[go: up one dir, main page]

NO972236L - Dihydropyrimidiner og anvendelse derav - Google Patents

Dihydropyrimidiner og anvendelse derav

Info

Publication number
NO972236L
NO972236L NO972236A NO972236A NO972236L NO 972236 L NO972236 L NO 972236L NO 972236 A NO972236 A NO 972236A NO 972236 A NO972236 A NO 972236A NO 972236 L NO972236 L NO 972236L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
branched
mmol
straight
methoxycarbonyl
monofluoroalkyl
Prior art date
Application number
NO972236A
Other languages
English (en)
Other versions
NO972236D0 (no
Inventor
Dhanapalan Nagarathnam
George Chiu
T G Murali Dhar
Wai C Wong
Mohammed R Marzabadi
Charles Gluchowski
Bharat Lagu
Shou Wu Miao
Original Assignee
Synaptic Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synaptic Pharma Corp filed Critical Synaptic Pharma Corp
Publication of NO972236D0 publication Critical patent/NO972236D0/no
Publication of NO972236L publication Critical patent/NO972236L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Dihydropyrimidiner og anvendelser derav
Denne søknaden er en CIP av US søknad nr.08/340.611 innlevert 16. november 1994, hvis innhold er innlemmet her som referanse. Gjennom denne søknaden er forskjellige referanser referert til i parentes. Beskrivelse av disse publikasjonene er i sin helhet innlemmet som referanse i foreliggende søknad for mer fullstendig å beskrive teknikkens stand innen feltet.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Betegnelsen "1A" er betegnelsen som nylig er godkjent av IUPHAR Nomenclarure Committee for den tidligere betegnede ")A" klonede subtypen som beskrevet i 1995 Receptor and Ion Channel Nomenclature Supplement (Watson and Girdlestone, 1995). Imidlertid er betegnelsen ")C" benyttet gjennom søknaden og de støttende tabeller og figurer refererer til reseptorsubtype nylig omdøpt ")A". Da det i både gammel og ny nomenklatur kun har vært en unik reseptorsubtype som har blitt betegnet "|C" (d.v.s. det er ingen<*>'ic" under den nåværende nomenklatur), er "ic" en utvetydig beskrivelse av den unike reseptorsubtypen.
Benign prostatisk hyperplasi (BPH), også kalt benign prostatisk hypertrofi, er en pro-gressiv tilstand som er kjennetegnet ved en nodular forstørrelse av prostatavev for å resultere i obstruksjon av uretra. Dette resulterer i øket frekvens av urinering, nocturia,
en dårlig urinstrøm og vegring eller forsinkelse i start av urinstrømmen. Kroniske konsekvenser av BPH kan omfatte hypertrofi i blærens glatte muskler, en dekompensert blære og en øket hyppighet av urintraktinfeksjon. De spesifikke biokjemiske, histo-logiske og farmakologiske egenskapene til prostata-adenoma som fører til blæreut-løpsobstruksjoner er ikke ennå kjent. Imidlertid er utviklingen av BPH ansett å være et uunngåelig fenomen for den aldrende mannlige populasjon. BPH ble observert hos omkring 70% av mennene over 70 år. Nå er den valgte metoden i USA for behandling av BPH kirurgi (Lepor, H., Uroi. Clinics North Amer.. 17, 651 (1990)). Over 400.000 prostatektomier blir utført årlig (data fra 1986). Et medisinsk alternativ til kirurgi er klart meget ønskelig. Begrensningene for kirurgi for behandling av BPH omfatter døde-lighetsraten ved den operative prosedyre hos eldre menn, opprettholdelsen eller gjendannelsen av obstruktive og irritative symptomer, såvel som betydelig kostnader ved kirurgi.
a-adrenergiske reseptorer (McGrath et al., Med. Res. Rev.. 9, 407-533, 1989) er spesifikke nevroreseptorproteiner lokalisert i det perifere og sentrale nervesystemet i vev og organer gjennom kroppen. Disse reseptorene er viktige brytere for kontroll av mange fysiologiske betingelser og representerer sålede viktige mål for medikament-utvikling. Faktisk har mange a-adrenerge medikamenter blitt utviklet over de siste 40 årene. Eksempler omfatter klonidin, fenoksybenzmin og prazosin (behandling av hyper-tensjon), nafazolin (nasal decongestant) og apraklonidin (behandling av glaucoma). a-adrenergiske medikamenter kan bli brutt ned i to distinkte klasser: agonister (klonidin og nafrazolin er agonister), som etterligner reseptoraktiveringsegenskapene til den endogene nevrotransmittoren noradrenalin, og antagonister (fenoksybenzamin og prazosin er antagonister), som virker ved blokkering av effekten av noradrenalin. Mange av disse medikamentene er effektive, men gir også uønskede bieffekter (f.eks. gir klonidin tørr munn i tillegg til dets antihypertensive effekter).
I løpet av de siste 15 årene har det ved øket vitenskapelig interesse utviklet seg en bedre forståelse av a-adrenerge reseptorer og deres medikamenter. Før 1977 var kun en a-adrenerg reseptor kjent å eksistere. Mellom 1977 og 1988 ble det akseptert av det vitenskapelige miljø at minst to a-adrenerge reseptorer, ai og a2. eksisterte i det sentrale og perifere nervesystemet. Siden 1988 har nye teknikker innen molekylærbio-logi ført til identifiseringen av minst 6 a-adrenerge reseptorer som eksisterer gjennom det sentrale og perifere nervesystemet: a!A, aiB, aiC, a2A, a2Bog a2C(Bylund, D.B., FASEB J., 6, 832 (1992). I mange tilfeller er det ikke kjent nøyaktig hvilke fysiologiske responser i kroppen som blir kontrollert av hver av disse reseptorene. I tillegg er nåværende a-adrenerge medikamenter ikke selektive for noen spesiell a-adrenerg reseptor. Mange av disse medikamentene produserer utilsiktede bieffekter som kan bli tilbakeført til deres dårlige a-adrenerge reseptorselektivitet.
Siden midten av 1970-tallet har ikke spesifikke a-antagonister blitt benyttet for å behandle BPH. I 1976 rapportere M. Caine et. al. (Brit. J. Uroi., 48, 255 (1976)) at den ikke-selektive a-antagonisten fenoksybenzamin var nyttig i letting av symptomene på BPH. Dette medikamentet kan gi sine effekter ved vekselvirking med a-reseptorer lokalisert i prostata. Imidlertid produserer dette medikamentet også signifikante bieffekter slik som svimmelhet og astenia, som alvorlig begrenser dets anvendelse for behandling av pasienter på kronisk basis. Nylig har også de a-adrenerte antagonistene prazosin og terazosin blitt funnet å være nyttige for behandling av BPH. Imidlertid produserer disse medikamentene også uønskede bieffekter. Det er nylig blitt oppdaget at a)C-reseptoren er ansvarlig for mediering av kontraksjon av den humane prostatas glatte muskler (Gluchowski, C. et al., WO 94/10989. 1994; Forray, C. et al., Mol. Pharmacol. 45, 703, 1994). Denne oppdagelsen indikerer at aic-antagonister kan være effektive midler for behandling av BPH med reduserte bieffekter. Nylige studier har indikert at aic-reseptoren også kan være til stede i andre vev i den nedre urintrakt, slik som uterale glatte muskler (Ford et al., Br. J. Pharmacol. 114, 24P, (1995).
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot de hydropyrimidinforbindelser som er selektive antagonister for klonede humane aic-reseptorer. Foreliggende oppfinnelse er også relatert til anvendelsen av disse forbindelsene for senking av intraokulært trykk (Zhan et al., Ophthalmol. Vis. Sei.. 34 Abstr. #1133, 928, 1993), hemming av kolesterolsyntese ((D'Eletto og Javitt, J. Cardiovascular Pharmacol.. 13 (Suppl. 2) S2-S4, 1989)), benign protatisk hyperplasi, impotens (Milne og Wyllie, EP 0 459 666 A2, 1991), sympatisk mediert smerte (Campbell, WO 92/14453, 1992), hjertearytmi (Spiers et al., L Cardiovascular Pharmacol.. 16, 824-830, 1990) og behandling av eventuelle sykdommer hvor antagoniske av a|C-reseptoren kan være nyttig.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot dihydropyrimidin-forbindelser som er selektive antagonister for humane a!C-reseptorer. Foreliggende oppfinnelse er relatert til anvendelsen av disse forbindelsene for reduksjon av intraokulært trykk, hemming av kolesterolsyntese, avslapping av lavere urintraktvev, behandling av benign prostatisk hyperplasi, impotens, hjertearytmi og for behandling av alle sykdommer hvor antagonisme av aic-reseptoren kan være nyttig. Oppfinnelsen fremskaffer videre en farma-søytisk sammensetning omfattende en terapeutisk effektiv mengde av de ovenfor definerte forbindelsene og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser med strukturen:
hvor A er hvor hver av Y|, Y2, Y3, Y4og Y5uavhengig står for -H; rettkjedet eller forgrenet C|.7-alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl eller alkynyl; C3-C7sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorosykloalkyl eller sykloalkenyl; -F, -Cl, -Br eller -I, -N02; -N3; -CN; -OR3. -OCOR3, -COR3, -CONHR3, -CON(R3)2eller -COOR3; eller hvilken som helst to av Y,. Y2, Y3, Y4og Y5til stede på naboliggende karbonatomer, kan utgjøre en metylendioksygruppe; hvorXerS;0;ellerNR3; hvor R3 er -H; -N02; -CN; rettkjedet eller forgrenet C1.7-alkyl, monofluoroalkyl eller polyfluoroalkyl; rettkjedet eller forgrenet C2-7alkenyl eller alkynyl; C3-C7-sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl; -N(R3)2; -OR3; - (CH2)pOR3; -COR3; -C02R3eller -CON(R3)2; hvor R2er -H; rettkjedet eller forgrenet CrC7alkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl eller alkynyl; C3-C7sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl; C3-Ci0 sykloalkyl-C|-Ci0-alkyl, C3-Ci0 sykloalkyl-Ci-C|o-monofluoralkyl eller C3-Ci0sykloalkyl-C|-C|0-polyfluoralkyl; -CN; -CH2XR3, - CH2X(CH2) pNHR3, -(CH2) nNHR, -CH2X(CH2)PN(R3)2eller -CH2X(CH2) pNHCXR7eller -OR3; hvor hver p er uavhengig av et helt tall fra 1 til 7; hvor hver n er uavhengig av et helt tall fra 0 til 5; hvor R3uavhengig er -H; rettkjedet eller forgrenet C|C7alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl eller alkynyl; C3-C7sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl; hvor R4er
hvor Z er C2C7alkenyl eller alkynyl; CH2; 0; CO; C02; CONR3; S; SO eller NR3;
hvor hver D uavhengig er CH2; 0; S; NR3; CO eller CS;
hvor W er Cd=0; C=NOR3; substituert eller usubstituert fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyranizyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl eller benzyimidazolyl, hvor fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl eller benzimidazolyl er substituert med -H, F,
Cl, Br, I, N02, CN, rettkjedet eller forgrenet CrC7 monofluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet CrC7 polyfluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl, rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkynyl, C3-C7sykloalkyl, C3-C7monofluorsykloalkyl, C3-C7polyfluorsykloalkyl, C3-C7sykloalkenyl, N(R3)2. OR3, COR3, C02R3eller CON(R3)2;
hvor hver V uavhengig er O; S; CR5R7; C(R7)2eller NR7;
hvor hver m uavhengig er et helt tall fra 0 til 3;
hvor o er et helt tall fra 1 til 3;
hvor hver R uavhengig er H; F; rettkjedet eller forgrenet CrC7alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl eller alkynyl; N(R3)2; N02, CN; C02R3eller OR3
hvor R5er H; rettkjedet eller forgrenet C,-C7alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl eller alkynyl; C3-C7sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl; fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrryl. furanyl, imidazolyl eller indolyl; COOR3, COR3, CONHR3, CN eller OR3;
hvor hver R$uavhengig er H; rettkjedet eller forgrenet CrC7 alkyl, hydroksyalkyl, aminoalkyl, alkoksyalkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; rettkjedet eller forgrenet C2C7alkenyl eller alkynyl; C3-C7sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl; eller OR3;
hvor hver R7uavhengig er H; substituert eller usubstituert benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl eller 2-keto-l-benzimidazolinyl, hvor benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl eller 2-keto-l-benzimidazolinyl er sutstituert med H, F, Cl, Br, Ik N02, CN, rettkjedet ellr forgrenet CrC7alkyl, rettkjedet eller forgrenet CrC7 monofluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet CrC7 monofluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet Ci-C7polyfluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl, rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkynyl, C3-C7sykloalkyl, C3-C7monofluorsykloalkyl, C3-C7polyfluorsykloalkyl, C3-C7sykloalkenyl, N(R3)2, OR3, COR3, C02R3eller CON(R3)2; substituert eller usubstituert rettkjedet eller forgrenet CrC7 alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; substituert eller usubstituert rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl eller alkynyl; C3-C7sykloalkyl eller sykloalkenyl, hvor alkyl, monofluoralkyl, polyfluoralkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl eller sykloalkenyl er
substituert med H, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl. pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl; og
hvor R8er H; substituert eller usubstituert benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl. pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl eller 2-keto-l-benzimidazolynyl, hvor benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl eller 2-keto-l-benzimidazolinyl er substituert med H, F, Cl, Br, I, N02, CN, rettkjedet eller forgrenet C|-C7alkyl, rettkjedet eller forgrenet CrC7 monofluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet CrC7 polyfluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl, rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkynyl, C3-C7sykloalkyl, C3-C7monofluorsykloalkyl, C3-C7polyfluorsykloalkyl, C3-C7sykloalkenyl, N(R3)2, OR3, COR3, C02R3eller CON(R3)2; substituert eller usubstituert rettkjedet eller forgrenet Cr C7alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; substituert eller usubstituert rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl eller alkynyl; C3-C7sykloalkyl eller sykloalkenyl, hvor alkyl, monofluoralkyl, polyfluoralkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl eller sykloalkenyl er substituert med H, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl, N(R3)2, N02, CN, C02R3, ORv.
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer (-) og (+) enantiomerene av forbindelsene beskrevet heri.
I de forbindelsene som har den følgende struktur
omfatter for tiden foretrukne forbindelser de følgende:
I foretrukne utførelsesformer kan forbindelsene ha strukturen:
hvor V er valgt blant CR5R7eller NR7og p er valgt fra 1 -3.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer også foretrukne utfølsesformer som har de følgende strukturer:
Oppfinnelsen fremskaffer videre forbindelser med de følgende strukturer:
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer videre forbindelser med strukturen:
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer videre forbindelser med de følgende strukturer:
I de utførelsesformene som har den følgende struktur omfatter de for tiden foretrukne forbindelser de følgende: Oppfinnelsen fremskaffer også den foretrukne utførelsesformen som har den følgende struktur:
I de utførelsesformene som har den følgende struktur:
omfatter for tiden foretrukne forbindelser de følgende:
Oppfinnelsen fremskaffer videre foretrukket utførelsesform med den følgende struktur:
hvor R5er valgt blant -C02CH3eller -H.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser som har strukturen: hvor A er
hvor hver av Y|, Y2, Y3, Y4og Y5uavhengig er -H; rettkjedet eller forgrenet CrC7 alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkayl; rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl eller alkynyl; C3-C7sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl;
-F, -Cl, -Br eller -I; -N02; -N3; -CN; -OR4, -OCOR4, -COR4, -CONHR4, -CON(R4)2eller -COOR4; eller hvilken som helst to av Yu Y2, Y3, Y4og Y5er til stede på naboliggende karbonatomer, kan utgjøre en metylendioksygruppe: hvorXerSjOellerNR^
hvor B er -H; rettkjedet eller forgrenet CrC7 alkyl, monofluoralkyl, polyfluoralkyl, alkoksy eller tioalkyl; rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl; -SCH2C6H4OR4; -
(CH2)nC6H5; -CH2X(CH2)„NHR4; -(CH2)nNHR, eller -OR4;
hvor R| er -H; -N02; -CN; rettkjedet eller forgrenet CrC7 alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl eller alkynyl; C3-C7sykloalkyl, monofluorsykloalkyl; polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl; -NCR^?; -OR4; -
(CH2)pOR4; -COR4; -C02R4; -COjR, eller -CON(R4)2;
hvor R2er -H; rettkjedet eller forgrenet CrC7alkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C2-C7sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl; C3-C| sykloalkyl-Ci-Cl0-alkyl, C3-C|0sykloalkyl-C|-Ci0-monofluoralkyl eller C3-Ci0sykloalkyl-C,-C10-polyfluoralkyl; -CN; -CH2XR4. CH2X(CH2)pN3eller - CH2X(CH2)pNHCXR7eller OR4;
hvor hver p uavhengig er et helt tall fra 1 til 7;
hvor hver n uavhengig er et helt tall fra 0 til 5;
hvor R3er
hvor R3er
hvor Z er C2-C7er alkenyl eller alkynyl; CH2; O; CO; C02; CONR4; S; SO; S02eller NR4; hvor hver D uavhengig er CH2; O; S; NR4; CO; eller SC; hvor W er C=0; C=NOR4; substituert eller usubstituert fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl eller benzyimidazolyl, hvor fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, enzfurazanyl, benzfuranyl eller benzimidazolyl er substituert med - H, -F, -CI, -Br, -I, -N02) rettkjedet eller forgrenet CrC7alkyl, rettkjedet eller forgrenet CrC7monofluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C(-C7polyfluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkynyl, C3-C7sykloalkyl, C3-C7monofluorsykloalkyl, C3-C7polyfluorsykloalkyl, C3-C7sykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -C02R4eller - CON(R4)2; hvor hver V uavhengig er O; S; CR5R7; C(R7)2; eller NR7; hvor hver m uavhengig er et helt tall fra 0 til 3; hvor o er et helt tall fra 1 til 3; hvor hver R uavhengig er -H; -F; rettkjedet eller forgrenet CrC7 alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl eller alkynyl; -(NR^; - N02; -CN; -CO^ eller -OR^: hvor hver R4uavhengig er -H; rettkjedet eller forgrenet C|-C7sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl: hvor R5er -H; rettkjedet eller forgrenet CrC7alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl eller alkynyl; C3-C7sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl; fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrryl, furanyl, imidazolyl eller indolyl;-COOR,, -COR,, -CONHR,, -CN eller -OR4;
hvor hver R$uavhengig er -H; rettkjedet eller forgrenet CrC7alkyl, hydroksyalkyl, aminoalkyl, alkoksyalkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl eller alkynyl; C3-C7sykloalkyl, monofluorsykloalkyl; polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl; eller -OR4;
hvor hver R7uavhengig er -H; substituert eller usubstituert benzy, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl eller 2-keto-l-benzimidazolinyl, hvor benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl eller 2-keto-l-benzimidazolinyl er substituert med -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, rettkjedet eller forgrenet CrC7alkyl, rettkjedet eller forgrenet C(-C7monofluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet CrC7polyfluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl, rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkynyl, C3-C7sykloalkyl, C3-C7monofluorsykloalkyl, LC3-C7polyfluorsykloalkyl, C3-C7sykloalkenyl, -N(R,)2, -OR,, -COR4, -C02R4eller -CON(R,)2; substituert eller usubstituert rettkjedet eller forgrenet CrC7alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; substituert eller usubstituert rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl eller alkynyl; C3-C7sykloalkyl eller sykloalkenyl, hvor alkyl, monofluoralkyl, polyfluoralkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl eller sykloalkenyl er substituert med -H, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidfazolyl; og
hvor Rg er -H; substituert eller usubstituert benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl eller 2-keto-l-benzimidazolinyl, hvor benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl eller 2-keto-l-benzimidazolinyl er substituert med -H, -F, -Cl, - Br, -I, -N02, -CN, rettkjedet eller forgrenet C,-C7 alkyl, rettkjedet eller forgrenet C,-C7monofluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C|-C7polyfluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl, rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkynyl, C3-C7sykloalkyl, C3-C7sykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR, eller -CON(R4)2; substituert eller usubstituert rettkjedet eller forgrenet CrC7alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; substituert eller usubstituert rettkjedet eller forgrenet C2-C7alkenyl eller elkynyl; C3-C7sykloalkyl eller sykloalkenyl, hvor alkyl, monofluoralkyl, polyfluoralkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl eller sykloalkenyl er substituert med -H, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl, -N(R4)2, -N02, -CN, -C02R,, -OR,;
eller et farmasøytisk aksteptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer videre (-) og (+) enantiomerene ifølge forbindelsene beskrevet ovenfor.
I de utførelsesformer som har følgende struktur:
omfatter de nå foretrukne forbindelsene de følgende: Foreliggende oppfinnelse fremskaffer videre foretrukne utførelsesformer med de
I de utførelsesformene som har den følgende struktur omfatter de for tiden foretrukne forbindelser de følgende:
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer videre den følgende foretrukne utførelsesformen med strukturen:
hvor R5er valgt blant -H eller -C02CH3.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer videre farmasøytiske sammensetninger omfattende en farmasøytisk effektiv mengde av en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet heri og en farmasøytisk akseptabel bærer. I en utførelsesform er den farmasøytisk effektive mengde en mengde fra omkring 0,01 mg pr. individ pr. dag til omkring 500 mg pr. individ pr. dag, fortrinnsvis fra omkring 0,1 mg pr. individ pr. dag til omkring 60 mg pr. individ pr. dag, og mest foretrukket fra omkring 1 mg pr. individ pr. dag til omkring 20 mg pr. individ pr. dag. Den terapeutisk effektive mengden er en mengde fra omkring 0,01 mg til omkring 500 mg.
I en foretrukket utførelsesform kan den farmasøytiske bæreren være en væske og den farmasøytiske sammensetningen vil være i form av en oppløsning. I enda en like foretrukket utførelsesform kan den farmasøytisk akseptable bæreren være faststoff og sammensetningen i form av et pulver eller tablett. I en ytterligere utførelsesform er den farmasøytiske bæreren en gel og sammensetningen er i form av en stikkpille eller krem.
I en foretrukket utførelsesform av den farmasøytiske sammensetningen som i tillegg ikke forårsaker fall i blodtrykket ved en dosering som er effektiv for å lette benign prostatisk hyperplasi. I en ytterligere utførelsesform forårsaker forbindelsen i den farmasøytiske sammensetningen i tillegg ikke noe fall i blodtrykk i rotter ved en dosering på 10 mikrogram forbindelse pr. kg pr. rotte.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer en fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av benign prostatisk hyperplasi. som omfatter administrering til individet av en av forbindelsene beskrevet heri som er effektiv for behandling av benign prostatisk hyperplasi. Ifølge oppfinnelsen forårsaker forbindelsen i tillegg ikke noe fall i blodtrykk ved doseringer som er effektive for å lette benign prostatisk hyperplasi. I en utførelses-form forårsaker ikke forbindelsen noe ytterligere fall i blodtrykk i rotter med en dosering på 10 mikrogram forbindelse pr. kg rotte. I en utførelsesform at oppfinnelsen gir forbindelsen behandling av benign prostatisk hyperplasi ved relaksering av lavere urintraktvev, og spesielt hvor urintraktvevet er uretrale glatte muskler.
Oppfinnelsen fremskaffer videre en fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av høyt intraokulært trykk, som omfatter administrering til individet av en av forbindelsene beskrevet heri, som er effektiv for reduksjon av intraokulært trykk.
Oppfinnelsen fremskaffer videre en fremgangsmåte for behandling av en individ som lider av en forstyrrelse forbundet med høyt kolesterol, som omfatter administrering til individet av en av forbindelsene beskrevet heri, som er effektiv for hemming av kolesterolsyntesen.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer også en fremgangsmåte for behandling av en sykdom som er mottakelig for behandling ved antagonisme av ctic-reseptoren, som omfatter administrering til individet av en av forbindelsene beskrevet heri som er effektiv for behandling av sykdommen.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer videre en fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av impotens som omfatter administrering til individet av en av forbindelsene beskrevet heri, som er effektiv for behandling av impotens.
Foreliggende oppfinnele fremskaffer videre en fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av sympatisk mediert smerte, som omfatter administering til individet av en av forbindelsene beskrevet heri, som er effektiv for behandling av sympatisk mediert smerte.
Oppfinnelsen fremskaffer en fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av hjertearytmi som omfatter adminstrering til individet av en av forbindelsene beskrevet heri, som er effektiv for å behandle hjertearytmi.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer en fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av benign prostatisk hyperplasi, som omfatter administreringen til individet av en av forbindelsene beskrevet heri, i kombinasjon men en 5 -reduktaseinhibitor som er effektiv i å behandle benign prostatisk hyperplasi. I en foretrukket utførelsesform er 5 - reduktaseinhibitoren finasterid.
En farmasøytisk sammensetning som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en av forbindelsene beskrevet heri, i kombinasjon med en effektiv mengde av finasterid og en farmasøytisk akseptabel bærer. I en foretrukket utførelsesform er den terapeutisk effektive mengden av en forbindelse beskrevet heri en mengde på omkring 0,01 mg til omkring 500 mg, og den terapeutisk effektive mengden av finasterid er omkring 5 mg. I en mer foretrukket utførelsesform er den terapeutisk effektive mengden av en av forbindelsene beskrevet heri en mengde på omkring 0,1 mg til omkring 60 mg, og den terapeutisk effektive mengden av finasterid er omkring 5 mg.
I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er den terapeutisk effektive mengden av en av forbindelsene beskrevet heri, en mengde på omkring 1 mg til omkring 20 mg, og den terapeutisk effektive mengden av finasterid er omkring 5 mg.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer videre en fremgangsmåte for relaksering av nedre urintraktvev som omfatter og bringer i kontakt det nedre urintraktvevet med en mengde av en av forbindelsene beskrevet heri, som er effektiv i å relaksere lavere urintraktvev. I en utførelsesform er det lavere urintraktvevet uretrale glatte muskler.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer en fremgangsmåte for relaksering av lave urintraktvev hos et individ, som omfatter adminstrering til individet av en mengde av en av forbindelsene beskrevet heri, som er effektiv for å relaksere lavere urintraktvev. I en foretrukket utførelsesform er det lavere urintraktvevet uretrale glatte muskler. Foreliggende oppfinnelse fremskaffer anvendelsen av forbindelsene beskrevet heri for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger for senking av intraokulært trykk, hemming av kolesterolsyntese og behandling av: benign prostatisk hyperplasi, impotens, hjertearytmi og eventuelle sykdommer hvor antagonisme av aic-reseptoren kan være nyttig. Foreliggende oppfinnelse fremskaffer anvendelsen av forbindelsene beskrevet heri for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for relaksering av lavere urintraktvev og spesielt uretrale glatte muskler. Foreliggende oppfinnelse fremskaffer videre anvendelsen av en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet heri for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning hvor forbindelsen i tillegg ikke gir noe fall i blodtrykk ved doseringer som er effektive for å senke intraokulært trykk, hemme kolesterolsyntesen og for behandling av: benign prostatisk hyperplasi, impotens, hjertearytmi og eventuelle sykdommer hvor antagonisme av aic-reseptoren kan være nyttig. Videre er forbindelsen ifølge oppfinnelsen benyttet i fremstilling av de farmasøytiske sammensetningene, slik at de ikke forårsaker et videre fall i blodtrykk i rotter ved en dosering på 10 mikrogram forbindelse pr. kg rotte.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer for anvendelse forbindelsen beskrevet heri for fremstilling av et medikament for senking av intraokulært trykk, hemming av kolesterolsyntesen og for behandling av: benign prostatisk hyperplasi, impotens, hjertearytmi og en hvilken som helst sykdom hvor antagonisme av aic-reseptoren kan være nyttig. Oppfinnelsen fremskaffer for anvendelse forbindelsene beskrevet heri for fremstilling av et medikament for relaksering av lavere urintraktvev og spesielt uretrale glatte muskler. Foreliggende oppfinnelse fremskaffer ved anvendelse en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet heri for fremstilling av et medikament hvor forbindelsen ikke forsaker noe fall i blodtrykk ved doseringer som er effektive for å senke intraokulært trykk, for å hemme kolesterolsyntese og for behandling av: benign prostatisk hyperplasi, impotens, hjertearytmi og en hvilken som helst annen sykdom hvor antagonisme av aic-reseptoren kan være nyttig. Oppfinnelsen sikrer videre at forbindelsen ifølge oppfinnelsen i tillegg ikke forårsaker noe fall i blodtrykk i rotter ved en dosering på 10 mikrogram forbindelse pr. kg rotte.
Oppfinnelsen fremskaffer også (-) og (+) enantiomeren av alle forbindelsene ifølge
foreliggende søknad beskrevet heri. Inkludert i oppfinnelsen er farmasøytisk akseptable salter og komplekser av alle forbindelsene beskrevet heri. Saltene omfatter, men er ikke begrenset til, de følgende syrer og baser. De følgende uorganiske syrer: saltsyre, hydro-genklorid, hydrogenbromid, hydrogenjodid, svovelsyre og borsyre. De organiske syrene; eddiksyre, trifluoreddiksyre, maursyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, fumalsyre, tartarsyre, maleinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre,
benzosyre, glykolsyre, melkesyre og mandelsyre. De følgende uorganiske basene; amminoakk, hydroksyetylamin og hydrasin. De følgende organiske basene; metylamin, etylamin, propylamin, dimetylamin, dietylamin, trimetylamin, trietylamin, etylendiamin, hydroksyetylamin, morfolin, piperasin og guanidin. Oppfinnelsen angår videre hydratene og polymorfene av alle forbindelsene beskrevet her.
Oppfinnelsen fremskaffer også en farmasøytisk sammensetning omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse beskrevet ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer. I foreliggende oppfinnelse er en "terapeutisk effektiv mengde" en hvilken som helst mengde av en forbindelse som, når den blir administrert til et individ som lider av en sykdom mot hvilken forbindelsen er effektiv, forårsaker reduksjon, stans eller regresjon av sykdommen. I en utførelsesform er den effektive mengden en mengde fra omkring 0,01 mg pr. individ pr. dag til omkring 500 mg pr. individ pr. dag, fortrinnsvis fra omkring 0,1 mg pr. individ pr. dag til omkring 60 mg pr. individ pr. dag, og mest foretrukket fra omkring 1 mg pr. individ pr. dag til omkring 20 mg pr. individ pr. dag. I utførelsen av oppfinnelsen er den"farmasøytisk akseptable bæreren" i en hvilken som helst fysiologisk bærer kjent for fagmannen, som er nyttig i formulering av farmasøytiske sammensetninger.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer også farmasøytiske sammensetninger omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet heri i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde finasterid og farmasøytisk akseptabel bærer. I en utførelsesform er den terapeutisk effektive mengden fra omkring 0,01 mg pr. individ pr. dag til omkring 500 mg pr. individ pr. dag av en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet heri og en terapeutisk effektiv mengde finaseterid på omkring 5 mg pr. individ pr. dag. En mer foretrukket utførelsesform av den farmasøytiske sammensetningen er en terapeutisk effektiv mengde fra omking 0,1 mg pr. individ pr. dag til omkring 60 mg pr. individ pr. dag av en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet heri, og en terapeutisk effektiv mengde av finasterid på omkring 5 mg pr. individ. Den mest foretrukne utførelsesform av den farmasøytiske sammensetningen er en terapeutisk effektiv mengde fra omkring 1 mg pr. individ pr. dag til omkring 20 mg pr. individ pr. dag av en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet heri, og en terapeutisk effektiv mengde finasterid på omkring 5 mg pr. individ pr. dag.
I en foretrukket utførelsesform kan den farmasøytiske bæreren være en væske og den farmasøytiske sammensetningen vil være i form av en oppløsning. I en annen like foretrukket utførelsesform er den farmasøytisk akseptable bæreren et faststoff og sammensetningen er i form av et pulver eller tablett. I en ytterligere utførelsesform er den farmasøytiske bæreren en gel og sammensetningen er i form av en stikkpille eller krem. I en ytterligere utførelsesform kan forbindelsen bli formulert som del av et farmasøytisk akseptabelt transdermalt plaster.
En fast bærer kan omfatte en eller flere stoffer som også virker som smakstoffer, smøremiddel, oppløselighetsmidler, suspendensmidler, fyllstoffer, glidemidler, kompresjonshjelpemidler, bindemidler eller tablettdisintegreringsmidler; det kan også være et omkapslende materiale. I pulvere er bæreren fint fordelt faststoff som er i blanding med det findelte aktive midlet. I tabletter blir den aktive ingrediensen blandet med en bærer som har de nødvendige kompresjonsegenskapene i passene andeler og dette blir kompaktert i den ønskede form og størrelse. Pulverne og tablettene inneholder forrinnsvis opptil 99% av det aktive materialet. Passende faste bærere omfatter f.eks. kalsiumfosfat, magnesiumstearat, talkum, sukkere, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulose, polyvinylpyrrolodin, lavt smeltende vokser og ionebytteresiner.
Faste bærere er benyttet i fremstilling av oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper, eliksirer og trykksatte sammensetninger. Den aktive ingrediensen kan bli oppløst eller suspendert i en farmasøytisk akseptabel flytende bærer, slik som vann, et organisk oppløsningsmiddel, en blanding av begge eller farmasøytisk akseptable oljer eller fett. Den flytende bæreren kan inneholde andre passende farmasøytiske tilsetningsstoffer slik som oppløselighetsgjører, emulgeringsmidler, søtningsmidler, smaksmidler, suspenderingsmidler, fortykningsmidler, farger, viskositetsregulatorer, stabilisatorer eller osmoregulatorer. Passende eksempler på flytende bærere for oral og parental administrasjon omfatter vann (spesielt inneholdende tilsetningsstoffer som ovenfor, f.eks. cellulosederivater, fortrinnsvis natriumkarboksymetylcelluloseopp-løsning), alkoholer (inkludert monohydriske alkoholer og polyhydriske alkoholer, f.eks. glykoler) og deres derivater og oljer (f.eks. fraksjonerte kokosnøtt- og arakisolje). For parental administrasjon kan bæreren også være en oljeaktig ester slik som etyloleat og isopropylmyristat. Sterile flytende bærere blir benyttet i sterile væskeformige sammensetninger for parental administrasjon. Den flytende bæreren for trykksatte sammensetninger kan være halogenene hydrokarboner eller andre farmasøytisk akseptable drivmidler.
Flytende farmasøytiske sammensetninger som er sterile oppløsninger eller suspensjoner kan bli benyttet, f.eks. for intramuskulær, intratekal, epidural, intraperitonal eller sub-kutan injeksjon. Sterile oppløsninger kan også bli administrert intravenøst. Forbindelsene kan bli fremstilt som sterile faste sammensetninger som kan bli oppløst eller suspendert ved tid for administrasjon ved anvendelse av sterilt vann, saltvann eller andre passende sterile injiserbare medier. Bærere er ment å omfatte nødvendige og inerte bindemidler, suspenderingsmidler, smøremidler, smaksmidler, søtningsmidler, konserveringsmidler, farger og belegg.
Forbindelsen blir administrert oralt i form av en steril oppløsning eller suspensjon inneholdende andre oppløsninger og suspenderingsmidler, f.eks. nok saltvann eller glukose for å gjøre oppløsningen isoton, gallesalter, acacia, gelatin, sorbitan monooleat, polysorbat 80 (oleatestere av sorbiton og dets anhydrider kopolymerisert med etylenoksyd) og lignende.
Forbindelsen kan også bli administrert oralt i sammensetninger i flytende eller fast form. Sammensetninger som passer for oral administrasjon, omfatter faste former slik som piller, kapsler, korn, tabletter og pulvere, og flytende former slik som oppløsninger, siruper, eliksirer og suspensjoner. Former som er nyttige for parental administrasjon omfatter sterile oppløsninge, emulsjoner og suspensjoner.
Optimale doseringer for administrasjon kan bli bestemt av fagmannen og vil variere med den bestemte benyttede forbindelsen, styrken av preparatet, administrasjonsvei og advansementet av sykdomstilstanden. Ytterligere faktorer som avhenger av det bestemte behandlede individet vil resultere i et behov for å justere doser, slik som individets alder, vekt, kjønn, diett og tid for administrasjon.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer videre en fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av benign prostatisk hyperplasi, som omfatter administrasjon til individet av en mengde av en forbindelse beskrevet ovenfor, som er effektiv for å behandle benign prostatisk hyperplasi.
Oppfinnelsen fremskaffer videre fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av høyt intraokulært trykk, som omfatter administrering til individet av en mengde av en hvilken som helst av forbindelsene som er beskrevet ovenfor, som er effektiv for å senke intraokulært trykk.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer videre en fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av en forstyrrelse forbundet med høyt kolesterol, som omfatter administrering til individet av en mengde av en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet ovenfor, som er effektiv for å hemme kolesterolsyntese.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer også fremgangsmåte for behandling av en sykdom som er mottagelig for behandling ved antagonisme av aic-reseptoren, som omfatter administrering til individet av en mengde av en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet ovenfor som er effektiv for å behandle sykdommen.
Oppfinnelsen fremskaffer også en fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av impotens, som omfatter administrering til individet av en mengde av en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet ovenfor, som er effektiv for å behandle impotens.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer også en fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av sympatisk mediert smerte, som omfatter administrering til individet av en mengde av en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet ovenfor, som er effektiv for å behandle sympatisk mediert smerte.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer også fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av hjertearytmi, som omfatter administrering til individet av en mengde av en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet ovenfor, som er effektiv til å behandle hjertearytmi.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer også en fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av benign prostatisk hyperplasi, som omfatter administrering av individet av en mengde av en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet ovenfor, i kombinasjon med en 5 alfa-reduktaseinhibitor som er effektiv for å behandle benign prostatisk hyperplasi. 5-alfa-reduktaseinhibitoren er finasterid. Dosen administert til individet er omkring 0,01 mg pr. individ pr. dag til 50 mg pr. individ pr. dag finasterid i kombinasjon med en a)C-antagonist. En foretrukket dose administrert til individet er omkring 0,2 mg pr. individ pr. dag til 10 mg pr. individ pr. dag finasterid i kombinasjon med en ctic-antagonist. En mer foretrukket dosering administrert til individet er omkring 1 mg pr. individ pr. dag til 6 mg pr. individ pr. dag finasterid, i kombinasjon med en aic-antagonist. Den mest foretrukne dosering administrert til individet er omkring 5 mg pr. individ pr. dag finasterid i kombinasjon med en a|C-antagonist.
Fagmannen vil lett forstå at passende biologiske analyser vil bli benyttet for å bestemme det terapeutiske potensialet til forbindelsen ifølge kravet for behandling av forstyrrelsen angitt ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse vil bli bedre forstått fra den eksperimentelle del som følger. Imidlertid vil fagmannen lett forstå at de spesifikke metoder og resultater diskutert kun er illustrative for oppfinnelsen som er beskrevet mer fullstendig i kravene som føler deretter.
Eksperimentelle detaljer
Foreksempler 1-17 beskriver skjema 1 den generelle syntetiske fremstilling. Alle NMR-data ble oppnådd ved anvendelse av en 300 Mhz GE QEPLUS NMR maskin.
Eksempel 1
l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-[{(4-metoksyfenyl)metyl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[3-(4,4-difenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamidopyrimidin.
a. 4,4-difenylpiperidinhydroklorid.
En blanding av 4-piperidonmonohydrathydroklorid (15.0 g, 0.0976 mol) og A1C13(130 g, 0,976 mol, 10,0 eq) i vannfri benzen (600 ml) ble omrørt med tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt i is (300 g) og vann (50 ml) og filtrert. Faststoffet ble vasket med toluen og tørket for å gi 19.2 g (72%) av et nær hvitt faststoff som blekarakterisertspektroskopisk.
b. 3-(4,4-difenylpiperidin-l-yl)propionitriI.
Til en suspensjon av 4,4-difenylpiperidin hydroklorid (0,195 g, 0,712 mmol) i EtOH (1,5 ml) ble det tilsatt Et3N (0,25 ml, 1,8 mmol, 2,6 eq) fulgt av akrylnitril (0,13 ml, 2,01 mmol, 2,8 eq). Den resulterende oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under argon i 15 minutter og så konsentrert. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med EtOAc (3x10 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert for å gi 170 mg (87%) for å gi et brunt faststoff som blekarakterisertspektroskopisk og benyttet for den neste reaksjonen uten rensing.
c. 3-(4,4-difenylpiperidin-l-yl)propylamin.
Til en omrørt oppløsning av 3-(4,4-difenylpiperidin-1 -yl)propionitril (2,00 g, 6,89 mmol) i vannfri THF (20 ml) under argon ble det tilsatt en oppløsning av BH3i THF (1,0 M, 24,1 ml, 24 mmol, 3,5 eq) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 4,5 timer og så avkjølt til romtemperatur. Vandig Hel (6 N, 50 ml) ble tilsatt og omrøring ble foretatt i en time. Blandingen ble gjort basisk til pH 9 ved tilsetting av 6 N vandig NaOH, ekstrahert med CH2C12(3 x 20 ml), tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble renset ved flashkromatografi (Si02, EtOAc-MeOH-isopropylamin 9:1:0 til 4:1:0,2) for å gi 1,35 g (66%) av et brunt fast stoff som blekarakterisertspektroskopisk.
d. 2-(4-metoksybenzyl)-2-tiopseudoureahydroklorid.
Til en vel omrørt suspensjon av tiourea (7,6 g, 0.1 mol) i THF (50 ml) ved 0°C, ble 4-metoksybenzylklorid (16 g, 0,1 mol) tilsatt i løpet av 10 minutter og blandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter to timer ble blandingen oppvarmet til 65°C og holdt ved den temperaturen i fem timer. Den ble avkjølt ved romtemperatur og fortynnet med dietyleter (200 ml). Den dannede hvite utfellingen ble filtrert og tørket (22,5 g, 96%); s.m.p. 161-163T.
e. Metyl 2-{(4-nitrofenyl)metyIen}-3-oksobutyrat.
En blanding av 4-nitrobenzaldehyd (15,1 g, 0,1 mol), metylacetoacetat (12,773 g, 0,11 mol), piperidin (0,41 g, 476 ml, 4,8 mmol) og eddiksyre (0,288 g, 274 ml, 4,8 mmol) i 2-propanol (400 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Det dannede hvite faststoffet, metyl 2-{(4-nitrofenyl)metylen}-3-oksobutyrat ble filtrert, vasket med 2-propanol (2 x 50 ml) og tørket (21,80 g, 93%).
f. l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-[{(4-metoksyfenyl)metyl}tiol-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin.En blanding av metyl 2-{(4-nitrofenyl)metylen}-3-oksobutyrat (8,96 g, 0,04 mol), 2-(4-metoksybenzyl)(-2-tiopseudoureahydroklorid (9,28 g, 0,04 mol) og NaOAc (3,28 g, 0,04 mol) i DMF (100 ml) ble omrørt og oppvarmet til 70-75°C i 4,5 timer. Blandingen ble avkjølt, helt i isvann (300 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 400 ml). De sammenslåtte EtOAc-ekstraktene ble vasket med 10% NaHCOyoppløsning (2 x 60 ml), saltvann (100 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble avdampet og råproduktet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 10% til 30% EtOAc i heksan som gradient elueringsmiddel for å gi produktet som en olje, som ble triturert med EtOAc/heksan for å bli et gult faststoff (11,4 g, 66,7%); s.m.p. 138-139V; 'H-NMR (CDCI3): 5 2,15 (s, 3 H), 3,62 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,05, 5,78 (s, d, J= 3 Hz, 1HO, 4,08, 4,20 (AB q, J = 12,5 Hz, 2H), 4,21, 6,40 (s, d, J = 3 Hz, 1H), 6,66 (2 d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (2 d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,37 (2 d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,7 (2 d, J= 8,8 Hz, 2H); analytisk beregnet for C2,H2,N305S: C, 59,00; H, 4.95; N, 9,83. Funnet: C, 59,02; H, 4,93; N, 9,77.
g. l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-[{(4-metoksyfenyl)metyI}tio]-4-rnet>i-6-(4-nitrofenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin.
Til en vel omrørt blanding av l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-[{(4-metoksyfenyl)-metyl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin (4,5 g, 0,0105 mol), NaHC03(3,69 g, 0,044 mol), CH2C12(200 ml) og vann (50 ml) ved 0-5°C ble 4-nitrofenylkloroformat (2,4 g, 0,0119 mol) tilsatt i løpet av 5 minutter og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 10 timer viste TLC-analyse av reaksjonsblandingen nærvær av en liten mengde startpyrimidin, derfor ble mer 4-nitrofenylkloroformat (0,65 g, 0,0032 mol) tilsatt og omrøringen fortsatte i ytterligere 4 timer. De to lagene ble separert, CH2Cl2-laget ble vasket med mettet vandig NaHC03-oppløsning (3 x 50 ml), tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet avdampet. Resten ble rekrystallisert fra CH2C12og heksan for å gi produktet som hvite krystaller (5,5 g, 88,4%); s.m.p. 156-157°C;<!>H-NMR (CDC13): 8 2,53 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,81 (s, 3dH), 4,06, 4,36 (AB q, J= 13,5 Hz, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,97 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 8,25 (d, J= 8,8 Hz, 2H); analyse beregnet for C28H24N409S: 5C, 56,75; H, 4,08; N, 9,45.
Funnet: C, 5649; H, 4,28; N, 9,25.
h. l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-[{(4-metoksyfenyl)metyI}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[3-(4,4-difenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamidopyrimidin. Til en omrørt oppløsning av 1,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-[{(4-metoksyfenyl)-metyl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (0,592 g, 1
mmol) i vannfri THF (10 ml) ved romtemperatur under argonatmosfære, ble en oppløs-ning av 3-[4,4-difenylpiperidin-l-yl]propylamin (0,441 g, 1,5 mmol, 1,5 eq) i THF (5 ml) tilsatt og omrøringen fortsatt i en time. Oppløsningsmidlet ble avdampet fra reaksjonsblandingen og resten ble oppløst i CH2C12(50 ml), vasket med 5% NaHC03(3 x 25 ml), saltvann (50 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlene ble avdampet og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved bruk av 10% metanol i EtOAc som elueringsmiddel, for å gi det ønskede produktet som en olje som ved triturering med heksan og dråper av EtOAc ble et hvitt pulver (0,32 g, 43%); s.m.p. 79-80°C; 'H-NMR (CDC13: 5 1,61-1,82 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,30-2.51 (m. 8H), 3,19-3,36 (m, 1H), 3,42-3,60 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,95,4,22 (AB q, J = 13,6 Hz, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11 -7,29 (m, 12H), 7,68 (br t, 1H, NH), 7,91 (d, J= 8,8 Hz, 2H); analyse beregnet for C42H45N5O6S.0,33 CH2C12: C, 65,52; H, 5,93; N, 9,03. Funnet: C, 65,52; H, 6,01; N, 9.20.
Eksempel 2
l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-[{(4-metoksyfenyl)mer>l}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[3-(4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamidopyrimidin.
a. 3-(4-fenylpiperidin-l-yl)propionitriI.
Akrylonitril (3,1 ml, 44 mmol, 2,5 eq) ble tilsatt til en oppløsning av 4-fenylpiperidin (3,0 g, 18 mmol) in EtOH (40 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. De flyktige stoffene ble fjernet for å gi 3,8 g rent produkt (brun olje, 99%), som blekarakterisertspektroskopisk.
b. 3-(4-fenylpiperidin-l-yl)propyIamin.
Til en omrørt oppløsning av 3-(4-fenylpiperidin-l-yl)propionitril (5,1 g, 24 mmol) i vannfri THF (20 ml) under argon ble det tilsatt en oppløsning av BH3i THF (1,0 M, 83 ml, 83 mmol, 3,5 eq) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløps-kjøling i 4,5 timer og så avkjølt til romtemperatur. Vandig Hel (6 N, 130 ml) ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i to timer ved 50-70°C. Blandingen ble gjort basisk til pH 9 ved tilsetting av 6 N aq. NaOH og ekstrahert med EtOAc (10 ml) og CH2C12(3 x 100 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert. Resten ble oppløst i CH2C12(20 ml) og behandlet med Hel i eter (1,0 M, 50 ml). Oppløsnings-midlene ble fjernet, eter (250 ml) ble tilsatt, blandingen filtrert og filterkaken vasket med eter. Vann (60 ml) ble tilsatt til det resulterende hvite faststoffet, pH ble justert til 10-11 med 1 N NaOH, og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2C12(3 x 50 ml). De sammenslåtte ekstraktene ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet avdampet for å gi 4,5 g (87%) som rent produkt (lys brunt faststoff), som blekarakterisertspektroskopisk. c. l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-[{(4-metoksyfenyl)metyl}tio]-4-meryl-6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[3-(4-fenylpiperidin-l-yl)propyI)karboksaraidopyriniidin.
Denne forbindelsen ble fremstilt fra l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-[{(4-metoksy-fenyl)metyl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (0,77 g, 1,3 mmol), 3-[4-fenylpiperidin-l-yl]propylamin (0,34 g, 1,56 mmol, 1,2 eq) og renset ved anvendelse av tilsvarende betingelser som beskrevet i eksempel 1 (0,63 g, 72%); s.m.p. 123-124°C; 'H-NMR (CDC13): 5 1,65-2,10 (m, 8H), 2,41 (s, 3H),2,41-2,55 (m, 3H), 2,99-3,06 (m, 2H), 3,2-3,35 (m, 1H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,10, 4,33 (AB q, J= 13,6 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H, 6,71 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,09 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,20-7,34 (m, 7H), 7,97 (br t, 1H, NH), 7,97 (d, J= 8,8 Hz, 2H); analyse beregnet for C36H41N506S. 0,25 CH2Clv. C, 62,82; H, 6,04; N, 10,11. Funnet: C, 62,54; H, 6,13; N, 10,03.
Eksempel 3 l-{N-[3-(4-cyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propylj}karboksamido-l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-[{(4-metoksyfenyl)metyl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-pyrimidin.
a. 3-(4-cyano-4-fenylpiperidinyl)propylamin.
4-cyano-4-fenylpiperidinhydroklorid (5,01 g, 22,5 mmol) ble tilsatt til vann (100 ml), og oppløsningen ble gjort basisk til pH 10-11 ved tilsetting av 6 N vandig NaOH. Blandingen ble ekstrahert med CH2C12(3 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert. Til resten ble tilsatt 3-brompropylaminhydrobromid (4,92 g, 22,5 mmol), vannfri K2C03(3,42 g, 24,8 mmol, 1,10 eq) og 1,4-dioksan (100 ml). Blandingen ble omrørt med tilbakeløpskjøling i 24 timer under et CaS04tørkerør. Oppløsningsmidlet ble avdampet og produktet ble renset ved flashkromatografi (Si02, CHCl3/MeOH/2 M NH3i MeOH (100:8:4 til 100:20:8) for å gi 3,23 g (59%) fargeløs olje som blekarakterisertspektroskopisk.
b. l-{N-[3-(4-cyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2[{(4-metoksy-fenyl)metyl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-pyrimidin.
Denne forbindelsen ble fremstilt fra l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-[{(4-metoksyfenyl)metyl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy]karbonyl]-pyrimidin (0,592 g, 1 mmol), 3-[4-cyano-4-fenylpiperidin-l-yl]propylamin (0,292 g, 1,2 mmol, 1,2 eq) og renset ved anvendelse av tilsvarende betingelser som beskrevet i eksempel 1 (0,445 g, 64%); s.m.p. 143-144°C, 'H-NMR (CDC13):5 1,70-1,86 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,41-2,56 (m, 4H), 2,95-3,02 (m, 2H), 3,24-3,40 (m, 1H), 3,42-3,58 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,08, 4,23 (AB q, J= 13,5 Hz, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,94 (br t, 1H, NH), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,33-749 (m, 5H), 7,94 (d, J= 8,8 Hz, 2H); analyse beregnet for C37H4oN606S: C, 63,78; H 5,79; N, 12,06.
Funnet: C 63,86; H 5,90; N 11,92.
Eksempel 4
l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-2-[{(4-metoksyfenyI)meryl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-pyrimidin.
a. 4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin.
Til en omrørt oppløsning av H2SO4(16 ml) i MeOH (400 ml), ble 4-fenyl-4-piperidinkarboksylsyre 4-metylbenzensulfonat (37,7 g, 0.1 mol) tilsatt, og blandingen ble omrørt med tilbakeløpskjøling i 8 timer. Overskudd av metanol ble avdampet ved redusert trykk og resten ble helt i en blanding av is og 6 N NaOH. pH ble justert til 10-11 ved tilsetting av mer 6 N NaOH og ekstrahert med CH2C12(3 x 150 ml). De sammenslåtte CH2Cl2-ekstraktene ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet avdampet for å gi det ønskede produkt som en viskøs olje. Produktet (20,2 g, 92%) ble benyttet uten ytterligere rensing.
b. 3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propylamin.
En blanding av 4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin (8,5 g, 0,039 mol), 3-brompropylaminhydrobromid (12,7 g, 0,058 mol) kaliumkarbonat (13,475 g, 0,0957 mol) og Kl (3,24 g, 0,0195 mol) i 1,4-dioksan (200 ml) ble omrørt med tilbakeløps-kjøling i 24 timer. Dioksan ble avdampet for å redusere trykk, resten ble behandlet med iskald 6 N NaOH (400 ml) og ekstrahert med CH2C12(4 x 120 ml). Oppløsningsmidlet ble avdampet fra de sammenslåtte tørkede (K2C03) ekstraktene og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av CHCl3/MeOH/2 M NH3i NeOH (20:2:1) som elueringsmiddel for å gi produktet som en viskøs olje (7,8 g, 72%). c. l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-l-{N-(3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyIJ}karboksamid-2-[{(4-metoksyfenyI)metyl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-pyrimidin.
Denne forbindelsen ble fremstilt fra l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-l-[{(4-metoksyfenyl)metyl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl 9-l-[(4-nitrofenyI-oksy)karbonyl]-pyrimidin (1,0 g, 1,69 mmol), 3-[4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl]propylamin (0,56 g, 2,03 mmol, 1,2 eq) og renset ved anvendelse av tilsvarende betingelser som beskrevet i eksempel 1 (1,085 g, 88%); s.m.p. 140-141°C; 'H-NMR (CDC13): 6 1,62-1,74 (m, 2H), 1,82-2,18 (m, 4H), 2,21 (s, 3H)), 2,35.2,58 (m, 4H), 2,75-2,89 (m, 2H), 3,18-3,30 (m, 1H), 3,42-3,59 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,91, 4,15 (AB q, J= 13,6 Hz, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,69 (d, J= 8,6 Hz), 7,02 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,20-7,37 (m, 7H), /,56 (br t, 1H, NH), 7,90 (d, J= 8,8 Hz, 2H), analyse beregnet for C38H43N508S: C 62,54; H 5,94; N 9.60. Funnet: C 62,41; H 6,06; N 9,34.
Eksempel 5
5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyI)-l-{N-[3-(4,4-difenyl-piperidin-l-yl)propy!J}karboksamido-l,23»6-tetrahydro-2-tiokso-pyrimidin.
Til en omrørt oppløsning av l,6-dihydro-6-metoksykarbonyl-2-[{(4-metoksyfenyl)-metyl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[3-(4,4-difenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboks-amidopyrimidin (0,14 g, 0,187 mmol) og etanetiol (0,5 ml) i'CH2Cl2(5 ml) ved 5°C under argon, ble TFA (0,5 ml) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter tre timer var oppløsningsmidlet fullstendig avdampet, resten ble gjenoppløst i EtOAc (10 ml), vasket med 5% NaHC03(5 x 1 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 1:1 heksan/EtOAc til 100% EtOAc som gradient elueringsmiddel. Det oljeaktige produktet ble krystallisert fra heksan og EtOAc (0,096 g, 82%); s.m.p. 130-131°C; 'H-NMR (CDC13): 8 1,65-1,80 (m2H), 2,31 (s 3H), 2,31-2,49 (m 10H), 3,25-3,55 (m 2H), 3,76 (s 3H), 7,01 (s 1H), 7,09-7,29 (m 6H), 7,41 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,11 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 976 (br t, 1H, NH); analyse beregnet for C34H37N5O6S.0,3 H20: C 64,50; H 5,89; N 11,06. Funnet: C 64,45; H 6,05; N 10,87.
Eksempel 6
5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[3-(4-fenyl-piperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-l,2376-tetrahydro-2-tiokso-pyrimidin.
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 1,6-dihydro-3-{N-[3-(4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-6-metoksykarbonyl-2-[{(4-metoksyfenyl)metyl}tio]-6-(4-nitrofenyl)-4-metylpyrimidin (0,15 g, 0,223 mmol) ved bruk av prosedyren i eksempel 5 og renset ved flashkolonnekromatografi (0,102 g, 83%); s.m.p. 124-135T; 1 H-NMR
(CDC13): 8 1,72-1,94 (m 4H), 1,96-2,11 (m 2H), 21,36 (s 3H), 3,0-3,09 (m,2H),3,32-3,49 (m 2H); 3,76 (s 3H), 7,06 (s 1H), 7,17-7,30 (m 6H), 7,42 (d,J = 8,7 Hz, 2H), 8,11 (d J= 8,8 Hz, 2H), 9,80 (br t, 1H, NH); analyse beregnet for C2gH33N505S: C 60,96; H 6,03; N 12,70. Funnet: C 60,23; H 5,78; N 12,55.
Eksempel 7 l-{N-[3-(4-cyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propylJ}karboksamid-5-metoksykarbonyl-4- metyl-6-(4-nitrofenyl)-l,2v3,6-tetrahydro-2-tioksopyrimidin.
Denne forbindelsen ble fremstilt fra l-{N-[3.(4-cyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}-karboksamido-l,6-dihydro-6-metoksykarbonyl-2-[{(4-metoksyfenyl)metyl}tio]-6-(4-nitrofenyl)-4-metylpyrimidin (0,15 g, 0,215 mmol) ved bruk av prosedyren beskrevet i eksempel 5 og renset ved flashkolonnekromatografi (0,118 g. 95%); s.m.p. 137-138°C: 'H-NMR (CDCI3) : 8 1,69-1,85 (m, 2H), 2,07-2,20 (m 4H), 2.36 (s 3 H), 2,37-2,60 (m 4H), 2,96-3.06 (m 2H), 3,31-3,86 (m, 2H), 3,76 (s 3H), 7.09 (s 1H), 7,31-749 (m, 7H), 7,92 (br s, 1H, NH), 8,12 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 9,84 (br t, 1H, NH); analyse beregnet for C29H32N605S: C 60,53; H 5,74; N 14,49.
Funnet: C 60,53; H 5,74; N 14,48.
Eksempel 8
5- metoksykarbonyl-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propylJ}-karboksamido-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2-tioksopyrimidin. Denne forbindelsen ble fremstilt fra l,6-dihydro-6-metoksykarbonyl-3-{N-[4-metoksykarbonyl-fenyl-piperidin-l-yl]propyl}karboksamido-2-[{(4-metoksyfenyl)-metyl}tio]-6-(4-nitrofenyl)-4-metyIpyrimidin (0,730 g, 1 mmol) ved anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 5 og renset med flashkolonnekromatografi (0,57 g, 94%); s.m.p. 135-136°C; 1 H-NMR (CDC13): 8 1,62-2,13 (m 6H), 2,32 (s 3H), 2,33-2,39 (m 4H), 2,76-2,84 (m 2H), 3,34-3,43 (m 2H), 3,61 (s 3H), 3,75 (s 3H), 7,04 (s 1H), 7,21 -735 (m 5H), 7,40 (d J= 8,6 Hz, 2H), 7,82 (br s 1H, NH), 8,10 (d J = 8,9 Hz, 2H9, 9,76 (br t, 1 H, NH); analyse beregnet for C30H35N5O7S: C 59,10; H 5,79; N 11,49. Funnet: C 59,08, H 5,91; N 11,31.
Eksempel 9 l-{N-[3-(4-(4-metoksyfenyl)-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl)}karboksamid-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2-tioksopyrimidin.
a. 4-(4-metoksyfenyl)-4-fenylpiperidin.
4-hydroksy-4-fenylpiperidin (5,00 g, 28,2 mmol) ble tilsatt en suspensjon av A1C13(18,8 g, 0,141 mol, 5,00 eq) i vannfri anisol (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtempe-ratur i en time og så oppvarmet til 50°C i 3,5 timer. Den ble avkjølt ved romtemperatur og helt forsiktig i isvann. Blandingen ble gjort basisk til pH 11 ved tilsetting av 6 N vandig NaOH og ekstrahert med EtOAc (3 x 75 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble satt direkte på flashkromatografikolonne som ble eluert med CH2Cl2/0,67 M NH3i MeOH (4:1) for å gi 1,683 g (22%) av en lys gul olje som blekarakterisertspektroskopisk.
b. 3-[4-(4-metoksyfenyl)-4-fenylpiperidin-l-yl]propionitril.
Akrylonitrol (1,03 ml, 15,7 mmol, 2,50 eq) ble tilsatt ved 0°C til en oppløsning av 4-(4-metoksyfenyl)-4-fenylpiperidin (1,68 g, 6,28 mmol) i EtOH (20 ml) og den resulterende oppløsningen ble omrørt i 1,5 time ved romtemperatur. Etter fjerning av oppløsnings-midlet ble resten renset ved flashkromatografi (Si02, kEtOAc-CHCl31:3) for å gi 1,41 g (70%) av fargeløs olje som blekarakterisertspektroskopisk.
c. 3-[4-[metoksyfenyl)(-4-fenylpiperidin-l-yl]propylamin.
Til en omrørt oppløsning av 3-[4-(4-metoksyfenyl)-4-fenylpiperidin-l-yl]propionitril (1,41 g, 4,40 mmol) i vannfri THF (10 ml) under argon ble det tilsatt en oppløsning av BH3i THF (1,0 M, 11,0 ml, 2,5 eq) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 4,5 timer og så avkjølt til romtemperatur. Vandig Hel (6 N, 15 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatte i to timer ved 55-60°C. Blandingen ble gjort basisk til pH 9 ved tilsetting av 6 N vandig NaOH og ekstrahert med CH2C12(3 x 75 ml). De kombinerte organiske oppløsningene ble tørket (MgS04) og konsentert. Resten ble oppløst i CH2C12(10 ml) og behandlet med Hel i eter (1,0 M, 9,0 ml, 2,0 eq). Oppløs-ningsmidlene ble fjernet, eter (30 ml) ble tilsatt, blandingen ble filtrert og filterkaken ble vasket med eter (2x10 ml). Vann (20 ml) ble tilsatt til det resulterende hvite faststoff, pH ble justert til 10 med 1 N NaOH og den vandige fasen ble ekstrahert med CH2C12(3 x 40 ml). De sammenslåtte organiske ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentert for å gi 610 mg (43%) hvitt faststoff som blekarakterisertspektroskopisk. d. l-{N-[3-(4-(4-metoksyfenyl)-4-fenylpiperidin-l-yI)propyll}karboksamido-5-metoksykarbonyl-4-aretyl-6-(4-nitrofenyl)-l,2,3i6-tetrahydro-2-tioksopyrimidin. Til en omrørt blanding av l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-[{(4-metoksyfenyl)metyl}-tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (0,592 g, 1 mmol) og K2C03(0,276 g, 2 mmol) i vannfri THF (10 ml) ved romtemperatur under argon-atmosfære, ble det tilsatt en oppløsning av 3-[4-(4-metoksyfenyl)-4-fenylpiperidin-l-yl]propylamin (0,390 g, 1,2 mmol, 1,2 eq) i THF, og omrøringen ble fortsatt i en time. Oppløsningsmidlet ble avdampet fra reaksjonsblandingen og resten ble gjenoppløst i CH2C12(50 ml), vasket med 5% NaHC03(3 x 25 ml), saltvann (50 ml) og tørket (MgS04). CH2Cl2-oppløsningen ble filtrert og avkjølt til 5°C. Til dette ble etanetiol (0,5 ml) og TFA (0,5 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt og oppvarmet til romtemperatur. Etter tre timer ble oppløsningsmidlet avdampet fullstendig, resten ble oppløst i EtOAc (10 ml), vasket med 5% NaHC03(5 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 1:1 heksan/EtOAc til 100% EtOAc som gradient. Det oljeaktige produktet ble krystallisert fra heksan og EtOAc (0,41 g, 62%): s.m.p. 120-12TC;<!>H-NMR (CDC13): 5 1,60-1,80 (m, 2H), 2,31 (s 3H), 2,31-2,51 (m 8H), 3,32-3,43 (m 2H), 3,75 (s 3H), 3,76 (s 3H), 6,77 ( dJ= 8,8 Hz, 2H), 7,02 (s 1H). 7,12 ( dJ= 8,6 Hz, 2H), 7,20-7,27 (m 6H), 7,41 (d J= 8,6 Hz, 2H), 8,11 (d J= 8,8 Hz. 2H), 9,76 (br t, 1H, NH); analyse beregnet for C35H39N506S: C 63,91; H 5,98; N 10,65. Funnet: C 64,19; H 6,22; N 10,36.
Eksempel 10
a. 4-etoksykarbonyI-4-feny]piperidin.
Til en omrørt oppløsning av H2S04(1,62 g, 16,56 mmol) i EtOH (200 ml), ble 4-fenyl-4-piperidin-karboksylsyre 4-metylbenzensulfonat (25 g, 66,23 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 12 timer. Overskudd av etanol ble avdampet ved redusert trykk og resten ble helt i en blanding av is og 6 N NaOH. pH ble justert til 10-11 ved tilsetting av mer 6 N NaOH og ekstrahert med CH2C12(3 x 100 ml). De kombinerte CH2Cl2-ektraktene ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet avdampet for å etterlate det ønskede produkt som en fargeløs viskøs olje,1 H-NMR viste at det var rent (14,68 g, 95%) og det ble benyttet videre uten ytterligere rensing.
b. 3-(4-etoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propylamin.
En blanding av 4-etoksykarbonyl-4-fenylpiperidin (30,5 g, 0,131 mol), 3-brompropylaminhydrobromid (42,93 g, 0,196 mol), kaliumkarbonat (36,14 g, 0,241 mol) og Kl (10,8 g, 0,065 mol) i 1,4-dioksan (500 ml) ble omrørt med tilbakeløps-kjøling i 24 timer. Dioksan ble avdampet ved redusert trykk, resten ble behandlet med iskald 6 N NaOH (400 ml) og ekstrahert med CH2C12(4 x 120 ml). Oppløsningsmidlet ble avdampet fra de sammenslåtte tørkede (K2C03) CH2Cl2-ekstraktene og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av CHCI3/MeOH/2 M NH3i NeOH (20:2:1) som elueringsmiddel for å gi produktet som en viskøs olje (24,2 g, 83,3%). c. l-{N-[3-(4-etoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyI]}karboksamido-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l,2,3,6-tetra-hydro-2-tioksopyrimidin. Denne forbindelsen ble fremstilt fra l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-[{(4-metoksy-fenyl)metyl}tio]-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (0,592 g, 1 mmol, K2C02(0,276 g, 2 mmol), 3-[4-etoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yljpropylamin (0,350 g, 1,2 mmol, 1,2 eq), etanetiol (0,5 ml) og TFA (0,5 ml) ved anvendelse av den samme prosedyren som beskrevet i eksempel 10 og renset ved flashkromatografi (0,295 g, 47%); s.m.p. 125-126°C;
'H-NMR (CDCI3): 6 1,13 (tJ= 7 Hz, 3H), 1,62-1,80 (m. 2H), 1,87-2,0 (m 2H), 2,06-2,18 (m 2H), 2,31 (s 3dH), 2,34-2,39 (m 2H), 2,50.2,55 (m 2H). 2,79-2,83 (m 2H), 3,30-3,51 (m2H),3,74 (s3H),4,07 (q, J= 1 Hz, 2H), 7,03 (s 1H), 7,18-7,36 (m 6H), 7,40 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 8,08 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 9,78 (br t, 1H, NH); analyse beregnet for C3,H37N507S: C 59,70; H 5,98; N 11,23. Funnet: C 59,55; H 5,99; N 11,43.
Eksempel 11
l,6-dihydro-l-{N-[3-(4-difenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-2-metoksy-5-metoksykarbonyI-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin.
Til en omrørt blanding av l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (0,940 g, 2 mmol) og K2C03(0,552 g, 4 mmol) i vannfri THF (20 ml) ble det ved romtemperatur under argonatmosfære tilsatt en oppløsning av 3[4,4-difenylpiperidin-l-yl]propylamin (0,882 g, 3 mmol, 1,5 eq) i THF (5 ml) og omrøring ble fortsatt i en time. Oppløsningsmidlet ble avdampet fra reaksjonsblandingen, resten ble gjenoppløst i CH2C12(50 ml), vasket med 5% NaHC03(3 x 25 ml), saltvann (50 ml), tørket (MgS04). Oppløsningsmiddel ble avdampet og resten ble renset med flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av 10% metanol i EtOAc som elueringsmiddel for å gi det ønskede produkt som en olje, som etter triturering med heksan og dråper av EtOAc, ble et hvitt pulver (1,10 g, 88%); s.m.p. 95-96°C; 'H-NMR (CDC13): 6 1,61-1,71 (m 2H), 2,26-2,33 (m 2H), 2,38 (s 3dH), 2,39- 2,50 (m 8 H), 3,20-3,41 (m 2H), 3,65 (s 3H), 3,89 (s 3H), 6,65 (s 1H), 6,84 (br t, 1H, NH), 7,08-7,29 (m 10H), 7,40 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,03 (d, J 8,6 Hz, 2H); analyse beregnet for C35H39N5O6.0.75 CH2C12: C 62,28; H 5,92; N 10,16.
Funnet: C 62,23; H 5,76; N 10,12.
Eksempel 12
5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[3-(4,4-difenyl-piperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-2-okso-l,23,6-tetrahydropyrimidin.
a. l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-metoksy-4-meryl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin. En blanding av metyl 2-{(4-nitrofen-yl)metylen}-3-oksobutyrat (12,46 g, 0,05 mol), 0-metylisoureahydrogensulfat (10,32 g, 0,06 mol) og NaOAc (9,84 g, 0,06 mol) i DMF (50 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 70-75°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og helt i isvann (300 ml). Den dannede utfelleingen ble filtrert, vasket med vann og tørket. Råproduktet ble renset med flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av 10%-30% EtOAc i heksan som elueringsmiddelgradient (9,8 g, 64%d). En 'H-NMR-analyse av produktet viste av det var en 19:1-blanding av amin/imin-tautomerene som ble benyttet som sådan i det neste trinn. 'H-NMR (CDC13) : 5 2,32, 2,38 (2 s, 3H), 3,59, 3,70 (2 s, 3H), 3,70, 3,85 (2 s, 3H), 5,40, 5,66 (s, d, J = 3 Hz, 1H), 5,50, 6,08 (s, d, J = 3 Hz, 1H), 7,43, 7,45 (2 d, J = 9 Hz, 2H), 8,10, 8,11 (2 d, J = 9 Hz, 2H).
b. l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin.
Til en vel omrørt blanding av l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6(4-nitrofenyOpyrimidin (5,7 g, 0,0187 mol), NaHC03(6,27 g, 0,074 mol), CH2C12(200 ml) og vann (50 ml) ved 0-5°C, ble 4-nitrofenylkloroformat (3,76 g, 0,0186 mol) tilsatt i løpet av 5 min. og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 10 timer viste TLC-analyse av reaksjonsblandingen nærværet av en liten mengde av startpyrimidinet, derfor ble mer 4-nitrofenylkloroformat (0,65 g, 0,032 mol) tilsatt og omrøringen fortsatt i 4 timer. De to lagene ble separert, CH2Cl2-laget ble vasket med mettet vandig NaHC03-oppløsning (3 x 50 ml), tørket (MgS04), og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble rekrystallisert fra CH2C12og heksan for å gi produktet som hvite krystaller (12,8 g, 89%); 'H-NMR (CDC13) : 5 2,48 (s 3H), 3,69 (s 3H), 3,94 (s 3H), 6,34 (s 1H), 7,36 (d, .7=9,1 Hz, k2H), 7,46 ( d, J= 8,7 Hz,2H), 8,14 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 9,1 Hz, 2H); s.m.p. 168-169°C. Analyse beregnet for C21H|gN409: C 53,62; H 3,86; N 11,91. Funnet: C 53,69; H 3,92; N 11,85.
c. 5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyI)-l-{N-[3-(4,4-di-fenyIpiperidin-l-
yl)propyl])}karboksamido-2-okso-l,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin.
Til en omrørt oppløsning av l,6-dihydro-2-metoksy-6-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofeny 1)-1 - {N-[3-(4-4-difenylpiperidin-1 -yl)propyl]}karboksamidopyrimidin (0,208 g, 0,33 mmol) i THF (10 ml) ved 5°C under argon, ble 3 N Hel (6 ml) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter to timer ble oppløsningsmidlet fullstendig avdampet, resten ble behandlet med 4 ml 10% NacHC03, produktet ble ekstrahert med CH2C12(2x15 ml) og de sammenslåtte ekstraktene ble tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble krystallisert fra heksan og EtOAc (0,20 g, 97%); s.m.p. 197-198°C; 'H-NMR (CDCI3): 5 1,63-1,67 (m 2H), 2,24-2,28 (m 2H), 2,34 (s 3H), 2,37-2,42 (m 8H), 3,20-3,41 (m 2H), 3,69 (s 3H), 6,75 (s 1H), 7,08-7,26 (m 11H), 7,46 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,08 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,77 (br t, 1H, NH); analyse beregnet for C34H37N506: C 66,76; H 6,10; N 11,45. Funnet: C 66,48; H 5,97; N 11,25.
Eksempel 13 l-{N-[3-(4-(4-metoksyfenyl)-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl}]karboksamido-5-metoksykarbonyl-4-metyI-6-(4-nitrofenyl)-2-okso-l,2,3,6-tetrahydropyromidin. Til en omrørt blanding av l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-[(nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (0,47 g, 1 mmol) og K2C03(0,552 g, 4 mmol) i vannfri THF (10 ml) ved romtemperatur under argonatmosfære, ble en oppløsning av 3-[4-(4-metoksyfenyl)-4-fenylpiperidin-l-yl]propylamin (0,390 g, 1,2 mmol, 1,2 eq) tilsatt og omrøringen ble fortsatt i to timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og oppløsningen ble avkjølt til 0-5°C. 6N Hel (2 ml) ble tilsatt til oppløs-ningen og omrøring ble fortsatt. Etter 2-3 timer ble oppløsningsmidlene avdampet fullstendig, resten ble oppløst i CH2C12(20 ml), vasket med 10% NaHC03(2 x 10 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmiddel ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 1:1 heksan/EtOAc til 100% EtOAc som elueringsmiddelgradient. Det oljeaktige produktet ble krystallisert med heksan og EtOAc (0,55 g, 86%); s.m.p. 100-102°C; 'H-NMR(CDC13 : 5 1,65-1,80 (m 2H), 2,26-2,31 (m, 2H), 2,35 (s 3H), 2,39-244 (m 6H), 3,28-3,40 (m 2H), 3,69 (s 3dH), 3,73 (s 3H), 6,75(s 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,84 (br s, 1H, NH), 7,10 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,19-7,26 (m 5H), 7,46 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 8,08 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 8,78 (br t, 1H, NH); analyse beregnet for C35H39N5O7.0.12 CH2C12.0.12 EtOAC: C 64,54; H 612; N 10,57. Funnet: C 64,44; H 6,12; N 10,28.
Eksempel 14
l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-2-okso-l^,3»6-tetrahydropyrimidin
(Skjema 2)
Til en omrørt blanding av l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (0,47 g, 1 mmol), K2CO3(0,276 g, 2 mmol) i vannfri THF (10 ml) ved romtemperatur under argonatmosfære, ble en oppløsning av 3-[4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl]propylamin (0,332 g, 1,2 mmol, 1,2 eq) i THF (10 ml)tilsatt og omrøring ble fortsatt i to timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og oppløsningen ble avkjølt til 0-5°C. Til dette ble 6 N Hel (2 ml) tilsatt om omrøringen fortsatt. Etter 3 timer ble oppløsningsmidlet avdampet fullstendig, og resten ble oppløst i CH2C12(20 ml), vasket med 10% NaHC03(2x10 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 1:1 heksan/EtOAc til 100% EtOAc som elueringsmiddelgradient. Det oljeaktige produktet ble krystallisert fra heksan og EtOAc (0,55 g, 86%); s.m.p. 180-18TC; 'H-NMR (CDC13): 5 1,60-1,80 (m 2H), 1,85-1,95 (m 2H), 2,03-2,10 (m 2H), 2,28-2,33 (m 2H), 2,35 (s 3H), 2,48-2,50 (m 2H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,60 (s 3H) 3,68 ( 3H), 6,75 (s 1H), 7,20-7,34 (m 6H), 7,46 (d, H= 8,8 Hz, 2H), 8,07 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 8,78 (br t, 1H, NH); analyse beregnet for Cjofy.sNsOg: C 60,70; H5,94;N 11,80. Funnet: C 60,71; H 5,99; N 11,43.
Eksempler 14a og 14b
+-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-2-okso-l,23»6-tctrahydropyrimidin og (-)-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenyl-piperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-2-okso-l,23,6-tetrahydropyrimidin (Skjema 2).
a. (-)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitro-fenyl)-l-{N-((2-fenyI)etyl]}karboksamidopyrimidin og (+)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksy-karbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[(2-fenyl)etyl]}karboksamidopyrimidin. ±-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[(2-fenyl)eryl]}karboksamidopyrimidin.
Til en omrørt oppløsning av (±)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (2,66 g, 5,6 mmol) i vannfri THF (80 ml) ved romtemperatur under argonatmosfære, ble en oppløsning av (S)-(-)-metylbenzylamin (0,82 g, 6,78 mmol, 1,2 eq) i THF (5 ml) tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet fra reaksjonsblandingen, resten ble oppløst i CH2C12(50 ml), vasket med 5% NaHC03(3 x 25 ml), saltvann (50 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble renset ved flashkroma tografi på silikagel ved anvendelse av 5% til 30% EtOAc i heksan som elueringsmiddelgradient. Det første hovedproduktet som ble eluert var (-)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[(2-fenyl)etyl]}karboksamidopyrimidin og denne forbindelsen ble krystallisert fra iropropyleter (0,85 g, 33,6%); s.m.p. 119-120°C; [a]D= -329,32 (CH2C12, 10,3 g/100 ml); 'H-NMR (CDC13: 5 1,47 (d, J= 1 Hz, 3H), 2,40 (s 3H), 3,61 (s 3H), 3,95 (s 3H), 4,96 (quint, J = 6,5 Hz, 2H), 6,66 (s 1H), 6,82 (d, J = 6,8 Hz, 1H, NH), 7,22-7,36 (m 5H), 7,43 ( d, J= 8,6 Hz, 2H), 8,09 (d, J= 8,6 Hz, 2H); analyse beregnet for C23H24N406:C 61,06; H 5,35; N 12,38.
Funnet: C 60,85; H 5,13; N 12,42.
Den andre hovedforbindelsen som eluerte var (+)-l ,6dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-4-nitrofenyl)-l-{N-[(2-fenyl)etyl]}karboksamidopyrimidin, og denne forbindelsen ble krystallisert fra isopropyleter (0,92 g, 36,4%); s.m.p. 138-140°C; [a]D =+171,81 (CH2C12, 11,31 g/100 ml); 'H-NMR (CDC13): 6 1,47 (d,J=7 Hz, 3H), 2,42 (s 3H), 3,644 (s 3H), 3,917 (s 3H), 4,989 (quint, J= 6,5 Hz, 2H), 6,70 (s 1H), 6,81 (d, J= 6,8 Hz, 1H, NH), 7,22-7,35 (m 5H), 7,36 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H); analyse beregnet for C23H24N406: C 61,06; H 5.35; N 12,38.
Funnet: C 60,95; H 5,20; N 12,38.
b. (+)-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-5-emtoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-2-okso-l,23?6-tetrahydropyrimidin.
En oppløsning av (+)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[(2-fenyl)etyl]}karboksamidopyrimidin (0,226 g, 0,5 mmol) og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-unde-7-en (DBU) (0,076 g, 0,5 mmol) i CH2C12(10 ml) ble omrørt og oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 4 timer og oppløsningsmidlet avdampet. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 30% EtOAc i heksan som elueringsmiddel. Produktet ble funnet å være en blanding av amin-imin-tautomerene (0,120 g, 78,7%); [<x]D= +14,5 (CH2C12, 6 g/100 ml).
Til en vel omrørt oppløsning av (+)-l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-metoksy-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin (0,12 g, 0,393 mmol) og pyridin (0,5 ml) i CH2C12(10 ml) ved 0-5°C, ble 4-nitrofenylkloroformat (0,095 g, 0,472 mmol) tilsatt i løpet av 5 min. og blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Etter to timer ble mettet vandig NaHC03-oppløsning (10 ml) tilsatt og omrøringen fortsatte i 30 min. De to lagene ble separert, CH2Cl2-laget ble vasket med mettet vandig NaHC03-oppløsning (3x5 ml), tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet avdampet. Resten ble oppløst i THL (10 ml) og blandet med K2|CO3(0,l 1 g, 0,8 mmol). Til denne oppløsningsn ble en oppløsning av 3-[4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl]propylamin (0,138 g, 0,5 mmol) i THF (5 ml) tilsatt og blandingen omrørt i to timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og oppløs-ningen ble avkjølt til 0-5 °C. Til dette ble det tilsatt 6 N Hel (0,5 ml) og omrøringen ble fortsatt. Etter tre timer ble oppløsningsmidlet avdampet fullstendig, resten ble oppløst i CH2C12(20 ml), vasket med 10% NaHC03(4x5 ml) og tørket (MgS04). Oppløsnings-midlet ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av 1:1 heksan/EtOAc til 100% EtOAc som elueringsmiddelgradient. Det oljeaktige produktet ble krystallisert fra heksan og EtOAC (0,19 g, 82%); s.m.p. 138-140°C; [a]D= +108 (CH2CI2, 6,65 g/100 ml); 'H-NMR (CDC13) : 5 1,60-1,80 (m 2H), 1,85-1,95 (m 2H), 2,03-2,10 (m 2H), 3,20-3,40 (m 2H), 3,60 (s 3H), 3,68 (s 3H), 6,75 (s 1H), 7,20-7,34 (m 5H) 7,46 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,60 (br s, 1H, NH), 8,07 (d, J 8,8 Hz, 2H), 8,78 (brt, 1H, NH); analyse beregnet for C3oH35N508.0.2 CH2C12.0.2 EtOAc: C 59,27, H 5,94, N 11,15. Funnet: C 59,07, H 5,76, N 10,99.
c. (-)-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyI-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-5-metoksykarbonyI-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-2-okso-l,23>6-tetrahydropyrimidin. En oppløsning av (-)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[(2-fenyl)etyl]}karboksamidopyrimidin (0,35 g, 0,774 mmol) og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-unde-7-en (DBU) (0,117 g, 0,774 mmol) i CH2C12(10 ml) ble omrørt og oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 8 timer og oppløsningsmidlet avdampet. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 30% EtOAc i heksan som elueringsmiddel. Produktet, (-)-l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-metoksy-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin, ble funnet å være en blanding av amin-imin-tautomerene (0,170 g, 72%). Til en vel opprørt oppløsning av (-)l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-metoksy-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin (0,152 g, 0,5 mmol) og pyridin (0,5 ml) i CH2C12(10 ml) ved 0-5°C, ble 4-nitrofenylkloroformat (0,121 g, 0,6 mmol) tilsatt i løpet av 5 min. og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter to timer ble mettet vandig NcHC03-oppløsning (10 ml) tilsatt og omrøringen fortsatt i 30 min. De to lagene ble separert, CH2Cl2-laget ble vasket med mettet vandig NaHC03-oppløsning (3x5 ml), tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble oppløst i THF (10 ml) og blandet med K2C03(0,165 g, 1,2 mmol). Til dette ble en oppløsning av 3-[4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl]propylamin (0,166 g, 0,6 mmol) i THF (5 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i to timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og oppløsningen ble avkjølt til 0-5°C. Til dette ble 6 N Hel (0,5 ml) tilsatt
og omrøringen fortsatt. Etter tre timer ble oppløsningsmidlet avdampet fullstendig, resten ble oppløst i CH2C12(20 ml), vasket med 10% NaHC03(4x5 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 1:1 heksan/EtOAc til 100% EtOAc som elueringsgradient. Det oljeaktive produktet ble krystallisert fra heksan og EtOAc (0,19 g, 65%); s.m.p. 138-140 °C; [a]D= -106 (CH2C12), 3,95 g/100 ml); 'H-NMR (CDC13: 6 1,60-1,80 (m 2H), 1,85-1,95 (m 2H), 2,03-2,10 (m 2H), 2,28-2,33 (m 2H), 2,35 (s 3H), 2,48-2,50 (m 2H), 3,20-3,40 (m 2H), 3,60 (s 3H), 3,68 (s 3H), 6,75 (s 1H), 7,20-7,34 (m 6H), 7,46 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 8,07 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 8,07 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 8,78 (br t, 1H, NH); analyse beregnet for C30H35N5O8: C 58,18, H 5,75, N 11,16. Funnet: C 58,25, H k5,67, N 10,98. Eksempel 15 l-{N-[3-(4-etoksykarbonyI-4-fenyIpiperidin-l-yl)propyI]}karboksamido-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-2-okso-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin.
Til en omrørt blanding av l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (0,235 g, 0,5 mmol), K2C03(0,138 g, 1 mmol) i vannfri THF (10 ml) ved romtemperatur under argonatmosfære, ble en oppløsning av 3-[4-etoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl]propylamin (0,174 g, 0,6 mmol, 1,2 eq) i THF (5 ml) tilsatt og røringen ble fortsatt i 4,5 timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og oppløsningen avkjølt til 0-5 °C. Til dette ble 6 N HCL (0,5 ml) tilsatt og røringen fortsatt. Etter en time ble oppløsningsmidlet fullstendig avdampet, resten ble oppløst i C02C12(20 ml), vasket med 1 N NaHC03(2x10 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 1:1 heksan/EtOAc til 100% EtOAc som elueringsmiddelgradient. Det oljeaktige produktt ble krystallisert fra heksan og EtOAc (0,182 g, 60%); s.m.p. 79-80 °C; 'H-NMR (CDCI3): 6 1,13 ( ij = 1 Hz, 3H), 1,62-1,78 (m 2H), 1,87-2,0 (m 2H), 2,06-2,18 (m 2H), 2,2-2,31 (m 2H), 2,37 (s 3H), 2,50-2,55 (m 2H), 2,72-2,80 (m 2H), 3,25-3,40 (m 2H), 3,68 (s 3H), 4,07 ( q, J= 7Hz, 2H), 6,75 (s 1H), 7,18-7,36 (m 6H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,11 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,79 (br t, 1H, NH); analyse beregnet forC31H37N5O8.0.5 C6H12H20: C 62,71, H7,06, N 11,55. Funnet: C 62,90, H 7,20, N 11,33.
Eksempel 16
5-bensyloksykarbonyl-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-
yl)propylJ}karoksamido-4-metyl-6-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-okso-l,23,6-tetrahydropyrimidin.
a. Benzyl 2-{(3,4-metylendioksyfenyl)metyIen}-3-oksobutyrat.
En blanding av 3,4-metylendioksybenzaldehyd (15,013 g, 0,1 mol), benzylacetoacetat (20,18 g, 0,105 mol), piperidin (0,41 g, 476 ml, 4,8 mmol) og eddiksyre (0,288 g, 274 ml, 4,8 mmol) i 2-propanol (500 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Det dannede hvite faststoffet, benzyl 2-{(3,4-metylendioksyfenyl)metylen}-3-oksobutyrat, ble filtrert, vasket med 2.propanol (2 x 50 ml) og tørket (29,84 g, 92%); s.m.p. 137-138
°C.
b. 5-benzyloksykarbonyl-l,6-dihydro-2-metoksy-4-metyl-6-(3,4-metylendioksy-fenyl)pyrimidin.
En blanding av benzyl 2-{3,4-metylendioksyfenyl)metylen}-3-oksobutyrat (16,266 g, 0,05 mol), O-metylisoureahydrogensulfat (10,32 g, 0,06 mol) og NaHC03(8,4 g, 0,1 mol) i EtOH (400 ml) ble omrørt og oppvarmet til 85-90 °C i 48 timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og etanol ble avdampet fra filtratet. Resten ble oppløst i EtOAc (300 ml), vasket med vann (2 x 100 ml), tørket (Na2S04), og oppløsningsmiddel ble avdampet. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 10-30% EtOAc i heksan som elueringsmiddelgradient, for å gi produktet som en viskøs olje (11,8 g, 62%). 'H-NMR-analy sen av produktet viste at det var en 1:1 -blanding av amin/imin-tautomerene og dette ble benyttet som sådan i neste trinn. c. 5-benzyloksykarbonyl-l,6-dihydro-2-metoksy-4-metyl-6-(3,4-metylendioksy-fenyl)-l-[(4-nitrofenylsoksy)karbonyl]pyrimidin.
Til en vel omrørt oppløsning av 5-benzyloksykarbonyl-l,6-dihydro-2-metoksy-4-metyl-6-(3,4-metylendioksyfenyl)pyrimidin (10,0 g, 0,0263) og pyridin (5 ml) i CH2C12(500 ml) ved 0-5 °C, ble 4-nitrofenylkloroformat (7,56 g, 0,038 mol) tilsatt i løpet av 5 min. og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 16 timer ble mettet vandig NaHC03-oppløsning (100 ml) tilsatt og omrøringen fortsatt i 30 min. De to lagene ble separert, CH2Cl2-laget ble vasket med mettet vandig NaHC03-oppløsning (3 x 50 ml), tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet avdampet. Resten ga ved triturering med isopropyleter, produktet som hvite krystaller (12,8 g, 89%); s.m.p. 146-147 °C: 'H-NMR (CDC13): 8 2,46 (s, 3H), 3,93 (s 3H), 5,19, 5,92 (AB q,J= 12,6 Hz, 2H), 5,92 (s 2H), 6,22 (s 1H), 6,68-6,78 (m 3H), 7,15-7,29 (m 5H), 7,30 ( d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,22 (d, J= 9,1 Hz, 2H); analyse beregnet for C28H23N3O9.0.25 H2O.0.25 CH2C12: C 59,40, H 4,23, N 7,36. Funnet: C 59,42, H 4,07, N 7,30. d. 5-benzyloksykarbonyl-l-{N-(3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl)}karboksamido-4-metyl-6-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-okso-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin.
Til en omrørt blanding av 5-benzyloksykarbonyl-l,6-dihydro-2-metoksy-4-metyl-6-(3,4-metylendioksyfenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (1,091 g, 2 mmol), K2C03(0,552 g, 4 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved romtemperatur under argon-atmosfære, ble en oppløsning av 3-[4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yljpropylamin (0,663 g, 2,4 mmol, 1,2 eq) i THF (10 ml) tilsatt og omrøring ble fortsatt i to timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og oppløsningen avkjølt ved 0-5 °C. Til dette ble 6 N Hel (2 ml) tilsatt og omrøringen fortsatt. Etter to timer ble oppløsningsmidlet avdampet fullstendig, resten ble gjenopplost i CH2C12(20 ml), vasket med 10% NaHC03(2 x 10 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmiddel ble avdampet og resten renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 1:1 heksan/- EtOAc til 100% EtOAc som elueringsmiddelgradient, for å gi det rene produktet som et hvitt skum (0,55 g, 86%); s.m.p. 100-102 °C; 'H-NMR (CDC13): 5 1,64-1,80 (m 2H), 1,80-1,99 (s 3H), 2,48-2,50 (m 2H), 2,76-2,83 (m 2H), 3,21,33,7 (m 2H), 3,60 (s 3H), 5,02, 5,18 (AB q, J= 12,5 Hz, 2H), 5,88 (s 2H). 6.61-6,78 (m 3H) 6,80 (s 1H), 7.14-7,39 (m 11H), 8,75 (br t, 1H, NH); analyse beregnet for C37H4oN408.0.3 H20: C 65,92, H 6,07, N 8,31. Funnet: C 65,95, H 6,00, N 8,18.
Eksempel 17
5-metoksykarbonyl-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}-karboksamido-4-metyl-6-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-okso-l,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin.
Til en omrørt oppløsning av 5-benzyloksykarbonyl-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}-2-okso-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin (0,320 g, 0,48 mmol) i metanol (20 ml) og HCOOH ( 1 ml) ved 0-5 °C, ble 10% Pd-C (0,26 g) tilsatt i porsjoner og avkjølingsbadet ble fjernet. TLC-analyse av reaksjonsblandingen med hyppige intervaller viste fullførelsen av reaksjonen etter to timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet avdampet for å etterlate l-{N-[3-(metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-4-metyl-6-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-okso-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-5-karboksylsyre som et hvitt faststoff (0,275 g, 99%). Produktet ble benyttet i det neste trinnet uten ytterligere rensing og karakterisering. En blanding av l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-4-metyl-6-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-okso-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-5-karboksylsyre (0,2 g, 0,346 mmol), l-(3- dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiirnidhydroklorid (0.382 g, 2 mmol) og 4-(N,N-dimetylamino)pyridin (0,488 g, 4 mmol) i metanol (20 ml) ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 5 timer og oppløsningsmidlet avdampet. Resten ble gjenoppløst i CH2CI2(15 ml), vasket med mettet vandig ammiumkloridopplosning (3 x 10 ml) og tørket (Na2S04). Avdamping av oppløsningsmidlet ga det rene produktet som et hvitt pulver (0,202 g, 99%); s.m.p. 139-141 °C; 'H-NMR (CDC13): 5 1,62-1,80 (m 2H), 1,95-2,20 (m 4H), 2,35 (s 3H), 2,30-2,55 (m 4H), 2,76-2,90 (m 2H), 3,21-3,40 (m 2H), 3,61 (s 3H), 3,67 (s 3H), 5,89 (s 2H), 6,61-6,82 (m 3H), 6,63 (s 1H), 7,21-7,35 (m 6H), 8,79 (br. t, 1H, NH); analyse beregnet for C31H36N4O8.0.3 EtOAc: C 62,47, H 6,25, N 9,05. Funnet: C 62,64, H 6,25, N 8,87.
Eksempel 18
5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl|}karboksamido-2-metoksy-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin.
a. 2-cyanoetyl 3-{(4-nitrofenyl)metylen}-4-oksopentanoat.
En blanding av etylpropionylacetat (25 g, 0,173 mol) og 3-hydroksypropionitril (28,48 g, 0,26 mol) ble omrørt og oppvarmet ved 200-250 °C i to timer, og den dannede etanolen ble fjernet ved destillering. Resten ble utsatt for høyvakuum-destillasjon og fraksjonen som ble destillert ved 120-125°C ved 0,4 mm Hg. ble oppsamlet for å gi 2-cyanoetylpropionylacetat (21,5 g, 73,4%). En blanding av 4-nitrobenzaldehyd (14,46 g, 0,957 mol), 2-cyanoetylpropionylacetat (17,0 g, 0,1005 mol), piperidin (0,41 g, 476 ml, 4,8 mmol) og eddiksyre (0,288 g, 274 ml, 4,8 mmol) i 2-propanol (400 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Det hvite faststoffet, 2-cyanoetyl 3-{(4-nitrofenyl)-metylen}-4-oksopentanoat, ble filtrert, vasket med 2-propanol (2 x 50 ml), tørket og benyttet videre uten ytterligere rensing (utbytte: 28,34 g, 97%); s.m.p. 99-100 °C.
b. 5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-etyl-6-(4-nitrofenyl)-pyrimidin.
En blanding av 2-cyanoetyl 3-{(4-nitrofenyl)metylen}-4-oksopentanoat (5.00 g, 16,54 mmol), O-metylisoureahydrogensulfat (3,422 g, 19,85 mmol) og NaHC03(2,78 g, 33,08 mmol) i EtOH (70 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 85-90 °C i 5 timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og etanol ble avdampet fra filtratet. Resten ble igjen oppløst i EtOAc (300 ml), vasket med vann (2 x 100 ml), tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet avdampet. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av CHCl3/metanol (30:1) som elueringsmiddel, for å etterlate produktet som et hvitt faststoff (2,95 g, 50%). 'H-NMR-analyse av produktet viste at det var en 5:1-blanding av amin/imin-tautomerene og dette ble benyttet som sådan i neste trinn. c. 5.(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6.(4-nitrofenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin.
Til en vel omrørt oppløsning av 5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin (2,64 g, 7,36 mmol) og pyridin (1,19 ml, 14,72 mmol) i CH2C12(100 ml) ved 0-5 °C, ble 4-nitrofenylkloroformat (1,485 g, 7,36 mmol) tilsatt i løpet av 5 min. og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 16 timer ble mettet vandig NaHC03-oppløsning (25 ml) tilsatt og omrøringen fortsatt i 30 min. De to lagene ble separert, CH2Cl2-laget ble vasket med mettet vandig NaHC03-oppløsning (3 x 50 ml), tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet avdampet. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av CHCl3/EtOAc (25:1) som elueringsmiddel, for å gi produktet som en viskøs olje (1,70 g, 44%;<!>H-NMR (CDC13): 5 1,24 (t, J= 7 Hz, 3H), 2,61-2,68 (m 2H), 2,88-2,92 (m 2H), 3,97 (s 3H), 4,32 (t, J= 7 Hz, 2H), 6,34 (s 1H), 7,37 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8,18 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,28 (d, J= 9,2 Hz. 2H).
d. 5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-2-metoksy-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin. Til en omrørt blanding av 5-(2-cyanoetoksykarbonyl-4-pyridin (1,19 ml, 14,72 mmol) i CH2C12(100 ml) ved 0-5 °C, ble 4-nitrofenylkloroformat (1,485 g, 7,36 mmol) tilsatt i løpet av 5 min. og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 16 timer ble mettet vandig NaHC03-oppløsning (25 ml) tilsatt og omrøringen fortsatt i 30 min. De to lagene ble separert, CH2Cl2-laget ble vasket med mettet vandig NaHC03-oppløsning (3 x 50 ml), tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet avdampet. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av CHCl3/EtOAc (25:1) som
elueringsmiddel for å gi produktet som en viskøs olje (1,70 g, 44%); 'H-NMR (CDC13): 5 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,61 -2,68 (m 2H), 2,88-2,82 (m 2H), 3,97 (s 3H), 4,32 (t, J = 1 Hz, 2H), 6,34 (s 1H), 7,37 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,18 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 2H). d. 5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(4-nitrofenyl)-l-{N-|(2-fenyl)erylj}karboksamidpyrimidin.
Til en omrørt oppløsning a 5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6(4-nitrofenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (17,5 g, 33,43 mmol) i vannfri THF (200 ml) ved romtemperatur under argonatmosfære, ble (R)-(+)-a-metylbenzyl- amin (4,86 g, 40,11 mmol) tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 16 timer. Oppløsnings-middel ble avdampet fra reaksjonsblandingen og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av toluen/EtOAc (20:3) som elueringsmiddel. Det første hovedproduktet som eluerte var (+)-5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[(2-fenyl)etyl]}karboksamidopyrimidin, og den ble oppnådd som en viskøs olje (6,11 g, 36,2%); [<x]D= +299,5 (c = 1,85, CHC13); 1 H-NMR (CDClj): 6 1,18 (t, J= 1 Hz, 3H), 1,47 (d, J= 7 Hz, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,7-2,92 (m 2H), 3,98 (s 3H), 4,20-4,32 (m 2H), 4,96 (quint, J = 6,5 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6,82 (d, J = 6,8 Hz, 1H, NH), 7,22-7,36 (m, 5H), 7,45 (, J= 8,6 Hz, 2H), 8,11 (d, J= 8,6 Hz, 2H).
Den andre hovedforbindelsen som eluerte var (-)-5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(4-nitrofenyl)-l-{N[(2,fenyl)etyl]}karboksamidopyrimidin, og den ble oppnådd som en viskøs olje (5,92 g, 35%); [a]D= 105,1 (c = 3,9, CHC13);<*>H-NMR (CDC13): 5 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,62 (T, 2H), 2,82 (q, 2H), 3,94 (S, 3H, 2,62 (t, 2H), 2,82 (q, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,20-4,32 (m, 2H), 4,96 (quint, J = 6,5 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,84 (d, J = 6,8 Hz, 1H, NH), 7.22- 7,36 (m, 5H), 7,39 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 8,06 (d, J= 8,6 Hz, 2H).
e. (+)-5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-etyl-6-(4-nitrofenyl)-pyrimidin.
Til en omrørt oppløsning av (+)-5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(4-nitrofenyl)-l-{N-[(2-fenyl)etyl]}karboksamidopyrimidin (2,62 g, 5,182 mmol) i toluen (40 ml), ble det tilsatt l,8-diazabisyklo[5,4,0]-undec-7-en (0,237g,l,55 mmol) ved romtemperatur, og den resulterende oppløsningen ble oppvarmet til 90°C i 3,5 min. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 9:1 CHCl3/EtOAc som elueringsmiddel for å gi 1,32 g (71%) (+)-5-(2-cyanoetoksykarkbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-etyl-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin; [a]D = +4,0 (c = 3,25, CHC13).
f. (+)-5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(4-nitrofenyI)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin.
Til en vel omrørt oppløsning av 5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin (1,62 g, 4,52 mmol) og 4-(N,N-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(4-nitrofenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (0,940 g, 2 mmol) og K2C03(0,552 g, 4 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved romtemperatur under argonatmosfære, ble det tilsatt en oppløsning av 3-[4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl]propylamin (0,882 g, 3 mmol, 1,5 eq) i THF (5 ml) og omrøring ble fortsatt i en time. Oppløsningsmiddel ble avdampet fra reaksjonsblandingen, resten ble igjen oppløst i
CH2C12(50 ml), vasket med 5% NaHC03(3 x 25 ml), saltvann (50 ml) og tørket
(MgSO.,). Oppløsningsmiddel ble avdampet og resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved bruk av 10% metanol i EtOAc som elueringsmiddel for å gi de ønskede produkter som en olje, som ved triturering med heksan og dråper av EtOAc ble et hvitt pulver (1,71 g, 80%); s.m.p. 62-62°C; 'H-NMR (CDC13): 5 1,16 (t. J=7,5 Hz, 3H), 1,62-1,78 (m, 2H), 1,80-1,84 (m, 2H), 2,06-2,18 (m, 2H), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,50-2,53 (m, 4dH), 2,58-2,63 (m, 2H), 2,70-2,84 (m, 4H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,26 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,82 (brt, 1H, NH), 7,22-7,33 (m, 6H), 7,43 ( d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,10 (d, J= 7,8 Hz, 2H); analyse beregnet for C34H4oN608.0.1 C6H,2.0.5 H20: C 61,44, H 6,27, N 12,93. Funnet: C 61,44, H 6,27, N 12.11.
Eksempel 19
(+)-5-karboksamido-4-etyl-l-{N-(3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-6-(4-nitrofenyl)-2-okso-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin (Skjema 4).
a. 2-cyanoetyl 3-{(4-nitrofenyl)metylen}-4-oksopentanoat.
En blanding av etylpropionylacetat (25 g, 0,173 mol) og 3-hydropropionitril (18,48 g, 0,26 mol) ble omrørt og oppvarmet ved 200-205°C i to timer og den dannede etanolen ble fjernet ved destillering. Resten ble utsatt for høyvakuum destillasjon og fraksjonen som ble destillert ved 120-125°C ved 0,4 mm Hg ble oppsamlet for å gi 2-cyanoetylpropionylacetat (21,5 g, 73,4%).
En blanding av 4-nitrobenzaldehyd (14,46 g, 0,957 mol), 2-cyanoetylpropionylacetat (17,0 g, 0,1005 mol), piperidin (0,41 g, 476 ml, 4,8 mmol) og eddiksyre (0,288 g, 274 ml, 4,8 mmol) i 2-propanol (400 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Det dannede hvite faststoffet, 2-cyanoetyl 3-{(4-nitrofenyl)metylen}-4-oksopentanoat, ble filtrert, vasket med 2-propanol (2 x 50 ml) og tørket (28,34 g, 97%); s.m.p. 98-100°C.
b. 5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-etyl-6-(4-nitrofenyl)-pyrimidin.
En blanding av 2-cyanoetyl 3-{(4-nitrofenyl)metylen}-4-oksopentanoat (5,00 g, 16,54 mmol), O-metylisoureahydrogensulfat (3,422 g, 19.85 mmol) og NaHC03(2,78 g, 33,08 mol) i EtOH (70 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 85-90°C i 5 timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og etanol ble avdampet fra filtratet. Resten ble igjen oppløst i EtOAc (300 ml), vasket med vann (2 x 100 ml), tørket (Na2S04), og oppløsningsmidlet avdampet. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av CHCl3/metanol (30:1) som elueringsmiddel, for å gi produktet som et hvitt faststoff (2,95 g, 50%). 'H-NMR-analyse av produktet viste at det var en 5:1-blanding av amin/imin-tautomeren, og dette ble benyttet som sådan i det neste trinn. c. 5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(4-nitrofenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin.
Til en vel omrørt oppløsning av 5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin (2,64 g, 7,36 mmol) og dimetylamino)pyridin (0,663 g, 5,43 mmol) i CH2C12(50 ml) ved 0-5°C, ble 4-nitrofenylkloroformat (1,094 g, 5,43 mmol) ble tilsatt i løpet av 5 minutter og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter tre timer ble oppløsningsmidlet avdampet og produktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved bruk av CHCl3/EtOAc (25:1) som elueringsmiddel for å gi produktet som et hvitt faststoff (2,25 g, 95%); 1 H-NMR (CDCl3) : 8 1,25 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.61-2,68 (m, 2H), 2.88-2,92 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4,32 (t, J= 7Hz, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,37 (d, J= 9,2 Mz, 2H). 7,50 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,18 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,28 (d, J= 9,2 Hz, 2H); [a]D= +317.2 (c= 3,9, CHC13).
g. (+)-5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-6-(4-nitrofenyl)-2-okso-l,2,3i6-tetrahydropyrimidin.
Til en omrørt blanding av (+)-5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(4-nitrofenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (3,60 g, 6,878 mmol) i vannfri THF (100 ml) ved romtemperatur under argonatmosfære, ble en oppløsning av 3-[4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl]propylamin (2,47 g, 8,94 mmol, 1,3 eq) i THF (10 ml) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 12 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og vandig 6 N saltsyre (10 ml). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrøringen ble fortsatt i 5 timer. Oppløsningsmiddel ble avdampet fra reaksjonsblandingen, resten ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat (800 ml) fulgt av kloroform-metanol-2 M ammoniakk i metanol (90/8/4) som elueringsmiddel, for å gi det ønskede produkt som et hvitt pulver (4,40 g, 98,5%); 'H-NMR (CDC13): 5 1,23 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,40-2,95 (m, 12H), 3,25-3,50 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 4,27-4,32 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,20-7,33 (m, 5H), 7,49 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 8,08 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 8,70-8,90 (m, 2H); [a]D= +112,1 (c = 2,15, CHCI3); dette produktet ble benyttet i det neste trinnet uten ytterligere analyse.
h. (+)-5-karboksamido-4-etyl-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl)}karboksamido-6-(4-nitrofenyl)-2-okso-l,23,6-tetrahydropyritnidin.
Til en omrørt oppløsning av 5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-6-(4-nitrofenyl)-2-okso-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin (4,40 g, 6,8 mmol) i aceton (50 ml) ved 0°C, ble dråpevis tilsatt natriumhydroksidoppløsning (1 N, 27,2 ml, 4 eq) og omrøringen fortsatt inntil startmaterialet forsvant (en time). Det meste av acetonen fra blandingen ble avdampet under redusert trykk mens temperaturen ble holdt ved 0°C, og resten ble justert til pH 7 ved tilsetting av 1 N saltsyre. Det hvite dannede presipiatet av (+)-4-etyl-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-6-(4-nitrofenyl)-2-okso-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-5-karboksylsyre ble filtrert og tørket under vakuum (3,59 g, j89%). 'H-NMR (CDC13):5 1,07 (t,J=7,5 Hz. 3H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,72-1,84 (m, 2H), 1,84-2,15 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 4H), 2,70-2,90 (m, 2H), 3,10-3,40 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 7,18-7,38 (m, 6H), 7,41 (d. J= 7,8 Hz, 2H), 8,15 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 8,79 (brt, 1H, NH), 10,05 (br S, 1H, COOH); Dette produktet ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere analyse.
En blanding av (+)-4-etyl-l-{N-[3-(4.metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}-karboksamido-6-(4-nitrofenyl)-2-okso-l ,2,3,6-tetrahydropyrimidin-5-karboksylsyre (0,350 g, 0,59 mmol), 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (0,2264 g, 1,181 mmol, 2 eq), og 4-(N,N-dimetyIamino)pyridin (0,1443 g, 1,181 mmol, 2 eq) i vannfri diklormetan, ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Til dette ble det tilsatt 40% vandig ammoniakk (0,6 ml) og omrøringn ble fortsatt i 12 timer. Blandingen ble fortynnet med 100 ml diklormetan og vasket med mettet vandig ammoniumklorid-oppløsning (3 x 20 ml). Oppløsningsmidlet ble avdampet fra den tørkede (magnesiumsulfat) diklormetanoppløsningen og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform-metanol-2M-ammoniakk i metanol (500/16/8) som elueringsmiddel, for å gi det ønskede produkt som et hvitt pulver (0,24 g, 69%); s.m.p. 107-109°C; 'H-NMR (CDC13): 5 1,20 (t, 7=7,5 Hz, 3H), 1,66-1,72 (m, 2H),
1,79-2,00 (m, 3H), 2,00-2,20 (m, 2H), 2,29-2,35 (m, 2H), 2,42-2,60 (m, 2H), 2,62-2,82 (m, 3H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 5,70 (br m, 2H, NH2), 6,59 (s, 1H), 7,20-7,39 (m, 6H), 7,52 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 8,13 ( d, J= 7,8 Hz, 2H), 8,82 (t, 1H); [cc]D= +115,71 (c = 1,4, CHC13); analyse beregnet for C30H36N6O7.0.8 (20: C 59,36, H 6,24, N 13,84. Funnet: C 59,47, H 6,07, N 13,64.
Eksempel 20
(+)-5-karboksamid-6-(3,4-dilfuorofenyl)-4-etyI-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-
fenylpiperidin-l-yl)propyl|}karboksarnid-2-okso-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin (Skjema 5).
a. Benzyl 3-|(3,4-difluorofenyl)metylen]-4-oksopentanoat.
En oppløsning av benzylpropionylacetat (36,3 g, 176 mmol), 3,4-difluorobenzaldehyd (25,0 g, 176 mmol), 3,4-difluorobenzaldehyd (25,0 g, 176 mmol), piperidin (0.86 ml, 9,0 mmol) og eddiksyre (0,49 ml, 9,0 mmol) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling under fjerning av vann ved bruk av et Dean-Stark-apparat i fem timer. Oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum og resten oppløst i EtOAc. Den ble vasket med vann (100 ml) fulgt av saltvann (100 ml) og tørket over vannfri Na2S04. Oppløsningsmiddel ble avdampet for å gi en blekt gul sirup (60,2 g). Den ble benyttet i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
b. 5-(benzyloksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-eryl-6.(3,4-difluorfenyl)-pyrimidin.
En oppløsning av benzyl 3.[(3,4-difluorfenyl)metylen]-4-oksopentanoat (16,0 g, 48,0 mmol), O-metylisoureahydrogensulfat (16,65 g, 97,02 mmol), NaHC03(16,3 g, 130,2 mmol) i DMF (190 ml) ble omrørt ved 70°C i 20 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert og filtratet fortynnet med EtOAc (300 ml) og så vasket med vann (4 x 100 ml), saltvann (200 ml) og tørket over Na2S04. Etter fjerning av oppløs-ningsmiddel ble resten renset ved kolonnekromatografi (Si02, EtOAc/heksan, 10%-30%), for å gi 5-(benzyloksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-metyl-6-(3,4-difluoro-fenyl)pyrimidin som en fargeløs olje (10,6 g, 58%). NMR-analysen viste at det var en blanding av amin/imin-teutomerene, og det ble benyttet i det neste trinn som det var. c. 5-(benzyloksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(3,4-difluorofenyl)-l-|(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin.
Til en vel omrørt oppløsning av 5-(benzyloksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-etyl-6-(3,4-difluorofenyl)pyrimidin (17,0 g, 44,04 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (6,99 g, 57,25 mmol) i CH2C12(200 ml), ble tilsatt et pulver av 4-nitrofenylkloroformat (11,54 g, 57,25 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer og så ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved kromatografi (Si02, EtOAc/heksan 10-30%), for å gi 5-(benzyloksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy- 6-(3,4-difluorofenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrirnidin som en fargeløs viskøs olje (12,6 g, 50%). 'H-NMR (CDC13): 8 1,24 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 2,81-2,98 (m, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,14 (Abq, 6A = 5,20, J= 12,3 Hz, 2H), 6,28 (s, 3dH), 7,03-7,29 (m, 8H), 7,35 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 9,2 Hz, 2H). d. 5-(benzyloksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-l-{N-[2-fenyl)etyl]}karboksamido-2-metoksy-6-(3,4-difluorofenyl)pyrimidin.
Til en omrørt blanding av 5-(benzyloksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(3,4-difluorofenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (12,6 g, 22,86 mmol) i THF (150 ml), ble det tilsatt en oppløsning av R-(+)-a-metylbenzylamin (3,53 ml, 27,44 mmol) ved romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt i 12 timer. Oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum. Den gule resten ble oppløst i kloroform (200 ml) og så vasket med 10% K2C03-oppløsning (2 x 30 ml). Det organiske laget ble tørket over Na2SO.i, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Den resulterende blandingen av diastereomerer ble separert ved kolonnekromatografi over silikagel med 9:1 petroleumseteneter to 4:1 petroleumseter:eter. Det første hovedproduktet som eluerte var (+)-5-(benzyloksykarbonyl)-4-etyl-1,6-dihydro-1 -{N-[2-fenyl)etyl]} karboksamido-2-metoksy-6-(3,4-difluorofenyl)pyrimidin. Fargeløs olje, Rf = 0,31 (4:1 petroleumseteneter), vekt = 3,8 g (60%), [a]D= +267,05 (c = 0.76, CHCI3)<!>H NMR : 6 1,22 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 2,88 (q, J= 6,9 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,99 (m, 1H), 5,09 (Abq, 5A 5.00, 8B = 5.19, J= 12,6 Hz, 2H). 6,66 (s, 1H), 6,99-7,36 (m, 13H).; Andre hovedprodukt som eluerte var (-)-5-bensyloksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-l-{N-[2-fenyl)etyl]}karboksamido-2-metoksy-6-(3.4-difluorfenyl)pyrimidin. Fargeløs olje. Rf = 0,22 (4:1 petroleumsetereter), vekt = 3,2 g (51,2%), [a]D= -146,89 (c = 0,38, CHCI3), 'H NMR: 8 1,22 (t, J= 7,2 Hz, 3dH), 1,49 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 2,88 (q, J= 3,94 (s, 3H), 50,3 (m, 1H), 5,11 (Abq, 8A = 5,02, 8B = 5,19,7= 12,6 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,91-7,34 (m, 13H).
e. (+)-5-bensyloksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-etyl-6-(3,4-difluorofenyl)-pyrimidin.
Til en omrørt oppløsning av (+)-5-(benzyloksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-l-{N-[2-fenyl)etyl]karboksamido-2-metoksy-6-(3,4-difluorofenyl)pyrimidin (1,85 mmol, 1,0 g) i toluen (10 ml) ble det tilsatt l,8-diazabisyklo[5,4,0]-undec-7-en (0,81 mmol, 0,12 ml) ved romtemperatur, og den resulterende oppløsningen ble oppvarmet med tilbakeløps-kjøling i fem timer og så omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmiddel ble avdampet og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel med 3:1 EtdOAc/heksan som elueringssystem. 0,65 g av (+)-5-(benzyloksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-etyl-6-(3,4-difluorofenyl)pyrimidin ble oppnådd (77%).
f. (+)-5-(benzyloksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(3,4-difluorofenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin.
Til en vel omrørt oppløsning av (+)-5-(benzyloksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-etyl-6-(3,4-difluorofenyl)pyrimidin (17,0 g, 44,04 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (6,99 g, 57,25 mmol) i CH2C12(200 ml) ble det tilsatt et pulver av 4-nitrofenylkloroformat (11,54 g, 57,25 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer og så ble oppløsningsmidlet fjernet ved vakuum. Resten ble renset ved kromatografi (Si02, EtOAc/heksan 10-30%) for å gi (+)-5-(benzyloksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(3,4-difluorfenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin som en fargeløs viskøs olje (19,3 g, 76%).
g. (+)-5-(benzyloksykarbonyl)-6-(3,4-difluorofenyl)-4-eryl-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-2-okso-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin.
Til en omrørt blanding av (+)-5-(benzyloksykarbonyl-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(3,4-difluorofenyl)-]-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (0,55 g, 1,12 mmol) i THF (5 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 3-[4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yljpropylamin (0,31 g, 1,12 mmol) i THF (5 ml) ved romtemperatur. Omrøringn ble fortsatt i 12 timer. En oppløsning av 10% Hel i vann (2 ml) ble tilsatt og omrørt i to timer. Oppløsningsmidlet ble så fjernet over vakuum og resten ekstrahert med etylacetat (3x10 ml). Det ble vasket med 10% vandig KOH-oppløsning, tørket over Na2S04og oppløsningsmiddel ble fjernet over vakuum for å gi (+)-5-(benzyloksykarbonyl)-6-(3,4-difluorofenyl)4-etyl-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}kar-boksamido-2-okso-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin som en hvit skumforbindelse (0,72 g, 96,6 %), renheten av hvilket blekarakterisertsom dets Hcl-salt. Det ble benyttet i neste trinn uten ytterligere rensing. Analyse beregnet for C37H4iN4O6.05CHCl3:C 58,43, H 5,43, N 7,27. Funnet: C 58,11, H 5,85, N 7,64.
h. 6-(3,4-dilfuorofenyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl|}karboksamido-l,2,3»6-tetrahydro-2-oksopyrimidin-5-karboksylsyre.
Til en suspensjon av 10% Pd-C (0,14 g, 20 vekt%) i MeOH (3 ml) ble det tilsatt oppløsningen av (+)-5-(benzyloksykarbonyl)-6-(3,4-difluorofenyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]karboksamido-2-okso-l,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin ved romtemperatur med konstant omrøring. En ballong fylt med H2ble forbundet og reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer. Den svarte suspensjonen ble filtrert gjennom en pute celitt og filtratet ble konsentrert under vakuum.Resten ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, 10% MeOH i EtOAc) for å gi (+)-6-(3,4-difluorofenyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]-karboksamido-l,2,3,6-tetrahydro-2-oksopyrimidin-5-karboksylsyre som et hvitt faststoff. S.m.p. 184-186°C; [ct]D +142,2 (c = 0,25, CHC13). Renheten ble sjekket ved forbrenningsanalyse som et Hcl-salt. Analyse beregnet for C30H35ClF2N4O6.0.3CHCl3: C 55,40; H 5,42, N 8,53. Funnet: C 55,34, H 5,80, N 8,13. i. (+)-5-karboksamido-6-(3,4-dilfuorofenyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyI-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-2-okso-l,2,3»6-tetrahydropyrimidin. Til en oppløsning av (+)-6-(3,4-difluorofenyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-1 -yl)propyl]} karboksamido-1,2,3,6-tetrahydro-2-oksopyrimidin-5-karboksylsyre (0,22 g, k0,375 mmol) i CH2C12(3 ml) ble det tilsatt 4-N,N-dimetylaminopyridin (0,14 g, 1,12 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,21 g, 1,12 mmol) under argon, og den resulterende oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Tre dråper mettet NH4OH ble så tilsatt og oppløsningen ble omrørt i 48 timer. Oppløsningen ble vasket med vann (5 ml) og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, resten ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, 10% MeOH i CHC13) for å gi 5-karboksamido-6-(3,4-difluorofeny l)-4-etyl-1 - {N-[3-(4-metoksykarbony 1-4-fenylpiperidin-1 -yl)propyl]} - karboksamido-2-okso-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin som et beige faststoff (0,1 g, 45%). Karakterisert som Hcl-salt. S.m.p. 136-138°C, [a]D= +111,44 (C 0,18, MeOH): 5 1,21 ( t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,92-2,1 (m, 8H), 2,33 ( t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,44-2,52 (m, 2H), 2,53-2,84 (m, 4H), 3,27-3,32 (m 2H), 3,60 (s 3H), 5,60 br s, 2H), 6,47 (s 1H), 7,05-7,33 (m 8H), 8,80 (brt, ldH), analyse beregnet for C30H35ClF2N4O6.l.0 CHCI3: C 50,35, H 5,04, N 9,47. Funnet: C 50,40, H 5,33, N 9,13.
Eksempel 21
6-(3,4-dilfuorofenyl)-5-metoksykarbonyl-4-metyl-2-okso-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yI]propyl}karboksamido-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin dihydroklorid (Skjema 7).
a. 1 -benzyI-4-cyano-4-(2-pyridyl)piperidin.
Til en blanding av N,N-bis-(2-kloretyl)benzylamin (E. Szarvasi, Eur. J. Med. Chem. Chim.Ther. 11(2), 115-124, 1976) (60 g, 22 mmol), 2-pyridylacetonitril (2,51 ml, 22 mmol) i toluen (10 ml), ble det tilsatt natriumhydroksyd-oppløsning (2,43 g i 4,86 ml H20) over en 20 minutters reaksjonsperiode. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 65°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, 10 ml vann ble tilsatt og oppløsningen skilt mellom etylacetat (45 ml) og vann. Det organiske laget ble renset over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing av råproduktet ved kolonnekromatografi (heksan:EtOAc 2:3) ga 6,2 g (87%) av forbindelsen i tittelen som et rødt faststoff; 1 H-NMR (CDC13): 5 2.05 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,30 (t, J= 13,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J= 13,2 Hz, 2H), 2,97 (d, J= 12,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 7,19-7,27 (m, 6H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 4,6 Hz, 1H).
b. l-benzyl-4-karboksamido-4-f(2-pyridyl)piperidin.
Til l-benzyl-4-cyano-4-(2-pyridyl)piperidin (4,5 g, 14,3 mmol) ble det tilsatt 10 ml konsentrert H2SO4, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Den ble avkjølt til 0°C, avkjølt med isbiter og helt i knust is. Blandingen ble så forsiktig nøytra-lisert med 50% NaOH-oppløsning. Reaksjonsblandingen ble gjentatte ganger ekstrahert med kloroform (3 x 25 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, for å gi 4,5 g (95%) av råproduktet, som ble benyttet som sådan i det følgende trinn; 1 H-NMR (CDCI3): 6 2,21-2,28 (m, 2H), 2,47 (s, 6H), 3,41 (s, 2H), 5,23 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,12-7,29 (m, 6H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4,6 Hz, 1H).
c. l-benzyl-4-(2-pyridyl)-piperidin.
Til l-benzyl-4-karboksamido-4-(2-pyridyl)piperidin (4,5 g, 13,5 mmol) i vannfri metanol (100 ml), ble det boblet HCl-gass gjennom oppløsningen ved +°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet ved tilbakeløpskjøing i 24 timer. Den ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert og nøytralisert med 50% NaOH og gjentatte ganger ekstrahert med kloroform (3 x 25 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble så tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Flashkromatografi (heksametylacetet, 1:4) av råproduktet ga 1,72 g (50%) av produktet som en sirup; 'H-NMR (CDC13): 51,8-1,94 (m, 4H), 2,11 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,70-2,72 (m, 1H), 3,02 (d, 7= 11,4 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 7,07-7,36 (m, 7H), 7,58 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 4,6 Hz, 1H).
d. 3-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]propylamin (Skjema 6),
Til l-benzyl-4-(2-pyridyl)-piperidin (3,26 g, 12,9 mmol) i tørr metanol (25 ml), ble det tilsatt 10% palladiumhydroksyd (1,9 g) og oppløsningen ble hydrogenen ved 200 psi i 24 timer. Oppløsningen ble filtrert over celitt, konsentrert for å gi 2,1 g (99%) av 4-(2-pyridyl)-piperidin, som ble benyttet som sådan for det påfølgende trinn. En blanding av 3-bromopropylaminhydrobromid (20 g, 91,3 mmol), kaliumakarbonat (37,85 g, 273,9 mmol) og di-tert.butyldikarbonat (21,90 g, 100 mmol) i metanol ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og skilt mellom 250 ml EtOAc og 50 ml vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing av råproduktet ved kolonnekromatografi (heksan:EtOAc 4,5:5) ga 17,5 g (80%) av produktet som en blek gul olje. En omrørt oppløsning av 4-(2-pyridyl)-piperidin (1,86 g, 11,4 mmol) i dioksan (20 ml), N-(tert.butoksykarbonyl)-3-bromopropylamin (2,82 g, 11,4 mmol) og kaliumkarbonat ble tilsatt og oppløsningen oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert og skilt mellom 40 ml kloroform og 5 ml vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtren og konsentert. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (etylacetat:metanol 4:1) for å gi 1,86 g (49%) av det ønskede produktet som en fargeløs olje; 'H-NMR (CDC13): 5 1,45 (s, 9H), 1,54-1,69 (m, 8H9, 2,21-2,68 (m, 2H), 2,74-2,80 (m, 1H), 3,02-3,22 (m, 4H), 5,41 (s, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,33 (d, 7= 7,93 Hz, 1H), 7,63 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J= 4,6 Hz, 1H). Til N-(tert.butylkarbonyl)-3-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]propylamin (0,15 g, 0,45 mmol) i 5 ml diklorometan, ble 1 ml trifluoreddiksyre tilsatt og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i en time. Oppløsningen ble konsentrert, nøytralisert med 10% KOH-oppløsning og ekstrahert inn i 25 ml diklormetan. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi 0,098 g (100%) av 3-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]propylamin, som ble benyttet som sådan for det påfølgende trinn (trinn h).
e. Metyl 2-{(3,4-diflurofenyl)metylen}-3-oksobutyrat.
En blanding av 3,4-difluorobenzaldehyd (14,2 g, 0,1 mmol), metylacetoacetat (12,2 g, 0,105 mol), piperidin (0,430 g, 5 mmol) og eddiksyre (0,30 g, 5 mmol) i benzen (150 ml) ble omrørt og oppvarmet med tilbakeløpskjøling med en Dean-Stark-felle i 8 timer. Benzen ble avdampet, resten ble oppløst i etylacetat (100 ml) og vasket med saltvann (50 ml), mettet kaliumbisulfatoppløsning (50 ml) og mettet natriumbikarbonatoppløs-ning i sekvens. Etylacetatoppløsningen ble tørket (magnesiumsulfat), oppløsningsmid-del fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, EtOAc/heksan, 10%-15%). Produktet, metyl 2-{(3,4-difluorofenyl)metylen}-3- oksobutyrat, ble oppnådd som en gul olje (0,98 g, 98,3%) og ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere karakterisering.
f. (3,4-difluorofenyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metylpyrimidin.
En blanding av metyl 2-{(3,4-difluorofenyl)metylen}-3-oksobutyrat (8,8 g, 36,6 mmol), O-metylisoureahydrogensulfat (9,4 g, 55 mmol) og NaHC03(12,3 g, 0,146 mol) i DMF (30 ml) ble omrørt og oppvarmet til 70 °C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med EtOAc (300 ml), vasket med vann (5 x 300 ml), saltvann (300 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmiddel ble avdampet og råproduktet renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 10% gjennom 20% EtOAc i heksan som elueringsmiddelgradient, for å gi produktet som en olje (3,82 g, 30,2%); H-NMR (CDC13): 5 2,32, 2,39 (2 s, 3H), 3,58, 3,64 (2s, 3H), 3,72, 3,85 (2 s, 3H), 5,55 (s, 1H), 6,13-7,8 (m,4H).
g. 6-(3,4-difluorofenyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin.
Til en oppløsning av 6-(3,4-difluorofenyl),l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metylpyrimidin (2,82 g, 9,52 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (1,16 g, 9,52 mmol) i CH2C12(50 ml) ble det ved 0-5 °C tilsatt 4-nitrofenylkloroformat (1,82 g, 9,04 mmol), og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 12 timer ble oppløsningsmiddel avdampet og resten renset ved flashkolonnekromatografi (Si02, EtOAc/heksan 10%-15%) for å gi produktet som hvite krystaller (3,72, 84,7%); s.m.p. 172-174 °C; 'H-NMR (CDCI3): 8 2,51 (s, 3dH), 3,72 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,26 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 3H), 7,38 (d, J= 9,3 Hz, 8,32 (d, J = 9,3 Hz, 2H).
h. 6-(3,4-difluorofenyl)-5-metoksykarbonyi-4-metyl-2-okso-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl|propyl}karboksamido-l,23i6-tetrahydropyrimidindihydroklorid. Til 6-(3,4-difluorofenyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-l-(4-nitrofenoksy)karbonyIpyrimidin (0,04 g, 0,086 mmol) i 10 ml tørr diklorometan, ble det tilsatt 3-[4-(2-pyridyl)-pipeirdin-l-yl]propylamin (0,038 g, 0,17 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere en time etter tilsetting av 2 ml 6 N HC1. Etter nøytralisering med 10% vandig KOH-oppløsning, ble reaksjonsblandingen ekstrahert inn i diklormetan (3x10 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi (EtOAc:MeOH 4,5:0,5) for å gi 0,040 g (89%) som en sirup; 'H-NMR (CDC13): 5 1,73-2,11 (m, 7H), 2,41 (s, 6H). 2,69 (m, 1H), 3,04 (d, J =
12,1 Hz, 2H), 3,31-3,48 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,70 (s, 1H), 7,24-7,27 (m. 5H), 7,61 (t.J = 8,0 Hz, 2H), 8,51 (d,7=4,6 Hz, 1H), 8,89 (t, J= 5,1 Hz,2H).
Til den frie base (0,04 g, 0,06 mmol) i 4 ml diklormetan, ble det tilsatt 5 ml IN HC1 i eter, og oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Rekrystallisering fra eter ga 0,046 G (98%) 6-(3,4-difluorofenyl)-5-metoksykarbonyl-4-metyl-2-okso-l-{N-[4-(2-pyridyI)-piperidin-l-yl]propyl}karboksamido-l,2,3,6-tetrahydropyrimidindihydroklorid som et hvitt faststoff; s.m.p. 170-174 °C; analyse beregnet for C27H33CI2F2N5O4.1.0 H20: C 52,43, H 5,70, N 11,30. Funnet; C 52,16, H 5,35, N 11,10.
Eksempel 22
6-(3,4-benzofuran-5-yl)-5-metoksykarbonyl-4-metyl-2-okso-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]propyl}karboksamido-l,23i6-tetrahydropyrimidin dihydroklorid (Skjema 8).
5-metylbenzfuroksan. 4-metyl-2-nitroanilin (100 g, 0,650 mol) ble suspendert i mettet alkoholisk natrium-hydroksydoppløsning (1,50 1). Til denne suspensjonen ble det under avkjøling (5 °C) tilsatt kommersielt vandig natriumhypokloritt inntil rødfargen forsvant. Det dannede fluffy gule presipitatet ble filtrert, vasket med kaldt vann og rekrystallisert fra etanol for å gi 5-metylbenzfuroksan (88,2 g, 89% utbytte) som et blekt faststoff.
5-metylbenzofurasan. Til 5-metylbenzfuroksan (88,2 g, 0,59 mol) i EtOH (75 ml) under tilbakeløpskjøling ble det dråpevis tilsatt P(OEt)3(150 ml). Når tilsettingen var fullstendig, ble tilbakeløpskjølingen fortsatt i en time. Oppløsningsmiddel ble fjernet ved rotasjonsfordamping, resten ble ristet med vann (200 ml) og satt over natten ved 0-5 °C. Det brune faststoffet oppnådd på denne måten ble filtrert, vasket med vann og kromatografert på silikagel for å gi 5-metylbenzofurasan (70 g, 87%) som hvite nåler.
5-dibrommetylbenzofurasan. 5-metylbenzofurasan (70 g, 0,52 mol), NBS (325 g) og benzoylperoksyd (0,5 g) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling under omrøring i karbontetraklorid (1,5 1) med utelukkelse av fuktighet i 30 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2 x 0.5 1), tørket (Na2S04) og oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum. Resten ble kromatografert (silika, EtOAc-heksan 1 -.150) for å gi 122 g (80%) av forbindelsen i tittelen. Det resulterende hvite faststoffet ble benyttet i neste trinn uten ytterligere karakterisering.
5-formylbenzofurasan. Til en blanding med tilbakeløpskjøling av dibrommetylbenzofurasan (122 g, 418 mmol) i EtOH (1 1) ble det tilsatt AgN03(163 g) i to liter vann. Tilbakeløpskjølingen ble fortsatt i to timer. Blandingen ble avkjølt og AgBr ble fjernet ved filtrering gjennom celitt, og oppløsningsmidlet ble konsentrert til et lite volum. Den resulterende oppløsningen ble ekstrahert med toluen (10 x 100 ml), tørket (MgS04), og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble kromatografert på silika (EtOAc/heksan 8:1000) for å gi 48,2 g av aldehydet ifølge tittelen (78%) som et hvitt faststoff.
a. Metyl-2-{(benzofuran-5-yl)merylen}-3-oksobutyrat.
En blanding av 5-forrnylbenzofurasan (0,6 g, 4,1 mmol), metylacetoacetat (0,52 g, 4,5 mmol), piperidin (0,019 g, 0,225 mmol) og eddiksyre (0,014 g, 0,225 mmol) i benzen (30 ml) ble omrørt og oppvarmet med tilbakeløpskjøling i en Dean-Stark-felle i 8 timer. Benzen ble avdampet, resten ble opprløst i etylacetat (80 ml) og vasket med saltvann (50 ml), mettet kaliumdisulfatoppløsning (50 ml) og mettet natriumbikarbonatopp-løsning i rekkefølge. Etylacetatoppløsningen ble tørket (magnesiumsulfat), oppløsnings-midlet fjernet under redusert trykk og resten renset ved kolonnekromatografi (Si02, EtOAc/heksan 10%-15%). Produktet, metyl-2-{(benzofuran-5-yl)metylen}-3-oksobuty-rat, ble oppnådd som en olje (0,98 g, 98,3%) og ble benyttet i neste trinn uten ytterligere karakterisering.
b. 6-(benzofurasan-5-yl)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metylpyrimidin.
En blanding av metyl 2-{(benzofuran-5-yl)metylen}-3-oksobutyrat (1,02 g, 4.1 mmol), O-metylisoureahydrogensulfat (1,06 g, 6,2 mmol) og NaHC03(1,3 g, 16,4 mmol) i DMF (15 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 70 °C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med EtOAc (50 mol) og vasket med vann (5 x 50 ml), saltvann (50 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmiddel ble avdampet og råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 10-20% EtOAc i heksan som elueringsmiddelgradient for å etterlate produktet som en olje (0,52 g,43%); 1 H-NMR (CDC13): 5 2,38, 2,42 (2s, 3H), 3,60, 3,66 (2s, 3H), 3,74, 3,82 (2s, 3H), 5,53, 5,68 (2s, 1H), 6,31, 6,32 (br s, 1H), 7,0-7,8 (m, 3H). c. 6-(benzofurasan-5-yl)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin.
Til en oppløsning av 6-(bensofuran-5-yl)-l ,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metylpyrimidin (0,485 g, 1,6 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (0,2 g, 1,6 mmol) i
CH2C12(20 ml) ved 0-5 °C ble det tilsatt 4-nitrofenylkloroformat (0,307 g, 1,52 mmol). og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 12 timer ble oppløsningsmiddel avdampet og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (Si02, EtOAc/heksan 10%-15%) for å gi produktet som hvite krystaller (0,665 g, 89%); s.m.p. 180-183 °C;
'H-NMR (CDCI3): 8 2,54 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,37 (s, 1H), 7,40 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,3 Hz, 2H). d. 6,(3,4-benzofurasan-5-yl)-5-metoksykarbonyl-4-metyl-2-okso-2-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]propyl}karboksamido-l-2,3,6-tetrahydropyrimidin dihydroklorid.
Til 6-(benzofurasan-5-yl)-1,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-1 -(4-nitrofenoksy)karbonylpyrimidin (0,04 g, 0,17 mmol) i tørr diklorometan, ble 3-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]propylamin (0,037 g, 0,17 mmol) tilsatt og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere en time etter tilsetting av 2 ml 6N HC1. Etter nøytralisering med 10% vandig KOH-oppløsning, ble blandingen ekstrahert med diklormetan (3x10 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi (EtOAc :MeOH 4,5:0,5) for å gi 0,040 g (89%) som en sirup; 1 H-NMR (CDC13): 8 1,74-2,10 (m, 7H), 2,46 (s, 6H), 2,70-2,72 (m, 1H), 3,05 (d, J= 12,1 Hz, 2H), 3,34-3,48 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 7,11-7,32 (m, 3H), 7,54-7,78 (m, 4H), 8,53 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,89 (t, J = 5,16 Hz, 2H).
Til den frie base (0,04 g, 0,07 mmol) i 4 ml diklormetan, ble 5 ml IN Hel i eter tilsatt og oppløsningen ble konsentert under redusert trykk. Rekrystallisering fra eter ga 0,040 g (87%) 6-(3,4-benzofurasan-5-yl)-5-metoksykarbonyl-4-metyl-2-okso-l-{N[4-(2-pyridyl)-piperidin-1 -yljpropyl} karboksamido-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin dihydroklorid som et hvitt faststoff; s.m.p. 200-204 °C, analyse beregnet for C27H33C12N705.2.5 H20: C 49,77, H 5,88. Funnet: C 49,41, H 5,20.
Eksempel 23
6-(3,4dilfuorofenyl)-l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-l-(5-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yI)-pentyl)-2,4-dimerylpyrimidin (Skjema 9).
a. 6-(3,4-difluorofenyl)-l,6-dihydro-2,4-dimetyl-5-metoksykarbonylpyrimidin.
Til en oppløsning av acetamidinhydroklorid (1,53 g, 16,2 mmol) i DMF (10 ml) ble det tilsatt en oppløsning av kalium tert-butoksid (1,33 g, 11,8 mmol) i DMF (10 ml) og en oppløsning av metyl {2-(3,4-dilfuorofenyl)metylen}-3-oksobutanoat (2,6 g, 10,8 mmol) i DMF (10 ml) ved 0 °C. Etter at blandingen var omrørt i 0,5 timer ved 0 °C, ble p-toluensulfonsyremonohydrat tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 100-120 °C i to timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, påkjølt med vandig NaOH-oppløsning (2N, 60 ml) og ekstrahert med eter. Det organiske laget ble tørket over Na2S04og avdampet. Resten ble flashkromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat) for å gi produktet med 59% utbytte (1,8 g) som gult faststoff: 1 H-NMR (300 Mhz, CDC13) 5 1,98 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,59 (3H, s), 5,47 (1H, s), 7,03-7,05 (3H, m).
b. l.(5-kJoropentyl)-6-(3,4-dilfuorofenyl)-l,6-dihydro-2,4-dimetyl-5-metoksykar-bonylpyrimidin.
Til en suspensjon av NaH (90 mg, 60% dispersjon i mineralolje, 2,25 mmol) i THF (7 ml) ble det tilsatt en oppløsning av det gule faststoffet ovenfor (0,6 g, 2,14 mmol) i THF (8 ml) ved 0 °C. Etter 20 min. ble l-brom-5-kloropentan (1 ml, d 1,408, 7,59 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet med tilbakeløpskjøling over natten. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten flashkromatografert over silikagel (elueringsmiddel: etylacetat) for å gi produktet med 75% utbytte (0.614 g) som en gul olje: 'H NMR (300 Mhz, CDC13) 6 1,42-1,75 (6H, m), 2,17 (3H, s). 2,28 (3H, s), 3,05-3,45 (2H, m), 3,49 (2H, t, J= 5,88 Hz), 3,63 (3H, s), 5,23 (1H, s), 7,01-7,15 (3H, m). c. 6-(3,4-dilfuorofenyl)-l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-l-(5-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)-pentyl)-2,4-dimetylpyrimidin.
En blanding av den gule oljen ovenfor (0,667 g, 1,73 mmol), 4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin (0,76 g, 3,47 mmol), kaliumkarbonat (0,96 g, 6,95 mmol), natriumjodid (0,52 g, 3,47 mmol) og 1,4-dioksan (15 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling over natten. Det ikke-oppløste faststoffet ble så filtrert av og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble flashkromatografert over silikagel (elueringsmiddel: 80:20 v/v etylacetat - 2M ammoniakk i metanol) for å gi forbindelsen i tittelen med 78% utbytte (0,768 g) som en gul olje: CIMS, m/z 568 (MH<+>);<!>H NMR (300 Mhz, CDC13) 8 1,23-1,28 (2H, m), 1,43-1,51 (2H, m), 1,77-2,13 (8H, m), 2,16 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,47-2,55 (2H, m), 2,74-2,81 (2H, m), 3,00-3,12 (1H, m), 3,22-3,38 (1H, m), 3,613 (3H, s), 3,615 (3H, s), 5,22 (1H, s), 6,99-7,35 (3H, m).
Behandling av den frie basen med 2 ekvivalenter i 1M HC1 i eter ga HC 1-saltet som et gult skum: s.m.p. 170-196 °C. Analyse beregnet for C32H39F2N3042HC1 2.3H20: C 56m,35, H 6,74, N 6,16. Funnet: C 56,34, H 6,62, N 5,86.
Eksempel 24
(+)-6-(3,4-difluorofenyl)-5-metoksykarbonyl-4-metyI-2-okso-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)-4-hydroksypiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-l,23,6-tetrahydropyrimidin dihydroklorid.
En oppløsning av (+)-6-(3,4-difluorofenyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-l-(4-nitrofenoksy))karbonylpyrimidin (0,894 g, 2 mmol), 3-[4-(2-pyridyl)-4-hydroksypiperidin-l-yl]propylamin (0,517 g, 2,2 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere en time etter tilsetting av 2 ml 6N Hel. Oppløsningsmiddel ble avdampet ved redusert press og resten ble gjort basisk ved behandling med 10% vandig KOH-oppløsning, ekstrahert med diklormetan (3x10 ml). De sammenslåtte ekstraktene ble tørket over kaliumkarbonat og oppløsningsmidlet avdampet. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (diklormetan:MeOH:2M ammoniakk i MeOH, 90:8:4) for å gi 1,20 g (97%) som en sirup. Den frie basen ble oppløst i 20 ml vannfri eter, avkjølt til 0-5 °C og behandlet med 10 ml IN HC1 i eter. Det hvite pulveret ble filtrert og tørket for å gi 6-(3,4-diflurofenyl)-5-metoksykarbonyl-4-metyl-2-okso-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)-4-hydroksypiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin dihydroklorid; s.m.p. 200-206 °C; [ct]D = +91 (c = 1,15 g, i 100 ml kloroform). Analyse beregnet for C27H33CI2F2N5O4.O.4CHCI3: C 48,18, H 4,92, N 10,18. Funnet: C 48,34, H 5,01, N 10,08.
Eksempel 25
(+)-l,2,3,6-tetrahydro-l-{N-|4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]-(2-hydroksypropyl)}-karboksamido-5-metoksykarbonyl-2-okso-6-(3,4-diflyorfenyl)-4-metylpyrimidin dihydroklorid.
a. 3-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl)(2-hydroksypropyl)ftalimid.
En blanding av 4-(2-pyridyl)piperidin (3,25 g, 19,90 mmol) og 2,3-epoksypropyl-ftalimid (4,449 g, 21,89 mmol) i DMF (20 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 70 °C i 48 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform-metanol-2M ammoniakk i metanol (1000(28/14) som elueringsmiddel, for å gi det ønskede produkt som en viskøs olje (6,15 g, 84%).
b. 3-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl|-2-hydroksypropylamin.
En blanding av 3-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl](2-hydroksypropyl)ftalimid (1,35 g, 3,68 mmol) og hydrasin (0,588 g, 18,4 mmol) i metanol (15 ml) ble omrørt og avkjølt med tilbakeløpskjøling i 4,5 timer. Den ble avkjølt, filtrert og faststoffet vasket med metanol (30 ml). Avdamping av oppløsningsmidlet fra filtratet ga produktet som en viskøs olje (0,85 g, 98%). c. (+)-l^,3i6-tetrahydro-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl|-(2-hydroksypropylJ}-karboksamido-5-metoksykarbonyl-2-okso-6-(3,4-dinuorfenyl)-4-metylpyrimidin dihydroklorid.
En oppløsning av (+)-6-(3,4-difluorofenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2-okso-5-metoksykarbo-nyl-4-metyl-l-(4-nitrofenoksy)karbonylpyrimidin (105 g. 0,23 mmol), 3-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]-2-hydroksypropylamin (50 mg, 0,23 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble avdampet ved redusert trykk og resten ble gjort basisk ved behandling med 10% vandig KOH-oppløsning, ekstrahert med diklormetan (3x10 ml). De sammenslåtte ekstraktene ble tørket over kaliumkarbonat, og oppløsningsmidlet avdampet. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi (diklormetan:MeOH:2M ammoniakk i MeOH,90:8:4) for å gi 120 mg (97%) som en sirup; Hcl-saltet ble fremstilt ved behandling med IN Hel i eter; s.m.p. 215-220 °C; [a]D= +41 (c = 1,15 g, i 100 ml metanol). Analyse beregnet for C27H33N5O6F2Cl2.0.8 MeOH: C 52,00, H 5,68, N 10,90. Funnet: C 52,08, H 5,70, N 10,53.
Eksempel 26 og eksempel 27
(+)-l,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl)-(2-fluor)propyl]}kar-boksamido-5-metoksykarbonyl-2-okso-6-(3,4-difluorfenyl)-4-metylpyrimidin dihydroklorid.
En blanding av (+)-l,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl)-(2-hydroksy)propyl]}karboksamido-5-metoksykarbonyl-2-okso-6-(3,4-difluorfenyl)-4-metylpyrimidin (0,50 g, 0,92 mmol), dietylaminosvoveltrifluorid (DAST, 0,222 g, 1,38 mmol, 1,5 eq) og benzen (50 ml) ble omrørt ved 70 °C under tørr argonatmosfære i 24 timer. TLC-analysen av reaksjonsblandingen viste fullstendig forsvinning av startmaterialet. Oppløsningsmiddel ble avdampet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (20 g) ved anvendelse av kloroform/metanol/2 M ammoniakk i metanol (500/16/8) som elueringsmiddel for å gi to produkter som en blanding av to diastereomerer. Disse diastereomerene ble renset ved chiral HPLC-separasjon på Chiralpak A3,4,6 x 250 mm kolonne, ved anvendelse av isokratiske betingelser (90% heksan og 10% etanol inneholdende 0,5% DEA). Retensjonstiden til det første produktet (eksempel 26) var 12.97 minutter og for det andre produktet (eksempel 27) var den 16,18 minutter. De sammenslåtte utbyttene av disse produktene er (65 mg + 65 mg) 24%. Hcl-saltet ble fremstilt ved behandling med IN Hel i eter; eksempel 26: s.m.p. 132-134 °C; [a]D= +100 (c = 0,7 g, i 100 ml kloroform). Analyse beregnet for C28H32N5O4F3CI2.I.5 H20: C 54,15, H 5,52, N 11,28. Funnet: LC 54,17, H 5,57, N 11.00.
Note: Eksemplene 26 og 27 er to diastereomere produkter avledet fra (+)enantiomeren ved pyrimidin-delen og de to mulige enantiomere forbindelsene med hensyn på det fluormetylen-chirale senter.
Eksempel 28
(+)-5-karboksamido-6-(2,4-difluorfenyI)-4-etyI-l-{N-[3-(4-cyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-2-okso-l,23»6-tetrahydropyrimidin.
a. 3-(4-cyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propylftalimid.
En blanding av 4-cyano-4-fenylpiperidinhydroklorid (111 g, 0,5 mmol), 3-brompropylftalimid (135,39 g, 0,505 mol), kaliumkarbonat (276,42 g, 2 mol) og kaliumjodid (5,4 g) i DMF (1 1) ble omrørt og oppvarmet til 100-110 °C i 8 timer. 80% av oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, resten ble fortynnet med diklormetan (1 1) og vasket med saltvann (3 x 300 ml), tørket (Na2S04). Oppløsnings-midlet ble avdampet fra diklormetanoppløsningen og resten ble behandlet med isopropanol (400 ml) og avkjølt. Det dannede blekt gule krystallinske produktet ble filtrert, vasket med iskald isopropanol og tørket (168,6 g, 90%); s.m.p. 96-98 °C.
b. 3-(4-cyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propylamin.
Til en oppløsning av 3-(4-cyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propylftalimid (112 g, 0,3 mol) i metanol (1,5 1) ble det tilsatt hydrasin (30 ml) og blandingen ble omrørt og oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 20 timer. Blandingen ble avkjølt, det dannede hvite faststoff ble filtrert og vasket med mer metanol (200 ml). Oppløsningsmidlet ble avdampet fra filtratet og resten ble tørket under vakuum i 4 timer. Kloroform (500 ml) ble tilsatt til dette, omrørt i en time og filtrert. Det hvite faststoffet ble vasket med mer kloroform (200 ml) og oppløsningsmidlet ble avdampet fra de sammenslåtte filtratene for å etterlate produktet som en olje (70 g, 96%).
c. Benzyl (2-[(2,4-difluorfenyl)metylen]-3-oksopentanoat.
En oppløsning av benzylpropionylacetat (157 g, 0.758 mol). 2,4-difluorbenzaldehyd (107, 65 g, 0,758 mol) og piperidiniumacetat (5,49 g, 38 mmol) i benzen (1 1), ble omrørt ved romtemperatur i 96 timer. Blandingen ble vasket med vann (2 x 100 ml), tørket (magnesiumsulfat) og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk for å gi produktet som en blekt gul sirup (251,2 g). Den ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing. d. 5-(benzyloksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-etyI-6-(2,4-difluorfenyl)-pyrimidin.
En suspensjon av benzyl 2-[(2,4-dilfuorfenyl)metylen]-3-oksopentanoat (80,0 g, 0,241 mol), O-metylisoureahemisulfat (63,8 g, 0,362 mol, 1,5 eq). NaHC03(60,48 g, 0,72 mol) i etanol (800 ml) ble omrørt ved 60-70 °C i 20 timer. Etter avkjøling til romtempe-ratur, ble blandingen filtrert og faststoffet ble vasket med etanol (200 ml). Oppløsnings-middel ble avdampet fra de sammenslåtte filtratene og resten ble renset ved kolonne-kromatogrfi (Si02, EtOAc/heksan, 10%-30%) for å gi 5-(benzyloksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-etyl-6-(2,4-difluorfenyl)pyrimidin som en blekt gul olje (39 g. 42%).<*>H NMR-analysen viste at det var en blanding av amin-imin-teutomerene og dette ble benyttet som det var i det neste trinn.
e. 5-(benzyloksykarbonyl)-4-eryl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(2,4-difluorfenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl|pyrimidin.
Til en vel omrørt oppløsning av 5-(benzyloksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-etyl-6-(2,4-difluorfenyl)pyrimidin (22,5 g, 59,3 mmol) og 4-(N,N-dimetylamino)pyridin (9,3 g, 75,8 mmol) i CH2C12(200 ml) ble det tilsatt et pulver av 4-nitrofenylkloroformat (15,3 g, 75,8 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur, og så ble vann (50 ml) tilsatt. pH til det vandige laget ble justert til 10-11 ved tilsetting av 6N natriumhydroksyd. Diklormetanlaget ble separert og tørket (Na2S04). Oppløsningsmiddel ble avdampet under vakuum og resten ble renset ved kolonnekro-matografi (Si02, diklormetan/heksan 20%-50%) for å gi produktet som en viskøs olje (32,0 g, 98%).
f. 5-(benzyloksykarbonyl)-4-eryl-l,6-dihydro-l-{N-[2-fenyl)etyl]}karboksamido-2-metoksy-6-(2,4-difluorfenyl)pyriraidin.
Til en omrørt oppløsning av 5-(benzyloksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(2,4-difluorfenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbony]]pyrimidin (32 g, 58,17 mmol) i diklormetan (200 ml) ble det tilsatt R-(+)-a-metylbenzylamin (9,16, 7,6 mmol) ved romtemperatur, og omrøring ble fortsatt i 12 timer. Blandingen ble fortynnet med mer diklormetan (200 ml) og vasket med 0,5 N NaOH-opplosning (2 x 60 ml). Det organiske laget ble tørket over Na2S04, filtrert og oppløsningsmidlet avdampet. Den resulterende blandingen av diastereomerer ble separert ved kolonnekromatografi (Si02, 3% EtOAc i toluen). Det første hovedproduktet som eluerte var (+)-5-(benzyloksy-karbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-l-{N-[2-fenyI)etyl]karboksamido-2-metoksy-6-(2,4-difluorfenyl)pyrimidin (12,15 g, 38%). [<x]D= +214 (c = 1,5 g i 100 ml CHC13); det andre hovedproduktet som eluerte var den andre diastereomeren, og intet forsøk ble gjort for å isolere den.
g. (+)-5-(benzyloksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-etyl-6-(2,4-difluorfenyl)-pyrimidin.
Til en omrørt oppløsning av (+)-5-(benzyloksykarbonyl)-4-etyl-l ,6-dihydro-l-{N-[2-fenyl)etyl]}karboksamido)-2-metoksy-6-(2,4-difluorfenyl)pyrimidin (11,15 g, 20,41 mmol) i toluen (250 ml) ble det tilsatt 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en (4,04 g, 26,53 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel med 3:1 EtOAc/heksan som elueringsmiddel, for å gi (+)-5-(benzyloksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-etyl-6-2,4-difluorfenyl)pyrimidin som en viskøs olje (6,15 g, 78%).
h. (+)-5-(benzyloksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(2,4-difluorfenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin.
Til en vel omrørt oppløsning av (+)-5-(benzyloksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-etyl-6-(2,4-difluorfenyl)pyrimidin (4,1 g, 10,62 mmol) og 4-(N,N-dimetylamino)pyridin (1,69 g, 13,80 mmol) i CH2C12(200 ml) ble det tilsatt et pulver av 4-nitrofenylkloroformat (2,78 g, 13,80 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer og vasket med 0,5 N NaOH-oppløsning (2 x 50 ml). Det organiske laget ble separert og tørket (Na2S04). Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/heksan (20%-50%) som elueringsmiddel for å gi (+)-5-(benzyloksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(2,4-difluorfenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (5,37 g, 92%) som en viskøs olje. i. (+)-5-(benzyloksykarbonyl)-6-(2,4-difluorfenyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-cyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamid-2-okso-l,23)6-tetrahydropyrimidin.
En blanding av (+)-5-(benzyloksykarbonyl)-4-etyl-l ,6-dihydro-2-metoksy-6-(2,4-difluorfenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (6,50 g, 11,81 mmol) og 3-[4-cyano-4-fenylpiperidin-l-yl]propylamin (3,60 g, 15,36 mmol) i THF (500 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Den ble avkjølt til 0 °C og 10% Hel i vann (2 ml) ble tilsatt og det hele omrørt i to timer. Blandingen ble vasket med 0,5 N NaOH-oppløsning (30 ml), tørket over Na2S04og oppløsningsmidlet avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på Si02, ved bruk av CHCl3/MeOH/2M NH3(100/2/1) som elueringsmiddel for å gi (+)-5-(benzyloksykarbonyl)-6-(2,4-difluorfenyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-cyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-2-okso-l ,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin som et hvitt skumaktig faststoff (7,05 g, 93%).
j. 6-(2,4-difIuorfenyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-cyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propyI]}-karboksamido-l,23»6-tetrahydro-2-oksopyrimidin-5-karboksylsyre.
Til en suspensjon av 10% Pd-C (2,1 g) i MeOH (100 ml) og H20 (20 ml) ble det tilsatt en oppløsning av (+)-5-(benzyloksykarbonyl)-6-(2,4-difluorfenyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-cyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-2-okso-l,2.3,6-tetrahydropyrimidin (7,55 g, 11,2 ml) i metanol (100 ml) og blandingen ble hydrogenen ved 552 kpa i 14 timer. Den svarte suspensjonen ble filtrert gjennom en pute celitt og vasket grundig med MeOH (2,0 1) og metanol/kloroform (1:2, 200 ml). Oppløsningsmidlet ble avdampet fra det kombinerte filtratet for å gi produktet (+)-6-(2,4-difluorfenyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-cyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-l ,2,3,6-tetrahydro-2-oksopyrimidin-5-karboksylsyre som et hvitt faststoff (6,06 g, 98%). Det ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
k. (+)-5-karboksamido-6-(2,4-difluorfenyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-cyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-2-okso-l,23i6-tetrahydropyrimidin. En blanding av (+)-6-(2,4-difluorfenyl)-4-etyl-l-{N-[3-(4-cyano-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-l,2,3,6-tetrahydro-2-oksopyrimidin-5-karboksylsyre (6,30 g, 11,18 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (4,29 g, 22,36 mmol, 2 eq) og 4-(N,N-dimetylamino)pyridin (3,41 g, 27,95 mmol, 2,5 eq) i vannfri diklormetan (400 ml) ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Til dette ble 40% vandig ammoniakk (6,13 g, 5 eq) tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 12 timer. Blandingen ble fortynnet med 200 ml diklormetan og vasket med mettet vandig ammoniumkloridopp-løsning (3 x 200 ml). Oppløsningsmiddel ble avdampet fra den tørkede (natriumsulfat) diklormetanoppløsningen og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform-metanol-2M ammoniakk i metanol (100/2/1) som elueringsmiddel for å gi det ønskede produktet som et hvitt pulver (5,45 g, 87%); s.m.p. 210-211
°C. En del av forbindelsen (300 mg) ble oppløst i diklormetan (300 ml), avkjølt til 0 °C og behandlet med IN Hel i eter (10 ml), fulgt av vannfri eter (20 ml). Det dannede hvite pulver ble filtrert, vasket med eter (100 ml) og tørket (320 mg, 100%); s.m.p. 196-197 °C; [ct]D = +126 (c =, 0,505 g, i 100 ml 1:1 kloroform/MeOH. Analyse beregnet for C29H33N603F2C1: C 59,27, H 5,78, N 14,24. Funnet: C 59,33, H 5,67, N 14,32.
Eksempel 29
(+)-5-karboksamido-6-(3,4-dilfuorfenyl)-4-metoksymetyl-l-{N-[3-(4(2-pyridyl)-piperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-2-okso-l,293»6-tetrahydropyrimidin dihydroklorid.
a. 2-cyanoetyl 4-metoksyacetoacetat.
En blanding av metyl 4-metoksyacetoacetat (50 g, 0,342 mol) og 3-hydropropionitril (31,61 g, 0,444 mol) ble oppvarmet til 160-180 °C i et destillasjonsoppsett. Den ble holdt ved den temperaturen i to timer inntil destillasjonen av metanol stanset. Den gjenværende gule oljen av 2-cyanoetyl 4-metoksyacetoacetat (56,4 g, 90%) ble benyttet som den var uten ytterligere rensing.
b. 2-cyanoetyl 2-[(3,4-difluorfenyl)metylen]-3-okso-4-metoksybutyrat.
En oppløsning av 2-cynaoetyl 4-metoksyacetoacetat (17,8 g, 0,125 mol), 3,4-difluorobenzaldehyd (25,5 g, 6,26 mmol), eddiksyre (0,376 g, 6,26 mmol) og piperidin (0,533 g, 6,26 mmol) i benzen (500 ml) ble tilsatt molekylsikter (200 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Så ble oppløsningsmidlet avdampet under redusert og resten renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform/- etylacetat (100:5) for å gi produktet som en olje (29 g, 75%). c. 5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-raetoksymetyl-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin.
En oppløsning av 2-cyanoetyl 2-[(3,4-difluorfenyl)metylen]-3-okso-4-metoksybutyrat (29 g, 0,094 mol), O-metylisoureahemisulfat (21 g, 0,121 mol, 2,5 eq), dimetylaminopyridin )29,67 g, 0,243 mol, 2,5 eq) i etanol (400 ml) ble omrørt ved 50-55 °C i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet fra de sammenslåtte filtratene og resten ble resten ved kolonnekromatografi (Si02, EtOAc/heksan, 10%-30%) for å gi 5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-metoksymetyl-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin som en blekt gul olje (10,5 g, 31%). !H NMR-analyse viste at det var en blanding av amin/imin-tautomerene, og det ble benyttet som det var i neste trinn. d. 5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-metoksymetyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(3,4-difluorfenyl)-l-|(4-nitrofenyloksy)karbonyl|pyrimidin.
Til en vel omrørt oppløsning av 5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-metoksymetyl-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin (10,5 g, 28,74 mmol) og 4-(N,N-dimetylamino)pyridin (6,95 g, 34,49 mmol) og 4-N,N-dimetylamino)pyridin (6,95 g, 34,49 mmol) i CH2C12(100 ml) ble det tilsatt et pulver av 4-nitrofenylkloroformat (4,21 g, 34,49 mmol) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer ved romtempe-ratur og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, diklormetan/heksan, 20%-50%) for å gi produktet som en viskøs olje (6,5 g, 43%).
e. 5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-metoksymeryl-l,6-dihydro-2-{N-[2-fenyl)etyl]}kar-boksamido-2-metoksy-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin.
Til en omrørt oppløsning av 5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-metoksymetyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(3,4-difluorfenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (6,5 g, 12,25 mmol) i diklormetan (150 ml ble det tilsatt R-(+)-a-metylbenzylamin (1,78 g. 14,7 mmol) ved romtemperatur, og omrøringen ble fortsatt i 12 timer. Oppløsningsmiddel ble avdampet og resten renset ved kolonnekromatografi (Si02, 10-20% EtOAc i heksan). Det første hovedproduktet som eluerte var (+)-5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-metoksymetyl-1,6-dihydro-1 -{N-[2-fenyl)etyl] }karboksamido-2-metoksy-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin (2,54 g, 44,5 %). [a]D= +177,8 (c = 9,2 g i 100 ml CHC13); det andre hovedproduktet som eluerte var den andre diasteromeren og intet forsøk ble gjort på å isolere den. •
f. (+)-5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-eryl-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin.
Til en omrørt oppløsning av (+)-5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-metoksymetyl-l,6-dihydro-l-{N-[2-fenyl)etyl]}karboksamido-2-metoksy-6-(3,4-difluorfenyl)-pyrimidin (2,80 g, 5,46 mmol) i toluen (80 ml) ble det tilsatt 8,l-diazabisyklo[5.4.0]-undec-7-en (0,250 g, 1,64 mmol), og blandingen ble omrørt ved 75 °C i en time. Oppløsningsmiddel ble avdampet og resten renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel med 3:1 EtOAc/heksan som elueringsmiddel, for å gi (+)-5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-metoksymetyl-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin som en viskøs olje (0,82 g, 40,5%).
g. (+)-5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-metoksymetyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(3,4-difluorfenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin.
Til en vel omrørt oppløsning av (+)-5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-metoksymetyl-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin (0,82 g, 2,25 mmol) og 4-(N,N-dimetylamino)pyridin (0,329 g, 2,69 mmol) i CH2C12(200 ml), ble det tilsatt et pulver av 4-nitrofenylkloroformat (0,543 g, 2,69 mmol) ved romtemperatur. Oppløsningsmid-let ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/heksan (20-50%) som elueringsmiddel, for å gi (+)-5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-metoksymetyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(3,4-difluorfenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (0,80 g, 67%) som en viskøs olje.
h. (+)-5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-6-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksymeryl-l-{N-[3-(4-(2-pyridyI)piperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-2-okso-l,2,3»6-tetrahydropyrimidin.
En blanding av (+)-5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-4-metoksymetyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(3,4-difluorfenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (0,44 g, 0,83 mmol) og 3-[4-(2-pyridyl)pipeirdin-l-yl]propylamin (0,218 g, 0,996 mmol) iTHF (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Den ble avkjølt til 0 °C og 10% Hel i vann (2 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i to timer. Oppløsningsmiddel ble avdampet og resten renset ved kolonnekromatografi på Si02ved anvendelse av CHCl3/MeOH/2M NH3i MeOH (100/2/1) som elueringsmiddel for å gi (+)-5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-6-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksymetyl-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)propyl]}kar-boksamido-2-okso-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin som et hvitt skumaktig faststoff (0,41 g, 83%). i. 6-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksymetyl-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yI)propyl]}karboksamido-l,2,3>6-tetrahydro-2-oksopyrimidin-5-karboksylsyre. Til en omrørt oppløsning av (+)-5-(2-cyanoetoksykarbonyl)-6-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksymety 1-1 - {N-[3 -(4-(2-pyridy l)piperidin-1 -y l)propy 1]} karboksamido-2-okso-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin (0,34 g, 0,57 mmol) i aceton (5 ml) ved 0 °C, ble natrium-hydroksydoppløsning (1 N, 1,71 ml) tilsatt dråpevis og omrørt fortsatt inntil forsvin-ningen av startmaterialet (en time). Det meste acetonet fra blandingen ble avdampet under redusert trykk mens temperaturen ble holdt ved 0 °C og resten ble justert til pH 7,0 ved tilsetting av IN saltsyre. Den dannede hvite utfellingen av 6-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksymety 1-1 - {N- [3 -(4-2(pyridyl)pipeirdin-1 -y l)propyl]} karboksamido-1 -2-3-6-tetrahydro-2-oksopyrimidin-5-karboksylsyre ble filtrert og tørket under vakuum (0,30 g, 96%).
j. (+)-5-karboksamido-6-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksymetyl-l-{N-|3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)propyll}karboksamido-2-okso-l,2,3»6-tetrahydropyrimidin. En blanding av (+)-6-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksymetyl-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)propyl]}karboksamidido-1,2,3,6-tetrahydro-2-oksopyrimidin-5-karboksylsyre (0,30 g, 0,55 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (0,212 g, 1,1 mmol, 2 eq), og 4-(N,N-dimetylamino)pyridin (0,134 g, 1,1 mmol, 2 eq) i vannfri diklormetan (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Til dette ble 40% vandig ammoniakk (0,64 g, 10 eq) tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 12 timer. Blandingen ble fortynnet med 20 ml diklormetan og vasket med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (3 x 200 ml). Oppløsningsmidlet ble avdampet fra den tørkede (natriumsulfat) diklormetanoppløsningen og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform-metanol-2M ammoniakk i metanol (100/2/1) som elueringsmiddel for å gi det ønskede produkt som et hvitt pulver (0,232 g, 78%); Hcl-saltet av denne forbindelsen ble fremstilt ved behandling med 1 N Hel i eter. S.m.p. 96-97 °C; [a]D= +139 (c = 2,1 g, i 100 ml kloroform). Analyse beregnet for 027^4^0^202.2.2 H20: C 49,50, H 5,91, N 12,83. Funnet: C 49,50, H 5,89, N 12,43.
Eksempel 30
(+)-5-metoksykarbonyl-6-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksymetyl-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)propylj}karboksamido-2-okso-l,2,356-tetrahydropyrimidin. En blanding av (+)-6-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksymetyl-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-1,2,3,6-tetrahydro-2-oksopyrimidin-5-karboksylsyre (0,30 g, 0,55 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,212 g, 1,1 mmol, 2 eq) og 4-(N,N-dimetylamino)pyridin (0,134 g, 1,1 mmol, 2 eq) i metanol (20 ml) ble omrørt ved romtemteratur i 20 timer. Oppløsningsmiddel ble avdampet og resten ble oppløst i 20 ml diklormetan og vasket med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (3 x 200 ml). Oppløsningsmiddel ble avdampet fra den tørkede (natriumsulfat) diklormetanoppløsningen og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform-metanol-2M ammoniakk i metanol (100/2/1) som elueringsmiddel, for å oppnå det ønskede produkt som et hvitt pulver (278 mg, 91%); Hcl-saltet av denne forbindelsen ble fremstilt ved behandling med 1 N Hel i eter. S.m.p. 180-184 °C; [a]D= +122 (c = 1,25 g, i 100 ml metanol. Analyse beregnet for C28H35N5O5F2CI2.2.2 H20: C 51,86, H 5,75, N 10,80. Funnet: C 52,14, H 5,72, N 10,53.
Eksempel 31
(+)-l,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)-(2-okso)propyl)}-karboksamido-5-metoksykarbonyl-2-okso-6-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksymetyl-pyrimidin dihydroklorid.
a. Metyl 2-((3,4-difluorfenyl)metylen]-3-okso-4-metoksybutyrat.
En oppløsning av metyl 4-metoksyacetoacetat (84,32 g, 0,577 mol) og piperidiniumacetat (5,86 g, 0,068 mol) i benzen (1,5 1) ble tilsatt molekylsikter (400 g) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Molekylsikten ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet ble avdampet fra filtratet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform/etylacetat for å gi produktet som en olje (67 g, 47%).
b. 5-metoksykarbonyl-l,6-dihydro-2-metoksy-4-metoksymetyl-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin.
En suspensjon av metyl 2-[(3,4-difluorfenyl)metylen]-3-okso-4-metoksybutyrat (7,50 g. 27,75 mmol), O-metylisoureahemisulfat (7,17 g, 41,63 mmol, 1,5 eq), natriumbikar-bonat (6,99 g, 83,25 mmol, 3 eq) i etanol (400 ml) ble omrørt ved 50-55 °C i 6 timer.
Oppløsningsmidlet ble avdampet fra de sammenslåtte filtratene og resten ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, EtOAc/heksan, 10%-30%) for å gi 5-metoksykarbonyl-l,6-dihydro-2-metoksy-4-metoksymetyl-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin som en blekt gul olje (4,3 g, 47%). 'H-NMR-analyse viste at det var en blanding av amin/imin-teutomerer og dette ble benyttet som det var i det neste trinn. c. 5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(3,4-difluorfenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin.
Til en vel omrørt oppløsning av 5-metoksykarbonyl-l,6-dihydro-2-metoksy-4-metoksymetyl-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin (4,3 g, 13,18 mmol) og 4-(N,N-dimetylamino)pyridin (2,09 g, 17,13 mmol) i CH2C12(100 ml) ble det tilsatt et pulver av 4-nitrofenylkloroformat (3,45 g, 17,13 mmol) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur og det dannede faststoffet ble fjernet ved filtrering. Oppløsningsmidlet ble avdampet fra filtratet og resten renset ved kolonnekromatografi (Si02, diklormetan/heksan, 20%-50%) for å gi produktet som en viskøs olje (3,85 g, 59%). d. 5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyI-l,6-dihydro-l-{N-[2-fenyl)etyl]}karboks-amido-2-metoksy-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin.
Til en omrørt oppløsning av 5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-l ,6-dihydro-2-metoksy-6-(3,4-difluorfenyl-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (3.82 g, k7,77 mmol) i THF (140 ml) ble det tilsatt R-(+)-a-metylbenzylamin (1,13 g. 9,33 mmol, 1,2 eq) ved romtemperatur, og omrøringen ble fortsatt i 12 timer. Oppløsningsmiddel ble avdampet og resten renset ved kolonnekromatografi (Si02, 10-20% EtOAc i heksan). Det første hovedproduktet som eluerte var (+)-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-l,6-dihydro-l-{N-[2-fenyl)etyl]}karboksamido-2-metoksy-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin (1,74 g, 44,5%). [ct]D= +205,5 (C = 5,1 g i 100 ml CHC13); Det andre hovedproduktet som eluerte var den andre diastereomeren og intet forsøk ble gjort på å isolere den.
e. (+)-5-metoksykarbonyl-l,6-dihydro-2-metoksy-4-metoksymetyI-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin.
Til en omrørt oppløsning av (+)-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-l,6-dihydro-l-{N-[2-fenyl)etyl]}karboksamido-2-metoksy-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin (1,74 g, 3,67 mmol) i toluen (40 ml) ble det tilsatt 1.8-diazabisyklo[5.4,0]-undec-7-en (0,250 g, 1,64 mmol) og blandingen ble omrørt ved 70-80 °C i 1,5 timer. Oppløsningsmiddel ble avdampet og resten renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel med 9:1 CHC^/EtOAc som elueringsmiddel, for å gi (+)-5-metoksykarbonyl-l ,6-dihydro-2-metoksy-4-metoksymetyl-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin soim en viskøs olje (1,11 g, 92,5%).
f. (+)-5-metoksykarbonyl-4-metoksyme<y>tl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(3,4-difluorfenyl)-l-((4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin.
Til en vel omrørt oppløsning av (+)-5-metoksykarbonyI-l,6-dihydro-2-metoksy-4-metoksymetyl-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin (1,11 g, 3,4 mmol) og 4-(N,N-dimetylamino)pyridin (0,54 g, 4,42 mmol) i CH2CU (200 ml) ble det tilsatt et pulver av 4-nitrofenylkloroformat (0,891 g, 4,42 mmol) ved romtemperatur. Oppløsningsmiddel ble avdampet og resten renset ved kolonnekromatografi ved silikagel ved anvendelse av CHCl3/EtOAc (20%-50%) som elueringsmiddel, for å gi (+)-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(3,4-difluorfenyl)-l-[(4-nitrofenyloksy)kar-bonyljpyrimidin (1,30 g, 78%) som en viskøs olje. [a]D= 262,2 (c = 2,3 g i 100 ml CHC13.
g. (+)-l,2,356-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl)-(2-hydroksy)pro-pyl]}-karboksamido-5-metoksykarbonyl-2-okso-6-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksy-merylpyrimidin.
En oppløsning av (+)-6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-l-(4-nitrofenoksy)karbonylpurimidin (0,450 g, 0,91 mmol), 3-[4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl]-2-hydroksypropylamin (0,280 g, 1,19 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere en time etter tilsetting av 2 ml 6N Hel. Oppløsningsmiddel ble avdampet ved redusert trykk og resten ble gjort basisk ved behandling med 10% vandig KOH-oppløsning, ekstrahert med diklormetan (3x10 ml). De sammenslåtte ekstraktene ble tørket over kaliumkarbonat og oppløsningsmidlet fordampet. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi (diklormetan:MeOH:2M ammoniakk i MeOH, 90:8:4) for å gi 0,514 g (98%>) som en sirup.
h. (+)-l,2r3?6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl)-(2-okso)propyl]}-karboksamido-5-metoksykarbonyl-2-okso-6-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksymetyl-pyrimidin dihydroklorid.
Til en omrørt oppløsning av DMSO (0,174 g, 2,23 mmol) i diklormetan (5 ml) ved -78 °C ble oksalylklorid (0,135 g, 1,07 mmol) i diklormetan (5 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 minutter. Til dette ble en oppløsning av (+)-1.2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)-(2-hydroksy)propyl]}karboksamido-5-metoksykarbonyl-2-okso-6-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksymetylpyrimidin (0,51 g, 8,889 mmol) i diklormetan (5 ml) tilsatt og omrøringen fortsatt i 15 minutter. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og tilsatt 5 ml vann. Blandingens pH ble justert til 10-11 ved tilsetting av IN NaOH og diklormetanlaget ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med mer diklormetan (3x10 ml). De sammenslåtte diklormetanekstraktene ble tørket (magnesiumsulfat), oppløsningsmidlet avdampet og resten renset ved flashkromatografi (diklormetan:MeOH:2M ammoniakk i MeOH, 90:8:4) for å gi 0,32 g (63%) av produktet som en sirup. [a]D= +122 (c = 0,55 g i 100 mol CHCI3); Analyse beregnet for C29H33N506F2C12.2.5 H20: C 48,77, H 5,55, N 10,16. Funnet: C 48,71, H 5,72, N 9,87.
Eksempel 32 og eksempel 33
Syn- og antiisomerer av (+)-l,2,3i6-tetrahydro-l-{N-[3-(-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl)-(2-hydroksimino)propyl]}karboksamido-5-metoksykarbonyl-2-okso-6-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksymetylpyrimidin dihydroklorid.
En oppløsning av (+)-l,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl)-(2-okso)propyl]}karboksarnido-5-metoksykarbonyl-2-okso-6-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksymetylpyrimidin (0,14 g, 0,22 mmol), hydroksylaminhydroklorid (19,6 g, 0,28 mmol) og natriumacetat (74,8 g, 0,55 mmol) i metanol (5 ml) ble omrørt ved rometem-peratur i 24 timer. Oppløsningsmiddel ble avdampet ved redusert trykk, resten ble blandet med diklormetan (30 ml) og vasket med vann. Diklormetanoppløsningen ble tørket (natriumsulfat) og oppløsningsmidlet avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:MeOH:2M ammoniakk i MeOH, 90:8:4). Det første produktet som eluerte var Eksempel 32, syn-isomeren med hensyn på oksimhydroksylet og piperidin (30 ml); [a]D= +94,1 (c = 0,528 g i 100 ml CHCI3); Hcl-saltet ble fremstilt ved behandling med IN Hel i eter; s.m.p. 90-92 °C; Analyse beregnet for C28H34N606F2C12.1.5 H2O.0.6 CH2C12: C 47,65, H 5,35, N 11,26. Funnet: C 47,67, H 5,56, N 11,36.
Det andre produktet som eluerte var Eksempel 33, anti-isomeren med hensyn på oksimhydroksyl og piperidin (70 mg); [ci]D = +104 (c = 0,3 g i 100 ml CHC13); Analyse beregnet for C28H34N606F2C12.2.2 H2O0.22 CH2C12: C 47,74, H 5,51, N 11,84.
Funnet: C 48,01, H 5,72, N 11,57.
Eksempel 34
(+)-l,23,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl)-(2-metoksimino)-propylJ}karboksamido-5-metoksykarbonyl-2-okso-6-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksymetylpyrimidin dihydroklorid.
En oppløsning av (+)-l,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl)-(2-okso)propyl]}karboksamido-5-metoksykarbonyl-2-okso-6-(3,4-difluorfenyl)-4-metoksymetyl-pyrimidin (30 mg, 0,24 mmol) i metanol (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Oppløsningsmiddel ble avdampet under redusert trykk, resten ble blandet med diklormetan (30 ml) og vasket med vann. Diklormetanoppløsningen ble tørket (natriumsulfat) og oppløsningsmiddel avdampet. Resten ble renset ved kolonnekro-matografi på silikagel (kloroform:MeOH:2M ammoniakk i MeOH, 90:8:4). Kun ett isomert produkt ble detektert ved denne rensingen (20 mg, 71%); [a]D= +98 (c = 0,4 g i 100 ml CHC13); Hcl-saltet ble fremstilt ved behandling med IN Hel i eter; s.m.p. 109-112 °C; Analyse beregnet for C29H36N606F2C12.2.3 H2O.0.46 CDH2C12: C 46,93, H 5,55, N 11,15. Funnet: C 47,08, H 5,66, N 10,88.
Eksempel 35
(±)-l,2,3,6,-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-karboksamidofenyl)-piperasin-l-yl)propyl]}-karboksamido-5-acetyI-2-okto-6-(3,4,5-trifluorfenyl)-4-metyIpyrimidindihydro-kJorid.
a. 3-{(3,4,5-trifluorfenyl)metylen}-2,4-pentanedion.
En blanding av 3,4,5-trifluorbenzaldehyd (4,2 g, 26,2 mmol), 2,4-pentanedion (2,62 jg, 26,2 mmol), piperidin (0,430 g, 5 mmol) i benzen (150 ml) ble omrørt med tilbakeløps-kjøling med en Dean-Stark-felle i 8 timer. Benzen ble avdampet, den gule oljeaktige resten, 2-{(3,4,5-trifluorfenyl)metylen}-2,4-pentanedion, ble benyttet i neste trinn uten ytterligere rensing.
b. 6-(3,4,5-trifluorfenyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-acetyl-4-metylpyrimidin.
En blanding av 2-{(3,4,5-trifluorfenyl)metylen}-2,4-pentanedion (26,2 mmol), 0-metylisoureahydrogensulfat (3,22 g, 39,3 mmol) og NaHC03(6,6 g, 78,6 mmol) i EtOH (400 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 95-100 °C i 6 timer. Blandingen ble filtrert, faststoffet ble vasket med etanol (100 ml). Oppløsningsmiddel ble avdampet fra det kombinerte filtratet og råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 10%-25% EtOAc i heksan som elueringsmiddelgradient, for å gi produktet som en olje (2,80 g, 36%). c. 6-(3,4,5-trifluorfenyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-acetyl-4-metyl-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin.
Til en oppløsning av 6-(3-4-5-trifluorfenyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-acetyl-4-metylpyrimidin (2,8 g, 9,38 mmol) og pyridin (10 ml) i CdH2Cl2(200 ml) ved 0-5 °C, ble 4-nitrofenylkloroformat (1,886 g, 9,38 mmol) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 12 timer ble oppløsningsmidlet avdampet og resten renset ved flashkolonnekromatografi (Si02, diklormetan/EtOAc, 10%-15%), for å gi produktet som et hvitt pulver (4,0 g, 92%). d. 6-(3,4,5-trifluorfenyl)-l,23,6-tetrahydro-2-okso-5-acetyl-4-metyl-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin.
Til en vel omrørt oppløsning av 6-(3,4,5-trifluorfenyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-acetyl-4-metyl-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (4,0 g, 8,63 mmol) i THF (100 ml) ved 0-5 °C, ble det tilsatt 6N vandig Hel (4 ml) og blandingen ble oppvarmet til romtempe-ratur. Etter to timer ble oppløsningsmidlet avdampet og produktet tørket under vakuum. Produktet ble oppnådd som en ren enkeltkomponent og uten behov for ytterligere rensing (3,88 g, 100%).
e. (±)-l,23,6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(2-karboksamidofenyl)-piperasin-l-yI)pro-pyl]}karboksamido-5-acetyl-2-okso-6-(3,4,5-trifluorfenyl)-4-merylpyrimidin-dihydrokJorid.
En blanding av 6-(3,4,5-trifluorfenyl-l,2,3,6-tetrahydro-2-okso-5-acetyl-4-metyl-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (44,9 mg, 0,1 mmol) og 3-[4-(2-karboksamidofenyl)-piperasin-l-yI]-propylamin (26,2 mg, 0,1 mmol) i THF (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer og oppløsningsmidlet avdampet. Den ble gjenoppløst i diklormetan (10 ml), vasket med iskald 0,5 N NaOH (2x5 ml), tørket og oppløsningsmidlet avdampet. Resten ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform-metanol-2M ammoniakk i metanol (100/2/1) som elueringsmiddel, for å gi produktet som et hvitt pulver (60 mg, 93%); Hcl-saltet ble fremstilt ved behandling med IN Hel i eter for å gi produktet som et dihydrokloridsalt. Analyse beregnet for CjgF^NACbFjO^ H20: C 51,52, H 5,22, N 12,88. Funnet: C 51,70, H 5,25, N 12,53.
Eksempel 36
l,2,3»6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(4-fluorbenzoyl)piperidin-l-yl)eryl]}karboksamido-5-metoksykarbonyl^-metyl-é^^-difluorfenyO^-oksopyrimidinhydroklorid.
a. 6-(3,4-dilfuorfenyl)-l,2,3»6-tetrahydro-2-okso-5-metoksykarbonyl-4-meryl-l-(4-nitrofenoksy)karbonylpyrimidin.
En vel omrørt oppløsning av 6-(3,4-difluorfenyl)l ,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykar-bonyl-4-metyl-l-(4-nitrofenoksy)karbonylpyrimidin (10 g) i THF (200 ml) ved romtemperatur ble tilsatt vandig 6N saltsyre (10 ml) og omrøringen ble fortsatt i 3 timer. Oppløsningsmiddel ble avdampet og resten tørket under vakuum for å gi produktet som et hvitt pulver (9,7 g, 100%); s.m.p. 185-186 °C.
b. 6-(3,4-difluorfenyl)-l,23i6-tetrahydro-2-okso-5-metoksykarbonyl-4-metyl-l-(2-brometylarainokarbonyl)pyrimidin.
En blanding av 6-(3,4-difluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-okso-5-metoksykarboinyl-4-metyl-l-(4-nitrofenoksy)karbonylpyrimidin (0,5 g, 1,118 mmol), 2-brometylaminhydro-bromid (0,458 g, 2,237 mmol) og kaliumkarbonat (2,0 g) i THF/vann (50 ml/5 ml), ble omrørt ved romtemperatur i en time. Det meste av oppløsningsmidlet ble avdampet ved redusert trykk. Resten ble skilt mellom diklormetan og vann (100 ml og 100 ml). Diklormetanlaget ble separert, vasket med iskald 0,5 N NaOH (2 x 50 ml) og tørket (natriumsulfat). Avdamping av oppløsningsmidlet ga produktet som et enkeltprodukt (0,48 g, 100%) som et hvitt pulver; s.m.p. 159-160 °C. c. l,23>6-tetrahydro-l-{N-(2-(4-(4-fluorbenzoyl)piperidin-l-yl)etyl]}karbok-saraido-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(3,4-difluorfenyl)-2-oksopyrimidinhydroklorid.
En blanding av 6-(3,4-difluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2-okso-5-metoksykarbonyl-4-metyl-l-(2-brometylaminokarbonyl)pyrimidin (43 mg, 0,1 mmol), 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin p-toluensulfonat (57 mg, 0,15 mmol), kaliumkarbonat (300 mg) og kaliumjodid (30 mg) i THF (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Det faste materialet ble fjernet ved filtrering, oppløsningsmidlet avdampet fra filtratet og resten renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform-metanol-2M ammoniakk i metanol (100/2/1) som elueringsmiddel, for å gi produktet som en viskøs olje som ble omdannet til Hcl-saltet ved behandling med IN Hel i eter; s.m.p. 159-160 °C; Analyse beregnet for C29H29N4O5F3.IHCI.O.8 Et20: C 57,27, H 5,85, N 8,56. Funnet: C 57,31, H 5,75, N 8,79.
Eksempel 27
l,2,3»6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroksypiperidin-l-yl)propyl]}-karboksamiodo-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(3,4-difluorfenyl)-2-oksopyrimidinhydroklorid.
a. 6-(3,4-difluorfenyl)-l,2,356-tetrahydro-2-okso-5-metoksykarbonyl-4-metyl-l-(3-brompropylaminokarbonyl)pyrimidin.
En blanding av 6-(3,4-difluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2-okso-5-metoksykarbonyl-4-metyl-l-(4-nitrofenoksy)karbonylpyrimidin (1,0 g, 2,237 mmol), 3-brompropylaminhydrobromid (0,979 g, 4,474 mmol) og kaliumkarbonat (4,0 g) i THF/vann (100 ml/10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i en time. Så ble det meste av oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk. Resten ble skilt mellom diklormetan og vann (100 ml og 100 ml). Diklormetanlaget ble separert, vasket med iskald 0,5 N NaOH (2 x 50 ml) og tørket (natriumsulfat). Avdamping av oppløsningsmidlet ga produktet som et enkeltprodukt (0,98 g, 100%) som et hvitt pulver og dette ble bekreftet ved 1 H-NMR.
b. l,2,3i6-tetrahydro-l-{N-[3-(4-(4-fluorfenyl)-4-hydroksypiperidin-l-yl)propyl]}-karboksamido-5-metoksycarbonyl-4-metyl-6-(3,4-difluorfenyl)-2-oksopyriraidin-
hydrokJorid.
En blanding av 6-(3,4-difluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2-okso-5-metoksykarbonyl-4-metyl-l-(3-brompropylaminokarbonyl)pyrimidin (44,6 g, 0,1 mmol), 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroksypiperidin (28,7 g, 0,15 mmol), kaliumkarbonat (300 mg) og kaliumjodid (30 mg) i THF (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Det faste materialet ble fjernet ved filtrering, oppløsningsmidlet avdampet fra filtratet og resten renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform-metanol-2M ammoniakk i metanol (100/2/1) som elueringsmiddel, for å gi produktet som en viskøs olje som ble omdannet til Hcl-saltet ved behandling med IN Hel i eter; s.m.p. 160-164 °C; Analyse beregnet for C29H29N4O5F3.1 HC1.08 Et20: C 57,27, H 5,85, N 8,56. Funnet: C 57,31, H 5,75, N 8,79.
Eksempel 38
a. (-)-5-(bensyloksykarbonyl)-4-eryl-],6-dihydro-2-metoksy-6-(3,4-difluorfenyl)-l-|metoksykarbonyl]pyrimidin.
Til en vel omrørt oppløsning av (-)-5-(benzyloksykarbonyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-4-etyl-6-(3,4-difluorfenyl)pyrimidin (0,6 g, 1,5 mmol) og 4-(N,N-dimetylamino)pyridin (0,32 g, 2,66 mmol) i CH2C12(6 ml) ble det tilsatt metylkloroformat (0,2 ml, 2,66 mmol) ved romtemperatur. Oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum og resten renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved 3:1 petroleumseter/EtOAc som elueringsmiddelsystem for å gi 0,45 g (78% utbytte) (-)-5-(bert2yloksykarbonyl)-4-etyl-1,6-dihydro-2-metoksy-6-(3,4-difluorfenyl)-l -[metoksykarbonyljpyrimidin som en fargeløs olje.
b. (-)-l,23,6-tetrahydro-4-eryl-2-okso-6-(3,4-difluorfenyl)-l-[metoksykarbonylj-pyrimidin-5-karboksylsyre.
Til en oppløsning av (-)-5-(benzyloksykarbonyl)-4-etyl-l,6-dihydro-2-metoksy-6-(3,4-difluorfenyl)-l-[metoksykarbonyl]pyrimidin (0,45 g, 1,18 mmol) i 20 ml MeOH ble det tilsatt 0,05 g 10% Pc på karbon og den resulterende suspensjonen ble hydrogenert under 689 kpa i 12 timer. Katalysatoren ble filtrert gjennom en pute celitt og vasket grundig med MeOH. All MeOH-vask ble oppsamlet og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi 0,42 g (99% utbytte) (-)-l,2,3,6-tetrahydro-4-etyl-2-okso-6-(3,4-difluorfenyl)-l-[metoksykarbonyl]pyrimidin-5-karboksylsyre som et hvitt faststoff som ble benyttet i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
c. (-)-l,23,6-tetrahydro-5-{N-[3-(4-metoksykarbonyl)-4-fenyl-piperidin-l-yl]propyl}-karboksamido-l-metoksykarbonyl-4-etyll-6-(3,4-dinuorfenyl)-2-okso-
pyrimidin.
Til en oppløsning av (-)-l,2,3,6-tetrahydro-4-etyl-2okso-6-(3,4-difluorfenyl)-1-[metoksykarbonyl]pyrimidin-5-karboksylsyre (1.18 mmol, 0,4 g) og 3-[4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propylamin (1,23 mmol, 0,34 g) i 20 ml CH2Cl2ble det tilsatt 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin (1,16 mmol, 0,15 g), fulgt av l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (1,84 mmol, 0,54 g), og den resulterende oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under argon i to dager. Oppløsningen ble så overført til en skilletrakt, ekstrahert med CH2C12, vasket med mettet NH4Cl-oppløsning (2 x 20 ml) og så med saltvann (20 ml). Det organiske laget ble separert og tørket over Na2S04, filtrert og oppløsningsmidlet avdampet under vakuum for å gi et nær hvitt faststoff. Det ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel med 10% MeOH i EtOAc som oppløsningsmiddelsystem for å gi (-)-l,2,3,6-tetrahydro(5-{N-[3-(4-metoksykarbonyl)-4-fenyl-piperidin-l-yl]propyl}karboksamido-l-metoksykarbonyl-4-etyl-6-(3,4-difluorfenyl)-2-okso-pyrimidin som et hvitt faststoff (c = 0,43, CHCI3). Det blekarakterisertsom Hcl-salt. Analyse beregnet for C3iH37N4O6F2C1.0.4 CHC13: C 55,23, H 5,52, N 8,20. Funnet: C 55,29, H 5,35, N 7,99.
Eksempel 39
(+)-l-3-{[4-(3,4-dilfuorfenyl)--2,5-diokso-l,2,3,7-tetrahydro-4H-furo[3,4-d|-pyrimidin-3-karbonyl]amino}-propyI-4-fenyl-piperidin-5-karboksylsyremet)'lester.
a. (+)-6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-2-okso-5-metoksy-karbonyl-4-brommetyl-l-[4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin.
Til en vel omrørt oppløsning av (+)-6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (1,5 mmol, 0,66 g) i 5 ml kloroform ble det tilsatt en oppløsning av brom (1,5 mmol, 0,09 ml) i 3 ml kloroform ved 0 °C, og oppløsningen ble tillatt å nå romtemperatur i løpet av 1,5 timer. Oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum og resten ble gjenoppløst i CHCI3(20 ml) og vasket med saltvann. Det organiske laget ble separert, tørket over Na2S04, filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, for å gi 0,81 g (+)-6-(3,4-difluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2-okso-5-metoksykarbonyl-4-brommetyl-1 -[(4-nitrofenyloksy)kar-bonyljpyrimidin som et gult skum. Den ble benyttet i neste trinn uten noe rensing.
b. (+)-4-(3,4-difluorfenyl)-2,5-diokso-l,2,3J-heksahydro-syklopentapyrimidin-3-karboksyIsyre-4-nitrofenylester.
(+)-6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-2-okso-5-metoksykarbonyl]pyrimidin (1,5 mmol, 0,81 g) ble oppvarmet i oljebad i tre timer (badetemperatur 130 °C). Den således opp-
nådde brune resten ble vasket med CHC13og (+)-4-(3,4-difluor-fenyl)-2,5-diokso-1,2,3,7-heksahydrosyklopentapyrimidin-3-karboksylsyre-4-nitrofenylester ble oppnådd som et blekt brukt faststoff som ble benyttet i neste trinn uten ytterligere rensing (rå vekt 0,51 g). c. (+)-13-{[4-(3,4-dilfuorfenyl)-2,5-diokso-l,2,5,7-tetrahydro-4H-furo[3,4-d|pyrimidin-3-karbonyl]amino}-propyl-4-fenyl-piperidin-5-karboksylsyremeryl-ester.
En oppløsning av (+)-4-(3,4-difluorfenyl)-2,5-diokso-1,2,4,5.6,7-heksahydro-syklopentapyrimidin-3-karboksylsyre-4-nitrofenylester (0,30 mmol, 0,13 g) og 3-[4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propylamin (0,32 mmol, 0,09 g) i 10 ml vannfri THF ble omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum og resten ble renset ved kolonnekromatografi (CO2CI2) fulgt av 9:1 CH2Cl2/MeOH) for å oppnå (+)-1-3-{[4-(3,4-difluorfenyl)-2.5-diokso-1,2,5,7-tetrahydro-4H-furo[3,4-d]pyrimidin-3-karbonyl]amino}-propyi-4-fenyl-piperidin-5-karboksylsyremetylester som et blekt gult faststoff (0,12 g, 7+%). [a]o128,1 (c = 0,525, CHCI3). Det blekarakterisertsom Hcl-salt. S.m.p. 142-145 °C; Analyse beregnet for C29H3,K,O6F2C1.0.23 CHC13: C 55,55, H 4,98, N 8,87. Funnet: C 55,25, H 5,03, N 8,52.
Eksempel 40 (-)-l-3-{(4-(3,4-dilfuorfenyl)-2,5-diokso-l,2,5,7-tetrahydro-4H-furo[3,4-dll-pyrimidin-3-karbonyl]amino}-propyl-4-fenyl-piperidin-5-karboksylsyremetylester. På tilsvarende måte ble (-)-l-3-{[4-(3,4-difluorfenyl)-2,5-diokso-l ,2.5,7-tetrahydro-4H-furo[3,4-d]-pyrimidin-3-karbonyl]amino}-propyl-4-fenyl-piperidin-5-karboks\isyre-metylester fremstilt med utgangspunkt i (-)-6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-l-[(4-nitrofenyloksy)karbonyl]pyrimidin (totalutbytte).
Eksempel 41
(+)-l,23,6-tetrahydro-l-{N-[4-(2-karboksamidofenyl)piperasin-lyl]propyl}-karboksamido-4-metyI-6-(3,4-difluorfenyl)-2-okso-pyrimidin.
a. l-(2-karboksamidofenyl)piperasin.
Konsentrert svovelsyre (15 ml) ble tilsatt til l-(2-cyanofenyl)piperasin (1,5 g, 8,0 mmol), plassert i en rundbunnet flaske og den resulterende oppslemmingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i knust is meget sakte og så gjort basisk (pH 9) med 50% oppløsning NaOH. Det vandige laget ble ekstrahert flere ganger med EtOAc, tørket over K2CO3, filtrert og oppløsningsmidlet ble avdampet. 1-(2-karboksamidofenyl)piperasin ble oppnådd som et nær hvitt faststoff (1,2 g, 73%). Det ble benyttet i neste trinn uten rensing. Massespektrum 206 (M + 1, 100%); Forbrenningsanalyse ble oppnådd på dets hydrokloridsalt. Analyse beregnet for CnHl7N3OC1.0.3 CHC13: C 43,23, H 5,55, N 13,30. Funnet: C 43,58, H 5,70, N 12,79.
b. (+)-l,23,6-tetrahydro-l-{N-[4-(2-karboksamidofenyl)piperasin-lyl]propyl}-karboksamido-4-metyl-6-(3,4-difluorfenyl)-2-okso-pyrimidin.
Til en oppløsning av (+)-6-(3,4-dilfuorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2-okso-5-metoksykarbonyl-4-metyl-l-(3-brompropylaminokarbonyl)pyrimidin (0,4 g, 1,0 mmol) og l-(2-karboksamidofenyl)piperasin (0,4 g, 2,0 mmol) i 25 ml vannfri aceton ble det tilsatt pulverisert K2C03(0,69 g, 5,0 mmol) og Kl (0,17 g, 1,0 mmol) og den resulterende suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløpskjøling i 10 timer. TLC indikerte fullstendig omdannelse av produktet (Rf = 0,4, 3:0,5 EtOAc/MeOH). Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble oppløst i vann (10 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (3 x 30 ml), det separerte organiske ekstraktet ble tørket over Na2S04og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Den således oppnådd resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel med EtOAc/MeOH (5:1) som elueringsmiddelsystem.
(+)-l,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[4-(2-karboksamidofenyl)piperasin-lyl]propyl}-karboksamido-4-metyl-6-(3,4-difluorfenyl)-2-okso-pyrimidin ble oppnådd som et lyst gult pulver (0,48 g, 84% utbytte). Produktet ble analysert som dets dihydrokloridsalt.
S.m.p. 190-193 °C; [a]D= 98,8 (c = 0,31, MeOH); Analyse beregnet for C28H34N6F205C12.0.35 EtOAc: C 52,16, kH 5,50, N 12,46. Funnet: C 51,84, H 5,67, N 12,05.
Eksempel 42
l,2,3,6-tetrahydro-l{N-[4-(benzimidazolyl)-piperidin-l-ylJpropyl}-karboksamido-4-metyl-6-(3,4-difluorfenyl)-2-okso-pyrimidin.
Til en oppløsning av 6-(3,4-difluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2-okso-5-metoksykarbonyl-4-metyl-l-(3-tetrahydro-2-okso-5-metoksykarbonyl-4-metyl-l-(3-brompropylamino-karbonyl)pyrimidin (43 mg, 0,1 mmol) i 10 ml vannfri aceton ble det tilsatt 4-(N-benzimidazolyl)-piperidin (32,6 mg, 0,15 mmol), fulgt av NaHC03(41 mg, 0,3 mmol) og Kl (16 mg, 0,1 mmol). Den resulterende oppløsningen ble oppvarmet med tilbake-løpskjøling i 10 timer og så avkjølt til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel med EtOAc fulgt av 10% MeOH i EtOAc for å gi 1,2,3,6-tetrahydro-l {N-[4-(N-benzimidazolyl)-piperidin-l-yl]propyl}-karboksamido-4-metyl-6-(3,4-difIuorfenyl)-2-okso-pyrimidin som en olje (15 mg, 26% utbytte). Det således oppnådde produktet ble så oppløst i 2 ml kloroform og 0,5 ml Hel i Et20 (1 M) ble tilsatt ved romtemperatur. Oppløsningsmid-del ble fjernet under vakuum og Hcl-saltet blekarakterisert vedforbrenningsanalyse. S.m.p. 168-172 °C; Analyse beregnet for C29H33N6F2O5Cl:0,75 CdHCl3: C 50,43, H 4,90, N 11,86. Funnet C 50,84, H 5,44, N 11,46.
Eksempel 43
(-)-6(benzo[l,2,5|oksadiazol-5-yl)-l-karboksamido-4-et>l-5-{N-[3-(4-metoksykarbonyl^-fenylpiperidin-l-yOpropyllJkarboksamido^-okso-l^^^-tetrahydropyrimidin.
a. 5-metylbenzfuroksan.
4- metyl-2-nitroanilin (100 g, 0,650 mol) ble suspendert i en mettet alkoholisk natriumhydroksydoppløsning (1,50 1). Til denne suspensjonen ble det tilsatt under avkjøling (5 °C) kommersiell vandig natriumhypokloritt inntil rødfargen forsvant. Det dannede fluffy gule presipitatet ble filtrert, vasket med kaldt vann og rekrystallisert fra etanol for å gi 5-metylbenzfuroksan (88,2 g, 89% utbytte) som et blekt faststoff.
b. 5-metylbenzfurasan.
Til 5-metylbenzfuroksan (88,2 g, 0,59 mol) i EtOH (75 ml) under oppvarming og tilbakeløpskjøling ble det dråpevis tilsatt P(OEt)3(150 ml). Når tilsettingen var fullstendig, ble tilbakeløpskjølingen fortsatt i en ytterligere time. Oppløsningsmiddel ble fjernet ved rotasjonsfordamping og resten ristet med vann (200 ml) og satt over natten ved 0-5 °C. Det brune faststoffet oppnådd slik ble filtrert, vasket med vann og kromatografert på silikagel for å gi 5-metylbenzofurasan (70 g, 87%) som hvite nåler.
c. 5-dibrommetylbenzofurasan.
5- metylbenzofurasan (70 g, 0,52 mol), NBS (325 g) og benzoylperoksid (0,5 g) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling under omrøring i karbontetraklorid (1,5 1) med utelukkelse av fuktighet i to dager. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2 x 0,5 1), saltvann, tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble kromatografert på silika (heksan/EtOAc = 150/1) for å gi 122 g (80%) av forbindelsen i tittelen som et lyserødt faststoff. 5-tribrommetylbenzofurasan (17 g, 9%) ble også isolert som et lyserødt faststoff.
d. 5-formylbenzofurasan.
Til en oppvarmet blanding med tilbakeløpskjøling av 5-dibrommetylbenzofurasan (122 g, 418 mmol) i EtOH (1 1) ble det tilsatt AgN03(163 g) i 2 1 vann. Når tilsettingen var fullstendig, ble tilbakeløpskjølingen fortsatt i to timer. Blandingen ble avkjølt og det dannede AgBr ble fjernet ved filtrering. Den resulterende oppløsningen ble konsentrert til et lite volum og ekstrahert med toluen (10 x 300 ml). Ekstraktet ble konsentrert og den oppsamlede resten ble kromatografert på silikagel (3 kg), (EtOAc/heksan = 8/1000) for å gi forbindelsen i tittelen (48,2 g, 78%) som et hvitt faststoff.
e. 2-cyanoetyl 3-benzo[l,2,51oksadiazoI-5-yl-2-propionyl-akrylat.
En blanding av 5-formylbenzofurazan (25,0 g, 168,8 mmol), 2-cyanoetyl 3-okso-pentanoat (31,4 g, 203 mmol) 2-cyanoetyl (3-okso-pentanoat (31,4 g, 203 mmol) og piperidiniumacetat (1,22 g, 8,40 mmol) i benzen (1,5 1) ble oppvarmet med tilbakeløps-kjøling med en Dean-Stark-felle i 24 timer. Benzen ble avdampet og resten ble kromatografert på silika (200 g) (EtOAc/CHCl3= 5/100) for å gi forbindelsen i tittelen (32,36 g, 62,1% utbytte) som en orange olje.
f. 2-cyanoetyl 6-benzo[l,2,5]oksadiazol-5-yl-4-etyl-2-metoksy-l,6-dihydropyrimidin-5-karboksylat.
En blanding av 2-cyano-etyl 3-benzo[l,2,5]oksadiazol-5-yl-2-propionyl-akrylat (19 g, 63, 48 mmol), O-metylisoureahydrogensulfat (15.3 g, 88,9 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (21,3 g, 175 mmol) i THF (200 ml) ble omrørt ved 65 °C i 6 timer. Oppløsnings-midlet ble avdampet og resten ble kromatografert på silikagel (ca. 300 g) (heksan/- EtOAc = 2/1) for å gi 8 g av forbindelsen i tittelen som et orange oljeaktig faststoff. Denne reaksjonen ble gjentatt mange ganger, og utbyttet var mellom 5% og 38%.
g. 6-benzo[l,2,5]oksadiazol-5-yl-4-etyl-2-metoksy-6H-pyrimidin-l,5-dikarboksylsyre 5-(2-cyan-etyl)ester l-(4-nitro-fenyl)ester.
Til en oppløsning av 2-cyanoetyl 6-benzo[l,2,5]oksadiazol-5-yl-4-etyl-2-metoksy-l,6-dihydropyrimidin-5-karboksylat (3,62 g, 10,19 mmol) i CH2C12(75 ml) ved 0 °C ble det tilsatt 4-nitrofenylkloroformat (2,46 g, 12,22 mmol). Reaksjonsblandingen ble sakte oppvarmet til r.t., ved hvilken den ble omrørt i 20 timer. Så ble oppløsningsmidlet avdampet og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (ca. 680 g Si02, CHCl3/EtOAc = 100/3) for å gi forbindelsen i tittelen (1,96 g, 37% utbytte) som et gult faststoff.
h. 2-cyanoetylester 6-benzo[l,2,5|oksadiazol-5-yl-4-etyl-2-metoksy-l-(l-fenyl-etylkarbamoyl)-l,6-dihydro-pyrimidin-5-karboksylat.
En oppløsning av 6-benzo[l,2,5]oksadiazol-5-yl-4-etyl-2-metoksy-6H-pyrimidin-l,5-dikarboksylsyre 5-(2-cyanoetyl)ester l-(4-nitrofenyl)ester (2,2 g, 4,22 mmol) og (R)-(+)-a-metylbenzylamin (1,36 ml, 10,6 mmol) i CH2CI2(30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble kromatografert på silikagel (100 g) (CHCl3/EtOAc = 30/1) for å gi de to diastereomerene av forbindelsen i tittelen (1,03 g totalt, 49%).
i) (-)-2-cyanoetyl 6-benzo[l,2,5]oksadiazol-5-yl-4-eryl-2-metoksy-l,6-dihydropyrimidin-5-karboksylat.
En blanding (-)-2-cyanoetylester 6-benzo[l,2,5]oksadiazol-5-yl-4-etyl-2-metoksy-l-(l-fenyletylkarbamoyl)-l,6-dihydro-pyrimidin-5-carboksylat (557 mg, 1,11 mmol) og 1,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en (82,5 ml, 0,55 mmol) i benzen (15 ml) ble omrørt ved 50 °C i en time. Oppløsningsmiddel ble avdampet og resten kromatografert på silikagel -30
g) (CHCl3/EtOAc/2 NH3i NeOH = 40/10/1) for å få gi forbindelsen i tittelen (270 mg, 68,5 % utbytte) som et gult faststoff. Ingen rotasjon ble observert for denne
forbindelsen.
j) (-)-6-benzo[l,2,5]oksadiazol-5-yl-4-etyl-2-metoksy-6H-pyrimidin-l,5-dikarboksylsyre 5-(2-cyanoetyl)ester l-(4-nitro-fenyl)ester.
Til en oppløsning av (-)-2-cyanoetyl 6-benzo[l,2,5]oksadiazol-5-yl-4-etyl-2-metoksy-l,6-dihydropyrimidin-5-karboksylat (220 mg, 0,62 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (99 mg, 0,81 mmol) i CH2C12(12 ml), ved 0 °C, ble det tilsatt 4-nitrofenylkloroformat (164 mg, 0,81 mmol). Reaksjonsblandingen ble sakte oppvarmet til romtemperatur ved hvilken den ble omrørt i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (-30 g av Si02, CHCl3/EtOAc 38/1) for å gi forbindelsen i tittelen (301 mg, 93 % utbytte) som et gult faststoff.
k) (-)-6-(benzo|l,2,5]oksadiazol-5-yI)-l-karboksamido-4-eryl-5-{N-[3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]}karboksamido-2-okso-l,6-dihydropyrimidin.
Til (-)-6-benzo[ 1,2,5]oksadiazol-5-yl-4-etyl-2-metoksy-6H-pyrimidin-1,5-dikarboksylsyre 5-(2-cyanoetyl)ester l-(4-nitrofenyl)ester (100 mg, 0,19 mmol) i tørr THF (10 ml) ble ammoniakk (gass) introdusert med en ballong ved romtemperatur. Den ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. TLC og<!>H NMR av reaksjonsblandingen viste at reaksjonen var fullstendig. NaOH (l N, 3 ml) ble tilsatt ved romtemperatur. Etter at den ble omrørt i 6 timer ble HCL-oppløsningen (6 N, 4 ml) tilsatt. Den ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet for å gi et hvitt faststoff som ble benyttet direkte i det neste trinn.
En blanding av råproduktet fra trinnet ovenfor, 4-dimetylaminopyridin (61 mg, 0,5 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (96 mg, 0,5 mmol) i CH2C12(15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Metyl l-(3-amino-propyl)-4-fenyl-piperidin-4-karboksylat (140 mg, 0,5 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningsmiddel ble avdampet og resten ble kromatografert på silikagel (5 g) (CHCl3/MeOH2 N NH3i MeH 250/2/1) for å gi forbindelsen i tittelen som et hvitt faststoff (10,8 mg, 10% utbytte over 3 trinn). [a]o303,9. Hydroklorid av forbindelsen i tittelen ble fremstilt med Hel i eter. S.m.p. til saltet: 140-143 °C. Beregnet for C30H35N7O6+ 1 .OHcl + 0,6 eter: C 58,03, H 6,31, N 1462. Funnet: C 58,07, H 6,08, N 14,66.
Eksempel 44
6-(3,4-dilfuorfenyI)-l-[3-(3',6,-dihydro-[2,4]bipyridinyl-r-yl)-propylkarbamoyl]-4-metyl-5-metoksykarbonyl-2-okso-l,2,3,6-tetrahydropyrimidinhydroklorid.
a) l-(3-aminopropyl)-4-[pyrid-2-ylJpyridiniumbromidhydrobromid.
En oppløsning av 2,4'-dipyridyl (5,0 g, 32,0 mmol) og 3-brompropylaminhydrobromid
(7,0 g, 32,0 mmol) i DMF (50,0 ml) og acetonitril (50,0 ml) ble oppvarmet ved 90-95 °C i en time. Etter avkjøling ble det hvite utfelte faststoffet filtrert, vasket med Et20 og tørket. Morvæsken ble konsentrert for å fjerne Et20 og oppvarmet til 90-95 °C i fire timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og den hvite resten ble triturert med Et20 (100,0 ml) og filtrert. Den sammenslåtte vekten av saltet var 11,6 g (97 %).
b) 3-(3',6,-dihydro-2'-H-I2,4']bipyridinyl-r-yl)-propylamin.
Til en oppløsning av l-(3-aminopropyl)-4-[pyrid-2-yl]pyridiniumbromidhydrobromid
(0,66 g, 1,75 mmol) i 20,0 ml MeOH ble det tilsatt NaBH4(0,101 g, 2,62 mmol) i små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og så påkjølt med 6 M Hcl-oppløsning. Oppløsningen ble konsentrert til 20,0 ml og gjort basisk med 50 % NaOH-oppløsning til pH 12. Det ble ekstrahert med CHC13(5 x 30,0 ml), tørket over MgS04
og oppløsningsmiddel fjernet for å gi 3-(3',6'-dihydro-2'-H-[2.4']bipyridinyl-l '-yl)-propylamin som en olje (0,37 g, 96 % utbytte). Den ble benyttet i neste trinn umiddelbart uten rensing. c) 6-(3-4-dinuor-fenyl)-l-[3-(3,,6'-dihydro-[2,4']bipyridinyl-r-yl)-propylkarbamoyl-4-metyl-5-metoksykarbonyl-2-okso-l,23?6-tetrahydro-pyrimidinhydroklorid.
En oppløsning av 6-(3,4-difluorfenyl)-4-metyl-5-metoksykarbonyl-l-(4-nitrofenoksy)karbonyl-2-okso-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin (20 mg, 0,045 mmol) og 3-(3',6,-dihydro-2,H-[2,4,]bipyridyl-l-yl)propylamin(9,7 mg, 0,045 mmol) i CH2C12(10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble separert på preparativ TLC (CHCl3/MeOH = 100/15) for å gi forbindelsen i tittelen (21 mg, 89 % utbytte) som et gult faststoff. Hydrokloridsalt ble fremstilt med Hel i eter. S.m.p. av saltet: 242-244 °C. Beregnet for C17H29N5O4F2+ 2,0 Hel + 1,05 CHCI3+ 1,05 eter: C 48,32, H 5,35, N 8,74. Funnet: C 48,10, H 5,13, N 8,72.
Eksempel 45
6-(3,4-difluorfenyl)-l-(3-imidazol-l-yl-propylkarbamoyl)-4-metyl-2-okso-l,2,3»6-tetrahydro-pyrimidin-5-karboksylsyremetylester.
En oppløsning av 6-(3-4-difluorfenyl)-4-metyl-5-metoksykarbonyl-l-(4-nitrofenoksy)-karbonyl-2-okso-l,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin (100 mg, 0,22 mmol) og l-(3-aminopro-pyl)imidazol (40 ml, 0,34 mmol) i CH2C12(10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble separert på preparativ TLC (CHCl3/MeOH = 100/15) for å gi forbindelsen i tittelen (80 mg, 84 % utbytte) som et hvitt faststoff. Hydrokloridet av forbindelsen i tittelen ble fremstilt ved Hel i eter. Beregnet for C2oH21N504F2 + 0,3 H20: C 54,74, H 4,99, N 15,89. Funnet: C 54,92, H 4,65, N 15,77. S.m.p. av saltet: 221-224 °C.
Eksempel 46
6-(3,4-difluorfenyl)-l-{N-[3-(2-fenylimidazol-l-yl)propyl]}karboksamido-4-metyl-5-metoksykarbonyl-2-okso-l,2,3i6-tetrahydropyrimidinhydroklorid.
En blanding av 6-(3,4-difluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2-okso-5-metoksykarbonyl-4-metyl-l-(3-brompropylaminokarbonyl)pyrimidin (100 mg, 0,22 mmol), 2-fenylimidazol (32,3 mg, 0,22 mmol) og CsC03(358 mg, 1,1 mmol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i to dager. Faststoffet ble filtrert bort. Oppløsningen ble konsentrert og separert på preparativ TLC (EtOAc/heksan = 3/1) for å gi forbindelsen i tittelen (41 mg, 37 % utbytte) som et hvitt oljeaktig faststoff. Hydrokloridet av forbindelsen i tittelen ble fremstilt ved Hel i eter. S.m.p. av saltet: 278-282 °C. Beregnet for C26H25Ns04F2+ 2,0 Hel + 0,25 H20: C 52,23, H 4,60, N 11,60. Funnet: C 52,21, H 4,69, N 11,11.
Eksempel 47 og eksempel 48
(+)- og (-)-3,6-dihydro-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl)propyl}karboksamido-5-metoksykarbonyl-2-okso-6-(3,4,5-trifluorfenyl)-4-merylpyrimidindihydroklorid.
a) metyl 2-acetyl-3-(3,4,5-trifluorfenyl)-acrylat.
En blanding av 3,4,5-trifluorbenzaldehyd (1,0 g, 6,3 mmol), metylacetoacetat (0,81 ml,
7,5 mmol) og piperidiniumacetat (45 mg, 0,31 mmol) i benzen (10 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i en Dean-Stark-felle i 12 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble kromatografert på silikagel (-50 g) (EtOAc/heksan = 1/6) for å gi forbindelsen i tittelen (825 g, 51 % utbytte) som en blanding av cis- og trans-isomererer (gul olje).
b) Metyl 2-metoksy-4-metyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)-l,6-dihydro-pyrimidin-5-karkboksylat. En blanding av metyl 2-acetyl-3-(3,4,5-trifluorfenyl)-acrylat (670 mg, 2,60 mmol), O-metylisoureahydrogenhemisulfat (448 g, 3,63 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (407 mg, 3,63 mmol) i etanol (20 ml) ble omrørt ved 65 °C i to dager. Det dannede faststoffet ble filtrert av. Filtratet ble konsentrert og kromatografert på silikagel (30 g) (CH2Cl2/EtOAc = 9/1) for å gi forbindelsen i tittelen (390 mg, 48 % utbytte) som en blekt gul olje. Beregnet for ChH^OjFj; C 53,50, H 4,20, N 8,90. Funnet: C 53,24, H 4,20, N 8,60. c) l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-metoksy-4-metyl-l-(4-nitrofenyloksy)-karbonyl-6-(3,4,5-trilfuorfenyl)-pyrimidin. Til en blanding av metyl l,6-dihydro-2-metoksy-4-metyl-6-(3,4,5-triflyorfenyl)-pyrimidin-5-karboksylat (385 mg, 1,23 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (195 mg, 1,23 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (195 mg, 1,60 mmol) i CH2CI2(15 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt 4-nitrofenylkloroformat (322 mg, 1,60 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i to dager. Det dannede hvite faststoffet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert og kromatografert på silikagel (-20 g) (CHCI3/CH3OH = 9/1) for å gi forbindelsen i tittelen (206 mg, 35 °C utbytte) som et hvitt faststoff. Beregnet for C2iH16N307F3+ 1,0 H20: C 50,71, H 3,65, N 8,45. Funnet: C 50,83, H 3,29, N 8,33. d) l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]-propyl}karbamoyl-6-(3,4,5-trifluor-fenyl)-pyriniidin. En blanding av l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-metoksy-(4-nitrofenyloksy)karbonyl-6-(3,4,5-tirfluorfenyl)-4-metyl-pyrimidin (25 mg. 0,05 mmol) og 3-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]-propylamin (16 mg, 0,078 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten kromatografert på silikagel (~5 g) (CHCl3/EtOAc = 30/1) for å gi forbindelsen i tittelen (16 mg, 57 % utbytte) som et blekt faststoff. e) l,23»6-tetrahydro-5-metoksykarbonyl-4-metyl-2-okso-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]-propyl}karboksamido-6-(3,4,5-trinuorfenyl)-pyriniidindihydro-klorid.
l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-met>i-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]-propyl}karbamoyl-6-(3,4,5-trifluor-fenyl)-pyrimidin fra det foregående trinn ble oppløst i CH2C12(5 ml) og konsentrert Hcl-oppløsning (0,5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time. NaOH-oppløsning ble tilsatt for å nøytralsere reaksjonsblandingen. Den ble ekstrahert med CH2C12. Ekstraktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi forbindelsen i tittelen (16 mg kvantitativt) som et blekt faststoff. Hydrokloirdsaltet av forbindelsen i tittelen ble fremstilt med Hel i eter. Beregnet for C^H^NAF^, + 2,0 Hel + 4,0 THF + 0,8 CH2C12: C 54,02, H 6,69, N 7,19. Funnet: C 54,00, H 6,48, N 7,42.
0 (+)- og (-)-3,6-dihydro-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]propyl}karboksamido-5-raetoksykarbonyl-2-okso-6-3,4,5-trifluorfenyl)-4-metylpyrimidindihydrokJorid. Enantiomerene ble separert ved chiral HPLC-separering (colonne: chiralpak AS) av det racemiske l,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]propyl}karboksamido-5-metoksykarbonyl-2-okso-6-(3,4,5-trifluorfenyl)-4-metylpyrimidindihydroklorid som ble syntetisert i foregående trinn. (+)-isomeren ([a]D= +80,4 (c = 0,2 g i 100 ml diklormetan); (-)-isomeren: [a] = -82,2. Hydrokloridsaltene av forbindelsen i tittelen ble fremstilt med Hel i eter.
Eksempel 49
(+)-l,2,3,6-tetrahydro-5-mctoksykarbonyl-4-metoksymetyl-2-okso-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]-propyl}karboksamido-6-(3,4,5-trifluorfenyl)-pyrimidindihydroklorid.
a) Metyl 2-metol<s<y>acetyl-3-(3,4,5-trifluorfenyl)-akrylat.
En blanding av 3,4,5-trifluorbenzaldehyd (10 g, 62,5 mmol), metyl 4-metoksyacetoacetat (9,7 ml, 75,0 mmol) og piperidiniumacetat (450 mg, 3,1 mmol) i benzen (100 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling med en Dean-Stark-felle i 8 timer. Det dannede hvite faststoffet (noe biprodukt) ble filtrert fra. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble kromatografert på silikagel (~1 kg) (toluen/t-butylmetyleter = 8/1) for å gi forbindelsen i tittelen (4,5 g, 25 % utbytte) som en blanding av cis- og trans-isomerer (hvit faststoff). b) l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyI-4-metoksymetyl-6-(3,4,5-trifluor-fenyl)-pyrimidin.
En blanding av metyl 2-metoksyacetyl-3-(3,4,5-trifluor-fenyl)-acrylat (67,0 g, 20,8 mmol), O-metylisoureahydrogenhemisulfat (3,6 g, 29,2 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (3,6 g, 29,2 mmol) i etanol (20 ml) ble omrørt ved 65 °C i 12 timer. Det dannede faststoffet ble filtrert av. Filtratet ble konsentrert og kromatografert på silikagel (~1 kg) (heksan/eter = 2/1) for å gi forbindelsen i tittelen (4,0 g, 56 % utbytte) som et blekt fargeløst oljeaktig fastoff. c) l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-l-(4-nitrofenyloksy)karbonyl-6-(3,4,5-trifIuorfenyl)-pyrimidin.
Til en oppløsning av l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)-pyrimidin (3,24 g, 9,41 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (1,38 g, 11,3 mmol) i CH2CI2(20 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt 4-nitrofenyl-oppløsning (2,28 g, 11,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i to dager. Det dannede hvite faststoffet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert og kromatografert på silikagel (heksan/eter = 1/1) for å gi forbindelsen ifølge tittelen (3,70 g, 77 % utbytte) som et gult faststoff. d) (+)- og (-)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyI-4-metoksymetyl-l-[N-(2-metylbenzyl)]karbamoyl-6-(3,4,5-trifluor-fenyl)-pyrimidin.
En blanding av l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-l-(4-nitrofenyloksy)karbonyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)-pyrimidin (3,80 g, 7,36 mmol) og (R)-(+)-a-metylbenzylamin (2,02 mg, 16,4 mmol) i CH2C12ble omrørt ved romtemperatur i to dager. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten kromatografert på silikagel (toluen/t-butylmetyleter = 5/1) for å gi forbindelsen ifølge tittelen som gult oljeaktig faststoff. For den mindre polare isomeren (1,81 g, 50 % utbytte): [a]D= +164,3. For den mer polare isomeren (1,79 g, 50 % utbytte): [a]D= -86,2. e) (+)-l,6dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)-pyrimidin.
En blanding av (+)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-l-[N-(2-metylbenzyl)]karbamoyl-6-(3,4,5-trifluor-fenyl)-pyrimidin (1,81 g, 3,81 mmol) og l,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en (0,28 ml, 1,90 mmol) i benzen (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble kromatografert på silikagel (-500 g) (heksan/eter = 2,5/1) for å gi forbindelsen i tittelen (1,2 g, 91 % utbytte) som en gul olje. Ingen rotasjon ble observert for denne forbindelsen. f) (+)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-l-(4-nitrofenyloksy)karbonyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)-pyrimidin.
Til en oppløsning av 1,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)-pyrimidin (1,20 g, 3,49 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (0,51 g, 4,18 mmol) i CH2C12(20 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt 4-nitrofenylkloroformat (0,84 g, 11,3 mmol). Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Det hvite dannede faststoffet ble filtrert ut. Prøver på å rense råproduktet på silikagel hydrolyserte kun det ønskede produktet til startmaterialene. Råproduktet ble benyttet i neste trinn uten ytterligere rensing. g) (+)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metoksymeryl-l-{N-|4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]-propyl}karbamoyl-6-(3,4,5-trifluor-fenyl)-pyrimidin.
En blanding av (+)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-l-(4-nitrofenyloksy)karbonyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)-pyrimidin og 3-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]propylamin (215 mg, 1,05 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten kromatografert på prep. TLC (CHCl3/MeOH = 100/15) for å gi forbindelsen i tittelen (115 mg, 22 % utbytte over to trinn) som en gul olje. h) (+)-l,23,6-tetrahydro-5-metoksykarbonyl-4-metoksymeryl-2-okso-l-{N-[4-(2-pyridyI)-piperidin-l-yl]-propyl}karboksamido-6-(3,4,5-trifluorfenyl)-pyrimidindihydroklorid. l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metoksymet\'l-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]-propyl}karbamoyl-6-(3,4,5-trifluor-fenyl)-pyrimidin fra det foregående trinn ble oppløst i CH2C12(5 ml) og Hcl-oppløsning (6 N, 0,5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. KOH-oppløsning (1 N9 ble tilsatt for å nøytralisere reaksjonsblandingen. Den ble ekstrahert med CH2C12. Ekstraktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi den faste forbindelsen (106 mg. 94 % utbytte) som et blekt oljeaktig faststoff. [a]D= +78,6 (c = 0,5 g i 100 ml diklormetan). Hydrokloirdsaltet av forbindelsen i tittelen ble fremstilt med Hel i eter. Beregnet for C2gH32H505F3+ 3,8 Hel + 1,8 EtOAc: C 48,44, H 5,80, N 8,02. Funnet: C 48,19, H 5,38, N 8,32.
Eksempel 50
(-)-l,2^,6-tetrahydro-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-2-okso-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]-propyl}karboksamido-6-(3,4,5-trifluorfenyl)-pyrimidindihydroklorid. a) (-)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyI-6-(3,4,5-trifluor-fenyl)-pyrimidin.
En blanding av (-)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-l-[N-(2-metylbenzyl)]karbamoyl-6-(3,4,5-trifluor-fenyl)-pyrimidin (1,79 g, 3,80 mmol) og l,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en (0,28 ml, 1,90 mmol) i benzen (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble kromatografert på silikagel (-500 g) (heksan/eter = 2,5/1) for å gi forbindelsen i tittelen (0,92 g, 70 %) som en gul olje. Ingen rotasjon ble observert for denne forbindelsen. b) (-)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-l-(4-nitrofenyloksy)karbonyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)-pyrimidin.
Til en oppløsning av l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-6-(3,4,5-trifluor-fenyl)-pyrimidin (0,92 g, 2,67 mmol) i CH2C12(20 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt 4-nitrofenylkloroformat (0,75 g, 3,74 mmol). Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i to dager. Det dannede hvite faststoffet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert og kromatografert på silikagel (heksan/eter = 3/1) for å gi forbindelsen i tittelen (1,01 g, 79 % utbytte) som et gult faststoff. c) (-)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]-propyl}karbamoyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)-pyrimidin.
En blanding av (-)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-l-(4-nitrofenyloksy)karbonyl-6-(3,4,5-trifluorfenyl)-pyrimidin (300 mg, 0,59 mmol) og 3-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]-propylamin (160 mg, 0,77 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten kromatografert på prep. TLC (CHCI3/MeOH2 N NH3i MeOH = 20/2/1) for å gi forbindelsen i tittelen (290 mg, 83 % utbytte) som en gul olje. d) (-)-l,2,3,6-tetrahydro-5-metoksykarbonyl-4-metoksymeryl-2-okso-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]-propyl}karboksamido-6-(3,4,5-trifluorfenyl)-pyrimidindihydroklorid.
(-) l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]-propyl}karbamoyl-6-(3,4,5-trifluor-fenyl)-pyrimidin (290 mg, 0,49
mmol) ble oppløst i CH2CL (5 ml) og Hcl-oppløsning (6 N, 2 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. KOH-oppløsning (1 N9 ble tilsatt for å nøytralisere reaksjonsblandingen. Den ble ekstrahert med CH2CI2. Ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi forbindelsen i tittelen (180 mg, 64 % utbytte) som et blekt oljeaktig faststoff. [a]D= -31,4 (c = 0,44 gi 100 ml diklormetan). Hydrokloridsaltet av forbindelsen ble fremstilt med Hel i eter. Beregnet for28H32N505F3+ 2,0 Hel + 0,8 eter + 0,8 CH2C12: C 50,59, H 5.78, N 9.22. Funnet: C 50,86, H 5,82. N 8,75.
Eksempel Sl
l,2,3»6-tetrahydro-5-metoksykarbonyl-4-metyl-okso-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]propyl}karboksamido-6-2,4,5-trifluorfenyl-pyrimidindihydroklorid.
a) Metyl 2-acetyl-3-(2,4,5-trifluor-fenyl)-akrylat.
En blanding av 2,4,5-trifluorbenzaldehyd (1,0 g, 6,3 mmol), metylacetoacetat (0,81 ml,
7,4 mmol) og piperidiniumacetat (38 mg, 0,26 mmol) i benzen (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i to dager. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten kromatografert på silikagel (-50 g) (heksan/eter = 5/1) for å gi forbindelsen i tittelen (1,60 g kvantitativt) som en blanding av cis- og trans-isomererer (fargeløs olje). b) l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(2,4,5-trifluor-fenyl)-pyrimidin.
En blanding av metyl 2-acetyl-3-(2,4,5-trifluorfenyl)akrylat (1,60 g, 6,20 mmol), O-metylisoureahydrogenhemisulfat (1,07 g, 8,68 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (1,06 g, 8,68 mmol) i etanol (10 ml) ble omrørt ved 65 °C i to dager. Det dannede faststoffet ble filtrert ut. Filtratet ble konsentrert og kromatografert på silikagel (-50 g) (CH2CI2/- EtOAc = 9/1) for å gi forbindelsen i tittelen (982 mg, 50 % utbytte) som et blekt fargeløst oljeaktig faststoff. c. l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-metoksy-4-meryI-l-(4-nitrofenyloksy)karbonyl-6-(2,4,5-trifluorfenyl)-pyrimidin.
Til en oppløsning av l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(2,4,5-trifluorfenyl)-pyrimidin (600 mg, 1,91 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (280 mg, 2,29 mmol) i CH2CI2(8 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt 4-nitrofenylkloroformat (462 mg, 2,29 mmol). Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Det dannede hvite faststoffet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert og kromatografert på silikagel (~50 g) ( heksan/eter = 4/1) for å gi forbindelsen i tittelen (143 mg, 16 % utbytte) som et hvitt faststoff. d) l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-met>l-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl}karbamoyl-6-(2,4,5-trifluor-fenyl)-pyrimidin.
En blanding av l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2-metoksy-4-metyl-l-(4-nitrofenyloksy)karbonyl-6-(2,4,5-trifluorfenyl)-pyrimidin (70 mg, 0,146 mmol) og 3-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]propylamin (46 mg, 0,220 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble separert ved prep. TLC (CHCl3/MeOH/2 N NH3i MeOH = 20/2/1) for å gi forbindelsen i tittelen (59 mg, 72 % utbytte) som en gul olje. e) l,2,3»6-tetrahydro-5-metoksykarbonyl-4-metyl-2-okso-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-ylJ-propyl}karboksamido-6-(2,4,5-trifluorfenyl-pyrimidindihydroklorid. l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-l-{N-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl]-propyl}karbamoyl-6-(2,4,5-trifluor-fenyl)-pyrimidin (59 mg, 0,11 mmol) ble oppløst i THF (3 ml) og Hcl-oppløsning (6 N, 2 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. KOH-oppløsning (1 N) ble tilsatt for å nøytralisere reaksjonsblandingen. Den ble ekstrahert med CH2C12. Ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi forbindelsen i tittelen (50 mg, 87 % utbytte) som et hvitt faststoff. Hydrokloridet av forbindelsen i tittelen ble fremstilt med Hel i eter. Beregnet for C27H30N3O4F2<+>2,0 Hel + 1,0 C6H,2+ 1,0 CHC13: C 49,68, H 5,52, N 8,52. Funnet: C 49,22, H 6,11, N 8,59. S.m.p. av saltet: 239-243 °C.
Eksempel 52
4-(3,4-difluorfenyl)-3-[3-(3-hydroksy-3-fenyl-8-azabisyklo[3.2.1]okt-8-yI)propylkarbamoylJ-6-metyl-2-okso-l,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin-5-karbosylsyremetylester.
a) 8-benzyl-3-fenyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oktan-3-oI.
N-benzyltropinon (14,4 g, 66,7 mmol) ble tilsatt dråpevist (rent) til en oppløsning av fenylmagnesiumbromid (100 ml, 0,1 M i THF). Tilsetningen ble fortsatt med en slik hastighet at det ble opprettholdt en forsiktig tilbakeløpskjøling. Straks tilsettingen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen oppvarmet med tilbakeløpskjølingstemperatur i 19 timer, avkjølt ved romtemperatur, helt over 200 ml knust is, mettet med ammonium-klorid og ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat. De sammenslåtte organiske ekstraktene ble tørket (K2CO3), oppløsningsmidlet fjernet under vakuum, og råproduktet ble kromatografert på 500 g silika pakket med CHCI3. Kolonnen ble eluert med CHCI3(1 1), 5 % EtOAc-CHClj(1 1), 10 % (1 I), 20 % (1 1), 30 % (1 1), 50 % (1 1), 100 % EtOAc (1 1) og 10 % MeOH-EtOAc (2 1) for å gi 11,8 g (40 %) av det ønskede produkt som et svakt gult oljeaktig faststoff. Analyse beregnet for C20H23N1O1: C 81,87, H 7,90, N 4,77. Funnet: C 81,63, H 8,01, N 4,70.
b) 3-fenyl-8-azabisyklo[3.2.1 ]oktan-3-ol.
En blanding av 5,10 g 8-benzyl-3-fenyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-3-ol (17,4 mmol),
3,15 g 10 % Pd/C i 50 ml 95 % etanol ble hydrogenen i en trykkbombe (1379 KPA) ved 60-70 °C (badetemperatur) i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en pute celitt og faststoffene ble vasket med 5 x 30 ml metanol. De sammenslåtte organiske ekstraktene ble konsentrert og råproduktet ble kromatografert på 300 g silikagel med EtOAc-MeOH-isopropanyl (30:2:1). Kolonnen ble eluert med EtOAc-MeOH-isopropanol 25:2:1 (1 1), 20:2:1 (1 I) og 15:2:1 (1 1) for å gi 3,16 g (89 %) av det ønskede produkt som et svakt gult oljeaktig faststoff. Analyse beregnet for Ci3H|7Ni01: C 76,81, H 8,43, N 6,89. Funnet: C 76,57, H 8,53, N 6,80. c) 4-(3,4-dilfuorfenyl)-3-[3-(3-hydroksy-3-fenyl-8-azabisykJo[3.2.1]okto-8-yl)propylkarbamoyl]-6-metyl-2-okso-l,23»6-tetrahydro-pyrimidin-5-karboksylsyremetylester.
En blanding av 243 mg 3-fenyl-8-azabisyklo[3.2.l]oktan-3-ol (1,2 mmol), 640 mg l,2,3-6-tetrahydro-l-{3-brompropyl}karboksamido-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(3,4-difluorfenyl)-2-oksopyrimidin (1,44 mmol), 197 mg K2C03(1,44 mmol), katalytiske mengder (noen få krystaller) Kl i 10 ml etanol ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur og råproduktet renset ved prep. TLC (2000 mikron, 10 % MeOH-EtOAc) for å gi 290 mg (43 %) av det ønskede produkt som en svakt gul viskøs olje. Analyse beregnet for C3oH34F2N405+ 1,0 metanol: C 61,99, H 6,38, N 9,33. Funnet C 62,12, H 6,02, N 9,58. Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved oppløsning av 150 mg av den frie basen i minimum EtOAc og overskudd av IN Hel i eter ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble dekantert og den separerte oljen ble triturert med eter for å gi hydrokloridet som et svakt gult pulver. Analyse beregnet for: C3+H34F2N405+ 1,0 Hel + 1,2 H20: C 57,50. H 6.01, N 8,94. Funnet: C 57,76, H 5,82, N 8,50.
Eksempel 53 og eksempel 54.
l,2,3,6-tetrahydro-l-(N-3-(3-imidazol-l-yl)propyl)amino)propylkarboksamido-5-raetoksykarbonyl-2-okso-6-(3,4-difluorfenyl)-4-metylpyirmidindihydroklorid og l,2,3,6-tetrahydro-l-(N-(3-(2-indol-3-yl)etyl)amino)propylkarboksamido-5-metoksykarbonyl-2-okso-6-(3,4-difluorfenyl)-4-merylpyrimidinhydroklorid.
I to adskilte reaksjonskar ble en blanding av 89 mg 1,2,3,6-tetrahydro-l -{3-brompropyl}karboksamido-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(3,4-difluorfenyl)-2-oksopyrimidin (0,200 mmol), 0,200 mmol av de følgende nukleofiler (25,0 mg l-(3-aminopropyl)imidazol, 25 mg tryptamin), 89 mg K1CO3, oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 2-5 dager, satt på den preparative TLC og eluert med CHCI3-MeOH-2N NH3i MeOH (10:1:1) for å gi forbindelsen ifølge tittelen. Hydrokloridene ble preparert ved oppløsning av forbindelsene i tittelen i minimum EtOAc og overskudd av IN Hel i eter ble tilsatt inntil intet mer presipitat var synlig. Faststoffene ble filtert, vasket med eter og tørket under hoyvakuum.
l,2,3>6-tetrahydro-l-(N-(3-(3-imidazol-l-yl)propyl)amino)polykarboksamido-5-metoksykarbonyl-2-okso-6-(3,4-difluorfenyl)-4-metylpyrimidindihydroklorid (12 mg).
Analyse beregnet for C23H28F2N604+ 2,0 Hel + 0,6 eter + 0,3 CH2C12: C 49,31, H 5,76, N 13,12. Funnet: C 49,07, H 5,78, N 13,28.
l,2,3,6-tetrahydro-l-(N-3-(2-indol-3-yl))etyl)amino)propyIkarboksamido-5-metylkarbonyl-2-okso-6-(3,4-difluorfenyl-4-merylpyrimidinhydroklorid.
(23 mg); analyse beregnet for C27H29F2N504+ 1,0 Hel + 3,7 THF: C 60,58, H 7,25, N 8,45. Funnet: C 60,84, H 7,21, N 8,48.
Eksempel 55
6-(3,4-dilfuorfenyl)-l,6-dihydro-l-metoksykarbonyl-5-(3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)-propyIaminokarbonyl)-2,4-dimetylpyrimidin.
a) Benzyl 3-okso-2-(3,4-difluorbenzylidenyl)butanoat.
En blanding av 3,4-difluorbenzaldehyd (7,1 g, 50 mmol) benzylacetoacetat (12,48 g, 65
mmol), eddiksyre (0,15 g, 2,5 mmol), piperidin (0,212 g, 2,5 mmol) og benzen (300 ml)
ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling under en Dean-Stark-felle over natten. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten så oppløst i etylacetat og vasket med mettet KHS04, mettet NaHC03, vann og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble flashkromatografert over silikagel (elueringsmiddel: 1:1 etylacetat/heksan) for å gi produktet med 87 % utbytte (13,7 g) som et gult faststoff.
b) 5-benzyloksykarbonyl-6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-2,4-dimetylpyrimidin. Til en omrørt oppløsning av acetamidinhydroklorid (1,42 g, 15 mmol) i DMF (10 ml)
ble det tilsatt en oppløsning av kalium tert-butoksid (1,23 g, 11 mmol) i DMF (10 ml) og en oppløsning av det ovenfor nevnte gule faststoffet (3,16 g, 10 mmol) i DMF (10 ml) ved 0 °C. Etter at blandingen ble omrørt i 15 min. ved 0 °C, ble p-toluensulfonsyremonohydrat (3,8 g, 20 mmol) tilsatt.-Blandingen ble oppvarmet ved 100-110 °C i to timer. Etter avkjøling ble den påkjølt med 2 N vandig NaOH-oppløsning og ekstrahert med eter. Det organiske laget ble tørket over Na2S04 og avdampet. Resten ble flashkromatografert over silikagel (elueringsmiddel: 100:5 etylacetat-2 M ammoniakk i metanol) for å gi produktet i 42 % utbytte (1,5 g) som et nær hvitt faststoff. c) Benzyloksykarbonyl-6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-l-metoksykarbonyi-2,4-dimerylpyrimidin.
Til en omrørt oppslemming av NaH (59 g, 60 % i mineralolje. 1,47 mmol) i THF (5 ml) ble det tilsatt en oppløsning av det ovenfor nevnte nær hvite faststoffet (0,5 g, 1,4 mmol) i THF (10 ml) ved 0 °C. Etter 5 min. ble metylkloroformat (0,16 g, 1,7 mmol) tilsatt ved 0 °C. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 30 min. Blandingen ble påkjølt med saltvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over Na2S04og avdampet for å gi kvantitativt utbytte av produktet som et gult faststoff. d) 5-karboksy-6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-l-metoksykarbony!-2,4-dimetylpyrimidin.
En oppløsning av det ovenfor nevnte gule faststoffet (0,63 g, 1,52 mmol) i metanol (20 ml) ble utsatt for hydrogenering med en H2-ballong i nærvær av palladium (63 mg, 5 % på C). Reaksjonen ble utført ved romtemperatur i 30 min. Katalysatoren ble så filtrert fra og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi produktet med 99 % utbytte (0,487 g) som et nær hvitt faststoff. e) 6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-l-metoksykarbonyi-5-(3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yI)-propylaminokarbonyl)-2,4-dimerylpyrimidin.
En blanding av det ovenfor nevnte nær hvite faststoff (0,070 g, 0,22 mmol), 4-dimetyl-aminpropyl-3-etylkarbodiimidhydroklorid (0.060 g, 0,30 mmol) og CH2C12(5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Etter tilsetting av 3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propylamin (0,075 g, 0,27 mmol), ble blandingen oppvarmet med tilbakeløpskjøling over natten. Til blandingen ble det tilsatt ytterligere 25 ml CH2C12og den ble vasket med mettet NH4Cl-oppløsning. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten flashkromatografert over silikagel (elueringsmiddel: 85:15 etylacetat-metonal) for å gi forbindelsen i tittelen med 42 % utbytte (0,052 g) som et hvitt faststoff (s.m.p. 55-57 °C. Analyse beregnet for C31H36F2N4O50,5 CH,CI2: C 60,52, H 5,97, N 8.96. Funnet C 60,61, H 6,09, N 8,94.
Eksempel 56
6-(3,4-dilfuorfenyl)-l,6-dihydro-5-(3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propylaminokarbonyl)-l-metoksymetyl-2,4-dimetylpyrimidin. a) 5-benzyloksykarbonyl-6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-l-metoksymetyl-2,4-dimerylpyrimidin.
Til en omrørt oppslemming av NaH (24 mg, 60 % i mineralolje, 0,6 mmol) i THF (5 ml) ble det tilsatt en oppløsing av 5-benzyloksykarbonyl-6-(3,4-difluorfenyl)-l ,6-dihydro-2,4-dimetylpyrimidin (0,2 g, 0,56 mmol) i THF (10 ml) ved 0 °C. Ener 10 min. ble klormetylmetyleter (0,043 ml, 0,57 mmol) ved 0 °C. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble påkjølt med saltvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over Na2S04 og avdampet for å gi produktet med 44,5 % utbytte som en gul olje. b) 5-karboksy-6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-l-metoksymetyl-2,4-dimetylpyrimidin.
En oppløsning av den ovenfor nevnte gule oljen (0,17 g, 0,43 mmol) i metanol (20 ml) ble utsatt for hydrogenering med en H2-ballong i nærvær av palladium (3434 mg, 5 % på C). Reaksjonen ble utført ved romtemperatur i 0,5 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og opplysningsmidlet fjernet under vakuum for å gi produktet med 100 % utbytte (0,13
g) som et nær hvitt faststoff.
c) 6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-5-(3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)propylaminokarbonyl)-l-metoksymetyl-2,4-dimetylpyrimidin.
En blanding av 5-karboksy-6-(3,4-difluor-fenyl)-l,6-dihydro-l-metoksymetyl-2,4-dimetylpyrimidin (0,13 g, 0,42 mmol), 4-dimetylaminopyridin (0,1 g, 0,84 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (0,16 g, 0,82 mmol) og CH2C12(5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Etter tilsetting av 3-(4-metoksykarbonyl-3-etylkarbodiimidhydroklorid (0,16 g, 0,82 mmol) og CH2C12 ble blandingen oppvarmet med tilbakeløpskjøling over natten. Til blandingen ble det tilsatt ytterligere 25 ml CH2C12og denne ble vasket med mettet NaHCl4-oppløsning. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten flashkromatografert på silikagel (elueringsmiddel: 80:20 etylacetat-metanol) for å gi forbindelsen i tittelen med 32 % utbytte (0,075 g) som et blekt gult faststoff: s.m.p. 53-57 °C. Analyse beregnet for C3|H38F2N404 0,25 CHC13: C 62,72, H 6,44, N 9,36. Funnet: C 62,62, H 6,79, N 9,19.
Eksempel 57
l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-l-(5-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)-pentyl)-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-pyrimidin.
a) l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-pyrimidin.
Natrium (0,55 g, 23,9 mmol) ble tillatt å reagere med vannfri EtOH (100 ml).
Oppløsningen ble så avkjølt i et isbad mens formamidinacetat (2,29 g, 22,0 mmol) og metyl 2-(4-nitrobenzylidenyl)acetoacetat (5,00 g, 20,1 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Produktet ble filtrert fra som et gult pulver (4,68 g, 80 %). Det ble blandet med p-toluensulfonsyremonohydrat (6.7 g, 35,2 mmol) i tørr DMSO (125 ml) og oppvarmet til 110 °C i 3 timer. Isvann (450 ml) ble tilsatt og produktet, som et tosylat, ble filtrert fra som et nær hvitt faststoff (5,55 g, 78 %). b) l-(5-klorpentyl)-l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-4-meryI-6-(4-nitrofenyl)pyrimidin.
Faststoffet ovenfor (2,44 g, 5,45 mmol) ble tilsatt til tørr THF (50 ml) innholdende natriumhydrid (60 % oljedispersjon, 480 mg, 12,0 mmol) og avkjølt ved isbad. Så ble 1-brom-5-klorpentan (3 ml, 22,8 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtempertur i 7 timer før isvann ble tilsatt. Ekstrahering med EtOAc ga en mørk olje (4,455 g) som ble flashkromatografert over silikagel (120 g) eluert med EtOAc/heksan/Et3N (15:15:1) for å gi en brun olje (1,43 g, 69 %). c) l,6-dihydro-5-metoksykarbonyI-l-(5-(4-metoksykarbonyl-4-fenyl-piperidin-l-yl)pentyl)-4-metyl-6-(4-nitrofenyl)-pyrimidin.
Oljen ovenfor (220 mg, 0,58 mmol) ble blandet med 4-metoksy-karbonyl-4-fenylpiperidin (126 mg, 0,58 mmol) og kaliumjodid (106 mg, 0,64 mmol) i tørr glym (4 ml) avkjølt med is/vannbad. Så ble natriumhydrid (24 mg, 60 % oljedispersjon, 0,60 mmol) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling over natten og vitterligere KJ (106 mg) ble tilsatt. Tilbakeløpskjølingen ble fortsatt i ytterligere to dager. Isvann ble tilsatt. Ekstrahering med EtOAc (3x3 ml) ga en brun olje (158 mg). Den ble oppløst i CHCl2/EtOAc og flashkromatografert over silikagel (16 g) eluert med EtOAc/MeOH/Et3N (20:1:1) for å gi en gul olje (89 mg. 27 %). Analyse beregnet for C3,H3gN4063/4 H20: C 64,62, H 6.91, N 9,72. Funnet: C 64,56, H 6,84, N 9.76.
Eksempel 58
6-(2,4-dilfuorfenyl)-l,6-dihydro-l-(5-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yI)-pentyl)-2,4-dimetyl-5-metylaminokarbonyl-pyrimidin.
a) Benzyl 3-okso-2-(2,4-difluorbenzylidenyl)butanoat.
En blanding av 2,4-difluorbenzaldehyd (7,1 g, 50 mmol), benzylacetoacetat (12,48 g, 65
mmol), eddiksyre (0,15 g, 2,5 mmol), piperidin (0,212 g, 2,5 mmol) og 2-propanol (300 ml) ble omrørt ved romtemperatur i to dager. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten oppløst i etylacetat og vasket med mettet KHS04, mettet NaHC03, vann og så tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble flashkromatografert over silikagel (elueringsmiddel 1:5 etylacetat/heksan) for å gi produktet med 91 % utbytte (14,3 g) som et gult faststoff.
b) 5-benzyloksykarbonyl-6-(2,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-2,4-dimeryIpyrimidin. Til en omrørt oppløsning av acetamidinhydroklorid (2,84 g, 30 mmol) i DMF (20 ml)
ble det tilsatt en oppløsning av kalium tert-butoksid (2,46 g, 22 mmol) i DMF (20 ml) og en oppløsning av det ovenfor nevnte gule faststoffet (6,32 g, 20 mmol) i DMF (20 ml) ved 0 °C. Etter at blandingen var omrørt i 15 min. ved 0 °C. ble p-toluensulfonsyremonohydrat (7,6 g, 40 mmol) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 100-110 °C i to timer. Etter avkjøling ble den råkjølt med 2N vandig NaOH-oppløsning og ekstrahert med eter. Det organiske laget ble tørket over Na2S04og avdampet. Resten ble flashkromatografert over silikagel (elueringsmiddel 100:5 etylacetat-2M ammoniakk i metanol) for å gi produktet med 42 % utbytte (1,5 g) som et nær hvitt faststoff. c) 5-benzyloksykarbonyl-l-(5-brompentyl)-6-(2,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-2,4-dimetylpyrimidin.
Til en suspensjon av NaH (123 mg, 60 % dispersjon i mineralolje, 3,08 mmol) i THF (5 ml) ble det tilsatt en oppløsning av det ovenfor nevnte nær hvite faststoff (1,0 g, 2,8 mmol) og HMPA (0,5 g, 2,8 mmol) i THF (5 ml) ved 0 °C. Erter 15 min. ble 1,5-dibrompentan (1,53 ml, 11,2 mmol). Blandingen ble så oppvarmet med tilbakeløps-kjøling i 30 min. Faststoffet ble filtert fra. Etter fjerning av oppløsningsmiddel ble resten flashkromatografert over silikagel (elueringsmiddel etylacetat) for å gi produktet med 78 % utbytte (1,1 g) som en gul olje. d) 5-benzyloksykarbonyl-6-(2,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-l-(5-(4-metoksykar-bonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)pentyI)-2,4-dimetyl-pyrimidin.
En blanding av den ovenfor nevnte gule oljen (1,62 g, 3,2 mmol), 4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin (1,4 g, 6,4 mmol), kaliumkarbonat (1,76 g, 12,7 mmol), natriumjodid (0,45 g, 3,0 mmol) og 1,4-dioksan (15 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling over natten. Det ikke oppløste faststoffet ble så filtrert fra og oppløsningsmidlet avdampet. Resten ble flashkromatografert over silikagel (elueringsmiddel 80:20 etylacetat-2M ammoniakk i metanol) for å gi produktet med 66 % utbytte (1,36 g) som en gul olje. e) 5-karboksy-6-(2,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-l-(5-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)pentyl)-2,4-dimetyl-pyrimidin.
En oppløsning av den ovenfor nevnte gule oljen (0,36 g, 0,56 mmol) i metanol (20 ml) ble utsatt for hydrogenering med en H2-ballong i nærvær av palladium (36 mg, 5 % på C). Reaksjonen ble utført ved romtemperatur i 30 min. Katalysatoren ble så filtrert fra og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi produktet med kvantitativt utbytte (0,31 g) som et nær hvitt faststoff. f) 6-(2,4-difluorfenyI)-l,6-dihydro-2-(5-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)-penryl-2,4-dimetyl-5-metylaminokarbonyl-pyrimidin.
En blanding av det ovenfor nevnte nær hvite faststoff (0,244 g, 0.44 mmol), 4-dimetylaminopyridin (0,26 g, 2,12 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbo-diimidhydro-klorid (0,13 g, 0,66 mmol) og CH2C12(10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Etter tilsetting av metylaminhydrogenklorid (0,089 g, 1,32 mmol), ble blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Til blandingen ble det tilsatt ytterligere 25 ml CH2C12og den ble vasket med mettet NH4Cl-opplosning. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten flashkromatografert over silikagel (elueringsmiddel 100:20 etylacetat-2M ammoniakk i metanol) for å gi forbindelsen i tittelen med 22 % utbytte (0,055 g) som en gul olje. Behandling av den frie basen med to ekvivalenter av IM Hel i eter ga Hcl-saltet som et blekt gult faststoff: s.m.p. 153-155 °C. Analyse beregnet for C32H40F2N4O32HC11.6H2O0,8CHCl3: C 51,57, H 6,07, N 7,33. Funnet: C 51,38, H 5,91, N 7,27.
Eksempel 59
6 (R,S)-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-l-(5-(4-metoksykar-bonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)-4(S)-metyl)pentyl-2,4-dimerylpyrimidin.
a) (S)-(+)-3-metylpiperidin.
En blanding av (+)-mandelsyre (45,64 g, 0,3 mol) i etylacetat (300 ml) ble oppvarmet til
oppløsning og behandlet med 3-metylpiperidin (29,75 g, 0,3 mol). Blandingen ble tillatt å komme til romtemperatur før filtrering. Det krystallinske materialet ble vasket i 1:1
etylacetat-eter (400 ml). To rekrystalliseringer av dette saltet fra etylacetat ga optisk rent salt med 56 % utbytte (21,7 g).
b) (S)-(+)-N-benzoyl-3-metylpiperidin.
Saltet ovenfor (21 g, 0,088 mol) ble oppløst i natriumhydroksidoppløsning (1,0 N, 200
ml). Oppløsningen ble avkjølt til 3 °C og benzylklorid (12,5 g, 0,089 mol) ble tilsatt dråpevis over 10 min. Etter at tilsettingen var fullstendig ble blandingen overført til en skilletrakt og ekstrahert med eter. De sammenslåtte ekstraktene ble tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi det rene amid med 98 % utbytte (17,2 g): [aD +45,9 (c 1,00, CHjOH).
c) (S)-(-)-2-metyl-l,5-dibrompentan.
Til amidpulveret ovenfor ble det tilsatt fosfortribromid (7,81 ml, d 2,85, 0,082 mol) ved 5 °C over 20 min. med kraftig omrøring. Etter tilsetting ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og Br2(4 ml, 0,082 mol) ble tilsatt dråpevis over 10 min. Blandingen ble så satt ved romtemperatur over natten og destillert under vakuum (0,5-1 mm Hg) inntil topptemperaturen nådde 80 °C. Destillatet ble oppløst i heksan (10 ml) og vasket i rekkefølge med vann (20 ml), konsentrert svovelsyre (4 x 30 ml) og vann (20 ml), NaOH-oppløsning (IN, 2x40 ml) og vann (20 ml). Heksanoppløsningen ble så tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi produktet med 31 % utbytte (6,4 g) som en blekt gul væske. d) l-(5-brom-4(S)-metylpentyl)-6(R,S)-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,4-dimetylpyrimidin.
Til en suspensjon av NaH (47 mg, 680 % dispersjon i mineralolje, 1,17 mmol) i THF (3 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 6-(3,4-difluor-fenyl)-l,6-dihydro-5-metoksykar-bonyl-2,4-dimetylpyrimidin (0,3 g, 1,07 mmol) og HMPA (0,193 g, 1,07 mmol) i THF (4 ml) ved 0 °C. Etter 10 min. ble en oppløsning av (-)-2-metyi-l,5-dibrompentan (0,86 g, 3,53 mmol) i THF (5 ml) tilsatt. Blandingen ble så oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 10 min. Det dannede faststoffet ble filtrert fra. Etter fjerning av oppløsningsmiddel ble resten flashkromatografert over silikagel (elueringsmiddel 100:5 etylacetat-2.0M ammoniakk i metanol) for å gi produktet med 36 % utbytte (0,169 g) som en gul olje. e) 6(R,S)-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-l-(5-(4-metoksykar-bonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)-4(S)-aretyl)pentyl-2,4-dimer>ipyrimidin.
En blanding av oljen ovenfor (0,169 g, 0,38 mmol), 4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin (0,167 g, 0,76 mmol), kaliumkarbonat (0,21 g, 1,52 mmol), natriumjodid (0,057 g, 0,38 mmol) og 1,4-dioksan (8 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling over natten. Det uoppløste faststoff ble så filtrert fra og oppløsningsmidlet avdampet. Resten ble flashkromatografert over silikagel (elueringsmiddel 100:5 etylacetat-2M ammoniakk i metanol) for å gi forbindelsen i tittelen med 11 % utbytte (0.025 g) som en gul olje. Behandling av den frie base med to ekvivalenter IM Hel i eter ga Hcl-saltet som et lyst gult faststoff: s.m.p. 155-158 °C. Analyse beregnet for C33H4|F2N304 2HclO,5 H20: C 59,72, H 6,64, N 6,33. Funnet: C 59,47, H 6,66, N 6,10. Eksempel 60 6-3(3,4-difuorofenyl)-l,6-dihydro-S-metoksykarbonyl-l-(3-(4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-l-yl)metyl)benzyl-2,4-dimetylpyrimidin. a) l-(3-brommetylbenzyl)-6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,4-dimetylpyrimidin.
Til en suspensjon av NaH (31 mg, 60 % dispersjon i mineralolje, 0,77 mmol) i THF (5 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,4-dimetylpyrimidin (0,3 g, 1,07 mmol) og HMPA (0,193 g. 1,07 mmol) i THF (5 ml) ved 0 °C. Etter 15 minutter ble a, a;<->dimbrom-m-xylen (0,99 g, 3,75 mmol) tilsatt. Blandingen ble så oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 15 min. Faststoffet ble filtrert fra. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten flashkromatografert over silikagel (elueringsmiddel: etylacetat) for å gi produktet med 91 % utbytte (0,45 g) som en gul olje. b) 6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-l-(3-(4-metoksykarbonyl-4-fenyl-4-fenylpiperidin-l-yI)metyl)benzyl-2,4-dimetylpyrimidin.
En blanding av den gule oljen ovenfor (0,45 g, 0.97 mmol), 4-metoksykarbonyl-4-fenylpiperidin (0,42 g, 1,9 mmol), kaliumkarbonat (0,67 g, 4,86 mmol), natriumjodid (0,14 g, 0,97 mmol) og 1,4-dioksan (10 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling over natten. Det uoppløste faststoffet ble så filtrert fra og oppløsningsmidlet avdampet. Resten ble flashkromatografert over silikagel (elueringsmiddel: 100:5 etylacetat-2M ammoniakk i metanol) for å gi forbindelsen i tittelen med 17 % utbytte (0,10 g) som en gul olje. Behandling av den frie basen med to ekvivalenter IM Hel i eter ga Hcl-saltet som et nær hvitt faststoff: s.m.p. 181-183 °C. Analyse beregnet for C35H37F2N3042HC1 l,0H2O: C 60,69, H 5,97, N 6,07. Funnet: C 60,73, H 5,77, N 5,94.
Eksempel 61
6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,4-dimetyl-l-(5-(3-fenylpropylamino)pentyl)-pyrimidin.
En blanding av l-(5-brompentyl)-6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl- 2,4-dimetylpyrimidin (0,186 g, 0,433 mmol), 3-fenyl-l-propylamin (0,12 g, 0,89 mmol), kaliumkarbonat (0,3 g, 2,17 mmol), natriumjodid (70 g, 0,46 mmol) og 1,4-dioksan (8 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjoling over natten. Det uoppløste faststoffet ble så filtrert fra og oppløsningsmidlet avdampet. Resten ble flashkromatografert over silikagel (elueringsmiddel: 100:20:10 CHCl3-metanol-2M ammoniakk i metanol) for å gi produktet med 54 % utbytte (0.114 g) som en gul olje. Behandling av den frie basen med to ekvivalenter IM Hel i eter ga Hcl-saltet som et hvitt faststoff: s.m.p. 95-97 °C. Analyse beregnet for C28H35F2N302 2HC10,5CH2C12: C 57,15, H 6,39, N 7,02. Funnet: 57,09, H 6,65, N 6,85.
Eksempel 62
(+)-6-(3,4-d ifluorfenyl)-l ,6-d ihyd ro-1 -(4-hyd roksy-5-(4-(2-py ridyl) piperid in-1 - yl)pentyl)-5-metoksykarbonyl-2,4-diraetylpyrimidin.
a) 3-brompropyIepoksid.
Til en oppløsning av 5-brom-l -penten (2,15 g, 14,4 mmol) i CH2C12(40 ml) ble det
tilsatt MCPBA (3,0 g, 17,3 mmol) ved 0 °C, sakte. Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble blandingen helt i en blanding av is og 2N NaOH-oppløsning. Det separerte vandige laget ble ekstrahert med CH2C12. De sammenslåtte organiske lagene ble så vasket med vann, saltvann og tørket over Na2SO.i. Den konsentrerte blandingen ble flashkromatografert over silikagel (elueringsmiddel: CH2CI2) for å gi produktet med 92 % utbytte (2,19 g) som en blekt gul væske. b) l-(4,5-epoksypentyl)-6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,4-dimetylpyrimidin.
Til en suspensjon av NaH (78 mg, 60% dispersjon i mineralolje) i THF (10 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,4-dimetylpyrimidin (0,5 g, 1,78 mmol) og HMPA (0,3 ml, 1.78 mmol) i THF (5 ml) ved 0 °C. Etter 20 min. ble den ovenfor nevnte blekt gule væsken (0,6 g, 3,6 mmol) tilsatt. Blandingen ble så oppvarmet med tilbakeløpskjøling i to timer. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten flashkromatografert over silikagel (elueringsmiddel: 100:5 etylacetat-2.0M ammoniakk i metanol) for å gi produktet med 62 % utbytte (0,4 g) som en gul olje. c) 6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-l-(4-hydroksy-5-(4-(2-pyridyl)piperidin-l)ylpentyI)-5-metoksykarbonyl-2,4-dimetylpyrimidin.
En blanding av den ovenfor nevnte gule oljen (0,48 g, 1,32 mmol), 4-(2-pyridyl)piperidin (0,32 g, 1,98 mmol) og 1,4-dioksan (10 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling over natten. Den konsentrerte blandingen ble så flashkromatografert over silikagel (elueringsmiddel: 80:20 etylacetat-2.0M ammoniakk i metanol) for å gi alle fire diastereomerene med 43 % utbytte (0,3 g). Chiral HPLLC-separering ga enantiomeren i tittelen som ble omdannet til et Hcl-salt: [a]D= 120,6 (c = 0,7, MeOH); s.m.p. 163-165 °C. Analyse beregnet for C29H36F2N403 3HC10,7CHC13: C 49,57, H 5,56, N 7,79. Funnet: C 49,41, H 5,96, N 7,38.
Eksempel 63
6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,4-dimetyI-l-(5-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)-4-okso)pentyIpyrimidin.
Til en oppløsning av oksalylklorid (8 mg, 0,06 mmol) i CH2C12(0,25 ml) ble det tilsatt en oppløsning av DMSO (10 mg, 0,14 mmol) i CH2C12(0,3 ml) ved -78 °C. Etter 3 min. ble en oppløsning av 6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-l-(4-hydroksy-5-(4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl)pentyl)-5-metoksykarbonyl-2,4-dimetylpyrimidin (30 mg, 0,057 mmol) i CH2C12(1 ml) tilsatt til blandingen som ble omrørt for ytterligere 15 min. Blandingen ble behandlet med trietylamin (0,04 ml) og omrørt i ytterligere 5 min. Blandingen ble så oppvarmet til romtemperatur. Etter tilsetting av vann ble den vasket med IN NaOH og vann. Det organiske laget ble tørket over Na2S04og konsentrert. Resten ble renset ved preparativ TLC (elueringsmiddel: 100:20 etylacetat-2.0M ammoniakk i metanol) for å gi forbindelsen i tittelen med 43 % utbytte (13 mg) som en gul olje. Behandling av den frie basen med tre ekvivalenter 1M Hel i eter ga Hcl-saltet som et blekt gult faststoff: s.m.p. 135-137 °C. Analyse beregnet for C29H34F2N403 3HC12H20 0,9CH2C12: C 48,11, H 5,78, N 7,51. Funnet: C 47,99, H 6,08, N 7,35.
Eksempel 64
(+)-4-(3,4,5-trifluorfenyl)-3,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-3-(5-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)-pentyl-2(lH)-pyrimidon. a) 3-(5-brompentyl)-4-(3,4,5-trif!uorfenyl)-3,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-2(lH)-pyrimidon.
Til en suspensjon av NaH (0,23 g, 60 % dispersjon i mineralolje, 5,8 mmol) i THF (40 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 6-(3,4,5-tirfluorfenyl-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metyl-pyrimidin (0,6 g, 1,9 mmol) og HMPA (0,33 ml, 1,9 mmol) i THF (10 ml) ved 0 °C. Etter 20 min. ble 1,5-dibrompentan (1,76 g, 9,4 mmol) tilsatt. Blandingen ble så oppvarmet med tilbakeløpskjøling i to timer og påkjølt med vann. Blandingen ble skilt mellom metylacetat og vann. Det organiske laget ble separert, behandlet med 6N Hel (10 ml) og omrørt ved romtempertur i en time. Det ble separert og tørket over Na2S04. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten flashkromato grafert over silikagel (elueringsmiddel: 80:20 heksan-etylacetat) for å gi produktet med 73 % utbytte (0,62 g) som en gul olje. b) (+)-4-(3,4,5-trifluorfenyl)-3,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-3-(5-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)-pentyl-2(lH)-pyrimidon.
En blanding av 3-(5-brompentyl)-4-(3,4,5-trifluorfenyl)-3,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-2(lH)-pyrimidon (0,3 g, 0,7 mmol), 4-(2-pyridyl)piperidin (0,22 g, 1,4 mmol), kaliumkarbonat (0,5 g, 3,6 mmol), natriumjodid (0,1 g, 0,7 mmol) og aceton (20 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling over natten. Det uoppløste faststoffet ble så filtrert fra og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble flashkromatografert over silikagel (elueringsmiddel: 80:20 etylacetat-2.0M ammoniakk i metanol) for å gi det racemiske produkt med 85 % utbytte (0,3 g) som en gul olje. Chiral HPLC-separasjon ga enantiomeren i tittelen som ble omdannet et Hcl-salt: [cc]D = 122 (c 4,1, MeOH); s.m.p. 125-127 °C. Analyse beregnet for C28H33F3N4O3.2HCI 2H20 0,2Et2O: C 52,86, H 6.32, N 8,56. Funnet: C 52,66, H 6,37, N 8,15.
Eksempel 65
4-(3,4,5-trifluorfenyl)-3,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-3-(3-(4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yl)propyloksykarbonyl)-2(l//)-pyrimidon.
a) l-(3-hydroksypropyl)-4-(2-pyridyl)piperidin.
En blanding av 4-(2-pyridyl)piperidin (200 mg, 1,23 mmol), 3-brompropanol (135 ml,
1,49 mmol), kaliumkarbonat (620 mg, 4,49 mmol) og en katalytisk mengde natriumjodid i aceton (10 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling over natten. Filtrering fulgt av avdamping av oppløsningsmidlet ga en lysebrun olje (324 mg) som ble oppløst i CHC13og flashkromatografert over silikagel (20 g) eluert med EtOAC/MeOH/Et3N (20:1:1) for å gi et lysebrunt faststoff (166 mg, 61 %). b) 4-(3,4,5-trifluorfenyl)-3,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-3-(3-(4-(2-pyridyl)piperidin-l-yl)propyloksykarbonyl)-2(lH)-pyrimidon.
En blanding av l-(3-hydroksypropyl)-4-(2-pyridyl)-piperidin (72 mg, 0,33 mmol) og 4-(3,4,5-trifluorfenyl)-3,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-3-(4-nitrofenoksykar-bonyl)-2(lH)-pyrimidin (152 mg, 0,33 mmol) i tørr THF (8 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling over natten. Resten oppnådd etter avdamping av oppløsningsmidlet ble oppløst i EtOAc og flashkromatografert over silikagel (18 g) eluert med EtOAc/MeOH/Et3N (100:3:3) for å gi et nær hvitt faststoff (133 mg, 75 %). Den ble oppløst i CH2C12og behandlet med 1M Hel i eter (0,6 ml) for å gi et nær hvitt faststoff: s.m.p. 154 °C (dec). Analyse beregnet for C^H^FjNA^HCl IHjO: C 49,47, H 5,38, N 8,55. Funnet: C 49,48, H 5,16, N 8.35.
Eksempel 66
(+)-l,23,6-tetrahydro-l-{N-[4-cyano-4-(fenyl)sykJoheks-l-yl]etyl}karboksamido-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-6-(3,4-difluorfenyl)-2-oksopyrimidinhydroklorid.
a) 2-[4-cyano-4-(fenyl)sykloheks-l-yl|etylamin.
En blanding av 4-fenyl-4-cyanosykloheksanon (5,00 g, 25,09 mmol) og etylendiamin
(5,58) og p-toluensulfonsyre i benzen (200 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 4 timer i et Dean-Stark-oppsett for å fjerne det dannede vann. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble igjen oppløst i metanol og avkjølt til 0 °C. Til dette ble det tilsatt natriumborhydrid (1,5 g) i porsjoner og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningsmiddel ble avdampet, resten ble oppløst i diklormetan (300 ml), vasket med saltvann (2 x 200 ml) og tørket (natriumsulfat). Oppløsningsmiddel ble avdampet og resten ble tørket under vakuum for å gi produktet som en olje (5,2 g). 'H-NMR viste at dette produktet var rent og det ble funnet å inneholde cis/transisomerene i forhold på omkring 9:1. Den ble benyttet som den var i neste trinn. b) (+)-l,2,3,6-tetrahydro-l-{N-[4-cyano-4-(fenyl)sykloheks-l-ylletyl}karbok-samido-5-metoksykarbonyl-4-metoksymeryl-6-(3,4-difluorfenyl)-2-oksopyrimidinhydroklorid.
En oppløsning av (+)-6-(3,4-difluorfenyl)-l,6-dihydro-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-4-metoksymetyl-l-(4-nitrofenoksy)karbonylpyrimidin (0,220 g, 0,448 mmol), 2-[4-cyano-4-(fenyl)sykloheks-l-yl]etylamin (0,130 g, 0,538 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere en time etter tilsetting av 2 ml 6N Hel. Oppløsningsmiddel ble avdampet ved redusert trykk og resten ble gjort basisk ved behandling med 10 % vandig K.OH-oppløsning, ekstrahert med diklormetan (3x10 ml). De sammenslåtte ekstraktene ble tørket over kaliumkarbonat og oppløsningsmidlet avdampet. Råproduktet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi (diklormetan:MeOH:2M ammoniakk i MeOH, 90:8:4). De to mulige isomerene ble oppnådd i rekkefølgen den mindre polare forbindelsen som det mindre produkt og den mer polare forbindelsen som hovedkomponenten (utbytter: 16 mg av det mindre og 160 mg av hovedisomeren). Hcl-saltene ble oppnådd ved behandling med IN Hel i eter. Den mindre isomers Hcl-salt: s.m.p. 124-126 °C; [a]D= +112 (c = 0,21 g i 100 ml CHC13); Analyse beregnet for C3oH34N505F2C1.0,5 kloroform. 0,5 eter: C 54,61, H 5,57, N 9,80. Funnet: C 54,43, H 5,29, N 9.54. Hovedisomerens Hcl-salt: s.m.p. 136-138 °C; [a]D= +142 (c = 0,21 gi 100 ml CHC13); Analyse beregnet for C3oHj4N505F2C1.0.4 kloroform: C 54,84, H 5,21, N 10,52. Funnet: C 55,16, H 5,39, N 10,42.
Eksempel 67
Som en spesifikk utførelsesform av en oral sammensetning av en forbindelse ifølge oppfinnelsen ble 100 mg av en av forbindelsene beskrevet heri, formulert med tilstrekkelig findelt laktose for å gi en total mengde på 580 til 590 mg for å fylle en størrelse O hard gel-kapsel.
Farmakologiske profiler til forbindelsene i klonede humane adrenerge reseptorer. Bindingsafifnitetene ble målt for utvalgte forbindelser ifølge oppfinnelsen i 6 klonede humane -1 og -2 reseptor subtyper, såvel som for L-type kalsiumkanal. Protokollene i disse eksperimentene er gitt nedenfor.
Protokoll for bestemmelse av kraften av a,-antanonister.
Aktiviteten til forbindelsene ved de forskjellige humane reseptorene ble bestemt in vitro ved anvendelse av dyrkede cellelinjer som selektivt uttrykker reseptoren av interesse. Disse cellelinjene ble preparert ved transfektering av det klonede cDNA eller klonede genomiske DNA eller klonstukter inneholdende både genomisk DNA og cDNA som koder for de humane a-adrenerge reseptorene som følger:
a! human adrenerg reseptor:
Den totale kodende regionen av al A (1719 bp), inkludert 150 basepar 5<!>ikke-translatert sekvens (5' UT) og 300 bp 3' ikke-translatert sekvens (3<*>UT) ble klonet inn i BamHI og Clal setene til den polylinker-modifiserte eukaryote ekspresjonsvektoren pCEXV-3, kalt EXJ.HR. Konstruktet involverte ligeringen av delvis overlappende humane lymfocyttgenomiske og hippocampale cDNA-kloner: 5"-sekvensen ble inneholdt på et 1,2 kb Smal-Xhol genomisk fragment (det vektoravledede BamHI-setet ble benyttet for subkloning i stedet for det interne insertavledede Smal-setet) og 3' sekvenser ble inneholdt på et 1,3 kb Xhol-Clal cDNA-fragment (Clal-setet var fra vektorpolylinkeren). Stabile cellelinjer ble oppnådd ved kotransfektering av plasmidet aiA/EXJ (ekspresjonsvektor inneholdende aiA-reseptorgenet) og plasmidet pGCcos3neo (plasmid inneholdende aminoglykosid transferasegen) inn i LM(tk-), CHO og NIH3T3-celler, ved anvendelse av kalsiumfosfatteknikk. Cellene ble dyrket i et kontrollert miljø
(37 °C, 5 % CO2) som monolag i Dulbeccos modifiserte Eagle's Medium (GIBCO,
Grand Island, NY) inneholdende 25 mM glukose og tilsatt 10 % bovint kalveserum, 100 enheter/ml penicillin g og 100 ug/ml streptomycinsulfat. Stabile kloner ble så valgt for resistens overfor antibiotika G-418 (1 mg/ml), og membraner ble høstet og analysert for deres even til å binde [<3>H]prazosin som beskrevet nedenfor (se "Radioligand bindingsanalyse").
a1Bhuman adrenerg reseptor:
Den hele kodende regionen av aaB (1563 pb), inkludert 200 basepar av 5' ikke-translatert sekvens (5' UT) og 600 bp av 3' ikke-translatert sekvens (3" UT), ble klonet inn i EcoRi-setet av pCEXV-3 eukaryot ekspresjonsvektor. Konstruktet omfattet ligering av det fullengde inneholdende EcoRi hjernestamme cDNA-fragmentt fra X ZapII inn i ekspresjonsvektoren. Stabile cellelinjer ble valgt som beskrevet ovenfor.
aichuman adrenerg reseptor.
Hele den kodende regionen til alC (1401 bp), inkludert 400 basepar 5' ikke-translatert sekvens (5' UT) og 200 bp 3' ikke-translatert sekvens (3' UT), ble klonet inn i Kpnl-setet av den polylinkermodifiserte pCEXV-3-avledede eukaryote ekspresjonsvektoren, EXJ.RH. Konstruktet involverte ligering av tre delvis overlappende fragmenter: en 5' 0,6 kg HincII genomisk klone, en sentral 1,8 EcoRi hippocampal cDNA-klone og en 3' 0,6 Kb Pst I genomisk klone. Det hippocampale cDNA-fragmentet overlapper med de 5' og 3' genomiske klonene, slik at HincII og Pstl-setene ved henholdsvis 5' og 3' endene av cDNA-klonen ble benyttet for ligering. Denne fullengde klonen ble klonet inn i Kpnl-setet i ekspresjonsvektoren ved anvendelse av 5' og 3' Kpnl-setene av fragmentet, henholdsvis avledet fra vektor (d.v.s. pBluescript) og 3' ikke-translatert sekvens. Stabile cellelinjer ble valgt som beskrevet ovenfor.
Radioligand bindingsanalyse:
Transfekterte celler fra kulturflasker ble skrapet opp i 5 ml 5 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, pH 7,5, og lysert ved sonikering. Cellelysatene ble sentrifugert ved 1000 omdreininger/min. i 5 min. ved 4 °C, og supernatanten ble sentrifugert ved 30.00 x g i 20 min. ved 4 °C. Pelleten ble suspendert i 50 mM Tris-HCl, 1 mM MgCl2og 0,1 % askorbinsyre ved pH 7,5. Binding av al antagonisten [<J>H] prazosin (0,5 spesifikk aktivitet 76,2 Ci/mmol) til membranpreparater av LM(tk-)-celler ble gjort i et endelig volum på 0,25 ml og inkubert ved 37 °C i 20 min. Ikke-spesifikk binding ble bestemt ved nærvær av 10 uM fentolamin. Reaksjonen ble stoppet ved filtrering gjennom GF/B-filtere ved anvendelse av en cellehøster. Hemmingseksperimenter, rutinevis omfattende 7 konsentrasjoner av de testede forbindelsene, ble analysert ved anvendelse av et ikke-lineært regresjonskurvetilpassende dataprogram for å gi Ki-verdier.
a2humane adrenerge reseptorer:
For å bestemme kraften av ai-antagonister ved a2-reseptorerne, ble LM(tk-)-cellelinjer stabilt transfektert med gener som kodet for a2A, a2Bog a2C-reseptorene benyttet. Cellelinjene som uttrykte a2A-reseptoren ble betegnet L-a2A, og ble deponert 6. november 1992 under ATCC aksesjonsnummer CRL 11180. Cellelinjen som uttrykte a2B-reseptoren er betegnet L-NGC-a2Bog ble deponert 25. oktober 1989 under ATCC aksesjonsnr. CRL 10275. Cellelinjen som uttrykker a2c-reseptoren er betegnet L-a2cog ble deponert 6. november 1992 under ATCC aksesjonsnr. CRL 11181. Cellelysatet ble fremstilt som beskrevet ovenfor (se Radioligand bindingsanalyse) og suspendert i 25 mM glysylglysinbuffer (pH 7,6 ved romtemperatur). Likevektskonkurranse bindingsanalyse ble utført ved anvendelse av [3H]rauwolscine (0,5 nM), og ikke-spesifikk binding ble bestemt ved inkubering med 10 um fentolamin. Den bundne radioliganden ble separert ved filtrering gjennom GF/B-filter ved anvendelse av en cellehøster.
Bestemmelse av aktivitet av ai antagonister ved kalsiumkanaler.
Kraften av ai-antanonister ved kalsiumkanaler ble bestemt i konkurranse bindingsanalyse av [3H]nitrendipin til membranfragmenter av rottehjertemuskel, hovedsakelig som beskrevet av Glossman og Ferry (Methods in Enzymology 109:513-550, 1985). Kort, ble vevet malt og homogenisert i 50 mM Tris-HCl (pH 7,4) inneholdende 0,1 mM fenylmetylsulfonylfluorid. Homogenatene ble sentrifugert ved 1000 g i 15 min., den resulterende supernatanten ble sentrifugert ved 45.000 g i 15 min. Pelleten ved 45.000 g ble suspendert i buffer og sentrifugert en andre gang. Alikvotet av membranprotein ble inklubert i 30 min. ved 37 °C i nærvær av [3H]nitrendipin (1 mM) og ikke-spesifikk binding ble bestemt i nærvær av 10 um nifedipin. Den bundne radioliganden ble separert ved filtrering gjennom GF/B-filtere ved anvendelse av en cellehøster.
Forbindelsen beskrevet ovenfor ble analysert ved anvendelse av klonede humane a-adrenerge reseptorer og rottekalsiumkanalen. De foretrukne forbindelsene ble funnet å være selektive aiC-antagonister. Bindingsaffiniteten for forbindelsene 19-23 er illustrert i den følgende tabell.
Bindingsaffiniteter til forbindelsene 19-23 til klonede humane a,,. aiboe aic reseptorer.
1. 4-Nitrophenyl chloroformate, NaHC03/CH2C12, H20.
2- 3-n4-Methoxycarbonyl-4-phenyl)piperidin-i-yl]propylamine.
3. 6N HC1.
4. NaOH, Acetone.
5. DMAPECD, DMAP, NH3, CH2C12.
Skjema 4. Syntetisk skjema for eksempel 19.
1. 4-Nitrophenyl chloroformate, DMAP, THF
2 . 3 - [ (4 -Methoxycarbonyl-4-phenyl)piperidin-l-yl]propylamine.
3. 6N HC1.
4. H2, Pd-C, MeOH.
5. DMAPECD, DMAP, NH4OH, CH3C12.
Skjema 5. Syntetisk skjema for eksempel 20.
Skjema 6. Syntetisk skjema for fremstilling av 3-[4-(2-pyridyl)-piperidin-l-yljpropylamin (Eksempel 21 del d).
1. NaOAc, DMF.
2. 4-Nitrophenyl chloroformate, NaHCO,, CH2C12, H20. 3. 3-t<4-(2.Pyridyl)-piperidin-l-yl]propylamine<CT cl
4. 6N HC1/THF.
Skjema 7. Synteseskjema for eksempel 21.
1. NaOAc, DMF.
2. 4-Nitrophenyl chloroformate, NaHC03, CH2C12, H20. 3. 3-[(4-(2-Pyridyl)-piperidin-l-yl]propylamine, CH2C12.
4. 6N.HC1/THF.
Skjema 8. Syntetisk skjema for eksempel 22.
L:;:::h:~nyi"4-phenyipiperidin-«.».«■
Skjema 9. Synteseskjema for eksempel 23.
1. (a) KtBuO, DMF; (b) TsOH-H20, DMF, 100-110°C.
2. (a) NaH, THF, 1,5-dibromopentane; (b) 4-Methoxycarbonyl-4-phenylpiperidine, K2C03, dioxane.
3. (a) H2, Pd/C, MeOH. (b) CH,NH2, DMAPECD, CH,C1,.
4. NaH, CICOjMe, THF.
5. (a) H2, Pd/C, MeOH. (b) 3-(4-Methoxycarbonyl-4-phenylpiperidin-l-yl)propylamine, DMAPECD, CH2C12.
Skjema 21 (del 2). Syntetisk skjema for eksemplene 55, 56 og 57.
Skjema 21 (del 1). Syntese av (S)-(-)-2-metyl-L5-dibrompentan (Thurkauf et al. J.
Org. Chem. 1987, 52, 5466-5467).
1. mCPBA, CHjCl2.
2. 4- (2-P<y>rid<y>Dpiperidine, dioxane. 3. Oxalyl chloride, DMSO, CH2C12.
Skjema 22. Syntetisk skjema for eksemplene 62 og 63.

Claims (62)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen:
hvor A er
hvor hver av Y|, Y2 , Y3 , Y4 og Y5 uavhengig står for -H; rettkjedet eller forgrenet Q.7-alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl eller alkynyl; C3 -C7 sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorosykloalkyl eller sykloalkenyl; -F, -Cl, -Br eller -I, -N02 ; -N3 ; -CN; -OR3 , -OCOR3 , -COR3 , -CONHR3 , -CON(R3 )2 eller -COOR3 ; eller hvilken som helst to av Y,. Y2 , Y3 , Y4 og Y5 til stede på naboliggende karbonatomer, kan utgjøre en metylendioksygruppe; hvorXerS;0;ellerNR3 ; hvor R3 er -H; -N02 ; -CN; rettkjedet eller forgrenet Ci .7 -alkyl, monofluoroalkyl eller polyfluoroalkyl; rettkjedet eller forgrenet C2 -7 alkenyl eller alkynyl; C3 -C7 -sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl; -N(R3 )2 ; -OR3 ; - (CH2 )pOR3 ; -COR3 ; -C02 R3 eller -CON(R3 )2 ; hvor R2 er -H; rettkjedet eller forgrenet C|-C7 alkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl eller alkynyl; C3 -C7 sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl; C3-C|0 sykloalkyl-C 1 -C10-alkyl, C3-Cio sykloalkyl-C 1 -C|0-monofluoralkyl eller C3 -C|0 sykloalkyl-C|-Ci0 -polyfluoralkyI; -CN; -CH2XR3, - CH2 X(CH2 )P NHR3 , -(CH2 )n NHR, -CH2 X(CH2 )P N(R3 )2 eller -CH2 X(CH2 ) pNHCXR7 eller -OR3 ; hvor hver p er uavhengig av et helt tall fra 1 til 7; hvor hver n er uavhengig av et helt tall fra 0 til 5; hvor R3 uavhengig er -H; rettkjedet eller forgrenet C] C7 alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl eller alkynyl; C3 -C7 sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl; hvor R» er
hvor Z er C2 C7 alkenyl eller alkynyl; CH2 ; 0; CO; C02 : CONR3 ; S; SO eller NR3 ; hvor hver D uavhengig er CH2 ; 0; S; NR3 ; CO eller CS; hvor W er C=0; C=NOR3 ; substituert eller usubstituert fenyl. pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyranizyl, pyrryl, naftyl. indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl eller benzyimidazolyl, hvor fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl. benzfuranyl eller benzimidazolyl er substituert med -H, F, Cl, Br, I, N02 , CN, rettkjedet eller forgrenet Cr C7 monofluoralkyl. rettkjedet eller forgrenet Cr C7 polyfluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl, rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkynyl, C3 -C7 sykloalkyl, C3 -C7 monofluorsykloalkyl, C3 -C7 polyfluorsykloalkyl, C3 -C7 sykloalkenyl, N(R3 )2 . 0R3 , COR3 . C02 R3 eller CON(R3 )2 ; hvor hver V uavhengig er O; S; CR5 R7 ; C(R7 )2 eller NR7 ; hvor hver m uavhengig er et helt tall fra 0 til 3; hvor o er et helt tall fra 1 til 3; hvor hver R uavhengig er H; F; rettkjedet eller forgrenet Cr C7 alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl eller alkynyl; N(R3 )2 ; N02 , CN; C02 R3 eller 0R3 hvor R5 er H; rettkjedet eller forgrenet Cr C7 alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl eller alkynyl; C3 -C7 sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl; fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrryl, furanyl, imidazolyl eller indolyl; COOR3 , COR3 , CONHR3 , CN eller 0R3: hvor hver R$ uavhengig er H; rettkjedet eller forgrenet Cr C7 alkyl, hydroksyalkyl, aminoalkyl, alkoksyalkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl: rettkjedet eller forgrenet C2 C7 alkenyl eller alkynyl; C3 -C7 sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl; eller 0R3 ; hvor hver R7 uavhengig er H; substituert eller usubstituert benzy l, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl eller 2-keto-l-benzimidazolinyl. hvor benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl eller 2-keto-l-benzimidazolinyl er subtstituert med H, F, Cl, Br, I, N02 , CN, rettkjedet ellr forgrenet Cr C7 alkyl, rettkjedet eller forgrenet CrC7 monofluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet Cr C7 monofluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet Cr C7 polyfluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl, rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkynyl, C3 -C7 sykloalkyl. C3 -C7 monofluorsykloalkyl, C3-C7 polyfluorsykloalkyl, C3 -C7 sykloalkenyl, N(R3 )2 , OR3 , COR3 , C02 R3 eller CON(R3 )2 ; substituert eller usubstituert rettkjedet eller forgrenet C|-C7 alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; substituert eller usubstituert rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl eller alkynyl; C3 -C7 sykloalkyl eller sykloalkenyl, hvor alkyl, monofluoralkyl, polyfluoralkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl eller sykloalkenyl er substituert med H, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl. pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl; og hvor Rg er H; substituert eller usubstituert benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl eller 2-keto-l -benzimidazolynyl, hvor benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl eller 2-keto-l-benzimidazolinyl er substituert med H, F, Cl, Br, I, N02 , CN, rettkjedet eller forgrenet C1 -C7 alkyl, rettkjedet eller forgrenet CrC7 monofluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet Cr C7 polyfluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl, rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkynyl, C3 -C7 sykloalkyl, C3 -C7 monofluorsykloalkyl, C3 -C7 polyfluorsykloalkyl, C3 -C7 sykloalkenyl, N(R3 )2 , OR3 , COR3 , C02 R3 eller CON(R3 )2 ; substituert eller usubstituert rettkjedet eller forgrenet Cr C7 alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; substituert eller usubstituert rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl eller alkynyl; C3 -C7 sykloalkyl eller sykloalkenyl, hvor alkyl, monofluoralkyl, polyfluoralkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl eller sykloalkenyl er substituert med H, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl, N(R3 )2 , N02 , CN, C02 R3 , OR3 ;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at det er en (-) enantiomer.
3. Forbindelse i følg krav 1, karakterisert ved at det er en (+) enantiomer.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har strukturen:
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den har strukturen:
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at den har strukturen:
hvor V er valgt blant CR5 R7 eller NR7 og p er valgt blant 1 -3.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at forbindelsen er valgt blant gruppen omfattende:
8. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den har strukturen:
9. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at den har strukturen:
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at den har strukturen:
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den har strukturen:
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at den har strukturen:
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den har strukturen:
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13. karakterisert ved at den har strukturen:
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at den har strukturen:
16. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den har strukturen:
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at den har strukturen:
18. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at den har strukturen:
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at den har strukturen:
hvor R5 er valgt blant -C02 CH3 eller -H.
20. Forbindelse, karakterisert ved at den har strukturen:
hvor A er eller
hvor hver av Yb Y2 . Y3 , Y4 og Y5 uavhengig er -H; rettkjedet eller forgrenet Cr C7 alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl eller alkynyl; C3 -C7 sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl; -F, -Cl, -Br eller -I; -N02 ; -N3 ; -CN; -OR4 , -OCOR4 , -COR,. -CONHR4. -CON(R,)2 eller -COOR4 ; eller hvilken som helst to av Y), Y2 , Y3 . Y4 og Y5 er til stede på naboliggende karbonatomer, kan utgjøre en metylendioksygruppe: hvor X er S; 0 eller NR4 ; hvor B er -H; rettkjedet eller forgrenet C|-C7 alkyl, monofluoralkyl, polyfluoralkyl, alkoksy eller tioalkyl; rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl; -SCH2 C6 H4 OR4 ; - (CH2 )n C6 H5 ; -CH2 X(CH2 )n NHR,; -(CH2 )n NHR4 eller -OR,; hvor Ri er -H; -N02 ; -CN; rettkjedet eller forgrenet C|-C7 alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl eller alkynyl; C3 -C7 sykloalkyl, monofluorsykloalkyl; polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl; -N(R4)2; -OR4 ; - (CH2 )pOR4 ; -COR,; -C02 R,; -C02 R, eller -CON(R,)2 ; hvor R2 er -H; rettkjedet eller forgrenet Cr C7 alkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl; C3 -C| sykloalkyl-Cr Cio -alkyl, C3 -Ci0 sykloalkyl-C|-Ci0 -monofluoralkyl eller C3 -C|0 sykloalkyl-C,-C10 -polyfluoralkyl; -CN; -CH2 XR4: CH2 X(CH2 )pN3 eller - CH2 X(CH2 )pNHCXR7 eller OR^ ; hvor hver p uavhengig er et helt tall fra 1 til 7; hvor hver n uavhengig er et helt tall fra 0 til 5; hvor R3 er hvor R3 er eller
hvor Z er C2 -C7 alkenyl eller alkynyl; CH2 ; O; CO; C02 ; CONR4 ; S; SO; S02 eller NR4 ; hvor hver D uavhengig er CH2 ; 0; S; NR,; CO; eller SC; hvor W er C=0; C^ NOR,; substituert eller usubstituert fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl eller benzyimidazolyl, hvor fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl eller benzimidazolyl er substituert med -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02 , rettkjedet eller forgrenet Cr C7 alkyl, rettkjedet eller forgrenet CrC7 monofluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet Cr C7 polyfluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkynyl, C3 -C7 sykloalkyl, C3 -C7 monofluorsykloalkyl, C3 -C7 polyfluorsykloalkyl, C3 -C7 sykloalkenyl, -N(R4 )2 , -OR,, -COR,, -C02 R4 eller - CON(R,)2 ; hvor hver V uavhengig er O; S; CR5 R7 ; C(R7 )2 ; eller NR7 ; hvor hver m uavhengig er et helt tall fra 0 til 3; hvor o er et helt tall fra 1 til 3; hvor hver R uavhengig er -H; -F; rettkjedet eller forgrenet Cr C7 alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl eller alkynyl; -(NR.,)? ; -N02 ; -CN; -CO^ eller -OR4 ; hvor hver R4 uavhengig er -H; rettkjedet eller forgrenet CrC7 sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl: hvor R5 er -H; rettkjedet eller forgrenet C1 -C7 alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl eller alkynyl; C3 -C7 sykloalkyl, monofluorsykloalkyl, polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl; fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrryl, furanyl, imidazolyl eller indolyl;-COOR,, -COR,, -CONHR,, -CN eller -OR4 : hvor hver R6 uavhengig er -H; rettkjedet eller forgrenet Cr C7 alkyl, hydroksyalkyl, aminoalkyl, alkoksyalkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl eller alkynyl; C3 -C7 sykloalkyl, monofluorsykloalkyl; polyfluorsykloalkyl eller sykloalkenyl; eller -OR4 ; hvor hver R7 uavhengig er -H; substituert eller usubstituert benzy, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl eller 2-keto-l-benzimidazolinyl, hvor benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl eller 2-keto-l-benzimidazolinyl er substituert med -H, -F, -Cl, -Br, -I, -N02 , -CN, rettkjedet eller forgrenet C,-C- alkyl, rettkjedet eller forgrenet CrC7 monofluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C|-C7 polyfluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl, rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkynyl, C3 -C7 sykloalkyl, C3 -C7 monofluorsykloalkyl, C3 -C7 polyfluorsykloalkyl, C3 -C7 sykloalkenyl, -N(R,)2 , -OR4 , -COR,, -C02 R, eller -CON(R,)2 ; substituert eller usubstituert rettkjedet eller forgrenet C|-C7 alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; substituert eller usubstituert rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl eller alkynyl; C3 -C7 sykloalkyl eller sykloalkenyl, hvor alkyl, monofluoralkyl. polyfluoralkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl eller sykloalkenyl er substituert med -H, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidfazolyl; og hvor Rg er -H; substituert eller usubstituert benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl eller 2-keto-l-benzimidazolinyl, hvor benzyl, benzoyl, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl eller 2-keto-l-benzimidazolinyl er substituert med -H, -F, -Cl, - Br, -I, -NO2 , -CN, rettkjedet eller forgrenet C1 -C7 alkyl, rettkjedet eller forgrenet Cr C7 monofluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C|-C7 polyfluoralkyl, rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl, rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkynyl, C3 -C7 sykloalkyl, C3 -C7 sykloalkenyl, -N(R,)2 , -OR,, -COR, eller -CON(R,)2 ; substituert eller usubstituert rettkjedet eller forgrenet C|-C7 alkyl, monofluoralkyl eller polyfluoralkyl; substituert eller usubstituert rettkjedet eller forgrenet C2 -C7 alkenyl eller elkynyl; C3 -C7 sykloalkyl eller sykloalkenyl, hvor alkyl, monofluoralkyl, polyfluoralkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl eller sykloalkenyl er substituert med -H, fenyl, pyridyl, tiofenyl, furanyl, pyrazinyl, pyrryl, naftyl, indolyl, imidazolyl, benzfurazanyl, benzfuranyl, benzimidazolyl, -N(R4 )2 , -N02 , -CN, -C02 R,, -OR,;
eller et farmasøytisk aksteptabelt salt derav.
21. Forbindelse ifølge krav 20, karakterisert ved at det er en (-) enantiomer.
22. Forbindelse ifølge krav 20, karakterisert ved at det er en (+) enantiomer.
23. Forbindelse ifølge krav 20, karakterisert ved at den har strukturen:
24. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert ved at den har strukturen:
25. Forbindelse ifølge krav 24, karakterisert ved at forbindelsen er valgt blant gruppen omfattende:
26. Forbindelse ifølge krav 20. karakterisert ved at den har strukturen:
27. Forbindelse ifølge krav 26, karakterisert ved at den har strukturen:
28. Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at den har strukturen:
hvor R5 er valgt blant -H eller -CO: CH3 .
29. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 20 og en farmasøsytisk akseptabel bærer.
30. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 29, karakterisert v e d at den terapeutisk effektive mengden er en mengde fra omkring 0,01 mg til omkring 500 mg.
31. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 30, karakterisert ved at den terapeutisk effektive mengden er fra omkring 0,1 mg til omkring 60 mg.
32. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 31, karakterisert v e d at den terapeutisk effektive mengden er fra omkring 1 til omkring 20 mg.
33. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 29, karakterisert v e d at bæreren er en væske og at sammensetningen er en oppløsning.
34. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 29, karakterisert v e d at bæreren er et faststoff og sammensetningnen er en tablett.
35. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 29, karakterisert v e d at bæreren er en gel og at sammensetningen er en stikkpille.
36. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 29 til 35, karakterisert ved at forbindelsen i tillegg ikke forårsaker et fall i blodtrykk ved doseringer som er effektive for å lette benign prostatisk hyperplasi.
37. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 36, karakterisert v e d at forbindelsen videre ikke forårsaker fall i blodtrykk hos rotter ved en dosering på 10 mikrogram av forbindelsen pr. kg rotte.
38. Fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av benign prostatisk hyperplasi, karakterisert ved at den omfatter administrering til individet av en mengde av forbindelsen ifølge krav 1 eller 20 som er effektiv for å behandle benign prostatisk hyperplasi.
39. Fremgangsmåte ifølge krav 38, karakterisert ved at forbindelsen videre ikke forårsaker noe fall i blodtrykk ved doseringer som er effektive for å lette benign prostatisk hyperplasi.
40. Fremgangsmåte ifølge krav 39, karakterisert ved at forbindelsen videre ikke forårsaker fall i blodtrykk hos rotter ved en dosering på 10 mikrogram forbindelse pr. kg rotte.
41. Fremgangsmåte ifølge krav 38, karakterisert ved at forbindelsen gir behandling av benign prostatisk hyperplasi ved relaksering av nedre urintraktvev.
42. Fremgangsmåte ifølge krav 41, karakterisert ved at nedre urintraktvev er uretral glatt muskel.
43. Fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av høyt intraokulært trykk, karakterisert ved at den omfatter administrering til individet av en mengde av forbindelsen ifølge krav 1 eller 20 som er effektiv for å senke intraokulært trykk.
44. Fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av en forstyrrelse forbundet med høyt kolesterol, karakterisert ved at den omfatter administrering til et individ av en mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 20 som er effektiv for å hemme kolesterolsyntese.
45. Fremgangsmåte for behandling av en sykdom som er mottagelig for behandling ved antagonisme av aic -reseptoren, karakterisert ved at den omfatter administrering til individet av en mengde av forbindelsen ifølge krav 1 eller 20 som er effektiv for behandling av sykdommen.
46. Fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av impotens, karakterisert ved at den omfatter administrering til individet av en mengde av forbindelsen ifølge krav 1 eller 20 som er effektiv for å handle impotens.
47. Fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av sympatisk mediert smerte, karakterisert ved at den omfatter administrering til individet av en mengde av forbindelsen ifølge krav 1 eller 20 som er effektiv for å behandle symptatisk mediert smerte.
48. Fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av hjertearytmi, karakterisert ved at den omfatter administrering til individet av en mengde av forbindelsen ifølge krav ] eller 20 som er effektiv for å behandle hjertearytmi.
49. Fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av benign prostatisk hyperplasi, karakterisert ved at den omfatter administrering til individet av en mengde av en forbindelse ifølge kravene 7, 10, 12, 15, 17 eller 25 som er effektiv for å behandle benign prostatisk hyperplasi.
50. Fremgangsmåte ifølge krav 49, karakterisert ved at forbindelsen gir behandling av benign prostatisk hyperplasi ved relaksering av nedre urintraktvev.
51. Fremgangsmåte ifølge krav 50, karakterisert ved at nedre urintraktvev er uretral glatt muskel.
52. Fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av benign prostatisk hyperplasi, karakterisert ved at den omfatter administrering til individet av en menge av forbindelsen ifølge krav 1 eller 20, i kombinasjon med en 5 - reduktseinhibitor som er effektiv for å behandle benign prostatisk hyperplasi.
53. Fremgangsmåte ifølge krav 52, karakterisert ved at 5-reduktaseinhibitoren er finasterid.
54. Fremgangsmåte for behandling av et individ som lider av benign prostatisk hyperplasi, karakterisert ved at den omfatter administrering til individet av en mengde av forbindelsen ifølge krav 7, 10, 12, 15, 17 eller 25 i kombinasjon med en 5- reduktaseinhibitor som er effektiv til å behandle benign prostatisk hyperplasi.
55. Fremgangsmåte ifølge krav 54, karakterisert ved at 5-reduktaseinhibitoren er finasterid.
56. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge krav 1 eller 20, i kombinasjon med en terapeutisk effektiv mengde av finasterid og en farmasøytisk akseptabel bærer.
57. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 56, karakterisert v e d at den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen ifølge krav 1 eller 20, er en mengde fra omkring 0,01 mg til omkring 500 mg, og den terapeutisk effektive mengden av finasteridet er omkring 5 mg.
58. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 57, karakterisert v e d at den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen ifølge krav 1 eller 20 er en mengde fra omkring 0,1 mg til omkring 60 mg, og den terapeutisk effektive mengden av finasterid er omkring 5 mg.
59. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 57, karakterisert v e d at den terapeutisk effektive mengden av forbindelsen ifølge krav 1 eller 20 er en mengde fra omkring 1 mg til omkring 20 mg, og den terapeutisk effektive mengden av finasterid er omkring 5 mg.
60. Fremgangsmåte for relaksering av nedre urintraktvev, karakterisert ved at den omfatter og bringer i kontakt det nedre urintraktvevet med en mengde av forbindelsen ifølge krav 1 eller 20 som er effektiv i relaksering av nedre urintraktvev.
61. Fremgangsmåte ifølge krav 60, karakterisert ved at det nedre urintraktvevet er uretral glatt muskel.
62. Fremgangsmåte for relaksering av nedre urintraktvev hos et individ, karakterisert ved at den omfatter administrering til individet av en mengde av forbindelsen ifølge krav 1 eller 20 som er effektiv for å relaksere nedre urintraktvev.
NO972236A 1994-11-16 1997-05-15 Dihydropyrimidiner og anvendelse derav NO972236L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34061194A 1994-11-14 1994-11-14
PCT/US1995/015025 WO1996014846A1 (en) 1994-11-16 1995-11-16 Dihydropyrimidines and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO972236D0 NO972236D0 (no) 1997-05-15
NO972236L true NO972236L (no) 1997-07-01

Family

ID=23334169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO972236A NO972236L (no) 1994-11-16 1997-05-15 Dihydropyrimidiner og anvendelse derav

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5942517A (no)
EP (1) EP0790826A4 (no)
JP (1) JP3200070B2 (no)
KR (1) KR970706823A (no)
CN (1) CN1173132A (no)
AR (1) AR005238A1 (no)
AU (1) AU714640B2 (no)
BG (1) BG101607A (no)
BR (1) BR9509700A (no)
CA (1) CA2205384C (no)
CO (1) CO4950529A1 (no)
CZ (1) CZ151297A3 (no)
EE (1) EE9700209A (no)
FI (1) FI972087A (no)
HU (1) HUT77941A (no)
IS (1) IS4481A (no)
MD (1) MD970227A (no)
MX (1) MX9703518A (no)
NO (1) NO972236L (no)
NZ (1) NZ297278A (no)
PL (1) PL320263A1 (no)
SK (1) SK60097A3 (no)
WO (1) WO1996014846A1 (no)
YU (1) YU60696A (no)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268369B1 (en) 1994-11-16 2001-07-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
KR970706823A (ko) 1994-11-16 1997-12-01 멀닉스 캐슬린 피. 디히드로피리미딘과 그 사용법(dihydropyrimidines and uses thereof)
US5661163A (en) * 1995-06-07 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
EP1021185A4 (en) * 1996-05-16 2005-09-07 Synaptic Pharma Corp DIHYDROPYRIMIDINES AND THEIR JOBS
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US6214832B1 (en) 1997-06-18 2001-04-10 Merck & Co., Inc. Bis-piperidinyl-pyrimidin-2-ones as alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6057350A (en) * 1997-06-18 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
EP0988295A4 (en) * 1997-06-18 2003-08-13 Synaptic Pharma Corp PIPERIDINE SUBSTITUTED BY A HETEROCYCLIC REST AND THEIR USE
JP2002505684A (ja) * 1997-06-18 2002-02-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド α１ａアドレナリン受容体拮抗薬
US6376503B1 (en) 1997-06-18 2002-04-23 Merck & Co., Inc Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6080760A (en) * 1997-06-18 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Alpha 1A adrenergic receptor antagonists
US6143750A (en) * 1997-06-18 2000-11-07 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6037354A (en) * 1997-06-18 2000-03-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6271234B1 (en) 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
JP2001512724A (ja) * 1997-08-05 2001-08-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド α１ａアドレナリン受容体拮抗薬
US6207444B1 (en) 1997-08-05 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Enzymatic process of making alpha 1a adrenergic receptor antagonists using protease
WO1999048530A1 (en) * 1998-03-23 1999-09-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
US6410554B1 (en) 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
AU5234899A (en) 1998-07-30 2000-02-21 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6268377B1 (en) * 1998-09-28 2001-07-31 Merck & Co., Inc. Method for treating androgen-related conditions
WO2000025782A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Dihydropyridinones and pyrrolinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6319932B1 (en) 1998-11-10 2001-11-20 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1A adrenoceptor antagonists
US6228870B1 (en) 1998-11-10 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
WO2000029386A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Merck & Co., Inc. Pyrimidinedione derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2344821A (en) 1998-12-17 2000-06-21 Merck & Co Inc Crystalline pharmaceutically acceptable salt of an oxazolidinone derivative
US6274585B1 (en) * 1998-12-23 2001-08-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6680323B2 (en) * 1998-12-23 2004-01-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
WO2000037026A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-29 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
GB2346142A (en) * 1999-01-26 2000-08-02 Merck & Co Inc Pyrimidinones useful for treating benign prostatic hyperplasia
EP1193259A4 (en) 1999-06-23 2003-01-29 Ajinomoto Kk dihydropyrimidine
GB2355263A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Lactam and cyclic urea derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355457A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel spirotricyclic substituted azacycloalkane derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355456A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel arylhydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355264A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6720324B2 (en) 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
AU783403B2 (en) * 2000-07-05 2005-10-20 H. Lundbeck A/S Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
US6809102B2 (en) 2001-03-29 2004-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
US6900214B2 (en) 2001-03-29 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
AR034772A1 (es) 2001-07-13 2004-03-17 Astrazeneca Uk Ltd Preparacion de los compuestos de aminopirimidina
DK1578731T3 (da) 2002-12-16 2010-02-15 Astrazeneca Uk Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af pyrimidinforbindelser
US7166603B2 (en) 2003-07-23 2007-01-23 Bristol-Myers Squibb Co. Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
WO2005007124A2 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function
BRPI0506548A (pt) * 2004-01-30 2007-05-02 Euro Celtique Sa métodos para produzir compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
WO2007101213A2 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Kalypsys, Inc. Novel 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidines, bicyclic pyrimidine diones and imidazolidine-2,4-diones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
CL2007002958A1 (es) * 2006-10-12 2008-05-09 Epix Delaware Inc Compuestos derivados de heteroaril-carboxamida, antagonistas del receptor de quimioquina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o prevencion de enfermedades tales como rechazo de transplante de organos, artritis reumatoidea, lupus, entr
AU2008335135A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Cytopathfinder, Inc. Carboxamide compounds and their use as chemokine receptor agonists
JP5731718B2 (ja) 2011-11-11 2015-06-10 ファイザー・インク ２−チオピリミジノン
JP2018515480A (ja) 2015-05-05 2018-06-14 ファイザー・インク ２−チオピリミジノン
US20160361380A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Nymox Corporation Combination compositions for treating disorders requiring removal or destruction of unwanted cellular proliferations

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5659778A (en) 1979-10-23 1981-05-23 Showa Denko Kk Dimethylthienopyrimidione derivative
US4438117A (en) 1980-09-03 1984-03-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
US4683234A (en) 1984-05-19 1987-07-28 Suntory Limited 2,6-Dimethyl-3N,5-disubstituted-4-(substituted phenyl)3,4-dihydropyrimidine compounds and a method for treating disorders of cardiocircular system
US4684653A (en) * 1985-03-08 1987-08-04 The Trustees Of Princeton University Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives
US4728652A (en) 1985-05-20 1988-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-substituted thio or oxy-4-aryl or heterocyclo-5-carboxy-1,4-dihydropyrimidines, composition containing them, and method of using them to reduce blood pressure
HUT42077A (en) 1985-06-03 1987-06-29 Squibb & Sons Inc Process for producing diesters of 2-tioxo- or 2-oxo-pyrimidine-1,5-dicarboxylic acid and 1-acyl-pyrimidine-5-carboxylic acids and esters
US5202330A (en) * 1985-06-03 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-thio or oxo-4-aryl or heterocyclo-1,5(2H)-pyrimidinedicarboxylic acid diesters and 3-acyl-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters
JPS6287574A (ja) 1985-10-14 1987-04-22 Suntory Ltd 新規なｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン−２−オン誘導体、その製造法及び循環器系疾患治療剤
US4689414A (en) * 1986-02-24 1987-08-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-(substituted imino)-6-aryl-3,6-dihydro-4-substituted-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acids and analogs
US4684656A (en) 1986-03-14 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl-3-(substituted sulfonyl)-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters and method of using them to lower blood pressure
IL81800A0 (en) 1986-03-14 1987-10-20 Squibb & Sons Inc 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3-((substituted amino)carbonyl)-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidine-carboxylic acids and esters and pharmaceutical compositions containing the same
US4855301A (en) * 1986-10-09 1989-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-Tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3-((substituted amino)carbonyl)-2-thioxo (or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters
US4684655A (en) 1986-03-14 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl-3-substituted-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters and use thereof to lower blood pressure
CA1275410C (en) * 1986-03-14 1990-10-23 Karnail S. Atwal 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo) -3-substituted-2-thioxo(or oxo)-5- pyrimidinecarboxylic acids and esters
US4703120A (en) 1986-04-28 1987-10-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Furo(3,4-d)pyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof
US4902796A (en) * 1986-10-20 1990-02-20 The Trustees Of Princeton University 6-alkenyl and ethynyl derivatives of 2-amino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidines
FR2610625B1 (fr) * 1987-02-10 1989-06-30 Inst Organicheskogo Sinteza Ak 2-oxo-4-(2'-difluoromethylthiophenyl)5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine
JPS63208580A (ja) 1987-02-21 1988-08-30 Suntory Ltd Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体および循環器系疾患治療剤
JP2830008B2 (ja) * 1988-04-01 1998-12-02 武田薬品工業株式会社 縮合ピリミジン誘導体
US5149810A (en) 1988-04-22 1992-09-22 Imperial Chemical Industries Plc Pyrimidine compounds
US4882334A (en) * 1988-05-25 1989-11-21 The Trustees Of Princeton University N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido]2,3-d]pyrimidin-6-ylethl-thineyl-and furylcarbonyl)-glutamic acid derivatives
GB8906168D0 (en) 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2016465A1 (en) * 1989-06-02 1990-12-02 Zola Phillip Horovitz Method for preventing or treating anxiety employing a calcium channel blocker
EP0459568A3 (en) 1990-05-31 1992-09-30 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted oxadiazoles and thiadiazoles for use in the treatment of glaucoma and novel compounds having such use
ATE113839T1 (de) * 1990-05-31 1994-11-15 Pfizer Arzneimittel gegen impotenz.
US5166148A (en) * 1990-07-09 1992-11-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
EP0573581A4 (en) * 1991-02-26 1994-06-29 Arc 1 Inc Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
US5403847A (en) * 1992-11-13 1995-04-04 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of α1C specific compounds to treat benign prostatic hyperlasia
IL109220A0 (en) * 1993-04-05 1994-07-31 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof
DE4313690A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag Kondensierte Chinolyl-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4313693A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 2-Amino-4-chinolin-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE4313692A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 3-Chinolyl substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
TW394761B (en) 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
US5521189A (en) 1994-05-06 1996-05-28 The University Of Nc At Ch Methods of treating pneumocystis carinii pneumonia
KR970706823A (ko) 1994-11-16 1997-12-01 멀닉스 캐슬린 피. 디히드로피리미딘과 그 사용법(dihydropyrimidines and uses thereof)
US5594141A (en) 1994-11-23 1997-01-14 Neurogen Corporation Certain aminomethyl biphenyl, aminomethyl phenyl pyridine and aminomethyl phenyl pyrimidine derivatives; novel dopamine receptor subtype selective ligands
EP1021185A4 (en) 1996-05-16 2005-09-07 Synaptic Pharma Corp DIHYDROPYRIMIDINES AND THEIR JOBS
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
JP2001512724A (ja) 1997-08-05 2001-08-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド α１ａアドレナリン受容体拮抗薬
WO1999048530A1 (en) 1998-03-23 1999-09-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia

Also Published As

Publication number Publication date
US5942517A (en) 1999-08-24
KR970706823A (ko) 1997-12-01
BR9509700A (pt) 1998-11-03
HUT77941A (hu) 1998-12-28
NZ297278A (en) 1999-06-29
EP0790826A1 (en) 1997-08-27
MX9703518A (es) 1997-08-30
YU60696A (sh) 1998-12-23
CO4950529A1 (es) 2000-09-01
EE9700209A (et) 1998-04-15
JPH10510247A (ja) 1998-10-06
AU4239896A (en) 1996-06-06
NO972236D0 (no) 1997-05-15
BG101607A (en) 1998-02-27
AU714640B2 (en) 2000-01-06
PL320263A1 (en) 1997-09-15
FI972087A (fi) 1997-07-14
CZ151297A3 (cs) 1998-07-15
WO1996014846A1 (en) 1996-05-23
AR005238A1 (es) 1999-04-28
US6248747B1 (en) 2001-06-19
JP3200070B2 (ja) 2001-08-20
CA2205384A1 (en) 1996-05-23
SK60097A3 (en) 1998-01-14
EP0790826A4 (en) 1998-11-11
CA2205384C (en) 2004-06-29
MD970227A (ro) 1999-05-31
FI972087A0 (fi) 1997-05-15
CN1173132A (zh) 1998-02-11
IS4481A (is) 1997-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO972236L (no) Dihydropyrimidiner og anvendelse derav
AU727972B2 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US9828346B2 (en) N-myristoyl transferase inhibitors
US9181266B2 (en) 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors
US6268369B1 (en) 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
CA2294549A1 (en) Heterocyclic substituted piperidines and uses thereof
US6228861B1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
US6172066B1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
JP2002532480A (ja) モルホリノン及びモルホリン誘導体、ならびにその使用
AU769186C (en) Imidazolones and their use in treating benign prostatic hyperplasia and other disorders
US6274585B1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
WO2000037026A1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
US6680323B2 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
AU714287B2 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof