[go: up one dir, main page]

HUT77941A - Dihidropirimidinszármazékok és ezek alkalmazása - Google Patents

Dihidropirimidinszármazékok és ezek alkalmazása Download PDF

Info

Publication number
HUT77941A
HUT77941A HU9801222A HU9801222A HUT77941A HU T77941 A HUT77941 A HU T77941A HU 9801222 A HU9801222 A HU 9801222A HU 9801222 A HU9801222 A HU 9801222A HU T77941 A HUT77941 A HU T77941A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
branched
cycloalkyl
methoxycarbonyl
straight
Prior art date
Application number
HU9801222A
Other languages
English (en)
Inventor
George Chiu
T. G. Murali Dhar
Charles Gluchowski
Bharat Lagu
Mohammad R. Marzabadi
Shou Wu Miao
Dhanapalan Nagarathnam
Wai C. Wong
Original Assignee
Synaptic Pharmaceutical Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synaptic Pharmaceutical Corporation filed Critical Synaptic Pharmaceutical Corporation
Publication of HUT77941A publication Critical patent/HUT77941A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Ebben a leírásban különböző irodalmi hivatkozások szerepelnek zárójelekben. Ezeknek a publikációknak a teljes tartalmát a bejelentés leírását kiegészítő referenciaanyagként iktatjuk be annak érdekében, hogy a technika állását még teljesebb mértékben ismertessük.
A találmány háttere
Az cíia megjelölést az IUPHAR Nomenklatúrái Bizottság újabban hagyta jóvá a korábbi otíc klónozott szubtípus megjelölés helyett, amiként ez az 1995-ben megjelent Receptor and Ion Channel Nomenclature Supplement-ben (Receptor és ioncsatorna-nevezéktan kiegészítés) (Watson and Girdlestone, 1995) le van írva. A bejelentésben használt aic megjelölés azonban még szerepel bejelentésünk leírásában, és az alátámasztó táblázatok és ábrák, amelyek a receptor-altípusra hivatkoznak, újabban lettek aiA-ra átnevezve. Minthogy mind a régi, mind pedig az új nomenklatúrában csupán egyetlen sajátos receptor-altípus szerepel, amelyet ciic-vel jelölünk (vagyis a jelenlegi nomenklatúrában nincs <XiC) , az aiC megjelölés egyértelműen vonatkozik ennek a sajátos receptor-altípusnak a leírására .
A jóindulatú prosztata-hiperplázia (BPH), amelyet jóindulatú prosztata-hipertrófiának is neveznek, előrehaladott állapotot jelöl, amelyre az jellemző, hogy a prosztataszövet modulárisan megnagyobbodik, aminek a húgycső elzáródása az eredménye. Ez megnövelt gyakoriságú vizelést, éjszakai vizelést, gyenge vizeletáramot, valamint a vizelet folyásának megindulásában bizonytalanságot vagy késedelmet okoz.
A BPH krónikus következménye lehet többek között a húgy• · · ·
- 3 hólyag simaizomzatának túltengése, a húgyhólyag dekompenzációja és a húgycső fertőződésének fokozott gyakorisága. A húgyhólyag kivezetésének elzáródásához vezető prosztata-hámdaganat sajátos biokémiai, hisztológiai és farmakológiai tulajdonságai még nem ismertek. A BPH kifejlődését azonban az idősödő hím népesség esetében elkerülhetetlen jelenségnek tekintjük. A 70 fölötti férfiak közelítőleg 70 %-ánál figyelhető meg BPH. Jelenleg az Egyesült Államokban a BPH kezelési módját a sebészet képezi [Lepor, H., Urol. Clinics North Amer., 17, 651 (1990)]. Évente 400 000-nél több prosztata műtétet hajtanak végre (1986-ból származó adat). Nyilvánvaló, hogy a sebészeti beavatkozás helyett kívánatos lenne a gyógyszeres kezelés mint változat. A BPH sebészeti kezelésének korlátái között megemlítjük az idős embereknél a műtéti beavatkozás során fellépő elhalálozási arányt, az elzáródási vagy izgató szimptómák megmaradását vagy újbóli jelentkezését, valamint a sebészeti beavatkozás jelentős költségeit.
Az α-adrenerg receptorok [McGrath, et. al., Med. Rés. Rév., 9, 407-533 (1989)] specifikus neuroreceptor proteinek, amelyek a test szöveteinek és szerveinek periférikus és központi idegrendszerében helyezkednek el. Ezek a receptorok fontos kapcsolók számos fiziológiai funkció szabályozásában, és így a gyógyszerfejlesztés fontos célpontjait képezik. A valóságban számos α-adrenerg gyógyszert fejlesztettek ki az elmúlt 40 évben. Példaként említjük a klonidint, a fenoxi-benzamint és a prazoszint (magas vérnyomás kezelésére), a nafazolint (a vérbőség meggátlására) és az apraklonidint (glaukóma kezelésére). Az α-adrenerg gyógyszerek két eltérő • ·
- 4 osztályba sorolhatók: agonisták (mint a klonidin és a nafazolin), amelyek utánozzák az endogén neurotranszmitter norepinefrin receptor-aktiváló tulajdonságait, és antagonisták (mint a fenoxi-benzamin és a prazoszin), amelyek a norepinefrin hatásait blokkolják. E gyógyszerek közül számos hatékony, azonban nemkívánatos mellékhatásokat is előidéznek (például a klonidin szájszárazságot és nyugtató hatást idéz elő amellett, hogy vérnyomáscsökkentő hatása is van).
Az elmúlt 15 évben megnövekedett tudományos tevékenység következtében pontosabban megértjük az α-adrenerg receptorok és gyógyszereik tulajdonságait. 1977 előtt csupán egyetlen a-adrenerg receptor létezése volt ismert. 1977 és 1988 között a tudományos közösség elfogadta, hogy legalább két a-adrenerg receptor - ax és a2 - létezett a központi és a periferikus idegrendszerben. 1988 óta a molekuláris biológia új módszerei legalább hat α-adrenerg receptor azonosításához vezettek a központi és a periferikus idegrendszerben: ezek az aiA, az aiB, az aic, az a2A, az a2B és az a2c [Bylund, D.B., FASEB J., 6, 832 (1992)]. Sok esetben nem ismerik pontosan, hogy ezek a receptorok a testben milyen fizikai válaszokat szabályoznak. Emellett a jelenlegi α-adrenerg gyógyszerek nem szelektívek az egyes α-adrenerg receptorokhoz viszonyítva. E gyógyszerek közül számos kellemetlen mellékhatásokat okoz, amelyeket annak lehet tulajdonítani, hogy gyenge az α-adrenerg receptorokkal szembeni szelektivitásuk.
Az 1970-es évek közepétől kezdve nem-szelektív a-antagonistákat rendeltek a BPH kezelésére. 1976-ban M. Caine és munkatársai [Brit. J. Urol., 48, 255 (1976)] arról számol• ·
- 5 tak be, hogy a nem-szelektív α-antagonista fenoxi-benzamin kedvezően befolyásolja a BPH szimptómáit. Ez a gyógyszer azáltal fejtheti ki hatásait, hogy kölcsönhatásba lép a prosztatán elhelyezkedő α-receptorokkal. Ez a gyógyszer azonban jelentős mellékhatásokat is előidéz, így szédülést és gyengeséget, ami erősen korlátozza felhasználását krónikusan beteg paciensek kezelésében. Újabban az α-adrenerg antagonista prazoszinról és terazoszinról is megállapították, hogy kedvezően használhatók BPH kezelésére. Ezek a gyógyszerek azonban szintén kellemetlen mellékhatásokat idéznek elő. Újabban felfedezték, hogy az aic receptor felelős a humán prosztata simaizom összehúzódásának előidézéséért [Gluchowski, C. et al., WO 94/10989. számú nemzetközi közrebocsátási irat, 1994; Forray, C. et al., Mól. Pharmacol. 45, 703 (1994)]. Ez a felismerés azt jelzi, hogy az otiC antagonisták hatékony anyagok lehetnek BPH kezelésében, csökkent mellékhatások kifejtése mellett. További tanulmányok azt mutatták, hogy az ctiC receptor egyéb alsószakaszbeli húgycsőszövetekben is jelen lehet, így például a húgycső simaizomzatában [Ford et al., Br. J. Pharmacol., 114, 24P (1995)].
A találmány olyan dihidropirimidin-származékokra vonatkozik, amelyek szelektív antagonistái a klónozott humán otiC receptoroknak. A találmány vonatkozik még ezeknek a vegyületeknek az alábbi betegségek kezelésében való felhasználására is: a belső szemnyomás csökkentésére [Zhan et al., Ohpthalmol. Vis. Sci., 34 Abst. #1133, 928 (1993)], a koleszterin-szintézis gátlására [D'Eletto and Javitt, J. Cardiovascular Pharmacol., 13, (Suppl. 2) S1-S4 (1989)], jóindulatú proszta• ·
- 6 ta-hiperplázia, impotencia (Milne and Wyllie, EP 0 459 666 A2. számú európai szabadalmi leírás, 1991), szimpatetikus közvetítésű fájdalom [Campbell, WO 92/14453. számú nemzetközi közrebocsátási irat, (1992)], szívaritmia [Spiers et. al., J. Cardiovascular Pharmacol., 16, 824-830 (1990)] és minden olyan betegség kezelésére, amelynél hasznos lehet az aic receptor antagonizálása.
Ά találmány összefoglalása
A találmány olyan dihidropirimidin-származékokra vonatkozik, amelyek szelektív antagonistái a humán aic receptoroknak. A találmány vonatkozik továbbá e vegyületek felhasználására belső szemnyomás csökkentésére, koleszterin-szintézis gátlására, alsó szakaszban levő húgycsőszövet ellazítására, jóindulatú prosztata-hiperplázia, impotencia, szívaritmia kezelésére, valamint minden olyan betegség kezelésére, amelynél hasznos lehet az aic receptor antagonizálása. A találmány továbbá olyan gyógyászati kompozíciókra is vonatkozik, amelyek a fentebb meghatározott vegyületekből gyógyászatilag hatásos mennyiséget tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.
A találmány részletes leírása
A találmány (IA), (IB) és (IC) általános képletű vegyületekre vonatkozik - a képletekben
A jelentése (a), (b), (c), (d) , (e), (f) vagy (g) általános képletű csoport, ahol Yi, Y2, Y3, Y4 és Y5 jelentése egymástól függetlenül -H;
- 7 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkil-, monofluor-alkil- vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, monofluor-cikloalkil-csoport, polifluor-cikloalkil-csoport vagy cikloalkenilcsoport; -F, -Cl, -Br vagy -I; -N02; -N3; -CN; -OR3, -OCOR3, -COR3, -CONHR3, -CON(R3)2 vagy -COOR3 képletű csoport; vagy pedig Y3, Y2, Y3, Y4 és Y5 közül bármelyik kettő, amelyik szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, metilén-dioxi-csoportot képezhet;
ahol X jelentése S; O; vagy NR3;
ahol Rí jelentése -H; -N02; -CN; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkil-, monofluor-alkil- vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, monofluor-cikloalkil-csoport, polifluor-cikloalkil-csoport vagy cikloalkenilcsoport; -N(R3)2; -0R3; -(CH2)pOR3; -COR3; -CO2R3; vagy -CON(R3)2;
ahol R2 jelentése -H; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, amino-alkil-, monofluor-alkil- vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenilvagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, monofluor-cikloalkil-csoport, polifluor-cikloalki1-cso- 8 port vagy cikloalkenilcsoport; 3-10 szénatomos cikloalkil-Ci-io alkil-csoport, 3-10 szénatomos cikloalkil-Ci_i0-monofluor-alkil-csoport vagy 3-10 szénatomos cikloalkil-Ci-io-polifluor-alkil-csoport; -CN; -CH2XR3, -CH2X (CH2) PNHR3,
-(CH2)nNHR3, -CH2X (CH2) PN (R3) 2, -CH2X (CH2) PN3 vagy
-CH2X (CH2) pNHCXR7; vagy -0R3;
ahol p jelentése 1-7-ig terjedő egész szám;
ahol n jelentése egymástól függetlenül O-tól 5-ig terjedő egész szám;
ahol R3 jelentése egymástól függetlenül -H; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, monofluor-alkil-csoport vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, monofluor-cikloalkil-csoport, polifluor-cikloalkil-csoport vagy cikloalkenilcsoport;
ahol R4 jelentése (h) , (i) , (j), (k) , (1), (m) , (η) , (ο) , (p) vagy (q) általános képletű csoport;
ahol Z jelentése 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; CH2; 0; CO; C02; CONR3; S; SO; S02; vagy NR3;
ahol D jelentése egymástól függetlenül CH2; 0; S; NR3; CO;
vagy CS;
ahol W jelentése C=0; C=NOR3; szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, pirídilcsoport, tiofenilcsoport, furanilcsoport, pirazinilcsoport, pirrilcsoport, naftilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, benzfurazanilcsoport, benzfuranilcsoport vagy benzimidazolilcsoport, ahol a fenil-, piridil-, tiofenil-, furanil-, pirazinil-, pirril-, naftil-, indolil-, imidazolil-, benzfurazanil-, benzfuranil- és benzimidazolilcsoport szubsztituensei az alábbiak lehetnek: -H, -F, -Cl, -Br,
-I, -N02, -CN, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos monofluor-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos polifluor-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, 2-7 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomos monofluor-cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomos polifluor-cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoport, -N(R3)2, -OR3, -COR3, -CO2R3 vagy -CON(R3)2;
ahol V jelentése egymástól függetlenül 0; S; CR5R7; C(R7) 2 vagy NR7;
ahol m jelentése egymástól függetlenül O-tól 3-ig terjedő egész szám;
ahol o jelentése 1-től 3-ig terjedő egész szám;
• V · ·
- 10 ahol R jelentése egymástól függetlenül -H; -F; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, monofluor-alkil-csoport vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; -N(R3)2; -NO2; -CN; -CO2R3; vagy -OR3;
ahol R5 jelentése -H; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, monofluor-alkil- vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, monofluor-cikloalkil-csoport, polifluor-cikloalkil-csoport vagy cikloalkenilcsoport; fenilcsoport, tiofenilcsoport, piridilcsoport, pirrilcsoport, furanilcsoport, imidazolilcsoport vagy indolilcsoport; -COOR3, -COR3, -CONHR3, -CN vagy -OR3;
ahol R6 jelentése egymástól függetlenül -H; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, amino-alkil-csoport, alkoxi-alkil-csoport, monofluor-alkil-csoport vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, monofluor-cikloalkil-csoport, polifluor-cikloalkil-csoport vagy cikloalkenilcsoport; vagy -OR3;
ahol R? jelentése egymástól függetlenül -H; szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzilcsoport, benzoilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, tiofenilcsoport, furanilcsoport,
- 11 pirazinilcsoport, pirrilcsoport, naftilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, benzfurazanilcsoport, benzfuranilcsoport, benzimidazolilcsoport vagy 2-keto-l-benzimidazolinil-csoport, ahol a benzil-, benzoil-, fenil-, piridil-, tiofenil-, furanil-, pirazinil-, pirril-, naftil-, indolil-, imidazolil-, benzfurazanil-, benzfuranil-, benzimidazolil- vagy 2-keto-l-benzimidazolinil-csoport szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensekkel: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos monofluor-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos polifluor-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomos monofluor-cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomos polifluor-cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoport, -N(R3)2, -0R3, -COR3, -CO2R3 vagy -CON(R3)2; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, monofluor-alkil-csoport vagy polifluor-alkil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport, ahol az alkil-, monofluor-alkil-, polifluor-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensekkel: -H, fenilcsoport, piridilcsoport, tiofenil- 12 csoport, furanilcsoport, pirazinilcsoport, pirrilcsoport, naftilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, benzfurazanilcsoport, benzfuranilcsoport vagy benzimidazolilcsoport; és ahol Rs jelentése -H; szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzilcsoport, benzoilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, tiofenilcsoport, furanilcsoport, pirazinilcsoport, pirrilcsoport, naftilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, benzfurazanilcsoport, benzfuranilcsoport, benzimidazolilcsoport vagy 2-keto-l-benzimidazolinil-csoport, ahol a benzil-, benzoil-, fenil-, piridil-, tiofenil-, furanil-, pirazinil-, pirril-, naftil-, indolil-, imidazolil-, benzfurazanil-, benzfuranil-, benzimidazolil- vagy 2-keto-l-benzimidazolinil-csoport szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek valamelyikével: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos monofluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomos monofluor-cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomos polifluor-cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoport, -N(R3)2, -OR3, -COR3, -CO2R3 vagy
-CON(R3)2; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, monofluor-alkil-csoport vagy polifluor-alkil-csoport;
• · ·
- 13 szubsztituált vagy szubsztituálatlan, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport, ahol az alkil-, monofluor-alkil-, polifluor-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensekkel: -H, fenilcsoport, piridilcsoport, tiofenilcsoport, furanilcsoport, pirazinilcsoport, pirrilcsoport, naftilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, benzfurazanilcsoport, benzfuranilcsoport, benzimidazolilcsoport, -N(R3)2, -N02, -CN, -CO2R3, -0R3; (r) , (s) vagy (t) általános képletű csoport;
vagy a felsorolt vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány az itt leírt vegyületek (-) és ( + ) enantiomerjeit is szolgáltatja.
Az (IA) általános képletű vegyületek közül előnyösek a (II) és a (III) általános képletű vegyületek.
Előnyösek a (IV) általános képletű vegyületek is - a képletben V jelentése CR5R7 vagy NR7, és p jelentése 1-től 3-ig terjedő egész szám, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti.
A találmány oltalmi köre kiterjed az (V), (VI), (Via), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) és (XIII) képletű vegyületekre is.
A találmány oltalmi köre kiterjed a (XIV) képletű, a (XV) általános képletű, a (XVI) képletű, a (XVII) általános képleV· » - * * · · · F ·· » -·· · · • · · *» ·
1·«.·· «» *♦ ’
- 14 tű és a (XVIII) képletű vegyületekre is - az általános képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti.
A (XIX) általános képletű szerkezetnek megfelelő vegyületek közül előnyösek a (XX) általános képletű és a (XXI) általános képletű vegyületek - a képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti.
Előnyösek a (XXII) képletű vegyületek.
Az (IB) általános képletű szerkezetnek megfelelő vegyületek közül előnyösek a (XXIII) általános képletű, a (XXIV) képletű és a (XXV) általános képletű vegyületek - a képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti.
A találmány oltalmi köre kiterjed a (XXVI) általános képletű előnyös vegyületekre is - a képletben R5 jelentése -CO2CH3 vagy -H, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti.
A találmány oltalmi köre kiterjed a (XXVII) vagy (XXVIII) általános képletű vegyületekre is - a képletekben A jelentése (a), (b) , (c) , (d) , (e) , (f) vagy (g) általános képletű csoport;
ahol Yi, Y2, Ϊ3< Y4 és Y5 jelentése egymástól függetlenül -H; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, monofluor-alkil-csoport vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, monofluor-cikloalkil-csoport, polifluor-cikloalkil-csoport vagy cikloalkenilcsoport; -F, -Cl, -Br vagy -I; -N02; -N3; -CN; -0R4, -OCOR4, -COR4, -CONHR4, -CON(R4)2 vagy -COOR4; vagy a két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó Yiz Υςζ Yaz Y4 és Y5 közül választott két csoport egy meti• · · • · • · · ·
- 15 lén-dioxi-csoportot is képezhet;
ahol X jelentése S; 0; vagy NR4;
ahol B jelentése -H; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, monofluor-alkil-csoport, polifluor-alkil-csoport, alkoxicsoport vagy tioalkilcsoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenilcsoport; -SCH2C6H4OR4; -(CH2)nC6H5; -CH2X(CH2)nNHR4;
-(CH2)nNHR4; vagy -0R4;
ahol Rí jelentése -H; -N02; -CN; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, monofluor-alkil-csoport vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, monofluor-cikloalkil-csoport, polifluor-cikloalkil-csoport vagy cikloalkenilcsoport; -N(R4)2; -0R4; -(CH2)pOR4; -COR4; -CO2R4; vagy
-CON(R4)2;
ahol R2 jelentése -H; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, alkoxi-alkil-csoport, amino-alkil-csoport, monofluor-alkil-csoport vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, monofluor-cikloalkil-csoport, polifluor-cikloalkil-csoport vagy cikloalkenilcsoport; 3-10 szénatomos cikloalkil-Ci-i0-alkil-csoport,
- 16 3-10 szénatomos cikloalkil-Ci-i0-monof luor-alkil-csoport vagy 3-10 szénatomos cikloalkil-Ci-i0-polif luor-alkil-csoport; -CN, -CH2XR4, -CH2X (CH2)pNHR4, -(CH2)nNHR4, -CH2X(CH2)PN(R4)2, -CH2X(CH2)pN3, vagy -CH2X (CH2) pNHCXR?; vagy -OR4 ;
ahol p jelentése egész szám;
ahol n jelentése egész szám;
egymástól függetlenül egymástól függetlenül
1-től
O-tól
7-ig terjedő
5-ig terjedő ahol R3 jelentése (h), (i), (j), (k), (1), vagy (q) általános képletű csoport;
(η) , (ο) , (p) ahol Z jelentése 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; CH2; 0; CO; C02; C0NR4; S; SO; S02; vagy NR4;
ahol D jelentése egymástól függetlenül CH2; 0; S; NR4; CO; vagy CS;
ahol W jelentése C=O; C=N0R4; szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, piridiicsoport, tiofenilcsoport, furanilcsoport, piraziniicsoport, pirrilcsoport, naftilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, benzfurazanilcsoport, benzfuranilcsoport vagy benzimidazolilcsoa fenil-, piridil-, tiofenil-, furanil-, pirril-, naftil-, indolil-, imidazolil-, port, ahol pirazinil-, benzfurazanil-, benzfuranil- vagy benzimidazolilcsoport
- 17 szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek valamelyikével: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos monofluor-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos polifluor-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport , 3-7 szénatomos monofluor-cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomos polifluor-cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoport, -N(R4)2, -0R4, -COR4,
-CO2R4 vagy -CON(R4)2;
ahol V jelentése egymástól függetlenül 0; S; CR5R7; C(R7)2; vagy NR?;
ahol m jelentése egymástól függetlenül O-tól 3-ig terjedő egész szám;
ahol o jelentése O-tól 3-ig terjedő egész szám;
ahol R jelentése egymástól függetlenül -H; -F; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, monofluor-alkil-csoport vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; -N(R4)2; -N02; -CN; -CO2R4; vagy -0R4;
ahol R4 jelentése egymástól függetlenül -H; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, monofluor···· ····· • ··· · · ··· • * · · · · ···· ·· ·· ·· ··
- 18 -alkil-csoport vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, monofluor-cikloalkil-csoport, polifluor-cikloalkil-csoport vagy cikloalkenilesöpört;
ahol R5 jelentése -H; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, monofluor-alkil-csoport vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú,
2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, monofluor-cikloalkil-csoport, polifluor-cikloalkil-csoport vagy cikloalkenilcsoport; fenilcsoport, tiofenilcsoport, piridilcsoport, pirrilcsoport, furanilcsoport, imidazolilcsoport vagy indolilcsoport; -COOR4, -COR4, -CONHR4, -CN vagy -0R4;
ahol R6 jelentése egymástól függetlenül -H; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, amino-alkil-csoport, alkoxi-alkil-csoport, monofluor-alkil-csoport vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, monofluor-cikloalkil-csoport; polifluor-cikloalkil-csoport vagy cikloalkenilcsoport; vagy -0R4;
ahol R7 jelentése egymástól függetlenül -H; szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzilcsoport, benzoilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, tiofenilcsoport, furanilcsoport, • · ·
- 19 ·· ·· ··· · • · · » · · • · · · · • ♦ · · • · · · · « · · pirazinilcsoport, pirrilcsoport, naftilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, benzfurazanilcsoport, benzfuranilcsoport, benzimidazolilcsoport vagy 2-keto-l-benzimidazolinil-csoport, ahol a benzil-, benzoil-, fenil-, piridil-, tiofenil-, furanil-, pirazinil-, pirril-, naftil-, indolil-, imidazolil-, benzfurazanil-, benzfuranil-, benzimidazolil- vagy 2-keto-l-benzimidazolinil-csoport szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek valamelyikével: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos monofluor-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos polifluor-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomos monofluor-cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomos polifluor-cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoport, -N(R4)2/ -0R4, -COR4, -CO2R4 vagy -CON(R4)2; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, monofluor-alkil-csoport vagy polifluor-alkil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport, ahol az alkil-, monofluor-alkil-, polifluor-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek valamelyikével: -H, fenilcsoport, piridilcsoport, • · · · · « tiofenilcsoport, furanilcsoport, pirazinilcsoport, pirrilcsoport, naftilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, benzfurazanilcsoport, benzfuranilcsoport vagy benzimidazolilcsoport; és ahol R8 jelentése -H; szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzilcsoport, benzoilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, tiofenilcsoport, furanilcsoport, pirazinilcsoport, pirrilcsoport, naftilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, benzfurazanilcsoport, benzfuranilcsoport, benzimidazolilcsoport vagy 2-keto-l-benziinidazolinil-csoport, ahol a benzil-, benzoil-, fenil-, piridil-, tiofenil-, furanil-, pirazinil-, pirril-, naftil-, indolil-, imidazolil-, benzfurazanil-, benzfuranil-, benzimidazolilvagy 2-keto-l-benzimidazolinil-csoport szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek valamelyikével: -H, -F,
-Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, egyenes vagy elágazó szénláncú,
1-7 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos monofluor-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos polifluor-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomos monofluor-cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomos polifluor-cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoport, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -CO2R4 vagy -CON(R4)2;
szubsztituált vagy szubsztituálatlan, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, monofluor• · · ·
- 21 -alkil-csoport vagy polifluor-alkil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport, ahol az alkil-, monofluor-alkil-, polifluor-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek valamelyikével: -H, fenilcsoport, piridilcsoport, tiofenilcsoport, furanilcsoport, pirazinilcsoport, pirrilcsoport, naftilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, benzfurazanilcsoport, benzfuranilcsoport, benzimidazolilcsoport, -N(R4)2, -N02, -CN, -CO2R4, -0R4; (r) , (s) vagy (t) általános képletű csoport;
vagy a felsorolt vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány oltalmi köre kiterjed a fentebb leírt vegyületek (-) és (+) enantiomerjeire is.
A (XXVII) általános képletű szerkezetnek megfelelő vegyületek közül előnyösek a (XXIX) és a (XXX) általános képletű vegyületek - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti.
A találmány oltalmi köre kiterjed a (XXXI) és a (XXXII) képletű vegyületekre is.
A (XXVIII) általános képletű szerkezetnek megfelelő vegyületek közül különösen előnyösek a (XXXIII) és a (XXXIV) általános képletű vegyületek - a képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti.
A találmány oltalmi köre kiterjed a (XXXV) általános képletű vegyületekre is - a képletben R5 jelentése -H vagy *· ·· ···· • · · · · • ·«· « • · · · ···· · ♦ ··
-CO2CH3, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti.
A találmány oltalmi köre olyan gyógyászati kompozíciókra is kiterjed, amelyek a fentebb ismertetett vegyületek bármelyikének gyógyászatilag hatásos mennyiségét egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazzák. Egy előnyös kiviteli mód szerint a gyógyászatilag hatékony mennyiség napi adagja egyedenként körülbelül 0,01 mg-tól körülbelül 500 mg-ig, előnyösen körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 60 mg-ig, legelőnyösebben körülbelül 1 mg-tól körülbelül 20 mg-ig terjed. A gyógyászatilag hatékony mennyiség körülbelül 0,01 mg-tól körülbelül 500 mg-ig terjed.
Egy előnyös kiviteli alakban a gyógyászati hordozó folyadék lehet, és a gyógyászati kompozíció oldat alakjában van jelen. Egy másik, szintén előnyös kiviteli alak szerint a gyógyászatilag elfogadható hordozó szilárd anyag, és a kompozíció por vagy tabletta alakjában van. Egy még további előnyös kiviteli alak szerint a gyógyászati hordozó gél, és a kompozíció szuppozitórium vagy krém alakú.
Egy előnyös kiviteli alak szerint a gyógyászati kompozíció vegyülete a jóindulatú prosztata-hiperplázia tüneteinek enyhítéséhez szükséges dózisok esetén nem okoz vérnyomásesést. Egy további kiviteli alak szerint a gyógyászati kompozíció vegyülete patkányokban nem okoz vérnyomásesést 1 kg patkánysúlyra vonatkoztatva 10 gg vegyület dózis esetén.
A találmány módszert szolgáltat jóindulatú prosztata-hiperpláziában szenvedő betegek kezelésére, amely módszer abban áll, hogy a betegnek a fentebb leírt vegyületből a jóindulatú prosztata-hiperplázia kezelése szempontjából hatásos » ·
- 23 mennyiséget adagolunk. A találmány azt is lehetővé teszi, hogy az adagolt vegyület nem okoz vérnyomásesést a jóindulatú prosztata-hiperplázia tüneteinek enyhítése szempontjából hatásos mennyiségek esetén. Az egyik kiviteli alak szerint a vegyület nem okoz vérnyomásesést patkányokban 1 kg patkánysúlyra vonatkoztatva 10 μg vegyület adagolása esetén. A találmány egy előnyös kiviteli alakja esetén a vegyület lehetővé teszi jóindulatú prosztata-hiperplázia azáltal, hogy ellazítja az alsó szakaszban levő húgyvezeték szöveteit különösen azokon a helyeken, ahol ezek a szövetek a húgyvezeték simaizmai .
A találmány a fentieken kívül olyan módszert is szolgáltat, amely lehetővé teszi nagy belső szemnyomásban szenvedő egyedek kezelését. Ez a módszer abban áll, hogy az ilyen egyednek belső szemnyomás csökkentése szempontjából hatásos vegyületet adagolunk a fentebb ismertetett vegyületek közül.
A találmány továbbá módszert szolgáltat a magas koleszterinszinttel együttjáró rendellenességtől szenvedő egyének kezelésére. A módszer abban áll, hogy az ilyen egyénnek a koleszterin-szintézis meggátlása szempontjából hatásos vegyületet adagolunk a fentebb ismertetett vegyületek közül.
A találmány továbbá módszert szolgáltat olyan betegség kezelésére, amely az ctiC receptor antagonizálásával történő kezelésre érzékeny. Ez a módszer abban áll, hogy az ilyen betegségben szenvedő egyénnek a betegség kezelése szempontjából hatékony vegyületet adagolunk a fentebb ismertetett vegyületek közül.
A találmány továbbá módszert szolgáltat impotenciában « « · ·· « · «·« ♦ 9 *·· • · · · · ·· ·· ' » ··
- 24 szenvedő betegek kezelésére. A módszer abban áll, hogy a betegnek a fentebb ismertetett vegyületek közül egy olyat adagolunk, amely hatékony az impotencia kezelése szempontjából.
A találmány továbbá módszert szolgáltat szimpatetikus eredetű fájdalomtól szenvedő egyének kezelésére. A módszer abban áll, hogy a betegnek a fentebb ismertetett vegyületek közül egy olyat adagolunk, amely hatékony a szimpatetikus eredetű fájdalmak kezelésében.
A találmány továbbá módszert szolgáltat szívaritmiában szenvedő egyének kezelésére. A módszer abban áll, hogy a betegnek a fentebb ismertetett vegyületek közül egy olyat adagolunk, amely hatékony a szívaritmia kezelésében.
A találmány továbbá módszert szolgáltat jóindulatú prosztata-hiperpláziában szenvedő egyének kezelésére. A módszer abban áll, hogy a betegnek egy fentebb ismertetett vegyületet adagolunk egy 5a-reduktáz inhibitorral kombinálva, amely hatékony jóindulatú prosztata-hiperplázia kezelésében. Egy előnyös megvalósítási mód szerint az 5a-reduktáz inhibitor finaszterid.
Egy találmány szerinti gyógyászati készítmény a fentebb leírt vegyületek gyógyászati szempontból hatékony mennyiségét a finaszterid gyógyászatilag hatékony mennyiségével kombináltan tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.
Egy előnyös kiviteli alakban a fentebb leírt vegyületek gyógyászatilag hatékony mennyisége körülbelül 0,01 mg-tól körülbelül 500 mg-ig terjed, és a finaszterid gyógyászatilag hatékony mennyisége körülbelül 5 mg. Egy előnyösebb kiviteli alakban a fentebb leírt vegyületek gyógyászatilag hatékony
- 25 mennyisége körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 60 mg-ig terjed, és a finaszterid gyógyászatilag hatékony mennyisége körülbelül 5 mg. Egy további előnyös kiviteli alak szerint az itt leirt vegyületek gyógyászatilag hatékony mennyisége körülbelül 1 mg-tól körülbelül 20 mg-ig terjed, és a finaszterid gyógyászatilag hatékony mennyisége körülbelül 5 mg.
A találmány továbbá módszert szolgáltat az alsó húgycsőszakasz szöveteinek ellazítására. A módszer abban áll, hogy az alsó húgycsőszakasz szöveteit a fentebb ismertetett vegyületek egy olyan mennyiségével érintkeztetjük, amely hatékony az alsó húgycsőszakasz szöveteinek ellazításában. Egy előnyös foganatosítási mód szerint az alsó húgycsőszakasz szövete a húgycső laza izomszövete.
A találmány módszert szolgáltat az alsó húgycsőszakasz szöveteinek ellazítására egy ilyen kezelésre szoruló egyénben. A módszer abban áll, hogy az egyénnek a fentebb leírt vegyületek egyikét olyan mennyiségben adagoljuk, amely alkalmas az alsó húgycsőszakasz szöveteinek ellazítására. Egy előnyös foganatosítási mód szerint az alsó húgycsőszakasz szövete a húgycső simaizomzata.
A találmány oltalmi köre kiterjed az itt ismertetett vegyületek felhasználására olyan gyógyászati kompozíciók előállítására is, amelyek alkalmasak a belső szemnyomás csökkentésére, koleszterin-szintézis gátlására, valamint jóindulatú prosztata-hiperplázia, impotencia, szívaritmia és olyan betegségek kezelésére, amelyeknél hasznos lehet az ctiC receptor antagonizálása. A találmány lehetővé teszi az itt ismertetett vegyületek felhasználását olyan gyógyászati kompozíciók elő• · • · • · · · « · · · • ·
- 26 állítására, amelyek alkalmasak az alsó húgycsőszakasz szöveteinek ellazítására, különösen a húgycső simaizomzatának ellazítására. A találmány továbbá lehetővé teszi a fentebb leírt vegyületek felhasználását olyan gyógyászati kompozíciók előállítására, amelyekben a vegyület nem okoz vérnyomásesést olyan dózisok esetén, amelyek hatásosak a belső szemnyomás csökkentésére, a koleszterin-szintézis gátlására, valamint jóindulatú prosztata-hiperplázia, impotencia, szívaritmia és olyan betegségek kezelésében, amelyeknél hasznos az otiC receptor antagonizálása. A találmány továbbá azt is lehetővé teszi, hogy a gyógyászati kompozíciók előállítására felhasznált vegyület nem okoz vérnyomásesést patkányokban 1 kg patkánysúlyra vonatkoztatva 10 pg adag alkalmazása esetén.
A találmány lehetővé teszi a fenti vegyületek felhasználását olyan gyógyszerek előállítására, amelyek alkalmasak a belső szemnyomás csökkentésére, a koleszterin-szintézis gátlására, valamint jóindulatú prosztata-hiperplázia, impotencia, szívaritmia és olyan betegségek kezelésére, amelyeknél hasznos lehet az otiC receptor antagonizálása. A találmány lehetővé teszi az itt leírt vegyületek felhasználását olyan gyógyszerek előállítására, amelyek ellazítják az alsó húgycsőszakasz szöveteit és különösen a húgycső simaizomzatát. A találmány továbbá lehetővé teszi az itt leírt vegyületek felhasználását olyan gyógyszerek előállítására, amelyek nem okoznak vérnyomásesést olyan dózisok alkalmazása esetén, amelyek hatékonyak a belső szemnyomás csökkentése, a koleszterin-szintézis gátlása, valamint jóindulatú prosztata-hiperplázia, impotencia, szívaritmia és olyan betegségek keze- 27 lése esetén, amelyeknél hasznos lehet az otiC receptor antagonizálása. A találmány továbbá lehetővé teszi, hogy a fentebb leírt vegyületek gyógyszerként alkalmazva nem okoznak vérnyomásesést patkányokban 1 kg patkánysúlyra vonatkoztatva 10 μς dózis esetén.
A találmány továbbá olyan gyógyszert szolgáltat, amely felhasználható a belső szemnyomás csökkentésére, a koleszterin-szintézis gátlására, valamint jóindulatú prosztata-hiperplázia, impotencia, szívaritmia és olyan betegségek kezelésére, amelyeknél hasznos lehet az ociC receptor antagonizálása, ahol az említett gyógyszer hatóanyaga az itt leírt vegyületek bármelyike lehet. A találmány továbbá lehetővé teszi, hogy az itt leírt gyógyszer ne okozzon vérnyomásesést olyan dózisok mellett, amelyek hatékonyak a belső szemnyomás csökkentésében, a koleszterin-szintézis gátlásában, valamint jóindulatú prosztata-hiperplázia, impotencia, szívaritmia és olyan betegségek gyógyításában, amelyeknél hasznos lehet az otiC antagonizálása. A találmány továbbá lehetővé teszi, hogy a gyógyszer ne okozzon vérnyomásesést patkányokban 1 kg patkánysúlyra vonatkoztatva 10 gg dózis esetén.
A találmány továbbá olyan gyógyszert szolgáltat, amely hasznos az alsó húgycsőszakasz szöveteinek és különösen a húgycső simaizomzatának ellazításában, ahol a gyógyszer hatóanyaga az itt leírt vegyületek bármelyike lehet. A találmány továbbá lehetővé teszi, hogy az alsó húgycsőszakasz szöveteinek ellazítására alkalmas gyógyszer ne idézzen elő vérnyomásesést olyan dózisok esetén, amelyek hatékonyak az alsó húgycsőszakasz szöveteinek ellazításában. A találmány továbbá le- 28 hetővé teszi, hogy az alsó húgycsőszakasz szöveteinek ellazításában hasznos gyógyszer ne idézzen elő vérnyomásesést patkányokban 1 kg patkányra vonatkoztatva 10 μg dózis esetén.
A találmány továbbá az itt leírt vegyületek (-) és (+) enantiomerjeit is szolgáltatja. A találmány oltalmi körébe esnek az itt leírt vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói és komplexei is. A sók közé az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi savak és bázisok sói tartoznak: szervetlen savak: sósav, hidrogén-fluorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav és bórsav. Szerves savak: ecetsav, trifluor-ecetsav, hangyasav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, maleinsav, citromsav, metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, benzoesav, glikolsav, tej sav és mandulasav. Szervetlen bázisok: ammónium-hidroxid, hidroxi-etil-amin és hidrazin. Szerves bázisok: metil-amin, etil-amin, propil-amin, dimetil-amin, dietil-amin, trimetil-amin, trietil-amin, etilén-diamin, hidroxi-etil-amin, morfolin, piperazin és guanidin. A találmány oltalmi köre kiterjed az itt leírt öszszes vegyület hidrátjaira és polimorfjaira is.
A találmány oltalmi köre kiterjed az olyan gyógyászati kompozíciókra is, amelyek a fentebb leírt vegyületek gyógyászatilag hatékony mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaznak. A találmány értelmében a gyógyászatilag hatékony mennyiség kifejezés a vegyület olyan menynyiségére vonatkozik, amely egy betegnek adagolva, aki olyan betegségben szenved, amely ellen a vegyületek hatékonyak, a betegség enyhülését, visszafejlődését vagy megszűnését eredményezi. A találmány egy előnyös foganatosítási módja szerint • · · · · · · · • · · · · · * · · · · « · « · ···· ·· ··
- 29 a gyógyászatilag hatékony mennyiség körülbelül 0,01 mg-tól körülbelül 500 mg-ig terjed naponként és egyénenként, előnyösen körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 60 mg-ig, és még előnyösebben körülbelül 1 mg-tól körülbelül 20 mg-ig terjed naponként és egyénenként. A gyakorlatban a gyógyászatilag elfogadható hordozó olyan hordozó lehet, amely szakemberek számára a gyógyászati kompozíciók készítésénél szokásosan használt hordozóanyagként ismert.
A találmány oltalmi köre kiterjed olyan gyógyászati kompozíciókra is, amelyek az itt leírt vegyületek gyógyászatilag hatékony mennyiségét finaszterid gyógyászatilag hatékony mennyiségével és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazzák. A gyógyászati kompozíció egy előnyös kiviteli alakjában az itt leírt vegyületek gyógyászatilag hatékony mennyisége körülbelül 0,01 mg-tól körülbelül 500 mg-ig terjed naponként és egyénenként, míg a finaszterid gyógyászatilag hatékony mennyisége körülbelül 5 mg egyénenként és naponként. A gyógyászati kompozíció egy előnyös kiviteli alakjában az itt leírt vegyületek gyógyászatilag hatékony mennyisége egyénenként és naponként körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 60 mg-ig terjed, míg a finaszterid gyógyászatilag hatékony mennyisége körülbelül 5 mg egyénenként és naponként.
A gyógyászati kompozíció legelőnyösebb kiviteli alakjában az itt leírt vegyületek gyógyászatilag hatékony mennyisége egyénenként és naponként körülbelül 1 mg-tól körülbelül 20 mg-ig terjed, míg a finaszterid gyógyászatilag hatékony mennyisége körülbelül 5 mg egyénenként és naponként.
A gyógyászati hordozó előnyösen folyékony lehet, és a
- 30 • · gyógyászati kompozíció oldat alakjában van. Egy másik, hasonlóképpen előnyös kiviteli alakban a gyógyászatilag elfogadható hordozó szilárd, és a kompozíció por vagy tabletta alakjában van. Egy további kiviteli alak szerint a gyógyászatilag elfogadható hordozó gél állapotú, és a kompozíció végbélkúp vagy krém alakjában van. Egy további kiviteli alak szerint a vegyületet gyógyászatilag elfogadható transzdermális tapasz részeként formulázhatjuk.
A szilárd hordozó egy vagy több anyag lehet, amely ízesítőanyagként, kenőanyagként, oldódást elősegítő anyagként, szuszpendálószerként, töltőanyagként, csúsztatóanyagként, sajtolást elősegítő anyagként, kötőanyagként, tabletta-szétesést elősegítő anyagként hathat; de kapszulázást elősegítő anyag is lehet. Porokban a hordozó egy finoman eloszlatott szilárd anyag, amely elegyítve van a finoman eloszlatott hatóanyaggal. Tablettákban a hatóanyag elegyítve van egy olyan hordozóval, amely a szükséges sajtolási tulajdonságokkal rendelkezik megfelelő arányokban való felhasználás esetén; ezt a keveréket a kívánt alakra és méretre sajtolják. A porok és a tabletták előnyösen 99 tömeg%-ig terjedő mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot. Megfelelő szilárd hordozók például a kalcium-foszfát, a magnézium-sztearát, a talkum, a cukrok, a laktóz, a dextrin, a keményítő, a zselatin, a cellulóz, a polivinil-pirrolidin, az alacsony olvadáspontú viaszok és az ioncserélő gyanták.
Folyékony hordozókat oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek és nyomás alá helyezett kompozíciók előállításakor használunk. A hatóanyagot feloldhatjuk vagy szusz31 pendálhatjuk egy gyógyászatilag elfogadható folyékony hordozóban, így vízben, szerves oldószerben, ezek elegyében vagy gyógyászatilag elfogadható olajokban vagy zsírokban. A folyékony hordozó egyéb megfelelő gyógyászati adalékanyagokat, így oldódást elősegítő anyagokat, emulgeálószereket, pufferokat, tartósítószereket, édesítőszereket, ízesítőanyagokat, szuszpendálószereket, sűrítőanyagokat, színezékeket, viszkozitást szabályozó anyagokat, stabilizálószereket vagy ozmózisnyomást szabályozó anyagokat is tartalmazhat. Az orális és parenterális adagolásra használható folyékony hordozók példáiként megemlítjük a vizet - amely részben tartalmazhat fentebbi adalékanyagokat, például cellulóz-származékokat, előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldatot -, az alkoholokat ide értve az egyértékű és a többértékű alkoholokat, például a glikolokat - és azok származékait, valamint az olajokat (például a frakcionált kókuszolajat és az arachidolajat). Parenterális adagoláshoz a hordozó olajos észter is lehet, így például etil-oleát vagy izopropil-mirisztát. A steril folyékony hordozók hasznosak a parenterális adagolás céljára szolgáló steril folyékony kompozíciókban. A nyomás alá helyezett kompozíciók folyékony hordozói halogénezett szénhidrogének vagy egyéb, gyógyászatilag elfogadható hajtóanyagok lehetnek.
A folyékony gyógyászati kompozíciókat, amelyek steril oldatok vagy szuszpenziók lehetnek, például intramuszkuláris, intratekális, epidurális, intraperitoneális vagy szubkután injekciók készítésére lehet felhasználni. A steril oldatokat intravénásán is lehet adagolni. A vegyületeket steril szilárd • ·
- 32 kompozíciókként is elő lehet állítani, amelyeket az adagolás időpontjában steril vízzel, konyhasóoldattal vagy egyéb megfelelő steril injektálható közeggel az adagolás időpontjában fel lehet oldani vagy szuszpendálni lehet. A hordozóanyagok magukban foglalhatják a szükséges inért kötőanyagokat, szuszpendálószereket, csúsztatóanyagokat, ízesítőanyagokat, édesítőanyagokat, tartósítószereket, színezékeket és bevonóanyagokat.
A vegyületeket orálisan adagolhatjuk steril oldat vagy szuszpenzió formájában, amely egyéb oldott anyagokat vagy szuszpendálószereket, például elegendő sót vagy glükózt tartalmazhat ahhoz, hogy az oldatot izotóniássá tegye; az oldat vagy a szuszpenzió tartalmazhat még epesókat, akáciát, zselatint, szorbitán-monooleátot, poliszorbát 80-at (szorbit-oleát-észterek és azok anhidridjei etilén-oxiddal kopolimerizálva) és hasonlókat.
A vegyületeket orálisan is lehet adagolni folyadék vagy szilárd kompozíció alakjában. Orális adagolás céljára alkalmas kompozíciók lehetnek szilárd formák, például pirulák, kapszulák, szemcsék, tabletták és porok, valamint folyékony formák, így oldatok, szirupok, elixírek és szuszpenziók. A parenterális adagolás céljára alkalmas formák lehetnek steril oldatok, emulziók és szuszpenziók.
Az adagolandó optimális dózisokat a szakemberek könnyen meg tudják határozni, és azok függenek a felhasznált vegyület fajtájától, a készítmény erősségétől, az adagolás módjától és a betegség előrehaladottságának fokától. A kezelendő személytől függő további tényezők, így a kezelendő személy kora, sú- 33 lya, neme, diétája, valamint az adagolás időpontja szükségessé tehetik a dózis beállítását.
A találmány továbbá módszert szolgáltat jóindulatú prosztata-hiperpláziában szenvedő egyének kezelésére. A módszer abban áll, hogy az ilyen egyénnek a fentebb leírt valamelyik vegyületet a jóindulatú prosztata-hiperplázia kezelése szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány módszert is szolgáltat magas belső szemnyomásban szenvedő személyek kezelésére. A módszer abban áll, hogy az ilyen egyénnek a fentebb leírt vegyületek bármelyikéből a belső szemnyomás csökkentése szempontjából hatékony mennyiséget adagolunk.
A találmány módszert szolgáltat továbbá a magas koleszterin-szinttel társuló rendellenességben szenvedő egyének kezelésére is. A módszer abban áll, hogy az ilyen egyénnek a fentebb leírt vegyületek valamelyikéből a koleszterin-szintézis gátlása szempontjából hatásos mennyiséget adagolunk.
A találmány olyan módszert is szolgáltat, amely lehetővé teszi az otíc receptor útján kezelhető betegségek kezelését. A módszer abban áll, hogy az ilyen betegségben szenvedő egyénnek a fentebb leírt vegyületek valamelyikét a betegség kezelése szempontjából hatásos mennyiségben adagoljuk.
A találmány továbbá módszert szolgáltat impotenciában szenvedő egyének kezelésére. A módszer abban áll, hogy az ilyen egyénnek a fentebb leírt vegyületek egyikét impotencia kezelése szempontjából hatásos mennyiségben adagoljuk.
A találmány továbbá módszert szolgáltat szimpatetikus eredetű fájdalomtól szenvedő egyének kezelésére. A módszer • ·· ·
- 34 abban áll, hogy az ilyen egyénnek a fentebb leírt vegyületek valamelyikét a szimpatetikus eredetű fájdalom kezelése szempontjából hatásos mennyiségben adagoljuk.
A találmány továbbá módszert szolgáltat szívaritmiában szenvedő egyének kezelésére. A módszer abban áll, hogy az ilyen egyénnek a fentebb ismertetett vegyületek egyikét szívaritmia kezelése szempontjából hatásos mennyiségben adagoljuk.
A találmány továbbá módszert szolgáltat jóindulatú prosztata-hiperpláziában szenvedő egyének kezelésére. A módszer abban áll, hogy az ilyen egyénnek a fentebb ismertetett vegyületek valamelyikét 5-alfa-reduktáz inhibitorral kombinálva jóindulatú prosztata-hiperplázia kezelése szempontjából hatásos mennyiségben adagoljuk.
Az 5-alfa-reduktáz inhibitor finaszterid. Az adagolt dózis naponta és egyénenként körülbelül 0,01 mg-tól körülbelül 50 mg-ig terjedő mennyiségű finaszterid egy otiC antagonistával kombinálva. Az adagolt dózis előnyösen körülbelül 0,2 mg-tól 10 mg-ig terjedő mennyiségű finaszterid naponként és egyénenként, egy ctiC antagonistával kombinálva. Előnyösebb adagolandó dózis körülbelül 1 mg-tól 7 mg-ig terjedő mennyiségű finaszterid egyénenként és naponként, egy otiC antagonistával kombinálva. A legelőnyösebb adagolt dózis körülbelül 5 mg finaszterid egyénenként és naponként, egy ctiC antagonistával kombinálva.
Egy szakember könnyen megállapíthatja, hogy megfelelő biológiai próbát kell használni az igényelt vegyületek terápiás hatékonyságának a meghatározásához a fentebb említett rendel35 lenességek kezelése céljából.
A találmányt az alábbi kísérleti részletekből könnyebben meg lehet érteni. A szakember azonban könnyen meg tudja állapítani, hogy a megtárgyalt sajátos módszerek és eredmények a találmány szemléltetésére szolgálnak. A találmányt részletesebben a később következő igénypontokban fogjuk leírni.
Kísérleti részletek
Az 1.-17. példák számára az 1. reakcióvázlat ismerteti az általános szintézises előállítási módszert. Az NMR-adatokat
300 MHz-es GE QUPLUS NMR berendezés felhasználásával kaptuk.
1. példa
1,6-Dihidro-5-metoxi-karbonil-2-[{ (4-metoxi-fenil) -metil}-tio]-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -l-{N-[3- (4,4-difenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-pirimidin
a) 4,4-Difenil-piperidin-hidroklorid
15,0 g (0,0976 mól) 4-piperidon-monohidrát-hidrokloridot és 130 g (0, 976 mól, 10,0 ekvivalens) alumínium-trikloridot 600 ml vízmentes benzolban 4 órán át kevertünk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, 300 g jégre és 50 ml vízre öntöttük, majd leszűrtük. A szilárd anyagot toluollal mostuk és megszárítottuk. így 19,2 g (72 %) piszkosfehér szilárd anyagot kaptunk, amelyet spektroszkópiai úton azonosítottunk.
b) 3-(4,4-Difenil-piperidin-l-il)-propionitril
0,195 g (0,712 mmól) 4,4-difenil-piperidin 1,5 ml etanollal készített szuszpenziójához 0,25 ml (1,8 mmól, 2,6 ekvivalens) trietil-amint, ezt követően pedig 0,13 ml (2,01 mmól,
2,8 ekvivalens) akril-nitrilt adtunk. A kapott oldatot argon-atmoszférában 15 percen át szobahőmérsékleten kevertük, majd betöményítettük. Víz hozzáadása után az elegyet 3x10 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd betöményítettük. így 170 mg (87 %) sárgásfehér szilárd anyagot kaptunk, amelyet spektroszkópiai úton azonosítottunk és tisztítás nélkül használtunk fel a következő reakciólépésben.
c) 3-(4,4-Difenil-piperidin-l-il)-propil-amin
2,00 g (6,89 mmól) 3- (4,4-difenil-piperidin-l-il)-propionitril 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához argon-atmoszférában tetrahidrofurános BH3 oldatot adtunk (1,0 M, 24,1 ml, 24 mmól, 3,5 ekvivalens) szobahőmérsékleten. Az elegyet 4,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Vizes sósavoldatot (6 N, 50 ml) adtunk az oldathoz, és a keverést 1 órán át tovább folytattuk. Az elegyet pH = 9-re meglúgosítottuk 6 N vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával, majd 3 x 10 ml diklór-metánnal extraháltuk, magnézium-szülfát fölött szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként etil-acetát, metanol és izopropil-amin 9:1:0 -> 4:1:0,2 térfogatarányú elegyét használva. így 1,35 g (66 %) sárgásbarna szilárd anyagot kaptunk, amelyet spektroszkópiai úton elemeztünk.
d) 2-(4-Metoxi-benzil)-2-tiopszeudokarbamid-hidroklorid
7,6 g (0,1 mól) tiokarbamid 50 ml tetrahidrofuránnal ké• «R ····»
- 37 ·β· szített, jól kevert szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 16 g (0,1 mól) 4-metoxi-benzil-kloridot adtunk 10 perc alatt, majd az elegyet hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre. 2 óra eltelte után az elegyet 65 °C-ra melegítettük és 5 órán át ezen a hőmérsékleten tartottuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 200 ml dietil-éterrel hígítottuk. A képződött fehér csapadékot leszűrtük és megszárítottuk. így 22,5 g (96 %) szilárd anyagot kaptunk 161-163 °C olvadásponttal.
e) Metil-2-{ (4-nitro-fenil) -metilén}-3-oxo-butirát
15,1 g (0,1 mól) 4-nitro-benzaldehid, 12,773 g (0,11 mól) metil-aceto-acetát, 0,41 g (476 ml, 4,8 mmol) piperidin és 0,288 g (274 ml, 4,8 mmol) ecetsav 400 ml 2-propanollal készített oldatát 48 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az így képződött fehér, szilárd anyag metil-2-{(4-nitro-fenil)-metilén}-3-oxo-butirát volt, amelyet leszűrtünk, 2 x 50 ml 2-propanollal mostunk és megszárítottunk. így 21,80 g (93 %) terméket kaptunk.
f) 1,6-Dihidro-5-metoxi-karbonil-2-[{ (4-metoxi-fenil) -metil}-tio]-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -pirimidin
8,96 g (0,04 mól) metil-2-{(4-nitro-fenil) -metilén}-3-oxo-butirát, 9,28 g (0,04 mól) 2-(4-metoxi-benzil)-2-tio-pszeudokarbamid-hidroklorid és 3,28 g (0,04 mól) nátrium-acetát 100 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 70-75 °C hőmérsékleten kevertük és melegítettük 4,5 órán át. Az elegyet lehűtöttük, 300 ml jeges vízbe öntöttük és 2x400 ml
- 38 «« ·*» ι ·· φ « ο ·· ' * ««· · * ··« » * * · · etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 2x60 ml 10 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml konyhasóoldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert bepároltuk, majd a nyers terméket flash-oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítottuk, 10 %-os —» 30 % hexános etil-acetáttal gradiens elúciót végezve. így olaj szerű terméket kaptunk, amely etil-acetát és hexán elegyével triturálva sárga szilárd anyaggá alakult. így 11,4 g (66,7 %) terméket kaptunk 138-139 ’C olvadásponttal .
1H-NMR (CDC13) : δ 2,15 (s, 3H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,72 (s, 3H) ; 4, 05, 5, 78 (s, d, J = 3 Hz, 1 Η) , 4, 08, 4,20 (AB q, J = 12,5 Hz, 2 Η) , 4,21, 6,40 (s, d, J = 3 Hz, 1 Η) , 6,66 (2 d, J = 8,5 Hz, 2 Η) , 7,08 (2 d, J = 8,5 Hz, 2 Η) , 7,37 (2 d, J = 8,8 Hz, 2 Η) , 8,7 (2 d, J = 8,8 Hz, 2 H) .
Elemzési eredmény C21H21N3O5S képletre:
számított: C 59,00; H 4,95; N 9,83;
talált: C 59,02; H 4,93; N 9,77.
g) 1,6-Dihidro-5-metoxi-karbonil-2-[{4-metoxi-fenil) -ntetil}-tio]-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -l-[ (4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin
4,5 g (0,0105 mól) 1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2-[{(4-metoxi-fenil)-metil}-tio]-4-metil-6-(4-nitro-fenil)-pirimidin, 3,69 g, 0,044 mól) nátrium-hidrogén-karbonát, 200 ml diklór-metán és 50 ml víz jól kevert elegyéhez 0-5 ’C hőmérsékleten 2,4 g (0,0119 mól) 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk 5 perc alatt, majd az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 10 óra eltelte után a reakcióelegy vékonyréteg-kro- 39 matográfiás elemzése kis mennyiségű kiindulási pirimidin jelenlétét mutatta. Ezért további 0,65 g (0,0032 mól) 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk a reakcióelegyhez, amelyet további 4 órán át kevertünk. A két réteg elkülönült. A diklór-metános réteget 3x50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert lehajtottuk. A maradékot diklór-metánból és hexánból átkristályosítottuk. így termékként 5,5 g (88,4 %)
fehér kristályt kaptunk 156-157 °C olvadásponttal.
^-NMR (CDCI3) : δ 2,53 (s, 3H) ; 3,70 (s, 3H); 3,81 (s, 3H);
4,06, 4,36 (AB q, J = 13,5 Hz, 2H) , 6,30 (s, 1H) , 6,78 (d, J
= 8,7 Hz, 2H) , 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7 , 32 (d, J = 8, 8 Hz, 2H) , 7,97 (d, J = 8,8 Hz , 2H), 8 ,25
(d, J = 8,8 Hz) , 2H) .
Elemzési eredmény C28H24N4O9S képletre:
számított: C 56,75; H 4,08; N 9,45;
talált: C 56,49; H 4,28; N 9,25.
h) 1,6-Dihidro-5-metoxi-karbonil-2-[{ (4-metoxi-fenil) -metil}-tio]-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -l-{N-[3- (4,4-difenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-pirimidin 0, 592 g (1 mmol) 1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2-[{ (4-metoxi-fenil) -metil}-tio]-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -l-[ (4-nitro-fenil-oxi)-karbonilj-pirimidin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten, argon-atmoszférában 0,441 g (1,5 mmol, 1,5 ekvivalens) 3-[4,4-difenil-piperidin-l-il]-propil-amin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk, és a keverést 1 órán át folytattuk. Az oldó40 szert lehajtottuk a reakcióelegyről, majd a maradékot 50 ml diklór-metánban újra feloldottuk, 3x25 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml konyhasóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 10 % metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. A kívánt terméket olajként kaptuk, amely hexánnal és néhány csepp etil-acetáttal kezelve fehér porrá alakult. így 0,32 g (43 %) terméket kaptunk 79-80 °C olvadásponttal.
XH-NMR (CDCI3) : δ 1,61-1,82 (m, 4H) ; 2 ,27 (s, 3H) ; 2,30-2,51
(m, 8H); 3,19-3,36 (m, 1H); 3,42-3,60 (m, 1H) ; 3, 68 (s, 3H);
3,76 (s, 3H) ; 3,95, 4,22 (AB q, J ( = 13, 6 Hz, 2H) , 6,16 (s,
1H) ; 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,04 (d, J = : 8, 6 Hz, 2H) ,
7,11-7,29 (m, 12H); 7,68 (széles t, 1 H, NH) , 7,91 (d, J =
8,8 Hz, 2H).
Elemzési eredmény C42H45N5O6S-0,33 CH2CI2 képletre:
számított: C 65,52; H 5,93; N 9,03;
talált: C 65,52; H 6,01; N 9,20.
2. példa
1,6-Dihidro-5-metoxi-karbonil-2-[{ (4-metoxi-fenil) -metil}-tio]-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -l-{N-[3- (4-fenil-piperidin-1-il) -propil]}-karboxamido-pirimidin
a) 3-(4-Fenil-piperidin-l-il)-propionitril
3,1 ml (44 mmol, 2,5 ekvivalens) akril-nitrilt adtunk 3,0 g (18 mmol) 4-fenil-piperidin 40 ml etanollal készített olda• · ·
- 41 tához. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az illékony komponenseket eltávolítottuk. így 3,8 g (99 %) tiszta terméket kaptunk barna olaj alakjában, amelyet spektroszkópiai úton jellemeztünk.
b) 3-(4-Fenil-piperidin-l-il)-propil-amin
5,1 g (24 mmol) 3-(4-fenil-piperidin-l-il)-propionitril ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, argon-atmoszférában hozzáadtunk 83 ml 1,0 M tetrahidrofurános BH3 oldatot (83 mmol, 3,5 ekvivalens) szobahőmérsékleten. Az elegyet 4,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. 130 ml 6 N vizes sósavoldatot adtunk hozzá, és a keverést 50-70 °C hőmérsékleten 2 órán át folytattuk. Az elegyet 6 N vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával pH = 9-re meglúgosítottuk, majd 100 ml etil-acetáttal és 3x100 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. A maradékot feloldottuk 20 ml diklór-metánban, majd 50 ml 1,0 M dietil-éteres sósavoldattal kevertük. Az oldószereket eltávolítottuk, majd 250 ml dietil-étert adtunk hozzá. Az elegyet leszűrtük, és a szűrőpogácsát dietil-éterrel mostuk. 60 ml víz hozzáadása után fehér szilárd anyag képződött. A pH-t 1 N nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 10-11-re állítottuk be, és a vizes fázist 3x50 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát fölött megszárítottuk, és az oldószereket lehajtottuk. így 4,5 g (87 %) tiszta terméket kaptunk világosbarna, szilárd anyag alakjában, amelyet • · • · « Β ·· ···· • · · · · • · · · · • * · · ···· ·· · ·
- 42 spektroszkópiai úton jellemeztünk.
c) 1,6-Dihidro-5-metoxi-karbonil-2-[{ (4-metoxi-fenil) -metil}-tio]-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -l-{N-[3- (4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-pirimidin
Ezt a vegyületet 0,77 g (1,3 mmol) 1,6-dihidro-5-metoxi- karbonil-2-[{4-metoxi-f enil) -metil}-tio-4-metil-6- (4-nitro-fenil)-l-[(4-nitrofenil-oxi)-karbonil]-pirimidinből és 0,34 g (1,56 mmol, 1,2 ekvivalens) 3-[4-fenil-piperidin-l-il]-propil-aminból készítettük, és az 1. példában leírthoz hasonló feltételek mellett tisztítottuk. így 0,63 g (72 %) terméket kaptunk 123-124 °C olvadásponttal.
XH-NMR (CDC13) : δ 1. 65-2,10 (m, 8H); 2,41 (s, 3H) ; 2,41-2,55
(m, 3H) ; 2,99-3,06 (m, 2H); 3,2 -3,35 (m, 1H) ; 3, 45-3,60 (m,
1H) ; 3, 67 (s, 3H) ; 3,75 (s, 3H) ; 4,10, 4,33 (AB q, J = 13,6
Hz, 2H) , 6,19 (s, 1 H); 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,09 (d, J
8, 6 Hz, 2H), 7,20-7 ,34 (m, 7H) ; 7,97 (széles t, 1H, NH), 7,
(d, J = 8,8 Hz, 2H)
Elemzési eredmény C36H4iN5O6S ·0,25 CH2C12 képletre:
számított: C 62,82; H 6,04; N 10,11;
talált: C 62,54; H 6,13; N 10,03.
3. példa l-{N-[3- (4-Ciano-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2-[{4-metoxi-fenil) -metil}-tio]-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -pirimidin
a) 3-(4-Ciano-4-fenil-piperidin-l-il)-propil-amin • · ·
- 43 5,01 g (22,5 mmol) 4-ciano-4-fenil-piperidin-hidrokloridot adtunk 100 ml vízhez, és a kapott oldatot 6 N vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával pH = 10-11-re meglúgosítottuk. Az elegyet 3x100 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szülfát fölött megszárítottuk, majd betöményítettük. A maradékhoz 4,92 g (22,5 mmol) 3-bróm-propil-amin-hidrobromidot, 3,42 g (24,8 mmol, 1,10 ekvivalens) vízmentes kálium-karbonátot és 100 ml 1,4-dioxánt adtunk. Az elegyet 24 órán át kalcium-szulfátot tartalmazó szárítócső alatt visszafolyatással forraltuk. Az oldószert bepároltuk, és a terméket szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítottuk (CHCl3/MeOH/2 M ammónium-hidroxid metanolban, 100:8:4-ről 100:20:8-ra). így 3,23 g (59 %) színtelen olajat kaptunk, amelyet spektroszkópiai úton jellemeztünk.
b) l-{N-[3- (4-Ciano-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2-[{ (4-metoxi-fenil) -metil}-tio]-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -pirimidin Ezt a vegyületet 0,592 g (1 mmol) 1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2-[{ (4-metoxi-fenil) -metil}-tio]-4-metil-6- (4-nitro-fenil)-l-[ (4-nitro-fenil-oxi)-karbonilj-pirimidinből és 0,292 g (1,2 mmol, 1,2 ekvivalens) 3-[4-ciano-4-fenil-piperidin-l-ilj-propil-aminból állítottuk elő, és az 1. példában leírt feltételekhez hasonló módon tisztítottuk. így 0,445 g (64 %) terméket kaptunk 143-144 °C olvadásponttal.
^-NMR (CDC13) : δ 1,70-1, 86 (m, 2H) ; 2,02-2,09 (m, 4H) ; 2,38 (s, 3H); 2,41-2,56 (m, 4H); 2,95-3,02 (m, 2H); 3,24-3,40 (m,
- 44 1Η) ; 3, 42-3,58 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 4,08,
4,23 (AB q, J = 13,5 Hz, 2H) , 6,23 (s, 1H) ; 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,94 (széles t, 1 H, NH), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,33-7, 49 (m, 5H) ; 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Elemzési eredmény C37H40N6O6S képletre:
számított: C 63,78; H 5,79; N 12,06;
talált: C 63,86; H 5,90; N 11,92.
4. példa
1,6-Dihidro-5-metoxi-karbonil-l-{N-[3-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-[{ (4-metoxi-fenil) -metil}-tio]-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -pirimidin
a) 4-Metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin ml kénsav 400 ml metanollal készített kevert oldatához
37,7 g (0,1 mól) 4-fenil-4-piperidin-karbonsav-4-metil-benzolszulfonátot adtunk, és az elegyet 8 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A metanol feleslegét csökkentett nyomáson lehajtottuk, majd a maradékot jég és 6 N nátrium-hidroxid-oldat elegyéhez öntöttük. A pH-t 6 N nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 10-11-re állítottuk be, majd az elegyet 3x150 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lehajtottuk. így a kívánt termék viszkózus olajként maradt vissza. A 20,2 g (92 %) terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
• · · · ···· · ·· • ·· · · · · · · • ··* · ··· • · · · · · a··· a · ·· · · ··
- 45 b) 3-(4-Metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-propil-amin
8,5 g (0,039 mól) 4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin,
12,7 g (0,058 mól) 3-bróm-propil-amin-hidrobromid, 13,475 g (0,0957 mól) kálium-karbonát és 3,24 g (0,0195 mól) kálium-jodid 200 ml 1,4-dioxánnal készített elegyét keverés közben 24 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A dioxánt csökkentett nyomáson lehajtottuk, és a maradékot 400 ml jéghideg 6 N nátrium-hidroxid-oldattal kezeltük, majd 4 x 120 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az oldószert lehajtottuk az egyesített és kálium-karbonát fölött szárított extraktumokról. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként kloroform, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 20:2:1 térfogatarányú elegyét használva, így 7,8 g (72 %) terméket kaptunk viszkózus olaj alakjában.
c) 1,6-Dihidro-5-metoxi-karbonil-l-{N-[3-(4-metoxi-karbonil -4 -fenil -piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-[{4-metoxi-fenil) -metil}-tio]-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -pirimidin
Ezt a vegyületet 1,0 g (1,69 mmol) 1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2-[{ (4-metoxi-fenil) -metil}-tio]-4-metil-6- (4-nitro-fenil)-l-[ (4-nitro-fenil-oxi) -karbonilj-pirimidinből és 0,56 g (2,03 mmol, 1,2 ekvivalens) 3-[4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il]-propil-aminból állítottuk elő, a tisztítást az 1. példában leírthoz hasonló feltételek között végezve, így 1,085 g (88 %) terméket kaptunk 140-141 ’C olvadáspont- 46 XH-NMR (CDC13) : δ 1, 62-1,74 (m, 2H) ; 1,82-2,18 (m, 4H) ; 2,21 (s, 3H); 2,35-2,58 (m, 4H); 2,75-2,89 (m, 2H); 3,18-3,30 (m, 1H); 3,42-3,58 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,66 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,91, 4,15 (AB q, J = 13,6 Hz, 2H) , 6,14 (s, 1H) ; 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,20-7,37 (m, 7H) ; 7,56 (széles t, 1 H, NH) , 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H) . Elemzési eredmény C38H43N5O8S képletre:
számított: C 62,54; H 5,94; N 9,60;
talált: C 62,41; H 6,06; N 9,34.
5. példa
5-Metoxi-karbonil-4-metil-6-(4-nitro-fenil)-l-{N-[3- (4,4-difenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-l, 2,3,6-tetrahidro-2-tioxo-pirimidin
0,14 g (0,187 mmol) 1, 6-dihidro-6-metoxi-karbonil-2-[{ (4-metoxi-fenil) -metil}-tio]-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -l-{N-[3- (4,4-difenil-piperidin-l-il) -propilJJ-karboxamido-pirimidin és 0,5 ml etán-tiol 5 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben és argon-atmoszférában 0,5 ml TFA-t adtunk, és az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 3 óra eltelte után az oldószereket teljesen lehajtottuk, és a maradékot újra feloldottuk 10 ml etil-acetátban, majd mostuk 5x1 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és magnézium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 1:1 hexán/etil-acetát elegyet és végül 100 %-os etil-acetátot használtunk. Az olajszerű terméket hexánból és etil-acetátból kristályosítottuk. így 0,096 g • · ·· · · · · (82 %) terméket kaptunk 130-131 °C olvadásponttal.
^-NMR (CDC13) : δ 1, 65-1,80 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,31-2,49 (m, 10H); 3,25-3,55 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 7,01 (s, 1H); 7,09-7,29 (m, 6H) ; 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,76 (széles t, 1 H, NH).
Elemzési eredmény C34H37N5S-0, 3 H2O képletre:
számított: C 64,50; H 5,89; N 11,06;
talált: C 64,45; H 6,05; N 10,87.
6. példa
5-Metoxi-karbonil-4-metil-6-(4-nitro-fenil)-l-{N-[3- (4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-l ,2,3,6- te t rahi dr o - 2 - ti oxo -pi r im i di n
Ezt a vegyületet 0,15 g (0, 223 mmol) 1,6-dihidro-3-{N-[3- (4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-6-metoxi-karbonil-2-[{ (4-metoxi-fenil) -metil}-tio]-6- (4-nitro-fenil) -4-metil-pirimidinből állítottuk elő az 5. példában ismertetett eljárást használva. A terméket flash-oszlopkromatografálással tisztítottuk. így 0,102 g (83 %) terméket kaptunk 134-135 °C olvadásponttal.
^-NMR (CDCI3) : δ 1,72-1, 94 (m, 4H) ; 1,96-2,11 (m, 2H) ; 2,36 (s, 3H); 3,0-3,09 (m, 2H); 3,32-3,49 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 7,06 (s, 1H); 7,17-7,30 (m, 6H) ; 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,80 (széles t, 1 H, NH).
Elemzési eredmény C28H33N5O5S képletre:
számított: C 60,96; H 6,03; N 12,70;
talált: C 60,63; H 5,78; N 12,55.
• · • · · ·
- 48 7. példa
1-{Ν-[3- (4-Ciano-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-4-metil-6-(4-nitro-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2-tioxo-pirimidin
Ezt a vegyületet 0,15 g (0,215 mmol) l-{N-[3-(4-ciano-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-l, 6-dihidro-6-metoxi-karbonil-2-[{ (4-metoxi-fenil) -metil}-tio]-6- (4-nitro-fenil)-4-metil-pirimidinből állítottuk elő az 5. példában leírt eljárással. A terméket flash-oszlopkromatografálással tisztítottuk. így 0,118 g (95 %) terméket kapunk 137-138 °C olvadásponttal .
XH-NMR (CDC13) : δ 1, 69-1,85 (m, 2H) ; 2,07-2,20 (m, 4H) ; 2,37 (s, 3H); 2,37-2,60 (m, 4H); 2,96-3,06 (m, 2H); 3,31-3,86 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 7,09 (s, 1H) ; 7,31-7,49 (m, 7H); 7,92 (széles s, 1H, NH), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,84 (széles t,
H, NH) .
Elemzési eredmény C29H32N6O5S képletre:
számított: C 60,53; H 5,74; N 14,49;
talált: C 60,53; H 5,74; N 14,48.
8. példa
5-Metoxi-karboni 1-1 -{N-[3- (4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-4-metil-6- (4-nitro-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2-tioxo-pirimidin
Ezt a vegyületet 0,730 g (1 mmol) l,6-dihidro-6-metoxi-karbonil-3-{N-[4-metoxi-karbonil-fenil-piperidin-l-il]-propil}-karboxamido-2-[{ (4-metoxi-fenil) -metil}-tio]-6- (4- 49 -nitro-fenil)-4-metil-pirimidinből állítottuk elő az 5. példában leírt eljárással. A terméket flash-kromatografálással tisztítottuk. így 0,57 g (94 %) terméket kaptunk 135-136 °C olvadásponttal.
^-NMR (CDCIs) : δ 1,62-2,13 (m, 6H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,33-2,39 (m, 4H); 2,76-2,84 (m, 2H); 3,34-3,43 (m, 2H); 3,61 (s, 3H);
3,75 (s, 3H); 7,04 (s, 1H); 7,21-7,35 (m, 5H) ; 7,40 (d, J =
8,6 Hz, 2H) , 7,82 (széles s, 1 H, NH) , 8,10 (d, J = 8,9 Hz,
2H), 9,76 (széles t, 1 H, NH).
Elemzési eredmény C30H35N5O7S képletre:
számított: C 59,10; H 5,79; N 11,49;
talált: C 59,08; H 5,91; N 11,31.
9. példa l-{N-[3- (4- (4-Metoxi-fenil) -4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-4-metil-6- (4-nitro-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2-tioxo-pirimidin
a) 4-(4-(Metoxi-fenil)-4-fenil-piperidin
5,00 g (28,2 mmol) 4-hidroxi-4-fenil-piperidint adtunk
18,8 g (0,141 mól, 5,00 ekvivalens) alumínium-klorid 100 ml vízmentes anizollal készített szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük, majd 3,5 órán át 50 °C-on melegítettük. Ezután szobahőmérsékletre lehűtöttük és óvatosan jeges vízbe öntöttük. Az elegyet 6 N vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával pH = 11-re meglúgosítottuk, majd 3x75 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat közvetlenül vittük fel egy flash- 50 -kromatografáló oszlopra, amelyet metanolban trifluor-metán és 0,67 M ammónium-hidroxid 4:1 térfogatarányú elegyével eluáltunk. így 1,683 g (22 %) világossárga olajat kaptunk, amelyet spektroszkópiai úton jellemeztünk.
b) 3-[4- (4-Metoxi-fenil) -4-fenil-piperidin-l-il]-propionitril
1,03 ml (15,7 mmol, 2,50 ekvivalens) akril-nitrilt adtunk 0 ’C hőmérsékleten 1,68 g (6,28 mmol) 4- (4-metoxi-fenil)-4-fenil-piperidin 20 ml etanollal készített oldatához. Az így kapott oldatot 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát és kloroform 1:3 térfogatarányú elegyét használva. így 1,41 g (70 %) színtelen olajat kaptunk, amelyet spektroszkópiai úton jellemeztünk.
c) 3-[4- (4-Metoxi-fenil) -4-fenil-piperidin-l-il]-propil-amin
1,41 g (4,40 mmol) 3-[4-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-piperidin-l-il]-propionitril 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argon-atmoszférában, keverés közben tetrahidrofurános BH3-oldatot adtunk hozzá (1,0 M, 11,0 ml, 2,5 ekvivalens) szobahőmérsékleten. Az elegyet 4,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre. 15 ml 6 N vizes sósavoldatot adtunk hozzá, és a keverést 2 órán át 55-60 °C hőmérsékleten folytattuk. Az elegyet 6 N vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával pH = 9-re meg···
- 51 lúgosítottuk, majd 3x75 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfát fölött megszárítottuk és betöményítettük. A maradékot 10 ml diklór-metánban feloldottuk, majd dietil-éteres sósavoldattal (1,0 N, 9,0 ml, 2,0 ekvivalens) kezeltük. Az oldószereket eltávolítottuk, 30 ml dietil-étert adtunk hozzá, az elegyet leszűrtük, és a szűrőpogácsát 2x10 ml dietil-éterrel mostuk. Az így kapott fehér, szilárd anyaghoz 20 ml vizet adtunk, a pH-t 1 N nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítottuk be, és a vizes fázist 3x40 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd betöményítettük. így 610 mg (43 %) fehér, szilárd anyagot kaptunk, amelyet spektroszkópiai úton jellemeztünk.
d) l-{N-[3- (4- (4-Metoxi-fenil) -4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-4-metil-6- (4-nitro-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2-tioxo-pirimidin 0, 592 g (1 mmol) 1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2-[{(4-metoxi-fenil) -metil}-tio]-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi)-karbonil]-pirimidin és 0,276 g (2 mmol) kálium-karbonát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez keverés közben szobahőmérsékleten, argon-atmoszférában hozzáadtuk 0,390 g (1,2 mmol, 1,2 ekvivalens) 3—[4—(4-metoxi-fenil)-4-fenil-piperidin-l-il]-propil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és a keverést 1 órán át folytattuk. Az oldószert a reakcióelegyről lehajtottuk, és a maradékot 50 ml diklór-metánban újra feloldottuk, 3x25 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml konyha- 52 sóoldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk. A diklór-metános oldatot leszűrtük és 5 °C hőmérsékletre lehűtöttük, majd 0,5 ml etán-tiolt és 0,5 ml TFA-t adtunk hozzá. A reakcióelegyet keverés közben hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 3 óra eltelte után az oldószereket teljesen lehajtottuk, és a maradékot 10 ml etil-acetátban újra feloldottuk, 5x1 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, és magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert lehajtottuk, majd a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 1:1 hexán/etil-acetátot és végül 100 %-os etil-acetátot használva. Az olajos terméket hexánból és etil-acetátból átkristályosítottuk. így 0,41 g (62 %) terméket kaptunk 120-121 °C olvadásponttal.
'H-NMR (CDC13) : δ 1, 60-1,80 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,31-2,51 (m, 8H); 3,32-3,43 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H) ; 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,20-7,27 (m, 6H) ; 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,76 (széles t, 1H, NH).
Elemzési eredmény C35H39N5O6S képletre:
számított: C 63,91; H 5,98; N 10,65;
talált: C 64,19; H 6,22; N 10,36.
10. példa
a) 4-Etoxi-karbonil-4-fenil-piperidin
1,62 g (16,56 mmol) kénsav 200 ml etanollal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 25 g (66,23 mmol) 4-fenil-4-piperidin-karbonsav-4-metil-benzolszulfonátot, majd az elegyet keverés közben 12 órán át visszafolyató hűtő alatt • ·
- 53 forraltuk. Az etanol fölöslegét csökkentett nyomáson lehajtottuk, majd a maradékot jég és 6 N nátrium-hidroxid-oldat elegyéhez öntöttük. A pH-t 6 N vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 10-11-re állítottuk be, majd az elegyet 3x100 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert bepároltuk. A kívánt termék színtelen, viszkózus olajként maradt vissza. így 14,68 g (95 %) anyagot kaptunk, amely ^-NMR elemzés alapján tisztának bizonyult. Az elegyet további tisztítás nélkül használtuk fel.
b) 3-(4-Etoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-propil-amin
30,5 g (0,131 mól) 4-etoxi-karbonil-4-fenil-piperidin, 42,93 g (0,196 mól) 3-bróm-propil-amin-hidrobromid, 36,14 g (0,241 mól) kálium-karbonát és 10,8 g (0,065 mól) kálium-jodid 500 ml 1,4-dioxánnal készített elegyét keverés közben 24 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A dioxánt csökkentett nyomáson lehajtottuk, és a maradékot 400 ml jéghideg 6 N nátrium-hidroxid-oldattal kezeltük, majd 4x120 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az extraktumokról kálium-karbonát fölött végzett szárítás után az oldószert lehajtottuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként kloroform, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 20:2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 24,2 g (83,3 %) terméket kaptunk viszkózus olajként.
·· · ·
- 54 c) 1-{Ν-[3- (4-Etoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-4-metil-6- (4-nitro-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-2-tioxopirimidin
Ezt a vegyületet 0,592 g (1 mmol) 1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2-[{ (4-metoxi-fenil) -metil}-tio]-4-metil-6- (4-nitro-fenil)— 1—[ (4-nitro-fenil-oxi)-karbonil]-pirimidinből, 0, 276 g (2 mmol) kálium-karbonátból, 0,350 g (1,2 mmol, 1,2 ekvivalens) 3-[4-etoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il]-propil-aminból, 0,5 ml etán-tiolból és 0,5 ml TFA-ból állítottuk elő a
10. példában leírt eljárással. A tisztítást flash-oszlopkromatografálással végeztük. így 0,295 g (47 %) terméket kaptunk 125-126 °C olvadásponttal.
^-NMR (CDC13) : δ 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 1, 62-1,80 (m, 2H) ;
1,87-2, 0 (m, 2H); 2,06-2,18 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H); 2,34-2,39
(m, 2H) ; 2,50 -2,55 (m, 2H); 2,79 -2,83 (m, 2H) ; 3,30-3,51 (m,
2H); 3, 74 (s, 3H); 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H); 7, 03 (s, 1H);
7,18-7, 36 (m, 6H); 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,08 (d, J = 8,8
Hz, 2H) ; 9,78 (széles t, 1H, NH)
Elemzési eredmény C31H37N5O7S képletre:
számított: C 59,70; H 5,98; N 11,23;
talált: C 59,55; H 5,99; N 11,43.
11. példa
1,6-Dihidro-l-{N-[3- (4,4-difenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-meti1-6-(4-nitro-fenil)-pirimidin
0,940 g (2 mmol) 1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil- 55 -4-metil-6- (4-nitro-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin és 0,552 g (4 mmol) kálium-karbonát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben, argon atmoszférában 0,882 g (3 mmol, 1,5 ekvivalens) 3-[4,4-difenil-piperidin-l-il]-propil-amin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk, majd a keverést egy órán át folytattuk. Az oldószert lehajtottuk a reakcióelegyről, és a maradékot újra feloldottuk 50 ml diklór-metánban, majd 3x25 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml konyhasóoldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítottuk, eluensként 10 % metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. A kívánt terméket olajként kaptuk, amely hexánnal és néhány csepp etil-acetáttal végzett kezelés hatására fehér porrá alakult. így 1,10 g (88 %) terméket kaptunk 95-96 ’C olvadásponttal.
'H-NMR (CDCls) : δ 1,61-1,71 (m, 2H) ; 2,26-2,33 (m, 2H) ; 2,38 (s, 3H) ; 2,39-2,50 (m, 8H) ; 3,20-3,41 (m, 2H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H); 6,65 (s, ÍH); 6,84 (széles t, 1 Η, NH), 7,08-7,29 (m, 10H); 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
Elemzési eredmény C35H39N5O6 ·0, 75 CH2C12 képletre:
számított: C 62,28; H 5,92; N 10,16;
talált: C 62,23; H 5,76; N 10,12.
• « *« ·· i · » ·» ·«·· ····· « «·* · 4 ··· • · ♦ · * · ···· <·· ·· ·· ·♦
12. példa
5-Metoxi-karbonil-4-metil-6-(4-nitro-fenil)-l-{N-[3- (4,4-difenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin
a) 1,6-Dihidro-5-metoxi-karbonil-2-metoxi-4-metil-6-(4-nitro-fenil)-pirimidin
12,46 g (0,05 mól) 2-{(4-nitro-fenil) -metilén}-3-oxo-butirát, 10,32 g (0,06 mól) O-metil-izokarbamid-hidrogén-szulfát és 9,84 g (0,06 mól) nátrium-acetát 50 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 4 órán keresztül kevertük és melegítettük 70-75 °C hőmérsékleten. Az elegyet lehűtöttük és 300 ml jeges vízbe öntöttük. A képződő csapadékot leszűrtük, vízzel mostuk és megszárítottuk. A nyers terméket flash-oszlopkromatografálással szilikagélen tisztítottuk, gradiens eluálószerként 10 % -» 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. A termék ^-NMR elemzése azt mutatta, hogy az amin/imin tautomerek 19:1 arányú elegyéből áll, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
^-NMR (CDC13) : δ 2,32, 2,38 (2s, 3H); 3,59-3,70 (2s, 3H);
3,70, 3,85 (2s, 3H) ; 5,40, 5, 66 (s, d, J = 3 Hz, 1H) , 5,50,
6, 08 ( s, d, J = 3 Hz, 1H), 7, 43, 7,45 (2d, J = 9 Hz, 2H),
8,10, 8,11 (2d, J = 9 Hz, 2H)
b) 1,6-Dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-6-(4-nitro-fenil) -l-[ (4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin
5,7 g (0,0187 mól) 1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-6-(4-nitro-fenil)-pirimidin, 6,27 g (0,074 mól) nátrium-hidrogén-karbonát, 200 ml diklór-metán és 50 ml víz «·· ·· n
- 57 0-5 °C hőmérsékletű elegyéhez alapos keverés közben 3,76 g (0,0186 mól) 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk 5 perc alatt, majd az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 10 óra eltelte után a reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiás elemzése azt mutatta, hogy még kis mennyiségű kiindulási pirimidin van benne; ezért további 0,65 g (0,032 mól) 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk az elegyhez, és a keverést további 4 órán át folytattuk. A két réteget elkülönítettük, a diklór-metános réteget 3x50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és az oldószert lepároltuk. A maradékot diklór-metánból és hexánból átkristályosítottuk. így 12,8 g (89 %) terméket kaptunk fehér kristályok alakjában.
XH-NMR (CDC13) : S 2,48 (s, 3H) ; 3,69 (s, 3H) ; 3,94 (s, 3H) ; 6,34 (s, 1H) ; 7,36 (d, J = 9,1 Hz, 2H) , 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 8,26 (d, J = 9,1 Hz, 2H) ; olvadáspont: 168-169 ’C.
Elemzési eredmény C2iH18N4O9 képletre:
számított: C 53,62; H 3,86; N 11,91;
talált: C 53,69; H 3,92; N 11,85.
c) 5-Metoxi-karbonil-4-metil-6-(4-nitro-fenil)-l-{N-[3- (4,4-difenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin
0,208 g (0,33 mmol) 1,6-dihidro-2-metoxi-6-metoxi-karbonil-4-metil-6-(4-nitro-fenil)-l-{N-[3-(4,4-difenil-piperidin-1-il) -propil]}-karboxamido-pirimidin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához alapos keverés közben 5 °C hőmérsékleten, ·«·· «··** • ·» ♦ * «·· w ·« « « · · «··· ·· ·* *· ·0 argon-atmoszférában 6 ml 3 N sósavoldatot adtunk, és az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 2 óra eltelte után az oldószereket teljesen lehajtottuk, a maradékot 40 ml 10 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeltük, és a terméket 2x15 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot hexánból és etil-acetátból átkristályosítottuk. így 0,20 g (97 %) terméket kaptunk 197-198 °C olvadásponttal.
1H-NMR (CDC13) : δ 1,63-1,67 (m, 2H) ; 2,23-2,28 (m, 2H) ; 2,34 (s, 3H); 2,37-2,42 (m, 8H) ; 3,20-3,41 (m, 2H); 3,69 (s, 3H); 6,75 (s, 1H) ; 7,08-7,26 (m, UH) , 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,77 (széles t, 1 H, NH).
Elemzési eredmény 034Η37Ν506 képletre:
számított: C 66,76; H 6,10; N 11,45;
talált: C 66, 48; H 5,97; N 11,25.
13. példa l-{N-[3- (4- (4-Metoxi-fenil) -4-fenil-piperidin-l-il) -propil}]-karboxamido-5-metoxi-karbonil-4-metil-6- (4-nitro-fenil)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidro-pirimidin
0,47 g (1 mmol) 1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin és 0,552 g (4 mmol) kálium-karbonát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez alapos keverés közben szobahőmérsékleten, argon-atmoszférában 0,390 g (1,2 mmol, 1,2 ekvivalens) 3-[4-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-piperidin-l-il]-propil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk, és a keverést 2 órán át folytattuk. A szilárd anyagot
- 59 szűréssel eltávolítottuk, és az oldatot 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük le. 2 ml 6 N sósavoldatot adtunk az oldathoz, és a keverést folytattuk. 3 óra eltelte után az oldószereket teljesen lehajtottuk. A maradékot újra feloldottuk 20 ml diklór-metánban, 2x10 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk és magnézium-szülfát fölött megszárítottuk. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét -4 100 %-os etil-acetátot használva. Az olajos terméket hexánból és etil-acetátból kristályosítottuk. így 0,55 g (86 %) 100-102 °C olvadáspontú terméket kaptunk.
^-NMR (CDC13) : δ 1, 65-1,80 (m, 2H) ; 2,26-2,31 (m, 2H) ; 2,35 (s, 3H); 2,39-2,44 (m, 6H); 3,18-3,40 (m, 2H); 3,69 (s, 3H); 3,73 (s, 3H) ; 6,75 (s, 1H) ; 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,84 (széles s, 1 Η, NH), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18-7,26 (m, 5H) ; 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 8,78 (széles t, 1 H, NH).
Elemzési eredmény C35H39N5O7-0,12 CH2C12-O,12 EtOAc-ra számítva: számított: C 64,54; H 6,12; N 10,57;
talált: C 64,44; H 6,12; N 10,28.
14. példa l-{N-[3-(4-Metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-4-metil-6-(4-nitro-fenil)-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin (2. reakcióvázlat)
0,47 g (1 mmol) 1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4- 60 -
-metil-6- (4-nitro-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin és 0,276 g kálium-karbonát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez alapos keverés közben szobahőmérsékleten, argon-atmoszférában 0,332 g (1,2 mmol, 1,2 ekvivalens) 3-[4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il]-propil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk, és a keverést 2 órán át folytattuk. A szilárd anyagot szűréssel eltávolitottuk, és az oldatot 0-5 eC hőmérsékletre lehűtöttük, majd 2 ml 6 N sósavoldatot adtunk hozzá, és a keverést folytattuk. 3 óra eltelte után az oldószereket teljesen lehajtottuk, a maradékot újra feloldottuk 20 ml diklór-metánban, 2x10 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét —> 100 %-os etil-acetátot használva. Az olajos terméket hexánból és etil-acetátból átkristályosítva 0,55 g (86 %) terméket kaptunk 180-181 °C olvadásponttal .
XH-NMR (CDC13) : δ 1, 60-1, 80 (m, 2H) ; 1,85-1,95 (m, 2H) ; 2,03-2,10 (m, 2H); 2,28-2,33 (m, 2H); 2,35 (s, 3H) ; 2,48-2,50 (m, 2H) ; 3, 20-3,40 (m, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,68 (s, 3H) ; 6,75 (s, 1H) ; 7,20-7,34 (m, 6H); 7,46 (d, J= 8,8 Hz, 2H) , 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,78 (széles t, 1 H, NH).
Elemzési eredmény C30H35N5O8 képletre:
számított: C 60,70; H 5,94; N 11,80;
talált: C 60,71; H 5,99; N 11,43.
• ·
- 61 14a) és 14b) példa (+) -l-{N-[3- (4-Metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-4-metil-6- (4-nitro-fenil)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidin és (-) -l-{N-[3- (4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-4-metil-6- (4-nitro-fenil)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidin (3. reakcióvázlat)
a) (-)-1,6-Dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -l-{N-[(2-fenil) -etil]}-karboxamido-pirimidin és (+)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -l-{N-[ (2-fenil) -etil]}-karboxamido-pirimidin
2,66 g (5,6 mmol) (±)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, argon atmoszférában 0,82 g (6,78 mmol, 1,2 ekvivalens) (S)-(-)-a-metil-benzil-amin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk, és a keverést 6 órán át folytattuk. Az oldószert lehajtottuk a reakcióelegyről, és a maradékot újra feloldottuk 50 ml diklór-metánban, majd 3x25 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml konyhasóoldattal mostuk, végül magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 5 % —> 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Az első eluálandó főtermék (-)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -l-{N-[(2-fenil) -etil]}-karboxamido-pirimidin volt. Ezt a vegyületet izopropil-éterből kristályosítottuk ki. így 0,85 g (33,6 %) terméket kaptunk
119-120 °C olvadásponttal. [a]D = -329, 32 (CH2C12, 10,3 g/100 ml) ;
'H-NMR (CDC13) : δ 1,47 (d, J = 7 Hz, 3H) , 2,40 (s, 3H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,96 (kvint, J = 6,5 Hz, 2H) , 6,66 (s, 1H) ; 6,82 (d, J= 6,8 Hz, 1H, NH) , 7,22-7,36 (m, 5H) ; 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H) .
Elemzési eredmény C23H24N4O6 képletre:
számított: C % = 61,06; H % = 5,35; N % = 12,38;
talált: C % = 60,85; H % = 5,13; N % = 12,42.
A második eluálandó főtermék (+)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -l-{N-[(2-fenil) -etil]}-karboxamido-pirimidin volt. Ezt a vegyületet izopropil-éterből kristályosítottuk át. így 0,92 g (36,4 %) terméket kaptunk 138-140 °C olvadásponttal. [a]D = +171,81 (CH2C12, 11,31 g/100 ml);
'H-NMR (CDCI3) : δ 1,47 (d, J= 7 Hz, 3H) , 2,42 (s, 3H) ; 3,644 (s, 3H) ; 3,917 (s, 3H) ; 4, 989 (kvint, J = 6,5 Hz, 2H) , 6,70 (s, 1H); 6,81 (d, J = 6,8 Hz, 1H, NH), 7,22-7,35 (m, 5H);
7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
Elemzési eredmény C23H24N4O6 képletre:
számított: C % = 61,06; H % = 5,35; N % = 12,38;
talált: C % = 60,95; H % = 5,20; N % = 12,38.
- 63 b) (+) -1-{Ν-[3- (4-Metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-4-metil-6 - (4-nitro-fenil)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidro-pirimidin
0,226 g (0,5 mmol) (+)-l,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -l-{N-[ (2 — fenil) -etil]}-karboxamido-pirimidin és 0, 076 g (0,5 mmol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-én (DBU) 10 ml diklór-metánnal készített oldatát 4 órán át kevertük visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert lehajtottuk. A terméket oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. A 0,120 g (78,7 %) terméket az amin és az imin tautomerek elegyének találtuk. [a]D = +14,5 (CH2C12, 6 g/lOOml) .
0,12 g (0,393 mmol) (+)-1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2-metoxi-4-metil-6-(4-nitro-fenil)-pirimidin és 0,5 ml piridin 10 ml diklór-metánnal készített oldatához alapos keverés közben, 0-5 ’C hőmérsékleten 0,095 g (0,472 mmol) 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk 5 perc alatt, majd az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 2 óra eltelte után 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá, és a keverést 30 percen át folytattuk. A két réteget elkülönítettük, a diklór-metános réteget 3x5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lehajtottuk. A maradékot újra feloldottuk 10 ml tetrahidrofuránban, és 0,11 g (0,8 mmol) kálium-karbonáttal elegyítettük. Az elegyhez 0,138 g (0,5 mmol) 3-[4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il]-propil-amin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk, és
- 64 az elegyet 2 órán át kevertük. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, és az oldatot 0-5 °C hőmérsékletre lehűtöttük, majd 0,5 ml 6 N sósavoldatot adtunk hozzá, és a keverést 3 órán át folytattuk. Ezután az oldószereket teljesen eltávolítottuk, és a maradékot újra feloldottuk 20 ml diklór-metánban, majd 4x5 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk és magnézium-szülfát fölött szárítottuk. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét 100 %-os etil-acetátot használva. Az olajos terméket hexánból és etil-acetátból kristályosítottuk. így 0,19 g (82 %) terméket kaptunk 138-140 °C olvadásponttal. [a]D = +108 (CH2C12, 6,65 g/100 ml) ;
'H-NMR (CDC13) : δ 1, 60-1,80 (m, 2H) ; 1,85-1, 95 (m, 2H) ; 2,
-2,10 (m, 2H); 2,28-2,33 (m, 2H); 2, 35 (s, 3H); 2,48-2,50
2H) ; 3,20-3, 40 (m, 2H) ; 3,60 (s, 3H ); 3,68 (s, 3H); 6,75
1H) ; 7,20-7,34 (m, 5H); 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7, 60
(széles s, 1H, NH), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,78 (széles
1H, NH).
Elemzési eredmény C30H35N5O8-0, 2 CH2C13 •0,2 EtOAc képletre:
számított: C % = 59,27; H % = 5,94; N % = 11,15;
talált: C % = 59,07; H % = 5,76; N % = 10,99.
c) (-) -l-{N-[3- (4-Metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-5-nietoxi-karbonil-4-metil-6- (4-nitro-fenil)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidin
0,35 g (0,774 mmol) (-)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi- 65 -karbonil-4-metil-6- (4-nitro-fenil) -1-{Ν-[ (2-fenil) -etil]}-karboxamido-pirimidin és 0,117 g (0,774 mmol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) 10 ml diklór-metánnal készített oldatát keverés közben 8 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert lehajtottuk. A terméket oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Azt találtuk, hogy a 0,170 g (72 %) (-)-1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2-metoxi-4-metil-6-(4-nitro-fenil)-pirimidin termék az amin és az imin tautomerek elegye. 0,152 g (0,5 mmol) (-)-1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2-metoxi-4-metil-6-(4-nitro-fenil)-pirimidin és 0,5 ml piridin 10 ml diklór-metánnal készített elegyéhez alapos keverés közben, 0-5 °C hőmérsékleten 0,121 g (0,6 mmol) 4-nitrofenil-kloroformátot adtunk 5 perc alatt, és az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 2 óra eltelte után 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá, és a keverést 30 percen át folytattuk. A két réteget elkülönítettük, a diklór-metános réteget 3x5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lehajtottuk. A maradékot újra feloldottuk 10 ml tetrahidrofuránban, és 0,165 g (1,2 mmol) kálium-karbonáttal elegyítettük, majd 0,166 g (0,6 mmol) 3-[4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il]-propil-amin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá, és az elegyet 2 órán át kevertük. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, és az oldatot 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttünk, majd 0,5 ml 6 N sósavoldatot adtunk hozzá, és a keverést folytattuk. 3 óra eltelte után az oldószereket tel66 jesen lehajtottuk, a maradékot újra feloldottuk 20 ml diklór-metánban, 4x5 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét —> 100 %-os etil-acetátot használva. Az olajos terméket hexánból és etil-acetátból kristályosítottuk. így 0,19 g (64 %) terméket kaptunk 138-140 ’C olvadásponttal. [ct]D = -106 (CH2C12, 3,95 g/100 ml).
XH-NMR (CDCls): δ 1, 60-1, 80 (m, 2H) ; 1,85-1, 95 (m, 2H) ; 2,03-2,10 (m, 2H); 2,28-2,33 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,48-2,50 (m, 2H) ; 3,20-3,40 (m, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 6,75 (s, ÍH) ; 7,20-7, 34 (m, 6H) ; 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,07 (d, J =8,8 Hz, 2H), 8,78 (széles t, ÍH, NH).
Elemzési eredmény C30H35N5O8 · 0,4 % = CH2C12 5,75; képletre: N % = 11,16;
számított: C % = 58,18; H
talált: C % = 58,25; H % = 5,67; N % = 10,98.
eddig javítva 09. 08-án
15. példa l-{N-[3- (4-Etoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-4-metil-6-(4-nitro-fenil)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidin
0,235 g (0,5 mmol) 1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-6-(4-nitro-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi)-karbonil]-pirimidin és 0,138 g (1 mmol) kálium-karbonát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez keverés közben, szobahőmérsékleten, argon atmoszférában 0,174 g (0,6 mmol, 1,2 ekvivalens) 3-[4-etoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l67
-il]-propil-amin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk, és a keverést 4,5 órán át folytattuk. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, és az oldatot 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd 0,5 ml 6 N sósavoldatot adtunk hozzá, és a keverést folytattuk. 1 óra eltelte után az oldószereket teljesen lehajtottuk, és a maradékot újra feloldottuk 20 ml diklór-metánban, 2x10 ml 1 N vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, és magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét —> 100 %-os etil-acetátot használva. Az olajos terméket hexánból és etil-acetátból kristályosítva 0,182 g (60 %) terméket kaptunk 79-80 ’C olvadásponttal .
'H-NMR (CDC13) : δ 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 1,62-1,78 (m, 2H) ; 1,87-2,0 (m, 2H); 2,06-2,18 (m, 2H); 2,2-2,31 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 2,50-2,55 (m, 2H); 2,72-2,80 (m, 2H); 3,25-3,40 (m, 2H); 3,68 (s, 3H) ; 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H) ; 6,75 (s, 1H) ; 7,18-7,36 (m, 6H); 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,7
Hz, 2H); 8,79 (széles t, 1H, NH).
Elemzési eredmény C31H37N5O8 0, 5 C6H12-1,25 H2O képletre: számított: C % = 62,71; H % = 7,06; N % = 11,55; talált: C % = 62,90; H % = 7,20; N % = 11,33.
16. példa
5-Benzil-oxi-karbonil-1-{N-[3- (4-metoxi-karboni1-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-4-metil-6- (3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidro-pirimidin • · »
- 68 a) Benzil-2-{ (3,4-metilén-dioxi-fenil) -metilén}-3-oxo-butirát
15,013 g (0,1 mól) 3,4-metilén-dioxi-benzaldehid, 20,18 g (0,105 mól) benzil-aceto-acetát, 0,41 g (476 ml, 4,8 mmol) piperidin és 0,288 g (274 ml, 4,8 mmol) ecetsav 500 ml 2-propanollal készített elegyét 48 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A fehér, szilárd anyagként képződött benzil-2-{ (3,4-metilén-dioxi-fenil) -metilén}-3-oxo-butirátot leszűrtük, 2x50 ml 2-propanollal mostuk és megszárítottuk. így 29,84 g (92 %) terméket kaptunk 137-138 ’C olvadásponttal.
b) 5-Benziloxi-karbonil-l,6-dihidro-2-metoxi-4-metil-6-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-pirimidin
16,266 g (0,05 mól) benzil-2-{ (3, 4-metilén-dioxi-fenil)-metilénJ-3-oxo-butirát, 10,32 g (0,06 mól) O-metil-izokarbamid-hidrogén-szulfát és 8,4 g (0,1 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 400 ml etanollal készített elegyét 48 órán át kevertük és melegítettük 85-90 °C hőmérsékleten. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, és az etanolt a szűrletről lehajtottuk. A maradékot újra feloldottuk 300 ml etil-acetátban, 2x100 ml vízzel mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A nyers terméket szilikagélen végzett flash-oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 10 % -> 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 11,8 g (62 %) terméket kaptunk viszkózus olajként. A termék ^-NMR elemzéssel azt mutatta, hogy az amin « · · »
- 69 és az imin tautomerek 1:1 tömegarányú elegyéből áll, amelyet tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
c) 5-Benzil-oxi-karbonil-l,6-dihidro-2-metoxi-4-metil-6- (3,4-metilén-dioxi-fenil) -l-[ (4-nitro-fenil-oxi) -karbonil] -pirimidin
10,0 g (0,0263 mól) 5-benzil-oxi-karbonil-l,6-dihidro-2-metoxi-4-metil-6-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-pirimidin és 5 ml piridin 500 ml diklór-metánnal készített oldatához alapos keverés közben 0-5 °C hőmérsékleten 7,56 g (0,038 mól) 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk 5 perc alatt, majd az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 16 óra eltelte után 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá, és a keverést 30 percen át folytattuk. A két réteget elkülönítettük, a diklór-metános réteget 3x50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot izopropil-éterrel kezelve 12,8 g (89 %) terméket kaptunk fehér kristályok alakjában, 146-147 °C olvadásponttal .
1H-NMR (CDC13) : δ 2,46 (s, 3H) ; 3,93 (s, 3H) ; 5,19, 5,92 (AB q, J = 12,6 Hz, 2H) , 5,92 (s, 2H) ; 6,22 (s, 1H) ; 6,68-6,78 (m, 3H) ; 7,15-7,29 (m, 5H) ; 7,30 (d, J= 9,1 Hz, 2H) , 8,22 (d, J = 9, 1 Hz, 2H) .
Elemzési eredmény C28H23N3O9-0,25 H2O-0,25 CH2C12 képletre: számított: C % = 59,40; H % = 4,23; N % = 7,36;
talált:
C % = 59,42; H % = 4,07; N % = 7,30.
ΊΟ
d) 5-Benziloxi-karbonil-l-{N-[3-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-4-metil-6- (3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidro-pirimidin 1,091 g (2 mmol) 5-benzil-oxi-karbonil-l,6-dihidro-2-metoxi-4-metil-6- (3, 4-metilén-dioxi-fenil) -l-[ (4-nitro-fenil-oxi) -karbonilj-pirimidin és 0,552 g (4 mmol) kálium-karbonát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez szobahőmérsékleten keverés közben, argon-atmoszférában 0,663 g (2,4 mmol, 1,2 ekvivalens) 3-[4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il]-propil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk, majd a keverést 2 órán át folytattuk. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, és az oldatot 0-5 °C hőmérsékletre lehűtöttük, majd 2 ml 6 N sósavoldatot adtunk hozzá, és a keverést folytattuk. 3 óra eltelte után az oldószert teljesen lehajtottuk, a maradékot újra feloldottuk 20 ml diklór-metánban, 2x10 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét —> 100 %-os etil-acetátot használva. így 0,55 g (86 %) tiszta terméket kaptunk fehér habként, 100-102 °C olvadásponttal.
^-NMR (CDC13) : δ 1, 64-1, 80 (m, 2H) ; 1, 80-1,99 (m, 2H) ; 2,0-2,09 (m, 2H); 2,24-2,29 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,48-2,50 (m, 2H); 2,76-2,83 (m, 2H); 3,21-3,37 (m, 2H); 3,60 (s, 3H) ;
5,02, 5,18 (AB q, J = 12,5 Hz, 2H) , 5,88 (s, 2H) ; 6,61-6,78 m, 3H), 6,80 (s, 1H) ; 7,14-7,39 (m, UH) , 8,75 (széles t, 1H, NH) .
··« · • · · ·
- 71 Elemzési eredmény C37H40N4O8 ·0,3 H20s képletre: számított: C % = 65, 92; H % = 6,07; N % = 8,31; talált: C % = 65,95; H % = 6,00; N % = 8,18.
17. példa
5-Metoxi-karboni1-1-{N-[3- (4-metoxi-karboni1-4-feni1-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-4-metil-6- (3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidro-pirimidin
0, 320 g (0,48 mmol) 5-benzil-oxi-karbonil-l-{N-[3-(4-metoxi-karbonil-4-f enil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-4-metil-6-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-oxo-l, 2,3,6-tetrahidropirimidin 20 ml metanollal és 1 ml hangyasavval készített oldatához keverés közben, 0-5 ’C hőmérsékleten 0,26 g 10 % palládiumot tartalmazó csontszenet adtunk részletekben, majd a hűtőfürdőt eltávolitottuk. A reakcióelegy többször végzett vékonyrétegkromatográfiás elemzése 2 óra után a reakció befejeződését mutatta. A katalizátort szűréssel eltávolitottuk, és az oldószert lepároltuk. így 0,275 g (99 %) l-{N-[3-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-4-metil-6-(3, 4-metilén-dioxi-fenil)-2-oxo-l, 2,3, 6-tetrahidropirimidin-5-karbonsav maradt vissza fehér, szilárd termékként, amelyet további tisztítás és elemzés nélkül használtunk fel a következő lépésben. 0,2 g (0, 346 mmol) l-{N-[3-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-4-metil-6-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-oxo-l, 2,3, 6-tetrahidro-pirimidin-5-karbonsav, 0,382 g (2 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 0,488 g (4 mmol) 4-(Ν,Ν-dimetil-amino)-piridin 20 ml metanollal készített elea ·
gyét 5 órán át forraltuk keverés közben visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert lehajtottuk. A maradékot újra feloldottuk 15 ml diklór-metánban, 3x10 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal mostuk és nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószer lepárlása után 0,202 g (99 %) tiszta termék maradt vissza fehér por alakjában, 139-141 ’C olvadásponttal. 1H-NMR (CDC13) : δ 1,62-1,80 (m, 2H) ; 1, 95-2,20 (m, 4H) , 2,35 (s, 3H); 2,30-2,55 (m, 4H), 2,76-2,90 (m, 2H); 3,21-3,40 (m, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,67 (s, 3H) ; 5,89 (s, 2H) ; 6,61-6,82 (m, 3H); 6,63 (s, 1H); 7,21-7,35 (m, 6H); 8,79 (széles t, 1H,
NH) .
Elemzési eredmény C3iH36N4O8 · •0,3 EtOAC képletre:
számított: C % - 62,47; H % = 6,25; N % = 9,05;
talált: C % = 62, 64; H % = 6,25; N % = 8,87.
18. példa
5- (2-Ciano-etoxi-karbonil) -4-etil-l, 6-dihidro-l-{N-[3- (4-me toxi -karboni 1-4-fenil -piperidi η -1 - i 1) -propi l]}-karboxamido-2-metoxi-6-(4-nitro-fenil)-pirimidin
a) 2-Ciano-etil-3-{ (4-nitro-fenil) -metilén}-4-oxo-pentanoát g (0,173 mól) etil-propionil-acetát és 18,48 g (0,26 mól) 3-hidroxi-propionitril elegyét 2 órán át kevertük és hevítettük 200-205 ’C hőmérsékleten, és a képződött etanolt desztillálással eltávolitottuk. A maradékot erős vákuumban ledesztilláltuk, és a 0,52xl02 Pa nyomáson 120 ’C és 125 ’C ···· ·· ♦·
- 73 közötti hőmérsékleten desztilláló frakciót összegyűjtöttük, így 21,5 g (73,4 %) 2-ciano-etil-propionil-acetátot kaptunk. 14,46 g (0, 957 mól) 4-nitro-benzaldehid, 17,0 g (0, 1005 mól)
2-ciano-etil-propionil-acetát, 0,41 g (476 ml, 4,8 mmol) piperidin és 0,288 g (274 ml, 4,8 mmol) ecetsav 400 ml 2-propanollal készített elegyét 24 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A fehér, szilárd anyagként képződött 2-ciano-etil-3-{ (4-nitro-fenil) -metilén}-4-oxo-pentanoátot leszűrtük, 2x50 ml 2-propanollal mostuk és megszárítottuk. így 28,34 g (97 %) terméket kaptunk 98-100 °C olvadásponttal. A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
b) 5-(2-Ciano-etoxi-karbonil)-1,6-dihidro-2-metoxi-4-etil-6-(4-nitro-fenil)-pirimidin
5,00 g (16,54 mmol) 2-ciano-etil-3-{ (4-nitro-f enil)-metilén}-4-oxo-pentanoát, 3,422 g (19,85 mmol) O-metil-izokarbamid-hidrogén-szulfát és 2,78 g (33,08 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 70 ml etanollal készített elegyét 5 órán át kevertük és hevítettük 85-95 °C hőmérsékleten. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, és az etanolt lepároltuk a szűrletről. A maradékot újra feloldottuk 300 ml etil-acetátban, 2x100 ml vízzel mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A nyers terméket szilikagélen végzett flash-oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként kloroform és metanol 30:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,95 g (50 %) terméket kaptunk fehér, szilárd anyagként, amely ^-NMR-elemzés szerint az amin és az imin tautomerek 5:1 tömegarányú elegyéből állt, amelyet ·« « ·
- 74 tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
c) 5-(2-Ciano-etoxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-2-metoxi-6- (4-nitro-fenil) -l-[ (4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin
2,64 g (7,36 mmol) 5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-2-metoxi-6-(4-nitro-fenil)-pirimidin és 1,19 ml (14,72 mmol) piridin 100 ml diklór-metánnal készített oldatához alapos keverés közben, 0-5 ’C hőmérsékleten 1,485 g (7,36 mmol) 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk 5 perc alatt, majd az elegyet hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre. 16 óra eltelte után 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá, és a keverést 30 percen át folytattuk. A két réteget elválasztottuk egymástól, a diklór-metános réteget 3x50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A nyers terméket szilikagélen végzett flash-oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 25:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,70 g (44 %) terméket kaptunk viszkózus olajként.
^-NMR (CDC13) : δ 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H) , 2,61-2,68 (m, 2H) ;
2,88-2,92 (m, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,32 (t, J = 7 Hz, 2H) , 6,34
(s, 1H); 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 7, 50 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H) .
d) 5-(2-Ciano-etoxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-l-{N-[3-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-propil]}-karboxamido-2-metoxi-6-(4-nitro-fenil)-pirimidin
0,940 g (2 mmol) 5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-2-metoxi-6- (4-nitro-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin és 0,552 g (4 mmol) kálium-karbonát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez keverés közben, argon-atmoszférában 0,882 g (3 mmol, 1,5 ekvivalens) 3-[4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il]-propil-amin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk, és a keverést 1 órán át folytattuk. Az oldószert lehajtottuk a reakcióelegyről, és a maradékot 50 ml diklór-metánban újra feloldottuk. Az oldatot háromszor 25 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml konyhasóoldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert lehajtottuk és a maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 10 % metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. így a kívánt terméket olajként kaptuk, amely hexánnal és néhány csepp etil-acetáttal kezelve fehér porrá alakult. 1,71 g (80 %) terméket kaptunk 62-63 °C olvadásponttal .
XH-NMR (CDClj) : δ 1,16 (t, J= 7,5 Hz, 3H) , 1,62-1,78 (m,
2H); 1,80-1,84 (m, 2H) ; 2,06-2,18 (m, 2H); 2,28-2, 36 (m, 2H) ; 2,50-2,53 (m, 4H) ; 2, 58-2, 63 (m, 2H) ; 2, 70-2, 84 (m, 4H) ; 3,25-3,40 (m, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,92 (s, 3H) ; 4,26 (m, 2H) ; 6,66 (s, 1H); 6,82 (széles t, 1 Η, NH), 7,22-7,33 (m, 6H),
7,43 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 2H) .
« 9
- 76 Elemzési eredmény C34H40N6O8 0,1 C6Hi2-0,5 H2O képletre:
számított: C 61,44; H 6,27; N 12,93;
talált: C 61,44; H 6,27; N 12,11.
19. példa (+) -5-Karboxamido-4-etil-l-{N-[3- (4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-propil]}-karboxamido-6-(4-nitro-fenil)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidin (4. reakcióvázlat)
a) 2-Ciano-etil-3-{[4-nitro-fenil) -metilén}-4-oxo-pentanoát g (0,173 mól) propionil-acetát és 18,48 g (0,26 mól)
3-hidroxi-propionitril elegyét 2 órán át kevertük és hevítettük 200-205 ’C hőmérsékleten, és a képződött etanolt desztillálással eltávolítottuk. A maradékot erős vákuumban desztillálásnak vetettük alá, és a 0,52xl02 Pa nyomáson 120-125 °C hőmérsékleten desztilláló frakciót összegyűjtöttük. így 21,5 g (73,4 %) 2-ciano-etil-propionil-acetátot kaptunk.
14,46 g (0,957 mól) 4-nitro-benzaldehid, 17,0 g (0,1005 mól) 2-ciano-etil-propionil-acetát, 0,41 g (476 ml, 4,8 mmol) piperidin és 0,288 g (274 ml, 4,8 mmol) ecetsav 400 ml 2-propanollal készített elegyét 24 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A fehér, szilárd anyagként képződött 2-ciano-etil-3-{ (4-nitro-fenil) -metilén}-4-oxo-pentanoátot leszűrtük, 2x50 ml 2-propanollal mostuk és megszárítottuk. így 28,34 g (97 %) terméket kaptunk 98-100 ’C olvadásponttal.
*· ·<*»·
- 77 • · · * # »·· « • · · · ·«· ·· ·· »*
b) 5-(2-Ciano-etoxi-karbonil)-1,6-dihidro-2-metoxi-4-etil-6-(4-nitro-fenil)-pirimidin
5,00 g (16,54 mmol) 2-ciano-etil-3-{(4-nitro-fenil) -metilén}-4-oxo-pentanoát, 3,422 g (19,85 mmol) O-metil-izokarbamid-hidrogén-szulfát és 2,78 g (33,08 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 70 ml etanollal készített elegyét 5 órán át kevertük és melegítettük 85-90 °C hőmérsékleten. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, és az etanolt a szűrletről lepároltuk. A maradékot újra feloldottuk 300 ml etil-acetátban, 2x100 ml vízzel mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A nyersterméket szilikagélen végzett flash-oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként kloroform és metanol 30:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,95 g (50 %) terméket kaptunk fehér, szilárd anyagként. xH-NMR-elemzés szerint a termék az amin és az imin tautomerek 5:1 tömegarányú keverékéből állt. A terméket tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
c) 5-(2-Ciano-etoxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-2-metoxi-6- (4-nitro-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin
2,64 g (7,36 mmol) 5-[2-ciano-etoxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-2-metoxi-6-(4-nitro-fenil)-pirimidin és 1,19 ml (14,72 mmol) piridin 100 ml diklór-metánnal készített oldatához 0-5 °C hőmérsékleten, alapos keverés közben 1,485 g (7,36 mmol) 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk 5 perc alatt, és az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 16 óra eltelte után 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá, és a keverést 30 percen át folytattuk. A két réteget elkülönítettük, a diklór-metános réteget 3x50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A nyers terméket szilikagélen végzett flash-oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 25:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,70 g (44 %) terméket kaptunk viszkózus olajként.
^-NMR (CDCls) : Ő 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H) , 2,61-2,68 (m, 2H) ;
2,88-2,92 (m, 2H); 3,97 (s, 3H) ; 4,32 (t, J = 7 Hz, 2H) ; 6,34
(s, 1H); 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
d) 5-(2-Ciano-etoxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-2-metoxi-6- (4-nitro-fenil) -l-{N-[(2-fenil) -etil]}-karboxamido-pirimidin
17,5 g (33,43 mmol) 5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-4-etil-1, 6-dihidro-2-metoxi-6- (4-nitro-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi)-karbonilj-pirimidin 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten, argon atmoszférában 4,86 g (40,11 mmol) (R) - ( +)-a-metil-benzil-amint adtunk, és a keverést 16 órán át folytattuk. Az oldószert lehajtottuk a reakcióelegyről, és a maradékot szilikagélen végzett flashkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként toluol és etil-acetát 20:3 térfogatarányú elegyét használva. Az első eluálandó főtermék (+)-5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-4-etil-l,6*·*« <<
* · • ·· <*·
- 79 « *
V ···» ·· ··· ··
-dihidro-2-metoxi-6- (4-nitro-fenil) -l-{N-[(2-fenil) -etil]}-karboxamido-pirimidin volt, amelyet 6,11 g (36,2 %) viszkózus olajként kaptunk. [a]D = +299, 5 (c = 1,95, CHC13) ;
^-NMR (CDC13) : δ 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 1,47 (d, J = 7 Hz, 3H) ; 2,61 (t, 2H) ; 2,7-2,92 (m, 2H) ; 3,98 (s, 3H) ; 4,20-4,32 (m, 2H) ; 4,96 (kvint, J = 6,5 Hz, 2H) , 6,66 (s, 1H) ; 6,82 (d,
J = 6,8 Hz, 1H, NH) , 7,22-7,36 (m, 5H) ; 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H) .
A második eluálandó fő termék (-)-5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-2-metoxi-6-(4-nitro-fenil) — 1—{N—[ (2 — -fenil)-éti 1]} -karboxamido-pirimidin volt, amelyet 5,92 g (35 %) viszkózus olajként kaptunk. [a]D = -105,1 (c = 3,9, CHC13) ; ^-NMR (CDCI3) : δ 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 1,48 (d, J = 7 Hz,
3H) ; 2,62 (t, 2H) ; 2,82 (q, 2H) ; 3,94 (s, 3H) ; 4,20-4,32 (m, 2H) ; 4,96 (kvint, J = 6,5 Hz, 2H) , 6,69 (s, 1H) ; 6,84 (d, J = 6,8 Hz, 1H, NH) , 7,22-7, 36 (m, 5H) ; 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H) .
e) (+)-5-(2-Ciano-etoxi-karbonil)-1,6-dihidro-2-metoxi-4-etil-6-(4-nitro-fenil)-pirimidin
2,62 g (5,182 mmol) (+)-5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-4-etil-1,6-dihidro-2-metoxi-6-(4-nitro-fenil)-l-{N-[ (2-fenil)-etil]}-karboxamido-pirimidin 40 ml toluollal készített oldatához keverés közben 0,237 g (1,55 mmol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént adtunk szobahőmérsékleten, és a kapott oldatot 3,5 percen át melegítettük 90 °C hőmérsékleten. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot szilikagélen végzett flash-oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként • · · ·
- 80 kloroform és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,32 g (71 %) (+)-5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-1,6-dihidro-2-metoxi-4-etil-6-(4-nitro-fenil)-pirimidint kaptunk; [<x]D = +4,0 (c = 3,25, CHC13) .
f) (+)-5-(2-Ciano-etoxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-2-metoxi-6- (4-nitro-fenil) -l-[ (4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin
1,62 g (4,52 mmol) 5-(2-ciano-etoxi-karbonil-4-etil-l,6-dihidro-2-metoxi-6-(4-nitro-fenil)-pirimidin és 0,663 g (5,43 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 50 ml diklór-metánnal készített oldatához alapos keverés közben, 0-5 ’C hőmérsékleten 1,094 g (5,43 mmol) 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk 5 perc alatt, és az elegyet hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre. 3 óra eltelte után az oldószert lehajtottuk, és a terméket szilikagélen végzett flash-oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 25:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,25 g (95 %) terméket kaptunk fehér, szilárd anyagként.
1H-NMR (CDCI3) : Ö 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 2,61-2,68 (m, 2H) ;
2,88-2,92 (m, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 4,32 (t, J = 7 Hz, 2H) ; 6,34
(s, 1H); 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 7, 50 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H) ; [a]D = +317,2 (c = 3,9, CHC13) .
• · · ·
- 81 g) ( + ) -5- (2-Ciano-etoxi-karbonil) -4-etil-1-{N-[3 - (4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-β-(4-nitro-fenil)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidin
3,60 g (6,878 mmol) (+)-5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-4-etil-1, 6-dihidro-2-metoxi-6- (4-nitro-fenil) -l-[ (4-nitro-fenil-oxi)-karbonil]-pirimidin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez keverés közben, szobahőmérsékleten, argon atmoszférában 2,47 g (8,94 mmol, 1,3 ekvivalens) 3—[4 — -metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il]-propil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk, és a keverést 12 órán át folytattuk. Az elegyet 0 °C-ra lehűtöttük, és 10 ml 6 N sósavoldatot adtunk hozzá. Az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és a keverést 5 órán át folytattuk. Az oldószert lepároltuk a reakcióelegyről, és a maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 800 ml etil-acetátot, majd kloroform, metanol és 2M ammónium-hidroxid 90:8:4 térfogatarányú metanolos elegyét használva. így 4,40 g (98,5 %) kívánt terméket kaptunk fehér por alakjában.
'H-NMR (CDCla): δ 1,23 (t, J= 7,5 Hz, 3H) , 2,0-2,1 (m, 2H) ;
2, 40-2, 95 (m, 12H); 3,25-3,50 (m, 4H) ; 3,65 (s, 3H); 4,27-4,32 (m, 2H); 6,64 (s, 1H); 7,20-7,33 (m, 5H); 7,49 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 8,70-8,90 (m, 2H) ;
[cc]D = +112,1 (c = 2,15, CHC13) . Ezt a terméket további elemzés nélkül használtuk fel a következő lépésben.
• · • · ·
h) (+) -5-Karboxamido-4-etil-l-{N-[3- (4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil}-karboxamido-6- (4-nitro-fenil)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidin
4,40 g (6,8 mmol) 5- (2-ciano-etoxi-karbonil)-4-etil-l-{N-[3- (4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-6-(4-nitro-fenil)-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidin 50 ml acetonnal készített oldatához keverés közben, 0 °C hőmérsékleten cseppenként 27,2 ml (IN, 4 ekvivalens) nátrium-hidroxid-oldatot adtunk, és a keverést 1 órán át folytattuk, amíg a kiindulási anyag el nem tűnt. Az aceton legnagyobb részét csökkentett nyomáson lepároltuk, miközben a hőmérsékletet 0 °C-on tartottuk, és a maradék pH-ját 1 N sósavoldat hozzáadásával 7,0-ra állítottuk be. A fehér csapadékként képződött (+)-4-etil-l-{N-[3-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-6- (4-nitro-fenil) -2-oxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-5-karbonsavat leszűrtük és vákuumban szárítottuk. így 3,59 g (89 %) terméket kaptunk.
XH-NMR (CDC13): δ 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1,55-1,70 (m,
2H); 1,72-1,84 (m, 2H) ; 1,84-2,15 (m, 2H); 2,20-2,40 (m, 4H); 2,70-2,90 (m, 2H) ; 3,10-3,40 (m, 4H) ; 3,51 (s, 3H) ; 6,54 (s, ÍH); 7,18-7,38 (m, 6H); 7,41 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,79 (széles t, ÍH, NH) , 10,05 (széles S, 1 H, COOH). Ezt a terméket további elemzés nélkül használtuk fel a következő lépésben.
0, 350 g (0,59 mmol) ( + )-4-etil-l-{N-[3-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-6- (4-nitro-fenil)-2-oxo-l, 2, 3, 6-tetrahidropirimidin-5-karbonsav, 0,2264 g • · • · · · ·
- 83 ···· · · · · (1,181 mmol, 2 ekvivalens) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 0,1443 g (1,181 mmol, 2 ekvivalens) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin vízmentes diklór-metánnal készített elegyét 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 0,6 mi 40 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá, és a keverést 12 órán át folytattuk. Az elegyet 100 ml diklór-metánnal hígítottuk, és 3x20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal mostuk. Az oldószert magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után lehajtottuk a diklór-metános oldatról, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként kloroform, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 500:16:8 térfogatarányú metanolos elegyét használva. így 0,24 g (69 %) kívánt terméket kaptunk fehér por alakjában, 107-109 eC olvadásponttal.
XH-NMR (CDCls) : δ 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1, 66-1,72 (m,
2H); 1,79-2,00 (m, 3H); 2,00-2,20 (m, 2H); 2,29-2,35 (m, 2H) ; 2, 42-2, 60 (m, 2H) ; 2, 62-2,82 (m, 3H) ; 3,20-3,40 (m, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 5,70 (széles m, 2 Η, NH2) , 6,59 (s, 1H) ; 7,20-7,39 (m, 6H) ; 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 8,82 (t, 1H); [a]D = +115,71 (c = 1,4, CHC13) .
Elemzési eredmény C3oH3SN6O7 Ό, 8 H2O képletre:
számított: C 59,36; H 6,24; N 13,84;
talált: C 59,47; H 6,07; N 13,64.
20. példa (+)-5-Karboxamido-6-(3,4-difluor-fenil)-4-etil-l-{N-[3- (4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidin (5. reakcióváz• · ·
- 84 lat)
a) Benzil-3-[(3,4-difluor-fenil) -metilén]-4-oxopentanoát
36,3 g (176 mmol) benzil-propionil-acetát, 25,0 g (176 mmol) 3,4-difluor-benzaldehid, 0,86 ml (9,0 mmol) piperidin és 0,49 ml (9,0 mmol) ecetsav oldatát visszafolyató hűtő alatt forraltuk 5 órán át, miközben a vizet Dean-Starkkészülékkel eltávolitottuk. Az oldószert vákuumban lehajtottuk, és a maradékot etil-acetátban feloldottuk, majd 100 ml vízzel, ezt követően pedig 100 ml konyhasóoldattal mostuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert lehajtottuk. így 60,2 g halványsárga szirupot kaptunk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
b) 5-(Benzil-oxi-karbonil)-1,6-dihidro-2-metoxi-4-etil-6-(3,4-difluor-fenil)-pirimidin
16,0 g (48,0 mmol) benzil-3-[(3,4-difluor-fenil)-metilén-(3,4-difluor-fenil)-metilén-4-oxo-pentanoát, 16,65 g (97,02 mmol) O-metil-izokarbamid-hidrogén-szulfát és 16,3 g (130,2 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 190 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját 70 ’C hőmérsékleten 20 órán át kevertük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után az elegyet leszűrtük, és a szűrletet 300 ml etil-acetáttal hígítottuk, majd 4x100 ml vízzel és 200 ml konyhasóoldattal mostuk és nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálás- 85 sál tisztítottuk, gradiens eluálószerként 10 % —> 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 10,6 g (58 %) 5-(benzil-oxi-karbonil)-1,6-dihidro-2-metoxi-4-metil-6- (3,4-difluor-fenil)-pirimidint kaptunk színtelen olajként.
NMR-elemzés azt mutatta, hogy a termék az amin és az imin tautomerek keveréke. A terméket tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
c) 5-(Benzil-oxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-2-metoxi-6- (3,4-difluor-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin
17,0 g (44,04 mmol) 5-(benzil-oxi-karbonil)-1,6-dihidro-2-metoxi-4-etil-6-(3,4-difluor-fenil)-pirimidin és 6,99 g (57,25 mmol) 4-dimetil-amino-piridin 200 ml diklór-metánnal készített oldatához alapos keverés közben 11,54 g (57,25 mmol) 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 12 órán át kevertük, majd az oldószert vákuumban lehajtottuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 10 % -> 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 12,6 g (50 %) 5-(benzil-oxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-2-metoxi-6- (3, 4-difluor-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidint kaptunk színtelen, viszkózus olajként.
^-NMR (CDC13) : δ 1,24 (t, J= 7,2 Hz, 3H) , 2,81-2,98 (m,
3H); 3,97 (s, 3H) ; 5,14 (ABq, δΑ = 5,08, δΒ = 5,20, J = 12,3
Hz, 2H) , 6,28 (s, 3H) ; 7,03-7,29 (m, 8H) ; 7,35 (d, J= 9,2
Hz, 2H) , 8,26 (d, J = 9,2 Hz, 2H) .
d) 5-(Benzil-oxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-l-{N-[2-fenil) -etil]}-karboxamido-2-metoxi-6- (3,4-difluor-fenil) -pirimidin
12,6 g (22,86 mmol) 5-(benzil-oxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-2-metoxi-6- (3, 4-difluor-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi)-karbonilj-pirimidin 150 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadtuk 3,53 ml (27,44 mmol) R-(+)-a-metil-benzil-amin oldatát. A keverést 12 órán át folytattuk. Az oldószert vákuumban lehajtottuk. A sárga maradékot 200 ml kloroformban feloldottuk és 2x30 ml 10 %-os kálium-karbonát-oldattal mostuk. A szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük, és az oldószert vákuumban lehajtottuk. A kapott diasztereomer-elegyet szilikagélen végzett oszlopkromatografálással elkülönítettük, gradiens eluálószerként petroléter és dietil-éter 9:1 -> 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Az első eluálandó főtermék ( + )- 5-(benzil-oxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-l-{N-[ (2-fenil) -etil]}-karboxamido-2-metoxi-6- (3, 4-difluor-fenil) -pirimidin volt, amelyet színtelen olaj alakjában kaptunk. Rf = 0,31 (petrol-éter és dietil-éter 4:1 térfogatarányú elegyével). A termék súlya 3,8 g volt (60 %) . [a]D = +267, 05 (c = 0,76,
CHCla) · ^-NMR: δ 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 2,88 (q, J = 6,0 Hz, 2H),3,99 (s, 3H) ; 4,99 (m, 1H) ; 5,09 (ABq, δΑ = 5,00, δΒ = 5,19, J = 12,6 Hz, 2H) , 6,66 (s, 1H) ;
6,99-7,36 (m, 13H).
- 87 A második eluálandó főtermék 3,2 g (51,2 %) (-)-5-(benzil-oxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-l-{N-[ f2-fenil)-etil]}-karboxamido-2-metoxi-6- (3,4-difluor-fenil) -pirimidin volt színtelen olaj alakjában. Rf = 0,22 (petroléter és dietil-éter 4:1 térfogatarányú elegyével). A termék súlya 3,2
g (51,2 %) . [a]D = -146,89 (c = 0, 38 , CHC13) .
^-NMR: δ 1,22 (t, J = 7, 2 Hz, 3H) , 1,49 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) ,
2,88 (q, , J = 6, 0 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H) ; 5,03 (m, 1H) ; 5, 11
(ABq, δΑ = 5,02, δΒ = 5,19, J = 12, 6 Hz, 2H), 6, 68 (s, 1H) ;
6,91-7,34 (m, 13H).
e) (+)-5-(Benzil-oxi-karbonil)-1,6-dihidro-2-metoxi-4-etil-6-(3,4-difluor-fenil)-pirimidin
1,0 g (1,83 mmol) (+)-5-(benzil-oxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-l-{N-[ <2-fenil) -etil]}-karboxamido-2-metoxi-6- (3,4-difluor-fenil)-pirimidin 10 ml toluollal készített oldatához keverés közben 0,12 ml (0,81 mmol) 1, 8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént adtunk, és a kapott oldatot 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd 12 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot szilikagélen végzett f lash-oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát és hexánok 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,56 g (77 %) ( + )-5-(benzil-oxi-karbonil) -1,6-dihidro-2-metoxi-4-etil-6-(3,4-difluor-fenil)-pirimidint kaptunk.
> »»« • ·
- 88 f) (+)-5-(Benzil-oxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-2-metoxi-6- (3,4-difluor-fenil) -l-[ (4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin
17,0 g (44,04 mmol) (+)-5-(benzil-oxi-karbonil)-1,6-dihidro-2-metoxi-4-etil-6-(3,4-difluor-fenil)-pirimidin és 6,99 g (57,25 mmol) 4-dimetil-amino-piridin 200 ml diklór-metánnal készített oldatához alapos keverés közben 11,54 g (57,25 mmol) 4-nitro-fenil-kloroformát-port adtunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 12 órán át kevertük, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 10 % -» 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva, így 19,3 g (76 %) (+)-5-(benzil-oxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-2-metoxi-6- (3, 4-difluor-fenil) -l-[(4-nitro-feni 1-oxi)-karbonilj-pirimidint kaptunk színtelen, viszkózus olajként .
g) (+)-5-(Benzil-oxi-karbonil)-6-(3,4-difluor-fenil)-4-etil-1 -{N-[3- (4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-oxo-l ,2,3,6-tetrahidropirimidin
0,55 g (1,12 mmol) (+)-5-(benzil-oxi-karbonil)-4-etil-1,6-dihidro-2-metoxi-6- (3,4-difluor-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi)-karbonilj-pirimidin 5 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez keverés közben 0,31 g (1,12 mmol) 3-[4-metoxi-karbonil-4-f enil-piperidin-l-il]-propil-amin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk szobahőmérsékleten. A keverést 12 órán át folytattuk, majd 2 ml 10 %-os vizes sósavoldatot adtunk hozzá, és a keverést 2 órán át folytattuk. Az oldó89 szert vákuumban eltávolítottuk, és a maradékot 3x10 ml etil-acetáttal extraháltuk, 10 %-os vizes kálium-hidroxid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. így 0,73 g (96,6 %) (+)-5-(benzil-oxi-karbonil)-6-(3,4-difluor-fenil)-4-etil-l-{N-[3- (4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidint kaptunk fehér, habszerű vegyületként, amelynek tisztaságát sósavas sójaként határoztuk meg. A következő lépésben további tisztítás nélkül használtuk fel.
Elemzési eredmény C37H41CIF2N4O6 képletre:
számított: C 58,43; H 5,43; N 7,27;
talált: C 58,11; H 5,85; N 7,64.
h) 6-(3,4-Difluor-fenil)-4-etil-l-{N-[3-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-l,2,3,6-tetrahidro-2-oxo-pirimidin-5-karbonsav
0,14 g (20 tömeg%) 10 % palládiumot tartalmazó csontszén 3 ml metanollal készített szuszpenziójához adtuk szobahőmérsékleten, állandó keverés közben a (+)-5-(benzil-oxi-karbonil) -6-(3,4-difluor-fenil)-4-etil-l-{N-[3-(4-metoxi-karboni 1-4-feni 1-piperidin-1-il) -propil]}-karboxamido-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin oldatát. Hidrogénnel töltött ballon hozzákapcsolása után a reakcióelegyet 48 órán át kevertük. A fekete szuszpenziót celitrétegen átszűrtük, és a szűrletet vákuumban betöményítettük. A maradékot szilícium-dioxidon végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 10 % metanolt tartalmazó etil-acetátot hasz···· ·· ··
- 90 nálva. így fehér, szilárd anyagként (+)-6-(3,4-difluor-fenil)-4-etil-l-{N-[3-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-l, 2,3, 6-tetrahidro-2-oxo-pirimidin-5-karbonsavat kaptunk 184-186 ’C olvadásponttal. [a]D = +142,2 (c = 0,25, CHC13) . A termék tisztaságát égetéses elemzéssel sósavas sóként ellenőriztük.
Elemzési eredmény C30H35CIF2N4O6-0, 3CHCI3 képletre:
számított: C 55,40; H 5,42; N 8,53;
talált: C 55,34; H 5,80; N 8,13.
i) (+)-5-Karboxamido-6-(3,4-difluor-fenil)-4-etil-l-{N-[3-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-propil]}-karboxamido-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin
0,22 g (0,375 mmol) (+)-6-(3,4-difluor-fenil)-4-etil-l-{N-[3- (4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-1,2,3,6-tetrahidro-2-oxo-pirimidin-5-karbonsav 3 ml diklór-metánnal készített oldatához argon-atmoszférában 0,14 g (1,12 mmol) 4-N,N-dimetil-amino-piridint és 0,21 g (1,12 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adtunk, és a kapott oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután három csepp telített ammónium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá, és az oldatot 48 órán át kevertük. Az oldatot 5 ml vízzel mostuk és nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert vákuumban eltávolitottuk, és a maradékot szilícium-dioxidon végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 10 % metanolt tartalmazó kloroformot használva. így 0,1 g (45 %) 5-karboxamido-6-(3,4-difluor-fenil)-4-etil-l-{N-[3-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l- 91 -il) -propil}-karboxamido-2-oxo-l, 2, 3, 6-tetrahidropirimidint kaptunk sárgásbarna, szilárd anyagként, amelyet sóként azonosítottunk. Olvadáspont: 136-138 ’C. [a]D = +111,44 (c = 0,18, MeOH). ^-NMR (CDCIs) : δ 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1, 60-1,75 (m,
2H) ; 1,92-2,1 (m, 8H) ; 2,33 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,44-2,52 (m, 2H); 2,53-2,84 (m, 4H); 3,27-3,32 (m, 2H); 3,60 (s, 3H) ; 5,60 (széles s, 2 Η), 6,47 (s, 1H); 7,05-7,33 (m, 8H); 8,80 (széles t, 1H).
Elemzési eredmény C3OH35CIF2N4O6 Ί, 0 CHC13 képletre:
számított: C 50,35; H 5,04; N 9,47;
talált: C 50,40; H 5,33; N 9,13.
21. példa
6-(3,4-Difluor-fenil)-5-metoxi-karbonil-4-metil-2-oxo-l-{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karboxamido—1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-dihidroklorid (7. reakcióvázlat)
a) l-Benzil-4-ciano-4-(2-piridil)-piperidin g (22 mmol) Ν,Ν-bisz-(2-klór-etil)-benzil-amin [E.
Szarvasi, Eur. J. Med. Chem. Thim. Ther. 11(2), 115-124 (1976)], 2,51 ml (22 mmol) 2-piridil-acetonitril és 0,26 g (0,7 mmol) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát 10 ml toluollal készített elegyéhez 2,43 g nátrium-hidroxid 4,86 ml vízzel készített oldatát adtuk 20 perc alatt. A reakcióelegyet 65 ’C hőmérsékleten melegítettük 4 órán át, majd szobahőmérsékletre lehűtöttük, 10 ml vizet adtunk hozzá, és az oldatot megosztottuk 45 ml etil-acetát és víz között. A szerves ré···· • · ·
- 92 teget nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményitettük. A nyers terméket oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:3 térfogatarányú elegyét használva. így 6,2 g (87 %) cím szerinti vegyületet kaptunk vörös színű, szilárd anyagként.
2,05 (d, J = 13,1 Hz, 2H) , 2,30 (t, J =
^-NMR (CDCls) : δ 2,0
13,2 Hz , 2H), 2, 48 (t
Hz, 2H) , 3,57 (s, 2H)
Hz, 1H) , 7,60 (t, J =
b) 1-Benzil-4-karboxamido-4-(2-piridil)-piperidin
4,5 g (14,3 mmol) l-benzil-4-ciano-4-(2-piridil)-piperidinhez 10 ml tömény kénsavat adtunk, és az oldatot 24 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 0 °C-ra lehűtöttük, jégdarabokkal hígítottuk és aprított jégre öntöttük. Ezután az elegyet gondosan semlegesítettük 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal. A reakcióelegyet 3x25 ml kloroformmal extraháltuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. így 4,5 g (95 %) nyers terméket kaptunk, amelyet tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
'H-NMR (CDCls) : δ 2,21-2,28 (m, 2H) ; 2,47 (s, 6H) ; 3,41 (s,
2H); 5,23 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 7,12-7,29 (m, 6H); 7,33 (d,
J = 7,6 Hz, 1H) , 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 8,55 (d, J = 4,6 Hz, 1H).
c) 1-Benzil-4-(2-piridil)-piperidin • · ·
- 93 4,5 g (13,5 mmol) l-benzil-4-karboxamido-4-(2-piridil)-piperidin 100 ml vízmentes metanollal készített oldatán 0 °C hőmérsékleten 15 percen át sósavgázt buborékoltattunk át. Ezután a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre, betöményítettük, 50 %-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítettük és 3x25 ml kloroformmal extraháltuk. Ezután az egyesített szerves réteget nátrium-szulfát fölött megszárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. Flash-kromatografálással tisztítást végeztünk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 1,72 g (50 %) nyers terméket kaptunk szirup alakjában.
XH-NMR (CDC13) : δ 1,8-1,94 (m, 4H) ; 2,11 (t, J = 11,4 Hz,
2H) , 2,70-2,72 (m, 1H); 3,02 (d, J = 11,4 Hz, 2H) , 3,54 (s,
2H) ; 7,07-7,36 (m, 7H) ; 7,58 (t, J=7,6Hz, 1H) , 8,52 (d, J = 4,6 Hz, 1H) .
d) 3-[4-(2-Piridil)-piperidin-l-il]-propil-amin (6. reakci óvázlat)
3,26 g (12,9 mmol) l-benzil-4-(2-piridil)-piperidin 25 ml száraz metanollal készített oldatához 1,9 g 10 %-os palládium-hidroxidot adtunk, és az oldatot 24 órán át hidrogéneztük 13,8xl05 Pa nyomáson. Az oldatot celitrétegen átszűrtük, majd betöményítettük. így 2,1 g (99 %) 4-(2-piridil)-piperidint kaptunk, amelyet tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben. 20 g (91,3 mmol) 3-bróm-propil-amin-hidrobromid, 37,85 g (273, 9 mmol) kálium-karbonát és 21,90 g (100 mmol) di-terc-butil-hidrogén-karbonát metanolos elegyét 24 órán át •··· ·· kevertük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet betöményítettük, majd megosztottuk 250 ml etil-acetát és 50 ml víz között, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. A nyers terméket oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:5 - 0:5 térfogatarányú elegyét használva. így 17,5 g (80 %) terméket kaptunk halványsárga olajként. 1,86 g (11,4 mmol) 4—(2— -piridil)-piperidin 20 ml dioxánnal készített oldatához keverés közben 2,82 g (11,4 mmol) N-(terc-butoxi-karbonil)-3-bróm-propil-amint és 3,16 g (22,9 mmol) kálium-karbonátot adtunk, majd az oldatot 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtöttük, betöményítettük és megosztottuk 40 ml kloroform és 5 ml víz között. A szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. A nyers terméket oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,86 g (49 %) kívánt terméket kaptunk színtelen olajként.
1H-NMR (CDC13): δ 1,45 (s, 9H) ; 1, 54-1, 69 (m, 8H) ; 2,21-2,68 (m, 2H); 2,74-2,80 (m, 1H); 3,02-3,22 (m, 4H); 5,41 (s, 1H); 7,13-7,17 (m, 1H); 7,33 (d, J = 7,93 Hz, 1H) , 7,63 (t, J =
7, 6 Hz, 1H) , 8,54 (d, J = 4,6 Hz, 1H) .
0,15 g (0,45 mmol) N- (terc-butoxi-karbonil) —3—[4— (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil-amin 5 ml diklór-metánnal készített oldatához 1 ml trifluor-ecetsavat adtunk, és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd betöményítettük, 10 %-os vizes kálium-hidroxid-oldattal semlegesítettük és 25 ml diklór-metánnal extraháltuk. A szerves réteget nátrium95
-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. így 0,098 g (100 %) 3-[4-(2-piridil)-piperidin-l-il]-propil-amint kaptunk, amelyet tisztítás nélkül használtunk fel a h) lépésben.
e) Metil-2-{3,4-difluor-fenil) -metilén}-3-oxo-butirát
14,2 g (0,1 mól) 3,4-difluor-benzaldehid, 12,2 g (0,105 mól) metil-aceto-acetát, 0,430 g (5 mmol) piperidin és 0,30 g (5 mmol) ecetsav 150 ml benzollal készített elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraltuk 8 órán át Dean-Stark készülékkel felszerelt berendezésben. A benzolt lehajtottuk, a maradékot 200 ml etil-acetátban feloldottuk és egymás után 50 ml konyhasóoldattal, telített kálium-hidrogén-szulfát oldattal és telített kálium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk. Az etil-acetát oldatot magnézium-szulfát fölött megszárítottuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 10% -> 15% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 0,98 g (98,3 %) metil-2-{ (3, 4-difluor-fenil) -metilén}-3-oxo-butirátot kaptunk sárga olaj formájában, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használtunk fel.
f) 6-(3,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-piriniidin
8,8 g (36,6 mmol) metil-2-{(3, 4-difluor-fenil)-metilén}-3-oxo-butirátot, 9,4 g (55 mmol) O-metil-izokarbamid-hidrogén-szulfátot és 12,3 g (0,146 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot ml dimetil-formamidban kevertünk és 16 órán át 70 °C-ra melegítettünk. Az elegyet lehűtöttük, 300 ml etil-acetáttal hígítottuk, majd 5 x 300 ml vízzel és 300 ml konyhasóoldattal mostuk, végül magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert lehajtottuk, és a nyers terméket szilikagélen végzett flash-oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 10 % —» 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 3,82 g (30,2 %) terméket kaptunk olaj alakjában.
^-NMR (CDC13) : δ 2, 32, 2,39 (2s, 3H) ; 3, 58, 3,64 (2s, 3H) ; 3,72, 3, 85 (2s, 3H) ; 5,55 (s, 1H) ; 6,13-7,8 (m, 4H) .
g) 6-(3,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-l-[ (4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin
2,82 g (9,52 mmol) 6-(3, 4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-pirimidin és 1,16 g (9,52 mmol) 4-dimetil-amino-piridin 50 ml diklór-metánnal készített oldatához 0-5 ’C hőmérsékleten 1,82 g (9,04 mmol) 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk, és az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 12 óra eltelte után az oldószert lehajtottuk, és a maradékot szilikagélen flash-oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 10 % —» 15 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 3,72 g (84,7 %) terméket kaptunk fehér kristályok alakjában, 172-174 ’C olvadásponttal.
^-NMR (CDCI3) : δ 2,51 (s, 3H) ; 3,72 (s, 3H) ; 3,97 (s, 3H) ; 6,26 (s, 1H) ; 7,0-7,3 (m, 3H) ; 7,38 (d, J = 9,3 Hz, 2H) , 8,32 (d, J = 9,3 Hz, 2H) .
·· ····
- 97 h) 6-(3,4-Difluor-fenil)-5-metoxi-karbonil-4-metil-2-oxo-1-{Ν-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karboxamido-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-dihidroklorid
0,04 g (0,86 mmol) 6-(3,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-l-(4-nitro-fenoxi)-karbonil-pirimidin 10 ml száraz diklór-metános oldatához 0,038 g (0,17 mmol) 3-[4-(2-piridil)-piperidin-l-il]-propil-amint adtunk, és az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a reakcióelegyhez 2 ml 6 N sósavoldatot adtunk, és 1 órán át tovább kevertük. 10 tömeg%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal végzett semlegesítés után a reakcióelegyet 3x10 ml diklór-metánnal extraháltuk. A szerves réteget nátrium-szulfát fölött megszárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. A nyers terméket flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 4,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,040 g (89 %) terméket kaptunk szirup alakjában.
1H-NM [R (CDC13) : δ 1,73-2,11 (m, 7H); 2,41 (s, 6H) ; 2,69 (m,
1H) ; 3,04 (d, J (= 12,1 Hz, 2H), 3,31-3,48 (m, 2H); 3,71 (s,
3H) ; 6,70 (s, 1H); 7,24-7,27 (m, 5H) ; 7,61 (t, J = 8,0, 2H) ,
8,51 (d, J = 4, 6 Hz, 1H), 8, 89 (t, J = 5,1 Hz, 2H) .
0,04 g (0,07 mmol) szabad bázishoz 4 ml diklór-metánban 5 ml 1 N dietil-éteres sósavoldatot adtunk, és az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük. Dietil-éterből végzett átkristályosítás után 0,046 g (98 %) 6-(3,4-difluor-fenil)-5-metoxi-karbonil-4-metil-2-oxo-l-{N-[4-(2-piridil)-piperidin-l-il]-propil}-karboxamido-l, 2,3, 6-tetrahidropirimidin···· • * • · • · · • · ·
- 98 -dihidrokloridot kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, 170-174 °C olvadásponttal.
Elemzési eredmény C27H33C12F2N5C>4 · 1,0H2O képletre:
számított: C 52,43; H 5,70; N 11,30;
talált: C 52,16; H 5,35; N 11,10.
22. példa
6-(3,4-Benzofurazán-5-il)-5-metoxi-karbonil-4-metil-2-oxo-l-{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karboxamido-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-dihidroklorid (8. reakcióvázlat)
5-Meti1-benzf uroxán
100 g (0,650 mól) 4-metil-2-nitro-anilint szuszpendáltunk 1,50 1 telített alkoholos nátrium-hidroxid-oldatban. Az így kapott szuszpenzióhoz 5 °C hőmérsékletre való hűtés közben kereskedelmi vizes nátrium-hipoklorit-oldatot adtunk, amíg a vörös szín el nem tűnt. Az így képződött pelyhes, sárga csapadékot leszűrtük, hideg vízzel mostuk és etanolból átkristályosítottuk. így 88,2 g (89 %) 5-metil-benzfuroxánt kaptunk színtelen, szilárd anyagként.
5-Metil-benzofurazán
88,2 g (0,59 mól) 5-metil-benzfuroxán 75 ml etanollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt forraltuk, és eközben cseppenként hozzáadtunk 150 ml P(OEt)3-at. A hozzáadás befejezése után a visszafolyató hűtő alatti forralást további egy órán át folytattuk, majd az oldószert forgó bepárlón el«* ··*·
- 99 távolítottuk, és a maradékot 200 ml vízzel összeráztuk. Ezután a reakcióelegyet 0-5 °C hőmérsékleten éjszakán át állni hagytuk. Az így kapott barna, szilárd anyagot leszűrtük, vízzel mostuk és szilikagélen kromatográfáltuk. így 70 g (87 %)
5-metil-benzofurazánt kaptunk fehér tűk alakjában.
5-Dibróm-metil-benzofurazán g (0,52 mól) 5-metil-benzofurazánt, 325 g NBS-t és 0,5 g benzoil-peroxidot keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraltunk 1,5 liter szén-tetrakloridban 30 órán át, nedvesség kizárása mellett. A reakcióelegyet 2x0,5 liter vízzel mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:150 térfogatarányú elegyét használva. így 122 g (80 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. A kapott fehér, szilárd anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
5-Forrni1-benzofurazán
122 g (418 mmol) dibróm-metil-benzofurazán 1 1 etanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt forraltuk, és közben hozzáadtunk 2 1 vízben 163 g ezüst-nitrátot. A visszafolyató hűtő alatti forralást 2 órán át folytattuk, majd az elegyet lehűtöttük, és a képződött ezüst-bromidot celitrétegen való szűréssel eltávolítottuk. Az oldószert kis térfogatra betöményítettük. Az így kapott oldatot 10x100 ml toluollal extraháltuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az ol*·#· • ·· ··»♦ w*
- 100 dószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 8:1000 térfogatarányú elegyét használva. így 48,2 g (78 %) cím szerinti aldehidet kaptunk fehér, szilárd anyagként.
a) Metil-2-{benzofurán-5-il) -metilén}-3-oxo-butirát
0, 6 g (4,1 mmol) 5-formil-benzofurazán, 0,52 g (4,5 mmol) metil-aceto-acetát, 0,019 g (0,225 mmol) piperidin és 0,014 g (0,225 mmol) ecetsav 30 ml benzollal készített elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraltuk 8 órán át Dean-Stark készülékkel felszerelt berendezésben. A benzolt lehajtottuk, a maradékot 80 ml etil-acetátban feloldottuk, majd 50 ml konyhasóoldattal, ezt követően 50 ml kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és végül telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. Az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfát fölött megszárítottuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 10 % —» 15 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 0,98 g (98,3 %) metil-2-{ (benzofurán-5-il)-metilén}-3-oxo-butirátot kaptunk, amelyet további jellemzés nélkül használtunk fel a következő lépésben.
b) 6-(Benzofurazán-5-il)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-pirimidin
1,02 g (4,1 mmol) metil-2—{(benzofurán-5-il)-metilén}-3-oxo-butirát, 1,06 g (6,2 mmol) O-metil-izokarbamid-hidrogén• ·
- 101 -szulfát és 1,3 g (16,4 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 15 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 16 órán át melegítettük keverés közben 70 ’C hőmérsékleten. Ezután az elegyet lehűtöttük, 50 ml etil-acetáttal hígítottuk, majd 5x50 ml vízzel, ezt követően 50 ml konyhasóoldattal mostuk és magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert lehajtottuk, és a nyers terméket szilikagélen végzett flash-oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 10 % -» 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 0,52 g (43 %) terméket kaptunk olaj alakjában.
^-NMR (CDC13) : δ 2,38, 2,42 (2s, 3H) ; 3, 60, 3, 66 (2s, 3H) ;
3, 74, 3,82 (2s, 3H) ; 5,53, 5,68 (2s, 1H) ; 6,31, 6,32 (széles s, 1H), 7,0-7,8 (m, 3H).
c) 6-(Benzofurazán-5-il)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karboni 1-4 -me ti l-l-[(4-ni tro-fenil-oxi) -karbonil] -pirimidin
0,485 g (1,6 mmol) 6-(benzofurán-5-il)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-pirimidin és 0,2 g (1,6 mmol)
4-dimetil-amino-piridin 20 ml diklór-metánnal készített oldatához 0-5 °C hőmérsékleten 0,307 g (1,52 mmol) 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk, és az elegyet hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre. 12 óra eltelte után az oldószert lepároltuk, és a maradékot szilikagélen végzett flash-oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 10 % —> 15 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 0,665 g (89 %) terméket kaptunk fehér kristályok alakjában, 180-183 °C olvadásponttal.
• ·
- 102 ’-H-NMR (CDC13) : δ 2,54 (s, 3H) ; 3,75 (s, 3H) ; 3,98 (s, 3H) ; 6,37 (s, 1H) ; 7,40 (d, J = 9,3 Hz, 2H) , 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,68 (s, 1H) ; 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,32 (d, J = 9,3 Hz, 2H).
d) 6-(3,4-Benzofurazán-5-il)-5-metoxi-karbonil-4-metil-2-oxo-l-{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karboxamido-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-dihidroklorid
0,04 g (0,085 mmol) 6-(benzofurazán-5-il)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-l-(4-nitro-fenoxi)-karbonil-pirimidin 10 ml száraz diklór-metánnal készített oldatához 0, 037 g (0,17 mmol) 3—[4— (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil-amint adtunk, és az oldatot 24 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet további 1 órán át kevertük, majd hozzáadtunk 2 ml 6 N sósavoldatot. 10 %-os vizes kálium-hidroxid-oldattal végzett semlegesítés után a reakcióelegyet 3x10 ml diklór-metánnal extraháltuk. A szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. A nyers terméket flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 4,5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,040 g (89 %) terméket kaptunk szirup alakjában.
^-NMR (CDCI3) (m, IH); 3,05 (s, 3H) ; 6,82
8,53 (d, J = : δ 1,74-2,10 (m, (d, J = 12,1 Hz, (s, IH) ; , 7,11-7,
4,6 Hz, IH), 8,89
7H); 2,46 (s, 6H); 2,
2H), 3,34-3,48 (m, 2H) (m, 3H); 7,54-7,78 (t, J = 5,16 Hz, 2H).
70-2,72 ; 3,76 (m, 4H) ;
103
0,04 g (0,07 mmol) szabad bázishoz 4 ml diklór-metánban 5 ml éteres 1 N sósavoldatot adtunk, és az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük. Dietil-éterből végzett átkristályosítás után 0, 040 g (87 %) 6-(3,4-benzofurazán-5-il)-5-metoxi-karbonil-4-metil-2-oxo-l-{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karboxamido-l,2,3,6-tetrahidropirimidin-dihidrokloridot kaptunk fehér, szilárd anyagként, 200-204 °C olvadásponttal .
Elemzési eredmény C27H33CI2N7O5-2, 5H2O képletre:
számított: C 49,77; H 5,88;
talált: C 49,41; H 5,20.
23. példa
6-(3,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-l-(5-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-pentil)-2,4-dimetil-pirimidin (9. reakcióvázlat)
a) 6-(3,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-2,4-dimetil-5-metoxi-karbonil-pirimidin
1,53 g (16,2 mmol) acetamidin-hidroklorid 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 1,33 g (11,8 mmol) kálium-terc-butoxid 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát és 2,6 g (10,8 mmol) metil-{2- (3,4-difluor-fenil) -metilén}-3-oxo-butanoát 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk hozzá 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet ezen a hőmérsékleten fél órán át kevertük, majd 4,1 g (21,5 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adtunk hozzá. Az elegyet 2 órán át 100-120 °C • · · • · ·
- 104 hőmérsékleten melegítettük, majd szobahőmérsékletre lehűtöttük, 60 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá és dietil-éterrel extraháltuk. A szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatografálásnak vetettük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 1,8 g (59 %) terméket kaptunk sárga, szilárd anyagként.
^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,98 (3H, s), 2,31 (3H, s) , 3,59 (3H, s), 5,47 (1H, s), 7,03-7, 05 (3H, m) .
b) 1-(5-Klór-pentil)-6-(3,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-2,4-dimetil-5-metoxi-karbonil-pirimidin mg (2,25 mmol) nátrium-hidrid ásványolajjal készített 60 %-os szuszpenziójából 7 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióhoz hozzáadtuk a fentebbi sárga szilárd anyag 0,6 g-jának (2,14 mmol) 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 ’C hőmérsékleten. 20 perc eltelte után hozzáadtunk 1 ml (d = 1,408, 7,59 mmol) l-bróm-5-klór-pentánt. A reakcióelegyet ezután éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen flashkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így 0,614 g (75 %) terméket kaptunk sárga olaj alakj ában.
^-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1, 42-1,75 (6H, m) , 2,17 (3H, s),
2,28 (3H, s), 3,05-3,45 (2H, m), 3,49 (2H, t, J = 5,88 Hz), 3,63 (3H, s), 5,23 (1H, s), 7,01-7,15 (3H, m) .
• ·
- 105 • · · · • · · · · « · · ···· ·· ··
c) 6-(3,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-l-(5-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-pentil)-2,4-dimetil-pirimidin
0, 667 g (1,73 mmol) fentebbi sárga olaj, 0,76 g (3,47 mmol) 4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin, 0,96 g (6,95 mmol) kálium-karbonát, 0,52 g (3,47 mmol) nátrium-jodid és 15 ml 1,4-dioxán elegyét éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az oldatlan szilárd anyagot ezután leszűrtük, és az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatografálásnak vetettük alá, oldószerként etil-acetát és 2 N ammónium-hidroxid 80:20 térfogatarányú metanolos elegyét használva. így 0,768 g (78 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga olaj alakjában.
CIMS, m/z 568 (MH+) .
XH-NMR (300 MHz , CDCI3) : δ 1,23-1,28 (2H, m) , 1,43- 1,5
(2H, m), 1,77- 2, 13 (8H, m) , 2,16 (3H, S) , 2,28 (3H, s)
2,47-2,55 (2H, m) , 2,74-2,81 (2H, m), 3,00-3,12 (1H, m)
3,22-3,38 (1H, m) , 3,613 (3H, s), 3,615 (3H, s) , 5,22 (1H
s), 6,99-7,35 (3H, m).
A szabad bázist 2 egyenértéksúlynyi dietil-éteres 1 M sósavoldattal kezelve, a sósavas sót sárga hab alakjában kaptuk 170-176 °C olvadásponttal.
Elemzési eredmény C32H39F2N3O4 -2HC1 -2,3H2O képletre:
számított: C 56,35; H 6,74; N 6,16;
talált:
C 56, 34; H 6, 62; N 5,86.
• · · · • · • · ·
- 106 24. példa (+)-6-(3,4-Difluor-fenil)-5-metoxi-karbonil-4-metil-2-oxo-l-{N-[3- (4- (2-piridil) -4-hidroxi-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-l ,2,3,6-tetrahidropiriniidin-dihidroklorid
0, 894 g (2 mmol) ( + )-6-(3,4-difluor-fenil)-1, 6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-l-(4-nitro-fenoxi)-karbonil-pirimidin és 0,517 g (2,2 mmol) 3—[4—(2-piridií)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-propil-amin 100 ml tetrahidrofurános oldatát 24 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyhez 2 ml 6 N sósavoldatot adtunk, majd további 1 órán át kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, majd a maradékot 10 tömeg%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal végzett kezeléssel meglúgosítottuk és 3x10 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat kálium-karbonát fölött szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A nyers terméket szilikagél fölött végzett flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban diklór-metán, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 90:8:4 térfogatarányú metanolos elegyét használva. így 1,20 g (97 %) terméket kaptunk szirup alakjában. A szabad bázist feloldottuk 20 ml dietil-éterben, lehűtöttük 0-5 ’C hőmérsékletre, és 10 ml dietil-éteres 1 N sósavoldattal kezeltük. Az így kapott fehér port leszűrtük és megszárítottuk. így 6-(3,4-difluor-fenil)-5-metoxi-karbonil-4-metil-2-oxo-l-{N-[3-(4-(2-piridil) -4-hidroxi-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-1,2,3, 6-tetrahidropirimidin-dihidrokloridot kaptunk 200-206 °C olvadásponttal.
107 [<X]D = +91 (c = 1,15 g, 100 ml kloroformban).
Elemzési eredmény C27H33CI2F2N5O4-0, 4 CHC13 képletre: számított: C 48,18; H 4,92; N 10,18;
talált: C 48,34; H 5,01; N 10,08.
25. példa (+) -1,2,3,6-Tetrahidro-l-{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]- (2-hidroxi-propil) }-karboxamido-5-metoxi-karbonil-2-oxo-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metil-pirimidin-dihidroklorid
a) 3-[4- (2-Piridil) -piperidin-l-il]-(2-hidroxi-propil) -ftálimid
3,25 g (19,90 mmol) 4-(2-piridil)-piperidin és 4,449 g (21,89 mmol) 2,3-epoxi-propil-ftálimid 20 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 70 °C hőmérsékleten kevertük 48 órán keresztül. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként kloroform, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 1000:28:14 térfogatarányú metanolos elegyét használva. így 6,15 g (84 %) kívánt terméket kaptunk viszkózus olaj alakjában.
b) 3-[4- (2-Piridil) -piperidin-l-il]-2-hidroxi-propil-amin
1,35 g (3,68 mmol) 3-[(4-(2-piridil)-piperidin-l-il]-(2-hidroxi-propil)-ftálimid és 0,588 g (18,4 mmol) hidrazin 15 ml metanollal készített elegyét 4,5 órán át forraltuk keverés közben visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után leszűrtük, és a képződött szilárd anyagot 30 ml metanollal mostuk. A szűrlet- 108 ről az oldószert lepároltuk. így 0,85 g (98 %) terméket kaptunk viszkózus olajként.
c) (+)-1,2,3,6-Tetrahidro-l-{N-[4-(2-piridil)-piperidin-1-il]- (2-hidroxi-propil) }-karboxamido-5-metoxi-karbonil-2-oxo-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metil-pirimidin-dihidroklorid
105 mg (0,23 mmol) ( + )-6- (3,4-difluor-fenil)-1,2,3, 6-tetrahidro-2-oxo-5-metoxi-karbonil-4-metil-l-(4-nitro-fenoxi)-karbonil-pirimidin és 50 mg (0,23 mmol) 3—[4—(2-piridil)-piperidin-l-il]-2-hidroxi-propil-amin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 24 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot 10 %-os vizes kálium-hidroxid-oldattal végzett kezeléssel meglúgosítottuk, majd 3x10 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat kálium-karbonát fölött megszárítottuk, majd az oldószert lehajtottuk. A nyers terméket flash-kromatografálással tisztítottuk, oldószerként metanolban diklór-metán, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 90:8:4 térfogatarányú elegyét használva. így 120 mg (97 %) terméket kaptunk szirup alakjában. A sósavas sót 1 N dietil-éteres konyhasóoldattal végzett kezeléssel állítottuk elő; op.: 215-220 ’C.
[oc]D = +41 (c = 1,15 g, 100 ml metanolban).
Elemzési eredmény C27H33N5O6F2CI2 ·0, 8 MeOH képletre:
számított: C 52,00; H 5,68; N 10,90;
talált: C 52,08; H 5,70; N 10,53 • · · · · ·
- 109 26. és 27. példa (+)-1,2,3,6-Tetrahidro-l-{N-[3-(4-(2-piridil)-piperidin-1-il) - (2-fluor) -propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-2-oxo-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metil-pirimidin-dihidroklorid
0,50 g (0,92 mmol) ( + )-1,2, 3, 6-tetrahidro-l-{N-[3-(4-(2-piridil) -piperidin-l-il) - (2-hidroxi) -propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-2-oxo-6-{3,4-difluor-fenil) -4-metil-pirimidin, 0,222 g (1,38 mmol, 1,5 ekvivalens) dietil-amino-kén-trifluorid (DAST) és 50 ml benzol elegyét 24 órán át kevertük 70 ’C hőmérsékleten, argon-atmoszférában. A reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiás elemzése a kiindulási anyag teljes eltűnését mutatta. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot 20 g szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban kloroform, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 500:16:8 térfogatarányú elegyét használva. így késztermékként a két diasztereomer elegyét kaptuk. Ezeket a diasztereomereket királis nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítottuk, Chiraipak A3 töltettel 4,6x250 ml-es oszlopon végzett elkülönítéssel, izokratikus körülményeket használva (0,5 % DEA-t tartalmazó 90 % hexán és 10 % etanol) . Az első termék retenciós ideje (26. példa) 12,97 perc, míg a második terméké (27. példa) 16,18 perc volt. E termékekre vonatkoztatva az egyesített hozam (65 mg + 65 mg) 24 % volt. A sósavas sót dietil-éteres IN sósavoldattal végzett kezeléssel állítottuk elő. 26. példa: op.: 132-134 ’C; [a]D = +108 (c = 0,715 g, 100 ml kloroformban) .
• · ·
- 110 Elemzési eredmény C28H32N5O4F3CI2-2, 0 H2O képletre:
számított: C 53,38; H 5,60; N 11,12;
talált: C 53,28; H 5,89; N 10,96.
27. példa: op.: 130-132 ’C ; [a]D = +100 (c = 0,7 g, 100 ml
kloroformban).
Elemzési eredmény C28H32N5O4F3C12 •1,5 H2O képletre:
számított: C 54,15; H 5,52; N 11,28;
talált: C 54,17; H 5,57; N 11,00.
Megjegyzés: A 26. és a 27. példa terméke két
diasztereomer, amelyek a pirimidin-részen a ( + ) enantiomerből és a fluor-metilén királis centrum vonatkozásában a két lehetséges enantiomer vegyületből származnak.
28. példa (+) -5-Karboxamido-6- (2,4-difluor-fenil) -4-etil-l-{N-[3- (4-ciano-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-oxo-1,2,3,ő-tetrahidropirimidin
a) 3-(4-Ciano-4-fenil-piperidin-l-il)-propil-ftálimid
111 g (0,5 mól) 4-ciano-4-fenil-piperidin-hidroklorid, 135,39 g (0,505 mól) 3-bróm-propil-ftálimid, 276,42 g (2 mól) kálium-karbonát és 5,4 g kálium-jodid 1 liter dimetil-formamiddal készített elegyét 8 órán át kevertük 100-110 eC hőmérsékleten. Az oldószernek mintegy 80 %-át csökkentett nyomáson lehajtottuk, a maradékot 1 liter diklór-metánnal hígítottuk, 3x300 ml konyhasóoldattal mostuk és nátrium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert a diklór-metános oldatról ·· ·· ···« · • · · · · ·· • · · · · · • · · · · ···· · · · · ύ ·
- 111 lepároltuk, és a maradékot 400 ml izopropanollal kezeltük, majd lehűtöttük. A képződött halványsárga kristályos terméket leszűrtük, jéghideg izopropanollal mostuk és megszárítottuk, így 168,6 g (90 %) terméket kaptunk 96-98 °C olvadásponttal.
b) 3-(4-Ciano-4-fenil-piperidin-l-il)-propil-amin
112 g (0,3 mól) 3-(4-ciano-4-fenil-piperidin-l-il)-propil-ftálimid 1,5 liter metanollal készített oldatához 30 ml hidrazint adtunk, és az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A képződött fehér szilárd anyagot leszűrtük és további 200 ml metanollal mostuk. Az oldószert a szűrletről lehajtottuk, és a maradékot vákuumban 4 órán át szárítottuk. 500 ml kloroform hozzáadása után 1 órán át kevertük, majd leszűrtük. A fehér, szilárd anyagot további 200 ml kloroformmal mostuk, majd az egyesített szűrletekről az oldószert lepároltuk. így 70 g (96 %) termék maradt vissza olaj alakjában.
c) Benzil-2-[ (2,4-difluor-fenil) -metilén]-3-oxo-pentanoát
157 g (0, 758 mól) benzil-propionil-acetát, 107, 65 g (0,758 mól) 2,4-difluor-benzaldehid és 5,49 g (38 mmol) piperidinium-acetát 1 liter benzollal készített oldatát 96 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az elegyet 2x100 ml vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. így 251,2 g terméket kaptunk halványsárga szirup alakjában. A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
112 ·· 4 · «·»· * »» • · · * ···· ’
F » ·· F * ·1» • « · * > « «··· ·· ·· . · ··
d) 5-(Benzil-oxi-karbonil)-1,6-dihidro-2-metoxi-4-etil-6-(2,4-difluor-fenil)-pirimidin
80,0 g (0,241 mól) 2-[ (2, 4-dif luor-fenil)-metilén]-3-oxo-pentanoát, 63,8 g (0,362 mól, 1,5 ekvivalens) 0-metil-izokarbamid-hemiszulfát és 60,48 g (0,72 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 800 ml etanollal készített szuszpenzióját 20 órán át kevertük 60-70 ’C hőmérsékleten. Szobahőmérsékletre való lehűtés után az elegyet leszűrtük, és a szilárd anyagot 200 ml etanollal mostuk. Az oldószert az egyesített szűrletekről lepároltuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 10 % -> 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 39 g (42 %) 5-(benzil-oxi-karbonil)-1,6-dihidro-2-metoxi-4-etil-6-(2,4-difluor-fenil)-pirimidint kaptunk halványsárga olaj alakjában. xH-NMR-es elemzés azt mutatta, hogy a termék az amin és az imin tautomerek elegye. A terméket tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
e) 5-(Benzil-oxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-2-metoxi-6- (2,4-difluor-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin
22,5 g (59,3 mmol) 5-(benzil-oxi-karbonil)-1, 6-dihidro-2-metoxi-4-etil-6-(2,4-difluor-fenil)-pirimidin és 9,3 g (75,8 mmol) 4-(Ν,Ν-dimetil-amino)-piridin 200 ml diklór-metánnal készített oldatához alapos keverés közben 15,3 g (75,8 mmol) 4-nitro-fenil-kloroformát-port adtunk 0 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 50 ml vizet adtunk hozzá. A vizes réteg pH-ját 6 N vizes nát·»· Β
- 113 rium-hidroxid-oldat hozzáadásával 10-11-re állítottuk be. A diklór-metános réteget elkülönítettük és nátrium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert vákuumban lehajtottuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 20 % —> 50 % diklór-metánt tartalmazó hexánt használva. így 32,0 g (98 %) terméket kaptunk viszkózus olaj alakjában.
f) 5-(Benzil-oxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-l-{N-[ (2-fenil) -etil]}-karboxamido-2-metoxi-6- (2,4-difluor-fenil) -pirimidin g (58,17 mmol) 5-(benzil-oxi-karbonil)-4-etil-l, 6-dihidro-2-metoxi-6- (2,4-difluor-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi)-karbonil]-pirimidin 200 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 9,16 g (75,6 mmol) R-(+)-α-metil-benzil-amint szobahőmérsékleten, és a keverést 12 órán át folytattuk. Az elegyet további 200 ml diklór-metánnal hígítottuk, majd 2x60 ml 0,5 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk. A szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük, majd az oldószert lepároltuk. A kapott diasztereomer-elegyet szilikagélen végzett oszlopkromatograf álással elválasztottuk, eluálószerként 3 % etil-acetátot tartalmazó toluolt használva. Az eluátum első főterméke 12,15 g (38 %) (+)-5-(benzil-oxi-karbonil)-4-etil-1, 6-dihidro-l-{N-[(2-fenil) -etil]}-karboxamido-2-metoxi-6-(2,4-difluor-fenil)-pirimidin volt. [<x]d = +214 (c = 1,5 g 100 ml kloroformban). Az eluátum második főterméke a másik diasztereomer volt, amelynek elkülönítése érdekében nem tét• ·
- 114 tünk lépést.
g) (+)-5-(Benzil-oxi-karbonil)-1,6-dihidro-2-metoxi-4-etil-6-(2,4-difluor-fenil)-pirimidin
11,15 g (20,41 mmol) (+)-5-(benzil-oxi-karbonil)-4-etil-1,6-dihidro-l-{N-[2-fenil) -etil]}-karboxamido-2-metoxi-6- (2,4-difluor-fenil)-pirimidin 250 ml toluollal készített oldatához keverés közben 4,04 g (26,53 mmol) 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ént adtunk, és az elegyet 14 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot szilikagélen flash-oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 6,15 g (78 %) (+)-5-(benzil-oxi-karbonil)-1,6-dihidro-2-metoxi-4-etil-6-(2,4-difluor-fenil)-pirimidint kaptunk viszkózus olajként.
h) (+)-5-(Benzil-oxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-2-metoxi-6- (2,4-difluor-fenil) -l-[ (4-nitro-fenil-oxi) -karbonilj-pirimidin
4,1 g (10,62 mmol) (+)-5-(benzil-oxi-karbonil)-1,6-dihidro-2-metoxi-4-etil-6-(2,4-difluor-fenil)-pirimidin és 1,69 g (13,80 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 200 ml diklór-metánnal készített oldatához alapos keverés közben hozzáadtunk szobahőmérsékleten 2,78 g (13,80 mmol) por alakú 4-nitro-fenil-kloroformátot. A reakcióelegyet 12 órán át kevertük, majd 2x50 ml 0,5 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk. A szerves réteget elkülönítettük és nátrium-szulfát • · ·
- 115 fölött szárítottuk. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 20 % —> 50 % diklór-metánt tartalmazó hexánt használva. így 5,37 g (92 %) (+)-5-(benzil-oxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-2-metoxi-6-(2, 4-difluor-fenil)-1-[(4-nitro-fenil-oxi)-karbonilj-pirimidint kaptunk viszkózus olaj ként.
i) (+)-5-Benzil-oxi-karbonil)-6-(2,4-difluor-fenil)-4-etil-1 -{N-[3- (4-ciano-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidin 6,50 g (11,81 mmol) (+)-5-(benzil-oxi-karbonil)-4-etil-1,6-dihidro-2-metoxi-6- (2,4-difluor-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi)-karbonilj-pirimidin és 3,60 g (15,36 mmol) 3-[4-ciano-4-fenil-piperidin-l-il]-propil-amin 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 18 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd lehűtöttük 0 °C-ra, és hozzáadtunk 2 ml 10 %-os vizes sósavoldatot. 2 óra keverés után az elegyet mostuk 30 ml 0,5 N nátrium-hidroxid-oldattal, majd nátrium-szulfát fölött megszárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként kloroform, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 100:2:1 térfogatarányú metanolos elegyét használva. így 7,05 g (93 %) (+)-5-(benzil-oxi-karbonil)-6-(2,4-difluor-fenil)-4-etil-l-{N-[3- (4-ciano-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidint kaptunk fehér, habszerű szilárd anyagként.
• · ····
- 116 -
j) 6-(2,4-Difluor-fenil) -4-etil-l-{N-[3- (4-ciano-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-l ,2,3,6-tetrahidro-2-oxo-pirimidin-5-karbonsav
2,1 g, 10 % palládiumot tartalmazó csontszén 100 ml metanollal és 20 ml vízzel készített szuszpenziójához hozzáadtuk 7,55 g (11,2 ml) (+)-5-(benzil-oxi-karbonil)-6-(2,4-difluor-fenil)-4-etil-l-{N-[3-(4-ciano-4-fenil-piperidin-l-il)-propil]} -karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidin 100 ml metanollal készített oldatát, és az elegyet 14 órán át hidrogéneztük 5,52xl05 Pa nyomáson. A fekete szuszpenziót celitrétegen leszűrtük és alaposan mostuk 2,0 1 metanollal és 200 ml 1:2 térfogatarányú metanol/kloroform eleggyel. Az oldószert lehajtottuk az egyesített szűrletről. így termékként 6,06 g (98 %) (+)-6-(2,4-difluor-fenil)-4-etil-l-{N-[3-(4-ciano-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-l, 2,3, 6-tetrahidro-2-oxopirimidin-5-karbonsavat kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában. A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
k) (+)-5-Karboxamido-6-(2,4-difluor-fenil)-4-etil-l-{N-[3- (4-ciano-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin
6,30 g (11,18 mmol) (+)-6-(2,4-difluor-fenil)-4-etil-l-{N-[3- (4-ciano-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-1,2,3,6-tetrahidro-2-oxo-pirimidin-5-karbonsav, 4,29 g (22,36 mmol, 2 ekvivalens) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 3,41 g (27,95 mmol, 2,5 ekvivalens) 4-(Ν,Ν-dimetil-amino)-piridin 400 ml vízmentes diklór• ·
- 117 -metánnal készített elegyét 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 6,13 g (5 ekvivalens) 40 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá, és a keverést 12 órán át folytattuk. Az elegyet 200 ml diklór-metánnal hígítottuk, majd 3x200 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal mostuk. Az oldószert lepároltuk a nátrium-szulfát fölött szárított diklór-metános oldatról, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban kloroform, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 100:2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,45 g (87 %) kívánt terméket kaptunk fehér por alakjában, 210-211 °C olvadásponttal. E vegyületböl 300 mg-ot feloldottunk 3 ml diklór-metánban, lehűtöttük 0-5 °C-ra, és 10 ml dietil-éteres sósavoldattal, majd 20 ml vízmentes dietil-éterrel kezeltük. A képződött fehér port leszűrtük, 100 ml éterrel mostuk és megszárítottuk. így 320 mg (100 %) szilárd terméket kaptunk 196-197 °C olvadásponttal.
[cc]D = +126 (c = 0, 505 g, 100 ml 1:1 kloroform/MeOH-ban) . Elemzési eredmény C29H33N6O3F2CI képletre: számított: C 59,27; H 5,78; N 14,24;
talált: C 59,33; H 5,67; N 14,32.
29. példa (+)-5-Karboxamido-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metoxi-metil-l-{N-[3- (4- (2-piridil) -piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidin-dihidroklorid
a) 2-Ciano-etil-4-metoxi-aceto-acetát g (0,342 mól) metil-4-metoxi-aceto-acetát és 31,61 g • ·
- 118 (0,444 mól) 3-hidroxi-propionitril elegyét desztillációs berendezésben 160-180 °C-ra melegítettük, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartottuk, amíg a metanol kidesztillálása meg nem szűnt. így maradékként 56,4 g (90 %) 2-ciano-etil-4-metoxi-aceto-acetátot kaptunk sárga olajként, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel.
b) 2-Ciano-etil-2-[(3,4-difluor-fenil) -metilén]-3-oxo-4-metoxi-butirát
17,8 g (0,125 mól) 2-ciano-etil-4-metoxi-aceto-acetát,
25.5 g (6,26 mmol) 3,4-difluor-benzaldehid, 0,376 g (6,26 mmol) ecetsav és 0,533 g (6,26 mmol) piperidin 500 ml benzollal készített oldatához 200 g molekulaszitát adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át kevertük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 100:5 térfogatarányú elegyét használva. így 29 g (75 %) terméket kaptunk olaj alakjában.
c) 5-(2-Ciano-etoxi-karbonil)-1,6-dihidro-2-metoxi-4-metoxi-metil-6-(3,4-difluor-fenil)-pirimidin g (0, 094 mól) 2-ciano-etil-2-[(3, 4-difluor-fenil) -metilén]-3-oxo-4-metoxi-butirát, 21 g (0,121 mól, 1,3 ekvivalens) O-metil-izokarbamid-hemiszulfát és 29,67 g (0,243 mól,
2.5 ekvivalens) dimetil-amino-piridin 400 ml etanollal készített szuszpenzióját 6 órán át kevertük 50-55 °C hőmérsékleten. Az oldószert lepároltuk az egyesített szűrletekről, és a
- 119 maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 10 % —» 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 10,5 g (31 %) 5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-1,6-dihidro-2-metoxi-4-metoxi-metil-6-(3,4-difluor-fenil)-pirimidint kaptunk halványsárga olajként. 1H-NMR elemzés azt mutatta, hogy a termék az amin és az imin tautomerek elegye. A terméket tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
d) 5-(2-Ciano-etoxi-karbonil)-4-metoxi-metil-1,6-dihidro-2-metoxi-6- (3,4-difluor-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin
10,5 g (28,74 mmol) 5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-1,6-dihidro-2-metoxi-4-metoxi-metil-6-(3,4-difluor-fenil)-pirimidin és 6,95 g (34,49 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 100 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben, 0 ’C hőmérsékleten 4,21 g (34,49 mmol) poralakú 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 20 % -> 50 % diklór-metánt tartalmazó hexánt használva. így termékként 6,5 g (43 %) terméket kaptunk viszkózus olaj alakjában.
e) 5-(2-Ciano-etoxi-karbonil)-4-metoxi-metil-l,6-dihidro-l-{N-[2-fenil) -etil]}-karboxamido-2-metoxi-6- (3,4-difluor-fenil)-pirimidin
120
6,5 g (12,25 mmol) 5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-4-metoxi-metil-1, 6-dihidro-2-metoxi-6-(3,4-difluor-fenil)-l-[ (4-nitro-fenil-oxi)-karbonilj-pirimidin 150 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 1,78 g (14,7 mmol) R-(+)-α-metil-benzil-amint adtunk, és a keverést 12 órán át folytattuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 10 % —> 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Az eluátum első főterméke 2,54 g (44,5 %) (+)-5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-4-metoxi-metil-l,6-dihidro-l-{N-[2-fenil) -etilj}-karboxamido-2-metoxi-6- (3,4-difluor-fenil)-pirimidin volt. [a]D = +177,8 (c = 9,2 g 100 ml kloroformban); az eluátum második főterméke a másik diasztereomer volt, amelynek elkülönítésére nem tettünk lépéseket .
f) (+)-5-(2-Ciano-etoxi-karbonil)-1,6-dihidro-2-metoxi-4-etil-6-(3,4-difluor-fenil)-pirimidin
2,80 g (5,46 mmol) (+)-5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-4-metoxi-metil-1, 6-dihidro-l-{N-[2-fenil) -etil]}-karboxamido-2-metoxi-6-(3,4-difluor-fenil)-pirimidin 80 ml toluollal készített oldatához 0,250 g (1,64 mmol) 1,8-diazabiciklo[5,4,0J-undec-7-ént adtunk, és az elegyet 75 °C hőmérsékleten 1 órán át kevertük. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot szilikagélen végzett f lash-oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,82 g (40,5 %) (+)-5-(2-ciano-etoxi-karbonil) -1,6-dihidro-2-metoxi-4-metoxi-metil-6-(3,4-difluor121
-fenil)-pirimidint kaptunk viszkózus olaj alakjában.
g) (+)-5-(2-Ciano-etoxi-karbonil)-4-metoxi-metil-l,6-dihidro-2-metoxi-6- (3,4-difluor-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi) -karbonilj-pirimidin
0,82 g (2,24 mmol) ( + )-5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-1, 6-dihidro-2-metoxi-4-metoxi-metil-6-(3, 4-difluor-fenil)-pirimidin és 0,329 g (2,69 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 200 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,543 g (2,69 mmol) 4-nitro-fenil-kloroformát-port adtunk szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 20 % —> 50 % diklór-metánt tartalmazó hexánt használva. így 0,80 g (67 %) (+)-5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-4-metoxi-metil-l,6-dihidro-2-metoxi-6-(3,4-difluor-fenil)-1-[ (4-nitro-fenil-oxi)-karbonil]-pirimidint kaptunk viszkózus olaj ként.
h) (+)-5-(2-Ciano-etoxi-karbonil)-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metoxi-metil-l-{N-[3- (4- (2-piridil) -piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidin
0,44 g (0,83 mmol) (+)-5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-4-metoxi-metil-l , 6-dihidro-2-metoxi-6-(3,4-difluor-fenil)—l—[(4— -nitro-fenil-oxi)-karbonil]-pirimidin és 0,218 g (0, 996 mmol) 3—[4— (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 12 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, és 2 ml 10 %-os
122 vizes sósavoldatot adtunk hozzá. 2 órán át végzett keverés után az oldószert lepároltuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, oldószerként metanolban kloroform, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 100:2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,41 g (83 %) (+)-5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metoxi-metil-l-{N-[3- (4- (2-piridil) -piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidint kaptunk fehér, habszerű szilárd anyag alakjában.
i) 6- (3,4-Difluor-fenil) -4-metoxi-metil-1-{N-[3- (4- (2-piridil) -piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-l, 2,3,6-tetrahidro-2-oxo-pirimidin-5-karbonsav
0,34 g (0,57 mmol) (+)-5-(2-ciano-etoxi-karbonil)-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metoxi-metil-l-{N-[3-(4-(2-piridil)-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-oxo-l, 2, 3, 6-tetrahidropirimidin 5 ml acetonnal készített kevert oldatához 0 °C hőmérsékleten 1,71 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk cseppenként, és a keverést a kiindulási anyag eltűnéséig folytattuk (1 óra). Az aceton legnagyobb része csökkentett nyomáson eldesztillált, miközben a hőmérsékletet 0 ’C-on tartottuk, és a maradék pH-ját 1 N sósavoldat hozzáadásával 7,0-ra állítottuk be. így fehér csapadékként 6-(3,4-difluor-fenil)-4-metoxi-metil-l-{N-[3-(4-(2-piridil)-piperidin-l-il)-propil]}-karboxamido-l, 2,3, 6-tetrahidro-2-oxo-pirimidin-5-karbonsav képződött, amelyet leszűrtünk és vákuumban megszárítottunk. így 0,30 g (96 %) terméket kaptunk.
• · • · ·
- 123 j) (+)-5-Karboxamido-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metoxi-metil-l-{N-[3- (4- (2-piridil) -piperidin-l-il) -propi l]}-karboxamido-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin
0,30 g (0,55 mmol) (+)-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metoxi-metil-l-{N-[3- (4- (2-piridil) -piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-1,2,3,6-tetrahidro-2-oxo-pirimidin-5-karbonsav,
0,212 g (1,1 mmol, 2 ekvivalens) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 0,134 g (1,1 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített elegyét 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 0,64 g (10 ekvivalens) 40 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá, és a keverést 12 órán át folytattuk. Az elegyet 20 ml diklór-metán hozzáadásával hígítottuk, majd 3x200 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal mostuk. Az oldószert a nátrium-szulfát fölött szárított diklór-metános oldatról lepároltuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban kloroform, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 100:2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,232 g (78 %) kívánt terméket kaptunk fehér por alakjában. E vegyület sósavas sóját 1 N dietil-éteres sósavoldattal végzett kezeléssel állítottuk elő; olvadáspont: 95-97 °C; [a]D = +139 (c = 2,1 g, 100 ml kloroformban) .
Elemzési eredmény C27H34N6O4F2Cl2-2,2 H2O képletre:
számított: C 49,50; H 5,91; N 12,83;
talált: C 49,50; H 5,89; N 12,43.
30. példa
124 (+)-5-Metoxi-karbonil-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metoxi-metil-l-{N-[3- (4- (2-piridil) -piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidin
0,30 g (0,55 mmol) (+)-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metoxi-metil-l-{N-[3- (4- (2-piridil) -piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-1,2,3,6-tetrahidro-2-oxopirimidin-5-karbonsav, 0,212 g (1,1 mmol, 2 ekvivalens) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 0,134 g (1,1 mmol, 2 ekvivalens) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 20 ml metanollal készített elegyét 20 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot 20 ml diklór-metánban feloldottuk, majd 3x200 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal mostuk. Az oldószert lehajtottuk a nátrium-szulfát fölött szárított diklór-metános oldatról, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban kloroform, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 100:2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 278 mg (91 %) kívánt terméket kaptunk fehér por alakjában. A vegyület sósavas sóját 1 N dietil-éteres sósavoldattal végzett kezeléssel állítottuk elő; olvadáspont: 180-184 °C; [a]D = +122 (c = 1,25 g, 100 ml metanolban).
Elemzési eredmény C28H35N5O5F2CI2-1, 0 H2O képletre:
számított: C 51,86; H 5,75; N 10,80;
talált: C 52,14; H 5,72; N 10,53.
31. példa (+)-1,2,3,6-Tetrahidro-l-{N-[3-(4-(2-piridil)-piperidin-1• ·
- 125 -il) - (2-oxo) -propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-2-oxo-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metoxi-metil-pirimidin-dihidroklorid
a) Metil-2-[ (3,4-difluor-fenil) -metilén]-3-oxo-4-metoxi-butirát
84,32 g (0,577 mól) metil-4-metoxi-aceto-acetát, 82 g (0,577 mmol) 3,4-difluor-benzaldehid és 5,86 g (0,068 mól) piperidinium-acetát 1,5 liter benzollal készített oldatához 400 g molekulaszitát adtunk, és az elegyet 48 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A molekulaszitát szűréssel eltávolítottuk, és az oldószert a szűrletről csökkentett nyomáson lehajtottuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 100:3 térfogatarányú elegyét használva. így termékként 67 g (47 %) olajat kapunk.
b) 5-Metoxi-karbonil-1,6-dihidro-2-metoxi-4-metoxi-metil-6-(3,4-difluor-fenil)-pirimidin
7,50 g (27,75 mmol) metil-2-[(3,4-difluor-fenil)-metilén]-3-oxo-4-metoxi-butirát, 7,17 g (41,63 mmol, 1,5 ekvivalens) O-metil-izokarbamid-hemiszulfát és 6,99 g (83,25 mmol, 3 ekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonát 400 ml etanollal készített szuszpenzióját 6 órán át kevertük 50-55 °C hőmérsékleten. Az egyesített szűrletekről az oldószert lehajtottuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással
- 126 tisztítottuk, gradiens eluálószerként 10 % -» 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 4,3 g (47 %) 5-metoxi-karbonil-1,6-dihidro-2-metoxi-4-metoxi-metil-6-(3,4-difluor-fenil)-pirimidint kaptunk halványsárga olaj alakjában. ^-NMR elemzés azt mutatta, hogy a termék az amin és az imin tautomerek keveréke. A terméket tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
c) 5-Metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-l,6-dihidro-2-metoxi-6- (3,4-difluor-fenil) -l-[ (4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin
4,3 g (13,18 mmol) 5-metoxi-karbonil-l, 6-dihidro-2-metoxi-4-metoxi-metil-6-(3,4-difluor-fenil)-pirimidin és 2,09 g (17,13 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 100 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben 3,45 g (17,13 mmol) por alakú 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a képződött szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk. Az oldószert a szűrletről lehajtottuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 20 % —> 50 % diklór-metánt tartalmazó hexánt használva. így 3,85 g (59 %) terméket kaptunk viszkózus olaj alakj ában.
d) 5-Metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-l,6-dihidro-l-{N-[2-fenil) -etil]}-karboxamido-2-metoxi-6- (3,4-difluor-fenil)]-pirimidin • « · · • · • ··
- 127 3,82 g (7,77 mmol) 5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-l,6-dihidro-2-metoxi-6- (3,4-difluor-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi) -karbonilj-pirimidin 140 ml tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához 1,13 g (9,33 mmol, 1,2 ekvivalens) R-( + )-a-metil-benzil-amint adtunk szobahőmérsékleten, és a keverést 12 órán át folytattuk. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 10 % —» 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Az eluátum első főterméke 1,74 g (44,5 %) (+)-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-l,6-dihidro-l-{N-[2-fenil) -etil]}-karboxamido-2-metoxi-6- (3,4-difluor-fenil)-pirimidin volt. [<x]D = +205,5 (c = 5,1 g 100 ml kloroformban) . Az eluátum második főterméke a másik diasztereomer volt, amelynek elkülönítésére nem tettünk lépéseket.
e) (+)-5-Metoxi-karbonil-l,6-dihidro-2-metoxi-4-metoxi-metil-6-(3,4-difluor-fenil)-pirimidin
1,74 g (3,67 mmol) (+)-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-1, 6-dihidro-l-{N-[2-fenil) -etil]}-karboxamido-2-metoxi-6- (3, 4-difluor-fenil)-pirimidin 40 ml toluollal készített kevert oldatához 0,250 g (1,64 mmol) 1, 8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-ént adtunk, majd a keverést 70-80 ’C hőmérsékleten 1,5 órán át folytattuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot szilikagélen végzett flash-oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,11 g (92,5 %) (+)-5-metoxi-karbonil-1,6-dihidro-2-metoxi-4-metoxi-metil-6-(3,4-difluor-fenil)-pirimidint kaptunk.
• V» ·
- 128 f) (+)-5-Metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-l,6-dihidro-2-metoxi-6- (3,4-difluor-fenil) -l-[ (4-nitro-fenil-oxi) -karboni 1] -pi rimidin
1,11 g (3,4 mmol) (+)-5-metoxi-karbonil-l,6-dihidro-2-metoxi-4-metoxi-metil-6-(3,4-difluor-fenil)-pirimidin és 0,54 g (4,42 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin 200 ml diklór-metánnal készített oldatához erős keverés közben, szobahőmérsékleten 0,891 g (4,42 mmol) por alakú 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 20 % —> 50 % kloroformot tartalmazó etil-acetátot használva. így 1,30 g (78 %) (+)-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-l,6-dihidro-2-metoxi-6-(3,4-difluor-fenil) -l-[(4-nitro-fenil-oxi)-karbonilj-pirimidint kaptunk viszkózus olaj alakjában. [a]D = +262,2 (c = 2,3 g, 100 ml kloroformban) .
g) (+) -l,2,3,6-Tetrahidro-l-{N-[3-(4-(2-piridil) -piperidin-1-il) - (2-hidroxi) -propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-2-oxo-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metoxi-metil-pirimidin
0,450 g (0,91 mmol) ( + )-6-(3,4-difluor-fenil)-1, 6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-meti1-1-(4-nitro-fenoxi)-karbonil-pirimidin és 0,280 g (1,19 mmol) 3-[4- (2-piridil)-piperidin-l-il]-2-hidroxi-propil-amin 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 24 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez 2 ml 6 N sósavoldatot adtunk, majd további 1 órán át kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot 10 %-os vizes káli- 129 um-hidroxid-oldattal végzett kezeléssel meglúgosítottuk, majd 3x10 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat kálium-karbonát fölött szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A nyers terméket flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban diklór-metán, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 90:8:4 térfogatarányú elegyét használva, így 0,514 g (98 %) terméket kaptunk szirup alakjában.
h) (+)-1,2,3,6-Tetrahidro-l-{N-[3- (4- (2-piridil) -piperidin-l-il) - (2-oxo) -propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-2-OXO-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metoxi-metil-pirimidin-dihidroklorid
0,174 g (2,23 mmol) dimetil-szulfoxid 5 ml diklór-metánnal készített kevert oldatához -78 °C hőmérsékleten 0,135 g (1,07 mmol) oxalil-klorid 5 ml diklór-metános oldatát adtuk, majd az elegyet 3 percig kevertük. Ezután hozzáadtuk 0,51 g (0, 889 mmol) ( + )-1,2,3, 6-tetrahidro-l-{N-[3-(4-(2-piridil) -piperidin-l-il) - (2-hidroxi) -propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-2-oxo-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metoxi-metil-pirimidin 5 ml diklór-metánnal készített oldatát, és a keverést 15 percen át folytattuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítettük fel, és hozzáadtunk 5 ml vizet. Az elegy pH-ját 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 10-11-re állítottuk be, majd a diklór-metános réteget elkülönítettük. A vizes réteget további 3x10 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk, az oldószereket lepároltuk, és a maradékot flash-kromatografálással tisztítottuk, • · * » » ·· b·· • 9 ? »·· • · <·♦
- 130 eluálószerként metanolban diklór-metán, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 90:8:4 térfogatarányú elegyét használva. így 0,32 g (63 %) terméket kaptunk szirup alakjában. [a]D = +122 (c = 0,55 g 100 ml kloroformban).
Elemzési eredmény C29H33N5O6F2CI2-2,5 H2O képletre:
számított: C 48,77; H 5,55; N 10,16;
talált: C 48,71; H 5,72; N 9,87.
32. és 33. példa (+)-1,2,3,6-Tetrahidro-l-{N-[3-(4-(2-piridil)-piperidin-1-il)-(2-hidroxi-imino)-propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-2-oxo-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metoxi-metil-pirimidin-dihidroklorid szín- és anti-izomerjei 0,14 g (0,22 mmol) ( + )-1,2,3, 6-l-{N-[3- (4- (2-piridil) -piperidin-l-il) - (2-oxo) -propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-2-oxo-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metoxi-metil-pirimidin,
19,6 mg (0,28 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid és 74,8 mg (0,55 mmol) nátrium-acetát 5 ml metanollal készített oldatát órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, a maradékot 30 ml diklór-metánnal elegyítettük és vízzel mostuk. A diklór-metános oldatot nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban, kloroform, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 90:8:4 térfogatarányú elegyét használva. Az eluátum első terméke a 32. példa szerinti 30 mg szin-izomer volt az oxim-hidroxilhoz és piperidinhez viszonyítva; [a]D = +94,1 (c = 0,528 g 100 ml kloroformban). A sósa131 vas sót dietil-éteres 1 N sósavoldattal végzett kezeléssel állítottuk elő: olvadáspont: 90-92 ’C.
Elemzési eredmény C28H34N6O6F2CI2-1,5 H2O-0,6 CH2C12 képletre: számított: C 47,65; H 5,35; N 11,26;
talált: C 47,67; H 5,56; N 11,36.
Az eluátum második terméke a 33. példa szerinti 70 mg anti-izomer volt az oxim-hidroxilhoz és piperidinhez viszonyítva; [<X]D = +104 (c = 0,3 g 100 ml kloroformban). A sósavas sót dietil-éteres IN sósavoldattal végzett kezeléssel állítottuk elő; olvadáspont: 103-105 ’C.
Elemzési eredmény C28H34N6O6F2C12-2,2 H2O-0,22 CH2C12 képletre: számított: C 47,74; H 5,51; N 11,84; talált: C 48,01; H 5,72; N 11,57.
34. példa (+) -l,2,3,6-Tetrahidro-l-{N-[3- (4- (2-piridil) -piperidin-1-il)-(2-metoxi-imino)-propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-2-oxo-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metoxi-metil-pirimidin-dihidroklorid mg (0, 047 mmol) ( + )-1,2, 3, 6-tetrahidro-l-{N-[3-(4-(2-piridil) -piperidin-l-il) - (2-oxo) -propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-2-oxo-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metoxi-metil-pirimidin, 7,78 mg (0,093 mmol) O-metoxi-amin-hidroklorid és 32 mg (0,24 mmol) nátrium-acetát 5 ml metanollal készített oldatát 24 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot 30 ml diklór-metánnal elegyítettük, majd vízzel mostuk. A diklór-metános • · • ·
- 132 oldatot nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban, kloroform, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 90:8:4 térfogatarányú elegyét használva. Ezzel a tisztítással csupán egy izomer terméket tudtunk kimutatni (20 mg, 71 %) ; [ot]D = +98 (c = 0,4 g 100 ml kloroformban). A sósavas sót dietil-éteres IN sósavoldattal végzett kezeléssel állítottuk elő; olvadáspont: 109-112 °C.
Elemzési eredmény C29H36N6O6F2C12 ’2,3H2O-0, 46 CH2C12 képletre: számított: C 46,93; H 5,55; N 11,15;
talált: C 47,08; H 5,66; N 10,88.
35. példa (±) -l,2,3,6-Tetrahidro-l-{N-[3- (4- (2-karboxamido-fenil) -piperazin-l-il) -propil]}-karboxamido-5-acetil-2-oxo-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-4-metil-pirimidin-dihidroklorid
a) 3-{(3,4,5-Trifluor-fenil)-metilén}-2,4-pentándion
4,2 g (26,2 mmol) 3,4,5-trifluor-benzaldenhid, 2,62 g (26,2 mmol) 2,4-pentán-dion és 0,430 g (5 mmol) piperidin 150 ml benzollal készített elegyét 8 órán át kevertük Dean-Starkkészülékkel ellátott visszafolyató hűtő alatt. A benzolt lepároltuk, és a sárga olajként kapott 2-{ (3,4,5-trifluor-fenil)-metilén}-2,4-pentándiont további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
• · · · · • · · ···· ·· · ·
133
b) 6-(3,4,5-Trifluor-fenil)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-acetil-4-metil-pirimidin
26,2 mmol 2-{ (3,4,5-trifluor-fenil) -metilén}-2, 4-pentán-dion, 3,22 g (39,3 mmol) O-metil-izokarbamid-hidrogén-szulfát és 6,6 g (78,6 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 400 ml etanollal készített elegyét 6 órán át kevertük és melegítettük 95-100 °C hőmérsékleten. Az elegyet leszűrtük, a szilárd maradékot 100 ml etanollal mostuk, majd az oldószert az egyesített szűrletről lepároltuk. A nyers terméket szilikagélen végzett flash-oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 10 % —» 25 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. így 2,80 g (36 %) terméket kaptunk olaj alakj ában.
c) 6-(3,4,5-Trifluor-fenil)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-acetil-4-metil-l-[(4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin 2,8 g (9,38 mmol) 6-(3,4,5-trifluor-fenil)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-acetil-4-metil-pirimidin és 10 ml piridin 200 ml diklór-metánon készített oldatához 0-5 ’C hőmérsékleten 1,886 g (9,38 mmol) 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk, és az elegyet hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre. 12 óra eltelte után az oldószert lepároltuk, és a maradékot szilikagélen végzett flash-oszlopkromatografálással tisztítottuk, gradiens eluálószerként 10 % —» 15 % diklór-metánt tartalmazó etil-acetátot használva. így 4,0 g (92 %) terméket kaptunk fehér por alakjában.
• · · · • · · · · • · · · · • · · · ···· ·· ··
- 134 d) 6-(3,4,5-Trifluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2-oxo-5-acetil-4-metil-l-[(4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin 4,0 g (8,63 mmol) 6-(3,4,5-trifluor-fenil)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-acetil-4-metil-l-[(4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához gyors keverés közben, 0-5 °C hőmérsékleten 4 ml vizes 6 N sósavoldatot adtunk, és az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 2 óra eltelte után az oldószert lepároltuk, és a terméket vákuumban megszárítottuk. A 3,88 g (100 %) terméket egyetlen tiszta komponensként kaptuk, és nem volt szükség további tisztításra.
e) (±) -1,2,3,6-Tetrahidro-l-{N-[3- (4- (2-karboxamido-fenil)-piperazin-l-il)-propil]}-karboxamido-5-acetil-2-oxo-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-4-metil-pirimidin-dihidroklorid
44,9 g (0,1 mmol) 6-(3,4,5-difluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2-oxo-5-aceti 1-4-meti 1-1-[(4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin és 26,2 mg (0,1 mmol) 3-[4-(2-karboxamido-fenil) -piperazin-l-il]-propil-amin 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét 10 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd az oldószert lehajtottuk. A maradékot újra feloldottuk 10 ml diklór-metánban, 2x5 ml jéghideg vizes 0,5 N nátrium-hidroxid-oldattal mostuk, megszárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen végzett preparatív vékonyréteg-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban kloroform, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 100:2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 60 mg (93 %) terméket kaptunk fehér por alakjában. A sósavas sót dietil-éteres 1 N sósavol• · · ·
- 135 dattal végzett kezeléssel állítottuk elő; így a terméket dihidrokloridsó alakjában kaptuk.
Elemzési eredmény C28H33N6O4CI2F3O · 4H2O képletre: számított: C 51,52; H 5,22; N 12,88;
talált: C 51,70; H 5,25; N 12,53.
36. példa l,2,3,6-Tetrahidro-l-{N-[3- (4-(4-fluor-benzoil)-piperidin-1-il) -etil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-4-metil-6-(3,4-difluor-fenil)-2-oxo-pirimidin-hidroklorid
a) 6-(3,4-Difluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2-oxo-5-metoxi-karbonil-4-metil-l-(4-nitro-fenoxi)-karbonil-pirimidin g 6-(3,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-l-(4-nitro-fenoxi)-karbonil-pirimidin 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten, alapos keverés közben 10 ml vizes 6N sósavoldatot adtunk, és a keverést 3 órán át folytattuk. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot vákuumban megszárítottuk. így 9,7 g (100 %) terméket kaptunk fehér por alakjában, 185-186 °C olvadásponttal.
b) 6-(3,4-Difluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2-oxo-5-metoxi-karbonil-4-metil-l-(2-bróm-etil-amino-karbonil)-pirimidin
0,5 g (1,118 mmol) 6-(3,4-difluor-fenil)-1,2,3, 6-tetrahidro-2-oxo-5-metoxi-karbonil-4-metil-l-(4-nitro• ·· ·
- 136 -fenoxi)-karbonil-pirimidin, 0,458 g (2,237 mmol) 2-bróm-etil-amin-hidrobromid és 2,0 g kálium-karbonát 50 ml tetrahidrofuránnal és 5 ml vízzel készített elegyét 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd az oldószer legnagyobb részét csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot megosztottuk 100 ml diklór-metán és 100 ml víz között. A diklór-metános réteget elkülönítettük, 2x50 ml jéghideg 0,5 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk és nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószer lepárlása után 0,48 g (100 %) egyetlen terméket kaptunk fehér por alakjában; olvadáspont: 159-160 ’C.
c) l,2,3,6-Tetrahidro-l-{N-[2- (4- (4-fluor-benzoil) -piperidin-1 -il) -etil}-karboxamido-5 -metoxi-karbonil-4 -metil-6-(3,4-difluor-fenil)-2-oxo-pirimidin-hidroklorid mg (0,1 mmol) 6-(3,4-difluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2-oxo-5-metoxi-karbonil-4-meti1-1-(2-bróm-etil-amino-karbonil) -pirimidin, 57 mg (0,15 mmol) 4- (4-fluor-benzoil)-piperidin-p-toluol-szulfonát, 300 mg kálium-karbonát és 30 mg kálium-jodid 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét 20 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, az oldószert a szűrletről lehajtottuk, és a maradékot szilikagélen végzett preparatív vékonyréteg-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban kloroform, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 100:2:1 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott viszkózus olajat sósavas sóvá alakítottuk dietil-éteres 1 N sósavoldattal végzett kezeléssel. Olvadáspont: 159-160 ’C.
• ·
- 137 Elemzési eredmény C29H29N4O5F3-1HC1-0, 8Et2O képletre:
számított: C 57,27; H 5,85; N 8,56;
talált: C 57,31; H 5,75; N 8,79.
37. példa
1,2,3,6-Tetrahidro-l-{N-[3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-4-metil-6-(3,4-difluor-fenil)-2-oxo-pirimidin-hidroklorid
a) 6-(3,4-Difluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2-oxo-5-metoxi-karbonil-4-metil-l-(3-bróm-propil-amino-karbonil)-pirimidin
1,0 g (2,237 mmol) 6-(3,4-difluor-fenil)-1,2,3, 6-tetrahidro-2-oxo-5-metoxi-karbonil-4-metil-l-(4-nitro-fenoxi)-karbonil-pirimidin, 0,979 g (4,474 mmol) 3-bróm-propil-amin-hidrobromid és 4,0 g kálium-karbonát 100 ml tetrahidrofuránnal és 10 ml vízzel készített elegyét 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd az oldószer legnagyobb részét csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot megosztottuk 100 ml diklór-metán és 100 ml víz között. A diklór-metános réteget elkülönítettük, 2x50 ml jéghideg 0,5 N nátrium-hidroxid-oldattal mostuk és nátrium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószer lepárlása után 0,98 g (100 %) egyetlen terméket kaptunk fehér por alakjában. A termék összetételét 1H-NMR elemzéssel erősítettük meg.
···· ·«
138
b) 1,2,3,6-Tetrahidro-l-{N-[3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propil]}-karboxamido-5-metoxi-karbonil -4 -metil -6- (3,4-difluor-fenil)-2-oxo-pirimidin-hidroklorid
44,6 mg (0,1 mmol) 6-(3,4-difluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2-oxo-5-metoxi-karbonil-4-metil-1-(3-bróm-propil-amino-karbonil)-pirimidin, 28,7 mg (0,15 mmol) 4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin, 300 mg kálium-karbonát és 30 mg kálium-jodid 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét 20 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, az oldószert a szűrletről lehajtottuk, és a maradékot szilikagélen végzett preparatív vékonyréteg-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban kloroform, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 100:2:1 térfogatarányú elegyét használva. így a terméket viszkózus olaj alakjában kaptuk, amelyet dietil-éteres 1 N sósavoldattal végzett kezeléssel sósavas sóvá alakítottunk; olvadáspont: 160-164 °C.
Elemzési eredmény C29H29N4O5F3-1HC1-0, 8Et2O képletre:
számított: C 57,27; H 5,85; N 8,56;
talált: C 57,31; H 5,75; N 8,79.
38. példa
a) (-)-5-(Benzil-oxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-2-metoxi-6- (3,4-difluor-fenil) -l-metoxi-karbonil]-pirimidin 0,6 g (1,5 mmol) (-)-5-(benzil-oxi-karbonil)-1,6-dihidro-2-metoxi-4-etil-6-(3,4-difluor-fenil)-pirimidin és 0,32 g • . »·· *>
- 139 I» « ·. 4 # ·· · *
V Μ· » 9 ··» • · 9 · 9 · • ·Μ «4 ·· »· »* (2,66 mmol) 4-(Ν,N-dimetil-amino)-piridin 6 ml diklór-metánnal készített oldatához gyors keverés közben 0,2 ml (2,66 mmol) metil-kloroformátot adtunk szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként petroléter és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,45 g (78 %) (-)-5-(benzil-oxi-karbonil)-4-etil-l,6-dihidro-2-metoxi-6- (3,4-difluor-fenil) -l-[metoxi-karbonil]-pirimidint kaptunk színtelen olaj alakjában.
b) (-)-1,2,3,6-Tetrahidro-4-etil-2-oxo-6-(3,4-difluor-fenil ) - 1 -[metoxi -karboni 1] -pi rimidin-5-karbonsav 0,45 g (1,18 mmol) (-)-5-(benzil-oxi-karbonil)-4-etil-1, 6-dihidro-2-metoxi-6- (3, 4-difluor-fenil) -l-[metoxi-karbonil]-pirimidin 20 ml metanollal készített oldatához 0,05 g 10 % palládiumot tartalmazó csontszenet adtunk, és az így kapott szuszpenziót 6,9 χ 105 Pa nyomáson 12 órán át hidrogéneztük. Ezután a katalizátort celitrétegen leszűrtük, majd metanollal alaposan mostuk. Az összes metanolos mosófolyadékot összegyűjtöttük, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. így 0,42 g (99 %) (-)-1,2,3,6-tetrahidro-4-etil-2-oxo-6-(3,4-difluor-fenil) -l-[metoxi-karbonil]-pirimidin-5-karbonsavat kaptunk fehér, szilárd anyagként, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel a következő reakcióban.
• · ·
- 140 c) (-)-1,2,3,6-Tetrahidro-5-{N-[3- (4-metoxi-karbonil) -4-fenil-piperidin-l-il]-propil}-karboxamido-l-metoxi-karbonil-4-etil-6-(3,4-difluor-fenil)-2-oxo-pirimidin
0,4 g (1,18 mmol) (-)-1,2,3,6-tetrahidro-4-etil-2-oxo-6- (3,4-difluor-fenil) -l-[metoxi-karbonil]-pirimidin-5-karbonsav és 0,34 g (1,23 mmol) 3-[4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-1-il)-propil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,15 g (1,16 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, majd 0,54 g (1,84 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimidet adtunk, és a kapott oldatot argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 2 napon át kevertük. Ezután az oldatot választótölcsérbe vittük, diklór-metánnal extraháltuk és 2x20 ml telített ammónium-klorid-oldattal, majd 20 ml konyhasóoldattal mostuk A szerves réteget elkülönítettük és nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd leszűrtük, és az oldószert vákuumban lehajtottuk. Ekkor piszkosszürke, szilárd anyagot kaptunk, amelyet szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottunk, eluálószerként 10 % metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. így 0,55 g (79 %) (-)-1,2,3,6-tetrahidro-5-{N-[3- (4-metoxi-karbonil) -4-fenil-piperidin-l-il]-propil}-karboxamido-l-metoxi-karbonil-4-etil-6- (3, 4-difluor-fenil)-2-oxo-pirimidint kaptunk 53-55 ’C olvadásponttal. [a]D = -48,5 (c = 0,43, kloroform) . A terméket sósavas sóként jellemeztük.
Elemzési eredmény C31H37N4O6F2CI-0,4 CHC13 képletre:
számított: C 55,23; H 5,52; N 8,20;
talált: C 55,29; H 5,35; N 7,99.
- 141 39. példa (+) -l-3-{[4- (3,4-Difluor-fenil) -2,5-dioxo-l,2,5,7-tetrahidro-4H-furo[3,4-d]-pirimidin-3-karbonil]-amino}-propil-4-fenil-piperidin-5-karbonsav-metil-észter
a) (+)-6-(3,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-2-oxo-5-metoxi-karbonil-4-bróm-metil-l-[(4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidin
0,66 g (1,5 mmol) ( + )-6-(3, 4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-l-[(4-nitro-fenil-oxi) -karbonilj-pirimidin 5 ml kloroformmal készített oldatához erős keverés közben, 0 °C hőmérsékleten 3 ml kloroformban brómoldatot (1,5 ml, 0,09 ml) adtunk, és az oldatot 1,5 óra alatt hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a maradékot ismét feloldottuk 20 ml kloroformban, majd konyhasóoldattal mostuk. A szerves réteget elkülönítettük, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. így 0,81 g ( + )-6-(3, 4-difluor-fenil)-1,2,3, 6-tetrahidro-2-oxo-5-metoxi-karbonil-4-bróm-metil-l-[(4-nitro-fenil-oxi) -karbonil]-pirimidint kaptunk sárga hab alakjában. A terméket tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
b) (+)-4-(3,4-Difluor-fenil)-2,5-dioxo-l,2,4,5,6,7-hexahidro-ciklopentapirimidin-3-karbonsav-4-nitro-fenil-észter
0,81 g (1,5 mmol) (+)-6-(3,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-2-oxo-5-metoxi-karboni 1-4-bróm-metil-l-[ (4-nitro-fenil-oxi) - 142 -karbonil]-pirimidint 3 órán át hevítettünk 130 °C hőmérsékletű olaj fürdőn. Az így kapott barna maradékot kloroformmal mostuk. Ilyen módon 0,51 g (+)-4-(3,4-difluor-fenil)-2,5-dioxo-1,2,4,5,6,7-hexahidro-ciklopenta-pirimidin-3-karbonsav-4-nitro-fenil-észtert kaptunk halványbarna, szilárd anyagként, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
c) ( + )-l-3-{[4- (3,4-Difluor-fenil)-2,5-dioxo-l,2,5,7-tetrahidro-4H-furo[3,4-d]-pirimidin-3-karbonil]-amino}-propil-4-fenil-piperidin-5-karbonsav-metil-észter
0,13 g (0,30 mmol) (+)-4-(3,4-difluor-fenil)-2,5-dioxo-1,2,4,5,6, 7-hexahidro-ciklopenta-pirimidin-3-karbonsav-4-nitro-fenil-észter és 0,09 g (0,32 mmol) 3-[4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-propil-amin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát egy éjjelen át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként diklór-metánt, majd diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,12 g (70 %) ( + )-l,3-{[4-(3,4-difluor-fenil)-2,5-dioxo-l,2,5,7-tetrahidro-4H-furo[3,4-d]pirimidin-3-karbonil]-amino}-propil-4-fenil-piperidin-5-karbonsav-metil-észtert kaptunk halványsárga, szilárd anyagként. [a]D = 128,1 (c = 0, 525, kloroform). A vegyületet sósavas sóként jellemeztük. Olvadáspont: 142-145 ’C.
Elemzési eredmény C29H31N4O6F2CI-0,23 CHC13 képletre:
számított: C 55,55; H 4,98; N 8,87;
talált: C 55,25; H 5,03; N 8,52.
• · · · ···· · ·· • ·· · ···· · « ··· · · ··· • · · · · · ···· · · ·· · · ··
- 143 40. példa (-)-1-3-{[4-(3,4-Difluor-fenil) -2,5-dioxo-l,2,5,7-tetrahidro-4H-furo[3,4-d]-pirimidin-3-karbonil]-éunino}-propil-4-fenil-piperidin-5-karbonsav-metil-észter A (-) -1-3—{[4- (3, 4-difluor-fenil) -2,5-dioxo-l, 2,5, 7-tetrahidro-4H-furo[3, 4-d]-pirimidin-3-karbonil]-amino}-propil-4-fenil-piperidin-5-karbonsav-metil-észtert hasonló módon állítottuk elő, kiindulási anyagként (-)-6-(3,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-l-[ (4-nitro-fenil-oxi)-karbonilj-pirimidint használva (összhozam: 27 %) . Olvadáspont: 162-165 °C. [a]D = -121,3 (c = 0,52, kloroform).
41. példa (+)-1,2,3,6-Tetrahidro-l-{N-[4-(2-karboxamido-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-karboxamido-4-metil-6- (3,4-difluor-fenil)-2-oxo-pirimidin
a) 1-(2-Karboxamido-fenil)-piperazin ml tömény kénsavat adtunk 1,5 g (8,0 mmol) l-(2-ciano-fenil)-piperazinhoz egy gömblombikban, és a kapott zagyot 48 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet nagyon lassan tört jégre öntöttük, majd 50 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH = 9-re meglúgosítottuk. A vizes réteget többször extraháltuk etil-acetáttal, kálium-karbonát fölött szárítottuk, leszűrtük, és az oldószert lepároltuk. így 1,2 g (73 %) 1-(2-karboxamido-fenil)-piperazint kaptunk piszkosfehér, szilárd anyagként. A terméket a következő lépésben to«Λ «4 ·«·· ·« • « · · «·«·· , · · · · *· ··· • « « · · « ··«· ·· ·* · · ·*
- 144 vábbi tisztítás nélkül használtuk fel. Tömegspektrum.: 206 (M + 1, 100 %) .
Égetési analízist a hidrokloridsóval végeztünk.
Elemzési eredmény C11H17N3OCI-0, 3 CHC13 képletre: számított: C 43,23; H 5,55; N 13,30; talált: C 43,58; H 5,70; N 12,79.
b) (+) -1,2,3,6-Tetrahidro-l-{N-[4- (2-karboxamido-fenil) -piperazin-l-il]-propil}-karboxamido-4-metil-6- (3,4-difluor-fenil)-2-oxo-pirimidin
0, 435 g (1,0 mmol) (+)-6-(3,4-difluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2-oxo-5-metoxi-karbonil-4-metil-l-(3-bróm-propil-amino-karbonil)-pirimidin és 0,4 g (2,0 mmol) 1-(2-karboxamido-fenil)-piperazin 25 ml vízmentes acetonnal készített oldatához 0,69 g (5,0 mmol) porított kálium-karbonátot és 0,17 g (1,0 mmol) kálium-jodidot adtunk, és a kapott szuszpenziót 10 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a termék képződés teljes mértékben végbement (Rf = 0,4, 3:0,5 EtOAc/MeOH). Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot 10 ml vízben feloldottuk. A vizes réteget 3x30 ml etil-acetáttal extraháltuk, az elkülönített szerves extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert vákuumban eltávolitottuk. Az így kapott maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,48 g (84 %) (+)-1,2,3,6-tetrahidro-l-{N-[4- (2-karboxamido-fenil) -piperazin-l-il]-propil}-karboxamido-4-metil-6-(3,4-difluor-fenil)-2-oxo-pirimi«4 · · · ··» 4 • · · mr · · · * • * · r · · ·
- 145 dint kaptunk világossárga por alakjában. A terméket dihidrokloridsójaként elemeztük. Olvadáspont: 190-193 °C; [a]D = 98,8 (c = 0,31, MeOH).
Elemzési eredmény C28H34N6F2O5CI2 Ό, 35 EtOAc képletre:
számított: C 52,16; H 5,50; N 12,46;
talált: C 51,84; H 5,67; N 12,05.
42. példa
1,2,3,6-Tetrahidro-l-{N-[4- (N-benzimidazolil) -piperidin-1-il]-propil}-karboxamido-4-metil-6- (3,4-difluor-fenil) -2-oxo-pirimidin mg (0,1 mmol) 6-(3,4-difluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2-oxo-5-metoxi-karbonil-4-metil-l-(3-bróm-propil-amino-karbonil)-pirimidin 10 ml vízmentes acetonnal készített oldatához 32,6 mg (0,15 mmol) 4-(N-benzimidazolil)-piperidint, majd 41 mg (0,3 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot és 16 mg (0,1 mmol) kálium-jodidot adtunk. A kapott szuszpenziót 10 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, lehűtöttük szobahőmérsékletre, az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot, majd 10 % metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. így 15 mg (26 %) 1,2,3,6-tetrahidro-l-{N-[4- (N-benzimidazolil) -piperidin-l-il]-propil}-karboxamido-4-metil-6-(3,4-difluor-fenil)-2-oxo-pirimidint kaptunk, amelyet feloldottunk 2 ml kloroformban, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 0,5 ml etanolos 1 M sósavoldatot adtunk. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a sósavas sót égetéses elemzéssel jellemeztük. Olvadáspont: 168-172 °C.
- 14 6 Elemzési eredmény C29H33N6F2O5CI-0, 75 CHC13 képletre: számított: C 50,43; H 4,90; N 11,86;
talált: C 50,84; H 5,44; N 11,46.
43. példa (-) -6- (Benzo[l ,2,5]oxadiazol-5-il) -l-karboxamido-4-etil-5-{N-[3- (4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidin
a) 5-Metil-benzfuroxán
100 g (0,650 mól) 4-metil-2-nitro-anilint szuszpendáltunk 1,50 liter telített alkoholos nátrium-hidroxid-oldatban. A szuszpenzióhoz 5 °C-ra való hűtés után kereskedelmi vizes nátrium-hipokloritot adtunk, amíg a piros szín el nem tűnt. A képződött pelyhes, sárga csapadékot leszűrtük, hideg vízzel mostuk és etanolból átkristályosítottuk. így 88,2 g (89 %)
5-metil-benzfuroxánt kaptunk színtelen szilárd anyagként.
b) 5-Metil-benzofurazán
88,2 g (0,59 mól) 5-metil-benzfuroxánhoz 75 ml etanolban visszafolyató hűtő alatt végzett forralás közben cseppenként hozzáadtunk 150 ml P(OEt)3-at. A hozzáadás befejezése után a visszafolyató hűtő alatti forralást további 1 órán át folytattuk. Az oldószert forgó bepárló készülékben eltávolítottuk, majd a maradékot 200 ml vízzel összeráztuk és egy éjszakán át 0-5 °C hőmérsékleten állni hagytuk. Az így kapott barna, szilárd anyagot leszűrtük, vízzel mostuk és szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk. így 70 g (87 %) 5- 147 • · ·
-metil-benzofurazánt kaptunk fehér tűk alakjában.
c) 5-Dibróm-metil-benzofurazán g (0,52 mól) 5-metil-benzofurazánt, 325 g NBS-t és 0,5 g benzoil-peroxidot keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraltunk 1,5 liter szén-tetrakloridban 2 napon át, nedvesség kizárása mellett. A reakcióelegyet 2x0,5 liter vízzel, majd konyhasóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 150:1 térfogatarányú elegyét használva. így 122 g (80 %) cím szerinti vegyületet kaptunk rózsaszínű szilárd anyagként. Egyúttal 17 g (9 %) 5-tribróm-metil-benzofurazánt is elkülönítettünk rózsaszínű szilárd anyagként.
d) 5-Formil-benzofurazán
122 g (418 mmol) 5-dibróm-metil-benzofurazán 1 liter etanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt forraltuk, és hozzáadtunk 2 liter vízben 163 g ezüst-nitrátot. A hozzáadás befejezése után a visszafolyató hűtő alatt való forralást további 2 órán át folytattuk, majd az elegyet lehűtöttük, és a képződött ezüst-bromidot szűréssel eltávolítottuk. A kapott oldatot kis térfogatra betöményítettük, és 10 x 300 ml toluollal extraháltuk. Az extraktumot betöményítettük, és a maradékot 3 kg szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 8:1000 térfogatarányú elegyét használva. így 48,2 g (78 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fe- 148 hér, szilárd anyagként.
e) 2-Ciano-etil-3-benzo[l, 2,5]oxadiazol -5 -i 1-2-propionil-akrilát
25,0 g (168,8 mmol) 5-formil-benzofurazán, 35,4 g (203 mmol) 2-ciano-etil-3-oxo-pentanoát és 1,22 g (8,40 mmol) piperidinium-acetát 1,5 liter benzollal készített elegyét 24 órán át forraltuk Dean-Stark-készülékkel felszerelt visszafolyató hűtő alatt. A benzolt lehajtottuk, és a maradékot 200 g szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként etil-acetát és kloroform 5:100 térfogatarányú elegyét használva. így 32,36 g (62,1 %) cím szerinti vegyületet kaptunk narancsszínű olajként .
f) 2-Ciano-etil-6-benzo[l ,2,5]oxadiazol-5-il-4-etil-2-metoxi-1,6-dihidropirimidin-5-karboxilát g (63, 48 mmol) 2-ciano-etil-3-benzo[l, 2,5]oxadiazol-5-il-2-propionil-akrilát, 15,3 g (88,9 mmol) O-metil-izokarbamid-hidrogén-szulfát és 21,3 g (175 mmol) 4-dimetil-amino-piridin 200 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét 6 órán át kevertük 65 ’C hőmérsékleten. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot körülbelül 300 g szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 8 g cím szerinti vegyületet kaptunk narancsszínű, olajos szilárd anyagként. Ezt a reakciót többször megismételtük, és a hozamok 5 % és 38 % között változtak.
• · ·
- 149 g) 6-Benzo[l, 2,5]oxadiazol-5-i1 -4 -etil-2-metoxi-6H-pirimidin-1,5-dikarbonsav-5-(2-cián-etil) -észter-1-(4-nitro-fenil)-észter
3,62 g (10,19 mmol) 2-ciano-etil-6-benzo[l, 2,5]oxadiazol-5-il-4-etil-2-metoxi-l,6-dihidropirimidin-5-karboxilát és 1,49 g (12,2 mmol) 4-dimetil-amino-piridin 75 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 2,46 g (12,22 mmol) 4-nitro-fenil-kloroformátot. A reakcióelegyet lassan felmelegítettük szobahőmérsékletre, és ezen a hőmérsékleten 20 órán át kevertük, majd az oldószert lepároltuk, és a maradékot körülbelül 60 g szilikagélen végzett flash-oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 100:3 térfogatarányú elegyét használva, így 1,96 g (37 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként.
h) 2-Ciano-etil-észter-6-benzo[l ,2,5]oxadiazol-5-il-4-etil-2-metoxi-1-(1-fenil-etil-karbamoil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karboxilát
2,2 g (4,22 mmol) 6-benzo[l, 2,5]oxadiazol-5-il-4-etil-2-metoxi-6H-pirimidin-l,5-dikarbonsav-5-(2-ciano-etil)-észter-1-(4-nitro-fenil)-észter és 1,36 ml (10,6 mmol) (R)-(+)-a-metil-benzil-amin 30 ml diklór-metánnal készített oldatát 10 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot 100 g szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 30:1 térfogatarányú elegyét használva. így összesen 1,03 g (49 %) mennyiségben kaptuk a cím szerinti vegyület két diasztereomerjét.
- 150 i) (-)-2-Ciano-etil-6-benzo[l ,2,5]oxadiazol-5-il-4-etil-2-metoxi-l,6-dihidropirimidin-5-karboxilát
557 mg (1,11 mmol) (-) -2-ciano-etil-észter-6-benzo[l, 2,5]oxadiazol-5-il-4-etil-2-metoxi-l-(1-fenil-etil-karbamoil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karboxilát és 82,5 ml (0,55 mmol) 1, 8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én 15 ml benzollal készített elegyét 1 órán át kevertük 50 °C hőmérsékleten. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot körülbelül 30 g szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként metanolban kloroform, etil-acetát és 2 N ammónium-hidroxid 40:10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 270 mg (68,5 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként. A vegyületnél nem figyeltünk meg forgatóképességet.
j) (-)-6-Benzo[l ,2, 5]oxadiazol-5-Í1-4-etil-2-metoxi-6H-pirimidin-1,5-dikarbonsav-5-(2-ciano-etil)-észter-1-(4-nitro-fenil)-észter
220 mg (0,62 mmol) (-) -2-ciano-etil-6-benzo[l, 2,5]oxadiazol-5-il-4-etil-2-metoxi-l,6-dihidropirimidin-5-karboxilát és 99 mg (0,81 mmol) 4-dimetil-amino-piridin 12 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 164 mg (0,81 mmol) 4-nitro-fenil-kloroformátot. A reakcióelegyet lassan felmelegítettük szobahőmérsékletre, majd ezen a hőmérsékleten kevertük 24 órán át. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot körülbelül 30 g szilikagélen végzett flash-oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként kloroform és
- 151 etil-acetát 38:1 térfogatarányú elegyét használva. így 301 mg (93 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként .
k) (-)-6-(Benzo[l,2,5]oxadiazol-5-il)-l-karboxamido-4-etil-5-{N-[3- (4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-oxo-l, 6-dihidropirimidin
100 mg (0,19 mmol) (-)-6-benzo[l, 2, 5]oxadiazol-5-il-4-etil-2-metoxi-6H-pirimidin-l,5-dikarbonsav-5-(2-ciano-etil)-észter-1-(4-nitro-fenil)-észter 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített elegyébe egy ballonnal szobahőmérsékleten ammónium-hidroxidgázt vezettünk be, és az elegyet 14 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegy vizsgálata vékonyréteg-kromatografálással és ^-NMR spektroszkópiával azt mutatta, hogy a reakció teljesen lejátszódott. Szobahőmérsékleten 3 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá, majd 6 órán át végzett keverés után 4 ml 6 N sósavoldatot adtunk hozzá. Szobahőmérsékleten 14 órán át kevertük, majd az oldószert lepároltuk. így fehér, szilárd anyagot kaptunk, amelyet közvetlenül felhasználtunk a következő lépésben.
A fenti lépés nyers termékének, 61 mg (0,5 mmol) 4-dimetil-amino-piridinnek és 96 mg (0,5 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridnak 15 ml diklór-metánnal készített elegyét 4 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd hozzáadtunk 140 mg (0,5 mmol) metil-1-(3-amino-propil)-4-fenil-piperidin-4-karboxilátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertük, majd az oldószert le152 pároltuk, és a maradékot 5 g szilikagélen kromatográfáltuk, eluálószerként metanolban kloroform, metanol és 2 N ammónium-hidroxid 250:2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 10,8 mg (3 lépésben 10 % hozam) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként. [a]D = -303, 9. A cím szerinti vegyület hidrokloridját dietil-éteres sósavoldattal állítottuk elő. A só olvadáspontja: 140-143 ’C.
Elemzési eredmény C30H35N7O6 + 1,0 HC1 + 0,6 dietil-éter képletre számítva:
számított: C 58,03; H 6,31; N 14,62;
talált: C 58,07; H 6,08; N 14,66.
44. példa
6- (3,4-Dif luor-fenil) -l-[3- (3 ’ , 6 ’ -dihidro-[2,4 ’jbipiridinil-1 ’-il) -propil-karbamoil]-4-metil-5-metoxi-karbonil-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidin-hidroklorid
a) 1- (3-Amino-propil) -4-[pirid-2-il]-piridinium-bromid-hidrobromid
5,0 g (32,0 mmol) 2,4’-dipiridil és 7,0 g (32,0 mmol) 3-bróm-propil-amin-hidrobromid 50,0 ml dimetil-formamiddal készített oldatát és 50,0 ml acetonitrilt 1 órán át melegítettünk 90-95 °C hőmérsékleten. Lehűtés után a képződött fehér, szilárd anyagot leszűrtük, dietil-éterrel mostuk és megszárítottuk. Az anyalúgot betöményítettük a dietil-éter eltávolítása céljából, majd 4 órán 90-95 °C hőmérsékleten melegítettük. Az oldószert lehajtottuk, és a fehér maradékot 100,0 ml • · · • · · ·
- 153 dietil-éterrel kevertük, majd leszűrtük. A só együttes súlya 11,6 g (97 %) volt.
b) 3- (3 ' , 6'-Dihidro-2 ' -H-[2,4 ']bipiridinil-l ’ -il) -propil-amin
0,66 g (1,75 mmol) 1-(3-amino-propil)-4-[pirid-2-il]-piridinium-bromid-hidrobromid 20,0 ml metanollal készített oldatához 0,101 g (2,62 mmol) nátrium-bór-hidridet adtunk kis részletekben. A reakcióelegyet 30 percig kevertük, majd 6 N sósavoldatot adtunk hozzá. Az oldatot 20,0 ml-re betöményítettük és 50 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH = 12-re meglúgosítottuk. 5x30,0 ml kloroformmal végzett extrahálás, magnézium-szulfát fölött végzett szárítás és az oldószer eltávolítása után 0,37 g (96 %) 3-(3',6'-dihidro-2'-H-[2,4’]bipiridinil-l ’-il)-propil-amint kaptunk, amelyet a következő lépésben azonnal felhasználtunk tisztítás nélkül.
c) 6- (3,4-Difluor-fenil) -l-[3- (3 ’, 6 ’ -dihidro-[2,4 ']bipiridinil-1 ’-il) -propil-karbamoil]-4-metil-5-metoxi-karbonil-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-hidroklorid 20 mg (0,045 mmol) 6-(3,4-difluor-fenil)-4-metil-5-metoxi-karbonil-1-(4-nitro-fenoxi)-karbonil-2-oxo-l, 2,3, 6-tetrahidro-pirimidin és 9,7 mg (0,045 mmol) 3-(3',6'-dihidro-2'H-[2,4']bipiridil-l-il)-propil-amin 10 ml diklór-metánnal készített oldatát 3 napon át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolitottuk, majd a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatografálással elkülönítettük, • · ·
- 154 eluálószerként kloroform és metanol 100:15 térfogatarányú elegyét használva. így 21 mg (89 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként. A hidrokloridsót dietil-éteres sósavoldattal állítottuk elő. A só olvadáspontja: 242-244 ’C.
Elemzési eredmény C27H29N5O4F2 + 2,0 HC1 + 1,05 CHC13 +.1,05 dietil-éter képletre számítva: számított: C 48,32; H 5,35; N 8,74;
talált: C 48,10; H 5,13; N 8,72.
45. példa
6-(3,4-Difluor-fenil)-1-(3-imidazol-l-il-propil-karbamoil)-4-metil-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-5-karbonsav-metil-észter
100 mg (0,22 mmol) 6-(3,4-difluor-fenil)-4-metil-5-metoxi-karbonil-1-(4-nitro-fenoxi)-karbonil-2-oxo-l,2,3,6-tetrahidro-pirimidin és 40 ml (0,34 mmol) 1-(3-amino-propil)-imidazol 10 ml diklór-metánnal készített oldatát 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, majd a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatografálással különítettük el, eluálószerként kloroform és metanol 100:15 térfogatarányú elegyét használva. így 80 mg (84 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként. E vegyület sósavas sóját dietil-éteres sósavoldattal állítottuk elő.
Elemzési eredmény C20H21N5O4F2 +0,3 H2O képletre:
számított: C 54,74; H 4,99; N 15,89;
talált: C 54,92; H 4,65; N 15,77.
- 155 A só olvadáspontja: 221-224 °C.
46. példa
6-(3,4-Difluor-fenil)-l-{N-[3-(2-fenil-imidazol-l-il)-propil]}-karboxamido-4-metil-5-metoxi-karbonil-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-hidroklorid
100 mg (0,22 mmol) 6-(3,4-difluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2-oxo-5-metoxi-karbonil-4-metil-l-(3-bróm-propil-amino-karbonil)-pirimidin, 32,3 mg (0,22 mmol) 2-fenil-imidazol és 358 mg (1,1 mmol) cézium-karbonát 10 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 2 napon át kevertük szobahőmérsékleten. A szilárd anyagot kiszűrtük. Az oldatot betöményítettük és preparatív vékonyréteg-kromatografálásnak vetettük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 41 mg (37 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, olajos szilárd anyagként. A cím szerinti vegyület hidrokloridját dietil-éteres sósavoldattal állítottuk elő. A só olvadáspontja: 278-282 ’C.
Elemzési eredmény C26H25N5O4F2 + 2,0 HC1 + 0,25 H2O képletre: számított: C 52,23; H 4,60; N 11,60;
talált: C 52,21; H 4,69; N 11,11.
47. és 48. példa (+)- és (-)-3,6-Dihidro-l-{N-[4-(2-piridil)-piperidin-1-il]-propil}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-2-oxo-6- (3,4,5-trifluor-fenil)-4-metil-pirimidin-dihidroklorid ·· ··· · • ·
156
a) Metil-2-acetil-3-(3,4,5-trifluor-fenil)-akrilát
1,0 g (6,3 mmol) 3,4,5-trifluor-benzaldehid, 0,81 ml (7,5 mmol) metil-aceto-acetát és 45 mg (0,31 mmol) piperidinium-acetát 10 ml benzollal készített elegyét 12 órán át forraltuk Dean-Stark-készülékkel ellátott visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot körülbelül 50 g szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:6 térfogatarányú elegyét használva. így 825 mg (51 %) cím szerinti vegyületet kaptunk a cisz- és a transz-izomerek elegyeként, sárga olaj alakjában.
b) Metil-2-metoxi-4-metil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karboxilát
670 mg (2,60 mmol) metil-2-acetil-3-(3,4,5-trifluor-fenil)-akrilát, 448 mg (3,63 mmol) O-metil-izokarbamid-hidrogén-hemiszulfát és 407 mg (3,63 mmol) 4-dimetil-amino-piridin 20 ml etanollal készített elegyét 2 napon át kevertük 65 °C hőmérsékleten. A képződött szilárd anyagot kiszűrtük. A szűrletet betöményítettük és 30 g szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 390 mg (48 %) cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga olaj alakjában. Elemzési eredmény C14H13N2O3F3 képletre:
számított: C 53,50; H 4,20; N 8,90;
talált:
C 53,24; H 4,20; N 8,60.
157
c) 1,6-Dihidro-5-metoxi-karbonil-2-metoxi-4-metil-l-(4-nitro-feniloxi)-karbonil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin
385 mg (1,23 mmol) metil-1,6-dihidro-2-metoxi-4-metil-6-(3,5-trifluor-fenil)-pirimidin-5-karboxilát és 195 mg (1,60 mmol) 4-dimetil-amino-piridin 15 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 322 mg (1,60 mmol) 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át kevertük. A képződött fehér, szilárd anyagot kiszűrtük. A szűrletet betöményítettük és körülbelül 20 g szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 206 mg (35 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként. Elemzési eredmény C2iHi6N3O7F3 + 1,0 H2O képletre:
számított: C 50,71; H 3,65; N 8,45;
talált: C 50,83; H 3,29; N 8,33.
d) 1,6-Dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-l-{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karbamoil-6- (3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin mg (0,05 mmol) 1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2-metoxi-(4-nitro-fenil-oxi)-karbonil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-4-metil-pirimidin és 16 mg (0,078 mmol) 3-[4-(2-piridil)-piperidin-l-il]-propil-amin elegyét 12 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot mintegy 5 g szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 30:1 térfogatarányú elegyét használva. így 16 mg (57 %) cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen, szilárd
- 158 anyagként.
e) 1,2,3,6-Tetrahidro-5-metoxi-karbonil-4-metil-2-oxo-l-{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karboxamido-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin-dihidroklorid
Az előző lépésben kapott l,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi- karbonil-4-metil-l-{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karbamoil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidint feloldottuk 5 ml diklór-metánban, majd 0,5 ml tömény sósavoldatot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítettük. Diklór-metánnal végzett extrahálás után az extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. így 16 mg (kvantitatív hozam) cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen, szilárd anyagként. A vegyület hidrokloridját dietil-éteres sósavoldattal állítottuk elő.
Elemzési eredmény C27H29N5O4F3 +2,0 HC1 + 4,0 THF +0,8 CH2C12 képletre:
számított: C 54,02; H 6,69; N 7,19;
talált: C 54,00; H 6,48; N 7,42.
f) (+) - és (-)-3,6-Dihidro-l-{N-[4-(2-piridil)-piperidin-l-il]-propil}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-2-oxo-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-4-metil-pirimidin-dihidroklorid
Az enantiomereket az előző lépésben szintetizált racém 1,2,3, 6-tetrahidro-l-{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}karboxamido-5-metoxi-karbonil-2-oxo-6-(3,4,5-trifluor-fenil)4-metil-pirimidin-dihidroklorid chiralpak AS oszlopon végzett • ·
- 159 királis nagynyomású folyadékkromatográfiás kezelésével különítettük el. A ( + ) izomer: [oc]D = +80,4 (c = 0,2 g 100 ml diklór-metánban). A (-) izomer: [a]D = -82,2. A cím szerinti vegyületek hidrokloridsóit dietil-éteres sósavoldattal állítottuk elő.
49. példa (+)-1,2,3,6-Tetrahidro-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-2-oxo-1 -{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karboxamido-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin-dihidroklorid
a) Metil-2-metoxi-acetil-3-(3,4,5-trifluor-fenil)-akrilát g (62,5 mmol) 3,4,5-trifluor-benzaldehid, 9,7 ml (75,0 mmol) metil-4-metoxi-aceto-acetát és 450 mg (3,1 mmol) piperidinium-acetát 100 ml benzollal készített elegyét 8 órán át forraltuk Dean-Stark-készülékkel ellátott visszafolyató hűtő alatt. A melléktermékként képződött fehér, szilárd anyagot kiszűrtük. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot körülbelül 1 kg szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként toluol és terc-butil-metil-éter 8:1 térfogatarányú elegyét használva. így 4,5 g (25 %) cím szerinti vegyületet kaptunk a cisz- és a transz-izomerek elegyeként fehér, szilárd anyag formájában.
b) 1,6-Dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin
6,0 g (20,8 mmol) metil-2-metoxi-acetil-3-(3,4,5-trifluor-fenil) -akrilát, 3,6 g (29,2 mmol) O-metil-izokarbamid- 160 -hidrogén-hemiszulfát és 3,6 g (29,2 mmol) 4-dimetil-amino-piridin 20 ml metanollal készített elegyét 12 órán át kevertük 65 °C hőmérsékleten. A képződött szilárd anyagot kiszűrtük. A szűrletet betöményítettük és körülbelül 1 kg szilikagélen kromatográfáltuk, eluálószerként hexán és dietil-éter 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 4,0 g (56 %) cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen, olajos szilárd anyagként .
c) 1,6-Dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-1-(4-nitro-fenil-oxi)-karbonil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin
3,24 g (9,41 mmol) l,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin és 1,38 g (11,3 mmol) 4-dimetil-amino-piridin 20 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 2,28 g (11,3 mmol) 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk. Az oldatot 2 napon át kevertük szobahőmérsékleten, majd a képződött fehér, szilárd anyagot kiszűrtük. A szűrletet betöményítettük és szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és éter 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,70 g (77 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyagként.
d) (+) - és (-)-1,6-Dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-l-[N- (2-metil-benzil) ]-karbamoil-6- (3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin
3,80 g (7,46 mmol) 1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbo- 161 nil-4-metoxi-metil-l-(4-nitro-fenil-oxi)-karbonil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin és 2,02 mg (16,4 mmol) (R)-(+)-a-metil-benzil-amin diklór-metánnal készített elegyét 2 napon át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként toluol és terc-butil-metil-éter 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet sárga, olajos szilárd anyagként kaptuk. Az 1,81 g (50 %) tömegű, kevésbé poláris izomer: [a]D = +164,3. Az 1,79 g (50 %) tömegű, polárisabb izomer: [a]D = -86,2.
e) (+)-1,6-Dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin
1,81 g (3,81 mmol) (+)-l,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-l-[N- (2-metil-benzil) ]-karbamoil-6-(3, 4,5-trifluor-fenil)-pirimidin és 0,28 ml (1,90 mmol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én 10 ml benzollal készített elegyét 4 napon át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot körülbelül 500 g szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és dietil-éter 2,5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,2 g (91 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga olaj alakjában. E vegyületnél nem figyeltünk meg forgatóképességet.
f) (+)-1,6-Dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-1-(4-nitro-fenil-oxi)-karbonil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin • · • ·
- 162 1,20 g (3,49 mmol) 1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin és
0,51 g (4,18 mmol) 4-dimetil-amino-piridin 20 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,84 g (11,3 mmol) 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk. A reakcióelegyet 12 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd a képződött fehér, szilárd anyagot kiszűrtük. A nyers termék szilikagélen való tisztítására végzett próbálkozások azt eredményezték, hogy a kívánt termék a kiindulási anyagokká hidrolizált. A nyers terméket a következő lépésben további tisztítás nélkül használtuk fel.
g) (+)-1,6-Dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-l-{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karbamoil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin
Az előző lépésben kapott (+)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-l-(4-nitro-fenil-oxi)-karbonil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin és 215 mg (1,05 mmol) 3-[4-(2-piridil)-piperidin-l-il]-propil-amin elegyét 12 órán kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként kloroform és metanol 100:15 térfogatarányú elegyét használva. így 115 mg (két lépésben 22 % hozam) terméket kaptunk sárga olaj alakjában.
163
h) (+)-1,2,3,6-Tetrahidro-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-2-oxo-l-{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karboxamido-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin-dihidroklorid Az előző lépésben kapott 1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-l-{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karbamoil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidint feloldottuk 5 ml diklór-metánban, és 0,5 ml 6 N sósavoldatot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 1 N kálium-hidroxid-oldat hozzáadásával semlegesítettük. Diklór-metánnal végzett extrahálás után az extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük, így 106 mg (94 %) cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen, olajos szilárd anyagként. [a]D = + 78,6 (c = 0,5 g 100 ml diklór-metánban) . A cím szerinti vegyület hidrokloridját dietil-éteres sósavoldattal állítottuk elő.
Elemzési eredmény C28H32N5O5F3 +3,8 HC1 + 1,8 EtOAc képletre: számított: C 48,44; H 5,80; N 8,02;
talált: C 48,19; H 5,38; N 8,32.
50. példa (-)-1,2,3,6-Tetrahidro-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-2-oxo-l-{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karboxamido-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin-dihidroklorid
a) (-)-1,6-Dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin
1,79 g (3,80 mmol) (-)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-l-[N- (2-metil-benzil) ]-karbamoil-6• · » · ·♦· • ·
- 164 -(3, 4,5-trifluor-fenil)-pirimidin és 0,28 ml (1,90 mmol) 1,8-diazabiciklo[5, 4, 0]undec-7-én 10 ml benzollal készített elegyét 4 napon át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot mintegy 500 g szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és dietil-éter 2,5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,92 g (70 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga olaj alakjában. E vegyületnél nem figyeltünk meg forgatóképességet.
b) (-)-1,6-Dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-1-(4-nitro-fenil-oxi)-karbonil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin
0,92 g (2,67 mmol) l,6-dihdro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin és 0,46 g (3,74 mmol) 4-dimetil-amino-piridin 20 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,75 g (3,74 mmol) 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk. Az oldatot 2 napon át kevertük szobahőmérsékleten, majd a képződött fehér, szilárd anyagot kiszűrtük. A szűrletet betöményítettük és szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és dietil-éter 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,01 g (79 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyag alakjában.
c) (-)-1,6-Dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-l-{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karbamoil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin
300 mg (0,59 mmol) (-)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-kar165 »* ·· ··«· ·· • « ·» · ··♦·· ·» · ·· · · · · · • · · · · · ·««· «· ·« * · ·· bonil-4-metoxi-metil-l-(4-nitro-fenil-oxi)-karbonil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin és 160 mg (0,77 mmol) 3—[4—(2— -piridil) -piperidin-l-il]-propil-amin elegyét 12 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatografálással különítettük el, eluálószerként metanolban kloroform, metanol és 2 N ammónium-hidroxid 20:2:1 térfogatarányú elegyét használva, így 290 mg (83 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga olaj alakjában.
d) (-)-1,2,3,6-Tetrahidro-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-2-oxo-l-{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karboxamido-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin-dihidroklorid 290 mg (0,49 mmol) (-)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-metil-l-{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karbamoil-6-(3,4,5-trifluor-fenil)-pirimidint feloldottunk 5 ml diklór-metánban, majd hozzáadtunk 2 ml 6 N sósavoldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán át kevertük, majd 1 N kálium-hidroxid-oldattal semlegesítettük és diklór-metánnal extraháltuk. Az extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítottuk és betöményí tettük. így 180 mg (64 %) cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen olajként. [a]D = -31,4 (c = 0,44 g 100 ml diklór-metánban). A cím szerinti vegyület hidrokloridját dietil-éteres sósavoldattal állítottuk elő. Elemzési eredmény C28H32N5O5F3 +2,0 HC1 + 0,8 éter +0,8 CH2C12 képletre:
számított:
talált:
C 50, 59; H 5,78; N 9,22; C 50,86; H 5,82; N 8,75.
- 166 *···
51. példa
1,2,3,6-Tetrahidro-5-metoxi-karbonil-4-metil-2-oxo-l-{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karboxamido-6-(2,4,5-trifluor-fenil-pirimidin-dihidroklorid
a) Metil-2-acetil-3-(2,4,5-trifluor-fenil)-akrilát
1,0 g (6,3 mmol) 2,4,5-trifluor-benzaldehid, 0,81 ml (7,4 mmol) metil-aceto-acetát és 38 mg (0,26 mmol) piperidinium-acetát 10 ml benzollal készített elegyét 2 napon át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot körülbelül 50 g szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és dietil-éter 5:1 térfogatarányú elegyét használva, így 1,60 g (kvantitatív hozam) cím szerinti vegyületet kaptunk a cisz- és a transz-izomerek elegyeként, színtelen olaj alakjában.
b) 1,6-Dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-6-(2,4,S-trifluor-fenil)-pirimidin
1,60 g (6,20 mmol) metil-2-acetil-3-(2,4,5-trifluor-fenil)-akrilát, 1,07 g (8,68 mmol) O-metil-izokarbamid-hidrogén-hemiszulfát és 1,06 g (8,68 mmol) 4-dimetil-amino-piridin 10 ml etanollal készített elegyét 2 napon át kevertük 65 °C hőmérsékleten. A képződött szilárd anyagot kiszűrtük. A szűrletet betöményítettük és körülbelül 50 g szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 982 mg (50 %) cím szerinti vegyületet kaptunk színtelen, olajos szilárd anyagként.
- 167 ·· ·· • · · · • « · * • · · • · · · · · ·
c) 1,6-Dihidro-5-metoxi-karbonil-2-metoxi-4-metil-l-(4-nitro-fenil-oxi)-karbonil-6-(2,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin
600 mg (1,91 mmol) l,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-6-(2,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin és 280 mg (2,29 mmol) 4-dimetil-amino-piridin 8 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 462 mg (2,29 mmol) 4-nitro-fenil-kloroformátot adtunk. Az oldatot 18 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A képződött fehér, szilárd anyagot kiszűrtük. A szűrletet betöményítettük és körülbelül 50 g szilikagélen kromatográfáltuk, eluálószerként hexán és dietil-éter 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 143 mg (16 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként .
d) 1,6-Dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-l-{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karbamoil-6- (2,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin mg (0,146 mmol) 1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2-metoxi-4-metil-l-(4-nitro-fenil-oxi)-karbonil-6-(2,4,5-trifluor-fenil)-pirimidin és 46 mg (0,220 mmol) 3—[4—(2— -piridil)-piperidin-l-il]-propil-amin elegyét 12 órán át kevertettük szobahőmérsékleten. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatografálással különítettük el. Eluálószerként metanolban kloroform, metanol és 2 N ammónium-hidroxid 20:2:1 térfogatarányú elegyét használva. Így 59 mg (72 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga olaj ként.
- 168 β) 1,2,3,6-Tetrahidro-5-metoxi-karbonil-4-metil-2-oxo-l-{Ν-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karboxamido-6-(2,4,5-trifluor-fenil-pirimidin-dihidroklorid 59 mg (0,11 mmol) l,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-l-{N-[4- (2-piridil) -piperidin-l-il]-propil}-karbamoil-6-(2,4,5-trifluor-fenil)-pirimidint feloldottunk 3 ml tetrahidrofuránban, és 2 ml 6 N sósavoldatot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd 1 N kálium-hidroxid-oldattal semlegesítettük és diklór-metánnal extraháltuk. Az extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. így 50 g (87 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként. A vegyület hidrokloridját dietil-éteres sósavoldattal állítottuk elő.
Elemzési eredmény C27H30N5O4F2 + 2,0 HC1 + 1,0 C6Hi2 +1,0 CHC13 képletre:
számított: C 49,68; H 5,52; N 8,52;
talált: C 49,22; H 6,11; N 8,59.
A só olvadáspontja: 239-243 °C.
52. példa
4- (3,4-Difluor-fenil) -3-[3- (3-hidroxi-3-fenil-8-azabiciklo[3.2 . l]okt-8-il) -propil-karbamoil]-6-metil-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-5-karbonsav-metil-észter
a) 8-Benzil-3-fenil-8-azabiciklo[3.2 . l]oktán-3-ol
14,4 g (66,7 mmol) N-benzil-tropinont adtunk cseppenként 100 ml tetrahidrofurános 0,1 M vizes fenil-magnézium-bromid-oldathoz. A hozzáadást olyan ütemben végeztük, hogy gyenge
- 169 refluxot tartsunk fenn. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 19 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre lehűtöttük, 200 ml aprított jégre öntöttük, ammónium-kloriddal telítettük és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat kálium-karbonát fölött szárítottuk, az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a nyers terméket kloroformmal átitatott 500 g szilikagélen kromatografáltuk. Az oszlopot 1 liter kloroformmal, 1 liter 5 tömeg% etil-acetátot tartalmazó kloroformmal, 1 liter 10 tömeg% etil-acetátot tartalmazó kloroformmal, majd rendre 1 liter 20 tömeg% etil-acetátot, 1 liter 30 tömeg% etil-acetátot, 1 liter 50 tömeg% etil-acetátot, 1 liter 100 tömeg% etil-acetátot tartalmazó kloroformmal és végül 2 liter 10 tömeg% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáltuk. így 11,8 g (40 %) kívánt terméket kaptunk enyhén sárga, olajos szilárd anyagként.
Elemzési eredmény C20H23N1O1 képletre:
számított: C 81,87; H 7,90; N 4,77;
talált: C 81,63; H 8,01; N 4,70.
b) 3-Fenil-8-azabiciklo[3.2 . l]oktán-3-ol
5,10 g (17,4 mmol) 8-benzil-3-fenil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-ol és 3,15 g 10 % palládium tartalmú csontszén 50 ml 95 tömeg%-os etanollal készített szuszpenziójának keverékét 13,8xl05 Pa nyomáson, 60-70 °C hőmérsékletű fürdőn hidrogéneztük 16 órán át, majd a reakcióelegyet celitrétegen leszűrtük, és a szilárd anyagokat 5 x 30 ml metanollal mostuk. Az egyesített szerves extraktumokat betöményítettük, és a nyers tér- 170 ·« ··· · ·· • · · méket 300 g olyan szilikagélen kromatografáltuk, amely telítve volt etil-acetát, metanol és izopropanol 30:2:1 térfogatarányú elegyével. Az oszlopot 1 liter 20:2:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/izopropanol eleggyel, majd 1 liter 15:2:1 térfogatarányú ugyanilyen eleggyel eluáltuk. így 3,16 g (89 %) kívánt terméket kaptunk enyhén sárga, olajos szilárd anyagként.
Elemzési eredmény Ci3Hi7N1O1 képletre:
számított: C 76,81; H 8,43; N 6,89;
talált: C 76,57; H 8,53; N 6,80.
c) 4- (3,4-Difluor-fenil) -3-[3- (3-hidroxi-3-fenil-8-azabiciklo[3.2 . l]okt-8-il) -propil-karbamoil]-6-metil-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-5-karbonsav-metil-észter
243 mg (1,2 mmol) 3-fenil-8-azabiciklo[3.2 . l]oktán-3-ol, 640 mg (1,44 mmol) 1,2, 3, 6-tetrahidro-l-{3-bróm-propil}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-4-metil-6-(3,4-difluor-fenil)-2-oxo-pirimidin, 197 mg (1,44 mmol) kálium-karbonát és katalitikus mennyiségű (néhány kristály) kálium-jodid elegyét 10 ml etanolban 4 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtöttük, és a nyers terméket preparatív vékonyréteg-kromatografálással tisztítottuk (2000 mikron), eluálószerként 10 tömeg% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. így 290 mg (43 %) kívánt terméket kaptunk enyhén sárga színű, viszkózus olajként.
Elemzési eredmény C30H34F2N4O5 + 1,0 metanol képletre:
számított: C 61,99; H 6,38; N 9,33;
talált:
C 62,12; H 6,02; N 9, 58.
• V • » · 4 * ·· * · «, · « · * * * · · • · · · · * • e · · ·· · r · · * *
- 171 A hidrokloridsót olyan módon állítottuk elő, hogy 150 mg szabad bázist feloldottunk minimális mennyiségű etil-acetátban, majd dietil-éterben 1 N sósavoldatot adtunk hozzá feleslegben. Az oldószert dekantáltuk, és az elkülönített olajat dietil-éterrel kezeltük. így a hidrokloridsót enyhén sárga por alakjában kaptuk.
Elemzési eredmény C30H34F2N4O5 +1,0 HC1 + 1,2 H20 képletre:
számított: C 57,50; H 6,01; N 8,94;
talált: C 57,76; H 5,82; N 8,50.
53. és 54. példa
1.2.3.6- Tetrahidro-l-(N-(3-(3-imidazol-l-il)-propil)-amino)-propil-karboxamido-5-metoxi-karbonil-2-oxo-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metil-pirimidin-dihidroklorid és
1.2.3.6- tetrahidro-l-(N-(3-(2-indol-3-il))-etil)-amino)-propil-karboxamido-5-metoxi-karbonil-2-oxo-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metil-pirimidin-hidroklorid
Két különálló reakcióedényben visszafolyató hűtő alatt forraltuk az alábbi komponensek elegyét: 89 mg (0,200 mmol)
1,2,3, 6-tetrahidro-l-{3-bróm-propil}-karboxamido-5-metoxi-karbonil-4-metil-6-(3,4-difluor-fenil)-2-oxo-pirimidin, 0,200 mmol nukleofil [25,0 mg 1-(3-amino-propil)-imidazol és 25 mg triptamin], 89 mg kálium-karbonát 1 ml acetonitrilben. Ezután a reakcióelegyet preparatív vékonyréteg-kromatográfiás kezelésnek vetettük alá, eluálószerként metanolban kloroform, metanol és 2 N ammónium-hidroxid 10:1:1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületeket kaptuk. A hidrokloridsókat úgy állítottuk elő, hogy a cím szerinti ve• 9
- 172 gyületeket minimális mennyiségű etil-acetátban feloldottuk, és dietil-éterben 1 N sósavoldatot feleslegben adtunk hozzájuk mindaddig, amíg már nem képződött további csapadék. A szilárd anyagokat leszűrtük, dietil-éterrel mostuk és erős vákuumban szárítottuk.
1.2.3.6- Tetrahidro-l-(N-(3-(3-imidazol-l-il)-propil)-amino)-propil-karboxamido-5-metoxi-karbonil-2-oxo-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metil-pirimidin-dihidroklorid (12 mg)
Elemzési eredmény C23H28F2NSO4 + 2,0 HC1 + 0,6 éter +0,3 CH2C12 képletre:
számított: C 49,31; H 5,76; N 13,12;
talált: C 49,07; H 5,78; N 13,28.
1.2.3.6- Tetrahidro-l-(N-(3-(2-indol-3-il))-etil)-amino)-propil-karboxamido-5-metoxi-karbonil-2-oxo-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metil-pirimidin-hidroklorid (23 mg)
Elemzési eredmény C27H29F2N5O4 + 1,0 HCl + 3,7 THF képletre: számított: C 60,58; H 7,25; N 8,45;
talált: C 60,84; H 7,21; N 8,48.
55. példa
6-(3,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-l-metoxi-karbonil-5- (3-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-propil-amino-karbonil)-2,4-dimetil-pirimidin
a) Benzil-3-oxo-2-(3,4-difluor-benzilidenil)-butanoát
7,1 g (50 mmol) 3,4-difluor-benzaldehid, 12,48 g (65
- 173 mmol) benzil-aceto-acetát, 0,15 g (2,5 mmol) ecetsav, 0,212 g (2,5 mmol) piperidin és 300 ml benzol elegyét egy éjjelen át forraltuk Dean-Stark-készülékkel ellátott visszafolyató hűtő alatt. Az oldószer eltávolítása után a maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd telített kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mostuk és nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 13,7 g (87 %) terméket kaptunk sárga, szilárd anyagként.
b) 5-Benziloxi-karbonil-6-(3,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-2,4-dimetil-pirimidin
1,42 g (15 mmol) acetamidin-hidroklorid 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben hozzáadtuk 1,23 g (11 mmol) kálium-terc-butoxid 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, majd a fentebbi sárga szilárd anyag 3,16 g-jának (10 mmol) 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet 15 percen át ezen a hőmérsékleten kevertük, majd 3,8 g (20 mmol) p-toluolszulfonsav-mononhidrátot adtunk hozzá. Az elegyet 2 órán át 100-120 °C hőmérsékleten hevítettük. Lehűtés után 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá, és dietil-éterrel extraháltuk. A szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban etil-acetát és 2 N ammónium-hidroxid 100:5 térfo• · · · · · · • · · · * · · · · • · · ···· ·· · ·
- 174 gatarányú elegyét használva. így 1,5 g (42 %) terméket kaptunk piszkosfehér, szilárd anyagként.
c) 5-Benziloxi-karbonil-6-(3,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-l-metoxi-karbonil-2,4-dimetil-pirimidin mg (1,47 mmol) nátrium-hidrid ásványolajjal készített 60 %-os szuszpenziójának 5 ml tetrahidrofuránnal készített zagyához a fentebbi piszkosfehér szilárd anyag 0,5 grammjának (1,4 mmol) 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk 0 °C hőmérsékleten. 5 perc eltelte után ugyanezen a hőmérsékleten 0,16 g (1,7 mmol) metil-kloroformátot adtunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 30 percen át folytattuk. Az elegyhez konyhasóoldatot adtunk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. így a terméket kvantitatív hozammal kaptuk sárga, szilárd anyagként.
d) 5-Karboxi-6-(3,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-l-metoxi-karbonil-2,4-dimetil-pirimidin
0,63 g (1,52 mmol) fenti sárga, szilárd anyag 20 ml metanollal készített oldatát hidrogén-ballonnal hidrogéneztük 63 mg 5 % palládiumot tartalmazó csontszén jelenlétében. A reakciót 30 percen át szobahőmérsékleten folytattuk, majd a katalizátort kiszűrtük, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. így 0,487 g (99 %) terméket kaptunk piszkosfehér, szilárd anyagként.
- 175 e) 6-(3,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-l-metoxi-karbonil-5-(3-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-propil-amino-karbonil)-2,4-dimetil-pirimidin
0,070 g (0,22 mmol) fenti piszkosfehér, szilárd anyag, 0,040 g (0,33 mmol) 4-dimetil-amino-piridin, 0,060 g (0,30 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 5 ml diklór-metán elegyét 0,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadtunk 0,075 g (0,27 mmol) 3—(4— -metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-propil-amint, és az elegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezután 25 ml diklór-metánt adtunk a reakcióelegyhez, és telített vizes ammónium-klorid-oldattal mostuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen flash-kromatografálással tisztítottuk, oldószerként etil-acetát és metanol 85:15 térfogatarányú elegyét használva. így 0,052 g (42 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyagként, 55-57 °C olvadásponttal.
Elemzési eredmény C3iH36F2N4O5 ·0, 5CH2C12 képletre:
számított: C 60,52; H 5,97; N 8,96;
talált: C 60,61; H 6,09; N 8,94.
56. példa
6-(3,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-5-(3-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-propil-amino-karbonil)-1-metoxi-metil-2,4-dimetil-pirimidin
a) 5-Benziloxi-karbonil-6-(3,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-1-metoxi-meti1-2,4-dimeti1-pi rimidi n
- 17 6 24 mg (0,6 mmol) nátrium-hidrid 60 %-os ásványolajos szuszpenziójából 5 ml tetrahidrofuránnal készített zagyhoz keverés közben hozzáadtuk 0,2 g (0,56 mmol) 5-benzil-oxi-karbonil-6-(3,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-2,4-dimetil-pirimidin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C hőmérsékleten. 10 perc eltelte után ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadtunk 0,043 ml (0,57 mmol) klór-metil-metil-étert. A keverést szobahőmérsékleten 3 órán át folytattuk, majd hozzáadtunk konyhasóoldatot és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. így 44,5 %-os hozammal kaptuk a cím szerinti terméket sárga olaj alakjában.
b) 5-Karboxi-6-(3,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-l-metoxi-metil-2,4-dimetil-pirimidin
0,17 g (0,43 mmol) fenti sárga olaj 20 ml metanollal készített oldatát hidrogén-ballonnal hidrogéneztük 34 mg palládiumot 5 % mennyiségben tartalmazó csontszén jelenlétében. A reakciót szobahőmérsékleten 0,5 órán át folytattuk le. Ezután a katalizátort leszűrtük, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. így 0,13 g (100 %) terméket kaptunk piszkosfehér, szilárd anyagként.
c) 6-(3,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-5-(3-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-propil-amino-karbonil)-1-metoxi-meti1-2,4-dimetil-pirimidin
0,13 g (0,42 mmol) 5-karboxi-6-(3,4-difluor-fenil)-1,6177 * ··· ♦ · • · · · · ···· ·· ·♦ ··
-dihidro-l-metoxi-metil-2,4-dimetil-pirimidin, 0,1 g (0,84 mmol) 4-dimetil-amino-piridin, 0,16 g (0,82 mmol) l—(3— -dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 5 ml diklór-metán elegyét 0,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten. 0,17 g (0,62 mmol) 3-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-1-il)-propil-amin hozzáadása után az elegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd további 25 ml diklór-metánt adtunk hozzá, és telített ammónium-klorid-oldattal mostuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen flash-kromatografálással tisztítottuk, oldószerként etil-acetát és metanol 80:20 térfogatarányú elegyét használva. így 0,075 g (32 %) cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga, szilárd anyagként, 53-57 °C olvadásponttal. Elemzési eredmény C31H38F2N4O4 ·0,25CHC13 képletre:
számított: C 62,71; H 6,44; N 9,36;
talált: C 62,62; H 6,79; N 9,19.
57. példa
1,6-Dihidro-5-metoxi-karbonil-l-(5-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-pentil)-4-metil-6-(4-nitro-fenil)-pirimidin
a) 1,6-Dihidro-5-metoxi-karbonil-4-metil-6-(4-nitro-fenil) -pirimidin
0,55 g (23,9 mmol) nátriumot reagáltattunk 100 ml vízmentes etanollal, majd az oldatot jeges vízfürdővel lehűtöttük, és 2,29 g (22,0 mmol) formamidin-acetátot és 5,00 g (20,1 mmol) metil-2-(4-nitro-benzilidenil)-aceto-acetátot adtunk • · ·· ·
- 178 hozzá. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a terméket leszűrtük. így 4,68 g (80 %) sárga port kaptunk, amelyet 125 ml száraz dimetil-szulfoxidban 6,7 g (35,2 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidráttal elegyítettünk, majd a reakcióelegyet 3 órán át 110 °C hőmérsékleten melegítettük. 450 ml jeges víz hozzáadása után a terméket tozilátként leszűrtük. így 5,55 g (78 %) piszkosfehér, szilárd anyagot kaptunk.
b) 1-(5-Klór-pentil)-1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-4-metil-6-(4-nitro-fenil)-pirimidin
2,44 g (5,45 mmol) fenti terméket olyan 50 ml száraz tetrahidrofuránhoz adtunk, amely 480 mg (12,0 mmol) nátrium-hidrid 60 %-os olajos diszperzióját tartalmazta. A reakcióelegyet jeges vízfürdővel lehütöttük, majd hozzáadtunk 3 ml (22,8 mmol) l-bróm-5-klór-pentánt. Ezután az elegyet 7 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd jeges vízfürdőre helyeztük. Etil-acetáttal extrahálva 4,455 g sötét olajat kaptunk, amelyet 120 g szilikagélen flash-kromatografálással tisztítottunk, eluálószerként etil-acetát, hexán és trietil-amin 15:15:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,43 g (69 %) barna olajat kaptunk.
c) 1,6-Dihidro-5-metoxi-karbonil-l-(5-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-pentil)-4-metil-6-(4-nitro-fenil)-pirimidin
220 mg (0,58 mmol) fenti olajat 127 mg (0,58 mmol) 4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidinnel és 106 mg (0,64 mmol) ká• « • 9 · <* a • · · · * « j » · * * ·· • · · · · * ·«·· ·· · · ·« · ·
- 179 lium-jodiddal elegyítettünk jeges vízfürdőn hűtött 4 ml száraz glimben. Ezután 24 mg (0,60 mmol) nátrium-hidrid 60 %-os olajos diszperzióját adtuk hozzá. Az elegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd további 106 mg kálium-jodidot adtunk hozzá. A visszafolyató hűtő alatt való forralást két további napon át folytattuk, majd jeges vizet adtunk hozzá, és 3 x 3 ml etil-acetáttal extraháltuk. így 158 mg barna olajat kaptunk, amelyet feloldottunk kloroform és etil-acetát elegyében, és az oldatot 16 g szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát, metanol és trietil-amin 20:1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 89 mg (27 %) sárga olajat kaptunk.
Elemzési eredmény C3iH38N4O6-3/4H2O képletre:
számított: C 64,62; H 6,91; N 9,72;
talált: C 64,56; H 6,84; N 9,76.
58. példa
6-(2,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-l-(5-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-pentil)-2,4-dimetil-5-metil-amino-karbonil-pirimidin
a) Benzil-3-oxo-2-(2,4-difluor-benzilidenil)-butanoát
7,1 g (50 mmol) 2,4-difluor-benzaldehid, 12,48 g (65 mmol) benzil-aceto-acetát, 0,15 g (2,5 mmol) ecetsav, 0,212 g (2,5 mmol) piperidin és 300 ml 2-propanol elegyét 2 napon át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószer eltávolítása után a maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd telített vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített nátrium-hidrogén- 180 -karbonát-oldattal és vízzel mostuk, végül nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot szilikagélen flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyét használva. így 14,3 g (91 %) terméket kaptunk sárga, szilárd anyagként.
b) 5-Benziloxi-karbonil-6-(2,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-2,4-dimetil-pirimidin
2,84 g (30 mmol) acetamidin-hidroklorid 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadtuk 2.46 g (22 mmol) kálium-terc-butoxid 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát és 6,32 g (20 mmol) fentebbi sárga, szilárd anyag 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 15 percen át ugyanezen a hőmérsékleten kevertük, majd 7,6 g (40 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 100-110 ’C hőmérsékleten kevertük, majd lehűtés után vizes 2 N nátrium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá és dietil-éterrel extraháltuk. A szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban etil-acetát és 2 N ammónium-hidroxid 100:5 térfogatarányú elegyét használva. így 1,5 g (42 %) terméket kaptunk piszkosfehér, szilárd anyagként.
• · · ·
- 181 c) 5-Benziloxi-karbonil-l-(5-bróm-pentil)-6-(2,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-2,4-dimetil-pirimidin
123 mg (3,08 mmol) nátrium-hidrid 60 %-os ásványolajos diszperziójának 5 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 1,0 g (2,8 mmol) fentebbi piszkosfehér, szilárd anyag és 0,5 g (2,8 mmol) HMPA 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk 0 °C hőmérsékleten. 15 perc eltelte után 1,53 ml (11,2 mmol) 1,5-dibróm-pentánt adtunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A szilárd anyagot leszűrtük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így 1,1 g (78 %) terméket kaptunk sárga olajként.
d) 5-Benziloxi-karbonil-6-(2,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-1-(5-(4-metoxi-karbonil)-4-fenil-piperidin-l-il)-pentil)-2,4-dimetil-pirimidin
1,62 g (3,2 mmol) fentebbi sárga olaj, 1,4 g (6,4 mmol) 4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin, 1,76 g (12,7 mmol) kálium-karbonát, 0,45 g (3,0 mmol) nátrium-jodid és 15 ml 1,4-dioxán elegyét egy éjjelen át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatlan szilárd anyagot leszűrtük, és az oldószert lehajtottuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban etil-acetát és 2 N ammónium-hidroxid 80:20 térfogatarányú elegyét használva. így 1,36 g (66 %) terméket kaptunk sárga olajként.
- 182 e) 5-Karboxi-6-(2,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-l-(5-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-pentil)-2,4-dimetil-pirimidin
0,36 g (0,56 mmol) fenti sárga olaj 20 ml metanollal készített oldatát hidrogénező ballonnal hidrogéneztük 36 mg palládiumot 5 % koncentrációban tartalmazó csontszén jelenlétében. A reakciót szobahőmérsékleten 30 percen át folytattuk, majd a katalizátort leszűrtük, és az oldószert vákuumban eltávolitottuk. így 0,31 g (kvantitatív hozam) terméket kaptunk piszkosfehér, szilárd anyagként.
f) 6-(2,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-l-(5-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-pentil)-2,4-dimetil-5-metil-aminó-karbonil-pirimidin
0,244 g (0,44 mmol) fenti piszkosfehér, szilárd anyag, 0,26 g (2,12 mmól) 4-dimetil-amino-piridin, 0,13 g (0,66 mmol) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 10 ml diklór-metán elegyét 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten. 0,089 g (1,32 mmol) metil-amin-hidrogén-klorid hozzáadása után az elegyet egy éjjelen át kevertük szobahőmérsékleten, majd 25 ml diklór-metánt adtunk hozzá, és telített ammónium-klorid-oldattal mostuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban etil-acetát és 2 M ammónium-hidroxid 100:20 térfogatarányú elegyét használva, így 0,055 g (22 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga olajként. A szabad bázist dietil-éterben 2 ekvivalens 1 M sósavoldattal kezelve a sósavas sót halványsárga, szilárd
183
··· · • · · · anyagként kaptuk, 152-155 °C olvadásponttal.
Elemzési eredmény C32H40F2N4O3-2HC1 -1,6H2O-0, 8CHCI3 képletre: számított: C 51,57; H 6,07; N 7,33;
talált: C 51,38; H 5,91; N 7,27.
59. példa
6(R,S)-(3,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-1-(5-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-4(S)-metil)-pentil-2,4-dimetil-pirimidin
a) (S)-(+)-3-Metil-piperidin
45, 64 g (0,3 mól) (+)-mandulasav 300 ml etil-acetáttal készített elegyét oldódásig melegítettük, majd 29,75 g (0,3 mól) 3-metil-piperidinnel kezeltük. Az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd leszűrtük. A kristályos anyagot 400 ml 1:1 térfogatarányú etil-acetát/dietil-éter eleggyel mostuk. Ezt a sót etil-acetátból kétszer átkristályosítva 21,7 g (56 %) optikailag tiszta sót kaptunk.
b) (S)-(+)-N-Benzoil-3-metil-piperidin g (0,088 mól) fenti sót feloldottunk 200 ml 1,0 N vizes nátrium-hidroxid-oldatban. Az oldatot 3 °C hőmérsékletre lehűtöttük, majd 10 perc alatt cseppenként 12,5 g (0,089 mól) benzoil-kloridot adtunk hozzá. A hozzáadás befejezése után az elegyet választótölcsérbe vittük és dietil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. így 17,2 g (98 %) tiszta amidot kaptunk; [a]D = +45,9 (c 1,00, CH3OH) .
• · · ·
- 184 (c) (S) -(-)-2-Metil-l,5-dibróm-pentán
A fenti amid-porhoz 7,81 ml (d = 2,85, 0,082 mól) foszfor-tribromidot adtunk 5 °C hőmérsékleten 20 perc alatt, élénk keverés közben. A hozzáadás után az elegyet szobahőmérsékletre felmelegítettük, és 10 perc alatt cseppenként 4 ml (0,082 mól) brómot adtunk hozzá. Ezután az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd 0, 65-1,29xl02 Pa vákuumban addig desztilláltuk, amíg a fejhőmérséklet el nem érte a 80 °C-t. A desztillátumot 100 ml hexánban feloldottuk, majd egymást követően 20 ml vízzel, 4 x 30 ml tömény kénsavval, 20 ml vízzel, 2 x 40 ml IN vizes nátrium-hidroxid-oldattal és végül 20 ml vízzel mostuk. Ezután a hexános oldatot nátrium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. így 6,4 g (31 %) terméket kaptunk világossárga folyadékként.
d) 1-(5-Bróm-4(S)-metil-pentil)-6(R,S)-(3,4-difluor-fenil) -1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2,4-dimetil-pirimidin mg (1,17 mmol) nátrium-hidrid 60 %-os ásványolajos diszperziójából 3 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióhoz hozzáadtuk 0,3 g (1,07 mmol) 6-(3,4-difluor-fenil)-1, 6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2,4-dimetil-pirimidin és 0,193 g (1,07 mmol) HMPA 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C hőmérsékleten. 10 perc eltelte után hozzáadtuk 0,86 g (3,53 mmol) (-)-2-metil-l,5-dibróm-pentán 5 ml tetrahídrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 10 percen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd a képződött szilárd anyagot
185 leszűrtük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban etil-acetát és 2,0 M ammónium-hidroxid 100:5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,169 g (36 %) terméket kaptunk sárga olajként.
e) 6(R,S)-(3,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-1-(5-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-4(S)-metil)-pentil-2,4-dimetil-pirimidin
0,169 g (0,38 mmol) fentebbi sárga olaj, 0,167 g (0,76 mmol) 4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin, 0,21 g (1,52 mmol) kálium-karbonát, 0,057 g (0,38 mmol) nátrium-jodid és 8 ml 1,4-dioxán elegyét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezután az oldatlan szilárd részt leszűrtük, és az oldószert lehajtottuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban etil-acetát és 2 N ammónium-hidroxid 100:5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,025 g (11 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga olajként. A szabad bázist dietil-éterben 1 N 2 ekvivalens 1 M sósavoidattal kezelve a sósavas sót világossárga, szilárd anyagként kaptuk, 155-158 °C olvadásponttal.
Elemzési eredmény C33H4iF2N3O4-2HC1-0,5 H20 képletre:
számított: C 59,72; H 6,64; N 6,33;
talált: C 59,47; H 6,66; N 6,10.
60. PÉLDA
6-(3,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-l- (3- 18 6 -(4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin-l-il)-metil)-benzil-2,4-dimetil-pirimidin
a) 1-(3-Bróm-metil-benzil)-6-(3,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2,4-dimetil-pirimidin mg (0,77 mmol) nátrium-hidrid 60 %-os ásványolajos diszperziójából 5 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióhoz hozzáadtuk 0,3 g (1,07 mmol) 6-(3,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2,4-dimetil-pirimidin és 0,193 g (1,07 mmol) HMPA 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C hőmérsékleten. 15 perc eltelte után hozzáadtunk 0,99 g (3,75 mmol) a,a'-dibróm-m-xilolt. Az elegyet ezután 15 percen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd a szilárd anyagot kiszűrtük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így 0,45 g (91 %) terméket kaptunk sárga olajként.
b) 6-(3,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-l-(3-(4-metoxi-karbonil-4-fenil-4-fenil-piperidin-l-il)-metil)-benzil-2,4-dimetil-pirimidin
0,45 g (0,97 mmol) fenti sárga olaj, 0,42 g (1,9 mmol) 4-metoxi-karbonil-4-fenil-piperidin, 0,67 g (4,86 mmol) kálium-karbonát, 0,14 g (0,97 mmol) nátrium-jodid és 10 ml 1,4-dioxán elegyét egy éjjelen át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd az oldatlan szilárd anyagot leszűrtük, és az oldószert lehajtottuk. A maradékot szilikagélen flash-kroma• ·
- 187 tografálással tisztítottuk, oldószerként metanolban etil-acetát és 2 M ammónium-hidroxid 100:5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,10 g (17 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga olajként. A szabad bázist dietil-éterben 2 ekvivalens 1 M sósavoldattal kezelve, a sósavas sót piszkosfehér, szilárd anyagként kaptuk, 181-183 °C olvadásponttal.
Elemzési eredmény C35H37F2N3O4-2HC1-1, 0H2O képletre:
számított: C 60,69; H 5,97; N 6,07;
talált: C 60,73; H 5,77; N 5,94.
61. példa
6-(3,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2,4-dimetil-1-(5-(3-fenil-propil-amino)-pentil)-pirimidin 0,186 g (0,433 mmol) 1-(5-bróm-pentil)-6-(3,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2,4-dimetil-pirimidin, 0,12 g (0,89 mmol) 3-fenil-l-propil-amin, 0,3 g (2,17 mmol) kálium-karbonát, 70 mg (0,46 mmol) nátrium-jodid és 8 ml 1,4-dioxán elegyét egy éjjelen át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldatlan szilárd anyagot leszűrtük, és az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban kloroform, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 100:20:10 térfogatarányú elegyét használva. így 0,114 g (54 %) terméket kaptunk sárga olajként. A szabad bázist dietil-éterben 2 ekvivalens 1 M sósavoldattal kezelve a sósavas sót kaptuk fehér, szilárd anyagként, 95-97 °C olvadásponttal.
Elemzési eredmény C28H35F2N3O2-2HC1-0, 5CH2C12 képletre:
számított: C 57,15; H 6,39; N 7,02;
- 188 talált: C 57,09; H 6,65; N 6,85.
62. példa (+)-6-(3,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-l-(4-hidroxi-5-(4-(2-piridil)-piperidin-l-il)-pentil)-5-metoxi-karbonil-2,4-dimetil-pirimidin
a) 3-Bróm-propil-epoxid
2,15 g (14,4 mmol) 5-bróm-l-pentén 40 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten, lassan 3,0 g (17,3 mmol) MCPBA-t adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük egy éjjelen át, majd jég és 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékéhez öntöttük. Az elkülönített vizes réteget diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves réteget ezután vízzel és konyhasóoldattal mostuk és nátrium-szulfát fölött szárítottuk. A betöményített elegyet szilikagélen flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként diklór-metánt használva. így 2,19 g (92 %) terméket kaptunk halványsárga folyadékként.
b) 1-(4,5-Epoxi-pentil)-6-(3,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2,4-dimetil-pirimidin mg nátrium-hidrid ásványolajjal készített 60 %-os diszperziójából 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióhoz hozzáadtuk 0,5 g (1,78 mmol) 6-(3,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2,4-dimetil-pirimidin és 0,3 ml (1,78 mmol) HMPA 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C hőmérsékleten. 20 perc eltelte után hozzáadtuk a
189 fentebbi sárga folyadék 0,6 g-ját (3,6 mmol). Ezután az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd az oldószer eltávolítása után a maradékot flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban etil-acetát és 2,0 M ammónium-hidroxid 100:5 térfogatarányú elegyét használva. így 0,4 g (62 %) terméket kaptunk sárga olajként.
c) 6-(3,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-l-(4-hidroxi-5-(4-(2-piridil)-piperidin-l-il)-pentil)-5-metoxi-karbonil-2,4-dimetil-pirimidin
0,48 g (1,32 mmol) fenti sárga olaj, 0,32 g (1,98 mmol) 4-(2-piridil)-piperidin és 10 ml 1,4-dioxán elegyét egy éjjelen át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd a betöményített elegyet szilikagélen flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban etil-acetát és 2,0 M ammónium-hidroxid 80:20 térfogatarányú elegyét használva. így 43 %-os hozammal (0,3 g) mind a négy diasztereomert kaptuk. Királis nagynyomású folyadékkromatográfiás elkülönítéssel a cím szerinti enantiomert kaptuk, amelyet sósavas sóvá alakítottunk.
[a]D = 120,6 (c = 0,7, MeOH) .
Olvadáspont: 163-165 ’C.
Elemzési eredmény C29H36F2N4O3 3HC1 ·0, 7CHC13 képletre:
számított: C 49,57; H 5,56; N 7,79;
talált:
C 49,41; H 5,96; N 7,38.
- 190 63. példa
6-(3,4-Difluor-fenil)-1,6-dihidro-5-metoxi-karbonil-2,4-dimetil-1-(5-(4-(2-piridil)-piperidin-l-il)-4-oxo)-penti1-pi rimidi n mg (0,06 mmol) oxalil-klorid 0,25 ml diklór-metánnal készített oldatához 10 mg (0,14 mmol) dimetil-szulfoxid 0,3 ml diklór-metánnal készített oldatát adtuk -78 °C hőmérsékleten. 3 perc eltelte után hozzáadtuk 30 mg (0,057 mmol) 6-(3,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-l-(4-hidroxi-5-(4-(2-piridil) -piperidin-l-il)-pentil)-5-metoxi-karbonil-2,4-dimetil-pirimidin 1 ml diklór-metánnal készített oldatát, majd az elegyet további 15 percen át kevertük. Ezután 0,04 ml trietil-amint adtunk a reakcióelegyhez, és további 5 percen át kevertük, majd hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Víz hozzáadása után vizes 1 N nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mostuk, a szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. A maradékot preparatív vékonyréteg-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban etil-acetát és 2,0 M ammónium-hidroxid 100:20 térfogatarányú elegyét használva. így 13 mg (43 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga olajként. A szabad bázist dietil-éterben 3 ekvivalens 1 M sósavoldattal kezelve a sósavas sót halványsárga, szilárd anyagként kaptuk, 135-137 °C olvadásponttal .
Elemzési eredmény C29H34F2N4O3-3HC1 -2H2O-0, 9CH2C12 képletre: számított: C 48,11; H 5,78; N 7,51;
talált: C 47,99; H 6,08; N 7,35.
• ·
- 191 64. példa (+)-4-(3,4,5-Trifluor-fenil)-3,4-dihidro-5-metoxi-karbonil-6-metil-3-(5-(4-(2-piridil)-piperidin-l-il)-pentil-2(IH)-pirimidon
a) 3-(5-Bróm-pentil)-4-(3,4,5-trifluor-fenil)-3,4-dihidro-5-metoxi-karbonil-6-metil-2(IH)-pirimidon
0,23 g (5,8 mmol) nátrium-hidrid 60 %-os ásványolajos diszperziójából 40 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióhoz hozzáadtuk 0,6 g (1,9 mmol) 6-(3,4,5-trifluor-fenil-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metil-pirimidin és 0,33 ml (1,9 mmol) HMPA 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C hőmérsékleten. 20 perc eltelte után 1,75 g (9,4 mmol) 1,5-dibróm-pentánt adtunk hozzá, majd a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, és ezután vízzel lehűtöttük. Az elegyet megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves réteget elkülönítettük, 10 ml 6 N sósavoldattal kezeltük és szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük, ismét elkülönítettük és nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen flash-kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét használva. így 0,62 g (73 %) terméket kaptunk sárga olajként.
b) (+)-4-(3,4,5-Trifluor-fenil)-3,4-dihidro-5-metoxi-karbonil-6-metil-3-(5-(4-(2-piridil)-piperidin-l-il)-pentil-2(IH)-pirimidon
0,3 g (0,7 mmol) 3-(5-bróm-pentil)-4-(3,4,5-trifluor- 192 -fenil)-3,4-dihidro-5-metoxi-karbonil-6-metil-2(1H)-pirimidon, 0,22 g (1,4 mmol) 4-(2-piridil)-piperidin, 0,5 g (3,6 mmol) kálium-karbonát, 0,1 g (0,7 mmol) nátrium-jodid és 20 ml aceton elegyét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az oldatlan szilárd anyagot ezután leszűrtük, és az oldószert lehajtottuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatografáltuk, eluálószerként metanolban etil-acetát és 2,0 M ammónium-hidroxid 80:20 térfogatarányú elegyét használva. így 0,3 g (85 %) racém terméket kaptunk sárga olajként. Királis nagynyomású folyadékkromatográfiás elválasztással a cím szerinti enantiomert kaptuk, amelyet sósavas sóvá alakítottunk. [<x]D = 122 (c = 4,1 MeOH) ; olvadáspont: 125-127 ’C. Elemzési eredmény C28H33F3N4O3-2HC1 -2H2O ·0,2Et2O képletre: számított: C 52,86; H 6,32; N 8,56;
talált: C 52,66; H 6,37; N 8,15.
65. példa
4-(3,4,5-Trifluor-fenil)-3,4-dihidro-5-metoxi-karbonil-6-metil-3-(3-(4-(2-piridil)-piperidin-l-il)-propiloxi-karbonil) -2(1H)-pirimidon
a) 1-(3-Hidroxi-propil)-4-(2-piridil)-piperidin
200 mg (1,23 mmol) 4-(2-piridil)-piperidin, 135 ml (1,49 mmol) 3-bróm-propanol, 620 mg (4,49 mmol) kálium-karbonát és katalitikus mennyiségű nátrium-jodid 10 ml acetonnal készített elegyét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Szűrés, majd az oldószer lepárlása után 324 mg világosbarna olajat kaptunk, amelyet kloroformban feloldottunk és 20 • · ·
- 193 g szilikagélen flash-kromatografáltunk, eluálószerként etil-acetát, metanol és trietil-amin 20:1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 166 mg (61 %) világosbarna, szilárd terméket kaptunk.
b) 4-(3,4,5-Trifluor-fenil)-3,4-dihidro-5-metoxi-karbonil-6-metil-3-(3-(4-(2-piridil)-piperidin-l-il)-propiloxi-karbonil)-2(1H)-pirimidon mg (0,33 mmol) 1-(3-hidroxi-propil)-4-(2-piridil)-piperidin és 152 mg (0,33 mmol) 4-(3,4,5-trifluor-fenil)-3,4-dihidro-5-metoxi-karbonil-6-(metil-3-(4-nitro-fenoxi-karbonil)-2(1H)-pirimidin 8 ml száraz tetrahidrofuránnal készített elegyét egy éjjelen át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd 18 g szilikagélen flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát, metanol és trietil-amin 100:3:3 térfogatarányú elegyét használva. így 133 mg (75 %) piszkosfehér, szilárd anyagot kaptunk, amelyet diklór-metánban feloldottunk és 0,6 ml dietil-éteres 1 M sósavoldattal kezeltünk. így piszkosfehér, szilárd anyagot kaptunk 154 °C olvadásponttal (bomlás).
Elemzési eredmény C27H29F3N4O5-2HC1 -2H2O képletre:
számított: C 49,47; H 5,38; N 8,55;
talált: C 49,48; H 5,16; N 8,35.
66. példa ( + )-1,2,3,6-Tetrahidro-l-{N-[4 -ciano-4 - (fenil) -ciklohex-1• * ·
- 194 -il]-e ti l}-karboxamido-5-metoxi -karbonil-4 -metoxi -metil -6-(3,4-difluor-fenil)-2-oxo-pirimidin-hidroklorid
a) 2-[4-Ciano-4- (fenil) -ciklohex-l-il]-etil-amin
5,00 g (25,09 mmol) 4-fenil-4-ciano-ciklohexanon és 5,58 g etilén-diamin, valamint p-toluolszulfonsav 200 ml benzollal készített elegyét 4 órán át forraltuk Dean-Stark-feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alatt, így eltávolítva a képződött vizet. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot metanolban újra feloldottuk, majd az oldószert lehűtöttük 0 ’C-ra. Ezután részletekben 1,5 g nátrium-bór-hidridet adtunk az elegyhez, és 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot 300 ml diklór-metánban feloldottuk, majd 2x200 ml konyhasóoldattal mostuk és nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert lehajtottuk, és a maradékot vákuumban megszárítottuk. így 5,2 g termék maradt vissza. XH-NMR elemzés azt mutatta, hogy a termék tiszta, és a cisz/transz izomereket körülbelül 9:1 arányban tartalmazza. A terméket a következő lépésben tisztítás nélkül használtuk fel.
b) (+)-1,2,3,6-Tetrahidro-l-{N-[4-ciano-4-(fenil)-ciklohex-1-il]-etil}-karboxamido-5-me toxi-karbonil-4-metoxi-metil-6-(3,4-difluor-fenil)-2-oxo-pirimidin-hidroklorid 0,220 g (0,448 mmol) (+)-6-(3,4-difluor-fenil)-1,6-dihidro-2-metoxi-5-metoxi-karbonil-4-metoxi-meti1-1-(4-nitro-fenoxi)-karbonil-pirimidin és 0,130 g (0,538 mmol) 2-[4-ciano-4195
- (fenil)-ciklohex-l-il]-etil-amin 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 24 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az elegyhez 2 ml 6 N sósavoldatot adtunk, majd további 1 órán át kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson lehajtottuk. A maradékot 10 %-os vizes kálium-hidroxid-oldattal végzett kezeléssel meglúgosítottuk és 3x10 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat kálium-karbonát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A nyers terméket preparatív vékonyréteg-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metanolban diklór-metán, metanol és 2 M ammónium-hidroxid 90:8:4 térfogatarányú elegyét használva. A két lehetséges izomer közül először a kevésbé poláris vegyületet kaptuk minor termékként, és a polárisabb vegyületet major komponensként (hozamok: 16 mg minor izomer és 160 mg major izomer). A sósavas sókat dietil-éterben 1 N sósavval végzett kezeléssel állítottuk elő. A minor izomer sósavas sójának olvadáspontja 124-126 ’C; [a]D = +112 (c = 0,21 g 100 ml kloroformban) .
Elemzési eredmény C3OH34N5O5F2CI-0, 5 kloroform ·0,5 dietil-éter képletre:
számított: C 54,61; H 5,57; N 9,80;
talált: C 54,43; H 5,29; N 9,54.
A major izomer sósavas sójának olvadáspontja 136-138 °C;
[cc]D - +142 (c - 0,21 g 100 ml kloroformban) .
Elemzési eredmény C3oH34N505F2C1 ·0, 4 kloroform képletre:
számított: C 54,84; H 5,21; N 10,52;
talált: C 55,16; H 5,39; N 10,42.
196 .** ···· • · · · · « ·»· >
• · · · ···
67. példa
A találmány szerinti vegyületből készített orális kompozíciót például úgy állíthatunk elő, hogy az itt leírt valamelyik vegyületből 100 mg-ot kellően finom eloszlású laktózzal keverünk össze olyan módon, hogy ezáltal összesen 580-590 mg mennyiségű anyagot kapjunk, amellyel egy 0 méretű kemény zselatin-kapszulát töltünk meg.
A vegyületek farmakológiai profiljai klónozott humán adrenerg receptorokon
A kötési affinitásokat találmány szerinti kiválasztott vegyületekkel hat klónozott humán alfa-1 és alfa-2 receptor-altípuson, valamint L-típusú kalcium-csatornán mértük. A kísérletek jegyzőkönyveit az alábbiakban adjuk meg.
otí-antagonisták hatékonyságának meghatározására vonatkozó jegyzőkönyv
A vegyületek aktivitását különböző humán receptorokon in vitro határoztuk meg olyan tenyésztett sejtvonalakon, amelyek szelektíven expresszálják a szóban forgó receptort. Ezeket a sejtvonalakat olyan módon állítottuk elő, hogy a klónozott cDNS-t vagy a klónozott genom DNS-t vagy mindkét genom DNS-t és cDNS-t tartalmazó szerkezeteket transzfektáltuk, a humán α-adrenerg receptorokat az alábbi módon kódolva:
gcia humán adrenerg receptor:
Az ocia teljes kódoló régióját (1719 bp) amely magában ··· • e ···· •9 9999 * • » 9 99 * ··· · r
..· ·..·
- 197 foglalt 150 bp-nyi 5’-végi nem-transzlálódó szekvenciát (5'UT) és 300 bp-nyi 3'-végi nem-transzlálódó szekvenciát (3'UT) - megklónoztuk az EXJ.HR-jelű polilinkerben módosított pCEXV-3 eukarióta expressziós vektor BamHI- és Clalhasítóhelyeire. A konstrukciót részlegesen átfedő limfocita genomi és hippocampus-eredetű cDNS-klónok összeligálása útján hoztuk létre: az 5'-végi szekvenciákat egy 1,2 kb-os genomi eredetű Smal/XhoI-fragmens tartalmazta (a szubklónozáshoz az inszert-eredetű Smal-hasítóhely helyett a vektoreredetű BamHI-hasítóhelyet használtuk), a 3'-végi szekvenciák pedig egy 1,3 kb-os XhoI/Clal-cDNS-fragmensről származtak (a Clalhasítóhely a vektor polilinkeréből származott). Stabil sejtvonalakat úgy állítottunk elő, hogy az otiA/EXJ-plazmidot (az otíA-receptor génjét tartalmazó expressziós vektor) és a pGCcos3neo-plazmidot (egy aminoglikozid-transzferáz gént tartalmazó plazmid) LM(tk-)-, CHO- és NIH3T3-sejtekbe kotranszfektáltuk kalcium-foszfátos technika alkalmazásával. A sejteket ellenőrzött környezetben (37 ’C, 5% CO2) , egy rétegben tenyésztettük Dulbecco-féle módosított Eagle-táptalajon (GIBCO, Grand Island, NY) , amely tartalmazott 25 mmol/1 glükózt is, és ki volt egészítve 10% borjúsavóval, 100 egység/ml penicillin-g-vel, valamint 100 pg/ml sztreptomicinszulfáttal. A stabil kiónokat ezután G-418-antibiotikumrezisztenciára szelektáltuk (1 mg/ml) , majd a membránokat begyűjtöttük és megvizsgáltuk [3H]-pirazoszin-kötő képességre, az alábbiakban leírtak szerint (lásd Rádióligandum-kötődési vizsgálati eljárás).
diB humán adrenerg receptor:
198
Az otíB-receptor teljes kódoló régióját (1563 bp) - amely tartalmazott 200 bp-nyi 5’-végi nem-transzlálódó szekvenciát (5’-UT) és 600 bp-nyi 3'-végi nem-transzlálódó szekvenciát (3'-UT) is - megklónoztuk a pCEXV-3-jelű eukarióta expressziós vektor EcoRI-hasítóhelyébe. A konstrukciót úgy hoztuk létre, hogy az agytörzsi eredetű, EcoRI-hasítóhelyet tartalmazó teljes hosszúságú cDNS-fragmenst a λ-ZapII-fágból az expressziós vektorba ligáltuk. Stabil sejtvonalakat a fentiek szerint szelektáltunk.
CLic humán adrenerg receptor:
Az a.ic-receptor teljes kódoló régióját (1401 bp) - amely 400 bp-nyi 5'-végi nem-transzlálódó szekvenciát (5'-UT) és 200 bp-nyi 3'-végi nem-traszlálódó szekvenciát (3’-UT) is tartalmazott - klónoztuk az EXJ.RH-jelű, módosított polilinkerű, pCEXV-3-eredetű eukarióta expressziós vektor Kpn-Ihasítóhelyébe. A konstrukciót úgy hoztuk létre, hogy összeligáltunk három részben átfedő fragmenst: a 0,6 kb-os 5'-végi HincII genomi kiónt, az 1,8 kb-os hippocampus-eredetű középső EcoRI-cDNS-klónt, valamint a 3'-végi 0,6 kb-os genomi Pstl-klónt. A hippocampus-eredetű cDNS-fragmens oly módon fed át az 5'-végi és 3'-végi genomi kiónokkal, hogy a cDNS-klón sorrendben 5'- és 3'-végeinél található HincII- és Pstlhasítóhelyeket használhattuk a ligáláshoz. Ezt a teljes hoszszúságú kiónt az expressziós vektor KpnI-helyébe ligáltuk, a fragmens 5'-végi és 3'-végi KpnI-hasítóhelyeinek felhasználásával, melyek sorrendben a vektorból (azaz a pBluescript-ből) és a 3'-végi nem-transzlálódó szekvenciákból származtak. Stabil sejtvonalakat a fentiek szerint szelektáltunk.
·· · ·
- 199 Rádióiigandum-kötődési vizsgálati eljárás:
A transzfektált sejteket a tenyésztőlombikokból felkapartuk, és 5 ml 5 mmol-os Tris-HCl-pufferbe juttattuk (pH = 7,5), amely 5 mmol/1 EDTA-t is tartalmazott. A sejteket ezután ultrahanggal feltártuk. A sejtlizátumokat 4 eC-on 5 percig 1000 ford/perc-cel centrifugáltuk, majd a felülúszót 20 percig 4 °C-on 30,000 g-vel centrifugáltuk. Az üledéket ezután a következő összetételű pufferben szuszpendáltuk fel: 50 mmol/1 Tris-HCl, 1 mmol/1 MgCl2, 0,1 tömeg% aszkorbinsav (pH = 7,5). Az cti-antagonista [3H]-prazoszin (0,5 nmól/1, specifikus aktivitás: 76,2 Ci/mmol) LM(tk-)-sejtekből készített membránpreparátumokhoz történő kötődését 0,25 ml végtérfogatban vizsgáltuk, és a reakcióelegyet 20 percen át 37 °C-on inkubáltuk. A nem-specifikus kötődés mértékét 10 pmól/l fentolamin jelenlétében határoztuk meg. A reakciót úgy állítottuk le, hogy a reakcióelegyet sejtbegyűjtő berendezésben GF/B-szűrőn átszűrtük. A gátlási kísérleteket - melyeket valamennyi vizsgált vegyület esetében általában hét különböző koncentrációban végeztünk - nem-lineáris regressziós görbeillesztő számítógépes program alkalmazásával analizáltuk, és így állapítottuk meg a Ki-értékeket.
a2 humán adrenerg receptorok:
Az αι-antagonisták a2-receptorokon kifejtett hatékonyságának meghatározására olyan LM(tk-)-sejtvonalakat használtunk, melyeket stabilan transzfektáltunk ot2A-, oc2B- és a2c-receptorokat kódoló génekkel. Az a2A-receptort expresszáló sejtvonalat L-a2A-sejtvonalnak neveztük el, és 1992. november 6-án letétbe helyeztük az ATCC-nél CRL-11180 deponálási számon. Az
- 200 a2B_receptort expresszáló sejtvonalat L-NGC-a2B-sej tvonalnak neveztük el, és 1989. október 25-én letétbe helyeztük az ATCC-nél CRL-1075 deponálási számon. Az a2c-receptort expresszáló sejtvonalat L-a2c-sej tvonalnak neveztük el, és 1992. november 6-án deponáltuk az ATCC-nél CRL-11181 deponálási számon. A fent leírtak szerint (lásd Radioligandum-kötődési vizsgálati eljárás) sejtlizátumokat állítottunk elő, és a lizátumokat 25 mmol/l-es glicil-glicin-pufferben szuszpendáltuk fel (pH = 7,6, szobahőmérséklet). A lizátumok alkalmazásával egyensúlyi kompetíciós kötődésvizsgálati eljárást hajtottunk végre [3H]-rauvolscin (0,5 nmól/1) felhasználásával, és a nem-specifikus kötődést 10 μπιόΐ/ΐ phentolamine-nal történő inkubálással határoztuk meg. A megkötődött radioligandumot GF/B-szűrőn keresztül történő szűréssel választottuk el, sejtbegyűjtő készülékben.
Az αχ antagonisták kalciumcsatornákra kifejtett hatásának meghatározása
Az αι-antagonisták kalciumcsatornákra kifejtett hatását [3H]-nitrendipin alkalmazásával végrehajtott kompetíciós kötődésvizsgálati eljárással határoztuk meg. A hatóanyag kötődését patkányszívizomból származó membrántragmensekhez vizsgáltuk, lényegében a Glossman és Ferry által leírtak szerint [Methods in Enzymology, 109, 513 (1985)]. Röviden: a szövetet összevagdaltuk és elhomogenizáltuk 0,1 mmol/1 fenil-metilszulfonil-fluoridot tartalmazó 50 mmol/1 Tris-HCl-pufferben (pH = 7,4). A homogenizátumokat 15 percig 1000 g-vel, a kapott felülúszót pedig 15 percig 45000 g-vel centrifugáltuk. A 45000 g-vel végrehajtott centrifugálás során kapott üledéket
201 * · · · pufferben felszuszpendáltuk és másodszor is lecentrifugáltuk. A membránprotein-preparátum egyenlő részleteit 30 percig 37 °C-on [3H]-nitrendipin (1 nmól/1) jelenlétében inkubáltuk, és a nem-specifikus kötődést 10 pmól/l nifedipin jelenlétében határoztuk meg. A megkötődött rádióligandumot GF/B-szűrőn keresztül történő szűréssel választottuk el, sejtbegyűjtő készülék alkalmazásával.
A fent leírt vegyületeket klónozott humán alfa adrenerg receptorok és patkányeredetű kalciumcsatorna alkalmazásával vizsgáltuk. Azt találtuk, hogy az előnyös vegyületek szelektív ocic-antagonisták. A 19.-23. sorszámú vegyületek kötési affinitási adatait az alábbi táblázatban tüntetjük fel.
A 19.-23. vegyületek kötési affinitásai klónozott humán alá, alb és alc receptorokon
A példa sorszáma hala halb halc
pKi SEM n pKi SEM n pKi SEM n
19. 6, 14 0, 02 3 6,21 0, 09 3 9, 74 0, 02 3
20. 6, 46 0, 04 3 6,59 0, 08 3 9, 68 0, 05 3
21. 6, 01 0, 03 3 6, 33 0, 06 3 9, 41 0, 09 3
22. 6, 24 0, 06 3 6, 37 0, 06 3 9, 54 0, 09 3
23. 6, 17 0,4 4 6,32 0, 06 4 8,99 0, 12 4
h = humán • · • ·
- 202 A
1.
2.
.
.
5.
6.
7.
8.
9.
reakcióvázlatok címei reakcióvázlat: Általános szintézis-vázlatok a piperidin-oldalláncok szintéziséhez az 1.-17. példák szerint reakcióvázlat: Szintézisvázlat a 14. példához reakcióvázlat: Szintézisvázlat a 14a) és a 14b) példákhoz reakcióvázlat: Szintézisvázlat a 19. példához reakcióvázlat: Szintézisvázlat a 20. példához reakcióvázlat: Szintézisvázlat a 3—[4—(2-piridil)-piperidin-l-il]-propil-amin előállításához [21. példa, d) rész] reakcióvázlat: Szintézisvázlat a 21. példához reakcióvázlat: Szintézisvázlat a 22. példához reakcióvázlat: Szintézisvázlat a 23. példához . reakcióvázlat: Általános szintézisvázlat a 24., a 47., a 48., a 49., az 50. és az 51. példákhoz
11. reakcióvázlat: A 35. példa szerinti vegyület előállítása
12 . reakcióvázlat: Általános szintézisvázlat a 36., a 37.,
41., a 43., a 45. , a 46., az 53. és az 54. példákhoz
13. reakcióvázlat: A 43. példa szerinti szintézis
14 . reakcióvázlat: A 28. példa szerinti szintézis
15. reakcióvázlat: A 29. és a 30. példák szerinti szintézis
16. reakcióvázlat: szintézis A 25., a 26. és a 27. példák szerinti
17. reakcióvázlat: A 31., a 32., a 33. és a 34. példák sze-
rinti szintézis
18. reakcióvázlat: A 39. és a 40. példák szerinti szintézis
19. reakcióvázlat: A 38. példa szerinti szintézis
20. reakcióvázlat: A 44. és az 52. példák szerinti szintézi
21. reakcióvázlat (1) rész: (S)-(-)-2-Metil-l,5-dibróm-pentán
- 203 szintézise [Thurkauf et al., J. Org. Chem. 52, 5466-7 (1988)]
21. reakcióvázlat (2) rész: Szintézisvázlat az 55., az 56. és az 57. példákhoz
22. reakcióvázlat: Szintézisvázlat a 62. és a 63. példákhoz
23. reakcióvázlat: Szintézisvázlat a 65. példához

Claims (18)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (ΙΑ) , (IB) vagy (IC) általános képletű vegyületek - a képletben
    A jelentése (a), (b), (c) , (d) , (e) , (f) vagy (g) általános képletű csoport, ahol Yi, Y2, Y3, Y4 és Y5 jelentése egymástól függetlenül -H; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkil-, monofluor-alkil- vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, monofluor-cikloalkil-csoport, polifluor-cikloalkil-csoport vagy cikloalkenilcsoport; -F, -Cl, -Br vagy -I; -NO2; -N3; -CN; -OR3, -OCOR3, -COR3, -CONHR3, -CON(R3)2 vagy -COOR3 képletű csoport; vagy pedig Yx, Y2, Y3, Y4 és Y5 közül bármelyik kettő, amely szomszédos szénatomokhoz kapcsolódik, metilén-dioxi-csoportot képezhet;
    ahol X jelentése S; 0; vagy NR3;
    ahol Rí jelentése -H; -N02; -CN; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkil-, monofluor-alkil- vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, monofluor-cikloalkil-csoport, polifluor-cikloalkil-csoport vagy cikloalkenilcsoport; -N(R3)2; -0R3; -(CH2)pOR3; -COR3; -CO2R3; vagy -CON(R3)2;
    • · · · • ·
    - 205 ahol R2 jelentése -H; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, amino-alkil-, monofluor-alkil- vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenilvagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, monofluor-cikloalkil-csoport, polifluor-cikloalki1-csoport vagy cikloalkenilcsoport; 3-10 szénatomos cikloalkil-Ci-io alkil-csoport, 3-10 szénatomos cikloalkil-Ci-i0-monofluor-alkil-csoport vagy 3-10 szénatomos cikloalkil-Ci-io-polifluor-alkil-csoport; -CN; -CH2XR3,
    -CH2X(CH2)pNHR3, -(CH2)nNHR3, -CH2X (CH2) PN (R3) 2, -CH2X (CH2) PN3 vagy -CH2X (CH2) PNHCXR7; vagy -OR3;
    ahol p jelentése 1-7-ig terjedő egész szám;
    ahol n jelentése egymástól függetlenül 0-tól 5-ig terjedő egész szám;
    ahol R3 jelentése egymástól függetlenül -H; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, monofluor-alkil-csoport vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, monofluor-cikloalkil-csoport, polifluor-cikloalkil-csoport vagy cikloalkenilcsoport;
    ahol R4 jelentése (h) , (i) , (j), (k) , (1), (m) , (η) , (ο) , (p) vagy (q) általános képletű csoport;
    206 ahol Z jelentése 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; CH2; 0; CO; CO2; CONR3; S; SO; SO2; vagy NR3;
    ahol D jelentése egymástól függetlenül CH2; 0; S; NR3; CO; vagy CS;
    ahol W jelentése C=0; C=N0R3; szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, piridilcsoport, tiofenilcsoport, furanilcsoport, pirazinilcsoport, pirrilcsoport, naftilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, benzfurazanilcsoport, benzfuranilcsoport vagy benzimidazolilcsoport, ahol a fenil-, piridil-, tiofenil-, furanil-, pirazinil-, pirril-, naftil-, indolil-, imidazolil-, benzfurazanil-, benzfuranil- és benzimidazolilcsoport szubsztituensei az alábbiak lehetnek: -H, -F, -Cl, -Br,
    -I, -NO2, -CN, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos monofluor-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos polifluor-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, 2-7 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomos monofluor-cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomos polifluor-cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoport, -N(R3)2, -0R3, -C0R3, -CO2R3 vagy -CON(R3)2;
    ahol V jelentése egymástól függetlenül 0; S; CR4R7; C (R7) 2 vagy NR7;
    » ·
    - 207 ahol m jelentése egymástól függetlenül 0-tól 3-ig terjedő egész szám;
    ahol o jelentése 1-től 3-ig terjedő egész szám;
    ahol R jelentése egymástól függetlenül -H; -F; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, monofluor-alkil-csoport vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; -N(R3)2; -NO2; -CN; -CO2R3; vagy -OR3;
    ahol R5 jelentése -H; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, monofluor-alkil- vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, monofluor-cikloalkil-csoport, polifluor-cikloalkil-csoport vagy cikloalkenilcsoport; fenilcsoport, tiofenilcsoport, piridilcsoport, pirrilcsoport, furanilcsoport, imidazolilcsoport vagy indolilcsoport; -COOR3, -COR3, -CONHR3, -CN vagy -0R3;
    ahol Rs jelentése egymástól függetlenül -H; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, amino-alkil-csoport, alkoxi-alkil-csoport, monofluor-alkil-csoport vagy polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, monofluor-cikloalkil-csoport, polifluor-cikloalkil-csoport vagy cikloalkenilcsoport; vagy -OR3;
    • * ·
    208 ahol R7 jelentése egymástól függetlenül -H; szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzilcsoport, benzoilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, tiofenilcsoport, furanilcsoport, pirazinilcsoport, pirrilcsoport, naftilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, benzfurazanilcsoport, benzfuranilcsoport, benzimidazolilcsoport vagy 2-keto-l-benzimidazolinil-csoport, ahol a benzil-, benzoil-, fenil-, piridil-, tiofenil-, furanil-, pirazinil-, pirril-, naftil-, indolil-, imidazolil-, benzfurazanil-, benzfuranil-, benzimidazolil- vagy 2-keto-l-benzimidazolinil-csoport szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensekkel: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos monofluor-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos polifluor-alkil-csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomos monofluor-cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomos polifluor-cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoport, -N(R3)2, -OR3, -COR3, -CO2R3 vagy
    -CON(R3)2; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, monofluor-alkil-csoport vagy polifluor-alkil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport, ahol az alkil-, monofluor-alkil-, polifluor- 209 -alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensekkel: -H, fenilcsoport, piridiicsoport, tiofenilcsoport, furanilcsoport, piraziniicsoport, pirrilcsoport, naftilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, benzfurazanilcsoport, benzfuranilcsoport vagy benzimidazolilcsoport; és ahol R8 jelentése -H; szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzilcsoport, benzoilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, tiofenilcsoport, furanilcsoport, piraziniicsoport, pirrilcsoport, naftilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, benzfurazanilcsoport, benzfuranilcsoport, benzimidazolilcsoport vagy 2-keto-l-benzimidazolinil-csoport, ahol a benzil-, benzoil-, fenil-, piridil-, tiofenil-, furanil-, pirazinil-, pirril-, naftil-, indolil-, imidazolil-, benzfurazanil-, benzfuranil-, benzimidazolil- vagy 2-keto-l-benzimidazolinil-csoport szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensekkel: -H, -F, -Cl, -Br,
    -I, -NO2, -CN, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos monofluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos polifluor-alkil-csoport; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomos monofluor-cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomos polifluor-cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomos cikloal··
    210 kenilcsoport, -N(R3)2, -OR3, -COR3, -CO2R3 vagy -CON(R3)2; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport, monofluor-alkil-csoport vagy polifluor-alkil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport; 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport, ahol az alkil-, monofluor-alkil-, polifluor-alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensekkel: -H, fenilcsoport, piridilcsoport, tiofenilcsoport, furanilcsoport, pirazinilcsoport, pirrilcsoport, naftilcsoport, indolilcsoport, imidazolilcsoport, benzfurazanilcsoport, benzfuranilcsoport, benzimidazolilcsoport, -N(R3)2, -NO2, -CN, -CO2R3, -OR3; (r) , (s) vagy (t) általános képletű csoport vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek (-)-enantiomerjei.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek (+)-enantiomerjei.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti, (III) általános képletű vegyületek - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti, (IV) általános képletű vegyületek - a képletben V jelentése CR5R7 vagy NR7 és p jelentése 1-től 3-ig terjedő egész szám, míg a többi szubsztituens
    - 211 ·· • · · · · · • · · · · • · · · · * « ···· ♦· * · ** ···· ···· ···· jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti (V), (VI), (Via), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) és (XIII) képletű vegyületek.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti, (XIV) képletű vegyület.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti {+)-5-metoxi-karbonil-6-(3,4-difluor-fenil)-4-metoxi-metil-l-{N-[3-(4-(2-piridil)-piperidin-l-il) -propil]}-karboxamido-2-oxo-l, 2, 3, 6-tetrahidropirimidin.
  10. 10. Gyógyászati kompozíciók, amelyek az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag hatékony mennyiségét egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazzák.
  11. 11. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatékony mennyiségének felhasználása jóindulatú prosztata-hiperpláziában szenvedő egyének kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására, ahol az említett mennyiség hatékony a jóindulatú prosztata-hiperplázia kezelése szempontjából .
  12. 12. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület nem okoz vérnyomásesést a jóindulatú prosztata-hiperplázia szempontjából hatékony dózisok esetén.
  13. 13. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatékony mennyiségének alkalmazása olyan betegség kezelésére alkalmas gyógyászati kompozíció előállítására, amely betegség az aic receptor antagonizálása útján való kezelésre érzékeny, ahol az említett mennyiség hatékony e betegség kezelése szempontjából .
  14. 14. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyá··♦* ···· ·«*·
    212 szati kompozíció még egy 5a-reduktáz inhibitort is tartalmaz a jóindulatú prosztata-hiperplázia kezelése szempontjából hatékony mennyiségben.
  15. 15. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az 5a-reduktáz inhibitor finaszterid.
  16. 16. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatékony mennyiségének alkalmazása az alsó húgycsőszakasz szöveteinek ellazítására szolgáló gyógyászati kompozíció előállítására, ahol az említett mennyiség hatékony az alsó húgycsőszakasz szöveteinek ellazítása szempontjából.
  17. 17. A 15. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az alsó húgycsőszakasz szövete húgycső-simáizom.
  18. 18. Gyógyászati kompozíció, amely az 1. igénypont szerinti vegyületet finaszterid gyógyászatilag hatékony mennyiségével és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazza .
HU9801222A 1994-11-16 1995-11-16 Dihidropirimidinszármazékok és ezek alkalmazása HUT77941A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34061194A 1994-11-14 1994-11-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77941A true HUT77941A (hu) 1998-12-28

Family

ID=23334169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801222A HUT77941A (hu) 1994-11-16 1995-11-16 Dihidropirimidinszármazékok és ezek alkalmazása

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5942517A (hu)
EP (1) EP0790826A4 (hu)
JP (1) JP3200070B2 (hu)
KR (1) KR970706823A (hu)
CN (1) CN1173132A (hu)
AR (1) AR005238A1 (hu)
AU (1) AU714640B2 (hu)
BG (1) BG101607A (hu)
BR (1) BR9509700A (hu)
CA (1) CA2205384C (hu)
CO (1) CO4950529A1 (hu)
CZ (1) CZ151297A3 (hu)
EE (1) EE9700209A (hu)
FI (1) FI972087A (hu)
HU (1) HUT77941A (hu)
IS (1) IS4481A (hu)
MD (1) MD970227A (hu)
MX (1) MX9703518A (hu)
NO (1) NO972236L (hu)
NZ (1) NZ297278A (hu)
PL (1) PL320263A1 (hu)
SK (1) SK60097A3 (hu)
WO (1) WO1996014846A1 (hu)
YU (1) YU60696A (hu)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268369B1 (en) 1994-11-16 2001-07-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
KR970706823A (ko) 1994-11-16 1997-12-01 멀닉스 캐슬린 피. 디히드로피리미딘과 그 사용법(dihydropyrimidines and uses thereof)
US5661163A (en) * 1995-06-07 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
EP1021185A4 (en) * 1996-05-16 2005-09-07 Synaptic Pharma Corp DIHYDROPYRIMIDINES AND THEIR JOBS
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US6214832B1 (en) 1997-06-18 2001-04-10 Merck & Co., Inc. Bis-piperidinyl-pyrimidin-2-ones as alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6057350A (en) * 1997-06-18 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
EP0988295A4 (en) * 1997-06-18 2003-08-13 Synaptic Pharma Corp PIPERIDINE SUBSTITUTED BY A HETEROCYCLIC REST AND THEIR USE
JP2002505684A (ja) * 1997-06-18 2002-02-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド α１ａアドレナリン受容体拮抗薬
US6376503B1 (en) 1997-06-18 2002-04-23 Merck & Co., Inc Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6080760A (en) * 1997-06-18 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Alpha 1A adrenergic receptor antagonists
US6143750A (en) * 1997-06-18 2000-11-07 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6037354A (en) * 1997-06-18 2000-03-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6271234B1 (en) 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
JP2001512724A (ja) * 1997-08-05 2001-08-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド α１ａアドレナリン受容体拮抗薬
US6207444B1 (en) 1997-08-05 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Enzymatic process of making alpha 1a adrenergic receptor antagonists using protease
WO1999048530A1 (en) * 1998-03-23 1999-09-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
US6410554B1 (en) 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
AU5234899A (en) 1998-07-30 2000-02-21 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6268377B1 (en) * 1998-09-28 2001-07-31 Merck & Co., Inc. Method for treating androgen-related conditions
WO2000025782A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Dihydropyridinones and pyrrolinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6319932B1 (en) 1998-11-10 2001-11-20 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1A adrenoceptor antagonists
US6228870B1 (en) 1998-11-10 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
WO2000029386A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Merck & Co., Inc. Pyrimidinedione derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2344821A (en) 1998-12-17 2000-06-21 Merck & Co Inc Crystalline pharmaceutically acceptable salt of an oxazolidinone derivative
US6274585B1 (en) * 1998-12-23 2001-08-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6680323B2 (en) * 1998-12-23 2004-01-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
WO2000037026A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-29 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
GB2346142A (en) * 1999-01-26 2000-08-02 Merck & Co Inc Pyrimidinones useful for treating benign prostatic hyperplasia
EP1193259A4 (en) 1999-06-23 2003-01-29 Ajinomoto Kk dihydropyrimidine
GB2355263A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Lactam and cyclic urea derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355457A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel spirotricyclic substituted azacycloalkane derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355456A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel arylhydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355264A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6720324B2 (en) 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
AU783403B2 (en) * 2000-07-05 2005-10-20 H. Lundbeck A/S Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
US6809102B2 (en) 2001-03-29 2004-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
US6900214B2 (en) 2001-03-29 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
AR034772A1 (es) 2001-07-13 2004-03-17 Astrazeneca Uk Ltd Preparacion de los compuestos de aminopirimidina
DK1578731T3 (da) 2002-12-16 2010-02-15 Astrazeneca Uk Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af pyrimidinforbindelser
US7166603B2 (en) 2003-07-23 2007-01-23 Bristol-Myers Squibb Co. Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
WO2005007124A2 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function
BRPI0506548A (pt) * 2004-01-30 2007-05-02 Euro Celtique Sa métodos para produzir compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
WO2007101213A2 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Kalypsys, Inc. Novel 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidines, bicyclic pyrimidine diones and imidazolidine-2,4-diones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
CL2007002958A1 (es) * 2006-10-12 2008-05-09 Epix Delaware Inc Compuestos derivados de heteroaril-carboxamida, antagonistas del receptor de quimioquina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o prevencion de enfermedades tales como rechazo de transplante de organos, artritis reumatoidea, lupus, entr
AU2008335135A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Cytopathfinder, Inc. Carboxamide compounds and their use as chemokine receptor agonists
JP5731718B2 (ja) 2011-11-11 2015-06-10 ファイザー・インク ２−チオピリミジノン
JP2018515480A (ja) 2015-05-05 2018-06-14 ファイザー・インク ２−チオピリミジノン
US20160361380A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Nymox Corporation Combination compositions for treating disorders requiring removal or destruction of unwanted cellular proliferations

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5659778A (en) 1979-10-23 1981-05-23 Showa Denko Kk Dimethylthienopyrimidione derivative
US4438117A (en) 1980-09-03 1984-03-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
US4683234A (en) 1984-05-19 1987-07-28 Suntory Limited 2,6-Dimethyl-3N,5-disubstituted-4-(substituted phenyl)3,4-dihydropyrimidine compounds and a method for treating disorders of cardiocircular system
US4684653A (en) * 1985-03-08 1987-08-04 The Trustees Of Princeton University Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives
US4728652A (en) 1985-05-20 1988-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-substituted thio or oxy-4-aryl or heterocyclo-5-carboxy-1,4-dihydropyrimidines, composition containing them, and method of using them to reduce blood pressure
HUT42077A (en) 1985-06-03 1987-06-29 Squibb & Sons Inc Process for producing diesters of 2-tioxo- or 2-oxo-pyrimidine-1,5-dicarboxylic acid and 1-acyl-pyrimidine-5-carboxylic acids and esters
US5202330A (en) * 1985-06-03 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-thio or oxo-4-aryl or heterocyclo-1,5(2H)-pyrimidinedicarboxylic acid diesters and 3-acyl-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters
JPS6287574A (ja) 1985-10-14 1987-04-22 Suntory Ltd 新規なｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン−２−オン誘導体、その製造法及び循環器系疾患治療剤
US4689414A (en) * 1986-02-24 1987-08-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-(substituted imino)-6-aryl-3,6-dihydro-4-substituted-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acids and analogs
US4684656A (en) 1986-03-14 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl-3-(substituted sulfonyl)-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters and method of using them to lower blood pressure
IL81800A0 (en) 1986-03-14 1987-10-20 Squibb & Sons Inc 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3-((substituted amino)carbonyl)-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidine-carboxylic acids and esters and pharmaceutical compositions containing the same
US4855301A (en) * 1986-10-09 1989-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-Tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3-((substituted amino)carbonyl)-2-thioxo (or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters
US4684655A (en) 1986-03-14 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl-3-substituted-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters and use thereof to lower blood pressure
CA1275410C (en) * 1986-03-14 1990-10-23 Karnail S. Atwal 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo) -3-substituted-2-thioxo(or oxo)-5- pyrimidinecarboxylic acids and esters
US4703120A (en) 1986-04-28 1987-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Furo(3,4-d)pyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof
US4902796A (en) * 1986-10-20 1990-02-20 The Trustees Of Princeton University 6-alkenyl and ethynyl derivatives of 2-amino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidines
FR2610625B1 (fr) * 1987-02-10 1989-06-30 Inst Organicheskogo Sinteza Ak 2-oxo-4-(2'-difluoromethylthiophenyl)5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine
JPS63208580A (ja) 1987-02-21 1988-08-30 Suntory Ltd Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体および循環器系疾患治療剤
JP2830008B2 (ja) * 1988-04-01 1998-12-02 武田薬品工業株式会社 縮合ピリミジン誘導体
US5149810A (en) 1988-04-22 1992-09-22 Imperial Chemical Industries Plc Pyrimidine compounds
US4882334A (en) * 1988-05-25 1989-11-21 The Trustees Of Princeton University N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido]2,3-d]pyrimidin-6-ylethl-thineyl-and furylcarbonyl)-glutamic acid derivatives
GB8906168D0 (en) 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2016465A1 (en) * 1989-06-02 1990-12-02 Zola Phillip Horovitz Method for preventing or treating anxiety employing a calcium channel blocker
EP0459568A3 (en) 1990-05-31 1992-09-30 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted oxadiazoles and thiadiazoles for use in the treatment of glaucoma and novel compounds having such use
ATE113839T1 (de) * 1990-05-31 1994-11-15 Pfizer Arzneimittel gegen impotenz.
US5166148A (en) * 1990-07-09 1992-11-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
EP0573581A4 (en) * 1991-02-26 1994-06-29 Arc 1 Inc Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
US5403847A (en) * 1992-11-13 1995-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia
IL109220A0 (en) * 1993-04-05 1994-07-31 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof
DE4313690A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag Kondensierte Chinolyl-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4313693A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 2-Amino-4-chinolin-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE4313692A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 3-Chinolyl substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
TW394761B (en) 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
US5521189A (en) 1994-05-06 1996-05-28 The University Of Nc At Ch Methods of treating pneumocystis carinii pneumonia
KR970706823A (ko) 1994-11-16 1997-12-01 멀닉스 캐슬린 피. 디히드로피리미딘과 그 사용법(dihydropyrimidines and uses thereof)
US5594141A (en) 1994-11-23 1997-01-14 Neurogen Corporation Certain aminomethyl biphenyl, aminomethyl phenyl pyridine and aminomethyl phenyl pyrimidine derivatives; novel dopamine receptor subtype selective ligands
EP1021185A4 (en) 1996-05-16 2005-09-07 Synaptic Pharma Corp DIHYDROPYRIMIDINES AND THEIR JOBS
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
JP2001512724A (ja) 1997-08-05 2001-08-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド α１ａアドレナリン受容体拮抗薬
WO1999048530A1 (en) 1998-03-23 1999-09-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia

Also Published As

Publication number Publication date
US5942517A (en) 1999-08-24
KR970706823A (ko) 1997-12-01
NO972236L (no) 1997-07-01
BR9509700A (pt) 1998-11-03
NZ297278A (en) 1999-06-29
EP0790826A1 (en) 1997-08-27
MX9703518A (es) 1997-08-30
YU60696A (sh) 1998-12-23
CO4950529A1 (es) 2000-09-01
EE9700209A (et) 1998-04-15
JPH10510247A (ja) 1998-10-06
AU4239896A (en) 1996-06-06
NO972236D0 (no) 1997-05-15
BG101607A (en) 1998-02-27
AU714640B2 (en) 2000-01-06
PL320263A1 (en) 1997-09-15
FI972087A (fi) 1997-07-14
CZ151297A3 (cs) 1998-07-15
WO1996014846A1 (en) 1996-05-23
AR005238A1 (es) 1999-04-28
US6248747B1 (en) 2001-06-19
JP3200070B2 (ja) 2001-08-20
CA2205384A1 (en) 1996-05-23
SK60097A3 (en) 1998-01-14
EP0790826A4 (en) 1998-11-11
CA2205384C (en) 2004-06-29
MD970227A (ro) 1999-05-31
FI972087A0 (fi) 1997-05-15
CN1173132A (zh) 1998-02-11
IS4481A (is) 1997-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77941A (hu) Dihidropirimidinszármazékok és ezek alkalmazása
AU727972B2 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US11512066B2 (en) Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated diseases
EP1322650B1 (en) Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives
EA009620B1 (ru) Производные 2,3,6-тризамещённого-4-пиримидона
IL130363A (en) Quinazolines that inhibit frenzyl transferase, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US6268369B1 (en) 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
CA2716088C (en) Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
US6172066B1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
US6274585B1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
US6046331A (en) Imidazolones and their use in treating benign prostatic hyperplasia and other disorders
WO2000037026A1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
US6680323B2 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal