú jeho použitie pri liečení pacientov na chronickom základe. V poslednej dobe sa zistilo, že α-adrenergné antagonistické látky prazosín a terazosín sú tiež účinné pri liečení BPH. Avšak tieto liečivá tiež spôsobujú nežiadúce vedľajšie účin-
ky. Nedávno sa zistilo, že a^c receptor je zodpovedný za sprostredkovanie kontrakcie hladkého svalu ľudskej prostaty (Gluchowski, C. a spol., VO 94/10989, 1994; Forray, C. a spol., Mol. Pharmacol. 45, 703, 1994). Tento objav ukazuje, že a-£Q antagonistické látky môžu byť účinné činidlá na liečenie BPH so zníženými
Ďalšie štúdie vedľajšími účinkami.
ukázali, že α-^Q receptor môže byť tiež prítomný v iných tkanivách nižšieho urinárneho traktu, ako je napríklad uretrálny hladký sval (Ford a spol., Br. J. Pharmacol., 114, 24P,
Tento vynález je zameraný niny, ktoré sú selektívnymi na dihydropyrimidínové zlúčeantagonistickými látkami pre klonované ľudské receptory. Vynález sa tiež týka použitia týchto zlúčenín na znižovanie vnútroočného tlaku (Zhan, a spol. Opthalmol. Vis. Sci., 34 Abst. #1133, 928, 1993), na (1995)).
inhibovanie syntézy cholesterolu (D Eletto and Javitt, J. Cardiovascular Pharmacol., 13 (Suppl. 2) S1-S4, 1989), benígnej prostatickej hyperplázie, impotencie (Milne a Vyllie, EP 0 459 666 A2, 1991), sympaticky sprostredkovaných bolestí (Campbell, VO 92/14453, 1992), srdcovej arytmie (Spiers a spol., J. Cardiovascular Pharmacol., 16, 824-830, 1990) a na liečenie ktoréhokoľvek ochorenia, kde antagonizmus receptora môže byť užitočný.
Podstata vynálezu
Tento vynález je zameraný na dihydropyrimidínové zlúčeniny, ktoré sú selektívnymi antagonistickými látkami pre ľudské receptory. Vynález sa tiež týka použitia týchto látok na znižovanie vnútroočného tlaku, na inhibovanie syntézy cholesterolu, na uvoľnenie tkaniva nižšieho urinárneho traktu, na liečenie benígnej prostatickej hyperplázie, impotencie, srdcovej arytmie a na liečenie ktoréhokoľvek ochorenia, kde antagonizmus receptora môže byť užitočný. Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo vyššie definovaných látok a farmaceutický prijateľný nosič.
Podrobný opis vynálezu
Tento vynález je zameraný na látky so štruktúrou:
A rMvr4 R 1 A R1^ A·*·*· I 0 A A4
R3 R3 B b
kde každý Y*, Y^, y\ a Y$ je nezávisle -H; C^-C^alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-Cjalkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; Cg-Cycykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -N02; -N3; -CN; -OR3, -OCOR3, -COR3, -CONHR3, -CON(R3)2 alebo -COOR3; alebo ktorékoľvek dva Y1, Y^, Y3, Y^ a Y$ prítomné na vedľajšom uhlíkovom atóme môžu tvoriť metyléndioxy skupinu;
kde X je S; 0; alebo NR3;
kde R-£ je -H; -N02; -CN; C^-Cyalkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným. reťazcom; C2-C7alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; Cg-C-ycykloalkyl, monof luórcykloalkyl, polyf luórcykloalkyl alebo cykloalkenyl; -N(R3)2; -OR3; -(CH2)pOR3; -COR3; -CO2R3 alebo -CON(R3)2;
kde R2 je -H; C-^-Cjalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-Cyalkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; Cg-Cycykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl; Cg-C^Qcykloalkyl-C^-C^Q-alkyl, C3_C1Qcykloalkyl-C-L-C1Q-monof luóralkyl alebo C3_C-£QCykloalkyl-C-£-C-£Q-polyf luóralkyl; -CN; -CH2XR3, -CH2X(CH2)pNHR3, -(CH2)nNHR3, -CH2X(CH2)pN(R3)2, -CH2X(CH2)pN3 alebo -CH2X(CH2)pNHCXR7; alebo -OR3;
kde každé p je nezávisle celé číslo 1 až 7; kde každé n je nezávisle celé číslo 0 až 5;
kde každé R3 je nezávisle -H; C-^-C^alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C<yalkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C^-C-ycykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl;
kde je
alebo
kde Z je C2-Cyalkenyl alebo alkinyl; CH2; 0; CO; CO2; CONR3; S; SO; S02; alebo NR3;
kde každé D je nezávisle CH2; 0; S; NR3; CO; alebo CS;
kde V je C=0; C=NOR3; substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazoly1, benzfurazanyl, benzfuranyl alebo benzimidazolyl, kde fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl alebo benzimidazolyl je substituovaný s -H, -F, -Cl,
-Br, -I, -NO2, -CN, C-^-C^alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^-Cymonofluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^-Cypolyfluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2“Cyalkenylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-Cyalkinylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^-Cycykloalkylom , C^-Cymonofluórcykloalkylom, C-j-Cypolyf luórcykloalkylom', Cg-Cycykloalkenylom, -N(R3)2> -OR3, -COR3, -C02R3, alebo -CON(R3)2;
kde každé V je nezávisle O; S; CR^R2; C(R2)2; alebo NR2;
kde každé m je nezávisle celé číslo od 0 do 3;
kde o je celé číslo od 1 do 3;
kde každé R je nezávisle -H; -F; C-^-Cyalkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-Cyalkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R3)2; -N02; -CN; -CO2R3; alebo -OR3;
kde r5 je -H; -F; C^-Cyalkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-Cyalkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7cykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo
cykloalkenyl; fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyryl, furanyl, imidazolyl alebo indolyl; -COONR3, -COR3, -CONHR3, -CN, alebo -OR3;
kde každé R^ je nezávisle -H; C-^-Cyalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2~C^alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; Cg-C-ycykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl ; alebo -OR3;
*7 kde každé R je nezávisle -H; substituovaný alebo nesubstituovaný benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl alebo 2-keto-l-benzimida zolinyl, kde benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl alebo 2-keto-l-benzimidazolinyl je substituovaný s -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C^-C-yalkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-Cjmonofluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^-Cypolyfluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-Cyalkenylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-Cjalkinylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
Cj-Cycykloalkylom, fluórcykloalkylom, -COR3, -CO2R3 alebo
C3-Cymonof luórcykloalkylom, C-j-CypolyCg-Cjcykloalkenylom, -N(R3)2» -OR3, -CON(R3)2‘. substituovaný alebo nesubsti tuovaný C-^-Cyalkyl, monof luóralkyl alebo polyf luóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, substituovaný alebo nesubstituovaný C2~Cyalkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C-j-Cycykloalkyl alebo cykloalkenyl, kde alkyl, monofluóralkyl, polyfluóralkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl alebo cykloakenyl je substituovaný s -H, fenylom, pyridylom, tiofenylom, furanylom, pyrazinylom, pyrylom, naftylom, indolylom, imidazolylom, benzfurazanylom, benzfuránylom, benzimidazolylom; a
O kde R° je -H; substituovaný alebo nesubstituovaný benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl , naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfura10 nyl, benzimidazolyl alebo 2-keto-l-benzimidazolinyl, kde benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl alebo 2-keto-l-benzimidazolinyl je
substituovaný s -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, C^-C-ya!kylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^-C^monofluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Cj-Cypolyfluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^-C-yalkenylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C<yalkinylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Cg-C-ycykloalkylom, C^-C-ymonofluórcykloalkylom, C^-C-ypolyf luórcykloalkylom, Cg-C-ycykloalkenylom, -N(R3)2. -OR3, -COR3, -C02R^ alebo -CON(R3)2; substituovaný alebo nesubstituovaný C-^-Cyalkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; substituovaný alebo nesubstituovaný C2-Cyalkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C-j-C-ycykloalkyl alebo cykloalkenyl, kde alkyl, monof luóralkyl, polyfluóralkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl alebo cykloakenyl je substituovaný s -H, fenylom, pyridylom, tiofenylom, furanylom, pyrazinylom, pyrylom, naftylom, indolylom, imidazolylom, benzfurazanylom, benzfuranylom, midazolylom, -N(R3)2,-N02, -CN, -C02R^, -OR3;
benzi-
alebo ich farmaceutický prijatelné soli.
Vynález tiež poskytuje (-) a (+) enantioméry opísaných látok.
V týchto uskutočneniach s nasledujúcou štruktúrou
Vo výhodných uskutočneniach môžu mat tieto látky štruktúru:
C 7 *7 é kde V je vybrané z CR R' alebo NR' a p je vybrané z 1 až 3. Vynález poskytuje pre výhodné uskutočnenia nasledujúce štruktúry:
F
Ο
S
Vynález ďalej poskytuje výhodné látky, ktoré majú nasledujúce štruktúry:
Vynález ďalej poskytuje výhodné leduj úce štruktúry:
látky, ktoré majú nas-
Vynález ďalej poskytuje výhodné ledujúce štruktúry:
látky, ktoré majú nas-
V týchto uskutočneniach s nasledujúcou štruktúrou
výhodné uskutočnenie nasledujúcu
V týchto výhodné látky
Vynález
nasledujúcou štruktúrou
N I
H
Vynález poskytuje výhodné uskutočnenie s nasledujúcou štruktúrou:
Tento vynález je zameraný na látky so štruktúrou:
kde A je
I
kde každý Y1, Y2, Y3, Y4 a Y$ je nezávisle -H; C^-C^alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; Cg-C-ycykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -N02; -N3; -CN; -OR4, -0C0R4, -C0R4, -C0NHR4, -C0N(R4)2 alebo -COOR4; alebo ktorékoľvek dva Y3-, Y^, Y3, Y4 a Y$ prítomné na vedľajšom uhlíkovom atóme môžu tvoriť metyléndioxy skupinu;
kde X je S; O; alebo NR4;
kde B je -H; C^-C^alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl , alkoxyl alebo tioalkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; -SCH2C6H40R4; -(CH2)nC6H5; -CH2X(CH2)nNHR4; -(CH2)nNHR4; alebo -OR4;
kde R1 je -H; -N02; CN; C-j^-C^alkyl, monofluóralkyl alebo polyf luóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
C2-C7alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; Cg-Cycykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl; -N(R4)2; -OR4; -(CH2)pOR4; -COR4; -C02R4; alebo -CON(R4)2;
o kde R je -H; C^-C^alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C-j-C-ycykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl; Cg-C-^Qcykloalkyl-C-£-C-£Q-alkyl, C3_C1Qcykloalkyl-C-£-C^Q-monof luóralkyl alebo C3_C^Qcykloalkyl-C-£-C3Q-polyf luóralkyl; -CN; -CH2XR4, -CH2X(CH2)pNHR4, -(CH2)nNHR4, -CH2X(CH2)pN(R4)2, -CH2X(CH2)pN3 alebo -CH2X(CH2)pNHCXR7; alebo -OR4;
kde každé p je nezávisle celé číslo od 1 do 7; kde každé n je nezávisle celé číslo od 0 do 5;
kde R3 je
alebo
kde Z je C2“Cyalkenyl alebo alkinyl; CH2; 0; CO; CO2; CONR4; S; SO; SO2; alebo NR4;
kde každé D je nezávisle CH2; 0; S; NR4; CO; alebo CS;
kde V je C=O; C=NOR4; substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl alebo benzimidazolyl, kde fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl alebo benzimidazolyl je substituovaný s -H, -F, -Cl,
-Br, -I, -NO2, -CN, C-^-Cyalkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-^-C^monof luóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^-C^polyfluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C^alkenylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ^-C-yalkinylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^-C^cykloalkylom, C^-C^monofluórcykloalkylom, C^-Cypolyfluórcykloalkylom, Cg-Cycykloalkenylom, -N(R4)2» -OR4,
-COR4, -C02R4 alebo -C0N(R4)2;
kde každé V je nezávisle 0; S; CR^R?; C(R?)2; alebo NR?;
kde každé m je nezávisle celé číslo od 0 do 3;
kde o je celé číslo od 1 do 3;
kde každé R je nezávisle -H; -F; C^-C^alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2Cyalkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; -N(R4)2; -N02; -CN; -C02R4; alebo -OR4;
kde každé R4 je nezávisle -H; C^-C^alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2“C^alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-Cycykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcyk23 loalkyl alebo cykloalkenyl;
kde r5 je -H; C^-C^alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C2alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C^-Cycykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cyklo alkenyl; fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyryl, furanyl, imidazolyl alebo indolyl; -COOR4, -COR4, -CONHR4, -CN, alebo -OR4;
kde každé je nezávisle -H; C^-Cjalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-Cyalkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C^-Cycykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl; alebo -OR4;
kde každé R? je nezávisle -H; substituovaný alebo nesubsti tuovaný benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl alebo 2-keto-l-benzimidazolinyl, kde benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl alebo 2-keto-l-benz-
imidazolinyl je substituovaný s -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, C-^-Cjalkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-^-C^monofluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^-C^polyfluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-Cyalkenylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-Cyalkinylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
C3-Cycykloalkylom, fluórcykloalkylom, -COR4, -C02R4 alebo
C-j-Cymonof luórcykloalkylom, C3-C2polyCg-C-ycykloalkenylom, -N(R4)2, -OR4, -C0N(R4)2; substituovaný alebo nesubsti tuovaný C^-Cyalkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; substituovaný alebo nesubstituovaný C2-Cyalkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C^-Cycykloalkyl alebo cykloalkenyl, kde alkyl, monofluóralkyl, polyfluóralkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl alebo cykloakenyl je substituovaný s -H, fenylom,
pyridylom, tiofenylom, furanylom, pyrazinylom, pyrylom, naftylom, indolylom, imidazolylom, benzfurazanylom, benzfuránylom, benzimidazolylom; a
O kde R je -H; substituovaný alebo nesubstituovaný benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl alebo 2-keto-l-benzimidazolinyl, kde benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazany1, benzf uranyl , benzimidazolyl alebo 2-keto-l-benzimidazolinyl je substituovaný s -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C^-C^alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^-Cymonofluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^-C^polyfluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7alkenylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ^-C-yalkinylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Cg-C^cykloalkylom, C^-C^monofluórcykloalkylom, C^-Cjpolyfluórcykloalkylom, C^-Cycykloalkenylom, -N(R^)2· -0R\ -COR^, -CC^R^ alebo -C0N(R^)2; substituovaný alebo nesubstituovaný C-^-Cyalkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; substituovaný alebo nesubstituovaný C2C^alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C^-C^cykloalkyl alebo cykloalkenyl, kde alkyl, monof luóralkyl , polyfluóralkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl alebo cykloakenyl je substituovaný s -H, fenylom, pyridylom, tiofenylom, furanylom, pyrazinylom, pyrylom, naftylom, indolylom, imidazolylom, benzfurazanylom, benzfuránylom, benzimidazolylom, -N(r4)2» -NO2, -CN, -CÍ^R^, -0R4;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Vynález tiež poskytuje (-) a (+) enantioméry vyššie opísaných látok.
V týchto uskutočneniach s nasledujúcou štruktúrou
Vynález poskytuje pre výhodné uskutočnenia nasledujúce štruktúry:
V týchto uskutočneniach s nasledujúcou štruktúrou
Vynález tiež poskytuje dujúcu štruktúru:
pre výhodné uskutočnenie nasle-
kde r5 je vybrané z -H alebo -CC^CHg
Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo ktorejkoľvek tu opísanej látky a farmaceutický prijateľný nosič. V jednom uskutočnení terapeuticky účinným množstvom je množstvo od 0,01 mg na jedinca na deň do asi 500 mg na jedinca na deň, výhodne od asi 0,1 mg na jedinca na deň do asi 60 mg na jedinca na deň a najvýhodnejšie od asi 1 mg na jedinca na deň do asi 20 mg na jedinca na deň. Terapeuticky účinným množstvom je množstvo od asi 0,01 mg do asi 500 mg.
V jednom výhodnom uskutočnení môže byť farmaceutický nosič kvapalný a farmaceutický prostriedok môže byť vo forme roztoku. V ďalšom rovnako výhodnom uskutočnení, farmaceutický prijateľný nosič je tuhý a prostriedok je vo forme prášku alebo tablety. V ďalšom uskutočnení je farmaceutický nosič gél a prostriedok je vo forme čapíka alebo krému.
Vo výhodnom uskutočnení látka farmaceutického prostriedku dodatočne nespôsobuje zníženie krvného tlaku pri dávkach účinných zmierniť benígnu prostátickú hyperpláziu. V ďalšom uskutočnení látka farmaceutického prípravku dodatočne nespôsobuje zníženie krvného tlaku u potkanov pri dávkach 10 mikrogramov látky na kilogram hmotnosti potkana.
Vynález poskytuje spôsob liečenia jedinca trpiaceho benígnou prostatickou hyperpláziou, ktorý zahrnuje podávanie
jedincovi jednej z látok opísaných v tomto dokumente schopnej liečiť benígnu prostatickú hyperpláziu. Vynález ďalej poskytuje takúto látku navyše nespôsobujúcu zníženie krvného tlaku pri dávkach schopných zmierniť benígnu prostatickú hyperpláziu. V jednom uskutočnení táto látka navyše nespôsobuje zníženie krvného tlaku u potkanov pri dávkach 10 mikrogramov látky na kilogram hmotnosti potkana. V jednom výhodnom uskutočnení látka spôsobuje liečenie benígnej prostátickej hyperplázie uvoľnením tkaniva nižšieho močového traktu a zvlášť, keď tkanivo nižšieho močového traktu je uretrálny hladký sval. Vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia jedinca trpiaceho vysokým vnútroočným tlakom, ktorý zahrnuje podávanie jedincovi jednej z látok opísaných v tomto dokumente schopnej znížiť vnútroočný tlak.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia jedinca trpiaceho ochorením spojeným s vysokým cholesterolom, ktorý zahrnuje podávanie jedincovi jednej z látok opísaných v tomto dokumente schopnej inhibovať syntézu cholesterolu.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia ochorenia, ktoré je citlivé na liečenie prostredníctvom antagonizmu receptora, ktorý zahrnuje podávanie jedincovi jednej z látok opísaných v tomto dokumente schopnej liečiť toto ochorenie.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia jedinca trpiaceho impotenciou, ktorý zahrnuje podávanie jedincovi jednej z látok opísaných'v tomto dokumente schopnej liečiť impotenciu .
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia jedinca trpiaceho sympaticky sprostredkovanou bolesťou, ktorý zahrnuje podávanie jedincovi jednej z látok opísaných v tomto dokumente schopnej liečiť sympaticky sprostredkovanú bolesť.
Vynález poskytuje spôsob liečenia jedinca trpiaceho srdcovou arytmiou, ktorý zahrnuje podávanie jedincovi jednej z látok opísaných v tomto dokumente schopnej liečiť srdcovú arytmiu.
Vynález poskytuje spôsob liečenia jedinca trpiaceho benígnou prostátickou hyperpláziou, ktorý zahrnuje podávanie jedincovi jednej z látok opísaných v tomto dokumente v kom29
binácii s inhibítorom 5-alfa-reduktázy schopnej liečiť benígnu prostatickú hyperpláziu. Vo výhodnom uskutočnení inhibítor 5-alfa-reduktázy je finasterid.
Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo jednej z látok opísaných v tomto dokumente v kombinácii s terapeuticky účinným množstvom finasteridu a farmaceutický prijateľného nosiča. Vo výhodnom uskutočnení, terapeuticky účinným množstvom jednej z látok opísaných v tomto dokumente je množstvo od asi 0,01 mg do asi 500 mg a terapeuticky účinné množstvo finasteridu je asi 5 mg. Vo výhodnejšom uskutočnení terapeuticky účinným množstvom jednej z látok opísaných v tomto dokumente je množstvo od asi 0,1 mg do asi 60 mg a terapeuticky účinné množstvo finasteridu je asi 5 mg. V ďalšom uskutočnení vynálezu terapeuticky účinným množstvom jednej z látok opísaných v tomto dokumente je množstvo od asi 1 mg do asi 20 mg a terapeuticky účinné množstvo finasteridu je asi 5 mg.
Vynález ďalej poskytuje spôsob uvoľnenia tkaniva nižšieho urinárneho traktu, ktorý zahrnuje kontaktovanie tkaniva nižšieho urinárneho traktu s množstvom jednej z látok opísaných v tomto dokumente účinným uvoľniť tkanivo nižšieho urinárneho traktu. V jednom uskutočnení je tkanivo nižšieho urinárneho traktu uretrálny hladký sval.
Vynález poskytuje spôsob uvoľnenia tkaniva nižšieho urinárneho traktu jedinca, ktorý zahrnuje podávanie tomuto jedincovi jednej z látok opísaných v tomto dokumente schopnej uvoľniť tkanivo nižšieho urinárneho traktu. V jednom uskutočnení je tkanivo nižšieho urinárneho traktu uretrálny hladký sval.
Vynález poskytuje použitie látok opísaných v tomto dokumente na prípravu farmaceutického prostriedku na znižovanie vnútroočného tlaku, inhibovanie syntézy cholesterolu a liečenie: benígnej prostatickej hyperplázie, impotencie, srdcovej arytmie a hociktorého ochorenia, kde môže byť užitočný antagonizmus receptora. Vynález poskytuje použitie látok opísaných v tomto dokumente na prípravu farmaceutického prostriedku na uvoľnenie tkaniva nižšieho urinárneho
traktu a zvlášť uretrálneho hladkého svalu. Vynález poskytuje použitie látok opísaných v tomto dokumente na prípravu farmaceutického prostriedku, kde táto látka dodatočne nespôsobuje zníženie krvného tlaku pri dávkach účinných znižovať vnútroočný tlak, inhibovať syntézu cholesterolu a liečiť: benígnu prostatickú hyperpláziu, impotenciu, srdcovú arytmiu a hociktoré ochorenie, kde môže byť užitočný antagonizmus receptora. Okrem toho, vynález zaisťuje, že látka použitá na prípravu farmaceutického prostriedku dodatočne nespôsobuje zníženie krvného tlaku u potkanov pri dávkach 10 mikrogramov na kilogram hmotnosti potkana.
Vynález poskytuje použitie látok opísaných v tomto dokumente na prípravu lieku na znižovanie vnútroočného tlaku, inhibovanie syntézy cholesterolu a na liečenie: benígnej prostatickej hyperplázie, impotencie, srdcovej arytmie a hociktorého ochorenia, kde môže byť užitočný antagonizmus receptora. Vynález poskytuje použitie látok opísaných v tomto dokumente na prípravu lieku na uvoľnenie tkaniva nižšieho urinárneho traktu a zvlášť uretrálneho hladkého svalu. Vynález ďalej poskytuje použitie hociktorej z látok opísaných v tomto dokumente na prípravu lieku, kde táto látka dodatočne nespôsobuje zníženie krvného tlaku pri dávkach účinných znižovať vnútroočný tlak, inhibovať syntézu cholesterolu a liečiť: benígnu prostatickú hyperpláziu, impotenciu, srdcovú arytmiu a hociktoré ochorenie, kde môže byť užitočný antagonizmus α-^Q receptora. Vynález ďalej zaisťuje, že látka v lieku dodatočne nespôsobuje zníženie krvného tlaku u potkanov pri dávkach 10 mikrogramov na kilogram hmotnosti potkana.
Vynález poskytuje liečivo, ktoré je užitočné na znižovanie vnútroočného tlaku, inhibovanie syntézy cholesterolu a na liečenie: benígnej prostatickej hyperplázie, impotencie, srdcovej arytmie a hociktorého ochorenia, kde môže byť užitočný antagonizmus a^Q receptora, účinná zložka tohto lieku je ktorákoľvek látka opísaná v tomto dokumente. Vynález ďalej poskytuje tu opísané liečivo, ktoré dodatočne nespôsobuje zníženie krvného tlaku pri dávkach účinných znižovať
vnútroočný tlak, inhibovať syntézu cholesterolu a liečiť: benígnu prostátickú hyperpláziu, impotenciu, srdcovú arytmiu a hociktoré ochorenie, kde môže byť užitočný antagonizmus alC receptora. Vynález ďalej zaisťuje, že liečivo dodatočne nespôsobuje zníženie krvného tlaku u potkanov pri dávkach 10 mikrogramov na kilogram hmotnosti potkana.
Vynález poskytuje liečivo, ktoré je schopné uvoľňovať tkanivo nižšieho urinárneho traktu a zvlášť uretrálny hladký sval, účinná zložka tohto lieku je ktorákoľvek látka opísaná v tomto dokumente. Vynález ďalej poskytuje liečivo, ktoré je schopné uvoľňovať tkanivo nižšieho urinárneho traktu dodatočne nespôsobujúce zníženie krvného tlaku pri dávkach účinných uvoľňovať tkanivo nižšieho urinárneho traktu. Vynález poskytuje liečivo, ktoré je schopné uvoľňovať tkanivo nižšieho urinárneho traktu dodatočne nespôsobujúce zníženie krvného tlaku u potkanov pri dávkach 10 mikrogramov na kilogram hmotnosti potkana.
Vynález tiež poskytuje (-) a (+) enantioméry všetkých látok opísaných v tejto prihláške. V tejto prihláške sú zahrnuté farmaceutický prijateľné soli a komplexy všetkých látok opísaných v tomto dokumente. Soli zahrnujú, ale neobmedzujú sa na nasledujúce kyseliny a zásady. Anorganické kyseliny: kyselina chlorovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová a kyselina boritá: Organické kyseliny: kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina mravčia, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantárová, kyselina fumárová, kyselina vínna, kyselina maleínová, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluórmetánsulfónová, kyselina benzoová, kyselina glykolová, kyselina mliečna a kyselina mandľová. Nasledujúce anorganické bázy: amoniak, hydroxyetylamín a hydrazín. Nasledujúce organické bázy: metylamín, etylamín, propylamín, dimetylamín, dietylamín, trimetylamín, trietylamín, etyléndiamín, hydroxyetylamín, morfolín, piperazín a guanidín. Vynález ďalej poskytuje hydráty a polymorfy všetkých tu opísaných látok.
Vynález tiež poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý
obsahuje terapeuticky účinné množstvo látok opísaných vyššie a farmaceutický prijateľný nosič. V predmetnom vynáleze terapeuticky účinné množstvo je akékoľvek množstvo látky, ktoré, keď je podané jedincovi trpiacemu ochorením voči ktorému sú látky účinné, spôsobia redukciu, remisiu alebo regresiu ochorenia. V jednom uskutočnení terapeuticky účinným množstvom je množstvo od asi 0,01 mg na jedinca na deň do asi 500 mg na jedinca na deň, výhodne od asi 0,1 mg na jedinca na deň do asi 60 mg na jedinca na deň a najvýhodnejšie od asi 1 mg na jedinca na deň do asi 20 mg na jedinca na deň. V tomto vynáleze farmaceutický prijateľný nosič je ktorýkoľvek fyziologický nosič známy odborníkovi v tejto oblasti pri príprave farmaceutických prostriedkov.
Vynález tiež poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo ktorejkoľvek z látok opísaných v tomto dokumente v kombinácii s terapeuticky účinným množstvom finasteridu a farmaceutický prijateľným nosičom. V jednom uskutočnení farmaceutického prostriedku je terapeuticky účinné množstvo od asi 0,01 mg na jedinca na deň do asi 500 mg na jedinca na deň kxorejkoľvek z látok opísaných v tomto dokumente a terapeuticky účinné množstvo finasteridu asi 5 mg na jedinca na deň. Výhodnejšie uskutočnenie farmaceutického prostriedku je terapeutické účinné množstvo od asi 0,1 mg na jedinca na deň do asi 60 mg na jedinca na deň ktorejkoľvek z látok opísaných v tomto dokumente a terapeuticky účinné množstvo finasteridu asi 5 mg na jedinca na deň. Najvýhodnejšie uskutočnenie farmaceutického prostriedku je terapeutické účinné množstvo od asi 1 mg na jedinca na deň do asi 20 mg na jedinca na deň ktorejkoľvek z látok opísaných v tomto dokumente a terapeuticky účinné množstvo finasteridu asi 5 mg na jedinca na deň.
V jednom výhodnom uskutočnení farmaceutický nosič môže byť kvapalný a farmaceutický prostriedok môže byť vo forme roztoku. V ďalšom rovnako výhodnom uskutočnení farmaceutický prijateľný nosič je tuhý a prostriedok je vo forme prášku alebo tablety. V ďalšom uskutočnení je farmaceutický nosič gél a prostriedok je vo forme čapíka alebo krému. V ďalšom
uskutočnení látka môže byť upravená ako časť farmaceutický prijateľnej transdermálnej náplaste.
Tuhý nosič môže zahrnovať jednu alebo viac látok ktoré môžu tiež pôsobiť ako ochucovacie činidlá, mastivá, solubilizačné činidlá, suspenzné činidlá, plnivá, kĺzadlá, lisovacie pomôcky, spojivá alebo činidlá na dezintegráciu tabliet; môže to byť tiež zapúzdrovací materiál. V práškoch je nosič jemne rozomletá tuhá látka, ktorá je v zmesi s jemne rozomletou účinnou zložkou. V tabletách je účinná zložka zmiešaná s nosičom, ktorý má potrebné lisovacie vlastnosti vo vhodných pomeroch a stlačená do vyžadovaného tvaru a veľkosti. Prášky a tablety výhodne obsahujú do 99 % hmotnostných účinnej zložky. Vhodné tuhé nosiče zahrnujú napríklad fosforečnan vápenatý, stearát horečnatý, mastenec, cukry, laktózu, dextrín, škrob, želatínu, celulózu, polyvinylpyrolidín, vosky s nízkou teplotou topenia a ionexové živice.
Kvapalné nosiče sú používané na prípravu roztokov, suspenzií, emulzií, sirupov, elixírov a sprejových prostriedkov. Účinná zložka môže byť rozpustená alebo suspendovaná vo farmaceutický prijateľnom kvapalnom nosiči ako je napríklad voda, organické rozpúšťadlo, ich zmes alebo farmaceutický prijateľné oleje alebo tuky. Kvapalný nosič môže obsahovať ďalšie vhodné aditíva ako sú napríklad solubilizačné činidlá, emulzifikátory, pufre, konzervačné látky, sladidlá, ochucovacie činidlá, suspenzné činidlá, zahusťovacie činidlá, farbivá, regulátory viskozity, stabilizátory alebo osmoregulátory. Vhodnými príkladmi kvapalných nosičov na perorálne a parenterálne podávanie sú voda (ktorá čiastočne obsahuje vyššie uvedené aditíva, napríklad deriváty celulózy, výhodne roztok karboxymetylcelulózy sodnej), alkoholy (zahrnujúce jednosýtne a viacsýtne alkoholy, napríklad glykoly) a ich deriváty a oleje (napríklad frakcionovaný kokosový olej a podzemnicový olej). Na parenterálne podávanie nosičom tiež môže byť olejovitý ester ako je napríklad etyloleát a izopropylmyristát. Sterilné kvapalné nosiče sú užitočné v sterilnej kvapalnej forme prostriedkov pre parenterálne podávanie. Kvapalným nosičom pre sprejové prostriedky môže
byť halogénovaný uhľovodík alebo iná farmaceutický prijateľná hnacia látka.
Kvapalné farmaceutické prostriedky, ktoré sú sterilné roztoky alebo suspenzie, môžu byť používané napríklad intramuskulárnou, intratekálnou, epidurálnou, intraperitoneálnou alebo subkutánnou injekciou. Sterilné roztoky môžu byť tiež podávané intravenózne. Látky môžu byť pripravené ako sterilné tuhé prostriedky, ktoré môžu byť rozpustené alebo suspendované v dobe podania použitím sterilnej vody, fyziologického roztoku alebo vhodného sterilného injektovateľného média. Nosiče sú navrhované tak, že obsahujú potrebné a inertné spojivá, suspenzné činidlá, mazadlá, ochucovadlá, sladidlá, konzervačné látky, farbivá a poťahovacie látky.
Látka sa môže podávať perorálne vo forme sterilného roztoku alebo suspenzie obsahujúcej ďalšie rozpustené alebo suspendované činidlá, napríklad toľko fyziologického roztoku alebo glukózy, aby sa stal roztok izotonickým, žlčové soli, arabskú gumu, želatínu, monoleát sorbitanu, polysorbát 80 (oleátové estery sorbitu a jeho anhydridy kopolymerizované s etylénoxidom) a podobne.
Látka môže byť tiež podávaná perorálne buď vo forme kvapalného alebo tuhého prostriedku. Prostriedky vhodné na perorálne podávanie zahrnujú tuhé formy, ako napríklad pilulky, kapsule, granule, tablety a prášky a kvapalné formy, ako napríklad roztoky, sirupy, elixíry a suspenzie. Formy vhodné na parenterálne podávanie zahrnujú sterilné roztoky, emulzie a suspenzie.
Optimálne dávky, ktoré majú byť podávané môžu byť stanovené skúseným odborníkom v tejto oblasti, a menia sa jednotlivo podľa použitej látky, účinnosti prípravku, spôsobu podávania a pokročilosti chorobného stavu. Ďalšie faktory závislé od konkrétneho liečeného jedinca a spôsobujú nutnosť určiť dávky, zahrnujúc vek, hmotnosť, pohlavie, stravu jedinca a čas podávania.
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia jedinca trpiaceho benígnou prostatickou hyperpláziou, ktorý zahrnuje podávanie tomuto jedincovi množstva jednej z látok opísaných
vyššie schopné liečiť benígnu prostátickú hyperpláziu.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia jedinca trpiaceho na vysoký vnútroočný tlak, ktorý zahrnuje podávanie tomuto jedincovi množstva jednej z látok opísaných vyššie schopné znížiť vnútroočný tlak.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia jedinca trpiaceho ochorením spojeným s vysokým cholesterolom, ktorý zahrnuje podávanie tomuto jedincovi množstva jednej z látok opísaných vyššie schopné znížiť syntézu cholesterolu.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia jedinca trpiaceho ochorením, ktoré je citlivé na liečenie prostredníctvom antagonizmu a^C receptora, ktorý zahrnuje podávanie tomuto jedincovi množstva jednej z látok opísaných vyššie schopné liečiť ochorenie.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia jedinca trpiaceho impotenciou, ktorý zahrnuje podávanie tomuto jedincovi množstva jednej z látok opísaných vyššie schopné liečiť impotenciu.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia jedinca trpiaceho sympaticky sprostredkovanou bolesťou, ktorý zahrnuje podávanie tomuto jedincovi množstva jednej z látok opísaných vyššie schopné liečiť sympaticky sprostredkovanú bolesť.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia jedinca trpiaceho srdcovou arytmiou, ktorý zahrnuje podávanie tomuto jedincovi množstva jednej z látok opísaných vyššie schopné liečiť srdcovú arytmiu.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia jedinca trpiaceho benígnou prostatickou hyperpláziou, ktorý zahrnuje podávanie tomuto jedincovi množstva jednej z látok opísaných vyššie v kombinácii s inhibítorom 5-alfa-reduktázy schopné liečiť benígnu prostatickú hyperpláziu. Inhibítorom 5-alfareduktázy je finasterid. Dávka finasteridu podávaná jedincovi je asi 0,01 mg na jedinca na deň do 50 mg na jedinca na deň v kombinácii s antagonistickou látkou. Výhodná dávka finasteridu podávaná jedincovi je asi 0,2 mg na jedinca na deň do 10 mg na jedinca na deň v kombinácii s α-^Q antagonistickou látkou. Výhodnejšia dávka finasteridu podávaná jedin36
covi je asi 1 mg na jedinca na deň do 7 mg na jedinca na deň v kombinácii s α-^Q antagonistickou látkou. Najvýhodnejšia dávka finasteridu podávaná jedincovi je asi 5 mg na jedinca na deň v kombinácii s antagonistickou látkou.
Odborník skúsený v tejto oblasti ľahko určí použitie vhodných biologických skúšok na stanovenie liečebného potenciálu nárokovaných látok na liečenie vyššie spomínaných ochorení.
Vynález bude lepšie pochopený z experimentálnych údajov, ktoré nasledujú. Hoci odborník skúsený v tejto oblasti ľahko zistí, že diskutované špecifické metódy a výsledky sú len na ilustráciu vynálezu, ktorý je úplnej ši v nárokoch, ktoré potom nasledujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Experimentálne detaily
Pre Príklady 1 až 17 Schéma 1 opisuje všeobecnú syntetickú prípravu. Všetky NMR spektrá sa získali na prístroji 300 MHz GE QEPLUS NMR.
Príklad 1
1,6-dihydro-5-metôxykarbonyl-2-[{(4-metoxyfenyl)metyl}tioJ-
4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1-{N-[3-(4,4-difenylpiperidín-1yl)propyl]}karboxamidopyrimidín
a) Hydrochlorid 4,4-difenylpiperidínu
Zmes hydrogénchloridu 4-piperidón monohydrátu (15,0 g, 0,0976 mol) a A1C13 (130 g, 0,976 mol, 10,0 ekvivalentov) v bezvodom benzéne (600 ml) sa miešala pod refluxom počas 4 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, vyliala sa do ľadu (300 g) a vody (50 ml) a prefiltrovala sa. Tuhá látka sa premyla s toluénom a sušením poskytla 19,2 g (72 %) špinavo bielej tuhej látky, ktorá bola charakterizovaná spektroskopicky.
b) 3-(4,4-dífenylpiperidín-l-yl)propionitril
K suspenzii hydrogénchloridu 4,4-difenylpiperidínu (0,195 g, 0,712 mmol) v EtOH (1,5 ml) sa pridal Et^N (0,25 ml, 1,8 mmol, 2,6 ekvivalentu) nasledovaný akrylonitrilom (0,13 ml, 2,01 mmol, 2,8 ekvivalentu). Výsledný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére počas 15 minút a potom sa skoncentroval. Pridala sa voda a zmes sa extrahovala s EtOAc (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili (MgSO4) a skoncentrovaním poskytli 170 mg (87 %) hnednúcej tuhej látky, ktorá bola charakterizovaná spektroskopicky a použila sa v nasledujúcej reakcii bez čistenia.
c) 3-(4,4-difenylpiperidín-l-yl)propylamín
V argónovej atmosfére sa pri laboratórnej teplote k premiešavanému roztoku 3-(4,4-difenylpiperidín-l-yl)-propionitrilu (2,00 g, 6,89 mmol) v bezvodom THF (20 ml) pridal roztok BH3 v THF (1,0 mol/1, 24,1 ml, 24 mmol, 3,5 ekvivalentu) . Zmes sa refluxovala počas 4,5 hodiny a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Pridal sa vodný roztok HC1 (6 mol/1, 50 ml) a pokračovalo sa v miešaní počas 1 hodiny. Zmes sa alkalizovala na pH 9 pridaním 6 mol/1 vodného roztoku NaOH, extrahovala sa s CH2CI2 (3 x 10 ml), vysušila (MgS04) a skoncentrovala sa. Prečistenie zvyšku rýchlou chromatografiou (SiC^, EtOAc-MeOH-izopropylamín 9:1:0 do 4:1:0,2) poskytlo 1,35 g (66 %) hnednúcej tuhej látky, ktorá sa charakterizovala spektroskopicky.
d) Hydrochlorid 2-(4-metoxybenzyl)-2-tiopseudomočoviny
K intenzívne premiešavanej suspenzii tiomočoviny (7,6 g, 0,1 mol) v THF (50 ml) pri teplote 0 ’C sa počas 10 minút pridal 4-metoxybenzylchlorid (16 g, 0,1 mol) a zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Po dvoch hodinách sa zmes zahriala na teplotu 65 ’C a táto teplota sa udržiavala počas 5 hodín. Ochladila sa na laboratórnu teplotu a zriedila sa dietyléterom (200 ml). Vytvorená biela zrazenina sa prefiltrovala a vysušila (22,5 g, 96 %); t.t. 161 až 163 “C.
e) Metyl-2-{ (4-nitrofenyl)metylén}-3-oxobutyrát
Zmes 4-nitrobenzaldehydu (15,1 g, 0,1 mol), metylacetooctanu (12,773 g, 0,11 mol), piperidínu (0,41 g, 476 ml,
4,8 mmol) a kyseliny octovej (0,288 g, 274 ml, 4,8 mmol) v 2- propanole (400 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Vytvorená biela tuhá látka, metyl
2-{(4-nitrofenyl)-metylén}-3-oxobutyrát sa prefiltrovala, premyla 2-propanolom (2 x 50 ml) a vysušila sa (21,80 g, 93 %) .
f) 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2-[{(4-metoxyfenyl)metyl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin
Zmes 2-{(4-nitrofenyl)metylén}-3-oxobutyrátu (8,96 g, 0,04 mol), hydrogénchloridu 2-(4-metoxybenzyl)-2-tiopseudomočoviny (9,28 g, 0,04 mol) a NaOAc (3,28 g, 0,04 mol) v DMF (100 ml) sa miešala a zahrievala na teplotu 70 až 75 “C počas 4,5 hodiny. Zmes sa ochladila, vyliala do ladovej vody (300 ml), extrahovala s EtOAc (2 x 400 ml). Spojené EtOAc extrakty sa premyli s 10 % hmotnostných roztokom NaHCOj (2 x 60 ml) , soľankou (100 ml) a vysušili sa (MgS04). Rozpúšťadlo sa odparilo a prečistením surového produktu rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím 10 až 30 % EtOAc v hexáne ako gradientového eluenta sa získal produkt vo forme oleja, ktorý rozotretím so zmesou EtOAc/hexán prešiel na žltú tuhú látku (11,4 g, 66,7 96);
1.1. 138 až 139 ’C; ^-NMR (CDC13) : δ 2.15 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H),.3.72. (s, 3 H), 4.05, 5.78 (s, d, J = 3 Hz, 1 H), 4.08, 4.20 (AB q, J = 12.5 Hz, 2 H) , 4.21, 6.40 (s, d, J > 3 Hz, 1 H), 6.66 (2 d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.08 (2 d, J = 8.5 Hz, 2 H), . 7.37 (2 d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.7 (2 d, J = 8.8 Hz, 2 H);
Analýza vypočítaná pre : C, 59,00 %; H, 4,95 %;
N, 9,83 96. Nájdené: C, 59,02 96; H, 4,93 96; N, 9,77 96.
g) 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2-[{(4-metoxyfenyl)metyl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin
K intenzívne premiešavanej zmesi 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2-[{(4-metoxyfenyl)metyl}tioJ-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidínu (4,5 g, 0,0105 mol), NaHCO3 (3,69 g, 0,044 mol), CH2CI2 (200 ml) a vody (50 ml) pri teplote.0 až 5°C sa pridal 4-nitrofenylchlórmravčan (2,4 g, 0,0119 mol) počas 5 minút a zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Po 10 hodinách, TLC analýza reakčnej zmesi ukázala prítomnosť malého množstva východiskového pyrimidínu, preto sa pridal ešte 4-nitrofenylchlórmravčan (0,65 g, 0,0032 mol) a miešanie pokračovalo počas ďalších 4 hodín. Oddelili sa dve vrstvy, CH2CI2 vrstva sa premyla s nasýteným vodným roztokom NaHCO^ (3 x 50 ml), vysušila (MgSO^) a rozpúšťadlo sa odparilo. Rekryštalizácia zvyšku z 0Η2012 a hexánu poskytla produkt vo forme bielych kryštálov (5,5 g, 88,4 %); t.t. 156 až
157 ’C; ^-NMR (CDC13) : δ 2.53 (s, 3 H) , 3.70 (£ i, 3
H) , 3.81 (s, 3 H) , 4.06 , 4.36 (AB q, J = 13.5 Hz t 2 H) ,
6.30 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.17 (d, J =
8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 7.32 (d, J =
8.8 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 8.25 (d, J =
8.8 Hz, 2 H);
Analýza vypočítaná pre 0231124^0^8: C, 56,75 %; H, 4,08 %;
N, 9,45 %. Nájdené: C, 56,49 %; H, 4,28 %; N, 9,25 %.
h) 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2-[{(4-metoxyfenyl)metyl}tio] -4-metyl-6 - (4-;-nitrofenyl) -1-{N- [ 3 - (4,4-difenylpiperidín-
1- yl)propyl]}karboxamidopyrimidín
K premiešavanému roztoku 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-
2- [{(4-metoxyfenyl)-metyl}-tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-ΙΕ (4-nitrofenyloxy)karbonylJpyrimidínu (0,592 g, 1 mmol) v bezvodom THF (10 ml) pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére sa pridal roztok 3-[4,4-difenylpiperidín-l-yl]propylamínu (0,441 g, 1,5 mmol, 1,5 ekvivalentov) v THF (5 ml) a miešanie pokračovalo počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa z reakčnej zmesi odparilo a zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (50 ml), premyl s 5 % NaHCOg (3 x 25 ml), soľankou a vysušil (MgS04). Rozpúšťadlo sa odparilo a prečistením zvyšku bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím 10 % hmotnosť-
ných metanolu v EtOAc ako eluenta sa získal surový produkt vo forme oleja, ktorý rozotretím s hexánom a kvapkami EtOAc prešiel na biely prášok (0,32 g,43 %);t.t. 79 až 80 °C;XH-NMR (CDC13) : δ 1.61-1.82 (m, 4 H) , 2.27 (s, 3 H) , 2.30-2.51 (m, 8 H) ,
3.19-3.36 (m, 1 H), 3.42-3.60 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H) , 3.95, 4.22 (AB q, J = 13.6 Hz, 2 H), 6.16 (s, 1 H) , 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11-7.29 (m, 12 H), 7.68 (br t, 1 H, NH), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2 H);
Analýza vypočítaná pre Ο42Η45Ν5θόδ.0,33 CH2CI2 : C, 65,62 %; H, 5,93 %; N, 9,03 %. Nájdené: C, 65,52 %; H, 6,01 %; N,
9,20 %.
Príklad 2
1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2-[{(4-metoxyfenyl)metyl}tio]-
4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[3-(4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamidopyrimidín
a) 3-(4-fenylpiperidín-l-yl)propionitril
K roztoku 4-fenylpiperidínu (3,0 g, 18 mmol) v EtOH (40 ml) sa pridal akrylonitril (3,1 ml, 44 mmol) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny. Odstránenie prchavých látok poskytlo 3,8 g čistého produktu (hnedý olej, 99 %), ktorý sa charakterizoval spektroskopicky.
b) 3-(4-fenylpipeŕidín-l-yl)propylamín
K premiešavanému roztoku 3-(4-fenylpiperidín-l-yl)-propionitrilu (5,1 g, 24 mmol) v bezvodom THF (20 ml) v argónovej atmosfére sa pri laboratórnej teplote pridal roztok BHj v THF (1,0 mol/1, 83 ml, 83 mmol, 3,5 ekvivalentov). Zmes sa refluxovala počas 4,5 hodiny a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Pridal sa vodný roztok HC1 (6 mol/1, 130 ml) a pokračovalo sa v miešaní počas 2 hodín pri teplote 50 až 70 ‘C. Zmes sa zalkalizovala na pH 9 pridaním 6 mol/1 vodného roztoku NaOH a extrahovala sa s EtOAc (100 ml) a CH2C12 (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili (MgS04) a skoncentrovali sa. Zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (20 ml) a opracoval sa s HC1 v éteri (1,0 mol/1, 50 ml).
Rozpúšťadlá sa odstránili, pridal sa éter (250 ml), zmes sa prefiltrovala a filtračný koláč sa premyl s éterom. K výslednej bielej tuhej látke sa pridala voda (60 ml), pH sa upravilo na 10 až 11 s 1 mol/1 NaOH a vodná fáza sa extrahovala s CH2CI2 (3 χ 5θ ml)· Spojené extrakty sa vysušili (MgSO4) a odparenie rozpúšťadla poskytlo 4,5 g (87 %) čistého produktu (svetlohnedá tuhá látka), ktorý sa charakterizoval spektroskopicky.
c) 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2-[{(4-metoxyfenyl)metyl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1-{N-[3-(4-fenylpiperidín-lyl)propyl]}karboxamidopyrimidín
Táto látka sa pripravila z 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2-[{(4-metoxyfenyl)-metyl}-tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl) -1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidínu (0,77 g, 1,3 mmol), 3-(4-fenylpiperidín-l-yl)propylamín (0,34 g, 1,56 mmol, 1,2 ekvivalentov) a vyčistená použitím podobných podmienok ako sú opísané v Príklade 1 (0,63 g, 72 %); t.t. 123 až 124 ‘C; ^-NMR (CDC13) : δ 1.65-2.10 (m, 8 H), 2.41 (s, 3 H).., 2.41-2.55 (m, 3 H), 2.99-3.06 (m, 2 H), 3.2-3.35 (m, 1 H), 3.45-
3.60 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H)., 3.75 (s, 3 H), 4.10, 4.33 (AB q, J = 13.6 Hz, 2 H), 6.19 (s, 1 H), 6.71 (d, J =
8.6 Hz, 2 H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.20-7.34 (m, 7 H) , 7.97 (br t, 1 H, NH), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) ; Analýza vypočítaná pre C3gH4^N^OgS.0,25 CH2CI2: C, 62,82 %; H, 6,04 %; N, 10,11 %. Nájdené: C, 62,54 %; H, 6,13 %; N,
10,03 %.
Príklad 3
1-{N-[3-(4-kyano-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-
1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2-[{(4-metoxyfenyl)metyl}tio]-
4-metyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidín
a) 3-(4-kyano-4-fenylpiperidinyl)propylamín
Do vody (100 ml) sa pridal hydrogénchlorid 4-kyano-4fenylpiperidínu (5,01 g, 22,5 mmol) a roztok sa zalkalizoval
na pH 10 až 11 pridaním 6 mol/1 vodného roztoku NaOH. Zmes sa extrahovala s CH2CI2 (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili (MgS04) a skoncentrovali. K zvyšku sa pridal hydrogénbromid 3-brómpropylamínu (4,92 g, 22,5 mmol), bezvodý ^2^θ3 (3»42 g, 24,8 mmol, 1,10 ekvivalentov) a 1,4-dioxán (100 ml). Zmes sa miešala pod refluxom počas 24 hodín pod vysušovacím stĺpcom CaSO4. Rozpúšťadlo sa odparilo a čistenie produktu rýchlou chromatografiou (SÍO2, CHCl3/MeOH/2 mol/1 NH3 v MeOH (100:8:4 až 100:20:8) poskytlo 3,23 g (59 %) bezfarebného oleja, ktorý sa charakterizoval spektroskopicky.
b) 1-{N-[3-(4-kyano-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]Jkarboxamido-1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2-[{(4-metoxyfenyl)metyl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidín
Táto látka sa pripravila z 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2-[{(4-metoxyfenyl)-metyl}-tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl) -1- [ (4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidínu (0,592 g, 1 mmol), 3-(4-kyano-4-fenylpiperidín-l-yl)propylamín (0,292 g,
1,2 mmol, 1,2 ekvivalentov) a čistila sa použitím podobných podmienok ako sú opísané v Príklade 1 (0,445 g, 64 %); t.t. 143 až 144 °C; ^-NMR (CDClj) : ô 1.70-1.86 (m, 2 H), 2.02-2.09 (m,. 4 H), 2.38 (s, 3 H), 2.41-2.56 (m, 4 H), 2.95-3.02 (m, 2 H), 3.24-
3.40 (m, 1 H), 3.42-3.58 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 4.08, 4.23 (AB q, J = 13.5 Hz, 2 H), 6.23 (s, 1 H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.94 (br t, 1 H, NH), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.33-7.49 (m, 5 H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H);
Analýza vypočítaná pre C^H^gNgOgS: C, 63,78 %; H, 5,79 %;
N, 12,06 %. Nájdené: C, 63,86 %; H, 5,90 %; N, 11,92 %.
Príklad 4
1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-l-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-2-[{(4-metoxyfenyl)metyl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidín
a) 4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín
K premiešavanému roztoku H2SO4 (16 ml) v MeOH (400 ml) sa pridal 4-metylbenzénsulfonát kyseliny 4-fenyl-4-piperidínkarboxylovej (37,7 g, 0,1 mol) a zmes sa miešala pod refluxom počas 8 hodín. Prebytok metanolu sa odparil pri zníženom tlaku a zvyšok sa vylial do zmesi ľadu a 6 mol/1 NaOH. pH sa upravilo na 10 až 11 pridaním malého množstva 6 mol/1 NaOH a extrahoval s CH2CI2 (3 x 150 ml). Spojené CH2C12 extrakty sa vysušili (MgSO4) a po odparení rozpúšťadla zostal požadovaný produkt ako viskózny olej. Produkt (20,2 g, 92 %) sa použil bez ďalšieho čistenia.
b) 3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propylamín
Zmes 4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidínu (8,5 g, 0,039 mol), hydrogénbromidu 3-brómpropylamínu (12,7 g, 0,058 mol, uhličitanu draselného (13,475 g, 0,0957 mol) a KI (3,24 g, 0,0195 mol) v 1,4-dioxáne (200 ml) sa miešala a refluxovala počas 24 hodín. Dioxán sa odparil pri zníženom tlaku, zvyšok sa opracoval s ľadovo-studeným 6 mol/1 NaOH (400 ml) a extrahoval s CH2CI2 (4 x 120 ml). Zo spojených vysušených (K2CO3) extraktov sa odparilo rozpúšťadlo a čistenie zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi CHCl3/MeOH/2 mol/1 NH^ v MeOH (20:2:1) ako eluenta poskytlo produkt ako viskózny olej (7,8 g, 72 %) .
c) 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-l-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-
4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-2-[{(4-metoxyfenyl)metyl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidín
Táto látka sa pripravila z 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2-[{(4-metoxyfenyl)metyl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-
1-[(4-nitrofenyl-oxy)karbonyl]pyrimidínu (1,0 g, 1,69 mmol),
3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propylamínu (0,56 g, 2,03 mmol, 1,2 ekvivalentov) a čistila sa použitím podobných podmienok ako sú opísané v Príklade 1 (1,085 g, 88 %);
1.1. 140 až 141 C; Ή-NMR (CDClj) : δ 1.62-1.74 (τη, 2 H), 1.82-2.18 (m, 4 H), 2.21 (S,. 3 H), 2.35-2.58 (m, 4 H), 2.75-2.89 (m, 2 H) , 3.1844
3.30 (m, 1 H), 3.42-3.58 (m, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.91, 4.15 (ΆΒ q, J = 13.6 Hz, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 6.69 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.20-7.37 (m, 7 H), 7.56 (br t, 1 H, NH) , 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2 H);
Analýza vypočítaná pre C^gH^gN^OgS: C, 62,54 %; H, 5,94 %;
N %, 9,60 %. Nájdené: C, 62,41 %; H, 6,06 %; N, 9,34 %.
Príklad 5
5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-(N-[3-(4,4-difenyl-piperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-l,2,3,6-tetrahydro-2tioxo-pyrimidín
K premiešavanému roztoku 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-
2-[{(4-metoxyfenyl)-metyl}-tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1{N-[3-(4,4-difenylpiperidín-l-yl)propyl]jkarboxamidopyrimidínu (0,14 g, 0,187 mmol) a etylmerkaptánu (0,5 ml) v CHjC^ (5 ml) sa pri teplote 5 ’C v argónovej atmosfére pridal THF (0,5 ml) a zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Po 3 hodinách sa rozpúšťadlo úplne odparilo, zvyšok sa rozpustil v EtOAc (10 ml) , premyl s 5 % NaHCO-j (5x1 ml) a vysušil (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou použitím zmesi 1:1 hexán/EtOAc až 100 % EtOAc ako gradientového eluenta. Olejový produkt sa vykryštalizoval z hexánu a EtOAc (0,096 g, 82 %) ; 1.1. 130 až 131 C; ^-NMR (CDC13) : δ 1.65- χ.80 (m, 2 H), .2.31 (s,
H), 2.31-2.49 (m, 10 H), 3.25-3.55 (m, 2 H) , 3.76 (s, 3 H) , 7.01 (s, 1 H), 7.09- 7.29 (m, 6 H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2 H),
8.11 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 9.76 (br t, 1 H, NH) ;
Analýza vypočítaná pre C-^H-jyN^OgS. 0,3H2O: C, 64,50 %; H, 5,89 %; N, 11,06 %. Nájdené: C, 64,45 %; H, 6,05 %; N,
10,87 %.
Príklad 6
5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1-{N-[3-(4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-l,2,3,6-tetrahydro-2tioxo-pyrimidín
Táto látka sa pripravila z 1,6-dihydro-3-{N-[3-(4-fenylpiperidín-l-yl)-propyl]}-karboxamido-6-metoxykarbonyl-2[{(4-metoxyfenyl)metyl}tio]-6-(4-nitrofenyl)-4-metylpyrimi
dínu (0,15 g, 0,223 mmol) použitím postupu, ktorý je opísaný v Príklade 5 a čistila sa rýchlou stĺpcovou chromatografiou (0,102 g, 83 %);t.t. 134 až 136 eC;
^-NMR (CDClj) : δ 1.72-1.94 (m, 4 H), 1.96-2.11 (m, 2 H), 2.36 (S, 3 H), 3.0-3.09 (m, 2 H), 3.32-3.49 (m, 2 H)/ 3.76 (S, 3 H), 7.06 (s-,- 1 -H) , 7.17-7.30 (m, 6 H),
7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2 H),
9.80 (br t, 1 H, NH) ;
Analýza vypočítaná pre C28H33N5°5S: C, 60,96 %; H, 6,03 %;
N, 12,70 %. Nájdené: C, 60,63 %; H, 5,78 %; N, 12,55 %.
Príklad 7
1-{N-[3-(4-kyano-4-fenylpiperidín-l-yl)propylJ}karboxamido-
5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-tioxo-pyrimidín
Táto látka sa pripravila z 1-{N-[3-(4-kyano-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-l,6-dihydro-6-metoxykarbonyl-2-[{(4-metoxyfenyl)metyl}tio]-6-(4-nitrofenyl)-4-metylpyrimidínu (0,15 g, 0,215 mmol) použitím postupu, ktorý je opísaný v Príklade 5, a čistila sa rýchlou stĺpcovou chromatografiou (0,118 g, 95 %); t.t. 137 až 138 °C;
XH-NMR (CDC13) : δ 1.69-1.85 (m, 2 H),, 1.96-2.11 (m, 2 2.07-2.20 (m, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 2.37-2.60 (m, 4 H), 2.96-3.06 (m, 2 H), 3.31-3.86 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 7.09 (s, 1 H), 7.31-7.49 (m, 7 H), 7.92 (br s, 1 H, NH), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 9.84 (br t, 1 H, NH) ; Analýza vypočítaná pre C2gH32N6O5S: C, 60,53 %; H, 5,74 %;
N, 14,49 %. Nájdené: C, 60,53 96; H, 5,74 96; N, 14,48 96.
Príklad 8
5-metoxykarbonyl-l-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-
1-y1)propyl]}karboxamido-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1,2,3,6tetrahydro-2-tioxo-pyrimidín
Táto látka sa pripravila z 1,6-dihydro-6-metoxykarbonyl-3-{N-[4-metoxykarbonyl-fenylpiperidín-l-yl]-propyl}-karboxamido-2-[{(4-metoxyfenyl)-metyl}-tio]-6-(4-nitrofenyl)-4metylpyrimidínu (0,730 g, 1 mmol) použitím postupu, ktorý je opísaný v Príklade 5, a čistila sa rýchlou stĺpcovou chroma-
tografiou (0,57 g, 94 %) ; t.t. 135 až 136 ‘C;
^-NMR (CDC13) : δ 1.62-2..13 (m, 6 H), 2.32 (s,
H), 2.33-2.39 (m, 4 H), 2.76-2.84 (m, 2H) , 3.34-3.43 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.75(s, 3 H), 7.04 (s, 1 H),
7.21-7.35 (m, 5 H), 7.40 (d, J - 8.6 Hz, 2 H), 7.82 (br
s, 1 H, NH), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 9.76 (br t, 1
H, NH);
Analýza vypočítaná pre C^qH^N^OjS: C, 59,10 %; H, 5,79 %;
N, 11,49 %. Nájdené: C, 59,08 %; H, 5,91 %; N, 11,31 %.
Príklad 9
1-{N-[3-(4-(4-metoxyfenyl)-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-
1,2,3,6-tetrahydro-2-tioxo-pyrimidín
a) 4-(4-metoxyfenyl)-4-fenylpiperidín
4-hydroxy-4-fenylpiperidín (5,00 g, 28,2 mmol) sa pridal do suspenzie AlCl^ (18,8 g, 0,141 mol, 5,00 ekvivalentov) v bezvodom anizole (100 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny a potom sa zohrievala na 50 “C počas 3,5 hodiny. Ochladila sa na laboratórnu teplotu a vyliala sa opatrne do ľadovej vody. Zmes sa zalkalizovala na pH 11 pridaním 6 mol/1 NaOH a extrahovala sa s EtOAc (3 x 75 ml). Spojené organické extrakty sa naniesli priamo na bleskovú chromatografickú kolónu, ktorá sa eluovala zmesou CH2C12/0.67 mol/1 NH^ v MeOH (4:1) a získalo sa 1,683 g (22 %) svetložltého oleja, ktorý sa charakterizoval spektroskopicky.
b) 3-[4-(4-metoxyfenyl)-4-fenylpiperidín-l-yl]propionitril K roztoku 4-(4-metoxyfenyl)-4-fenylpiperidínu (1,68 g,
6,28 mmol) v EtOH (20 ml) sa pri teplote 0 °C pridal akrylo- nitril (1,03 ml, 15,7 mmol, 2,50 ekvivalentov) a výsledný roztok sa miešal počas 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Po odstránení rozpúšťadla čistenie zvyšku rýchlou chromatograf iou (SÍO2, EtOAc-CHClg 1:3) poskytlo 1,41 g (70 %) bezfarebného oleja, ktorý sa charakterizoval spektroskopicky.
c) 3-[4-(4-metoxyfenyl)-4-fenylpiperidín-l-yl]propylamín
K premiešavanému roztoku 3-[4-(4-metoxyfenyl)-4-fenylpiperidín-l-yl]propionitrilu (1,41 g, 4,40 mmol) v bezvodom THF (10 ml) sa v argónovej atmosfére pridal roztok BH3 v THF (1,0 mol/1, 11,0 ml, 2,5 ekvivalentov) pri laboratórnej teplote. Zmes sa refluxovala počas 4,5 hodiny a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Pridal sa vodný roztok HC1 (6 mol/1, 15 ml) a pokračovalo sa v miešaní počas 2 hodín pri teplote 55 až 60 °C. Zmes sa zalkalizovala na pH 9 pridaním 6 mol/1 vodného roztoku NaOH a extrahovala sa s CH2CI2 (3 x 75 ml). Spojené organické roztoky sa vysušili (MgSO^) a skoncentrovali. Zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (10 ml) a opracoval s HC1 v éteri (1 mol/1, 9 ml, 2,0 ekvivalentov). Rozpúšťadlá sa odstránili, pridal sa éter (30 ml), zmes sa prefiltrovala a filtračný koláč sa premyl éterom (2 x 10 ml). K výslednej bielej tuhej látke sa pridala voda (20 ml), PH sa upravilo na 10 pridaním 1 mol/1 NaOH a vodná fáza sa extrahovala s CH2C12 (3 x 40 ml). Spojené extrakty sa vysušili (MgSO^) a skoncentrovanie poskytlo 610 mg (43 % bielej tuhej látky), ktorá sa charakterizovala spektroskopicky.
d) 1-{N-[3-(4-(4-metoxyfenyl)-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-
1,2,3,6-tetrahydro-2-tioxopyrimidín
K premiešavanému roztoku 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-
2-[{(4-metoxyfenyl)-metyl}-tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidínu (0,592 g, 1 mmol) a K2CO3 (0,276 g, 2 mmol) v bezvodom THF (10 ml) sa pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére pridal roztok 3-[4(4-metoxyfenyl)-4-fenylpiperidín-l-yl]-propylamínu (0,390 g,
1,2 mmol, 1,2 ekvivalentov) v THF (10 ml) a miešanie pokra- čovalo počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa z reakčnej zmesi odparilo a zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (50 ml), premyl s 5 % NaHCOj (3 x 25 ml), soľankou (50 ml) a vysušil (MgSO4).
CH2CI2 roztok sa odfiltroval a ochladil na 5 C. Pridal sa k nemu etylmerkaptán (0,5 ml) a TFA (0,5 ml) a zmes sa miešala a nechala sa zohriať na laboratórnu teplotu. Po 3 hodi nách sa rozpúšťadlá úplne odparili a zvyšok sa rozpustil v EtOAc, premyl s 5 % NaHC03 (5 x 1 ml) a vysušil (MgS04). Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou použitím zmesi 1:1 hexán/EtOAc až 100 % EtOAc ako gradientového eluenta. Olejový produkt sa vykryštalizoval z hexánu a EtOAc (0,41 g, 62 %); t.t. 120 až 121 'C;
Ή-NMR (CDClj) : δ 1.60-
1.80 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.31-2.51 (m, 8 H), 3.32-
3.43 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.02 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.20-7.27 (m, 6 H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2 H),
8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 9.76 (br t, 1 H, NH) ;
Analýza vypočítaná pre CggH^gNgOgS: C, 63,91 %; H, 5,98 %;
N, 10,65 %. Nájdené: C, 64,19 %; H, 6,22 %; N, 10,36 %.
Príklad 10
a) 4-etoxykarbonyl-4-fenylpiperidín
K premiešavanému roztoku H2S04 (1,62 g, 16,56 mmol) v EtOH (200 ml) sa pridal 4-metylbenzénsulfonát kyseliny
4-fenyl-4-piperidínkarboxylovej (25 g, 66,23 mol) a zmes sa miešala pod refluxom počas 12 hodín. Prebytok etanolu sa odparil pri zníženom tlaku a zvyšok sa vylial do zmesi ľadu a 6 mol/1 NaOH. pH sa upravilo na 10 až 11 pridaním malého množstva 6 mol/1 NaOH a extrahoval sa s CH2C12 (3 x 100 ml). Spojené CH2C12 extrakty sa vysušili (MgS04) a po odparení rozpúšťadla zostal požadovaný produkt ako bezfarebný viskózny olej. ^H-NMR ukázala, že je to čistý produkt (14,68 g, 95 %), ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
b) 3-(4-etoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propylamín
Zmes 4-etoxykarbonyl-4-fenylpiperidínu (30,5 g, 0,131 mol), hydrogénbromidu 3-brómpropylamínu (42,93 g, 0,196 mol, uhličitanu draselného (36,14 g, 0,241 mol) a KI (10,8 g, 0,065 mol) v 1,4-dioxáne (500 ml) sa miešala a refluxovala počas 24 hodín. Dioxán sa odparil pri zníženom tlaku, zvyšok sa opracoval s ľadovo-studeným 6 mol/1 NaOH (400 ml) a extrahoval s CH2CI2 (4 x 120 ml). Zo spojených vysušených (K2CO3) CH2C12 extraktov sa odparilo rozpúšťadlo a čistenie zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi CHCl^/MeOH/2 mol/1 NH3 v MeOH (20:2:1) ako eluenta poskytlo produkt ako viskózny olej (24,2 g, 83,3 %).
c) 1-{N-[3-(4-etoxykarbonyl)-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-
1,2,3,6-tetrahydro-2-tioxopyrimidín
Táto látka sa pripravila z 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2-[{(4-metoxyfenyl)metyl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-
1-[(4-nitrofenyl-oxy)karbonyl]pyrimidínu (0,592 g, 1 mmol), K2CO3 (0,276 g, 2 mmol), 3-(4-etoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propylamínu (0,350 g, 1,2 mmol, 1,2 ekvivalentov), etylmerkaptánu (0,5 ml) a TFA (0,5 ml) použitím postupu opísanom v Príklade 10 a čistila rýchlou stĺpcovou chromatografiou (0,295 g, 47 %); t.t. 125 až 126 °C;
^-NMR (CDC13) : δ 1.13 (t, J = 7 Hz, 3 H) , 1.62-1.80 (m,
H), 1.87-2.0 (m, 2 H), 2.06-2.18 (m, 2 H), 2.31 (s,
H), 2.34-2.39 (m, 2 H), 2.50-2.55 (m, 2 H) , 2.79-2.83 (m, 2 H), 3.30-3.51 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.07 (q,
J « 7 Hz, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.18-7.36 (m, 6 H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 9.78 (br t, 1 H, NH) ;
Analýza vypočítaná pre C31H37N5O7S: C, 59,70 %; H, 5,98 %;
N, 11,23 %. Nájdené: C, 59,55 %; H, 5,99 % N, 11,43 %.
Príklad 11
1,6-dihydro-l-{N-[3-(4,4-difenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidín
K premiešavanej zmesi 1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidínu (0,940 g, 2 mmol) a K2COj (0,552 g, 4 mmol) v bezvodom THF (20 ml) sa pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére pridal roztok 3-[4,4-difenylpiperidín-l-yl]propylamínu (0,882 g, 3 mmol, 1,5 ekvivalentu) v THF (5 ml) a miešanie pokračovalo počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa z reakčnej zmesi odparilo a zvyšok sa rozpustil v CH2C12 (50 ml), premyl s 5 % NaHCOj (3x25 ml), soľankou (50 ml) a vysušil (MgSO^). Rozpúšťadlo sa odparilo a prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou na silikagéli použitím 10 % metanolu v EtOAc ako eluenta sa získal požadovaný produkt vo forme oleja, ktorý rozotretím s hexánom a kvapkami EtOAc prešiel na biely prášok (1,10 g, 88 %); t.t. 95 až 96 ’C;
XH-NMR (CDC13) : δ 1.61-1.71 (m, 2 H), 2.26-2.33 (m,
H), 2.38 (s, 3 H), 2.39-2.50 (m, 8 H), 3.20-3.41 (m, 2 H), 3.65 (S, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 6.65 (s, 1 H) , 6.84 (br t, 1 H, NH), 7.08-7.29 (m, 10 H), 7.40 (d, J - 8.7 Hz, 2 H), 8.03 (d, J 8.6 Hz, 2 H);
Analýza vypočítaná pre C-jgH^gNgOg. 0,75 CH2C12 : C, 62,28 %; H, 5,92 %; N, 10,16 %. Nájdené: C, 62,23 %; H, 5,76 %; N,
10,12 %.
Príklad 12
5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[3-(4,4-difenyl-piperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín
a) 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2-metoxy-4-metyl-6-(4-nitrofenyl) pyrimidín
Zmes metyl-2-{(4-nitrofenyl)metylén}-3-oxobutyrátu (12,46 g, 0,05 mol), hydrogénsíranu O-metylizomočoviny (10,32 g, 0,06 mol) a NaOAc (9,84 g, 0,06 mol) v DMF (50 ml) sa miešala a zahrievala na 70 až 75 ’C počas 4 hodín. Zmes sa ochladila a vyliala do ľadovej vody (300 ml). Vytvorená zrazenina sa odfiltrovala, premyla vodou a vysušila. Surový produkt sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou na šili51 kagéli použitím 10 % až 30 % EtOAc v hexáne ako gradientového eluenta (9,8 g, 64 %). ^H-NMR analýzy produktu ukázali, že je to zmes 19:1 amín/imín tautomérov, ktorá sa použila taká ako bola v nasledujúcom kroku.
^-NMR (CDC13) : δ 2.32, 2.38 (2 s, 3 H) ,
3.59, 3.70 (2 s, 3 H), 3.70, 3.85 (2 s, 3 H), 5.40,
5.66 (s, d, J = 3 Hz, 1 H), 5.50, 6.08 (s, d, J = 3 Hz,
1 H) , 7.43, 7.45 (2 d, J = 9 Hz, 2 H), 8.10, 8.11 (2 d,
J = 9 Hz, 2 H).
b) 1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidín
K intenzívne premiešavanej zmesi 1,6-dihydro-2-metoxy-
5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidínu (5,7 g, 0,0187 mol), NaHCOg (6,27 g, 0,074 mol), CH2C12 (200 ml) a vody (50 ml) sa pri teplote 0 až 5 ’C pridal 4-nitrofenylchlórmravčan (3,76 g, 0,0186 mol) počas 5 minút a zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Po 10 hodinách TLC analýza zmesi ukázala prítomnosť malého množstva východiskového pyrimidínu, preto sa pridalo malé množstvo 4-nitrofenylchlórmravčanu (0,65 g, 0,0032 mol) a miešanie pokračovalo počas ďalších 4 hodín. Oddelili sa dve vrstvy, CH2C12 vrstva sa premyla s nasýteným vodným roztokom NaHCO^ (3 x 50 ml), vysušila (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparilo. Rekryštalizácia zvyšku z CH2C12 a hexánu poskytla produkt vo forme bielych kryštálov (12,8 g, 89 %) . Ή-NMR (CDC13) :
δ 2.48 (s, 3 H) , 3.69 (s, 3 H), 3.94 (S, 3 H), 6.34 (S,
1 H), 7.36 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz,
2 H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.26 (d, J = 9.1 Hz,
2 H); m.p. 168-169 °C.
Analýza vypočítaná pre c2iH 18N4O9: C, 53,62 %; H, 3,86
11,91 %. Nájdené: C, 53,69 %; H, 3,92 %; N, 11,85 %.
c) 5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1-{N-[3-(4,4difenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín
K premiešavanému roztoku 1,6-dihydro-2-metoxy-6-metoxy52
karbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1-{N-[(3-(4,4-difenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamidopyrimidínu (0,208 g, 0,33 mmol) v THF (10 ml) sa pri teplote 5 ’C v argónovej atmosfére pridala 3 mol/1 HC1 (6 ml) a zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Po dvoch hodinách sa rozpúšťadlá úplne odparili, zvyšok sa opracoval s 40 ml 10 % NaHCO^, produkt sa extrahoval s CH2C12 (2 x 15 ml) a spojené extrakty sa vysušili (MgS04). Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rekryštalizoval z hexánu a EtOAc (0,20 g, 97 %); t.t. 197 až 198 ’C; XH-NMR (CDC13) : δ 1.631.67 (m, 2 H), 2.23-2.28 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.372.42 (m, 8 H), 3.20-3.41 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 6.75 (s, 1 H), 7.08-7.26 (m, 11 H)., 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.77 (br t, 1 H, NH) ;
Analýza vypočítaná pre C, 66,76 %; H, 6,10 %; N, 11,45 %. Nájdené: C, 66,48 %; H, 5,97 %; N, 11,25 %.
Príklad 13
1-{N-[3-(4-(4-metoxyfenyl)-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-2-oxo-
1,2,3,6-tetrahydropyrimidín
K premiešavanej zmesi 1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyllpyrimidínu (0,47 g, 1 mmol) a K2CO3 (0,552 g, 4 mmol) v bezvodom THF (10 ml) sa pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére pridal roztok 3-[4-(4-metoxyfenyl)-4-fenylpiperidín-l-yl]propylamínu (0,390 g, 1,2 mmol, 1,2 ekvivalentov) v THF (10 ml) a miešanie pokračovalo počas 2 hodín. Tuhá látka sa odstránila filtráciou a roztok sa ochladil na 0 až 5 'C. Do roztoku sa pridala 6 mol/1 HC1 (2 ml) a miešanie pokračovalo. Po 3 hodinách sa rozpúšťadlá úplne odparili, zvyšok sa rozpustil v CH2C12 (20 ml), premyl sa 10 % NaHCOj (2 x 10 ml) a vysušil (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou použitím zmesi 1:1 hexán/EtOAc až 100 % EtOAc ako gradientového eluenta (0,55 g, 86 %); t.t. 100 až 102 C;
XH-NMR (CDC13) : δ 1.65-1.80 (m, 2 Η), 2.26-2.31 (m, 2 Η), 2.35 (s, 3 Η), 2.39-2.44 (m, 6 Η), 3.18-3.40 (m, 2 Η), 3.69 (s, 3 Η), 3.73 (s, 3 Η), 6.75 (s, 1 Η), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) , 6.84 (br s, 1 H, NH) , 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.18-7.26 (m, 5 H), 7.46 (d, J 8.6 Hz, 2 H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.78 (br t, 1 H,
NH) ;
Analýza vypočítaná pre C^H^gN^O-? . 0,12CH2C12 0,12EtOAc: C,
64,54 %; H, 6,12 %; N, 10,57 %. Nájdené: C, 64,44 %; H,
6,12 %; N, 10,28 %.
Príklad 14
1-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propylJ}karboxamido-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-2-oxo-
1,2,3,6-tetrahydropyrimidín (Schéma 2)
K premiešavanej zmesi 1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyllpyrimidínu (0,47 g, 1 mmol), K2CO3 (0,276 g, 2 mmol) v bezvodom THF (10 ml) sa pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére pridal roztok 3-[4-metoxykarbonyl)-4-fenylpiperidín-l-yl]propylamínu (0,332 g, 1,2 mmol, 1,2 ekvivalentov) v THF (10 ml) a miešanie pokračovalo počas 2 hodín. Tuhá látka sa odstránila filtráciou a roztok sa ochladil na 0 až 5 'C. Do roztoku sa pridala 6 mol/1 HC1 (2 ml) a miešanie pokračovalo. Po 3 hodinách sa rozpúšťadlá úplne odparili, zvyšok sa rozpustil v CH2C12 (20 ml), premyl sa 10 % NaHCOg (2 x 10 ml) a vysušil (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou použitím zmesi od 1:1 hexán/EtOAc do 100 % EtOAc ako gradientového eluenta. Olejový produkt sa vykryštalizoval z hexánu a EtOAc (0,55 g, 86 %); 1.1. 180 až 181 eC; XH-NMR (CDC13) : δ 1.60-
1.80 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 2 H), 2.03-2.10 (m, 2 H),
2.28-2.33 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.48-2.50 (m, 2 H),
3.20-3.40 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 6.75 (S, 1 H), 7.20-7.34 (m, 6 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2
Η), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.78 (br t, 1 H, NH) ;
Analýza vypočítaná pre C^gH^NgOg: C, 60,70 %; H, 5,94 %; N,
11,80 %. Nájdené: C, 60,71 %; H, 5,99 %; N, 11,43 %.
Príklad 14a a 14b (+)-1-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-
2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín a
(-)-1-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-
2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín (Schéma 3)
a) (-)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4nitrofenyl)-1-{N-[(2-fenyl)etyl]jkarboxamidopyrimidín a (+)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4nitrofenyl)-1-{N-[(2-fenyl)etyl]jkarboxamidopyrimidín
K premiešavanému roztoku (±)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyljpyrimidínu (2,66 g, 5,6 mmol) v bezvodom THF (80 ml) sa pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére pridal roztok sa pridal roztok (S)-(-)-a-metylbenzylamínu (0,82 g, 7,78 mmol, 1,2 ekvivalentov) v THF (5 ml) a miešanie pokračovalo počas 6 hodín. Z reakčnej zmesi sa odparilo rozpúšťadlo, zvyšok sa rozpustil v CH2C12 (50 ml), premyl s 5 % NaHCO^ (3 x 25 ml), solankou (50 ml) a vysušil (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli použitím od 5 % hmotnostných do 30 % hmotnostných EtOAc v hexáne ako gradientového eluenta. Prvý hlavný produkt, ktorý sa eluoval bol (-)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbo-nyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1-{N-[(2-fenyl) etyl ] jkarboxamidopyrimidín a táto látka sa vykryštalizovala z izopropyléteru (0,85 g, 33,6 %); t.t. 119 až 120 ’C;
[a]D = -329,32 (CH2C12, 10,3 g/100 ml);
XH-NMR (CDClj) : δ 1.47 (d, ď = 7 Hz, 3 H), 2.40 (s, 3 H),
3.61 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.96 (quint, J - 6.5 Hz,
Η), 6.66 (s,. 1 Η), 6.82 (d, J = 6.8 Hz, 1 H, NH) , 7.22-7.36 (m, 5 H), 7.43 (d, J =8.6 Hz, 2 H) , 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2 H);
Analýza vypočítaná pre £23Η24Ν4θ6: C, 61,06 %; H, 5,35 %; N,
12,38 %. Nájdené: C, 60,85 %; H, 5,13 %; N, 12,42 %.
Druhá hlavná látka, ktorá sa eluovala, bol (+)-1,6-dihydro-
2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1-{N[(2-fenyl)etyl]Jkarboxamidopyrimidín a táto látka sa vykryštalizovala z izopropyléteru (0,92 g, 36,4 %); t.t. 138 až 140 ’C; [a] = +171,81 (CH2C12, 11,31 g/100 ml);
XH-NMR (CDClj) :δ 1.47 (d, J - 7 Hz, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.644 (s, 3 H),
3.917 (s, 3 H), 4.989 (quint, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 6.8 Hz; 1 H, NH), 7.22-7.35 (m,
H):, 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2 H);
Analýza vypočítaná pre ^23^4^0^: C, 61,06 %; H, 5,35 %; N,
12,38 %. Nájdené: C, 60,95 %; H, 5,20 %; N, 12,38 %.
b) (+)-1-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-
2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín
Roztok (+)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1-{N-[(2-fenyl)etyl]}karboxamidopyrimidínu (0,226 g, 0,5 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-
7-énu (DBU) (0,076 g, 0,5 mmol) v CH2C12 (10 ml) sa miešal a refluxoval počas 4 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo. Produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou použitím 30 % EtOAc v hexáne ako eluenta. Zistilo sa, že produkt je zmesou amíno-imíno tautomérov (0,120 g, 78,7 %); [α]β = +14,5 (CH2C12, 6 g/100 ml).
K intenzívne premiešavanému roztoku (+)-1,6-dihydro-5metoxykarbonyl-2-metoxy-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidínu (0,12 g, 0,393 mmol) a pyridínu (0,5 ml) v CH2C12 (10 ml) sa pri teplote 0 až 5 ’C pridal 4-nitrofenylchlórmravčan (0,095 g, 0,472 mmol) počas 5 minút a zmes sa nechala zo56
hriať na laboratórnu teplotu. Po 2 hodinách sa pridal nasýtený roztok NaHCOg (10 ml) a miešanie pokračovalo počas 30 minút. Dve vrstvy sa rozdelili, CH2CI2 vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom NaHCO^ (3x5 ml) , vysušila (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa rozpustil v THF (10 ml) a zmiešal s (0,11 g, 0,8 mmol). K tejto zmesi sa pridal roztok 3-[4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl]propylamínu (0,138 g, 0,5 mmol) v THF (5 ml) a zmes sa miešala počas 2 hodín. Tuhá látka sa odstránila filtráciou a roztok sa ochladil na teplotu 0 až 5 °C. Pridala 6 mol/1 HC1 (0,5 ml) a miešanie pokračovalo. Po 3 hodinách sa rozpúšťadlá úplne odparili, zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (20 ml), premyl s roztokom 10 % hmotnostných NaHCO^ (4 x 5 ml) vysušil (MgS04). Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou použitím ako gradientového eluenta zmesi od 1:1 hexán/EtOAc do 100 % EtOAc. Olejový produkt sa vykryštalizoval z hexánu a EtOAc (0,19 g, 82 %; t.t. 138 až 140’C; [a]D=+108 (CH2C12, 6,65 g/100 ml); Ή-NMR (CDCl3):ô
1.60-1.80 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 2 H), 2.03-2.10(m,
H), 2.28-2.33 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.48-2.50(m,
H), 3.20-3.40 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.68 (s, 3H),
6.75 (s, 1 H), 7.20-7.34 (m, 5 H), 7.46 (d, J - 8.8 Hz, 2 H) , 7.60 (br s, 1 H, N H), 8.07 (d, J - 8.8 Hz, 2 H), 8.78 (br ť, 1 H, NH) ;
Analýza vypočítaná pre C^qH^^N^Oq.0,2 CH2CI2·0,2EtOAc: C, 59,27 %; H, 5,94 %; N, 11,15 %. Nájdené: C, 59,07 %; H,
5.76 %; N, 10,99 %.
c) (-)-1-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-
2-oxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidín
Roztok (-)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1-{N-[(2-fenyl)etyl]}karboxamidopyrimidínu (0,35 g, 0,774 mmol) a 1,8-diazabicyklo-[5.4.0.]-undec-
7-énu (DBU) (0,117 g, 0,774 mmol) v CH2CI2 (10 ml) sa miešal a refluxoval počas 8 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo. Produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou použitím ako eluen- ta roztoku 30 % hmotnostných EtOAc v hexáne. Zistilo sa, že produkt (-)-1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2-metoxy-4-metyl-
6-(4-nitrofenyl)pyrimidin je zmesou amino-imino tautomérov (0,170 g, 72 %) . K intenzívne premiešavanému roztoku (-)-1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2-metoxy-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidínu (0,152 g, 0,5 mmol) a pyridínu (0,5 ml) v CH2C12 (10 ml) sa pri teplote 0 až 5 C pridal 4-nitrofenylchlórmravčan (0,121 g, 0,6 mmol) počas 5 minút a zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Po 2 hodinách sa pridal nasýtený roztok NaHCOj (10 ml) a miešanie pokračovalo
počas 30 minút. Dve vrstvy sa rozdelili, CH2CI2 vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom NaHCO^ (3x5 ml), vysušila (Na2SO4) a rozpúšťadlo v THF (10 ml) a zmiešal s sa odparilo. Zvyšok sa rozpustil
K2CO3 (0,165 g, 1,2 mmol). Pridal roztok 3-[4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl]propylamí nu (0,166 g, 0,6 mmol) v THF (5 ml) a zmes sa miešala počas hodín. Tuhá látka sa odstránila filtráciou a roztok sa ochladil na teplotu 0 až 5 °C. K tejto zmesi sa pridala 6 mol/1 HC1 (0,5 ml) a miešanie pokračovalo. Po 3 hodinách sa
rozpúšťadlá úplne odparili, zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (20 ml), premyl s roztokom 10 % hmotnostných NaHCO^ (4x5 ml) a vysušil (MgSO^). Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou použitím ako gradientového eluenta zmesi od 1:1 hexán/EtOAc do 100 % EtOAc. Olejový produkt sa vykryštalizoval z hexánu a EtOAc (0,19 g, 64 %; t.t. 138 až 140 ’C; [a]D = -106 (CH2C12, 3,95 g/100 ml); ^-NMR (CDCl3):ó
1.60-1.80 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 2 H), 2.03-2.10 (m,
H), 2.28-2.33 (m, 2 H),. 2.35 (s, 3 H) , .2 ..4’8-2.50 (m, 2 H), 3.20-3.40 (m, 2 H) , 3.60 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H),
6.75 (s, 1 H), 7.20-7.34 (m, 6 H), Ί.46 (d, J = 8.8 Hz,
H), 8.07 (d, J - 8.8 Hz, 2 H), 8.78 (br t, 1 H, NH);
Analýza vypočítaná pre C3qH33N5O8.0,4CH2C12: C, 58,18 %; H,
5.75 %; N, 11,16 %. Nájdené: C, 58,25 %; H, 5,67 %; N,
10,98 %.
Príklad 15
1-{N-[3-(4-etoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-2-oxo-
1,2,3,6-tetrahydropyrimidín
K premiešavanej zmesi 1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyljpyrimidínu (0,235 g, 0,5 mmol), K2CO3 (0,138 g, 1 mmol) v bezvodom THF (10 ml) sa pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére pridal roztok 3-[4-etoxykarbonyl)-4-fenylpiperidín-l-yl]propylamínu (0,174 g, 0,6 mmol, 1,2 ekvivalentov) v THF (5 ml) a miešanie pokračovalo počas 4,5 hodiny. Tuhá látka sa odstránila filtráciou a roztok sa ochladil na 0 až 5 ’C. Do tohto roztoku sa pridala 6 mol/1 HC1 (0,5 ml) a miešanie pokračovalo. Po 1 hodine sa rozpúšťadlá úplne odparili, zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (20 ml), premyl sa mol/1 NaHCO^ (2 x 10 ml) a vysušil (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou použitím ako gradientového eluenta zmesi od 1:1 hexán/EtOAc do 100 % EtOAc (0,182 g, 60 %); t.t. 79 až 80 °C;
XH-NMR (CDCl3):ô 1.13 (t,
J b 7 Hz, 3 H), 1.62-1.78 (m, 2 H), 1.87-2.0,(m, 2 H), 2.06-2.18 (m, 2 H), 2.2-2.31 (m, 2 H), 2.37(s, 3 H), 2.50-2.55 (m, 2 H), 2.72-2.80 (m,.2 H), 3.25-3.40 (m,
H), 3.68 (s, 3 H), 4.07 (q, J - 7 Hz, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 7.18-7.36 (m, 6 H), 7.48 (d, J - 8.7 Hz, 2 H),
8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.79 (br t, 1 H, NH);
Analýza vypočítaná pre Cj-^HjyNgOg . 0 , SC^H^· 1.25H20: C,
62,71 %; H, 7,06 %; N, 11,55 %. Nájdené: C, 62,90 %; H,
7,20 %; N, 11,33 %.
Príklad 16
5-benzyloxykarbonyl-l-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-4-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín
a) benzyl-2-{(3,4-metyléndioxyfenyl)metylén}-3-oxobutyrát
Zmes 3,4-metyléndioxybenzaldehydu (15,013 g, 0,1 mol), benzylacetooctanu (20,18 g, 0,105 mol), piperidínu (0,41 g, 476 ml, 4,8 mmol) a kyseliny octovej (0,288 g, 274 ml, 4,8 mmol) v 2-propanole (500 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Vzniknutá biela tuhá látka, benzyl 2-{(3,4-metyléndioxyfenyl)metylén}-3-oxobutyrát sa odfiltrovala, premyla s 2-propanolom (2 x 50 ml) a vysušila (29,84 g, 92 %); t.t. 137 až 138 ’C.
b) 5-benzyloxykarbonyl-l,6-dihydro-2-metoxy-4-metyl-6-(3,4metyléndioxyfenyl)pyrimidín
Zmes benzyl-2-{(3,4-metyléndioxyfenyl)metylén}-3-oxobutyrátu (16,266 g, 0,05 mol), hydrogénsíranu O-metylizomočoviny (10,32 g, 0,06 mol) a NaHCO^ (8,4 g, 0,1 mol) v EtOH (400 ml) sa miešala a zahrievala pri teplote 85 až 90 “C počas 48 hodín. Tuhá látka sa odstránila filtráciou a z filtrátu sa odparil etanol. Zvyšok sa rozpustil v EtOAc (300 ml) , premyl vodou (2 x 100 ml) , vysušil (^28()4) a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím ako gradientového eluenta zmesi od 10 % do 30 % EtOAc v hexáne a poskytol produkt vo forme viskózneho oleja (11,8 g, 62 %). ^U-NMR analýza ukázala, že produkt je 1:1 zmesou amíno-imíno tautomérov, ktorá sa použila taká ako bola v nasledujúcom kroku.
c) 5-benzyloxykarbonyl-l,6-dihydro-2-metoxy-4-metyl-6-(3,4metyléndioxyfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl)pyrimidín
K intenzívne premiešavanému roztoku 5-benzyloxykarbonyl-l ,6-dihydro-2-metoxy-4-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrimidínu (10,0 g, 0,0263 mol) a pyridínu (5 ml) v CH2CI2 (500 ml) sa pri teplote 0 až 5 “C pridal počas 5 minút
4-nitrofenylchlórmravčan (7,56 g, 0,038 mol) a zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Po 16 hodinách sa pridal nasýtený roztok NaHCO^ (100 ml) a miešanie pokračovalo počas 30 minút. Dve vrstvy sa rozdelili, CH2CI2 vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom NaHCOg (3 x 50 ml), vysušila (^28()4) a rozpúšťadlo sa odparilo. Rozotretie zvyšku s izopropyléterom poskytlo produkt vo forme bielych kryštálov (12,8 g, 89 %); t.t. 146 až 147 “C; H-NMR (CDClj) : δ 2.46 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 5.19, 5.92 (ΆΒ q, J = 12.6 Hz, 2 H) , 5. 92 (s, 2 H),. 6.22 (s, 1 H), 6.68-6.78 (m, 3 H), 7.15-7.29 (m, 5 H), 7.30 (d, J -
9.1 Hz, 2 H), 8.22 (d, J = 9.1 Hz, 2 H);
Analýza vypočítaná pre C2gH23N3O2.0,25H20.0,25CH2C12: C,
59,40 %; H, 4,20 %; N, 7,36 %. Nájdené: C, 59,42 %; H, 4,07 %; N, 7,30 %.
d) 5-benzyloxykarbonyl-l-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-4-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín
K premiešavanému roztoku 5-benzyloxykarbonyl-l,6-dihydro-2-metoxy-4-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidínu (1,091 g, 2 mmol), K2CO3 (0,552 g, 4 mmol) v bezvodom THF (20 ml) sa pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére pridal roztok 3-[4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl]propylamínu (0,663 g, 2,4 mmol, 1,2 ekvivalentov) v THF (10 ml) a miešanie pokračovalo počas 2 hodín. Tuhá látka sa odstránila filtráciou a roztok sa ochladil na 0 až 5 ’C. Do roztoku sa pridala 6 mol/1 HC1 (2 ml) a miešanie pokračovalo. Po 3 hodinách sa rozpúšťadlo úplne odparilo, zvyšok sa rozpustil v CH2C12 (20 ml), premyl sa 10 % NaHC03 (2 x 10 ml) a vysušil (MgS04). Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou použitím ako gradientového eluenta zmesi od 1:1 hexán/EtOAc do 100 % EtOAc, čím poskytol čistý produkt vo forme bielej peny (0,55 g, 86 %); t.t. 100 až 102 ’C;
1H-NMR (CDClj) :δ 1.64-1.80 (m, 2 H),
1.80-l;99 (m, 2 H), 2.0-2.09 (m, 2 H), 2.24-2.29 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.48-2.50 (m, 2 H), 2.76-2.83 (m, 2 H), 3.21-3.37 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 5.02, 5.18 (AB q, J - 12.5 Hz, 2 H), 5.88 (s, 2 H), 6.61-6.78 (m, 3
H), 6.80 (s, 1 H), 7.14-7.39 (m, 11 H), 8.75 (br t, 1 H, NH);
Analýza vypočítaná pre . 0,3H20: C, 65,92 %; H,
6,07 %; N, 8,31 %. Nájdené: C, 65,95 %; H, 6,00 %; N,
8,18 %.
Príklad 17
5-metoxykarbonyl-l-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-
1- yl)propyl]}karboxamido-4-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-
2- oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín
K premiešavanému roztoku 5-benzyloxykarbonyl-l-{N-[3(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-
4-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydro pyrimidínu (0,320 g, 0,48 mmol) v metanole (20 (1 ml) pri teplote 0 až 5 “C sa po čiastkach Pd-C (0,26 g) a chladiaci kúpeľ sa odstránil.
ml) a HCOOH pridal 10 % TLC analýza reakčnej zmesi v častých intervaloch ukázala, že reakcia je ukončená po 2 hodinách. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a po odparení rozpúšťadla zostala kyselina 1-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-4-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyri-
midín-5-karboxylová ako biela tuhá látka (0,275 g, 99 %).
Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia a charakterizácie. Zmes kyseliny 1-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-
4-fenyl-piperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-4-metyl-6-(3,4metyléndioxyfenyl)-2-oxo-l,2,3, 6-tetrahydropyrimidín karboxylovej (0,2 g, 0,346 mmol), hydrogénchloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (0,382 g, 2 mmol) a 4-(N,Ndimetylamino)pyridínu (0,488 g, 4 mmol) v metanole (20 ml) sa miešala a refluxovala počas 5 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa rozpustil v CH2C12 (15 ml), premyl s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (3 x 10 ml) a vysušil (Na2SO4). Odparenie rozpúšťadla poskytlo čistý produkt ako biely prášok (0,202 g, 99 %); t.t. 139 až 141 °C;
^-NMR (CDC13):Ó 1.62-1.80 (m, 2 H), 1.95-2.20 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2.30-2.55 (m, 4 H), 2.76-2.90 (m, 2 H), 3.21-3.40 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 5.89 (s, 2 H), 6.61-6.82 (m, 3 H), 6.63 (s, 1 H),
7.21-7.35 (m, 6 H), 8.79 (br t, 1 H, NH) ;
Analýza vypočítaná pre C31H3^N40g.0,3EtOAc: C, 62,47 %; H, 6,25 %; N, 9,05 %. Nájdené: C, 62,64 %; H, 6,25 %; N,
8,87 %.
Príklad 18
5-(2-kyanoetoxykarbonyl-4-etyl-l,6-dihydro-l-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-2-metoxy-6-(4-nitrofenyl)-pyrimidín
a) 2-kyanoetyl-3-{(4-nitrofenyl)metylén}-4-oxopentanoát
Zmes etylpropionylacetátu (25 g, 0,173 mol) a 3-hydroxypropionitrilu (18,48 g, 0,26 mol) sa miešala a zahrievala pri teplote 200 až 205 ’C počas 2 hodín a vzniknutý etanol sa odstránil destiláciou. Zvyšok sa podrobil vysoko vákuovej destilácii a odobrala sa frakcia, ktorá destilovala pri teplote 120 až 125 ’C pri tlaku 53,3 Pa, čím sa získal 2-kyanoetylpropionylacetát (21,5 g, 73,4 %). Zmes 4-nitrobenzaldehydu (14,46 g, 0,957 mol), 2-kyanoetylpropionylacetátu (17,0 g, 0,1005 mol), piperidínu (0,41 g, 476 ml, 4,8 mmol) a kyseliny octovej (0,288 g, 274 ml, 4,8 mmol) v 2-propanole (400 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Biela tuhá látka, 2-kyanoetyl-3-{(4-nitrofenyl) metylén}-4-oxopentanoát, sa prefiltrovala, premyla s 2-propanolom (2x50 ml,) vysušila a použila bez ďalšieho čistenia (výťažok: 28,34 g, 97 %); t.t. 98 až 100 ’C.
b) 5-(2-kyanoetoxykarbonyl-l,6-dihydro-2-metoxy-4-etyl-6-(4nitrofenyl)pyrimidín
Zmes 2-kyanoetyl-3-{(4-nitrofenyl)metylén}-4-oxopentanoátu (5,00 g, 16,54 mmol), hydrogénsíranu o-metylizomočoviny (3,422 g, 19,85 mmol) a NaHCOj (2,78 g, 33,08 mol) v EtOH (70 ml) sa miešala a zahrievala pri teplote 85 až 90 ’C počas 5 hodín. Tuhá látka sa odstránila filtráciou a etanol sa z filtrátu odparil. Zvyšok sa rozpustil v EtOAc (300 ml), premyl vodou (2 x 100 ml), vysušil (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa čistil rýchlou stlpco63 vou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi CHCl^/metanol (30:1) ako eluenta a získal sa produkt ako biela tuhá látka (2,95 g, 50 %). ^H-NMR analýza produktu ukázala, že je zmesou 5:1 amíno/imíno tautomérov, ktorá sa použila taká ako bola v nasledujúcom kroku.
c) 5-(2-kyanoetoxykarbonyl-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6-(4nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidín
K intenzívne premiešavanému roztoku 5-(2-kyanoetoxykarbonyl-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6-(4-nitrofenyl)pyrimidínu (2,64 g, 7,36 mmol) a pyridínu (1,19 ml, 14,72 mmol) v CH2C12 (100 ml) sa pri teplote 0 až 5 “C pridal
4-nitrofenylchlórmravčan (1,485 g, 7,36 mmol) počas 5 minút a zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Po 16 hodinách sa pridal nasýtený vodný roztok NaHCO-j (25 ml) a miešanie pokračovalo počas 30 minút. Dve vrstvy sa rozdelili, CH2CI2 vrstva sa premyla s nasýteným vodným roztokom NaHCO^ (3 x 50 ml), vysušila (Na2S04) a rozpúšťadlo sa odparilo. Čistenie surového produktu rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi CHCl^/EtOAc (25:1) ako eluenta poskytlo produkt ako viskózny olej (1,70 g, 44 %);
Ή-NMR (CDC13):Ô 1.24 (t, J - 7 Hz, 3 H) , 2.61-
2.68 (m, 2 H), 2.88-2.92 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.32 (t, J = 7 Hz, 2 H) , 6.34 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz,
H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz,
H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 2 H).
d) 5-(2-kyanoetoxykarbonyl-4-etyl-l,6-dihydro-1-{N-[3-(4metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido2-metoxy-6-(4-nitrofenyl)pyrimidín
K premiešavanému roztoku 5-(2-kyanoetoxykarbonyl-4etyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6-(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidínu (0,940 g, 2 mmol) a Κ2ΟΟ3(0,552 g, 4 mmol) v bezvodom THF (20 ml) sa pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére pridal roztok 3-[4-metoxykarbonyl-4fenylpiperidín-l-yl]propylamínu (0,882 g, 3 mmol, 1,5 ekvivalentov) v THF (5 ml) a miešanie pokračovalo počas 1 hodi64 ny. Rozpúšťadlo sa z reakčnej zmesi odparilo, zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (50 ml), premyl s 5 % NaHCOg (3 x 25 ml), soľankou (50 ml) a vysušil (MgSO^). Rozpúšťadlo sa odparilo a čistením zvyšku rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím roztoku 10 % metanolu v EtOAc ako eluenta sa získal požadovaný produkt vo forme oleja, ktorý rozotretím s hexánom a kvapkami EtOAc prešiel na biely prášok (1,71 g, 80 %); t.t. 62 až 63 ’C;
^-NMR (CDCl3):ô 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3
H), 1.62-1.78 (m, 2 H), 1.80-1.84 (m, 2 H), 2.06-2.18 (m, 2 H), 2.28-2.36 (m, 2 H), 2.50-2.-53 (m, 4 H), 2.58-
2.63 (m, 2 H), 2.70-2.84 (m, 4 H), 3.25-3.40 ’ (m, 2 H),
3.61 (s, 3 H), 3;92 (s, 3 H), 4.26 (m, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 6.82 (br t, 1 H, NH) , 7.22-7.33 (m, 6 H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) ; 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) ;
Analýza vypočítaná pre C^H^gNgOg . 0 , lCgH-j^. 0,5Η2Ο: C, 61,44 %; H, 6,27 %; N, 12,93 %. Nájdené: C, 61,44 %; H, 6,27 %; N,
12,11 %.
Príklad 19 (+)-5-karboxamido-4-etyl-l-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-6-(4-nitrofenyl)-2-oxo-
1,2,3,6-tetrahydropyrimidín (Schéma 4).
a) 2-kyanoetyl-3-{(4-nitrofenyl)metylén}-4-oxopentanoát Zmes etyl propionylacetátu (25 g, droxypropionitrilu (18,48 g, 0,26 mol) vala pri teplote 200 až 205 ’C počas etanol sa odstránil destiláciou, vákuovej destilácii a zbieraním lote 120 až 125 ’C pri tlaku propionylacetát (21,5 g, 73,4
Zmes 4-nitrobenzaldehydu noetylpropionylacetátu (17,0 (0,41 g, 476 ml, 4,8 mmol) a ml, 4,8 mmol) v 2-propanole tórnej teplote počas 24 hodín.
0,173 mol) a 3-hysa miešala a zahrie2 hodín a vytvorený
Zvyšok sa podrobil vysokodestilačnej frakcie pri tep53,3 Pa sa získal 2-kyanoetyl%) .
(14,46 g, 0,957 mol), 2-kyag, 0,1005 mol), piperidínu kyseliny octovej (0,288 g, 274 (400 ml) sa miešala pri laboraVzniknutá biela tuhá látka,
2-kyanoetyl-3-{(4-nitrofenyl)metylén}-4-oxopentanoát, sa prefiltrovala, premyla s 2-propanolom (2x50 ml) a vysušila (28,34 g, 97 %); t.t. 98 až 100 ’C.
b) 5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-4-etyl)-6(4-nitrofenyl)pyrimidín
Zmes 2-kyanoetyl-3-{(4-nitrofenyl)metylén}-4-oxopentanoátu (5,00 g, 16,54 mmol), hydrogénsíranu O-metylizomočoviny (3,422 g, 19,85 mmol) a NaHCO^ (2,78 g, 33,08 mol) v EtOH (70 ml) sa miešala a zahrievala pri teplote 85 až 90 ’C počas 5 hodín. Tuhá látka sa odstránila filtráciou a z filtrátu sa odstránil etanol odparením. Zvyšok sa rozpustil v EtOAc (300 ml), premyl vodou (2 x 100 ml), vysušil (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparilo.
rýchlou stĺpcovou chromatografiou
Surový produkt sa čistil na silikagéli použitím zmesi CHCl^/metanol (30:1) ako eluenta a získal sa produkt ako biela tuhá látka (2,95 g, 50 %). ^H-NMR analýza produktu ukázala, že je zmesou 5:1 amíno/imíno tautomérov a taký bol použitý v nasledujúcom kroku.
c) 5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidín
K intenzívne premiešavanému roztoku 5-(2-kyanoetoxykarbonyl) -4-etyl-l,6-dihydro-2-metoxy)-6-(4-nitrofenyl)pyrimidínu (2,64 g, 7,36 mmol) a pyridínu (1,19 ml, 14,72 mmol) v CH2CI2 (100 ml) sa pri teplote 0 až 5 ’C počas 5 minút pridala zmes 4-nitrofenylchlórmravčanu (1,485 g, 7,36 mmol) a zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Po 16 hodinách sa pridal nasýtený vodný roztok NaHCO^ (25 ml) a miešanie pokračovalo počas 30 minút. Dve vrstvy sa rozdelili, CH2C12 vrstva sa premyla s nasýteným vodným roztokom NaHCO^ (3 x 50 ml), vysušila (Na2S04) a rozpúšťadlo sa odparilo. Prečistenie surového produktu rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi CHCl^/EtOAc (25:1) ako eluenta poskytlo produkt ako viskózny olej (1,70 g, 44 %); ^-NMR (CDC13) : δ 1.24 (t, J = 7 Hz, 3 H),
2.61-2.68 (m, 2 H), 2.88-2.92 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H),
4.32 (t, J = 7 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.37 (d, J=
9.2 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.18 (d, J=
8.7 Hz, 2 H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
d) 5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6(4-nitrofenyl)-1-{N-[(2-fenyl)etyl]jkarboxamidopyrimidín
K premiešavanému roztoku 5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-4etyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6-(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenylnyloxy)karbonyl]pyrimidínu (17,5 g, 33,43 mmol) v bezvodom THF (200 ml) pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére sa pridal (R)-(+)-a-metylbenzylamín (4,86 g, 40,11 mmol) a miešanie pokračovalo počas 16 hodín. Z reakčnej zmesi sa odparilo rozpúšťadlo a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi toluén/EtOAc (20:3) ako eluenta. Prvý hlavný podiel, ktorý sa eluoval, bol (+)-5-(2kyanoetoxykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6-(4-nitrofenyl)-1-{N-[(2-fenyl)etyl]}karboxamidopyrimidín a získal sa ako viskózny olej (6,11 g, 36,2 %); [a]D = +299,5 (c =
1,95, CHC13); 'H-NMR (CDClj) : δ 1.18 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.47 (d, J= 7 Hz, 3 H), 2.61 (t, 2 H), 2.7-2.92 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H),
4.20-4.32 (m, 2 H), 4.96 (quint, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 6.82 (d, ď= 6.8 Hz, 1 H, NH), 7.22-7.36 (m, 5 H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz,
H) .
Druhá hlavná látka, ktorá sa eluovala, bol (-)-5-(2-kyanoetoxykarbonyl) -4-etyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6-(4-nitrofenyl)1-(N-[(2-fenyl)etylJjkarboxamidopyrimidín a získala sa ako viskózny olej (5,92 g, 35 %) ; [a]p = -105,1 (c = 3,9, CHC13; ^-NMR (CDClj) : δ 1.20 (t, J = 7 Hz, 3 H) , 1.48 (d, J = 7 Hz,
H), 2.62 (t, 2 H), 2.82 (q, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.20-4.32 (m, 2 H), 4.96 (quint, J= 6.5 Hz, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 1 H, NH), 7.22-7.36 (m, 5 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) .
e) (+)-5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-4-etyl6-(4-nitrofenyl)-pyrimidín
K premiešavanému roztoku (+)-5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6-(4-nitrofenyl)-l-(N-[(2fenyl)etyl]}karboxamidopyrimidínu (2,62 g, 5,18 mmol) v toluéne (40 ml) sa pridal 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-énu (0,237 g, 1,55 mmol) pri laboratórnej teplote a výsledný roztok sa zahrieval pri teplote 90 ’C počas 3,5 minúty. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi 9:1 CHCl^/EtOAc ako eluenta a získalo sa 1,32 g (71 %) (+)-5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-4-etyl-(4-nitrofenyl)-pyrimidínu; [a]p = +4,0 (c = 3,25, CHC13;
f) (+) -5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoxy-
6-(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidín
K intenzívne premiešavanému roztoku 5-(2-kyanoetoxykarbonyl) -4-etyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6-(4-nitrofenyl)pyrimidínu (1,62 g, 4,52 mmol) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (0,663 g, 5,43 mmol) v CH2C12 (50 ml) sa pri teplote 0 až
5. “C pridal 4-nitrofenylchlórmravčan (1,094 g, 5,43 mmol) počas 5 minút a zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Po 3 hodinách sa rozpúšťadlo odparilo a čistenie produktu rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi CHCl^/EtOAc (25:1) ako eluenta poskytlo produkt ako bielu tuhú látku (2,25 g, 95 %);XH-NMR (CDC13) : δ 1.24 (t, J - 7 Hz, 3 H), 2.61-2.68 (m, 2 H), 2.88-2.92 (m, 2 H),
3.97 (s, 3 H), 4.32 (t, J = 7 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1H),
7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.28 (d, J - 9.2 Hz, 2 H);
[a]D = +317.2 (c = 3.9, CHC13) .
g) (+)-5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-6-(4-nitrofenyl)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín
K premiešavanej zmesi (+)-5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-4etyl-1,6-dihydro-2-metoxy-6-(4-nitrofenyl)-1-[(4-nitrofenyl68
oxy)karbonyl]pyrimidínu (3,60 g, 6,878 mmol) v bezvodom THF (100 ml) sa pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére pridal roztok 3-[4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl]propylamínu (2,47 g, 8,94 mmol, 1,3 ekvivalentov) v THF (10 ml) a miešanie pokračovalo počas 12 hodín. Zmes sa ochladila na. 0 ’C a pridal sa vodný roztok 6 mol/1 HC1 (10 ml) . Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a miešanie pokračovalo počas 5 hodín. Z reakčnej zmesi sa odparilo rozpúšťadlo a čistenie zvyšku rýchlou chromatografiou na silikagéli použitím etylacetátu (800 ml), po ktorom nasledovala zmes chloroform-metanol-2 mol/1 amoniak v metanole (90/8/4) ako eluenta poskytlo požadovaný produkt ako biely prášok (4,40 g, 98,5%;1H-NMR (CDC13) : δ 1.23 (t, J =
7.5 Hz, 3 H), 2.0-2.1 (m, 2 H), 2.40-2.95 (m, 12 H), 3.25-3.50 (m, 4 H), 3.65 (s, 3 H), 4.27-4.32 (m, 2 H),
6.64 (S, 1 H), 7.20-7.33 (m, 5 H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.70-8.90 (m, 2 H);
[a]p = +112,1 (c = 2,15, CHCl-j·, Tento produkt sa použil v ďalšom kroku bez akejkoľvek ďalšej analýzy.
h) (+)-5-karboxamido-4-etyl-l-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-6-(4-nitrofenyl)-2oxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidín
K premiešavanému roztoku 5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-4etyl-1-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-6-(4-nitro-fenyl)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidínu (4,40 g, 6,8 mmol) v acetóne (50 ml) pri teplote 0 °C sa pridal po kvapkách roztok hydroxidu sodného (1 mol/1 27,2 ml, 4 ekvivalenty) a miešanie pokračovalo až do zmiznutia východiskového materiálu (1 hodina). Väčšina acetónu sa zo zmesi odparila pri zníženom tlaku, zatiaľ čo sa teplota udržiavala pri 0 °C a zvyšok sa upravil na pH 7 pridaním 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej. Vytvorená biela zrazenina kyseliny (+)-4-etyl-l-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperiperidín-l-yl)-propyl]}karboxamido-6-(4-nitrofenyl)2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín-5-karboxylovej sa odfiltrovala a vysušila za vákua (3,59 g, 89 %). XH-NMR (CDC13) : δ
1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1. 55-1.70 (m, 2 H) , 1. .72-
1.84 (m, 2 H), 1.84-2.15 (m, 2 H), 2.20-2.40 (m, 4 H),
2.70- 2.90 (m, 2 H), 3.10-3.40 (m, 4 H), 3.51 (s, 3 H) ,
6.54 (s, 1 H), 7.18-7.38 (m, 6 H) , 7.41 (d, J = 7 .8 Hz,
2 H) , 8.15 (d, J= 7.8 Hz, 2 H) , 8.79 (br t, 1 H, N H) ,
10.05 (br S, 1 H, COOH);
Tento produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez akejkoľvek ďalšej analýzy.
Zmes kyseliny (+)-4-etyl-l-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4fenylpiperiperidín-l-yl)-propyl]}karboxamido-6-(4-nitrofenyl)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín-5-karboxylovej (0,35 g, 0,59 mmol), hydrogénchloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidu (0,2264 g, 1,181 mmol, 2 ekvivalenty) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (0,1443 g, 1,181 mmol, 2 ekvivalenty) v bezvodom dichlórmetáne sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Do tejto zmesi sa pridal 40 % vodný roztok amoniaku (0,6 ml) a miešanie pokračovalo počas 12 hodín. Zmes sa zriedila 100 ml dichlórmetánu a premyla sa nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (3 x 20 ml). Rozpúšťadlo sa odparilo z vysušeného (síran horečnatý) dichlórmetánového roztoku a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi chloroform-metanol-2 mol/1 amoniak v metanole (500/16/8) ako eluenta a získal sa požadovaný produkt ako biely prášok (0,24 g, 69 %; t.t. 107 až 109 ‘C; Ή-NMR (CDC13) : δ
1.20 (t, 7.5 Hz, 3 H), 1.66-1.72 (m, 2 H), 1.79-
2.00 (m, 3 H), 2.00-2.20 (m, 2 H), 2.29-2.35 (m, 2 H), 2.42-2.60 (m, 2 H), 2.62-2.82 (m, 3 H), 3.20-3.40 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 5.70 (br m, 2 H, NHJ , 6.59 (s, 1 H), 7.20-7.39 (m, 6 H), 7.52 (d, J= 7.8 Hz, 2 H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.82 (t, 1 H) ;
[a)D = +115,71 (c = 1,4, CHCl^; Analýza vypočítaná pre C30H36N6°7 °’8H2O: C· 59’36 H· 6’24 %; N* 13>84 *· Nájdené: C, 59,47 %; H, 6,07 %; N, 13,64 %.
Príklad 20 (+)-5-karboxamido-6-(3,4-difluórfenyl)-4-etyl-l-{[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo-
1,2,3,6-tetrahydropyrimidín (Schéma 5)
a) Benzyl 3-[(3,4-difluórfenyl)metylén]-4-oxopentanoát
Roztok benzylpropionylacetátu (36,3 g, 176 mmol), 3,4difluórbenzaldehydu (25,0 g, 176 mmol), piperidínu (0,86 ml, 9,0 mmol) a kyseliny octovej (0,49 ml, 9,0 mmol) sa refluxoval s odstraňovaním vody, použitím Dean-Stark prístroja počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa rozpustil v EtOAc. Premyl sa vodou (100 ml), nasledovne soľankou (100 ml) a vysušil sa nad bezvodým Na2S04. Odparenie rozpúšťadla poskytlo bledožltý sirup (60,2 g). Sirup sa použil v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia.
b) 5-(benzyloxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-4-etyl-6-(3,4difluórfenyl)pyrimidín
Suspenzia 3-[(3,4-difluórfenyl)metylén]-4-oxopentanoátu (16,0 g, 48,0 mmol, hydrogénsíranu O-metylizomočoviny (16,65 g, 97,02 mmol) a NaHCOj (16,3 g, 130,2 mmol) v DMF (190 ml) sa miešala pri teplote 70 ‘C počas 20 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes prefiltrovala a filtrát sa zriedil s EtOAc (300 ml) a potom sa premyl vodou (4 x 100 ml), solankou (200 ml) a vysušil sa nad Na2SO4. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok čistil stĺpcovou chromatografiou (SiO2, EtOAc/hexán, 10 až 30 %) a poskytol
5-(benzyloxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-4-etyl-6-(3,4difluórfenyl)pyrimidín ako bezfarebný olej (10,6 g, 58 %). NMR analýza ukázala, že produkt je zmesou amín/imín tautomérov a takýto bol použitý v ďalšom kroku.
c) 5-(benzyloxykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6-(3,4difluórfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidín
K intenzívne premiešavanému roztoku 5-(benzyloxykarbonyl) -1,6-dihydro-2-metoxy-4-etyl-6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidínu (17,0 g, 44,04 mmol) a dimetylaminopyridínu (6,99 g,
57,25 mmol) v CH2CI2 (200 ml) sa pridal prášok 4-nitrofenylchlórmravčanu (11,54 g, 57,25 mmol) pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa miešala počas 12 hodín a potom sa rozpúšťadlo odstránilo za vákua. Zvyšok sa čistil chromatografiou (SiOj, EtOAc/hexán 10 až 30 %) a poskytol 5-(benzyloxykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6-(3,4-di-fluórfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonylJpyrimidín ako bezfarebný viskózny olej (12,6 g, 50 %) . NMR (CDC13) : δ 1.24 (t,
J«7.2 Hz, 3H), 2.81-2.98 (m, 3H) , 3.97 (s, 3H), 5.14 (ABq, 5Ä=5.08, δΒ= 5.20, J= 12.3 Hz, 2H) , 6.28 (s, 3H) , 7.03-7.29 (m, 8H) , 7.35 (d, J=9.2 Hz, 2H) , 8.26 (d,
d) 5-(benzyloxykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-l-(N-[2-fenyletyl]}karboxamido-2-metoxy-6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidín
K premiešavanej zmesi 5-(benzyloxykarbonyl)-4-etyl-
1,6-dihydro-2-metoxy-6-(3,4-difluórfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy) karbonyl J pyrimidínu (12,6 g, 22,86 mmol) v THF (150 ml) sa pridal roztok R-(+)-a-metylbenzylamínu (3,53 ml, 27,44 mmol) pri laboratórnej teplote. Miešanie pokračovalo počas 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Žltý zvyšok sa rozpustil v chloroforme (200 ml) a premyl sa s 10 % roztokom K2C03 (2 x 30 ml). Organická vrstva sa vysušila nad Na2SO4, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Výsledná zmes diastereoizomérov sa rozdelila stĺpcovou chromatografiou na silikagéli so zmesou 9:1 petroléter:éter až 4:1 petroléter:éter. Prvý hlavný podiel, ktorý sa eluoval, bol (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-l-{N-[2-fenyletyl]}karboxamido-2-metoxy-6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidín.
Bezfarebný olej, Rf = 0,31 (4:1 petroléter:éter), hmotnosť = 3,8 g, (60 %), [a]D = +267,05 (c = 0,76, CHC13), *H NMR: δ 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.52 (d,
J=6.9 Hz, 3H),2.88 (q, J=6.0 Hz, 2H) , 3.99 (s, 3H) ,
4.99 (m, 1H) , 5.09 (ABq, δΑ=5.00, δΒ= 5.19, J= 12.6 Hz, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 6.99-7.36 (m, 13H) . ;
Druhý hlavný podiel, ktorý sa eluoval, bol (-)-5-(benzyloxykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-l-(N-[2-fenyl-etyl]}karboxamido-2-metoxy-6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidín. Bezfarebný olej, Rf = 0,22 (4:1 petroléter:éter), hmotnosť = 3,2 g, (51,2 %), [a]D = -146,89 (c = 0,38, CHCI3),
Ή NMR: δ 1.22 (t, J=7.2
Hz, 3H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 3H),2.88 (q, J=6.0 Hz, 2H),
3.94 (s, 3H) , 5.03 (m, 1H) , 5.11 (ABq, δΑ=5.02, δΒ=
5.19, J= 12.6 Hz, 2H) , 6.68 (s, 1H) , 6.91-7.34 (m, 13H) .
e) (+) -5-(benzyloxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-4-etyl-6(3,4-difluórfenyl)pyrimidín
K premiešavanému roztoku (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-4etyl-1,6-dihydro-l-{N-[2-fenyletyl]}karboxamido-2-metoxy-6(3,4-difluórfenyl)pyrimidínu (1,83 mmol, 1,0 g) v toluéne (10 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-én (0,81 mmol, 0,12 ml) a výsledný roztok sa zahrieval pod refluxom počas 5 hodín a potom sa miešal počas 12 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s elučným systémom 3:1 EtOAc/hexány. Získalo sa 0,56 g (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-4etyl-6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidínu (77 %).
f) (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6(3,4-difluórfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidín
K intenzívne premiešavanému roztoku (+)-5-(benzyloxykarbonyl) -1,6-dihydro-2-metoxy-4-etyl-6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidínu (17,0 g, 44,04 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (6,99 g, 57,25 mmol). v CH2CI2 (200 ml) sa pridal práškový
4-nitrofenylchlórmravčan (11,54 g, 57,25 mmol) pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa miešala počas 12 hodín a potom sa rozpúšťadlo odparilo za vákua. Zvyšok sa čistil chromatograf icky (SiO2, EtOAc/hexán 10 až 30 %) a poskytol (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6(3,4-difluórfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidín ako bezfarebný viskózny olej (19,3 g, 76 %).
g) (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-6-(3,4-difluórfenyl)-4-etyl-l{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín
K premiešavanej zmesi (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-4etyl-1,6-dihydro-2-metoxy-6-(3,4-difluórfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidínu (0,55 g, 1,12 mmol) v THF (5 ml) sa pridal roztok 3-[4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín1-yl]propylamínu (0,31 g, 1,12 mmol) v THF (5 ml) pri laboratórnej teplote. Miešanie pokračovalo počas 12 hodín. Pridal sa vodný roztok 10 % HC1 (2 ml) a miešalo sa 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo za vákua a zvyšok sa extrahoval s etylacetátom (3 x 10 ml). Premyl sa s 10 % vodným roztokom KOH, vysušil nad Na2S04 a odstránením rozpúšťadla za vákua sa získal (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-6-(3,4-difluór-fenyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín ako biela penovitá látka (0,73 g, 96,6 %), ktorej čistota sa charakterizovala ako jej HC1 soľ. Použila sa v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia. Analýza vypočítaná pre C37H41C1F2N4°6°’5CHC13: C’ 58>43 *>’ H· 5,43 %'· N» 7,27 %
Nájdené: C, 58,11 %; H, 5,85 %; N, 7,64 %.
h) Kyselina 6-(3,4-difluórfenyl)-4-etyl-l-(N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-l,2,3,6tetrahydro-2-oxopyrimidín-5-karboxylová
K suspenzii 10 % Pd-C (0,14 g, 20 % hmotnostných) v MeOH (3 ml) sa pridal roztok (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-6-(3,4difluórfenyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidínu pri laboratórnej teplote s konštantným miešaním. Pripojila sa fľaša naplnená s H2 a reakčná zmes sa miešala počas 48 hodín. Čierna suspenzia sa odfiltrovala cez celitovú vrstvu a filtrát sa skoncetroval za vákua. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 10 % MeOH v EtOAc) a získala sa kyselina (+)-6-(3,4-difluórfenyl)-4-etyl-l-{N- [3-(4metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)-propyl]}-karboxamido-
1,2,3,6-tetrahydro-2-oxopyrimidín-5-karboxylová ako biela tuhá látka. T.t. 184 až 186 ’C; [α]β = +142,2 (c = 0,25, CHC13); Čistota sa kontrolovala spaľovacou analýzou ako HC1 soľ. Analýza vypočítaná pre C3QH33ClF2N40g.0,3CHC13: C,
55,40 %; H, 5,42 %; N, 8,53 %. Nájdené: C, 55,34 %; H, 5,80 %; N, 8,13 %.
i) (+)-5-karboxamido-6-(3,4-difluórfenyl)-4-etyl-l-{N-[3(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]Jkarboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín
K roztoku kyseliny (+)-6-(3,4-difluórfenyl)-4-etyl-l{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenyl-piperidín-l-yl)-propyl]}karboxamido-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxopyrimidín-5-karboxylovej (0,22 g, 0,375 mmol) v CH2CI2 (3 ml) sa pridal 4-N,N-dimetylaminopyridin (0,14 g, 1,12 mmol) a hydrogénchlorid l-(3-di- metylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (0,21 g, 1,12 mmol) v argónovej atmosfére a výsledný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Potom sa pridali tri kvapky NH4OH a roztok sa miešal počas 48 hodín. Roztok sa premyl vodou (5 ml) a vysušil nad Na2S04. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (S1O2, 10 % hmotnostných MeOH v CHCI3) a získal sa 5-karboxamido-6-(3,4-difluórfenyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo-l,2,3,6tetrahydropyrimidín ako béžová tuhá látka (0,1 g, 45 %). Charakterizovaná ako HC1 soľ. T.t. 136 až 138 “C; [a]p = +111,44 (c = 0,18, MeOH): Ô 1.21 (t, J=7.5 Hz, 3H) , 1.60-1.75 (τη, 2H) , 1.92-2.1 (m, 8H) , 2.33 (t, J=6.6 Hz, 2H) , 2.44-2.52 (m, 2H) , 2.53-2.84 (m, 4H), 3.27-3.32 (m, 2H), 3.60 (s, 3H) , 5.60 (br s,2H), 6.47 (s, 1H) , 7.05-7.33 (m, 8H) , 8.80 (br t, 1H) ,
Analýza vypočítaná pre ¢3(^350^2^06.1, OCHClj: C, 50,35 %; H, 5,04 %; N, 9,47 %. Nájdené: C, 50,40 %; H, 5,33 %; N,
9,13 %.
Príklad 21
Dihydrogénchlorid 6-(3,4-difluórfenyl)-5-metoxykarbonyl-4metyl-2-oxo-l-(N-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propyljkarbo75 xamido-1,2,3,6-tetrahydropyrimidinu (Schéma 7)
a) 1-benzyl-4-kyano-4-(2-pyridyl)piperidín
K zmesi Ν,Ν-bis-(2-chlóretyl)benzylamínu (E. Szarvasi,
Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 11 (2), 115 až 124, 1976) (60 g, 22 mmol), 2-pyridylacetonitrilu (2,51 ml, 22 mmol) a hydrogénsíranu tetrabutylamónia (0,26 g, 0,7 mmol) v toluéne (10 ml) sa pridal roztok hydroxidu sodného (2,43 g v 4,86 ml H2O) počas 20 minútovej periódy. Reakčná zmes sa zohriala na 65 ’C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa ochladila
na laboratórnu teplotu, pridalo sa 10 ml vody a roztok sa rozdelil medzi etylacetát (45 ml) a vodu. Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala. Prečistením surového produktu stĺpcovou chromatografί
ου (hexán:EtOAc, 2:3) sa získalo 6,2 g (87 %) látky z názvu tohto odstavca ako červenej tuhej látky;
XH-NMR (CDCI3) : δ 2.05 (d, J = 13.1 Hz, 2 H), 2.30 (t,
J = 13.2 Hz, 2 H)., 2.48 (t, J = 13.2 Hz, 2 H) , 2.97 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 7.19-7.27 (m, 6 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.58 (d, J - 4.6 Ηζ,ΙΗ).
b) l-benzyl-4-karboxamido-4-(2-pyridyl)piperidín
K l-benzyl-4-kyano-4-(2-pyridyl)piperidínu (4,5 g,
14,3 mmol) sa pridalo 10 ml koncentrovanej H2SO4 a roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Potom sa ochladil, zriedil kúskami ladu a vylial sa do rozdrveného ľadu. Zmes sa potom opatrne zneutralizovala s roztokom 50 % hmotnostných roztokom NaOH. Reakčná zmes sa opakovane extrahovala s chloroformom (3 x 25 ml), vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovaním poskytla 4,5 g (95 %) surového produktu, ktorý sa takto použil v následujúcom kroku; 1H-NMR (CDC13) : δ 2.21-2.28 (m, 2 H), 2.47 (s, 6 H), 3.41(s,
H), 5.23 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 7.12-7.29 (m, 6H),
7.33 (d, J - 7.6 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H),
8.55 (d, J = 4.6 Hz,1 H).
c) l-benzyl-4-(2-pyridyl)-piperidín
Cez roztok l-benzyl-4-karboxamido-4-(2-pyridyl)piperidínu (4,5 g, 13,5 mmol) v bezvodom metanole (100 ml) sa prebublával plynný HC1 počas 15 minút pri teplote 0 ‘C. Reakčná zmes sa potom refluxovala počas 24 hodín. Ochladila sa na laboratórnu teplotu, skoncentrovala sa, zneutralizovala s roztokom 50 % hmotnostných NaOH a opakovane sa extrahovala s chloroformom (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa potom vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovali. Blesková chromatografia (hexán:etylacetát, 1:4) surového produktu poskytla 1,72 g, (50 %) produktu vo forme sirupu; ^-NMR (CDClj) : δ 1.8-1.94 (m, 4 H), 2.11 (t, J = 11.4 Hz, 2 H), 2.70- 2.72 (m, 1 H),3.02 (d, J = 11.4 Hz, 2 H),
3.54 (s, 2H) , 7.07-7.36 (m, 7 H) , 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) ,
8.52 (d, J - 4.6 Hz, 1 H).
d) 3-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propylamín (Schéma 6)
K l-benzyl-4-(2-pyridyl)-piperidínu (3,26 g, 12,9 mmol) v suchom metanole (25 ml) sa pridalo 10 % hmotnostných hydroxidu paladnatého (1,9 g) a roztok sa hydrogenoval pri tlaku 1380 kPa počas 24 hodín. Roztok sa prefiltroval cez celit a skoncentrovaním poskytol 2,1 g (99 %) 4-(2-pyridyl) -piperidínu, ktorý sa takýto použil v nasledujúcom kroku. Zmes hydrogénbromidu 3-brómpropylamínu (20 g, 91,3 mmol), uhličitanu draselného (37,85 g, 273,9 mmol a di-terc.butyldikarbonátu (21,90 g, 100 mmol) v metanole sa miešala pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala a rozdelila medzi 250 ml EtOAc a 50 ml vody, vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala. Prečistenie surového produktu stĺpcovou chromatograf iou (hexán:EtOAc, 4,5:0,5) poskytlo 17,5 g (80 %) produktu vo forme bledožltého oleja. K premiešavanému roztoku
4-(2-pyridyl)-piperidínu (1,86 g, 11,4 mmol) v dioxáne (20 ml) sa pridali N-(tetrabutoxykarbonyl)-3-brómpropylamín (2,82 g, 11,4 mmol) a uhličitan draselný (3,16 g, 22,9 mmol) a roztok sa refluxoval počas 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, skoncentrovala a rozdelila
medzi 40 ml chloroformu a 5 ml vody. Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (etylacetát:metanol, 4:1) a poskytol 1,86 g (49 %) požadovaného produktu vo forme bezfarebného oleja. XH-NMR (CDC13) : δ 1.45 (s, 9 H) ,1.54-1.69 (m, 8 H), 2.21-2.68 (m, 2 H), 2.74.-2.80 (m, 1 H), 3.02-3.22 (m, 4 H), 5.41 (s, 1H), 7.13-7.17 (m, 1 H) , 7.33 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) .7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 4.6 Hz, 1 H).
K N-(terc.butoxykarbonyl)-3-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propylamínu (0,15 g, 0,45 mmol) v 5 ml dichlórmetánu sa pridal 1 ml kyseliny trifluóroctovej a roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Roztok sa skoncentroval, zneutralizoval s roztokom 10 % hmotnostných KOH a extrahoval do 25 ml dichlórmetánu. Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovaním poskytla 0,098 g, (100 %) 3-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propylamínu, ktorý sa takýto použil v nasledujúcom kroku (krok h).
e) Metyl 2-{(3,4-difluórfenyl)metylén}-3-oxobutyrát
Zmes 3,4-difluórbenzaldehydu (14,2 g, 0,1 mol), metylacetooctanu (12,2 g, 0,105 mol), piperidínu (0,430 g, 5 mmol) a kyseliny octovej (0,30 g, 5 mmol) v benzéne (150 ml) sa miešala a refluxovala s Dean-Starkovým zachytávačom počas 8 hodín. Benzén sa odparil, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (200 ml) a postupne sa premyl so soľankou (50 ml), nasýteným roztokom hydrogénsíranu draselného (50 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Etylacetátový roztok sa vysušil (síran horečnatý), rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (S1O2, EtOAc/hexán, 10 až 15 %). Produkt, metyl-2-{(3,4-difluórfenyl)metylén}-3-oxobutyrát sa získal ako žltý olej (0,98 g, 98,3 %) a použil sa v nasledujúcom kroku bez akejkoľvek ďalšej charakterizácie.
f) 6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metylpyrimidín
Zmes metyl 2-{(3,4-difluórfenyl)metylén}-3-oxobutyrátu (8,8 g, 36,6 mmol), hydrogénsíranu O-metylizomočoviny (9,4 g, 55 mmol) a NaHCO^ (12,3 g, 0,146 mol) v DMF (30 ml) sa miešala a zahrievala pri teplote 70 °C počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, zriedila s EtOAc (300 ml) a premyla vodou (5 x 300 ml), soľankou (300 ml) a vysušila (MgSO^). Rozpúšťadlo sa odparilo a surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikageli použitím ako gradientového eluenta zmesi 10 % až 20 % EtOAc v hexáne a získal sa produkt ako olej (3,82 g, 30,2 %) ; ^-NMR (CDC13) z δ 2.32,2.39 (2 s, 3 H) , 3.58,
3.64 (2 S, 3 H), 3.72, 3.85 (2 S, 3 H), 5.55 (s, 1 H) , 6.13-7.8 (m, 4 H) .
g) 6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-l-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidín
K roztoku 6-(3,4-difluórfenyl)-l,6-dihydro-2-metoxy-5metoxykarbonyl-4-metylpyrimidínu (2,82 g, 9,52 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (1,16 g, 9,52 mmol) v CH2CI2 (50 ml) pri teplote 0 až 5 ’C sa pridal 4-nitrofenylchlórmravčan (1,82 g, 9,04 mmol) a zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Po 12 hodinách sa rozpúšťadlo odparilo a prečistenie zvyšku rýchlou chromatografiou (SÍO2, EtOAc/hexán, 10 až 15 %) poskytlo produkt ako biele kryštáliky (3,72 g, 84,7 %); t.t. 172 až 174 ’C; ^-NMR (CDCl3):ô 2.51 (s, 3 H), 3.72 (s, 3;H), 3.97 (s, 3 H), 6.26 (s, 1 H), 7.0-7.3 (m, 3 H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 8.32 (d, J = 9.3 Hz, 2 H).
h) Dihydrogénchlorid 6-(3,4-difluórfenyl)-5-metoxykarbonyl-
4-metyl-2-oxo-1-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propyl}karboxamido-1,2,3,6-tetrahydropyrimidínu
K 6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-l-(4-nitrofenoxy)karbonylpyrimidínu (0,04 g, 0,086 mmol) v 10 ml suchého dichlórmetánu sa pridal
3-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propylamín (0,038 g, 0,17 mmol) a roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa miešala počas ďalšej 1 hodiny po pri- daní 2 ml 6 mol/1 HC1. Po neutralizácii s 10 % vodným roztokom KOH sa reakčná zmes extrahovala s dichlórmetánom (3 x 10 ml). Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala. Prečistenie surového produktu rýchlou chromatografiou (EtOAc:MeOH, 4,5:0,5) poskytlo 0,040 g, (89 %) produktu ako sirup; ^-NMR (CDC13) : δ 1.73-2.11 (m, 7 H), 2.41 (s, 6 H), 2.69 (m,
H), 3.04 (d, J - 12.1 Hz, 2 H) , 3.31-3.48 (m, 2 H),
3.71 (s, 3 H), 6.70 (s, 1 H), 7.24-7.27 (m, 5 H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.51 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.89 (t, J = 5.1 Hz, 2 H).
K voľnej báze (0,04 g, 0,07 mmol) v 4 ml dichlórmetánu sa pridalo 5 ml 1 mol/1 HC1 v éteri a roztok sa skoncentroval za zníženého tlaku. Rekryštalizácia z éteru poskytla 0,046 g (98 %) dihydrogénchloridu 6-(3,4-difluórfenyl)-5metoxykarbonyl-4-metyl-2-oxo-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidínl-yl]propyl}karboxamido-l,2,3,6-tetrahydropyrimidínu ako bielu tuhú látku; 170 až 174 ’C; Analýza vypočítaná pre c27h33ci2f2n5o4.i,oh2o: c’ 52·43 H- s,70 N, 11,30 %. Nájdené: C, 52,16 %; H, 5,35 %; N, 11,10 %.
Príklad 22
Dihydrogénchlorid 6-(3,4-benzofurazan-5-yl)-5-metoxykarbonyl-4-metyl-2-oxo-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propyl}karboxamido-l,2,3,6-tetrahydropyrimidínu (Schéma 8)
5-metylbenzfuroxán
4-metyl-2-nitroanilín (100 g, 0,650 mol) sa suspendoval v nasýtenom alkoholovom roztoku hydroxidu sodného (1,50 1). Do tejto suspenzie sa pridal pri chladení (5 eC) komerčný vodný chlórnan sodný, až kým nezmizlo červené sfarbenie. Chumáčiky vzniknutej žltej zrazeniny sa odfiltrovali, premyli studenou vodou a rekryštalizáciou z etanolu sa získal
5-metylbenzfuroxan (88,2 g, 89 % výťažok) ako bledá tuhá látka.
5-metylbenzofurazán
K 5-metylbenzfuroxánu (88,2 g, 0,59 mol) v refluxujúcom EtOH (75 ml) sa po kvapkách pridal P(OEt)3 (150 ml). Po skončení pridávania refluxovanie pokračovalo ešte počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo v rotačnej odparovacej aparatúre a zvyšok sa pretrepal vodou (200 ml) a nechal sa stáť cez noc pri teplote 0 až 5 ’C. Takto získaná hnedá tuhá látka sa odfiltrovala, premyla vodou a chromatografovaním na silikagéli poskytla 5-metylbenzofurazan (70 g, 87 %) ako biele ihlice.
5-dibrómmetylbenzofurazán
5-metylbenzofurazán (70 g, 0,52 mol), NBS (325 g) a benzoylperoxid (0,5 g) sa refluxovali za miešania v chloride uhličitom (1,5 1) s vylúčením vlhkosti počas 30 hodín Reakčná zmes sa premyla vodou (2 x 0,5 1), vysušila (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Zvyšok sa chromatografoval (silikagél, EtOAc-hexán, 1:150) a poskytol 122 g, (80 %) látky z názvu tohto odstavca. Výsledná biela tuhá látka sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšej charakterizácie .
5-formylbenzofurazán
K refluxujúcej sa zmesi dibrómmetylbenzofurazánu (122 g, 418 mmol) v EtOH (1 1) sa pridal AgNO^ (163 g) v 2 1 vody. Refluxovanie pokračovalo počas 2 hodín. Zmes sa ochladila a AgBr sa odstránil prefiltrovaním cez Celíte a rozpúšťadlo sa skoncentrovalo na malý objem. Výsledný roztok sa extrahoval s toluénom (10 x 100 ml), vysušil (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (EtOAC-hexán, 8:1000) a poskytol 48,2 g aldehydu z názvu tohto odstavca (78 %) ako bielej tuhej látky.
a) Metyl 2-{(benzofuran-5-yl)metylén}-3-oxobutyrát
Zmes 5-formylbenzofurazánu (0,6 g, 4,1 mmol), metyl acetooctanu (0,52 g, 4,5 mmol), piperidínu (0,019 g, 0,225 mmol) a kyseliny octovej (0,014 g, 0,225 mmol) v benzéne
(30 ml) sa miešala a refluxovala s Dean-Starkovým zachytávačom počas 8 hodín. Benzén sa odparil, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (80 ml) a premyl sa postupne so soľankou (50 ml), nasýteným roztokom síranu draselného (50 ml) a nasýteným roztokom uhličitanu sodného. Etylacetátový roztok sa vysušil (síran horečnatý), rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (SÍO2, EtOAc/hexán, 10 % až 15 %). Produkt, metyl-2-{(benzofuran-5-yl)metylén}-3-oxobutyrát, sa získal ako olej (0,98 g, 98,3 %) a použil sa v nasledujúcom kroku bez ďalšej charakterizácie.
b) 6-(benzofurazan-5-yl)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metylpyrimidín
Zmes metyl-2-{(benzofuran-5-yl)metylén}-3-oxobutyrátu (1,02 g, 4,1 mmol), hydrogénsíranu O-metylizomočoviny (1,06 g, 6,2 mmol) a NaHCOj (1,3 g, 16,4 mmol) v DMF (15 ml) sa miešala a zahrievala pri teplote 70 ’C počas 16 hodín. Zmes sa ochladila, zriedila s EtOAc (50 ml) a premyla vodou (5 x 50 ml), soľankou (50 ml) a vysušila (MgS04). Rozpúšťadlo sa odparilo a surový produkt sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím ako gradientového eluenta zmesi 10 % až 20 % EtOAc v hexáne a získal sa produkt ako olej (0,52 g, 43 %);
^-NMR (CDC13):Ô 2.38,2.42 (2 s, 3 H) , 3.60,
3.66 (2 S, 3 H), 3.74, 3.82 (2 S, 3 H), 5.53, 5.68 (2 s, 1 H), 6.31, 6.32 (br s, 1 H), 7.0-7.8 (m, 3 H) .
c) 6-(benzofurazan-5-yl)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-l-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidín
K roztoku 6-(benzofurazan-5-yl)-1,6-dihydro-2-metoxy5-metoxykarbonyl-4-metylpyrimidínu (0,485 g, 1,6 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,2 g, 1,6 mmol) v CH2CI2 (20 ml), sa pri teplote 0 až 5 “C pridal 4-nitrofenylchlórmravčan (0,307 g, 1,52 mmol) a zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Po 12 hodinách sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou (SÍO2.
EtOAc/hexán, 10 % až 15 %) a získal sa produkt ako biele kryštáliky (0,665 g, 89 %) ; 180 až 183 ‘C;
XH-NMR (CDC13):Ô 2.54 (s, 3 H),
3.75 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 6.37 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 9.3 HZ, 2 H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H) , 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 8.32 (d, J = 9.3 Hz, 2 H) .
d) Dihydrogénchlorid 6-(3,4-benzofurazan-5-yl)-5-metoxykarbonyl-4-metyl-2-oxo-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propyl}karboxamido-l ,2,3,6-tetrahydropyriinidín
K 6-(benzofurazan-5-yl)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-l-(4-nitrofenoxy)karbonylpyrimidínu (0,04 g, 0,085 mmol) v 10 ml suchého dichlórmetánu sa pridal
3-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propylamín (0,037 g, 0,17 mmol) a roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa miešala ešte 1 hodinu po pridaní 2 ml 6 mol/1 HC1. Po neutralizácii s vodným roztokom 10 % sa reakčná zmes extrahovala s dichlórmetánom (3 x 10 ml). Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala. Surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou (EtOAc:MeOH, 4,4:0,5) a poskytol 0,040 g, (89 %) ako sirup; XH-NMR (CDC13) : δ 1.74-2.10 (m, 7 H), 2.46 (s, 6 H), 2.70-2.72 (m, 1 H), 3.05 (d, J= 12.1 Hz, 2 H), 3.34-3.48 (m, 2 H), 3.76 ( s, 3 H), 6.82 (s, 1 H), 7.11-7.32 (m, 3 H), 7.54-7.78 (m, 4 H), 8.53 (d, J - 4.6 Hz, 1 H), 8.89 ( t, J = 5.16 Hz, 2 H) .
K voľnej zásade (0,04 g, 0,07 mmol) v 4 ml dichlórmetánu sa pridalo 5 ml 1 mol/1 HC1 v éteri a roztok sa skoncentroval za zníženého tlaku. Rekryštalizáciou z éteru poskytol 0,040 g (87 %) dihydrogénchloridu 6-(3,4-benzofurazan-5-yl)5-metoxykarbonyl-4-metyl-2-oxo-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propyl}-karboxamido-l,2,3,6-tetrahydropyrimidínu ako bielu tuhú látku; t.t. 200 až 204 ’C; Analýza vypočítaná pre C27H33C12N7°5·2’5H20: C’ 49·77 H· 5 -88 Nájdené: C,
49,41 %; H, 5,20 %.
Príklad 23
6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-l-(5-(4metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)-pentyl)-2,4-dimetylpyrimidín (Schéma 9).
a) 6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-2,4-dimetyl-5-metoxykarbonylpyrimidín
K roztoku hydrogénchloridu acetimidínu (1,53 g, 16,2 mmol) v DMF (10 ml) sa pridal roztok terc.butoxidu draselného (1,33 g, 11,8 mmol) v DMF (10 ml) a roztok metyl-{2-(3,4difluórfenyl)metylén}-3-oxobutanoátu (2,6 g, 10,8 mmol) v DMF (10 ml) pri teplote 0 ’C. Po 0,5 hodinovom miešaní zmesi pri teplote 0 ’C sa pridal monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej (4,1 g, 21,5 mmol). Zmes sa zahrievala pri teplote 100 až 120 ’C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, reakcia sa zastavila s vodným roztokom NaOH (2 mol/1, 60 ml) a reakčná zmes sa vyextrahovala éterom. Organická vrstva sa vysušila nad Na2S04 a odparila. Zvyšok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagéli (eluent: etylacetát) a poskytol produkt s 59 % výťažkom (1,8 g) ako žltú tuhú látku:
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.98 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.59 (3H, s), 5.47 (1H, s), 7.03-7.05 (3H, m).
b) 1-(5-chlórpentyl)-6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-2,4dimetyl-5-metoxykarbonylpyrimidín
K suspenzii NaH (90 mg, 60 % disperzia v minerálnom oleji, 2,25 mmol) v THF (7 ml) sa pri 0 ’C pridal roztok vyššie opísanej žltej tuhej látky (0,6 g, 2,14 mmol) v THF (8 ml). Po 20 minútach sa pridal l-bróm-5-chlórpentán (1 ml, d 1,408, 7,59 mmol). Reakčná zmes sa potom refluxovala počas noci. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok prečistil rýchlou chromatografiou na silikagéli (eluent: etylacetát) a poskytol produkt s 75 % výťažkom (0,614 g) ako žltý olej:
XH NMR (300 MHz,
CDC13) δ 1.42-1.75 (6H, m), 2.17 (3H,.s), 2.28 (3H, s), 3.05-3.45 (2H, m), 3.49 (2H, t, J=5.88Hz), 3.63 (3H,
s), 5.23 (1H, s), 7.01-7.15’(3H, m).
c) 6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-l-(5(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)pentyl)-2,4-dimetylpyrimidín
Zmes vyššie opísaného žltého oleja (0,677 g, 1,73 mmol), 4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidínu (0,76 g, 3,47 mmol), uhličitanu draselného (0,96 g, 6,95 mmol), j odídu sodného (0,52 g, 3,47 mmol) a 1,4-dioxánu (15 ml) sa refluxovala počas noci. Nerozpustená tuhá látka sa potom odfiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa prečistil rýchlou chromatografiou na silikagéli (eluent: 80:20 v/v etylacetát-2 mol/1 amoniak v metanole) a poskytol látku z názvu tohto odstavca s 78 % výťažkom (0,768 g) ako žltý olej: CIMS, m/z 568 (MH+); *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.23-1.28 (2H, τη), 1.43-1.51 (2H, m), 1.77-2.13 (8H, m), 2.16 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.47-
2.55 (2H, m), 2.74-2.81 (2H, m), 3.00-3.12 (1H, m),
3.22-3.38 (1H, m), 3.613 (3H, s), 3.615 (3H, s), 5.22 (1H, s), 6.99-7.35 (3H, m).
Opracovanie voľnej bázy s 2 ekvivalentami 1 mol/1 HC1 v éteri poskytlo HC1 soľ ako žltú penu: t.t. 170 až 176 eC. Analýza vypočítaná pre Ο32Η39^2^3θ4'2Η^12,3H2O: C, 56,35 %; H, 6,74 %; N, 6,16 %. Nájdené: C, 56,34 %; H, 6,62 %; N, 5,86 %.
Príklad 24
Dihydrogénchlorid (+)-6-(3,4-difluórfenyl)-5-metoxykarbonyl-
4-metyl-2-oxo-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)-4-hydroxypiperidínl-yl)propyl]}karboxamido-l,2,3,6-tetrahydropyrimidínu
Roztok (+)-6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-5metoxykarbonyl-4-metyl-l-(4-nitrofenoxy)-karbonylpyrimidínu (0,894 g, 2 mmol), 3-[4-(2-pyridyl)-4-hydroxypiperidín-lyl]-propylamínu (0,517 g, 2,2 mmol) v tetrahydofuráne (100 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Po
pridaní 2 ml 6 mol/1 HC1 sa reakčná zmes miešala počas ďalšej 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa zalkalizoval s vodným roztokom 10 % hmotnostných KOH a extrahoval s dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené extrakty sa vysušili nad uhličitanom draselným a rozpúšťadlo sa odparilo. Prečistenie surového produktu rýchlou chromatografiou na silikagéli (dichlórmetán:MeOH:2 mol/1 amoniak v MeOH, 90:8:4) poskytlo 1,20 g (97 %) ako sirupu. Voľná báza sa rozpustila v 20 ml bezvodého éteru, ochladila na 0 až 5 eC a opracovala s 10 ml 1 mol/1 HC1 v éteri. Biely prášok sa odfiltroval a vysušením poskytol dihydrogénchlorid 6-(3,4-difluórfenyl)-5-metoxykarbonyl-4-metyl-2-oxo-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)-4-hydroxypiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-l,2,3,6tetrahydropyrimidínu; t.t. 200 až 206 ’C; [a]p = +91 (c =
1,15 g, v 100 ml chloroformu). Analýza vypočítaná pre C27H33C12F2N5°4-°’4CHC13: C’ 48·18 H· 4·92 N> 10,18 %. Nájdené: C, 48,34 %; H, 5,01 %; N, 10,08 %.
Príklad 25
Dihydrogénhlorid (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl]-(2-hydroxypropyl)}karboxamido-5-metoxykarbonyl-2-oxo-6-(3,4-difluórfenyl)-4-metylpyrimidínu
a) 3-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]-(2-hydroxypropyl)ftalimid
Zmes 4-(2-pyridyl)-piperidínu (3,25 g, 19,90 mmol) a 2,3-epoxypropylftalimidu (4,449 g, 21,89 mmol) v DMF (20 ml) sa miešala a zahrievala pri 70 ’C počas 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a čistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi chloroformmetanol-2 mol/1 amoniak v metanole ako elučného systému, sa získal požadovaný produkt ako viskózny olej (6,15 g, 84 % hmotnostných.
b) 3-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]-2-hydroxypropylamín
Zmes 3-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]-(2-hydroxypropyl) ftalimidu (1,35 g, 3,68 mmol) a hydrazínu (0,588 g,
18,4 mmol) v metanole (15 ml) sa miešala a refluxovala počas
4,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila, prefiltrovala a tuhá látka sa premyla metanolom (30 ml). Odparenie rozpúšťadla z filtrátu poskytlo produkt ako viskózny olej (0,85 g, 98 %) .
c) Dihydrogénhlorid (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl]-(2-hydroxypropyl)}karboxamido-5-metoxykarbonyl-2-oxo-6-(3,4-difluórfenyl)-4-metylpyrimidínu
Roztok (+)-6-(3,4-difluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2oxo-5-metoxykarbonyl-4-metyl-l-(4-nitrofenoxy)karbonylpyrimidínu (105 mg, 0,23 mmol), 3-[4-(pyridyl)piperidín-l-yl]-22-hydroxypropylamínu (50 mg, 0,23 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa zalkalizoval vodným roztokom 10 % hmotnostných KOH, extrahoval dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené extrakty sa vysušili nad uhličitanom draselným a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou (dichlórmetán:MeOH:2 mol/1 amoniak v MeOH, 90:8:4) a poskytol 120 mg (97 %) produktu ako sirup. HC1 soľ sa pripravila opracovaním s 1 mol/1 HC1 v éteri; 1.1. 215 až 220 eC; [<x]D = +41 (c = 1,15 g, v 100 ml metanolu. Analýza vypočítaná pre C27H33N5°6F2C12°’8Me0H: C’ 52·00 Η» 5,68 N· 10»90 %. Nájdené: C, 52,08 %; H, 5,70 %; N, 10,53 %.
Príklad 26 a Príklad 27
Dihydrogénhlorid (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl]-(2-fluór)propyl)}karboxamido-5-metoxykarbonyl-2-oxo-6- (3,4,-dif luórfenyl) -4-metylpyrimidínu
Zmes (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-(N-[3-(4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]-(2-hydroxy)propyl)}karboxamido-5-metoxykarbonyl-2-oxo-6-(3,4-difluórfenyl)-4-metylpyrimidínu (0,50 g, 0,92 mmol), dietylaminosulfurtrifluoridu (DAST, 0,222 g,
1,38 mmol, 1,5 ekvivalentu) a benzénu (50 ml) sa miešala pri 70 °C v suchej argónovej atmosfére počas 24 hodín. TLC ana-
lýza ukázala úplne zmiznutie východiskového materiálu. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (20 g) použitím zmesi chloroform/metanol/2 mol/1 amoniaku (500/16/8) ako eluč-. ného systému a poskytol dva produkty ako zmes dvoch diastereomérov. Tieto diastereoméry sa čistili chirálnou HPLC separáciou na Chiralpaku A3, na kolóne 4,6 x 250 mm, použitím izokratických podmienok (90 % hexánu a 10 % etanolu s obsahom 0,5 % DEA). Retenčný čas prvého produktu (Príklad 26) bol 12,97 minút a druhého produktu (Príklad 27) bol 16,18 minút. Spojený výťažok týchto produktov je (65 mg + 65 mg) 24 %. HC1 sol sa pripravila opracovaním s 1 mol/1 HC1 v éteri; Príklad 26: t.t. 132 až 134 ’C; [a]D = +108 (c = 0,715 g, v 100 ml chloroformu. Analýza vypočítaná pre C28H32N5°4F3C12-2’0H20: C’ 53·38 H« 5·60 N. H.12 %. Nájdené: C, 53,28 %; H, 5,89 %; N, 10,96 %. Príklad 27: t.t. 130 až 132 ’C; [α]ρ = +100 (c = 0,7 g, v 100 ml chloroformu. Analýza vypočítaná pre ^gH^Ngt^FjC^· 1,5H2O : C,
54,15 %; H, 5,52 %; N, 11,28 %. Nájdené: C, 54,17 %; H, 5,57 %; N, 11,00 %.
Poznámka: Príklady 26 a 27 sú dva diastereomérne produkty odvodené z (+) enantioméru pri pyrimidínovej časti a dve možné enantiomérne látky s ohľadom na fluórmetylénové chirálne centrum.
Príklad 28 (+)-5-karboxamido-6-(2,4-difluórfenyl)-4-etyl-l-3{N-[3-(4kyano-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo-
1,2,3,6-tetrahydropyrimidín
a) 3-(4-kyano-4-fenylpiperidín-l-yl)propylftalimid
Zmes hydrogénchloridu 4-kyano-3-fenylpiperidínu (111 g, 0,5 mol), 3-brómpropylftalimidu (135,39 g, 0,505 mol), uhličitanu draselného (276,42 g, 2 mol) a jodidu draselného (5,4 g) v DMF (1 1) sa miešala a zahrievala pri 100 až 110 ’C počas 8 hodín. Asi 80 % rozpúšťadla sa odparilo za zníže88 ného tlaku, zvyšok sa zriedil dichlórmetánom (1 1) a premyl solankou (3 x 300 ml) a vysušil (Na2S04). Z dichlórmetánového roztoku sa odparilo rozpúšťadlo a zvyšok sa opracoval izopropanolom (400 ml) a ochladil. Vytvorený bledožltý kryštalický produkt sa odfiltroval, premyl ľadovostudeným izopropanolom a vysušil (168,6 g, 90 %); t.t. 96 až 98 ’C.
b) 3-(4-kyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propylamin
K roztoku 3-(4-kyano-4-fenylpiperidín-l-yl)propylftalimidu (112 g, 0,3 mol) v metanole (1,5 1) sa pridal hydrazin (30 ml) a zmes sa miešala a refluxovala počas 20 hodín. Reakčná zmes sa ochladila, vytvorená biela tuhá látka sa prefiltrovala a premyla ďalším metanolom (200 ml). Rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo a zvyšok sa vysušil za vákua počas 4 hodín. Pridal sa k nemu chloroform (500 ml), miešal sa 1 hodinu a prefiltroval sa. Biela tuhá látka sa premyla ďalším chloroformom (200 ml) a odparenie rozpúšťadla zo spojených filtrátov poskytlo produkt ako olej (70 g, 96 %).
c) benzyl-2-[(2,4-difluórfenyl)metylén]-3-oxopentanoát
Roztok benzylpropionylacetátu (157 g, 0,758 mol),
2,4-difluórbenzylaldehydu (107,65 g, 0,758 mol) a octanu piperidínia (5,49 g, 38 mmol) v benzéne (1 1) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 96 hodín. Zmes sa premyla vodou (2 x 100 ml), vysušila (síran horečnatý) a odparenie rozpúšťadla za zníženého tlaku poskytlo produkt ako bledožltý sirup (251,2 g). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
d) 5-(benzyloxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-4-etyl-6- (2,4-difluórfenyl)pyrimidín
Suspenzia benzyl 2-[(2,4-difluórfenyl)metylén]-3-oxopentanoátu (80 g, 0,241 mol), hemisulfátu O-metylizomočoviny (63,8 g, 0,362 mol, 1,5 ekvivalentu) a NaHCOg (60,48 g, 0,72 mol) v etanole (800 ml) sa miešala pri 60 až 70 ’C počas 20 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes prefiltrovala a tuhá látka sa premyla etanolom (200 ml). Zo spojených filtrátov sa odparilo rozpúšťadlo a čistenie zvyšku stĺpcovou chromatografiou (SiO2, EtOAc/hexán, 10 až 30 % hmotnostných) poskytlo 5-(benzyloxykarbonyl)-l,6-dihydro2-metoxy-4-etyl-6-(2,4-difluórfenyl)pyrimidín ako bledožltý olej (39 g, 42 %) . ^^H-NMR analýza ukázala, že je zmesou amín/imín tautomérov a taký sa použil v nasledujúcom kroku.
e) 5-(benzyloxykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6-(2,4difluórfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidín
K intenzívne miešanému roztoku 5-(benzyloxykarbonyl)-
1,6-dihydro-2-metoxy-4-etyl-6-(2,4-difluórfenyl)pyrimidínu (22,5 g, 59,3 mmol) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (9,3 g,
75,8 mmol) v CH2C12 (200 ml) sa pridal práškový 4-nitrofenylchlórmravčan (15,3 g, 75,8 mmol) pri 0 'C. Reakčná zmes sa miešala počas 12 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa pridala voda (50 ml). pH vodnej vrstvy sa upravilo na 10 až 11 pridaním 6 mol/1 hydroxidu sodného. Dichlórmetánová vrstva sa oddelila a vysušila (Na2SO4). Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua a čistenie zvyšku stĺpcovou chromatografiou (SiO2, dichlórmetán/hexán, 20 až 50 %) poskytlo produkt ako viskózny olej (32,0 g, 98 %) .
f) 5-(benzyloxykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-l-(N-[(2-fenyl)etyl]}karboxamido-2-metoxy-6-(2,4-difluórfenyl)pyrimidín
K premiešavanému roztoku 5-(benzyloxykarbonyl)-4-etyl-
1,6-dihydro-2-metoxy-6-(2,4-difluórfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidínu (32 g, 58,17 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal R-(+)-a-metylbenzylamín (9,16 g, 75,7 mmol) a miešanie pokračovalo počas 12 hodín. Zmes sa zriedila díchlórmetánom (200 ml) a premyla sa roztokom 0,5 mol/1 NaOH (2 x 60 ml). Organická vrstva sa vysušila nad Na2SO4, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odpari- lo. Výsledná zmes diastereoizomérov sa rozdelila stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 3 % EtOAc v toluéne). Prvý hlavný produkt, ktorý sa eluoval, bol (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-4etyl-1,6-dihydro-l{N-[(2-fenyl)-etyl]}karboxamido-2-metoxy-
6-(2,4-difluórfenyl)pyrimidín (12,15 g, 38 %). [a]p = +214 (c = 1,5 g, v 100 ml CHCl-j) ; Druhý hlavný produkt, ktorý sa eluoval, bol ďalší diastereoizomér a nebola snaha ho izolovať .
g) (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-4-etyl-6- (2,4-difluórfenyl)-pyrimidin
K premiešavanému roztoku (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-4etyl-1,6-dihydro-l{N-[(2-fenyl)-etyl]}karboxamido-2-metoxy-
6-(2,4-difluórfenyl)pyrimidínu (11,15 g, 20,41 mmol) v toluéne (250 ml) sa pridal l,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-én (4,04 g, 26,53 mmol) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 14 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a čistenie zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli so zmesou 3:1 EtOAc/hexán ako elučným systémom poskytlo (+)-5-(benzyloxykarbonyl) -1 ,6-dihydro-2-metoxy-4-etyl-6-(2,4-difluórfenyl) pyrimidin ako viskózny olej (6,15 g, 78 %).
h) (+) -5-(benzyloxykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6(2,4-difluórfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin
K intenzívne premiešavanému roztoku (+)-5-(benzyloxykarbonyl) -1,6-dihydro-2-metoxy-4-etyl-6-(2,4-difluórfenyl)pyrimidínu (4,1 g, 10,62 mmol) a 4-(Ν,Ν-dimetylamino)pyridínu (1,69 g, 13,80 mmol) v CH2CI2 (200 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal prášok 4-nitrofenylchlórmravčanu (2,78 g, 13,80 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 12 hodín a premyla sa 0,5 mol/1 roztokom NaOH (2 x 50 ml). Organická vrstva sa oddelila a vysušila (NA2SO4). Rozpúšťadlo sa odparilo a čistenie zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi dichlórmetán/hexán (20 až 50 % hmotnostných) ako elučného systému poskytlo (+)-5-(benzyloxykarbonyl) -4-etyl-l ,6-dihydro-2-metoxy-6-(2,4-difluórfenyl)-1-[(4nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin (5,37 g, 92 %) ako viskózny olej .
i) (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-6-(2,4-difluórfenyl)-4-etyl-l{N-[3-(4-kyano-4-fenylpiperidín-l-yl)-propyl]}karboxamido-2oxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidín
Zmes (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-memetoxy-6-(2,4-difluórfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidínu (6,50 g, 11,81 mmol) a 3-[4-kyano-4-fenylpiperidín-l-yl]propylamínu (3,60 g, 15,36 mmol) v THF (500 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na 0 ’C a pridal sa vodný roztok HC1 (10 % hmotnostných) a miešala sa počas 2 hodín. Zmes sa premyla 0,5 mol/1 vodným roztokom NaOH (30 ml), vysušila nad Na2S04 a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi CHCl^/MeOH/Z mol/1 NH^ v MeOH (100/2/1) ako elučného systému a získal sa (+)-5-(benzyloxykarbonyl)-6-(2,4-difluórfenyl)-4-etyl-l-{N[3-(4-kyano-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo-
1,2,3,6-tetrahydropyrimidín ako biela penová tuhá látka (7,05 g, 93 %).
j) Kyselina 6-(2,4-difluórfenyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-kyano-
4-fenylpiperidín-l-yl)-propyl]}karboxamido-l,2,3,6-tetrahydro-2-oxopyrimidín-5-karboxylová
K suspenzii 10 % hmotnostných Pd-C (2,1 g) v MeOH (100 ml) a H2O (20 ml) sa pridal roztok (+)-5-(benzyloxykarbonyl) -6-(2,4-difluórfenyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-kyano-4-fenylpiperidín-l-yl) -propyl]}karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín (7,55 g, 11,2 ml) v metanole (100 ml) a zmes sa hydrogenovala pri 552 kPa počas 13 hodín. Čierna zrazenina sa prefiltrovala cez celitovú vrstvu a premyla s MeOH (2,0 ml) a zmesou metanol/chloroform (1:2, 200 ml). Odparenie rozpúšťadla zo spojených filtrátov poskytlo produkt kyselinu (+)-6-(2,4-difluórfenyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-kyano-4-fenylpiperidín-l-yl) propyl ] }karboxamido-l,2,3,6-tetrahydro-2-oxopyrimidín-5-karboxylovú ako bielu tuhú látku (6,06 g, 98 %). Produkt sa použil v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia.
k) (+)-5-karboxamido-6-(2,4-difluórfenyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4kyano-4-fenylpiperidín-l-yl)-propyl]}karboxamido-2-oxo-
1,2,3,6-tetrahydropyrimidín
Zmes kyseliny (+)-6-(2,4-difluórfenyl)-4-etyl-l-{N-[3(4-kyano-4-fenylpiperidín-l-yl)-propyl]}karboxamido-l,2,3,6tetrahydro-2-oxopyrimidín-5-karboxylovej (6,30 g, 11,18 mmol), hydrogénchloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (4,29 g, 22,36 mmol, 2 ekvivalenty) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (3,41 g, 27,95 mmol, 2,5 ekvivalentu)
v bezvodom dichlórmetáne (400 ml) nej teplote počas 2 hodín. Pridal tok 40 % hmotnostných amoniaku sa miešala pri laboratórsa 40 % hmotn. vodný roz(6,13 g, 5 ekvivalentov) a miešanie pokračovalo počas 12 hodín. Zmes sa zriedila 200 ml dichlórmetánu a premyla sa nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (3 x 200 ml). Z vysušeného (síran sodný) dichlórmetánového roztoku sa odparilo rozpúšťadlo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi chloroform-metanol-2 mol/1 amoniak v metanole
(100/2/1) ako elučného systému a získal sa požadovaný produkt ako biely prášok (5,45 g, 87 %); t.t. 210 až 211 ’C; Časť látky (300 mg) sa rozpustila v dichlórmetáne (3 ml), ochladila na 0 až 5 ’C a opracovala sa s 1 mol/1 HC1 v éteri (10 ml) a následne bezvodým éterom (20 ml). Vytvorený biely prášok sa prefiltroval, premyl éterom (100 ml) a vysušil (320 mg, 100 %); t.t. 196 až 197 ’C; [a]D = +126 (c = 0,505 g, v 100 ml zmesi 1:1 chloroform/MeOH). Analýza vypočítaná pre C29H33N6O3F2C1; C, 59,27 %; H, 5,78 %; N, 14,24 %. Nájdené: C, 59,33 %; H, 5,67 %; N, 14,32 %.
Príklad 29
Dihyrogénchlorid (+)-5-karboxamido-6-(3,4-difluórfenyl)-4metoxymetyl-l-{N-[3-(4-(2-pyridylpiperidín-l-yl)-propyl]}karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidínu
a) 2-kyanoetyl-4-metoxyacetoacetát
Zmes metyl 4-metoxyacetoacetátu (50 g, 0,342 mol) a
3-hydroxypropionitrilu (31,61 g, 0,444 mol) sa zahrievala pri 160 až 180 ’C v destilačnej aparatúre. Zmes sa udržiavala pri tejto teplote počas 2 hodín, až kým neskončila destilácia metanolu. Zostávajúci žltý olej 2-kyanoetyl-4-metoxyacetoacetát (56,4 g, 90 %) sa použil bez ďalšieho čistenia.
b) 2-kyanoetyl 2-[(3,4-difluórfenyl)-metylén]-3-oxo-4-metoxybutyrát
Roztok 2-kyanoetyl-4-metoxyacetoacetátu (17,8 g, 0,125 mol), 3,4-difluórbenzaldehydu (25,5 g, 6,26 mmol), kyseliny octovej (0,376 g, 6,26 mmol) a piperidínu (0,533 g, 6,26 mmol) v benzéne (500 ml) sa pridal k molekulovému situ (200 g) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparilo za zníženého tlaku a čistenie produktu stĺpcovou chromatografiou použitím zmesi chloroform/etylacetát (100:5) poskytlo produkt ako olej (29 g, 75 %).
c) 5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-4-metoxymetyl-6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidín
Suspenzia 2-kyanoetyl-2-[(3,4-difluórfenyl)-metylén]-3oxo-4-metoxybutyrátu (29 g, 0,094 mol), hemisulfátu O-metylizomočoviny (21 g, 0,121 mol, 1,3 ekvivalentov), dimetylaminopyridínu (29,67 g, 0,243 mol, 2,5 ekvivalentov) v etanole (400 ml) sa miešala pri 50 až 55 ’C počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo zo spojených filtrátov a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (SÍO2. EtOAc/hexán, 10 až 30 % hmotnostných) a získal sa 5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-1,6dihydro-2-metoxy-4-metoxymetyl-6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidín ako bledožltý olej (10,5 g, 31 %). ^H-NMR analýza ukázala, že olej je zmesou amín/imín tautomérov a takýto sa použil v nasledujúcom kroku.
d) 5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-4-metoxymetyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6-(3,4-difluórfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidín
K intenzívne miešanému roztoku 5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-4-metoxymetyl-6-(3,4-difluórfe94 nyl)pyrimidínu (10,5 g, 28,74 mmol) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (6,95 g, 34,49 mmol) v CH2C12 (100 ml) sa pri 0 ’C pridal práškový 4-nitrofenylchlórmravčan (4,21 g, 34,49 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 12 hodín pri pri laboratórnej teplote a potom sa rozpúšťadlo odparilo. Čistenie zvyšku stĺpcovou chromatografiou (SiO2, dichlórmetán/ /hexán, 20 až 50 % hmotnostných) poskytlo produkt ako viskózny olej (6,5 g, 43 %).
e) 5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-4-metoxymetyl-l,6-dihydro-l-{N[ (2-fenyl)etylJ}karboxamido-2-metoxy-6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidín
K miešanému roztoku 5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-4-metoxymetyl-l ,6-dihydro-2-metoxy-6-(3,4-difluórfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidínu (6,5 g, 12,25 mmol) v dichlórmetáne (150 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal R-(+)-ametylbenzylamín (1,78 g, 14,7 mmol) a miešanie pokračovalo počas 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 10 až 20 % EtOAc v hexáne). Prvý hlavný produkt, ktorý sa eluoval, bol (+)-5-(2-kyanoetoxykarbonyl) -4-metoxymetyl-l , 6-dihydro-l-{N,- [ (2-fenyl) etyl]}-karboxamido-2-metoxy-6-(3,4-difluórfenyl)-pyrimidín (2,54 g, 44,5 %). [a]D = +177,8 (c = 9,2 g, v 100 ml
CHCI3); Druhý hlavný produkt, ktorý sa eluoval bol ďalší diastereoizomér a nebola snaha ho izolovať.
f) (+)-5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-4-metoxymetyl-6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidín
K miešanému roztoku (+)-5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-4-metoxymetyl-1,6-dihydro.-l-{N- [ (2-fenyl)etyl] }karboxamido-2-metoxy-6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidínu (2,80 g, 5,46 mmol) v toluéne (80 ml) sa pridal l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-
7-én (0,250 g, 1,64 mmol) a zmes sa miešala pri 75 ’C počas 1 h. Rozpúšťadlo sa odparilo a čistenie zvyšku rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli so zmesou 3:1 EtOAc/hexán ako elučným systémom poskytlo (+)-5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-4-metoxymetyl-6-(3,4-di- fluórfenyl)pyrimidín ako viskózny olej (0,82 g, 40,5 %).
g) (+)-5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-4-metoxymetyl-l,6-dihydro2-metoxy-6-(3,4-difluórfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidín
K intenzívne miešanému roztoku (+)-5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-4-metoxymetyl-6-(3,4-difluórfenyl) pyrimidínu (0,82 g, 2,24 mmol) a 4-(N.N-dimetylamino)pyridínu (0,329 g, 2,69 mmol) v CH2CI2 (200 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal práškový 4-nitrofenylchlórmravčan (0,543 g, 2,69 mmol). Rozpúšťadlo sa odparilo a čistenie zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi dichlórmetán/hexán (20 až 50 %) ako elučného systému poskytlo (+)-5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-4-metoxymetyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6-(3,4-difluórfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)-karbonyl] pyrimidín (0,80 g, 67 % ako viskózny olej.
h) (+)-5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-6-(3,4-difluórfenyl)-4-metoxymetyl-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín
Zmes (+)-5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-4-metoxymetyl-l,6-didihydro-2-metoxy-6-(3,4-difluórfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidínu (0,44 g, 0,83 mmol) a 3-[4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl]propylamínu (0,218 g, 0,996 mmol) v THF (15 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Ochladila sa na 0 °C a pridal sa roztok 10 % hmotnostných HC1 vo vode (2 ml) a zmes sa miešala počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na SiO2 použitím zmesi ΟΗΟ1β/ΜεΟΗ/2 mol/1 NH3 v MeOH (100/2/1) ako eluenta a získal sa (+)-5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-6(3,4-difluórfenyl)-4-metoxymetyl-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín ako biela penová tuhá látka (0,41 g, 83 %) .
i) Kyselina 6-(3,4-difluórfenyl)-4-metoxymetyl-l-{N-[3-(4-(2pyridyl)piperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-l,2,3,6-xetrahydro-2-oxopyrimidín-5-karboxylová
K miešanému roztoku (+)-5-(2-kyanoetoxykarbonyl)-6(3,4-difluórfenyl)-4-metoxymetyl-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidínu (0,34 g, 0,57 mmol) v acetóne (5 ml) pri O’C sa po kvapkách pridal roztok hydroxidu sodného (1 mol/1, 1,71 ml) a miešanie pokračovalo do zmiznutia východiskového materiálu (1 hodinu). Väčšina acetónu sa zo zmesi odparila za zníženého tlaku pri udržiavaní teploty na 0 °C a zvyšok sa upravil na pH 7,0 pridaním 1 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej. Vytvorená biela zrazenina kyseliny 6-(3,4-difluórfenyl)-4-metoxymetyl-l{N-[3-(4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxopyrimidin-5-karboxylovej sa prefiltrovala a vysušila za vákua (0,30 g, 96 %).
j) (+)-5-karboxamido-6-(3,4-difluórfenyl)-4-metoxymetyl-l-{N[3-(4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo-
1.2.3.6- tetrahydropyrimidín
Zmes kyseliny (+)-6-(3,4-difluórfenyl)-4-metoxymetyl1-{N-[3-(4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl)-propyl]}-karboxamido-
1.2.3.6- tetrahydro-2-oxopyrimidín-5-karboxylovej (0,30 g, 0,55 mmol), hydrogénchloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidu (0,212 g, 1,1 mmol, 2 ekvivalenty) v bezvodom dichlórmetáne (20 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Pridal sa vodný roztok 40 % hmotnostných amoniaku (0,64 g; 10 ekvivalentov) a miešanie pokračovalo počas 12 hodín. Zmes sa zriedila 20 ml dichlórmetánu a premyla nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (3 x 200 ml). Zo sušeného (síran sodný) dichlórmetánového roztoku sa odparilo rozpúšťadlo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi chloroform-metanol-2 mol/1 amoniak v metanole (100/2/1) ako elučného systému a získal sa požadovaný produkt ako biely prášok (0,232 g, 78 %); HC1 sol tejto látky sa pripravila opracovaním s 1 mol/1 HC1 v éteri. T.t. 95 až 97 C; [a]D = +139 (c = 2,1 g, v 100 ml chloroformu). Analýza vypočítaná pre C27H34N6°4F2C12'2’2 H20; C’ 49·50 Η· 5’91 N· 12,83 %. Nájdené: C, 49,50 %; H, 5,89 %; N, 12,43 %.
Príklad 30 (+)-5-metoxykarbonyl-6-(3,4-difluórfenyl)-4-metoxymetyl-l-N[3-(4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl)propylJ}karboxamido-2-oxo-
1.2.3.6- tetrahydropyrimidín
Zmes kyseliny (+)-6-(3,4-difluórfenyl)-4-metoxymetyll-{N-[3-(4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl)-propyl]}-karboxamido-
1.2.3.6- tetrahydro-2-oxopyrimidín-5-karboxylovej (0,30 g, 0,55 mmol), hydrogénchloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidu (0,212 g, 1,1 mmol, 2 ekvivalenty) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (0,134 g, 1,1 mmol, 2 ekvivalenty) v metanole (20 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa rozpustil v 20 ml dichlórmetáne a premyl nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (3 x 200 ml). Zo sušeného (síran sodný) dichlórmetánového roztoku sa odparilo rozpúšťadlo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi chloroform-metanol-2 mol/1 amoniak v metanole (100/2/1) ako elučného systému a získal sa požadovaný produkt ako biely prášok (278 mg, 91 %); HC1 sol tejto látky sa pripravila opracovaním s 1 mol/1 HC1 v éteri. T.t. 180 až 184 C; [a]p = +122 (c = 1,25 g, v 100 ml metanolu). Analýza vypočítaná pre ^23^35^505^2^^211’θ^2θ* 51,86 %; H, 5,75 %; N, 10,80 %. Nájdené: C, 52,14 %; H, 5,72 %; N, 10,53 %.
Príklad 31
Dihydrogénchlorid (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl) piperidín-l-yl) -(2-oxo)propyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl-2-oxo-6-(3,4-difluórfenyl)-4-metoxymetylpyrimidínu
a) Metyl 2-[(3,4-difluórfenyl)metylén]-3-oxo-4-metoxybutyrát K roztoku metyl-4-metoxyacetoacetátu (84,32 g, 0,577 mol), 3,4-difluórbenzaldehydu (82 g, 0,577 mmol a octanu piperidínia (5,86 g, 0,068 mol) v benzéne (1,5 1) sa pridalo molekulové sito (400 g) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Molekulové sito sa odstránilo filtráciou a rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silika98 géli použitím zmesi chloroform/etylacetát (100:3) a poskytol produkt ako olej (67 g, 47 %).
b) 5-metoxykarbonyl-l,6-dihydro-2-metoxy-4-metoxymetyl-6- (3,4-difluórfenyl)pyrimidín
Suspenzia metyl-2-[(3,4-difluórfenyl)metylén]-3-oxo-4metoxybutyrátu (7,50 g, 27,75 mmol), hemisulfátu 0-metylizomočoviny (7,17 g, 41,63 mmol, 1,5 ekvivalentu), hydrogénuhličitanu sodného (6,99 g, 83,25 mmol, 3 ekvivalenty) v etanole (400 ml) sa miešala pri 50 až 55 ’C počas 6 hodín. Zo spojených filtrátov sa odparilo rozpúšťadlo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (SÍO2, EtOAc/hexán, 10 až 30 % hmotnostných) a poskytol 5-metoxykarbonyl-l,6-dihydro2-metoxy-4-metoxymetyl-6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidín ako bledožltý olej (4,4 g, 47 %). ^H-NMR analýza ukázala, že je zmesou amíno/imíno tautomérov a takýto sa použil v nasleduj úcom kroku.
c) 5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6(3,4-difluórfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidín
K intenzívne premiešavanému roztoku 5-metoxykarbonyl-
1,6-dihydro-2-metoxy-4-metoxymetyl-6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidínu (4,3 g, 13,18 mmol) a 4-(Ν,Ν-dimetylamino)pyridínu (2,09 g, 17,13 mmol) v CH2CI2 (100 ml) sa pri 0 ’C pridal práškový 4-nitrofenylchlórmravčan (3,45 g, 17,13 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 12 hodín pri laboratórnej teplote a vytvorená tuhá látka sa odstránila filtráciou. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (SÍO2, dichlórmetán/hexán, 20 až 50 %) a poskytol produkt ako viskózny olej (3,85 g, 59 %).
d) 5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-l,6-dihydro-l-{N-[(2-fenyl)etyl]}karboxamido-2-metoxy-6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidín
K premiešavanému roztoku 5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-1,6-dihydro-2-metoxy-6-(3,4-difluórfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy) karbonyl ]pyrimidínu (3,82 g, 7,77 mmol) v THF (140 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal R-(+)-a-metylbenzyl99 amín (1,13 g, 9,33 mmol, 1,2 ekvivalentu) a miešanie pokračovalo počas 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (SÍO2. 10 až 20 % hmotnostných EtOAc v hexáne). Prvý hlavný produkt, ktorý sa eluoval, bol (+)-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-l,6-dihydro-l-{N[(2-fenyl)-etyl]}-karboxamido-2-metoxy-6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidin (1,74 g, 44,5 %). [α]ρ = +205,5 (c = 5,1 g, v 100 ml CHCI3); Druhý hlavný produkt, ktorý sa eluoval, bol ďalší diastereoizomér a nebola snaha ho izolovať.
e) (+)-5-metoxykarbonyl-l,6-dihydro-2-metoxy-4-metoxymetyl-
6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidin
K premiešavanému roztoku (+)-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-1,6-dihydro-l-{N-[(2-fenyl)etyl]}karboxamido-2-metoxy-
6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidin (1,74 g, 3,67 mmol) v toluéne (40 ml) sa pridal 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (0,250 g, 1,64 mmol) a zmes sa miešala pri 70 až 80 ‘C počas 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli so zmesou 9:1 CHClj/EtOAc ako eluentom a poskytol (+)-5-metoxykarbonyl-
1,6-dihydro-2-metoxy-4-metoxymetyl-6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidín ako viskózny olej (1,11 g, 92,5 %) .
f) (+)-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-l,6-dihydro-2-metoxy-
6-(3,4-difluórfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidin
K intenzívne miešanému roztoku (+)-5-metoxykarbonyl-
1,6-dihydro-2-metoxy-4-metoxymetyl-6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidínu (1,11 g, 3,4 mmol) a 4-(N,N-dimetylamino)pyrimidínu (0,54 g, 4,42 mmol) v CH2CI2 (200 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal práškový 4-nitrofenylchlórmravčan (0,891 g, 4,42 mmol). Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi CHCl-j/ EtOAc (20 až 50 % hmotnostných) ako elučného systému a poskytol (+)-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6-(3,4-difluórfenyl)-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidín (1,30 g, 78 %) ako viskózny olej. [a]p = +262,2 (c =
2,3 g v 100 ml CHC13).
100
g) (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-(N-[3-(4-(2-pyridyl)-piperidín1-yl)-(2-hydroxy)propyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl-2-oxo-
6-(3,4-difluórfenyl)-4-metoxymetylpyrimidín
Roztok (+)-6-(3,4-dif luórfenyl) -1,6-dj.hydro-2-metoxy-5-
5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-l-(4-nitrofenoxy)-karbonylpyrimidínu (0,450 g, 0,91 mmol), 3-[4-(2-pyridyl)piperidín-1yl]-2-hydroxypropylamínu (0,280 g, 1,19 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa miešala počas ďalšej 1 hodiny po pridaní 2 ml 6 mol/1 HC1. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa zalkalizoval opracovaním s 10 % vodným roztokom KOH, extrahoval sa dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené extrakty sa vysušili nad uhličitanom draselným a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa čistil rýchlou chromatograf iou (dichlórmetán:MeOH:2 mol/1 amoniak v MeOH, 90:8:4) a poskytol 0,514 g (98 %) vo forme sirupu.
h) Dihydrogénchlorid (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2pyridyl)-piperidín-l-yl)-(2-oxo)propyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl-2-oxo-6-(3,4-difluórfenyl)-4-metoxymetylpyrimidin
K premiešavanému roztoku DMSO (0,174 g, 2,23 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) pri -78 °C sa pridal oxalylchlorid (0,135 g, 1,07 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) a zmes sa miešala počas 3 minút. Pridal sa roztok (+)-1,2,3,6-tetrahydro1-{N-[3-(4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl)-(2-hydroxy)-propyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl-2-oxo-6-(3,4-difluórfenyl)-4metoxymetylpyrimidínu (0,51 g, 0,889 mmol) v dichlórmetáne (5 ml)a miešanie pokračovalo počas 15 minút. Reakčná zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a pridalo sa 5 ml vody. pH zmesi sa upravilo na 10 až 11 pridaním 1 mol/1 NaOH a dichlórmetánová vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala ďalším dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušili (síran horečnatý), rozpúšťadlá sa odparili a čistenie zvyšku rýchlou chromatografiou (dichlórmetán/MeOH/2 mol/1 amoniak v MeOH, 90:8:4) poskytlo 0,32 g (63 %) produktu ako sirupu. [a]p = +122 (c = 0,55 g v 100 ml
101
CHC13); Analýza vypočítaná pre C29H33NgOgF2Cl2.2,5H20: C, 48,77 %; H, 5,55 %; N, 10,16 %. Nájdené: C, 48,71 %; H,
5,72 %; N, 9,87 %.
Príklad 32 a 33
Syn a anti izoméry dihydrogénchloridu (+)-l,2,3,6-tetrahydro-1-(N-[3-(4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl)-(2-hydroximino)propyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl-2-oxo-6-(3,4-difluórfenyl) -4-metoxymetylpyrimidínu
Roztok (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl)-(2-oxo)propyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl2-oxo-6-(3,4-difluórfenyl)-4-metoxymetylpyrimidínu (0,14 g, 0,22 mmol), hydrogénchloridu hydroxylamínu (19,6 mg, 0,28 mmol) a octanu sodného (74,8 mg, 0,55 mmol) v metanole (5 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, zvyšok sa zmiešal s dichlórmetánom (30 ml) a premyl vodou. Dichlórmetánový roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (chloroform:Me0H:2 mol/1 amoniak v MeOH, 90:8:4). Prvý produkt, ktorý sa eluoval, bol Príklad 32, syn izomér vzhľadom na oxímový hydroxyl a piperidín (30 mg); [a]p = +94,1 (c = 0,528 g v 100 ml CHC13); HC1 soľ sa pripravila opracovaním s 1 mol/1 HC1 v éteri; t.t. 90 až 92 ’C; Analýza vypočítaná pre C28H34N606F2C12.1,5H20.0,6CH2C12: C, 47,65 %; H, 5,35 %; N, 11,26 %. Nájdené: C, 47,67 %; H, 5,56 %; N,
11,36 %.
Druhý produkt, ktorý sa eluoval, bol Príklad 33, anti izomér vzhľadom na oxímový hydroxyl a piperidín (70 mg); [a]p = +104 (c = 0,3 g v 100 ml CHC13); HC1 soľ sa pripravila opracovaním s 1 mol/1 HC1 v éteri; t.t. 103 až 105 ’C; Analýza vypočítaná pre C2gH34NgOgF2Cl2.2,2H20.0,22CH2C12: C, 47,74 %; H, 5,51 %; N, 11,84 %. Nájdené: C, 48,01 %; H,
5,72 %; N, 11,57 %.
102
Príklad 34
Dihydrogénchlorid (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl) -piperidín-l-yl)-(2-metoximino)propyl]}karboxamido-5metoxykarbonyl-2-oxo-6-(3,4-difluórfenyl)-4-metoxymetylpyrimidínu
Roztok (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl)-(2-oxo)propyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl2-oxo-ó-(3,4-difluórfenyl)-4-metoxymetylpyrimidínu (30 mg, 0,047 mmol), hydrogénchloridu O-metoxylamínu (7,78 mg, 0,093 mmol) a octanu sodného (32 mg, 0,24 mmol) v metanole (5 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, zvyšok sa zmiešal s dichlórmetánom (30 ml) a premyl vodou. Dichlórmetánový roztok sa vysušil (síran sodný) a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (chloroform:MeOH:2 mol/1 amoniak v MeOH, 90:8:4). Týmto čistením sa detegoval len jeden produkt (20 mg, 71 %); [α]β = +98 (c = 0,4 g v 100 ml CHC13); HC1 sol sa pripravila opracovaním s 1 mol/1 HC1 v éteri; t.t. 109 až 112 “C; Analýza vypočítaná pre C2gH3gNgOgF2C12.2,3H20.0,46 CH2CI2: C, 46,93 %; H, 5,55 %; N, 11,15 %. Nájdené: C, 47,08 %; H,
5,66 %; N, 10,88 %.
Príklad 35
Dihydrogénchlorid (±)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-karboxamidofenyl)-piperazín-l-yl)-propyl]}karboxamido-5-acetyl2-OXO-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-4-metylpyrimidínu
a) 3-((3,4,5-trifluórfenyl)-4-metylén}-2,4-pentándión
Zmes 3,4,5-trifluórbenzaldehydu (4,2 g, 26,2 mmol),
2.4- pentadiónu (2,62 g, 26,2 mmol), piperidínu (0,430 g, 5 mmol) v benzéne (150 ml) sa miešala a refluxovala s DeanStarkovým zachytávačom počas 8 hodín. Benzén sa odparil, žltý olej ovitý zvyšok, 3-{(3,4,5-trifluórfenyl)-4-metylén}-
2.4- pentándión, sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
103
b) 6-(3,4,5-trifluórfenyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-acetyl-4metylpyrimidín
Zmes 3-((3,4,5-trifluórfenyl)-4-metylén}-2,4-pentándiónu (26,2 mmol), hydrogénsulfátu O-metylizomočoviny (3,22 g,
39,3 mmol) a NaHCOg (6,6 g, 78,6 mmol) v EtOH (400 ml) sa miešala a zahrievala pri 95 až 100 °C počas 6 hodín. Zmes sa prefiltrovala a tuhý zvyšok sa premyl etanolom (100 ml). Zo spojených filtrátov sa odparilo rozpúšťadlo a čistenie surového produktu rýchlou chromatografiou na silikagéli použitím gradientového elučného systému od 10 % do 25 % EtOAc v hexáne poskytlo produkt ako olej (2,80 g, 36 %) .
c) 6-(3,4,5-trifluórfenyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-acetyl-4metyl-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonylJpyrimidín
K roztoku 6-(3,4,5-trifluórfenyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-
5-acetyl-4-metylpyrimidínu (2,8 g, 9,38 mmol) a pyridínu (10 ml) v CH2CI2 (200 ml) sa pri 0 až 5 ’C pridal 4-nitrofenylchlórmravčan (1,886 g, 9,38 mmol) a zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Po 12 hodinách sa rozpúšťadlo odparilo, zvyšok sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou (SÍO2, dichlórmetán/EtOAc, 10 až 15%) a získal sa produkt ako biely prášok (4,0 g, 92 %) .
d) 6-(3,4,5-trifluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-5-ace- tyl-4-metyl-l-[(4-nitrofenyloxy)karbonylJpyrimidín
K intenzívne miešanému roztoku 6-(3,4,5-trifluórfenyl)-
1,6-dihydro-2-metoxy-5-acetyl-4-metyl-l-[(4-nitrofenyloxy)karbonyljpyrimidínu (4,0 g, 8,63 mmol) v THF (100 ml) sa pri 0 až 5 ’C pridala 6 mol/1 HC1 (4 ml) a zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Po 2 hodinách sa rozpúšťadlo odparilo a produkt sa vysušil za vákua. Produkt sa získal ako čistá samostatná zložka a nebolo potrebné ďalšie čistenie (3,88 g, 100 %).
e) Dihydrogénchlorid (±)-1,2,3,6-tetrahydro-l-(N-[3-(4-(2karboxamidofenyl)-piperazín-l-yl)-propyl]}karboxamido-5-acetyl-2-oxo-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-4-metylpyrimidínu
104
Zmes 6-(3,4,5-trifluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo5-acetyl-4-metyl-l-[(4-nitrofenyloxy)-karbonyl]-pyrimidínu (44,9 mg, 0,1 mmol) a 3-[4-(2-karboxamidofenyl)-piperazín1-yl]propylamínu (26,2 g, 0,1 mmol) v THF sa (10 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 10 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (10 ml), premyl ľadovostudeným roztokom roztokom 0,5 mol/1 NaOH (2 x 5 ml), vysušil sa a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa čistil preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi chloroform-metanol-2 mol/1 amoniak v metanole (100/2/1) ako elučného systému a poskytol produkt ako biely prášok (60 mg, 93 %); HC1 sol sa pripravila opracovaním s 1 mol/1 HC1 v éteri a vznikol produkt ako dihydrogénchloridová sol.
Analýza vypočítaná pre C2gH33NgO4Cl2F30,4H20: C, 51,52 %; H, 5,22 %; N, 12,88 %. Nájdené: C, 51,70 %; H, 5,25 %; N,
12,53 %.
Príklad 36
Hydrogénchlorid 1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(4-fluórobenzoyl)piperidín-l-yl)etyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(3,4-difluórfenyl)-2-oxopyrimidínu
a) 6-(3,4-difluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-5-metoxy- karbonyl-4-metyl-l-(4-nitrofenoxy)karbonylpyrimidín
K intenzívne miešanému roztoku 6-(3,4-difluórfenyl)-
1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-l-(4-nitrofenoxy)karbonylpyrimidínu (10 g) v THF (200 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal vodný roztok 6 mol/1 kyseliny chlorovodíkovej (10 ml) a miešanie pokračovalo počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a vysušenie zvyšku za vákua poskytlo produkt ako biely prášok (9,7 g, 100 %) ; t.t. 185 až 186 °C.
b) 6-(3,4-difluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-5-metoxy- karbonyl-4-metyl-1-(2-brómetylaminokarbonyl)pyrimidín
Zmes 6-(3,4-difluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-5metoxykarbonyl-4-metyl-l-(4-nitrofenoxy)karbonylpyrimidínu
105 (0,5 g, 1,118 mmol), hydrogénbromidu 2-brómetylamínu (0,458 g, 2,237 mmol) a uhličitanu draselného (2,0 g) v zmesi THF/voda (50 ml/5 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Potom sa väčšina rozpúšťadla odparila za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a vodu (100 ml a 100 ml). Dichlórmetánová vrstva sa oddelila, premyla ľadovostudeným roztokom 0,5 mol/1 NaOH (2 x 50 ml) a vysušila sa (síran sodný). Odparenie rozpúšťadla poskytlo produkt ako samostatnú látku (0,48 g, 100 %) ako biely prášok; t.t. 159 až 160 ’C.
c) Hydrogénchlorid 1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[2-(4-(4-fluórbenzoyl)piperidín-l-yl)etyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl-4metyl-6-(3,4-difluórfenyl)-2-oxopyrimidínu
Zmes 6-(3,4-difluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-5metoxykarbonyl-4-metyl-1-(2-brómetylaminokarbonyl)pyrimidínu (43 mg, 0,1 mmol), 4-(4-fluórbenzoyl)piperidín p-toluénsulfonátu (57 mg, 0,15 mmol), uhličitanu draselného (300 mg) a jodidu draselného (30 mg) v THF (10 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 20 hodín. Tuhý materiál sa odstránil filtráciou, rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo a čistenie zvyšku preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi chloroform-metanol-2 mol/1 amoniak v metanole (100/2/1) ako elučného systému poskytlo produkt ako viskózny olej, ktorý sa previedol na HC1 sol opracovaním s 1 mol/1 HC1 v éteri; t.t. 159 až 160 ’C; Analýza vypočítaná pre C2gH29NgO3F3.1HC1.0,8Et2O: C, 57,27 %; H, 5,85 %; N,
8,56 %. Nájdené: C, 57,31 %; H, 5,75 %; N, 8,79 %.
Príklad 37
Hydrogénchlorid 1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(4-fluórfenyl) -4 -hydroxypiperidín-l-yl) propyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(3,4-difluórfenyl)-2-oxopyrimidínu
a) 6-(3,4-difluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-5-metoxy- karbonyl-4-metyl-l-(3-brómpropylaminokarbonyl)pyrimidín
106
Zmes 6-(3,4-difluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-5metoxykarbonyl-4-metyl-l-(4-nitrofenoxy)-karbonylpyrimidínu (1,0 g, 2,237 mmol), hydrogénbromidu 3-brómpropylamínu (0,979 g, 4,474 mmol) a uhličitanu draselného (4,0 g) v zmesi THF/voda (100 ml/10 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Potom sa väčšina rozpúšťadla odparila za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a vodu (100 ml a 100 ml). Dichlórmetánová vrstva sa oddelila, premyla ľadovostudeným roztokom 0,5 mol/1 NaOH (2 x 50 ml) a vysušila (síran sodný). Odparenie rozpúšťadla poskytlo produkt ako samostatný produkt (0,98 g, 100 %) ako biely prášok a potvrdil sa ^H-NMR.
b) Hydrogénchlorid 1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(4-fluórfenyl) -4-hydroxypiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(3,4-difluórfenyl)-2-oxopyrimidínu
Zmes 6-(3,4-difluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-5metoxykarbonyl-4-metyl-l-(3-brómpropylaminokarbonyl)pyrimidínu (44,6 mg, 0,1 mmol), 4-(4-fluórfenyl)-4-hydroxypiperidínu (28,7 mg, 0,15 mmol), uhličitanu draselného (300 mg) a jodidu draselného (30 mg) v THF (10 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 20 hodín. Tuhý materiál sa odstránil filtráciou, rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo a čistenie zvyšku preparátívnou tenkovrstvovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi chloroform-metanol-2 mol/1 amoniak v metanole (100/2/1) ako elučného systému poskytlo produkt ako viskózny olej, ktorý sa previedol na HC1 sol opracovaním s 1 mol/1 HC1 v éteri; t.t. 160 až 164 “C; Analýza vypočítaná pre C29H29N4O5F3.lHC1.0,8 Et20: C, 57,27 %; H, 5,85 %; N,
8,56 %. Nájdené: C, 57,31 %; H, 5,75 %; N, 8,79 %.
Príklad 38
a) (-)-5-(benzyloxykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6(3,4-difluórfenyl)-1-metoxykarbonylpyrimidín
K intenzívne miešanému roztoku (-)-5-(benzyloxykarbonyl) -1 ,6-dihydro-2-metoxy-4-etyl-6-(3,4-difluórfenyl)pyrimidínu (0,6 g, 1,5 mmol) a 4-(N.N-dimetylamino)pyridínu (0,32
107 g, 2,66 mmol) v CH2CI2 (6 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal metylchlórmravčan (0,2 ml, 2,66 mmol). Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a čistenie zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli so zmesou 3:1 petroléter/EtOAc ako elučným systémom poskytlo 0,45 g (78 % výťažok) (-)-5-(benzyl oxykarbony1)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoxy-6-(3,4-difluórfenyl) -1- [metoxykarbonyljpyrimidinu ako bezfarebný olej.
b) Kyselina (-)-1,2,3,6-tetrahydro-4-etyl-2-oxo-6-(3,4-difluórfenyl)-1-[metoxykarbony1]pyrimidín-5-karboxylová
K roztoku (-)-5-(benzyloxykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro2-metoxy-6-(3,4-difluórfenyl)-1-[metoxykarbonyl]-pyrimidínu (0,45 g, 1,18 mmol) v 20 ml MeOH sa pridalo 0,05 g 10 % hmotnostných Pd na uhlíku a výsledná suspenzia sa hydrogenovala pri tlaku 690 kPa počas 12 hodín. Katalyzátor sa potom odfiltroval cez celitovú vrstvu a premyl sa dokonale s MeOH. Všetok premývací MeOH sa zozbieral, rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a získalo sa 0,42 g (99 % výťažok) kyseliny (-)-1,2,3,6-tetrahydro-4-etyl-2-oxo-6-(3,4-di-fluórfenyl)-ΙΕ metoxykarbonylJpyrimidín-5-karboxylovej vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
θ) (-)-1,2,3,6-tetrahydro-5-{N-[3-(4-metoxykarbonyl)-4-fenyl-piperidín-l-yl]propyl]}-karboxamido-l-metoxykarbonyl-4etyl-6-(3,4-difluórfenyl)-2-oxopyrimidín
K roztoku kyseliny (-)-1,2,3,6-tetrahydro-4-etyl-2-oxo-
6-(3,4-difluórfenyl)-1-[metoxykarbonyl]-pyrimidín-5-karboxylovej (1,18 mmol, 0,4 g) a 3-[4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl]propylamínu (1,23 mmol, 0,34 g) v 20 ml CH2CI2 sa pridal 4-(Ν,Ν-dimetylamino)-pyridín (1,16 mmol, 0,15 g), potom sa pridal 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl- karbodiimid (1,84 mmol, 0,54 g) a výsledný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére počas 2 dní. Roztok sa potom preniesol do oddeľovacieho lievika, extrahoval s CH2CI2. premyl s nasýteným roztokom NH4CI (2 x 20 ml) a potom so solankou (20 ml). Organická vrstva sa oddelila
108
a vysušila nad Na2SO4, prefiltrovala a odparením rozpúšťadla za vákua sa získala špinavobiela tuhá látka. Táto sa čistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s roztokom 10 % MeOH v EtOAc ako elučným systémom poskytla (-)-1,2,3,6tetrahydro-5-{N-[3-(4-metoxykarbonyl)-4-fenyl-piperidín-lyl]propyl]}-karboxamido-l-metoxykarbonyl-4-etyl-6-(3,4-difluórfenyl)-2-oxo-pyrimidín ako bielu tuhú látku (0,55 g, 79 % výťažok). T.t. 53 až 55 ’C; [a]p = -48,5 (c = 0,43
CHCl^). Látka bola charakterizovaná ako HC1 sol. Analýza vypočítaná pre C31H3<7N40gF2Cl. 0,4CHC13 : C, 55,23 %; H, 5,52 %; N, 8,20 %. Nájdené: C, 55,29 %; H, 5,35 %; N, 7,99 %.
Príklad 39
Metylester kyseliny (+)-1-3-{[4-(3,4-difluórfenyl)-2,5-dioxo-1,2,5,7-tetrahydro-4H-furo[3,4-d]-pyrimidín-3-karbonyl]amino}propyl-4-fenyl-piperidín-5-karboxylovej
a) (+)-6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-2-oxo-5-metoxy-karbonyl-4-brómmetyl-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidín
K intenzívne miešanému roztoku (+)-6-(3,4-difluórfenyl) -1 ,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-l-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidínu (1,5 mmol, 0,66 g) v 5 ml chloroformu sa pri 0 ’C pridal roztok brómu (1,5 mmol, 0,09 ml) v 3 ml chloroformu a roztok sa nechal zahriať na laboratórnu teplotu za viac ako 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa znova rozpustil v CHCI3 (20 ml) a premyl sol'ankou. Organická vrstva sa oddelila, vysušila nad Na2S04, prefiltrovala sa a odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo 0,81 g (+)-6-(3,4-difluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-5-metoxykarbonyl-4-brómmetyl-l-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidínu ako žltej peny. Použil sa v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
b) 4-nitrofenylester kyseliny (+)-4-(3,4-difluórfenyl)-2,5dioxo-1,2,4,5,6,7-hexahydro-cyklopentapyrimidín-3-karboxylovej (+)-6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-2-oxo-5-metoxy109 karbonyl-4-brómmetyl-1-[(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidín (1,5 mmol, 0,81 g) sa zahrieval v olejovom kúpeli počas 3 hodín (teplota kúpeľa 130 ’C). Takto získaný hnedý zvyšok sa premyl s CHCI3 a získal sa 4-nitrofenylester kyseliny (+)-4-(3,4-difluórfenyl)-2,5-dioxo-l,2,4,5,6,7-hexahydro-cyklopentapyrimidín-3-karboxylovej ako bledo hnedá tuhá látka, ktorá sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia (surová hmotnosť 0,51 g).
c) Metylester kyseliny (+)-1-3-{[4-(3,4-difluórfenyl)-2,5dioxo-1,2,5,7-tetrahydro-4H-furo[3,4-d]-pyrimidín-3-karbonyl ]amino}-propyl-4-fenyl-piperidín-5-karboxylovej
Roztok 4-nitrofenylesteru kyseliny (+)-4-(3,4-difluórfenyl) -2,5-dioxo-l,2,4,5,6,7-hexahydro-cyklopentapyrimidín-
3-karboxylovej (0,30 mmol, 0,13 g) a 3-[4-metoxykarbonyl-4fenylpiperidín-l-yl]propylamínu (0,32 mmol, 0,09 g) v 10 ml bezvodého THF sa miešal počas noci pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua a čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou (CH2CI2 nasledovaný zmesou 9:1 CF^C^/MeOH) sa získal metylester kyseliny (+)-1-3-{[4-(3,4-difluórfenyl) -2,5-dioxo-l,2,5,7-tetrahydro-4H-furo[3,4-d]-pyrimidín-
3-karbonyl]amino}-propyl-4-fenyl-piperidín-5-karboxylovéj ako bledožltá tuhá látka (0,12 g, 70 %). [a]p = -128,1 (c = 0,525 CHCI3). Táto látka bola charakterizovaná ako HC1 soľ. T.t. 142 až 145 eC;
Analýza vypočítaná pre C29H3-1N4O6F2CI. 0,23CHCI3 : C, 55,55 %; H, 4,98 %; N, 8,87 %. Nájdené: C, 55,25 %; H, 5,03 %; N,
8,52 %.
Príklad 40
Metylester kyseliny (-)-1-3-{[4-(3,4-difluórfenyl)-2,5-dioxo-l ,2,5,7-tetrahydro-4H-furo[3,4-d]-pyrimidín-3-karbonyl ]amino}-propyl-4-fenyl-piperidín-5-karboxylovéj
Metylester kyseliny (-)-1-3-{[4-(3,4-difluórfenyl)-2,5dioxo-1,2,5,7-tetrahydro-4H-furo[3,4-d]-pyrimidín-3-karbonyl]amino}-propyl-4-fenyl-piperidín-5-karboxylovej sa pripravil podobným spôsobom z východiskového (-)-6-(3,4-di110 fluórfenyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-
1- [(4-nitrofenyloxy)karbonyl]pyrimidínu (celkový výťažok 27 %) . T.t. 162 až 165 C. [α]β = -121,3 (c = 0,52 CHC13).
Príklad 41 (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[4-(2-karboxamidofenyl)-piperazín-l-yl]propyl]}-karboxamido-4-metyl-6-(3,4-difluórfenyl)-
2- oxo-pyrimidín
a) 1-(2-karboxamidofenyl)piperazín
Koncentrovaná kyselina sírová (15 ml) sa pridala ku 1-(2-kyanofenyl)piperínu (1,5 g, 8,0 mmol) umiestnenému v banke s okrúhlym dnom a výsledná kašovitá zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Reakčná zmes sa vyliala veľmi pomaly na rozdrvený ľad a potom sa zalkalizovala (pH 9) s 50 % NaOH. Vodná vrstva sa niekoľkokrát extrahovala s EtOAc, vysušila nad K2CO3, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo. 1-(2-karboxamidofenyl)piperazín sa získal ako špinavobiela tuhá látka (1,2 g, 73 %). Tá sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. Hmotnostné spektrum 206 (M + 1, 100 %); Spaľovacia analýza sa získala z jej hydrogénchloridovej soli.
Analýza vypočítaná pre Ο^ιΗ^γΝ^ΟΙ.0,3CHC13: C, 43,23 %; H, 5,55 %; N, 13,30 %. Nájdené: C, 43,58 %; H, 5,70 %; N, 12,79 %.
b) (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-(N-[4-(2-karboxamidofenyl)-piperazín-l-yl]propyl]}-karboxamido-4-metyl-6-(3,4-difluórfenyl) -2-oxo-pyrimidín
K roztoku (+)-6-(3,4-difluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro2-oxo-5-metoxykarbonyl-4-metyl-l-(3-brómpropylaminokarbonyl)pyrimidínu (0,435 g, 1,0 mmol) a 2-(2-karboxamidofenyl) piperazínu (0,4 g, 2,0 mmol) v 25 ml bezvodého acetónu sa pridal práškový K2C03 (0,69 g, 5,0 mmol) a KI (0,17 g, 1,0 mmol) a výsledná suspenzia sa zahrievala pod refluxom počas 10 hodín. TLC ukázala úplnú tvorbu produktu (R^ =
0,4, 3:0,5 EtOAc/MeOH). Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa
111 rozpustil vo vode (10 ml). Vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc (3 x 30 ml), oddelený organický extrakt sa vysušil nad Na2S04 a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Takto získaný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s EtOAc/MeOH (5:1) ako elučným systémom. (+)-1,2,3,6tetrahydro-1-{N-[4-(2-karboxamidofenyl)-piperazín-l-yl]-propyl]}-karboxamido-4-metyl-6-(3,4-difluórfenyl)-2-oxo-pyrimidín sa získal ako svetložltý prášok (0,48 g, 84 % výťažok). Produkt sa analyzoval ako jeho dihydrogénchloridová soľ.
T.t. 190 až 193 ’C; [a]p = 98,8 (c = 0,31, MeOH). Analýza
vypočítaná pre C2gH34NgF2O5C12·0,35EtOAc: C, 52,16 %; H, 5,50 %; N, 12,46 %. Nájdené: C, 51,84 %; H, 5,67 %; N,
12,05 %.
Príklad 42
1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[4-(N-benzimidazolyl)-piperidín-1yl]propyl]}-karboxamido-4-metyl-6-(3,4-difluórfenyl)-2-oxopyrimidín
K roztoku 6-(3,4-difluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2oxo-5-metoxykarbonyl-4-metyl-l-(3-brómpropylaminokarbonyl)pyrimidínu (43 mg, 0,1 mmol) v 10 ml bezvodého acetónu sa pridal 4-(N-benzimidazolyl)-piperidín (32,6 mg, 0,15 mmol), nasledovalo pridanie NaHCOj (41 mg, 0,3 mmol) a KI (16 mg, 0,1 mmol). Výsledná suspenzia sa zahrievala pri teplote refluxu počas 10 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a čistenie zvyšku rýchlou chromatografiou na silikagéli s EtOAc a následne s roztokom 10 % hmotnostných MeOH v EtOAc poskytlo 1,2,3,6tetrahydro-l-{N-[4-(N-benzimidazolyl)-piperidín-l-yl]propyl]}-karboxamido-4-metyl-6-(3,4-difluórfenyl)-2-oxo-pyrimidín ako olej (15 mg, 26 % výťažok). Takto získaný produkt sa potom rozpustil v 2 ml chloroformu a pri laboratórnej teplote sa pridalo 0,5 ml HC1 v Et2O (1 mol/1). Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a HC1 soľ sa charakterizovala spaľovacou analýzou. T.t. 168 až 172 ’C. Analýza vypočítaná pre C29H33N6F2°5C1-°’75CHC13: C> 50,43 %; H, 4,90 %; N, 11,86 %. Nájdené: C, 50,84 %; H, 5,44 %; N, 11,46 %.
112
Príklad 43 (-)-6-(benzo[1.2.5]oxadiazol-5-y1)-l-karboxamido-4-etyl-5{N- [3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl)}karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín
a) 5-metylbenzfuroxán
4-metyl-2-nitroanilín (100 g, 0,650 mol) sa suspendoval v nasýtenom alkoholovom roztoku hydroxidu sodného (1,5 1). K tejto suspenzii sa pridal za chladenia (5 ’C) obchodný vodný roztok chlórnanu sodného až kým nezmizlo červené sfarbenie. Vytvorená vatová žltá zrazenina sa odfiltrovala, premyla studenou vodou a rekryštalizáciou z etanolu poskytla
5-metylbenzfuroxán (88,2 g, 89 % výťažok) ako bledú tuhú látku.
b) 5-metylbenzofurazán
K 5-metylbenzfuroxánu (88,2 g, 0,59 mol) v refluxujúcom EtOH (75 ml) sa pridal po kvapkách P(OEt)-j (150 ml). Po skončení pridávania refluxovanie pokračovalo ďalšiu 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odstránilo v rotačnej odparovacej aparatúre a zvyšok sa pretrepal s vodou (200 ml) a zmes sa nechala stáť cez noc pri 0 až 5 C. Takto získaná hnedá tuhá látka sa prefiltrovala, premyla vodou a chromatografovaním na silikagéli poskytla 5-metylbenzofurazán (70 g, 87 %) ako biele ihlice.
c) 5-dibrómmetylbenzofurazán
5-metylbenzofurazán (70 g, 0,52 mol), NBS (325 g) a benzoylperoxid (0,5 g) sa refluxovali za miešania v chloride uhličitom (1,5 1) za vylúčenia vlhkosti počas 2 dní. Reakčná zmes sa premyla vodou (2 x 0,5 1), soľankou, vysušila sa (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparilo za vákua. Zvyšok sa chromarografoval na silikagéli (hexán/EtOAc = 150/1) a poskytol 122 g (80 %) látky z názvu tohto odstavca ako ružovej tuhej látky. Izoloval sa aj tribrómmetylbenzofurazán (17 g, 9 %) ako ružová tuhá látka.
113
d) 5-formylbenzofurazán
K refluxujúcej zmesi 5-dibrómmetylbenzofurazánu (122 g, 418 mmol) v EtOH (1 1) sa pridal AgNOj (163 g) v 2 1 vody. Po skončení pridávania refluxovanie pokračovalo počas 2 hodín. Zmes sa ochladila a vytvorený AgBr sa odstránil filtráciou. Výsledný roztok sa skoncentroval na malý objem a extrahoval sa s toluénom (10 x 300 ml). Extrakt sa skoncentroval a chromatografovanie získaného zvyšku na silikagéli (3 kg), (EtOAc/hexán = 8/100) poskytlo látku z názvu tohto odstavca (48,2 g, 78 %) ako bielu tuhú látku.
e) 2-kyanoetyl-3-benzo[l.2.5]oxadiazol-5-yl-2-propionylakrylát
Zmes 5-formylbenzofurazánu (25,0 g, 168,8 mmol), 2-kyanoetyl-3-oxo-pentanoátu (31,4 g, 203 mmo) a octanu piperidínia (1,22 g, 8,40 mmol) v benzéne (1,5 1) sa refluxovala s Dean-Stark zachytávačom počas 24 hodín. Benzén sa odparil a chromatografovanie zvyšku na silikagéli (200 g), (EtOAc/hexán = 5/100) poskytlo látku z názvu tohto odstavca (32,36g, 62,1 %) ako oranžový olej.
f) 2-kyanoetyl-6-benzo[l.2.5]oxadiazol-5-yl-4-etyl-2-metoxy-
1,6-dihydropyrimidín-5-karboxylát
Zmes 2-kyano-etyl-3-benzo[l.2.5]oxadiazol-5-yl-2-propionyl-akrylátu (19 g, 63,48 mmol), hydrogénsulfátu 0-metylizomočoviny 15,3 g, 88,9 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (21,3 g, 175 mmol) v THF (200 ml) sa miešala pri 65 “C počas hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografovanie zvyšku na silikagéli (asi 300 g) (hexán/EtOAc = 2/1) poskytlo 8 g látky z názvu tohto odstavca ako oranžovej olej ovitej tuhej látky. Táto rekcia sa opakovala mnohokrát a výťažky boli medzi 5 % až 38 %.
g) 5-(2-kyanoetyl)ester 1-(4-nitro-fenyl)ester kyseliny
6-benzo[l.2.5]oxadiazol-5-yl-4-etyl-2-metoxy-6H-pyrimidín-
1,5-dikarboxylovej
K roztoku 2-kyanoetyl-6-benzo[l.2.5]oxadiazol-5-yl114
4-etyl-2-metoxy-l,6-dihyropyrimidín-5-karboxylátu (3,62 g, 10,19 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (1,49 g, 12,2 mmol) v CH2CI2 (75 ml) pri 0 ’C sa pridal 4-nitrofenylchlórmravčan (2,46 g, 12,22 mmol). Reakčná zmes sa pomaly zahrievala na laboratórnu teplotu, pri ktorej sa miešala počas 20 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparilo a čistenie zvyšku rýchlou stĺpcovou chromatografiou (asi 60 g SiO2, CHCl^/EtOAc = 100/3) poskytlo látku z názvu tohto odstavca (1,96 g, 37 % výťažok) ako žltú tuhú látku.
h) 2-kyanoetylester 6-benzo[l.2.5]oxadiazol-5-yl-4-etyl-2metoxy-1-(1-fenyletylkarbamoyl)-1,6-dihydro-pyrimidín-5-karboxylát
Roztok 5-(2-kyanoetyl)esteru-l-(4-nitrofenyl)esteru kyseliny 6-benzo[l.2.5]oxadiazol-5-yl-4-etyl-2-metoxy-6H-pyrimidín-1,5-dikarboxylovej (2,2 g, 4,22 mmol) a (R)-(+)-a-metylbenzylamínu (1,36 ml, 10,6 mmol) v CH2C12 (30 ml sa miešal pri laboratórnej teplote počas 10 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografovanie zvyšku na silikagéli (100 g) (CHCl^/EtOAc = 30/1) poskytlo dva diastereoizoméry látky z názvu tohto odstavca (1,03 g celkove, 49 %).
i) (-)-2-kyanoetyl 6-benzo[1.2.5]oxadiazol-5-yl-4-etyl-2-metoxy-1,6-dihydropyrimidín-5-karboxylát
Zmes 2-kyanoetylesteru 6-benzo[l.2.5]oxadiazol-5-yl-4etyl-2-metoxy-l-(l-fenyletylkarbamoyl)-1,6-dihydro-pyrimidín-5-karboxylátu (557 mg, 1,11 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu (82,5 ml, 0,55 mmol) v benzéne (15 ml) sa miešala pri 50 ’C počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografovanie zvyšku na silikagéli (asi 30 g) (CHCl3/EtOAc/2 mol/1 NH^ v MeOH = 40/10/1) poskytlo látku z názvu tohto odstavca (270 mg, 8,5 % výťažok) ako žltú tuhú látku. Nebola spozorovaná optická otáčavosť tejto látky.
j) 5-(2-kyanoetyl)ester-l-(4-nitro-fenyl)ester kyseliny (-)-6-benzo[1.2.5]oxadiazol-5-yl-4-etyl-2-metoxy-6H-pyrimidín- 1 , 5-dikarboxylovej
115
K roztoku (-)-2-kyanoetyl 6-benzo[l.2.5]oxadiazol-5yl-4-etyl-2-metoxy-l,6-dihydropyrimidín-5-karboxylátu (220 mg, 0,62 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (99 mg, 0,81 mmol) v CH2CI2 (12 ml) pri 0 ’C sa pridal 4-nitrofenylchlórmravčan (164 mg, 0,81 mmol). Reakčná zmes sa pomaly zahrievala na laboratórnu teplotu, pri ktorej sa miešala počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a čistenie zvyšku rýchlou stĺpcovou chromatografiou (asi 30 g SÍO2, CHCl^/EtOAc = 38/1) poskytlo látku z názvu tohto odstavca (301 mg, 93 % výťažok) ako žltú tuhú látku.
k) (-)-6-(benzof1.2.5]oxadiazol-5-yl)-l-karboxamido-4-etyl-
5-{N-[3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propyl]}karboxamido-2-oxo-l,6-dihydropyrimidín
Do roztoku 5-(2-kyanoetyl)esteru-1-(4-nitro-fenyl)esteru kyseliny (-)-6-benzo[l.2.5]oxadiazol-5-yl-4-etyl-2metoxy-6H-pyrimidín-l,5-dikarboxylovej (100 mg, 0,19 mmol) v suchom THF (10 ml) sa pri laboratórnej teplote zaviedol amoniak (plynný) z tlakovej fľaše. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 14 hodín. TLC a NMR reakčnej zmesi ukázali, že reakcia je dokončená. Pri laboratórnej teplote sa pridal NaOH (1 mol/1, 3 ml). Po 6 hodinovom miešaní sa pridal roztok HC1 (6 mol/1, 4 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 14 hodín. Odparenie rozpúšťadla poskytlo bielu tuhú látku, ktorá sa použila priamo v nasledujúcom kroku.
Zmes surového produktu z predchádzajúceho kroku, 4-dimetylaminopyridínu (61 mg, 0,5 mmol), hydrogénchloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (96 mg, 0,5 mmol) v CH2CI2 (15 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Pridal sa metyl-1-(3-amino-propyl)-4-fenylpiperidín-4-karboxylát (140 mg, 0,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín.. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografovanie zvyšku na silikagéli (5 g) (CHCl3/MeOH/2 mol/1 NH3 v MeOH = 250/2/1) poskytlo látku z názvu tohto odstavca (10,8 mg, 10 % výťažok po 3 krokoch), [a]p = -303,9. Hydrogénchlorid látky z názvu tohto odstavca
116 sa pripravil pomocou HC1 v éteri. T.t. soli: 140 až 143 ’C. Analýza vypočítaná pre CggH^gNyOg.1,0HC1+0,6éter: C, 58,03 %; H, 6,31 %; N, 14,62 %. Nájdené: C, 58,07 %; H, 6,08 %; N,
14,66 %.
Príklad 44
Hydrogénchlorid 6-(3,4-difluórfenyl)-1-[3-(3’,6’-dihydro[2,4’]bipyridinyl-1’-yl)-propylkarbamoyl]-4-metyl-5-metoxykarbamoyl-2-oxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidínu
a) Hydrogénbromid 1-(3-aminopropyl)-4-[pyrid-2-yl]pyridínium bromidu
Roztok 2,4’-dipyridylu (5,0 g, 32,0 mmol) a hydrogénbromidu 3-brómpropylamínu (7,0 g, 32,0 mmol) v DMF (50 ml) a acetonitrilu (50,0 ml) sa zahrieval na 90 až 95 ’C počas 1 hodiny. Po ochladení sa vytvorená biela tuhá látka odfiltrovala, premyla s Et20 a vysušila. Materský lúh sa skoncentroval, aby sa odparil Et2O a potom sa zahrieval na 90 až 95 ’C počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a biely zvyšok sa rozotrel s Et20 (100,0 ml) a prefiltroval. Hmotnosť získanej soli bola 11,6 g (97 %).
b) 3-(3’,6’-dihydro-2’H-[2,4’]bipyridinyl-1’-yl)-propylamín K roztoku hydrogénbromidu 1-(3-aminopropyl)-4-[pyrid2-yl]pyridínium bromidu (0,66 g, 1,75 mmol) v 20,0 ml MeOH sa pridal po malých čiastkach NaBH4 (0,101 g, 2,62 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 30 minút a sa zastavila so 6 mol/1 roztokom HC1. Roztok sa skoncentroval na 20 ml a zalkalizoval s 50 % roztokom NaOH na pH 12. Extrahoval sa s CHC13 (5 x 30,0 ml), vysušil nad MgSO4 a odparením rozpúšťadla poskytol 3-(3’,6’-dihydro-2’-H-[2,4’]bipyridinyl1’-yl)-propylamín ako olej (0,37 g, 96 % výťažok). Olej bol bezprostredne použitý v nasledujúcom kroku bez čistenia.
c) Hydrogénchlorid 6-(3,4-difluór-fenyl)-1-[3-(3’,6’-dihydro-[2,4’]bipyridinyl-1’-yl)-propylkarbamoyl]-4-metyl-5-metoxykarbonyl-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidínu
117
Roztok 6-(3,4-difluórfenyl)-4-metyl-5-metoxykarbonyl(1-(4-nitrofenoxy)karbony1-2-oxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidínu (20 mg, 0,045 mmol) a 3-(3’,6 *-dihydro-2’-H-[2,4’]bipyridyl-l-yl)propylamínu (9,7 mg, 0,045 mmol) v CH2CI2 (10 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 3 dní. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua. Separácia zvyšku preparatívnou TLC (CHCl^/MeOH = 100/15) poskytla látku z názvu tohto odstavca (21 mg, 89 % výťažok) ako žltú tuhú látku. Hydrogénchloridová soľ sa pripravila s HC1 v éteri. T.t. soli: 242 až 244 “C. Analýza vypočítaná pre C27H29N5O4F2+2,0HC1+1,5CHClj+ l,05éter: C, 48,32 %; H, 5,35 %; N, 8,74 %. Nájdené: C, 48,10 %; H, 5,13 %; N, 8,72 %.
Príklad 45
Metylester kyseliny 6-(3,4-difluórfenyl)-1-(3-imidazol-l-ylpropylkarbamoyl)-4-metyl-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín5-karboxylovej
Roztok 6-(3,4-difluórfenyl)-4-metyl-5-metoxykarbonyl(1-(4-nitrofenoxy)karbonyl-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidínu (100 mg, 0,22 mmol) a 1-(3-aminopropyl)imidazolu (40 ml, 0,34 mmol) v CH2CI2 (10 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za vákua. Separácia zvyšku preparatívnou TLC (CHCl^/MeOH = 100/15) poskytla látku z názvu tohto príkladu (80 mg, 84 % výťažok) ako bielu tuhú látku. Hydrogénchloridová soľ sa pripravila s HC1 v éteri. Analýza vypočítaná pre C20H21N5°4F2+0’3H20: C’ 54,74 %; H, 4,99 %; N, 15,89 %. Nájdené: C, 54,92 %; H,
4,65 %; N, 15,77 %. T.t. soli: 221 až 224 ’C.
Príklad 46
Hydrogénchlorid 6-(3,4-difluórfenyl)-1-{N-[3-(fenylmidazol1-yl)propyl}karboxamido-4-metyl-5-metoxykarbonyl-2-oxo-
1,2,3,6-tetrahydropyrimidínu
Zmes 6-(3,4-difluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-oxo-5metoxykarbony1-4-mety1-1-(3-brómpropylaminokarbony1)pyrimi118 dínu (100 mg, 0,22 mmol), 2-fenylimidazolu (32,3 mg, 0,22 mmol) a Cs2CO3 (358 mg, 1,1 mmol) v DMF (10 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 dni. Tuhá látka sa odfiltrovala. Roztok sa skoncentroval a separácia zvyšku preparatívnou TLC (EtOAc/hexán = 3/1) poskytla látku z názvu tohto príkladu (41 mg, 37 % výťažok) ako bielu olejovitú tuhú látku. Hydrogénchloridová soľ sa pripravila s HC1 v éteri. Analýza vypočítaná pre C2qH21N304F2+0,3 H20: C, 54,74 %; H, 4,99 96; N, 15,89 %. Nájdené: C, 54,92 96; H, 4,65 96; N, 15,77 %. T.t. soli: 221 až 224 ’C.
Príklad 47 a Príklad 48
Dihydrogénchlorid (+)- a (-)-3,6-dihydro)-1{N-[4-(2-pyridyl) piperidín-l-yl]-propyljkarboxamido-5-metoxykaŕbonyl-2oxo-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-4-metylpyrimidínu
a) Metyl-2-acetyl-3-(3-(3,4,5-trifluórfenyl)-akrylát
Zmes 3,4,5-trifluórbenzaldehydu (1,0 g, 6,3 mmol), metylacetoacetát (0,81 ml, 7,5 mmol) a octan piperidínia (45 mg, 0,31 mmol) v benzéne (10 ml) sa refluxovala s DeanStarkovým zachytávačom počas 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografovanie zvyšku na silikagéli (asi 50 g) (EtOAc/hexán = 1/6) poskytlo látku z názvu tohto odstavca (825 mg, 51 % výťažok) ako zmes cis a trans izomérov (žltý olej).
b) Metyl-2-metoxy-4-metyl-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-1,6-dihydro- pyrimidí n- 5 -kar boxy lát
Zmes metyl 2-acetyl-3-(3,4,5-trifluórfenyl)-akrylátu (670 mg, 2,60 mmol), hydrogénhemisulfát O-metylizomočoviny (448 mg, 3,63 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (407 mg, 3,63 mmol) v etanole (20 ml) sa miešala pri 65 “C počas 2 dní. Vytvorená tuhá látka sa odfiltrovala. Filtrát sa skoncentroval a chromatografovaním na silikagéli (30 g) (CH2Cl2/EtOAc = 9/1) poskytol látku z názvu tohto odstavca (390 mg, 48 % výťažok) ako bledožltý olej. Analýza vypočítaná pre C14H13N2°3F3: C’ 53·50 H. 4.20 96; N, 8,90 96. Nájdené: C,
119
53,24 %; Η, 4,20 %; N, 8,60 %.
c) 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2-metoxy-4-metyl-l-(4-nitrofenyloxy)karbonyl-6-(3,4,5-trifluórfenyl)pyrimidín
K zmesi metyl 1,6-dihydro-2-metoxy-4-metyl-6-(3,4,5trifluórfenyl)-pyrimidín-5-karboxylátu (385 mg, 1,23 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (195 mg, 1,60 mmol) v CH2CI2 (15 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal 4-nitrofenylchlórmravčan (322 mg, 1,60 mmol). Reakčný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 2 dní. Vytvorená biela tuhá látka sa odfiltrovala. Filtrát sa skoncentroval a chromatografovaním na silikagéli (asi 20 g) (CHCl^/CH^OH = 9/1) poskytol látku z názvu tohto odstavca (206 mg, 35 % výťažok) ako bielu tuhú látku. Analýza vypočítaná pre C2iH1gN30yF3+l,0H2O: C, 50,71 %; H, 3,65 %; N, 8,45 %. Nájdené: C, 50,83 %; H,
3,29 %; N, 8,33 %.
d) 1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-l-{N-[4(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propyl}karbamoyl-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidín
Zmes 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2-metoxy-(nitrofenyloxy)karbonyl-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-4-metyl-pyrimidínu (25 mg, 0,05 mmol) a 3-[4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl]propylamínu (16 mg, 0,078 mmol) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografovanie zvyšku na silikagéli (asi 5 g) (CHCl^/EtOAc = 30/1) poskytlo látku z názvu tohto odstavca (16 mg, 57 % výťažok) ako bledú tuhú látku.
e) Dihydrogénchlorid 1,2,3,6-tetrahydro-5-metoxykarbonyl-4metyl-2-oxo-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propyl}karboxamido-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidínu
1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-l-{N-[4(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propyl}-karbamoyl-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidín z predchádzajúceho kroku sa rozpustil v CH2CI2 (5 ml) a pridal sa koncentrovaný roztok HC1 (0,5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote pri
120 laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Pridal sa roztok NaOH (1 mol/1), aby sa reakčná zmes zneutralizovala. Extrahovala sa s CH2CI2- Extrakt sa vysušil (Na2SO4) a skoncentrovaním poskytol látku z názvu tohto odstavca (16 mg, kvantitatívne) ako bledú tuhú látku. Hydrogénchloridová soľ sa pripravila s HC1 v éteri. Analýza vypočítaná pre C27H2gNgO4F3+2,0HC1+ 4,0THF+0,8 CH2C12: C, 54,02 %; H, 6,69 %; N, 7,19 % Nájdené: C, 54,00 %; H, 6,48 %; N, 7,42 %.
f) Dihydrogénchlorid (+)- a (-)-3,6-dihydro-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propyl}karboxamido-5-metoxykarbonyl-2oxo-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-4-metyl-pyrimidínu
Enantioméry sa oddelili chirálnou HPLC separáciou (kolóna: chiralpak AS) racemického dihydrogénchloridu 1,2,3,6tetrahydro-1-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propyl}karboxamido-5-metoxykarbonyl-2-oxo-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-4-metylpyrimidínu, ktorý bol syntetizovaný v predchádzajúcom kroku. (+) izomér: [alp = +80,4 (c = 0,2 g v 100 ml dichlórmetánu): (-) izomér: [a]p = -82,2. Hydrogénchloridové soli látok z názvu tohto odstavca sa pripravili s HC1 v éteri.
Príklad 49
Dihydrogénchlorid (+)-1,2,3,6-tetrahydro-5-metoxykarbonyl-
4-metoxymetyl-2-oxo-l-(N-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propyl}karboxamido-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidínu
a) Metyl-2-metoxyacetyl-3-(3,4,5-trifluórfenyl)-akrylát
Zmes 3,4,5-trifluórbenzaldehydu (10 g, 62,5 mmol), metyl-4-metoxyacetoacetátu (9,7 ml, 75,0 mmol) a octanu piperidínia (450 mg, 3,1 mmol) v benzéne (100 ml sa refluxovala s Dean-Starkovým zachytávačom počas 8 hodín. Vytvorená biela tuhá látka (vedľajší produkt) sa odfiltrovala. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografovanie zvyšku na silikagéli (asi 1 kg) (toluén/terc.butylmetyléter = 8/1) poskytlo látku z názvu tohto odstavca (4,5 g, 25 % výťažok) ako zmes cis a trans izomérov (biela tuhá látka).
121
b) 1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-6(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidin
Zmes metyl-2-metoxyacetyl-3-(3,4,5-trifluórfenyl)-akrylátu (6,0 g, 20,8 mmol), hydrogénhemisulfátu O-metylizomočoviny (3,6 g, 29,2 mmol) a 4-dimetylaminopyridinu (3,6 g, 29,2 mmol) v etanole (20 ml) sa miešala pri 65 °C počas 12 hodín. Vytvorená tuhá látka sa odfiltrovala. Filtrát sa skoncentroval a chromatografovaním na silikagéli (asi 1 kg) (hexán/éter = 2/1) poskytol látku z názvu tohto odstavca (4,0 g, 56 % výťažok) ako bledú bezfarebnú olejovitú tuhú látku.
c) 1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-l- (4-nitrofenyloxy)karbonyl-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidin
K roztoku 1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidinu (3,24 g, 9,41 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (1,38 g, 11,3 mmol) v CH2CI2 (20 ml), sa pri laboratórnej teplote pridal 4-nitrofenylchlórmravčan (2,28 g, 11,3 mmol). Reakčný roztok sa miešal p.ri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Vytvorená tuhá látka sa odfiltrovala. Filtrát sa skoncentroval a chromatografovaním na silikagéli (hexán/éter = 1/1) poskytol látku z názvu tohto odstavca (3,70 g, 77 % výťažok) ako žltú tuhú látku.
d) (+)- a (-)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-1-[N-(2-metylbenzyl)]karbamoyl-6-(3,4,5-trifluórfenyl) -pyrimidin
Zmes 1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-l-(4-nitrofenyloxý)karbonyl-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidínu (3,80 g, 7,46 mmol) a (R)-(+)-a-metylbenzylaminu (2,02 mg, 16,4 mmol) v CH2CI2 sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 dní. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografovanie zvyšku na silikagéli (toluén/terc.butylmetyléter = 5/1) poskytlo látku z názvu tohto odstavca ako žltú olejovitú tuhú látku. Pre menej polárny izomér (1,81 g, 50 % výťažok): [a]D = +164,3. Pre polárnejší izomér (1,79 g, 50 % vý122 ťažok): [a]D = -86,2.
e) (+)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl6-(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidín
Zmes (+)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-1-[N-(2-metylbenzyl)]karbamoyl-6-(3,4,5-trifluórfenyl) -pyrimidinu (1,81 g, 3,81 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu (0,28 ml, 1,90 mmol) v benzéne (10 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 dní. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografovanie zvyšku na silikagéli (asi 500
g) (hexán/éter = 2,5/1) poskytlo látku z názvu tohto odstavca (1,2 g, 91 % výťažok) ako žltý olej. Nebola spozorovaná sa optická otáčavosť tejto látky.
f) (+)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl1-(4-nitrofenyloxy)karbonyl-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidín
K roztoku 1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidinu (1,20 g, 3,49 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,51 g, 4,18 mmol) v CH2CI2 (.20 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal 4-nitrofenylchlórmravčan (0,84 g, 11,3 mmol). Reakčná roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Vytvorená biela tuhá látka sa odfiltrovala. Pokusy prečistiť surový produkt na silikagéli len hydrolyzovali požadovaný produkt na východiskové materiály. Surový produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
g) (+)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl1-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propyl}karbamoyl-6(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidín
Zmes (+)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-l-(4-nitrofenyloxy)karbonyl-6-(3,4,5-trifluórfenyl)pyrimidinu a 3-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propylamínu (215 mg, 1,05 mmol) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografovanie zvyšku preparatívnou TLC (CHCl3/MeOH = 100/15 poskytlo látku
123 z názvu tohto odstavca (115 mg, 22 % výťažok po 2 krokoch) ako žltý olej.
h) Dihydrogénchlorid (+)-1,2,3,6-tetrahydro-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-2-oxo-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propyl}karboxamido-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidínu (+)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metoxy-metyl-1-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]-propyl}-karbamoyl-6(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidin z predchádzajúceho kroku sa rozpustil v CH2CI2 (5 ml) a pridal sa roztok HC1 (6 mol/1, 0,5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Pridal sa roztok KOH (1 mol/1), aby sa reakčná zmes zneutralizovala. Extrahovala sa s CH2C12· Extrakt sa vysušil (Na2S04) a skoncentrovaním poskytol látku z názvu tohto odstavca (106 mg, 94 %) ako bledú olejovitú tuhú látku. [a]p = +78,6 (c = 0,5 g v 100 ml dichlórmetánu). Hydrogénchlorid látky z názvu sa pripravil s HC1 v éteri. Analýza vypočítaná pre C2gH32NgOgF3+3,8HCl+l,8EtOAc: C, 48,44 %; H,
5,80 %; N, 8,02 %. Nájdené: C, 48,19 %; H, 5,38 %; N, 8,32 %.
Príklad 50
Dihydrogénchlorid (-)-1,2,3,6-tetrahydro-5-metoxykarbonyl-4metoxymetyl-2-oxo-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propyl}karboxamido-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidínu
a) (-)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-
6-(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidin
Zmes (-)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-l-[N-(2-metýlbenzyl)]karbamoyl-6-(3,4,5-trifluórfenyl) -pyrimidínu (1,79 g, 3,80 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu (0,28 ml, 1,90 mmol) v benzéne (10 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 dní. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografovanie zvyšku na silikagéli (asi 500 g) (hexán/éter = 2,5/1) poskytlo látku z názvu tohto príkladu (0,92 g, 70 %) ako žltý olej. Nespozorovala sa otáčavosť tej to látky.
124
b) (-)-l,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl1-(4-nitrofenyloxy)karbonyl-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidín
K roztoku l,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidínu (0,92 g, 2,67 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,46 g, 3,74 mmol) v CH2CI2 (20 ml), pri laboratórnej teplote, sa pridal 4-nitrofenylchlórmravčan (0,75 g, 3,74 mmol). Reakčný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 2 dní. Vytvorená tuhá látka sa odfiltrovala. Filtrát sa skoncentroval a chromatografovaním na silikagéli (hexán/éter = 3/1) poskytol látku z názvu tohto príkladu (1,01 g, 79 % výťažok) ako žltú tuhú látku.
c) (-)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metoxy-metyl-1-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propyl}karbamoyl-6(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidín
Zmes (-)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-l-(4-nitrofenyloxy)-karbonyl-6-(3,4,5-trifluórfenyl) -pyrimidínu (300 mg, 0,59 mmol) a 3-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]-propylamínu (160 mg, 0,77 mmol) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa chromatografoval preparatívnou TLC (CHCl^/MeOH/ /2 mol/1 NHj v MeOH = 20/2/1), čím poskytol látku z názvu tohto odstavca (290 mg, 83 % výťažok) ako žltý olej.
d) Dihydrogénchlorid (-)-1,2,3,6-tetrahydro-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-2-oxo-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propyl}karboxamido-6-(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidín (-)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]-propyl}-karbamoyl-6(3,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidín (290 mg, 0,49 mmol) sa rozpustil v CH2CI2 (5 ml) a pridal sa roztok HC1 (6 mol/1, 0,5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 10 hodín. Pridal sa roztok KOH (1 mol/1), aby sa reakčná zmes zneutralizovala. Extrahovala sa s CH2CI2. Extrakt sa vysušil (Na2SO4) a skoncentrovaním poskytol látku z názvu tohto odstavca (180 mg, 64 %) ako bledú olejovitú tuhú lát125 ku. [a]D = -31,4 (c = 0,44 g v 100 ml dichlórmetánu). Hydrogénchlorid látky z názvu sa pripravil s HC1 v éteri. Analýza vypočítaná pre C28H32N5O5F3+2,0HC1+0,8éter+0,8CH2CI2: C, 50,59 %; H, 5,78 %; N, 9,22 %. Nájdené: C, 50,86 %; H, 5,82 %; N, 8,75 %.
Príklad 51
Dihydrogénchlorid 1,2,3,6-tetrahydro-5-metoxykarbonyl-4-metyl-2-oxo-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propyljkarboxamido-6-(2,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidínu
a) Metyl-2-acetyl-3-(2,4,5-trifluórfenyl)-akrylát
Zmes 2,4,5-trifluórfenylbenzaldehydu (1,0 g, 6,3 mmol), metylacetoacetátu (0,81 ml, 7,4 mmol) a octanu piperidínia (38 mg, 0,26 mmol) v benzéne (10 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 dní. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatografovanie zvyšku na silikagéli (asi 50 g) (hexán/éter = 5/1) poskytlo látku z názvu tohto odstavca (1,60 g, kvantitatívne) ako zmes cis a trans izomérov (bezfarebný olej).
b) 1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(2,4,5trifluórfenyl)pyrimidín
Zmes metyl-2-acetyl-3-(2,4,5-trifluórfenyl)-akrylátu (1,60 g, 6,20 mmol), hydrogénhemisulfátu O-metylizomočoviny (1,07 g, 8,68 mmól) a 4-dimetylaminopyridínu (1,06 g, 8,68 mmol) v etanole (10 ml sa miešala pri 65 ’C počas 2 dní. Vytvorená tuhá látka sa odfiltrovala. Filtrát sa skoncentroval a chromatografovaním na silikagéli (asi 50 g) (CH2C12/EtOAc = 9/1) poskytol látku z názvu tohto odstavca (982 mg, 50 % výťažok) ako bledú bezfarebnú olejovitú tuhú látku.
c) 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2-metoxy-4-metyl-l-(4-nitrofenyloxy) karbonyl- 6- (2,4,5-trifluórfenyl)pyrimidín
K roztoku 1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(2,4,5-trifluórfenyl)pyrimidínu (600 mg, 1,91 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (280 mg, 2,29 mmol) v CH2CI2 (8
126 ml), pri laboratórnej teplote, sa pridal 4-nitrofenylchlórmravčan (462 mg, 2,29 mmol). Reakčný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Vytvorená tuhá látka sa odfiltrovala. Filtrát sa skoncentroval a chromatografovaním na silikagéli (asi 50 g) (hexán/éter = 4/1) poskytol látku z názvu tohto odstavca (143 mg, 16 % výťažok) ako bielu tuhú látku.
d) 1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-l-{N-[4(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]propyl}karbamoyl-6-(2,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidín
Zmes 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2-metoxy-4-metyl-l(4-nitrofenyloxy)karbonyl-6-(2,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidínu (70 mg, 0,146 mmol a 3-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-yl]-propylamínu (46 mg, 0,220 mmol) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa separoval preparatívnou TLC (CHCl3/MeOH/2 mol/1 NH-j v MeOH = 20/2/1), čím poskytol látku z názvu tohto odstavca (59 mg, 72 % výťažok) ako žltý olej.
e) Dihydrogénchlorid l,2,3,6-tetrahydro-5-metoxykarbonyl-4metyl-2-oxo-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidín-l-ylJpropyl}-karboxamido-6-(2,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidínu
1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl-4-metyl-l-{N-[4(2-pyridyl)-piperidín-1-ylJpropyl}-karbamoyl-6-(2,4,5-trifluórfenyl)-pyrimidín (59 mg, 0,11 mmol) sa rozpustil v THF (3 ml) a pridal sa roztok HC1 (6 mol/1, 2 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 6 hodín. Pridal sa roztok KOH (1 mol/1), aby sa reakčná zmes zneutralizovala. Extrahovala sa s CH2CI2· Extrakt sa vysušil (Na2S04) a skoncentrovaním poskytol látku z názvu tohto odstavca (50 mg, 87 % výťažok) ako bielu tuhú látku. Hydrogénchlorid látky z názvu sa pripravil s HC1 v éteri. Analýza vypočítaná pre C27H30N5°4F2+2-0HC1+1’0C6H12+1’0CHC13: C, 49,68 %; H, 5,52 %; N, 8,52 %. Nájdené: C, 49,22 %; H, 6,11 %; N, 8,59 %. T.t. soli: 239 až 243 ’C.
127
Príklad 52
Metylester kyseliny 4-(3,4-difluórfenyl)-3-[3-(3-hydroxy-3fenyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)propylkarbamoyl]-6-metyl2-oxo-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidín-5-karboxylovej
a) 8-benzyl-3-fenyl-8-azabicyklo[3.2.l]oktan-3-ol
N-benzyltropinón (14,4 g, 66,7 mmol) sa pridal po kvapkách k roztoku fenylbromidu horečnatého (100 ml, 0,1 mol/1 v THF). Pridávalo sa takou rýchlosťou, aby sa udržiaval jemný reflux. Po skončení pridávania sa reakčná zmes zahrievala pri teplote refluxu počas 19 hodín, ochladila sa na laboratórnu teplotu, vyliala do 200 ml rozdrveného ľadu, nasýtila sa chloridom amónnym a extrahovala sa 3 x 100 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušili (^CO-j) , rozpúšťadlo sa odparilo za vákua sa chromatografoval na 500 g silikagélu naplneného v kolóne s CHClg. Kolóna sa eluovala CHC13 (11), 5 % EtOAc-CHCl3 (1 1), 10 % (1 1), 20 % (1 1), 30 % (1 1), 50 % (1 1), 100 % EtOAc (11), a 10 % MeOH-EtOAc (2 1), čím poskytol 11,8 g (40 %) požadovaného produktu ako slabo žltú tuhú látku. Analýza vypočítaná pre C20H23Nl°l' C’ 81·87 H· 7.90 %; N, 4,77 %. Nájdené: C, 81,63 %; H, 8,01 %; N, 4,70 %.
b) 3-fenyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktán-3-ol
Zmes 5,10 g 8-benzyl-3-fenyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-
3-olu (17,4 mmol), 3,15 g 10 % Pd/C v 50 ml 95 % etanolu sa hydrogenovalo v tlakovej nádobe (1380 kPa) pri 60 až 70 ’C (teplote kúpeľa) počas 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu Celite a tuhé látky sa premyli s 5 x 30 ml metanolu. Spojené organické extrakty sa skoncentrovali a surový produkt sa chromatografoval na 300 g silikagélu naplneného v kolóne so zmesou EtOAc-MeOH-izopropanol (30:2:1). Kolóna sa eluovala s EtOAc-MeOH-izopropanol 25:2:1 (1 1) , 20:2:1 (1 1) a 15:2:1 (1 1) a poskytla 3,16 g (89 %) požadovaného produktu ako slabo žltú olejovitú tuhú látku. Analýza vypočítaná pre C13H17N101: C, 76,81 %; H, 8,43 %; N, 6,89 %. Nájdené: C, 76,57 %; H, 8,53 %; N, 6,80 %.
128
c) Metylester kyseliny 4-(3,4-difluórfenyl)-3-[3-(3-hydroxy-
3-fenyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)propylkarbamoyl]-6-metyl-2-oxo-l,2,3,6-tetrahydro-pyrimidín-5-karboxylovej
Zmes 243 mg 3-fenyl-8-azabicyklo[3.2.l]oktan-3-ol (1,2 mmol), 640 mg 1,2,3,6-tetrahydro-l-{3-brómpropyl}karboxamido-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(3,4-difluórfenyl)-2-oxopyrimidínu (1,44 mmol), 197 mg (1,44 mmol), katalytického množstva (pár kryštálikov) KI v 10 ml etanolu sa zahrievala pri teplote refluxu počas 4 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a surový produkt sa čistil preparatívnou TLC (2000 mikrometrov, 10 % MeOH-EtOAc), čím poskytol 290 mg (43 %) požadovaného produktu ako slabo žltý viskózny olej. Analýza vypočítaná pre C30H34F2N4°5+ 1,Ometanol: C, 61,99 %; H, 6,38 %; N, 9,33 %. Nájdené: C,
62,12 %; H, 6,02 %; N, 9,58 %. Hydrogénchloridová soľ sa pripravila rozpustením 150 mg voľnej bázy v minimálnom množstve EtOAc pridaním prebytku 1 mol/1 HC1 v éteri. Rozpúšťadlo sa dekantovalo a separovaný olej sa rozotrel s éterom, čím poskytol hydrogénchlorid ako slabo žltý prášok: Analýza vypočítaná pre ,0HC1+1,21^0: C, 57,50 %; H,
6,01 %; N, 8,94 %. Nájdené: C, 57,76 %; H, 5,82 %; N,
8,50 %.
Príklad 53 a 54
Dihydrogénchlorid 1,2,3,6-tetrahydro-l-(N-(3-(3-imidazol1-yl)-propyl)amino)propylkarboxamido-5-metoxykarbonyl-2-oxo6-(3,4-difluórfenyl)-4-metylpyrimidínu a
Hydrogénchlorid 1,2,3,6-tetrahydro-l-(N-(3-(2-indol-3-yl)etyl)amino)propylkarboxamido-5-metoxykarbonyl-2-oxo-6-(3,4difluórfenyl)-4-metylpyrimidínu
V dvoch oddelených reakčných nádobách sa zahrievala zmes 89 mg 1,2,3,6-tetrahydro-l-{3-brómpropyl}karboxamido-
5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(3,4-difluórfenyl)-2-oxo-pyrimidínu (0,200 mmol), 0,200 mmol nasledujúcich nukleofilov (25,0 mg 1-(3-aminopropyl)imidazolu, 25 mg tryptamínu), 89
129 mg K2CO2 v 1 ml acetonitrilu pri teplote refluxu počas 2 až 5 dní, podrobila sa preparatívnej TLC a eluovaním so zmesou CHCl3-MeOH-2 mol/1 NH3 v MeOH (10:1:1) poskytla látky z názvu tohto príkladu. Hydrogénchloridy sa pripravili rozpustením látok z názvu tohto príkladu v minimálnom množstve EtOAc a pridávaním 1 mol/1 HC1 v éteri, až kým sa už netvorila zrazenina. Tuhé látky sa prefiltrovali, premyli sa éterom a vysušili sa za vysokého vákua.
Hydrogénchlorid 1,2,3,6-tetrahydro-l-(N-(3-(3-imidazol-lyl)propyl)amino)propylkarboxamido-5-metoxykarbonyl-2-oxo-6(3,4-difluórfenyl)-4-metylpyrimidínu (12 mg): Analýza vypočítaná pre C23H2gF2NgO4+2,0HCl+6,6éter+0,3CH2C12: C, 49,76 %; H, 5,76 %; N, 13,12 % Nájdené: C, 49,07 %; H, 5,78 %; N, 13,28 %.
Hydrogénchlorid 1,2,3,6-tetrahydro-l-(N-(3-(2-indol-3-yl)etyl)amino)propylkarboxamido-5-metoxykarbonyl-2-oxo-6-(3,4difluórfenyl)-4-metylpyrimidínu (23 mg): Analýza vypočítaná pre C27H29F2N5O4+1,0HC1+3,7THF: C, 60,58 %; H, 7,25 %; N, 8,45 % Nájdené: C, 60,84 %; H, 7,21 %; N, 8,48 %.
Príklad 55
6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-l-metoxykarbonyl-5-(3-(4metoxykarbony1-4-fenylpiperid ín-1-y1)-propylaminokarbony1-
2,4-dimetylpyrimidín
a) Benzyl-3-oxo-2-(3,4-difluórbenzylidenyl)butanoát
Zmes 3,4-difluórbenzaldehydu (7,1 g, 50 mmol), benzylacetoacetátu (12,48 g, 65 mmol), kyseliny octovej (0,15 g,
2,5 mmol), piperidínu (0,212 g, 2,5 mmol) a benzénu (300 ml) sa refluxovala pod Dean-Stark zachytávačom počas noci. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v etylacetáte a premyl sa nasýteným KHSO4, nasýteným NaHCO3, vodou a potom sa vysušil nad Na2S04. Rozpúšťadlo sa odparilo a chromatograf ovanie zvyšku rýchlou chromatografiou na silikagéli (eluent: 1:1 v/v etylacetát-hexán) poskytlo produkt s 87 % výťažkom (13,7 g) ako žltú tuhú látku.
130
b) 5-benzyloxykarbonyl-6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-2,4dimetylpirimidín
K premiešavanému roztoku hydrogénchloridu acetamidu (1,42 g, 15 mmol) v DMF (10 ml) sa pri 0 ’C pridal roztok terc.butoxidu horečnatého (1,23 g, 11 mmol) v DMF (10 ml) a roztok vyššie opísanej žltej tuhej látky (3,16 g, 10 mmol) v DMF (10 ml). Po 15 minútovom miešaní pri 0 ’C sa pridal monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej (3,8 g, 20 mmol). Zmes sa zahrievala pri 100 až 110 počas 2 hodín. Po ochladení sa reakcia zastavila s 2 mol/1 vodným roztokom NaOH a reakčná zmes sa extrahovala éterom. Organická vrstva sa vysušila nad Na2S04 a odparila. Čistenie zvyšku rýchlou chromatograf iou na silikagéli (eluent:100:5 v/v etylacetát-2 mol/1 amoniak v metanole) poskytlo produkt s 42 % výťažkom (1,5 g) ako špinavo bielu tuhú látku.
c) 5-benzyloxykarbonyl-6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-lmetoxykarbonyl-2,4-dimetylpirimidín
K premiešavanej kaši NaH (59 mg, 60 % minerálneho oleja, 1,47 mmol) v THF (5 ml) sa pridal roztok vyššie opísanej špinavo bielej tuhej látky (0,5 g, 1,4 mmol) v THF (10 ml) pri 0 ’C. Po 5 minútach sa pri 0 ’C pridal metylchlórmravčan (0,16 g, 1,7 mmol). Miešanie pokračovalo pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Reakcia sa zastavila so soľankou a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila nad Na2S04 a odparením poskytla kvantitatívny výťažok produktu ako žltej tuhej látky.
d) 5-karboxy-6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-l-metoxykarbonyl- 2 ,4-dimetylpirimidín
Roztok vyššie opísanej žltej tuhej látky (0,63 g, 1,52 mmol) v metanole (20 ml sa podrobil hydrogenácii s H2 z tlakovej fľaše v prítomnosti paládia (63 mg, 5 % na.C). Reakcia sa uskutočňovala pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Katalyzátor sa potom odfiltroval a odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo produkt s 99 % výťažkom (0,487 g) ako špinavo bielu tuhú látku.
131
e) 6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-l-metoxykarbonyl-5-(3(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)-propylaminokarbonyl-2,4-dimetylpyrimidín
Zmes vyššie opísanej špinavobielej tuhej látky (0,070 g, 0,22 mmol), 4-dimetylaminopyridínu (0,040 g, 0,33 mmol), hydrogénchloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (0,060 g, 0,30 mmol) a CH2CI2 (5 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 0,5 hodiny. Po pridaní 3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propylamínu (0,075 g, 0,27 mmol) sa zmes refluxovala počas noci. K zmesi sa pridalo ďalších 25 ml CH2CI2 a premyla sa s nasýteným roztokom NH^Cl. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok podrobil rýchlej chromatografii na silikagéli (eluent: 85:15 v/v etylacetát-metanol) a poskytol látku z názvu tohto odstavca so 42 % výťažkom (0,52 g) ako bielej tuhej látky: t.t. 55 až 57 °C. Analýza vypočítaná pre C31H36F2N4O5+O,5CH2CI2: C, 60,52 %; H, 5,97 %; N, 8,96 %. Nájdené: C, 60,61 %; H, 6,09 %; N, 8,94 %.
Príklad 56
6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-5-(3-(4-metoxykarbonyl-4fenylpiperidín-l-yl)-propylaminokarbonyl)-l-metoxymetyl-2,4dimetylpyrimidín
a) 5-benzyloxykarbonyl-6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-lmetoxymetyl-2,4-dimetylpyrimidín
K premiešavanej kaši NaH (24 mg, 60 % minerálneho oleja, 0,6 mmol) v THF (5 ml) sa pridal roztok 5-benzyloxykarbonyl-6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-2,4-dimetylpirimidínu (0,2 g, 0,56 mmol) v THF (10 ml) pri 0 ’C. Po 10 minútach sa pri 0 ’C pridal metylchlorid-metyléter (0,043 g, 0,57 mmol). Miešanie pokračovalo pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Reakcia sa zastavila so soľankou a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila nad Na2S04 a odparením poskytla produkt so 44,5 % výťažkom ako žltý olej.
b) 5-karboxy-6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-l-metoxyme- tyl-2,4-dimetylpyrimidín
132
Roztok vyššie opísaného žltého oleja (0,17 g, 0,43 mmol) v metanole (20 ml) sa podrobil hydrogenácii s H2 z tlakovej fľaše v prítomnosti paládia (34 mg, 5 % hmotnostných na C). Reakcia sa uskutočňovala pri laboratórnej teplote počas 0,5 hodiny. Katalyzátor sa potom odfiltroval a odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo produkt so 100 % výťažkom (0,13 g) ako špinavo bielu tuhú látku.
c) 6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-5-(3-(4-metoxykarbonyl-
4-fenylpiperidín-l-yl)-propylaminokarbonyl)-1-metoxymetyl-
2,4-dimetylpyrimidín
Zmes 5-karboxy-6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-l-metoxymetyl-2,4-dimetylpyrimidinu (0,13 g, 0,42 mmol), 4-dimetyllaminopyridínu (0,1 g, 0,84 mmol), hydrogénchloridu l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (0,16 g, 0,82 mmol) a CH2C12 (5 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 0,5 hodiny. Po pridaní 3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)-propylamínu (0,17 g, 0,62 mmol) sa zmes refluxovala počas noci. K zmesi sa pridalo ďalších 25 ml CH2C12 a premyla sa s nasýteným roztokom NH^Cl. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok podrobil rýchlej chromatografii na silikagéli (eluent: 80:20 v/v etylacetát-metanol) a poskytol látku z názvu tohto odstavca s 32 % výťažkom (0,075 g) ako bledo žltú tuhú látku: t.t. 53 až 57 C. Analýza vypočítaná pre C31H38F2N404+0,25CH2C12: C, 62,71 96; H, 6,44 %; N, 9,36 %. Nájdené: C, 62,62 %; H, 6,79 96; N, 9,19 %.
Príklad 57
1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-l-(5-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)pentyl)-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-pyrimidín
a) 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidín
Sodík (0,55 g, 23,9 mmol) sa nechal zreagovať s bezvodým EtOH (100 ml. Potom sa pri pridaní formamidínacetátu (2,29 g, 22,0 mmol) a metyl 2-(4-nitrobenzylidenyl)-acetoacetátu (5,00 g, 20,1 mmol) roztok chladil na ľadovom vodnom
133 kúpeli. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Produkt sa odfiltroval ako žltý prášok (4,68 g, 80 %). Ten sa zmiešal s monohydrátom kyseliny p-toluénsulfónovej (6,7 g, 35,2 mmol) v suchom DMSO (125 ml) a zahrieval sa na 110 ’C počas 3 hodín. Pridala sa ľadová voda (450 ml) a produkt ako tozylát sa odfiltroval ako špinavobiela tuhá látka (5,55 g, 78 %).
b) 1-(5-chlórpentyl)-1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-4-metyl-
6-(4-nitrofenyl)-pyrimidín
Vyššie opísaná tuhá látka (2,44 g, 5,45 mmol) sa pridala do suchého THF (50 ml), ktorý obsahoval hydrid sodný (60 % olejová disperzia, 480 mg, 12,0 mmol) a ochladil sa ľadovým vodným kúpeľom. Potom sa pridal l-bróm-5-chlórpentán (3 ml, 22,8 mmol). Pred pridaním ľadovej vody sa zmes miešala pri laboratórnej teplote počas 7 hodín. Extrakcia s EtOAc poskytla tmavý olej (4,455 g), ktorý sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli (120 g) eluovaním zmesou EtOAc/ /hexán/Et^N (15:15:1 poskytol hnedý olej (1,43 g, 69 %).
c) 1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-l-(5-(4-metoxykarbonyl-4fenylpiperidín-l-yl)-pentyl)-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-pyrimidín
Vyššie opísaný olej (220 mg, 0,58 mmol) sa zmiešal s 4-metoxy-karbonýl-4-fenylpiperidínom (127 mg, 0,58 mmol) a jodidom draselným (106 mg, 0,64 mmol) v suchom glyme (4 ml) chladenom ľadovým vodným kúpeľom. Potom sa pridal hydrid sodný (24 mg, 60 % olejová disperzia, 0,60 mmol). Zmes sa zahrievala pod refluxom počas noci a pridal sa prebytok KI (160 mg). Refluxovanie pokračovalo počas ďalších dvoch dní. Pridala sa ľadová voda. Extrakcia s EtOAc (3x3 ml) poskytla hnedý olej (158 mg). Olej sa rozpustil v zmesi CHCl-j/EtOAc a podrobil sa rýchlej chromatografii na silikagéli (16 g) eluovaním so zmesou EtOAc/MeOH/Et3N (20:1:1) poskytol žltý olej (89 mg, 27 %). Analýza vypočítaná pre C3íH38N4°6-3/4H20: C’ 64·62 H· 6,91 %; N, 9,72 %. Nájdené: C, 64,56 %; H, 6,84 %; N, 9,76 %.
134
Príklad 58
6-(2,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-l-(5-(4-metoxykarbonyl-4fenylpiperidín-l-yl)-pentyl)-2,4-dimetyl-5-metylaminokarbonyl-pyrimidín
a) Benzyl-3-oxo-2-(2,4-difluórbenzylidenyl)butanoát
Zmes 2,4-difluórbenzaldehydu (7,1 g, 50 mmol), benzylacetoacetátu (12,48 g, 65 mmol), kyseliny octovej (0,15 g,
2,5 mmol), piperidínu (0,212 g, 2,5 mmol) a 2-propanolu (300 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas dvoch dní. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v etylacetáte a premyl sa nasýteným KHS04, nasýteným NaHCO^, vodou a potom sa vysušil nad Na2S04. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli (eluent: 1?5 v/v etylacetát-hexán) a poskytol produkt s 91 % výťažkom (14,3 g) ako žltú tuhú látku.
b) 5-benzyloxykarbonyl-6-(2,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-2,4dimetylpyrimidín
K premiešavanému roztoku hydrogénchloridu acetamidínu (2,84 g, 30 mmol) v DMF (20 ml) sa pri 0 ’C pridal roztok terc.butoxidu draselného (2,46 g, 22 mmol) v DMF (20 ml) a roztok vyššie opísanej žltej tuhej látky (6,32 g, 20 mmol) v DMF (20 ml). Po 15 minútovom miešaní pri 0 ’C sa pridal monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej (7,6 g, 40 mmol). Zmes sa zahrievala pri 100 až 110 ’C počas 2 hodín. Po ochladení sa reakcia zastavila s 2 mol/1 vodným roztokom NaOH a zmes sa extrahovala éterom. Organická vrstva sa vysušila nad Na2S04 a odparila. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli (eluent: 100:5 v/v etylacetát-2 mol/1 amoniak v metanole) a poskytol produkt s 42 % výťažkom (1,5 g) ako špinavobielu tuhú látku.
c) 5-benzyloxykarbonyl-l-(5-brómpentyl)-6-(2,4-difluórfe- nyl) -1,6-dihydro-2,4-dimetylpyrimidín
K suspenzii NaH (123 mg, 60 % disperzia v minerálnom oleji, 3,08 mmol) v THF (5 ml) sa pri 0 ’C pridal roztok
135 vyššie opísanej špinavobielej tuhej látky (1,0 g, 2,8 mmol) a HMPA (0,5 g, 2,8 mmol) v THF (5 ml). Po 15 minútach sa pridal 1,5-dibrómpentán (1,53 ml, 11,2 mmol). Zmes sa potom 'refluxovala počas 30 minút. Tuhá látka sa odfiltrovala. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli (eluent: etylacetát) a poskytol produkt s 78 % výťažkom (1,1 g) ako žltý olej.
d) 5-benzyloxykarbonyl-6-(2,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro1-(5-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)-pentyl)-2,4dimetyl-pyrimidín
Zmes vyššie opísaného žltého oleja (1,62 g, 3,2 mmol),
4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidínu (1,4 g, 6,4 mmol), uhličitanu draselného (1,76 g, 12,7 mmol), jodidu sodného (0,45 g, 3,0 mmol) a 1,4-dioxánu (15 ml) sa refluxovala počas noci. Nerozpustená tuhá látka sa potom odfiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli (eluent: 80:20 v/v etylacetát-2 mol/1 amoniak v metanole) a poskytol produkt s 66 % výťažkom (1,36 g) ako žltý olej.
e) 5-karboxy-6-(2,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-1-(5-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)-pentyl)-2,4-dimetyl-pyrimidín
Roztok vyššie opísaného žltého oleja (0,36 g, 0,56 mmol) v metanole (20 ml) sa podrobil hydrogenácii s H2 z tlakovej fľaše v prítomnosti paládia (36 mg, 5 % hmotnostných na C). Reakcia sa uskutočňovala pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Katalyzátor sa potom odfiltroval a odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo produkt s kvantitatívnym výťažkom (0,31 g) ako špinavobielu tuhú látku.
f) 6-(2,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-l-(5-(4-metoxykarbonyl4-fenylpiperidin-l-yl)-pentyl)-2,4-dimetyl-5-metylaminokarbonyl-pyrimidín
Zmes vyššie opísanej špinavobielej tuhej látky (0,244 g, 0,44 mmol), 4-dimetylaminopyridínu (0,26 g, 2,12 mmol),
136
hydrogénchloridu 1-(3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbodiimidu (0,13 g, 0,66 mmol) a CH2CI2 (10 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Po pridaní hydrogénchloridu metylamínu (0,089 g, 1,32 mmol) sa zmes miešala počas noci. K zmesi sa pridalo ďalších 25 ml CH2CI2 a premyla sa s nasýteným roztokom NH4CI. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok podrobil rýchlej chromatografii na silikagéli (eluent: 100:20 v/v etylacetát-2 mol/1 amoniak v metanole) a poskytol látku z názvu tohto odstavca s 22 % výťažkom (0,055 g) ako žltý olej. Opracovanie voľnej bázy s 2 ekvivalentami 1 mol/1 HC1 v éteri poskytlo HC1 soľ ako bledo žltú tuhú látku: t.t. 152 až 155 ’C.
Analýza vypočítaná pre ^32^49^2^^3 ·1 ♦ 6H20.0,8CHCI3 : C, 51,57 %; H, 6,07 %; N, 7,33 %. Nájdené: C, 51,38 %; H, 5,91 %; N, 7,27 %.
Príklad 59
6-(R,S)-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-l(5-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)-4(S)-metyl)pentyl-2,4-dimetylpyrimidín
a) (S)-(+)-3-metylpiperidín
Zmes kyseliny (+)-mandľovej (45,64 g, 0,3 mol) v etylacetáte (300 ml) sa zahrievala tak, aby vznikol roztok a opracovala sa 3-meťylpiperidínom (29,75 g, 0,3 mol). Zmes sa pred filtráciou nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Kryštalická látka sa premyla s 1:1 etylacetát-éter (400 ml). Dve kryštalizácie tejto soli z etylacetátu poskytli opticky čistú soľ s 56 % výťažkom (21,7 g).
b) (5)-(+)-N-benzoyl-3-metylpiperidín
Vyššie opísaná soľ (21 g, 0,088 mol) sa rozpustila v roztoku hydroxidu sodného (1 mol/1, 200 ml). Roztok sa ochladil na 3 ’C a po kvapkách sa počas 10 minút pridal benzoylchlorid (12,5 g, 0,089 mol). Po ukončení pridávania sa zmes preniesla do deliaceho lievika a extrahovala sa éterom. Spojené extrakty sa vysušili (^28()4) a skoncentrovaním poskytli čistý amid s 98 % výťažkom (17,2 g): [a]p +45,9 (c 1,00, ch3oh).
c) (S)-(-)-2-metyl-l,5-dibrómpentán
K vyššie opísanému amidovému prášku sa pri 5 °C počas 20 minút za intenzívneho miešania pridal bromid fosforitý (7,81 ml, d 2,85, 0,082 mol). Po pridaní sa zmes nechala zohriať na laboratórnu teplotu a po kvapkách sa počas 10 minút pridal Br2 (4 ml, 0,082 mol). Zmes sa potom nechala stáť pri laboratórnej teplote počas noci a destilovala sa za vákua (0,067-0,1333 kPa) dovtedy, kým teplota na hlave kolóny nedosiahla 80 ’C. Destilát sa rozpustil v hexáne (100 ml) a premyl sa postupne vodou (20 ml), koncentrovanou kyselinou sírovou (4 x 30 ml) vodou (20 ml), roztokom NaOH (1 mol/1, 2 x 40 ml) a vodou (20 ml). Hexánový roztok sa potom vysušil (Na2S04) a skoncentrovaním poskytol produkt s 31 % výťažkom (6,4 g) ako svetložltú kvapalinu.
d) 1-(5-bróm-4(S)-metylpentyl)-6-(R,S)-(3,4-difluórfenyl)-
1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2,4-dimetylpyrimidín
K suspenzii NaH (47 mg, 60 % disperzia v minerálnom oleji, 1,17 mmol) v THF (3 ml) sa pri 0 ’C pridal roztok 6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2,4-dimetylpyrimidínu (0,3 g, 1,07 mmol) a HMPA (0,193 g, 1,07 mmol) v THF (4 ml). Po 10 minútach sa pridal roztok (-)-2-metyl-
1,5-dibrómpentánu (0,86 g, 3,53 mmol) v THF (5 ml). Zmes sa potom refluxovala počas 10 minút. Vytvorená tuhá látka sa odfiltrovala. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok podrobil rýchlej chromatografii na silikagéli (eluent: 100:5 v/v etylacetát-0,2 mol/1 amoniak v metanole) a poskytol produkt s 36 % výťažkom (0,169 g) ako žltý olej.
e) 6-(R,S)-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-
1-(5-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)-4(S)-metyl)pentyl-2,4-dimetylpyrimidín
Zmes vyššie opísaného žltého oleja (0,169 g, 0,38 mmol), 4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidínu (0,167 g, 0,76
138
mmol), uhličitanu draselného (0,21 g, 1,52 mmol), jodidu sodného (0,057 g, 0,38 mmol) a 1,4-dioxánu (8 ml) sa refluxovala počas noci. Nerozpustená tuhá látka sa odfiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok podrobil rýchlej chromatograf ii na silikagéli (eluent: 100:5 v/v etylacetát-2 mol/1 amoniak v metanole) a poskytol produkt s 11 % výťažkom (0,025 g) ako žltý olej. Opracovanie voľnej bázy s 2 ekvivalentami 1 mol/1 HC1 v éteri poskytlo HC1 soľ ako svetložltú tuhú látku: t.t. 155 až 158 “C. Analýza vypočítaná pre C33H41F2N3°4-2HC1-°’5H20: C’ 59’72 H> 6·64 N· 6,33 %Nájdené: C, 59,47 %; H, 6,66 %; N, 6,10 %.
Príklad 60
6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-l-(3-(4metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)-metyl)benzyl-2,4-dimetylpyrimidín
a) 1-(3-brómmetylbenzyl)-6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-5metoxykarbonyl-2,4-dimetylpyrimidín
K suspenzii NaH (31 mg, 60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,77 mmol) v THF (5 ml) sa pri 0 °C pridal roztok 6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2,4-dimetylpyrimidínu (0,3 g, 1,07 mmol) a HMPA (0,193 g, 1,07 mmol) v THF (5 ml). Po 15 minútach sa pridal a,a’-dibróm-m-xylén (0,99 g, 3,75 mmol). Zmes sa potom refluxovala počas 15 minút. Tuhá látka sa odfiltrovala. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok podrobil rýchlej chromatografii na silikagéli (eluent: etylacetát) a poskytol produkt s 91 % výťažkom (0,45 g) ako žltý olej.
b) 6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-l-(3(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)-metyl)benzyl-2,4dimetylpyrimidín
Zmes vyššie opísaného žltého oleja (0,45 g, 0,97 mmol), 4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidínu (0,42 g, 1,9 mmol), uhličitanu draselného (0,67 g, 4,86 mmol), jodidu sodného (0,14 g, 0,97 mmol) a 1,4-dioxánu (10 ml) sa refluxovala počas no139 ci. Nerozpustená tuhá látka sa odfiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok podrobil rýchlej chromatografii na silikagéli (eluent: 100:5 v/v etylacetát-2 mol/1 amoniak v metanole) a poskytol látku z názvu tohto príkladu so 17 % výťažkom (0,10 g) ako žltý olej. Opracovanie voľnej bázy s 2 ekvivalentami 1 mol/1 HC1 v éteri poskytlo HC1 soľ ako špinavobielu tuhú látku: t.t. 181 až 183 ’C. Analýza vypočítaná pre C35H37F2N3°4-2HC1-1’0H2O: C’ 60’69 H« 5·97 Ν· 6,07 %· Nájdené: C, 60,73 %; H, 5,77 %; N, 5,94 %.
Príklad 61
6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2,4-dimetyl-1-(5-(3-fenylpropylamino)pentyl)pyrimidín
Zmes 1-(5-brómpentyl)-6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-
5-metoxykarbonyl-2,4-dimetylpyrimidínu (0,186 g, 0,433 mmol), 3-fenyl-l-propylamínu (0,12 g, 0,89 mmol), uhličitanu draselného (0,3 g, 2,17 mmol), jodidu sodného (70 mg, 0,46 mmol) a 1,4-dioxánu (8 ml) sa refluxovala počas noci. Nerozpustená tuhá látka sa odfiltrovala a rozpúšťadlo sa odpari- lo. Zvyšok podrobil rýchlej chromatografii na silikagéli (eluent: 100:20:10 v/v/v CHClj-metanol-2 mol/1 amoniak v metanole) a poskytol produkt s 54 % výťažkom (0,114 g) ako žltý olej. Opracovanie voľnej bázy s 2 ekvivalentami 1 mol/1 HC1 v éteri poskytlo HC1 soľ ako bielu tuhú látku: t.t. 95 až 97 ’C. Analýza vypočítaná pre C28H35F2N3O2.0,5CH2CI2: C,
57,15 %; H, 6,39 %; N, 7,02 %. Nájdené: C, 57,09 %; H, 6,65 %; N, 6,85 %.
Príklad 62 (+)-6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-l-(4-hydroxy-5-(4-(2pyridyl)piperidín-l-yl)pentyl)-5-metoxykarbonyl-2,4-dimetylpyrimidín
a) 3-brómpropylepoxid
K roztoku 5-bróm-l-penténu (2,15 g, 14,4 mmol) v CH2CI2 (40 ml) sa pomaly pri 0 ’C pridal MCPBA (3,0 g,
140
17,3 mmol). Po miešaní pri laboratórnej teplote počas noci sa zmes vyliala do zmesi ladu a 2 mol/1 roztoku NaOH. Oddelená vodná vrstva sa extrahovala s CH2CI2. Spojená organická vrstva sa potom premyla vodou, sol'ankou a vysušila sa nad Na2S04. Skoncentrovaná zmes sa podrobila rýchlej chromatograf ii na silikagéli (eluent: CH2CI2) a poskytla produkt s 92 % výťažkom (2,19 g) ako bledožltú kvapalinu.
b) 1-(4,5-epoxypentyl)-6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-5metoxykarbonyl-2,4-dimetylpyrimidín
K suspenzii NaH (78 mg, 60 % disperzia v minerálnom oleji) v THF (10 ml) sa pri 0 ’C pridal roztok 6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2,4-dimetylpyrimidínu (0,5 g, 1,78 mmol) a HMPA (0,3 g, 1,78 mmol) v THF (5 ml). Po 20 minútach sa pridala vyššie opísaná bledožltá kvapalina (0,6 g, 3,6 mmol). Zmes sa potom refluxovala 2 hodiny. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok podrobil rýchlej chrómatografii na silikagéli (eluent: 100:5 v/v etylacetát-2,0 mol/1 amoniak v metanole) a poskytol produkt s 62 % výťažkom (0,4 g) ako žltý olej.
c) 6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-l-(4-hydroxy-5-(4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl)pentyl)-5-metoxykarbonyl-2,4-dimetylpyrimidín
Zmes vyššie opísaného žltého oleja (0,48 g, 1,32 mmol), 4-(2-pyridyl)piperidínu (0,32 g, 1,98 mmol) a 1,4-dioxánu (10 ml) sa refluxovala počas noci. Skoncentrovaná zmes sa potom podrobila rýchlej chrómatografii na silikagéli (eluent: 80:20 v/v etylacetát-2 mol/1 amoniak v metanole) a poskytla všetky štyri diastereoizoméry s 43 % výťažkom (0,3 g). Chirálna HPLC separácia poskytla enantiomér z názvu tohto príkladu, ktorý bol prevedený na HC1 sol: [a]p = 120,6 (c 0,7, MeOH); t.t. 163 až 165 ’C. Analýza vypočítaná pre C29H36F2N4°3-3HC1-°’7CHC13: C> 49·57 %· H- 5,56 N, 7·79 %. Nájdené: C, 49,41 %; H, 5,96 %; N, 7,38 %.
141
Príklad 63
6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-5-metoxykarbonyl-2,4-dimetyl-1-(5-(4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl)-4-oxo)pentylpyrimidín
K roztoku oxalylchloridu (8 mg, 0,06 mmol) v CH2CI2 (0,25 ml) sa pri -78 eC pridal roztok DMSO (10 mg, 0,14 mmol) v CH2C12 (0,3 ml). Po 3 minútach sa pridal roztok 6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-l-(4-hydroxy-5-(4-(2-pyridyl) piperidí n- 1-yl) pentyl) -5-metoxykarbonyl-2,4-dimetylpyrimidínu (30 mg, 0,057 mmol) v CH2CI2 (1 ml) k zmesi, ktorá sa miešala počas ďalších 15 minút. Zmes sa opracovala s trietylamínom (0,04 ml) a miešala sa ďalších 5 minút. Potom sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu. Po pridaní vody sa premyla s 1 mol/1 NaOH a vodou. Organická vrstva sa vysušila nad Na2§04 a skoncentrovala sa. Zvyšok sa čistil preparatívnou TLC (eluent: 100:20 v/v etylacetát-2 mol/1 amoniak v metanole) a poskytol látku z názvu príkladu s 43 % výťažkom (13 mg) ako žltý olej. Opracovanie voľnej bázy s 3 ekvivalentami 1 mol/1 HC1 v éteri poskytlo HC1 soľ ako bledožltú tuhú látku: t.t. 135 až 137 C. Analýza vypočítaná pre C29H34F2N4°3 ‘ 3HC1'0 ’ 9H2°' 0 ’ 9CH2C12' C’ 48.1:L H. 5,78 N, 7,51 %. Nájdené: C, 47,99 %; H, 6,08 %; N, 7,35 %.
Príklad 64 (+)-4-(3,4,5-trifluórfenyl)-3,4-dihydro-5-metoxykarbonyl-6metyl-3-(5-(4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl)-pentyl-2(lH)-pyrimidón
a) 3-(5-brómpentyl)-4-(3,4,5-trifluórfenyl)-3,4-dihydro-5metoxykarbonyl-6-metyl-2(lH)pyrimidón
K suspenzii NaH (0,23 g, 60 % disperzia v minerálnom oleji, 5,8 mmol) v THF (40 ml) sa pri 0 ’C pridal roztok 6(3,4,5-trifluórfenyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-5-metoxykarbonyl4-me-tyl-pyrimidínu (0,6 g, 1,9 mmol) a HMPA (0,33 ml, 1,9 mmol) v THF (10 ml). Po 20 minútach sa pridal 1,5-dibrómpentán (1,75 g, 9,4 mmol). Zmes sa potom refluxovala počas
142 hodín a reakcia sa zastavila vodou. Zmes sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelila, opracovala sa 6 mol/1 roztokom HC1 (10 ml) a miešala sa pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Potom sa oddelila a vysušila nad Na2S04. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok podrobil rýchlej chromatografii na silikagéli (eluent: 80:20 v/v hexán-etylacetát) a poskytol produkt s 73 % výťažkom (0,62
g) ako žltý olej.
b) (+)-4-(3,4,5-trifluórfenyl)-3,4-dihydro-5-metoxykarbonyl6-metyl-3-(5-(4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl)-pentyl)-2(1H)-pyrimidón
Zmes 3-(5-brómpentyl)-4-(3,4,5-trifluórfenyl)-3,4-dihydro-5-metoxykarbonyl-6-metyl-2(lH)-pyrimidónu (0,3 g, 0,7 mmol), 4-(2-pyridyl)piperidínu (0,22 g, 1,4 mmol), uhličitanu draselného (0,5 g, 3,6 mmol), jodidu sodného (0,1 g, 0,7 mmol) a acetónu (20 ml) sa refluxovala počas noci. Nerozpustená tuhá látka sa odfiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok podrobil rýchlej chromatografii na silikagéli (eluent: 80:20 v/v tylacetát-2,0 mol/1 amoniak v metanole) a poskytol racemický produkt s 85 % výťažkom (0,3 g) ako žltý olej. Chirálna HPLC separácia poskytla enantiomér látky z názvu príkladu, ktorý sa previedol na HC1 sol. (“lp = 122 (c 4,1, MeOH); t.t. 125 až 127 ’C. Analýza vypočítaná pre C28H33F3N4°3·2HC1·2H2°·0’2Et20: 52,86 %; H, 6,32 %; N, 8,56 %. Nájdené: C, 52,66 %; H, 6,37 %; N, 8,15 %.
Príklad 65
4-(3,4,5-trifluórfenyl)-3,4-dihydro-5-metoxykarbonyl-6-metyl-3-(3-(4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl)-propyloxykarbonyl2(1H)-pyrimidón
a) 1-(3-hydroxypropyl-4-(2-pyridyl)piperidín
Zmes 4-(2-pyridyl)piperidínu (200 mg, 1,23 mmol),
3-brómpropanolu (135 ml, 1,40 mmol), uhličitanu draselného (620 mg, 4,49 mmol) a katalytického množstva jodidu sodného v acetóne (10 ml) sa zahrievala pri teplote refluxu počas
143 noci. Filtrácia s následným odparením rozpúšťadla poskytla slabo žltý olej (324 mg), ktorý sa rozpustil v CHCI3 a podrobil sa rýchlej chromatografii na silikagéli (20 g) eluoval s EtOAc/MeOH/Et2N (20:1:1) a poskytol svetlohnedú tuhú látku (166 mg, 61 %).
b) 4-(3,4,5-trifluórfenyl)-3,4-dihydro-5-metoxykarbonyl-6- metyl-3-(3-(4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl)-propyloxykarbonyl2(1H)-pyrimidón
Zmes 1-(3-hydroxypropyl-4-(2-pyridyl)piperidín (72 mg, 0,33 mmol) a 4-(3,4,5-trifluórfenyl)-3,4-dihydro-5-metoxykarbonyl-6-metyl-3-(4-nitrofenoxykarbony1)-2(1H)-pyrimidínu (152 mg, 0,33 mmol) v suchom THF sa zahrievala pri teplote refluxu počas noci. Zvyšok získaný odparením rozpúšťadla sa sa rozpustil v EtOAc a podrobil sa rýchlej chromatografii na silikagéli (18 g), eluoval sa zmesou EtOAc/MeOH/EtgN (100:3:3) a poskytol špinavo bielu tuhú látku (133 mg, 75 %). Soľ sa rozpustila v CH2CI2 a opracovaním s 1 mol/1 HC1 v éteri (0,6 ml) poskytla špinavo bielu tuhú látku: t.t. 154 ’C (rozkl.).
Analýza vypočítaná pre C27H2gF3N4O5.2HCl.2H2O: C, 49,47 %; H, 5,38 %; N, 8,55 %. Nájdené: C, 49,48 %; H, 5,16 %; N,
8,35 %.
Príklad 66
Hydrogénchlorid (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[4-kyano-4-(fenyl)cyklohex-l-yl]etyl}karboxamido-5-metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-6-(3,4-difluórfenyl)-2-oxopyrimidínu
a) 2-[4-kyano-4(fenyl)cyklohex-l-yl]etylamín
Zmes 4-fenyl-4-kyanocyklohexanónu (5,00 g, 25,09 mmol) a etyléndiamínu (5,58 g) a kyseliny p-toluénsulfónovej v benzéne (200 ml) sa refluxovala počas 4 hodín v Dean-Starkovom aparáte, aby sa odstránila vznikajúca voda. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa rozpustil v metanole a ochladil na 0 ’C. Po čiastkach sa pridal bórhydrid sodný (1,5 g) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3
144 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (300 ml) , premyl soľankou (2 x 200 ml) a vysušil (síran sodný). Rozpúšťadlo sa odparilo a po vysušení zvyšku za vákua zostal produkt ako olej (5,2 g). ^H-NMR ukázala, že tento produkt je čistý a stanovila, že obsahuje cis/trans izoméry v pomere 9:1. Olej sa použil v nasledujúcom kroku.
b) Hydrogénchlorid (+)-1,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[4-kyano-4(fenyl)-cyklohex-l-yl]etyl}karboxamido-5-metoxykarbonyl-4metoxymetyl-6-(3,4-difluórfenyl)-2-oxopyrimidínu
Roztok (+)-6-(3,4-difluórfenyl)-1,6-dihydro-2-metoxy-5metoxykarbonyl-4-metoxymetyl-l-(4-nitrofenoxy)karbonylpyrimidínu (0,220 g, 0,448mmol),2-[4-kyano-4(fenyl)cyklohex-lyl ] -etylamín (0,130 g, 0,538 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa miešala počas ďalšej 1 hodiny po pridaní 2 ml 6 mol/1 HC1. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa zalkalizoval opracovaním s 10 % vodným roztokom KOH, extrahoval s dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené extrakty sa vysušili nad uhličitanom draselným a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa čistil preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou (dichlórmetán:MeOH:2 mol/1 amoniak v metanole, 90:8:4). Dva možné izoméry sa získali v poradí menej polárna látka ako minoritná zložka a polárnejšia látka ako majoritná zložka (výťažok: 16 mg minoritného a 160 mg majoritného izoméru). HC1 soli sa získali opracovaním s 1 mol/1 HC1 v éteri. HC1 soľ minoritného izoméru: t.t. 124 až 126 ’C; [α]ρ = +112 (c = 0,21 g v 100 ml CHC13; Analýza vypočítaná pre C30H34N505F2C1.0,5chloroform.0,5éter: C, 54,61 %; H, 5,57 %; N, 9,80 %. Nájdené: C, 54,43 %; H, 5,29 %; N, 9,54 %. HC1 soľ majoritného izoméru: t.t. 136 až 138 °C;
[a]p = +142 (c = 0,21 g v 100 ml CHC13; Analýza vypočítaná pre C30H34N5O5F2Cl.0,4chloroform: C, 54,84 %; H, 5,21 %; N,
10,52 %. Nájdené: C, 55,16 %; H, 5,39 %; N, 10,42 %.
Príklad 67
Ako charakteristické uskutočnenie perorálneho prostri145 edku látky podľa tohto vynálezu sa 100 mg jednej z látok opísaných vyššie zmiešalo s vhodnou jemne pomletou laktózou aby sa získalo celkové množstvo 580 až 590 mg plniva do kapsule z tvrdého gélu veľkosti 0.
Farmakologické profily látok v klonovaných ľudských adrenergných receptoroch.
Väzbové afinity sa merali pre vybrané látky podľa tohto vynálezu na šiestich klonovaných ľudských alfa-1 a alfa-2 receptorových subtypoch ako aj na L-type kalciového kanálika. Postupy týchto experimentov sú uvedené nižšie.
Postup stanovenia účinnosti antagonistických látok
Aktivity týchto látok pre rôzne ľudské receptory sa zisťovali in vitro pomocou kultivovaných bunkových kmeňov, ktoré selektívne prejavovali sledovaný receptor. Tieto bunkové kmene sa pripravili transfekovaním klonovanej cDNA alebo klonovanej genomickej DNA alebo konštrukcií obsahujúcich aj genomickú DNA aj cDNA kódujúcich ľudské α-adrenergné receptory nasledujúcim spôsobom:
a1A ľudský adrenergný receptor: celá kódujúca oblasť pre alA (1719 bp) vrátane 150 párov báz 5’ neprenášanej sekvencie (5’ UT) a 300 bp 3’ neprenášanej sekvencie (3* UT) sa klonovali na BamHI a Clal miestach polylinkerom-modifikovaného eukaryotického vektora expresie pCEXV-3, nazývaného EXJ.HR. Konštrukcia zahrnovala ligáciu čiastočne prekrytých ľudských lýmfocytových genomických a hippocampal cDNA klonov: 5’ sekvencie obsahoval 1.2 kb Smal-Xhol genomický fragment (vektorovo-odvodené BamHI miesto sa použilo na subklonovanie namiesto vnútorného vložením-odvodeného Smal miesta) a 3’ sekvencie obsahoval 1.3 kb Xhol-Clal cDNA fragment (Clal miesto bolo z vektorového polylinkera). Stabilné bunkové kmene sa získali kotransfekciou s plazmidom alA/EXJ (vektor expresie obsahujúci gén alA receptora) a plazmidu
146
pGCcos3neo (plazmid obsahujúci gén aminoglykozidovej transferázy) na LM(tk-), CHO, a NIH3T3 bunky, pomocou techniky fosforečnanu vápenatého. Bunky sa pestovali v riadenom prostredí (37 C, 5 % CO2) ako monovrstvy na modifikovanom Dulbecco vom Eagleovom prostredí (GIBCO, Grand Island, NY), ktoré obsahovalo 25 mmol/1 glukózy a bolo doplnené s 10 % teľacím sérom, 100 jednotkami/ml penicilínu g, a 100 μg/ml sulfátu streptomycínu. Stabilné klony sa potom vyberali podľa rezistencie ku antibiotiku G-418 (1 mg/ml) a odobrali sa membrány a vyhodnotila sa ich schopnosť viazať [JH]prazosín ako je opísané nižšie (pozri Skúšky viazania rádioaktívne označených ligandov).
α1Β ľudský adrenergný receptor: celá kódujúca oblasť pre alB (1563 bp) vrátane 200 párov báz 5’ neprenášanej sekvencie (5’ UT) a 600 bp 3’ neprenášanej sekvencie (3’ UT) sa klonovali na EcoRI mieste eukaryotického vektora expresie pCEXV-3. Konštrukcia zahrnovala ligáciu cDNA fragmentu EcoRI mozgového kmeňa obsahujúceho celú dĺžku, z A Zapil na vektor expresie. Stabilné bunkové kmene sa vyberali ako je opísané vyššie.
a-£Q ľudský adrenergný receptor: celá kódujúca oblasť pre alC (1401 bp) vrátane 400 párov báz 5’ neprenášanej sekvencie (5’ UT) a 20Ô bp 3’ neprenášanej sekvencie (3’ UT) sa klonovali na KpnI mieste polylinkerom-modifikovaného pCEXV-3-odvodeného eukaryotického vektora expresie, EXJ.RH. Konštrukcia zahrnovala ligáciu troch čiastočne prekrytých
fragmentov: 5’ 0,6 kb HincII genomický kloň, centrálny 1,8
EcoRI hippocampal cDNA kloň a 3’ 0,6 kb PstI genomický kloň. Na ligáciu sa použili hippocampal cDNA fragment prekrývajúci sa s 5’ a 3’ genomickými klonmi, rovnako aj HincII a PstI miesta na 5’ a 3’ koncoch cDNA klonu. Tento kloň.plnej dĺžky sa klonoval na KpnI mieste vektora expresie, za použitia 5’ a 3’ KpnI miest fragmentu, získaného z vektora (t.j. pBluescript) a 3’-neprenášaných sekvencií. Stabilné bunkové kmene sa vyberali ako je opísané vyššie.
147
Skúšky viazania rádioaktívne označených ligandov: Transfekované bunky z kultivačných baníek sa zoškrabali do 5 ml zmesi 5 mmol/1 Tris-HCl, 5 mmol/1 EDTA, pH 7,5 a lýzovali sa pomocou ultrazvuku. Bunkové lyzáty sa centrifugovali pri 1000 ot/min počas 5 minút pri 4 ’C a supernatant sa centrifugoval pri 30000xg počas 20 minút pri 4 ’C. Peleta sa suspendovala v 50 mmol/1 Tris-HCl, 1 mmol/1 MgC^ a 0,1 % hmotnostné kyseliny askorbovej pri pH 7,5. Viazanie al antagonistickej látky [^Hjprazosínu (0,5 nmol/1, špecifickej aktivity 76,2 Ci/mmol) na membránové preparáty LM(tk-) buniek sa urobilo v konečnom objeme 0,25 ml a inkubovalo sa pri 37 ’C počas 20 minút. Nešpecifické viazanie sa určilo v prítomnosti 10 gmol/l fentolaminu. Reakcia sa zastavila filtráciou cez GF/B filtre za použitia zberača buniek. Inhibičné experimenty rutinne pozostávajúce zo 7 koncentrácií testovaných látok sa analyzovali pomocou počítačového programu na preloženie kriviek pomocou nelineárnej regresie, čím sa získali Ki hodnoty.
«2 ľudské adrenergné receptory: Na určenie účinku al antagonistických látok na a2 receptory sa použili LM(tk-) bunkové kmene stabilne transfekované s génmi kódujúcimi <*2^, ot2B a a2c receptory. Bunkový kmeň prejavujúci a2^ receptor sa označuje L-a2^, a bol uložený 6. novembra 1992 pod ATCC Accession č. CRL 11180. Bunkový kmeň prejavujúci a2g receptor sa označuje L-NGC-a2B> a bol uložený 25. októbra 1989 pod ATCC Accession č. CRL 10275. Bunkový kmeň prejavujúci a2Q receptor sa označuje L-a2Q, a bol uložený 6. novembra 1992 pod ATCC Accession č. CRL 11181. Bunkové lyzáty sa pripravili ako je opísané vyššie (pozri Skúšky viazania rádioaktívne označených ligandov) a suspendovali sa v 25 mmol/1 glycylglycínovom pufre (pH 7,6 pri laboratórnej teplote). Rovnovážne konkurenčné skúšky viazania sa uskutočnili pomocou [^H]rauwolscínu (0,5 nmol/1) a nešpecifické viazanie sa určilo inkubáciou s 10 gmol/l fentolamínom. Viazaný rádioaktívny ligand sa oddelil filtráciou cez GF/B filtre za použitia zberača buniek.
148
Stanovenie aktivity α^ antagonistických látok na kalciové kanáliky
Účinok antagonistických látok na kalciové kanáliky sa určil v skúškach konkurenčného viazania [^Hjnitredipínu na membránové fragmenty potkaních srdcových svalov, v podstate ako je opísané v Glossman a Ferry (Methods in Enzymology 109. 513 až 550, 1985). Stručne, tkanivo sa rozomlelo a homogenizovalo v 50 mmol/1 Tris-HCl (pH 7,4) obsahujúcom 0,1 mmol/1 fenylmetylsulfonyl fluoridu. Homogenáty sa centrifugovali pri 1000 g počas 15 minút, výsledný supernatant sa centrifugoval pri 45000 g počas 15 minút. 45000 g peleta sa supendovala v pufri a centrifugovala sa druhý krát. Alikvóty membránového proteínu sa inkubovali počas 30 o
minút pri 37 °C v prítomnosti [JH]nitredipínu (1 nmol/1) a nešpecifické viazanie sa určilo v prítomnosti 10 gmol/l nifedipínu. Viazaný rádioaktívny ligand sa oddelil filtráciou cez GF/B filtre a použitia zberača buniek.
Látky opísané vyššie sa skúšali za použitia ľudských alfa adrenergných receptorov a potkaních kalciových kanálikov. Zistilo sa, že výhodné látky sú selektívne a1(-. antagonistické látky. Afinity viazania pre látky 19 až 23 sú ilustrované v nasledujúcej tabuľke.
Afinity viazania pre látky 19 až 23 na klonovaných ľudských ala, alb a ale receptoroch.
Príklad hala halb hale
pKi SEM n pKi SEM n pKi SEM n
19 6,14 0,02 3 6,21 0,09 3 9,74 0,02 3
20 6,46 0,04 3 6,59 0,08 3 9,68 0,05 3
21 6,01 0,03 3 6,33 0,06 3 9,41 0,09 3
22 6,24 0,06 3 6,37 0,06 3 9,54 0,09 3
23 6,17 0,04 4 6,32 0,06 4 8,99 0,12 4
h = ľudský
149
B = OH. COOHe, COOZt
OCH
Schéma 1
Všeobecná schéma syntézy na syntetizovanie bočných reťazcov piperidínu.
150
Ο
OJ X
OJ H U
OJ
>N cď
Ό tí
H
Ή
P
Ph
tä a
>□ <
> PU >>
tí H /•s N
P \ u 'ϋ
X H P
M í 1 ω tí tí
ό CX p tí
i w > V)
-13 /-A s 0
□ χ' \ 0 >□ tí
H \ f 43 tí E
• >» > U Pi 'ϋ
PH tí ( H 44 43
X tí 0 U
Q <H / a V)
0 \ tL,
* M X 'tí
0 P = H H tí
< •H \ u
O C r-1 tí 0)
tí 1 U E 43
Z x 'ϋ 0
X D
• • · U >W
rH oj m M- ω >
151
C
Ή
E
tä
rH
>1
a
0
• M
o a
N
X H
*
N H
H 1
U C
N 'rl
X Ό
U •rl
Ú
> υ
m a
O rt
U a
X /“·>
Rj i—I
Z >1
d
* □
c <+H
d 1
>□ ’t
> 1
d r—l
M >>
E d
M 0
'0 43
t—l M
X d
υ 44
i—l >1
• >1 x
a C 0·
s υ P
o Ή υ
0 E
► M 1
u <-· ’t
< •H
o d l—J a
nJ 1 1 x
Z •Φ cn H
ό mol/1 HC1/THF.
Ε Ό 43 υ ω τ|· rH
Ό
Cd r—I 44 Ή a
152 •rl «Η ta H
s
H ta E O M
M >U
E O N H
.P
H •u
E O N •H
Schéma syntézy pre Príklady 14a a 14b.
153
CHO
- >
piperidín, HOAC izopropanol
1. 4-nitrofenylchlórmravčan, NaHCOj, CH2CI2, l^O.
2. 3-[(4-metoxykarbonyl-4-fenyl)piperidín-l-yl]propylamín.
3. 6 mol/1 HC1.
4. NaOH, acetón.
5. DMAPECD, DMAP, NH3, CH2C12.
Schéma 4
Schéma syntézy pre Príklad 19.
154
1. 4-nitrofenylchlórmravčan, DMAP, THF.
2. 3-[(4-metoxykarbonyl-4-fenyl)piperidín-l-yl]propylamín.
3. 6 mol/1 HC1.
4. H2, Pd-C, MeOH.
5. DMAPECD, DMAP, NH4OH, CH2C12.
Schéma 5
Schéma syntézy pre Príklad 20.
155
1) ?onc. H8SOr RT
----------►
2) MeOH. H*
44X
I Bn
1) H2. Pd(OH)2/C. 200 psi
2) Br'^^NHBOC
K2CO3. Dioxan| rellux .— ------------►
70X
3) Tty. CH2C12. 98X
Schéma 6
Schéma syntézy pre prípravu 3-[4-(2-pyridyl)-piperidínl-yl]propylamín (Príklad 21 časť d) .
156
F
1. NaOAc, DMF.
2. 4-nitrofenylchlórmravčan, NaHCO^, CH2CI2, H^O.
3. 3-[4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl]propylamín, CH2C12.
4. 6 mol/1 HC1/THF.
Schéma 7
Schéma syntézy pre Príklad 21.
157
2. 4-nitrofenylchlórmravčan, NaHCO^, CH2CI2, H2O.
3. 3-[4-(2-pyridyl)piperidín-l-yl]propylamín, CH2C12
4. 6 mol/1 HC1/THF.
Schéma 8
Schéma syntézy pre Príklad 22.
158
1. (a) ΐ-BuOK, DMF, 0 °C; (b) TsOH.H2O, DMF, 100 až 120 ’C.
2. NaH, THF, reflux.
3. 4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín, K2CO3, Nal, 1,4-dioxán, reflux.
Schéma 9
Schéma syntézy pre Príklad 23.
159
Všeobecná schéma syntézy pre Príklady 24, 47, 48, 49, 50 a 51.
160
η cd ε Ό xi ο (Λ
Príprava z Príkladu 35.
161
Schéma 12
Všeobecná schéma syntézy pre Príklady 36, 37, 41, 43, 45,
46, 53 a 54.
162
r
z
U
Schéma 13
Príprava z Príkladu 43 časť
163
Schéma 13 (pokračovanie) Príprava z Príkladu 43 časť
164
d E 'W Xi υ w
Príprava z Príkladu 28 časť
165
m x <] *
x o 4J u
XX
c
c
D O
>
c 0 M >« § u M
Ή u
E P
rt n
rP te
* H
P T3
ne β
u •rt
0
1 sU
/—s M
+ EJ ·
Cu B
Dí o m tň Q
•
(N m v
*
K
o=\
XX
(S
Schéma 14 (pokračovanie) Príprava z Príkladu 28 časť
166
αί
Λ (S)
O\ o u cí •o nj
Ή Ή M p CL CU
/ o z
cí E Ό Jí
U c/>
Príprava z Príkladu 29 a 30.
167
Z
£
b
J L
CO
O V £
Schéma 16
Príprava z Príkladu 25, 26 a 27.
168
ĹU
Príprava z Príkladu 31, 32, 33 a 34.
169
Príprava z Príkladu 39 a 40.
170
σ\
ΓΗ cd ε ό (Λ
Príprava z Príkladu 38.
171
ο Μ
SJ E 'ϋ ο
ω
Príprava z Príkladu 44 a 52.
172
1. (a) KtBuO, DMF; (b) TsOH.H2O, DMF, 100 až 110 ’C.
2. (a) NaH, THF, 1,5-dibrómpentán; (b) 4-metoxykarbonyl-
4-fenylpiperidín, K^COj, dioxán.
(a) H2, Pd/C, MeOH. (b) CH3NH2, DMAPECD, CH2C12.
4. NaH, ClCO2Me, THF.
5. (a) H2, Pd/C, MeOH. (b) 3-(4-metoxykarbonyl-4-fenylpiperidín-l-yl)propylamín, DMAPECD, CH2C12.
Schéma 21 (časť 2) Schéma syntézy pre Príklady 55, 56 a 57.
chlorid (+)-kyselina mandľová
Schéma 21 (časť 1) Syntéza (S)-(-)-2-metyl-l,5-dibrómpentánu (Thurkauf a spol. J. Org. Chem. 1987, 52, 5466 až 5467).
173
1. mCPBA, CH2C12·
2. 4-(2-pyridyl)piperidín, dioxán.
3. Oxalylchlorid, DMSO, CH2C12.
Schéma 22
Schéma syntézy pre Príklady 62 a 63.
Schéma 23
Schéma syntézy pre Príklad 65.

Claims (60)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Látka so štruktúrou kde každý Y1, Y2, Y3, Y4 a Y5 je nezávisle -H; C-L-C7alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvet175 veným reťazcom; C2-Cyalkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C^-Cycykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -N02; -N3; -CN; -OR3, -OCOR3, -COR3, -CONHR3, -CON(R3)2 alebo -COOR3; alebo ktorékoľvek dva Y1, Y2, Y3, Y4 a Y3 prítomné na vedľajšom uhlíkovom atóme môžu tvoriť metyléndioxy skupinu;
    kde X je S; 0; alebo NR3;
    kde je -H; -N02; -CN; C^-Cjalkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-Cyalkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-Cycykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl; -N(R3)2; -OR3; -(CH2)pOR3; -COR3; -CO2R3 alebo -CON(R3)2;
    kde R2 je -H; C-^-C^alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-Cyalkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-Cycykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl; C3-C-£Qcykloalkyl-C-^-C-^Q-alkyl, C3_C2Qcykloalkyl-C^-C-^Q-monof luóralkyl alebo C3_C^Qcykloalkyl-C-^-C^Q-polyfluóralkyl; -CN; -CH2XR3, -CH2X(CH2)pNHR3, -(CH2)nNHR3, -CH2X(CH2)pN(R3)2, -CH2X(CH2)pN3 alebo -CH2X(CH2)pNHCXR7; alebo -OR3;
    kde každé p je nezávisle celé číslo 1 až 7; kde každé n je nezávisle celé číslo 0 až 5;
    •a kde každé R je nezávisle -H; C^-Cyalkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-Cyalkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-Cycykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl;
    176 kde R4 je
    177
    --R8
    R alebo
    178 kde Z je C2-C7alkenyl alebo alkinyl; CH2; 0; CO; C02; CONR3; S; SO; S02; alebo NR3;
    kde každé D je nezávisle CH2; O; S; NR3; CO; alebo CS;
    kde V je C=0; C=NOR ; substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfurány1 alebo benzimidazolyl, kde fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl alebo benzimidazolyl je substituovaný s -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, C^-Cyalkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^-C^monofluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-^-C^polyfluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7alkenylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7alkinylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7cykloalkylom, Cg-Cymonofluórcykloalkylom, C^-Cypolyfluórcykloalkylom, C3-C7cykloalkenylom, -N(R3)2, -OR3, -COR3, -CO2R3, alebo -CON(R3)2;
    kde každé V je nezávisle 0; S; CR3R?; C(R?)2; alebo NR?;
    kde každé m je nezávisle celé číslo od 0 do 3;
    kde o je celé číslo od 1 do 3;
    kde každé R je nezávisle -H; -F; C^-C-jalkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; -N(R3)2; -N02; -CN; -CO2R3; alebo -OR3;
    kde R3 je -H; -F; C-^-C-yalkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7cykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl; fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyryl, furanyl, imidazolyl alebo indolyl; -COONR3, -COR3, -CONHR3, -CN, alebo -OR3;
    kde každé je nezávisle -H; C^-C^alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2~C7alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7cykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl, alebo -0R\ *7 kde každé R je nezávisle -H; substituovaný alebo nesubstituovaný benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl alebo 2-keto-l-benzimidazolinyl, kde benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benz furazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl alebo 2-keto-l-benzimidazolinyl je substituovaný s -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C^-C7alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-£-C7monofluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-Cypolyfluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
    C2_C7alkenylom s priamym
    C2-C7alkinylom s priamym alebo rozvetveným alebo rozvetveným reťazcom, reťazcom,
    C3 -C7inonof luórcykloalkylom, C3 -C7polyC3-C7cykloalkenylom, -N(R^)2· -OR^,
    C3-C7cykloalkylom, fluórcykloalkylom,
    -COR^, -CC^R^ alebo -CON(R^)2; substituovaný alebo nesubsti- tuovaný C1-C7alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; substituovaný alebo nesubstituovaný C2-C7alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7cykloalkyl alebo cykloalkenyl, kde alkyl, monofluóralkyl, polyfluóralkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl alebo cykloakenyl je substituovaný s -H, fenylom, pyridylom, tiofenylomi furanylom, pyrazinylom, pyrylom, naftylom, indolylom, imidazolylom, benzfurazanylom, benzfuránylom, benzimidazolylom; a
    O kde R je -H; substituovaný alebo nesubstituovaný benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl alebo 2-keto-l-benzimidazolinyl, kde
    180 benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl. pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl alebo 2-keto-l-benzimidazolinyl je substituovaný s -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C-^-Cyalkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-£-C7monofluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^-C^polyfluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-Cyalkenylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2~C7alkinylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^-C^cykloalkylom, C^-C^monofluórcykloalkylom, C^-Cypolyfluórcykloalkylom, Cg-Cjcykloalkenylom, -N(R3)2, -OR3, -COR3, -CO2R3
    O alebo -C0N(RJ)2; substituovaný alebo nesubstituovaný C-^-C^alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; substituovaný alebo nesubstituovaný C2-Cyalkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C-j-C^cykloalkyl alebo cykloalkenyl, kde alkyl, monof luóralkyl, polyfluóralkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl alebo cykloakenyl je substituovaný s -H, fenylom, pyridylom, tiofenylom, furanylom, pyrazinylom, pyrylom, naftylom, indolylom, imidazolylom,
    O midazolylom, -N(RJ)2.
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Látka podľa nároku 1, ktorou je (-) enantiomér tejto látky.
  3. 3. Látka podľa nároku 1, ktorou je to (+) enantiomér tej to látky.
    181
  4. 4. Látka podľa nároku 1, ktorá má štruktúru:
  5. 5. Látka podľa nároku 4, ktorá má štruktúru:
    kde V je vybrané z CR5R7 alebo NR7 a p je vybrané z 1 až 3.
    182
  6. 7. Látka pozostávaj úcej podľa nároku 6, ktorá je vybraná zo skupiny
    F
    183
    184
    185
  7. 8. Látka podľa nároku 4, ktorá má štruktúru:
  8. 9. Látka podľa nároku 5, ktorá má štruktúru:
    186
  9. 10. Látka podľa nároku 9, ktorá má štruktúru:
  10. 12. Látka podľa nároku 11, ktorá má štruktúru:
  11. 13.
    Látka podľa
    187
  12. 14. Látka podľa nároku 13, ktorá má štruktúru:
    188
  13. 16. Látka podlá nároku 1, ktorá má štruktúru:
    Látka podľa nároku 16, ktorá
  14. 17.
  15. 18.
    - 189
  16. 19. Látka podľa nároku 18, ktorá má štruktúru:
    kde r5 je vybrané z -CO2CH3 alebo -H.
  17. 20. Látka so štruktúrou:
    190 alebo kde každý Yp Y2, Y3, Y4 a Y$ je nezávisle -H; C-^-C^alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7cykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -N02; -N3; -CN; -OR4, -OCOR4, -C0R4, -CONHR4, -CON(R4)2 alebo -C00R4; alebo ktorékoľvek dva Y1, Y2, Y3, Y4 a Y$ prítomné na vedľajšom uhlíkovom atóme môžu tvoriť metyléndioxy skupinu;
    kde X je S; O; alebo NR4;
    kde B je -H; C-^-C^alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl, alkoxyl alebo tioalkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C<yalkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; -SCH2C6H40R4; -(CH2)nC6H5; -CH2X(CH2)nNHR4; -(CH2)nNHR4; alebo -OR4;
    kde R1 je -H; -N02; CN; C^-Cyalkyl, monofluóralkyl alebo polyf luóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-Cyalkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7cykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl; -N(R4)2; -OR4; -(CH2)pOR4; -COR4; -C02R4; alebo -CON(R4)2;
    O kde R je -H; Cj^-C^alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7cykloalkyl, monofluórcykloalkyl , polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl; C3-C1Qcykloalkyl-C^-C^Q-alkyl, C3-C2Qcykloalkyl-C-^-C^Q-monof luóralkyl alebo C3_C10cykloalkyl-C1-C1Q-polyfluóralkyl; -CN; -CH2XR4,
    191
    -CH2X(CH2)pNHR4, -(CH2)nNHR4, -CH2X(CH2)pN(R4)2,
    -CH2X(CH2)pN3 alebo -CH2X(CH2)pNHCXR7; alebo -OR4;
    kde každé p je nezávisle celé číslo od 1 do 7; kde každé n je nezávisle celé číslo od 0 do 5;
    kde R^ je
    192 alebo kde Z
    CONR4;
    193 je C2-Cyalkenyl alebo alkinyl; CH2; S; SO; SO2; alebo NR4;
    0; CO; C02;
    kde každé D je nezávisle CH2; 0;
    S; NR4; CO; alebo CS;
    kde V je C=0; C=N0R4; substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl alebo benzimidazolyl, kde fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl alebo benzimidazolyl je substituovaný s -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, C-^-C^alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-^-Cymonofluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Cj-C^polyfluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C2alkenylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-Cjalkinylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^-Cycykloalkylom, C^-C-ymonof luórcykloalkylom, C^-C-ypolyf luórcykloalkylom, C-j-C^cykloalkenylom, -N(R4)2, -OR4, -C0R4, -C02R4 alebo -C0N(R4)2;
    kde každé V je nezávisle 0; S; CR^R7; C(R7)2; alebo NR7;
    kde každé m je nezávisle celé číslo od 0 do 3;
    kde o je celé číslo od 1 do 3;
    kde každé R je nezávisle -H; -F; C-^-C^alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-Cyalkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; -N(R4)2; -N02; -CN; -C02R4; alebo -OR4;
    kde každé R4 je nezávisle -H; C^-C^alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C2alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným re194 ťazcom; C-j-Cycykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl;
    kde r5 je -H; C-^-Cyalkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-Cyalkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C^-C^cykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl; fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyryl, furanyl, imidazolyl alebo indolyl; -C00R4, -COR4, -C0NHR4, -CN, alebo -OR4;
    kde každé R^ je nezávisle -H; C-^-C^alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C-7alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; Cg-C^cykloalkyl, monofluórcykloalkyl, polyfluórcykloalkyl alebo cykloalkenyl ; alebo -OR4;
    kde každé R je nezávisle -H; substituovaný alebo nesubstituovaný benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl alebo 2-keto-l-benzimidazolinyl, kde benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benz furazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl alebo 2-keto-l-benzimidazolinyl je substituovaný s -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C^-C^alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^-C^monofluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^-C^polyfluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
    C2-C7alkenylom s priamym
    C2-C7alkinylom s priamym alebo rozvetveným alebo rozvetveným reťazcom, reťazcom,
    C3 -C7cykloalkylom, fluórcykloalkylom, -COR4, -CO2R4 alebo
    C3-C7monofluórcykloalkylom, C3-C7polyC3-C7cykloalkenylom, -N(R4)2· -OR4, -C0N(R4)2Í substituovaný alebo nesubstituovaný C1-C7alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; substituovaný alebo nesubstituovaný C2C7alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7cykloalkyl alebo cykloalkenyl,
    195 kde alkyl, monofluóralkyl, polyfluóralkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl alebo cykloakenyl je substituovaný s -H, fenylom, pyridylom, tiofenylom, furánylom, pyrazinylom, pyrylom, naftylom, indolylom, imidazolylom, benzfurazanylom, benzfuránylom, benzimidazolylom; a kde R8 je -H; substituovaný alebo nesubstituovaný benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl alebo 2-keto-l-benzimidazolinyl, kde benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl , pyryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl alebo 2-keto-l-benzimidazolinyl je substituovaný s -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C-^-C^alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^-Cymonofluóralkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-Cypolyfluóralkylom s priamym alebo rozvetveným
    C2-C7alkenylom
    C2-C<7alkinylom s priamym s priamym alebo rozvetveným alebo rozvetveným reťazcom, reťazcom, reťazcom,
    C3-Cycykloalkylom, fluórcykloalkylom, -COR4, -CO2R4 alebo
    C3-Cymonofluórcykloalkylom, C3-CypolyCg-Cycykloalkenylom, -N(R4)2> -OR4,
    -CON(R4)2; substituovaný alebo nesubstituovaný C^-C^alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; substituovaný alebo nesubstituovaný C2-Cyalkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C^-Cycykloalkyl alebo cykloalkenyl, kde alkyl, monofluóralkyl, polyfluóralkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl alebo cykloakenyl je substituovaný s -H, fenylom, pyridylom, tiofenylom, furánylom, pyrazinylom, pyrylom, naftylom, indolylom, imidazolylom, benzfurazanylom, benzfuránylom, benzimidazolylom, -N(R4)2· -NO2, -CN, -CC^R4, -OR4;
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
    196
  18. 21. Látka podlá nároku 20, ktorou je (-) enantiomér tejto látky.
  19. 22. Látka podľa nároku 20, ktorou je (+) enantiomér tejto látky.
  20. 23. Látka podľa nároku 20, ktorá má štruktúru:
    R4
  21. 24. Látka podľa nároku 23, ktorá má štruktúru:
  22. 25.
    197
  23. 26. Látka podľa nároku 20, ktorá má štruktúru:
  24. 27. Látka podľa nároku 26, ktorá má štruktúru:
    198
  25. 28. Látka podľa nároku 27, ktorá má štruktúru:
    kde R3 je vybrané z -H alebo -CO2CH3
  26. 29. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo látky podľa nárokov 1 alebo 20 a farmaceutický prijateľný nosič.
  27. 30. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že terapeuticky účinným množstvom je množstvo od asi 0,01 mg do asi 500 mg.
  28. 31. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že terapeuticky účinným množstvom je množstvo'od asi 0,1 mg do asi 60 mg.
  29. 32. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 31, vy značujúci sa tým, že terapeuticky účinným množstvom je množstvo od asi 1 mg do asi 20 mg.
  30. 33. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že nosičom je kvapalina a prostriedok je roztok.
  31. 34. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že nosičom je tuhá látka a prostriedok je tableta.
    199
  32. 35. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 29, vy značujúci sa tým, že nosičom je gél a prostriedok je čapik.
  33. 36. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 29 až 35, vyznačujúci sa tým, že látka dodatočne nespôsobuje zníženie krvného tlaku pri dávkach účinných zmierniť benígnu prostatickú hyperpláziu.
  34. 37. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že látka dodatočne nespôsobuje zníženie krvného tlaku u potkanov pri dávkach 10 mikrogramov látky na kilogram hmotnosti potkana.
  35. 38. Spôsob liečenia jedinca trpiaceho benígnou prostatickou hyperpláziou, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie jedincovi množstva látky podľa nárokov 1 alebo 20 účinné liečiť benígnu prostatickú hyperpláziu.
  36. 39. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že látka dodatočne nespôsobuje zníženie krvného tlaku pri dávkach účinných zmierniť benígnu prostatickú hyperpláziu .
  37. 40. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že látka dodatočne nespôsobuje zníženie krvného tlaku u potkanov pri dávkach 10 mikrogramov látky na kilogram hmotnosti potkana.
  38. 41. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že spôsobuje liečenie benígnej prostátickej hyperplázie uvoľnením tkaniva nižšieho urinárneho traktu.
  39. 42. Spôsob podľa nároku 41, vyznačujúci sa tým, že tkanivo nižšieho urinárneho traktu je uretrálny hladký sval.
    200
  40. 43. Spôsob liečenia jedinca trpiaceho vysokým vnútroočným tlakom, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie jedincovi množstva látky podľa nárokov 1 alebo 20 účinné znížiť vnútroočný tlak.
  41. 44. Spôsob liečenia jedinca trpiaceho ochorením spojeným s vysokým cholesterolom, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie jedincovi množstva látky podľa nárokov 1 alebo 20 účinné inhibovať syntézu cholesterolu.
  42. 45. Spôsob liečenia ochorenia, ktoré je citlivé na liečenie prostredníctvom antagonizmu receptora, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie jedincovi množstva látky podľa nárokov 1 alebo 20 účinné liečiť toto ochorenie.
  43. 46. Spôsob liečenia jedinca trpiaceho impotenciou, v yznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie jedincovi množstva látky podľa nárokov 1 alebo 20 účinné liečiť impotenciu.
  44. 47. Spôsob liečenia jedinca trpiaceho sympaticky sprostredkovanou bolesťou, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie jedincovi množstva látky podľa nárokov 1 alebo 20 účinné liečiť sympaticky sprostredkovanú bolesť.
  45. 48. Spôsob liečenia jedinca trpiaceho srdcovou arytmiou, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie jedincovi množstva látky podľa nárokov 1 alebo 20 účinné liečiť srdcovú arytmiu.
  46. 49. Spôsob liečenia jedinca trpiaceho benígnou prostatickou hyperpláziou, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie jedincovi množstva látky podľa nárokov 7, 10, 12, 15, 17 alebo 25 účinné liečiť benígnu prostatickú hyperpláziu.
    201
  47. 50. Spôsob liečenia podlá nároku 49, vyznačujúci sa tým, že látka spôsobuje liečenie benígnej prostatickej hyperplázie uvoľnením tkaniva nižšieho urinárneho traktu.
  48. 51. Spôsob liečenia podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že tkanivo nižšieho urinárneho traktu je hladký uretrálny sval.
  49. 52. Spôsob liečenia jedinca trpiaceho benígnou prostatickou hyperpláziou, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie jedincovi množstva látky podľa nároku 1 alebo 20 v kombinácii s inhibítorom 5-alfa-reduktázy schopnej liečiť benígnu prostátickú hyperpláziu.
  50. 53. Spôsob podľa nároku 52, vyznačujúci sa tým, že inhibítor 5-alfa-reduktázy je finasterid.
  51. 54. Spôsob liečenia jedinca trpiaceho benígnou prostatickou hyperpláziou, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie jedincovi množstva látky podľa nárokov 7, 10, 12, 15, 17 alebo 25 v kombinácii s inhibítorom
    5-alfa-reduktázy účinné liečiť benígnu prostatickú hyperplá-
  52. 55. Spôsob podľa nároku 54, vyznačujúci sa tým, že inhibítor 5-alfa-reduktázy je finasterid.
  53. 56. Farmaceutický prostriedok obsahujúci terapeuticky účinné množstvo látky- podľa nárokov 1 alebo 20 v kombinácii s terapeuticky účinným množstvom finasteridu a farmaceutický prijateľný nosič.
  54. 57. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 56, vyznačujúci sa tým, že terapeuticky účinným množstvom je množstvo látky podľa nároku 1 alebo 20 je množstvo od asi 0,01 mg do asi 500 mg a terapeuticky účinné množstvo
    202 finasteridu je asi 5 mg.
  55. 58. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 57, vy značujúci sa tým, že terapeuticky účinným množstvom je množstvo látky podľa nároku 1 alebo 20 je množstvo od asi 0,1 mg do asi 60 mg a terapeuticky účinné množstvo finasteridu je asi 5 mg.
  56. 59. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 57, vyznačujúci sa tým, že terapeuticky účinným množstvom je množstvo látky podľa nároku 1 alebo 20 je množstvo od asi 1 mg do asi 20 mg a terapeuticky účinné množstvo finasteridu je asi 5 mg.
  57. 60. Spôsob uvoľnenia tkaniva nižšieho urinárneho traktu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kontaktovanie tkaniva nižšieho urinárneho traktu s množstvom látky podľa nárokov 1 alebo 20 účinným uvoľniť tkanivo nižšieho urinárneho traktu.
  58. 61. Spôsob liečenia podľa nároku 60, vyznačujúci sa tým, že tkanivo nižšieho urinárneho traktu je hladký uretrálny sval.
  59. 62. Spôsob uvoľnenia tkaniva nižšieho urinárneho traktu jedinca, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie tomuto jedincovi množstva látky podľa nárokov 1 alebo 20 účinného uvoľniť tkanivo nižšieho urinárneho traktu.
  60. 63. Spôsob liečenia podľa nároku 62, vyznačujúci sa tým, že tkanivo nižšieho urinárneho traktu je hladký uretrálny sval.
SK600-97A 1994-11-16 1995-11-16 Dihydropyrimidines, pharmaceutical composition containing same and use thereof SK60097A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34061194A 1994-11-14 1994-11-14
PCT/US1995/015025 WO1996014846A1 (en) 1994-11-16 1995-11-16 Dihydropyrimidines and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK60097A3 true SK60097A3 (en) 1998-01-14

Family

ID=23334169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK600-97A SK60097A3 (en) 1994-11-16 1995-11-16 Dihydropyrimidines, pharmaceutical composition containing same and use thereof

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5942517A (sk)
EP (1) EP0790826A4 (sk)
JP (1) JP3200070B2 (sk)
KR (1) KR970706823A (sk)
CN (1) CN1173132A (sk)
AR (1) AR005238A1 (sk)
AU (1) AU714640B2 (sk)
BG (1) BG101607A (sk)
BR (1) BR9509700A (sk)
CA (1) CA2205384C (sk)
CO (1) CO4950529A1 (sk)
CZ (1) CZ151297A3 (sk)
EE (1) EE9700209A (sk)
FI (1) FI972087A (sk)
HU (1) HUT77941A (sk)
IS (1) IS4481A (sk)
MD (1) MD970227A (sk)
MX (1) MX9703518A (sk)
NO (1) NO972236L (sk)
NZ (1) NZ297278A (sk)
PL (1) PL320263A1 (sk)
SK (1) SK60097A3 (sk)
WO (1) WO1996014846A1 (sk)
YU (1) YU60696A (sk)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268369B1 (en) 1994-11-16 2001-07-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
KR970706823A (ko) 1994-11-16 1997-12-01 멀닉스 캐슬린 피. 디히드로피리미딘과 그 사용법(dihydropyrimidines and uses thereof)
US5661163A (en) * 1995-06-07 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
EP1021185A4 (en) * 1996-05-16 2005-09-07 Synaptic Pharma Corp DIHYDROPYRIMIDINES AND THEIR JOBS
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US6214832B1 (en) 1997-06-18 2001-04-10 Merck & Co., Inc. Bis-piperidinyl-pyrimidin-2-ones as alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6057350A (en) * 1997-06-18 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
EP0988295A4 (en) * 1997-06-18 2003-08-13 Synaptic Pharma Corp PIPERIDINE SUBSTITUTED BY A HETEROCYCLIC REST AND THEIR USE
JP2002505684A (ja) * 1997-06-18 2002-02-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド α１ａアドレナリン受容体拮抗薬
US6376503B1 (en) 1997-06-18 2002-04-23 Merck & Co., Inc Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6080760A (en) * 1997-06-18 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Alpha 1A adrenergic receptor antagonists
US6143750A (en) * 1997-06-18 2000-11-07 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6037354A (en) * 1997-06-18 2000-03-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6271234B1 (en) 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
JP2001512724A (ja) * 1997-08-05 2001-08-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド α１ａアドレナリン受容体拮抗薬
US6207444B1 (en) 1997-08-05 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Enzymatic process of making alpha 1a adrenergic receptor antagonists using protease
WO1999048530A1 (en) * 1998-03-23 1999-09-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
US6410554B1 (en) 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
AU5234899A (en) 1998-07-30 2000-02-21 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6268377B1 (en) * 1998-09-28 2001-07-31 Merck & Co., Inc. Method for treating androgen-related conditions
WO2000025782A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Dihydropyridinones and pyrrolinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6319932B1 (en) 1998-11-10 2001-11-20 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1A adrenoceptor antagonists
US6228870B1 (en) 1998-11-10 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
WO2000029386A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Merck & Co., Inc. Pyrimidinedione derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2344821A (en) 1998-12-17 2000-06-21 Merck & Co Inc Crystalline pharmaceutically acceptable salt of an oxazolidinone derivative
US6274585B1 (en) * 1998-12-23 2001-08-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6680323B2 (en) * 1998-12-23 2004-01-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
WO2000037026A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-29 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
GB2346142A (en) * 1999-01-26 2000-08-02 Merck & Co Inc Pyrimidinones useful for treating benign prostatic hyperplasia
EP1193259A4 (en) 1999-06-23 2003-01-29 Ajinomoto Kk dihydropyrimidine
GB2355263A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Lactam and cyclic urea derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355457A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel spirotricyclic substituted azacycloalkane derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355456A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel arylhydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355264A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6720324B2 (en) 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
AU783403B2 (en) * 2000-07-05 2005-10-20 H. Lundbeck A/S Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
US6809102B2 (en) 2001-03-29 2004-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
US6900214B2 (en) 2001-03-29 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
AR034772A1 (es) 2001-07-13 2004-03-17 Astrazeneca Uk Ltd Preparacion de los compuestos de aminopirimidina
DK1578731T3 (da) 2002-12-16 2010-02-15 Astrazeneca Uk Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af pyrimidinforbindelser
US7166603B2 (en) 2003-07-23 2007-01-23 Bristol-Myers Squibb Co. Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
WO2005007124A2 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function
BRPI0506548A (pt) * 2004-01-30 2007-05-02 Euro Celtique Sa métodos para produzir compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
WO2007101213A2 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Kalypsys, Inc. Novel 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidines, bicyclic pyrimidine diones and imidazolidine-2,4-diones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
CL2007002958A1 (es) * 2006-10-12 2008-05-09 Epix Delaware Inc Compuestos derivados de heteroaril-carboxamida, antagonistas del receptor de quimioquina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o prevencion de enfermedades tales como rechazo de transplante de organos, artritis reumatoidea, lupus, entr
AU2008335135A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Cytopathfinder, Inc. Carboxamide compounds and their use as chemokine receptor agonists
JP5731718B2 (ja) 2011-11-11 2015-06-10 ファイザー・インク ２−チオピリミジノン
JP2018515480A (ja) 2015-05-05 2018-06-14 ファイザー・インク ２−チオピリミジノン
US20160361380A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Nymox Corporation Combination compositions for treating disorders requiring removal or destruction of unwanted cellular proliferations

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5659778A (en) 1979-10-23 1981-05-23 Showa Denko Kk Dimethylthienopyrimidione derivative
US4438117A (en) 1980-09-03 1984-03-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
US4683234A (en) 1984-05-19 1987-07-28 Suntory Limited 2,6-Dimethyl-3N,5-disubstituted-4-(substituted phenyl)3,4-dihydropyrimidine compounds and a method for treating disorders of cardiocircular system
US4684653A (en) * 1985-03-08 1987-08-04 The Trustees Of Princeton University Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives
US4728652A (en) 1985-05-20 1988-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-substituted thio or oxy-4-aryl or heterocyclo-5-carboxy-1,4-dihydropyrimidines, composition containing them, and method of using them to reduce blood pressure
HUT42077A (en) 1985-06-03 1987-06-29 Squibb & Sons Inc Process for producing diesters of 2-tioxo- or 2-oxo-pyrimidine-1,5-dicarboxylic acid and 1-acyl-pyrimidine-5-carboxylic acids and esters
US5202330A (en) * 1985-06-03 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-thio or oxo-4-aryl or heterocyclo-1,5(2H)-pyrimidinedicarboxylic acid diesters and 3-acyl-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters
JPS6287574A (ja) 1985-10-14 1987-04-22 Suntory Ltd 新規なｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン−２−オン誘導体、その製造法及び循環器系疾患治療剤
US4689414A (en) * 1986-02-24 1987-08-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-(substituted imino)-6-aryl-3,6-dihydro-4-substituted-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acids and analogs
US4684656A (en) 1986-03-14 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl-3-(substituted sulfonyl)-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters and method of using them to lower blood pressure
IL81800A0 (en) 1986-03-14 1987-10-20 Squibb & Sons Inc 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3-((substituted amino)carbonyl)-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidine-carboxylic acids and esters and pharmaceutical compositions containing the same
US4855301A (en) * 1986-10-09 1989-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-Tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3-((substituted amino)carbonyl)-2-thioxo (or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters
US4684655A (en) 1986-03-14 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl-3-substituted-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters and use thereof to lower blood pressure
CA1275410C (en) * 1986-03-14 1990-10-23 Karnail S. Atwal 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo) -3-substituted-2-thioxo(or oxo)-5- pyrimidinecarboxylic acids and esters
US4703120A (en) 1986-04-28 1987-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Furo(3,4-d)pyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof
US4902796A (en) * 1986-10-20 1990-02-20 The Trustees Of Princeton University 6-alkenyl and ethynyl derivatives of 2-amino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidines
FR2610625B1 (fr) * 1987-02-10 1989-06-30 Inst Organicheskogo Sinteza Ak 2-oxo-4-(2'-difluoromethylthiophenyl)5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine
JPS63208580A (ja) 1987-02-21 1988-08-30 Suntory Ltd Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体および循環器系疾患治療剤
JP2830008B2 (ja) * 1988-04-01 1998-12-02 武田薬品工業株式会社 縮合ピリミジン誘導体
US5149810A (en) 1988-04-22 1992-09-22 Imperial Chemical Industries Plc Pyrimidine compounds
US4882334A (en) * 1988-05-25 1989-11-21 The Trustees Of Princeton University N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido]2,3-d]pyrimidin-6-ylethl-thineyl-and furylcarbonyl)-glutamic acid derivatives
GB8906168D0 (en) 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2016465A1 (en) * 1989-06-02 1990-12-02 Zola Phillip Horovitz Method for preventing or treating anxiety employing a calcium channel blocker
EP0459568A3 (en) 1990-05-31 1992-09-30 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted oxadiazoles and thiadiazoles for use in the treatment of glaucoma and novel compounds having such use
ATE113839T1 (de) * 1990-05-31 1994-11-15 Pfizer Arzneimittel gegen impotenz.
US5166148A (en) * 1990-07-09 1992-11-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
EP0573581A4 (en) * 1991-02-26 1994-06-29 Arc 1 Inc Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
US5403847A (en) * 1992-11-13 1995-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia
IL109220A0 (en) * 1993-04-05 1994-07-31 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof
DE4313690A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag Kondensierte Chinolyl-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4313693A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 2-Amino-4-chinolin-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE4313692A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 3-Chinolyl substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
TW394761B (en) 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
US5521189A (en) 1994-05-06 1996-05-28 The University Of Nc At Ch Methods of treating pneumocystis carinii pneumonia
KR970706823A (ko) 1994-11-16 1997-12-01 멀닉스 캐슬린 피. 디히드로피리미딘과 그 사용법(dihydropyrimidines and uses thereof)
US5594141A (en) 1994-11-23 1997-01-14 Neurogen Corporation Certain aminomethyl biphenyl, aminomethyl phenyl pyridine and aminomethyl phenyl pyrimidine derivatives; novel dopamine receptor subtype selective ligands
EP1021185A4 (en) 1996-05-16 2005-09-07 Synaptic Pharma Corp DIHYDROPYRIMIDINES AND THEIR JOBS
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
JP2001512724A (ja) 1997-08-05 2001-08-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド α１ａアドレナリン受容体拮抗薬
WO1999048530A1 (en) 1998-03-23 1999-09-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia

Also Published As

Publication number Publication date
US5942517A (en) 1999-08-24
KR970706823A (ko) 1997-12-01
NO972236L (no) 1997-07-01
BR9509700A (pt) 1998-11-03
HUT77941A (hu) 1998-12-28
NZ297278A (en) 1999-06-29
EP0790826A1 (en) 1997-08-27
MX9703518A (es) 1997-08-30
YU60696A (sh) 1998-12-23
CO4950529A1 (es) 2000-09-01
EE9700209A (et) 1998-04-15
JPH10510247A (ja) 1998-10-06
AU4239896A (en) 1996-06-06
NO972236D0 (no) 1997-05-15
BG101607A (en) 1998-02-27
AU714640B2 (en) 2000-01-06
PL320263A1 (en) 1997-09-15
FI972087A (fi) 1997-07-14
CZ151297A3 (cs) 1998-07-15
WO1996014846A1 (en) 1996-05-23
AR005238A1 (es) 1999-04-28
US6248747B1 (en) 2001-06-19
JP3200070B2 (ja) 2001-08-20
CA2205384A1 (en) 1996-05-23
EP0790826A4 (en) 1998-11-11
CA2205384C (en) 2004-06-29
MD970227A (ro) 1999-05-31
FI972087A0 (fi) 1997-05-15
CN1173132A (zh) 1998-02-11
IS4481A (is) 1997-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK60097A3 (en) Dihydropyrimidines, pharmaceutical composition containing same and use thereof
AU727972B2 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US11691969B2 (en) Pyridazinones as PARP7 inhibtors
US6268369B1 (en) 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
WO1997017969A1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
US6228861B1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
US6172066B1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
AU769186C (en) Imidazolones and their use in treating benign prostatic hyperplasia and other disorders
US6274585B1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
EP3033337A1 (en) Substituted imidazoles as n-type calcium channel blockers
US6680323B2 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
AU714287B2 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
WO2000037026A1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof