SK4142003A3

SK4142003A3 - Substituted 3,4-dihydro-pyrido[1,2-A]pyrimidines, process for producing thereof, medicaments comprising same and their use

Info

Publication number: SK4142003A3
Application number: SK414-2003A
Authority: SK
Inventors: Matthias Gerlach; Corinna Sundermann; Utz-Peter Jagusch
Original assignee: Gruenenthal Chemie
Priority date: 2000-10-13
Filing date: 2001-10-10
Publication date: 2003-10-07
Also published as: NO20031412L; WO2002030933A1; PL361915A1; AR034266A1; AU1052602A; CN1255407C; HUP0302464A2; ECSP034553A; ATE297927T1; PE20020435A1; JP2004511484A; CO5640115A2; CA2425666A1; KR20030036924A; US20030229104A1; HK1057551A1; PT1326866E; ZA200303640B; DE10050662A1; RU2003113966A

Description

SUBSTITUOVANÉ 3,4-DIHYDRO-PYRIDO[1,2-A]PYRINIIDÍNY, SPÔSOB ICH VÝROBY, LIEČIVÁ TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE A ICH POUŽITIE

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných 3,4-dihydro-pyrido[1,2-a]pyrimidínov, spôsobu ich výroby, liečiv tieto látky obsahujúcich a použitia týchto látok na výrobu liečiv na ošetrenie bolestí, močovej inkontinencie, svrbenia, hučania v ušiach a/alebo hnačky, ako i farmaceutických prípravkov tieto látky obsahujúcich.

Doterajší stav techniky

Ošetrenie chronických a nechronických bolestivých stavov má v medicíne veľký význam. V súčasnej dobe existuje celosvetová potreba dobre účinnej terapie bolestivých stavov po pre pacientov vhodnom a cieľovo orientovanom ošetrení chronických a nechronických bolestivých stavov, pričom sa pod tým rozumie úspešné a ku spokojnosti pacientov vedúce ošetrenie.

Klasické opioidy, ako je napríklad morfín, sú pri terapii silných až veľmi silných bolestí dobre účinné. Sú však pri aplikácii limitované známymi vedľajšími účinkami, ako sú napríklad dýchacie problémy, zvracanie, útlmové stavy, obstipácia, ako i vznik tolerancie. Okrem toho sú pri niektorých bolestivých stavoch, obzvlášť pri neuropatických alebo incidentiélnych bolestiach, ku ktorým patria obzvlášť bolesti u pacientov s nádormi, menej účinné. ' !

Úlohou predloženého vynálezu je teda objavenie nových analgeticky účinných zlúčenín, ktoré by boli vhodné na terapiu bolesti, obzvlášť tiež na terapiu chronických a neuropatických bolestí. Okrem toho by tieto látky nemali vyvolávať pokiaľ možno žiadne z vedľajších účinkov, ktoré sa obvykle vyskytujú pri použití opioidov s afinitou k μ-receptorom, ako je morfín, ako sú napríklad dýchacie problémy, nevoľnosť, zvracanie, útlmové stavy, obstipácia, ako aj

PP 0414-2003

32104/H závislosť.

Podstata vynálezu

Uvedená úloha bola vyriešená pomocou substituovaných 3,4-dihydropyrido[1,2-A]pyrimidínov, ktoré sú analgeticky účinné. Predmetom predloženého vynálezu sú teda Ajpyrimidiny všeobecného vzorca I substituované 3,4-dihyd ro-pyrido[1,2-

-R3

-R4 •R5 (O v ktorom

R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, skupinu OR¹⁰, merkaptoskupinu, skupinu SR¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát

PP 0414-2003

32104/H substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom jeden z R¹ a R² je vodíkový atóm a druhý z R¹ a R² nie je vodíkový atóm, s tým opatrením, že keď niektorý z R¹ a R²znamená arylovú skupinu, druhý zvyšok z R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, o /

R a R znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykioalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom aspoň jeden z R³ a R⁴ je vodíkový atóm, alebo jeden zo zvyškov R¹ alebo R² tvorí s jedným zo zvyškov R³ alebo R⁴ skupinu

W, pričom

W znamená skupinu a'-(CH₂)n-P', kde n = 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, skupinu a'-CH=CH-CH₂-P' skupinu a'-CH=CH-CH₂-CH₂-P', skupinu a'-CH₂-CH=CH-CH₂-p', skupinu a'-CH₂-CH₂-CH=CHCH₂-CH₂-P', skupinu α'-Ο-(ΟΗ₂)_η-β', kde n = 2, 3, 4, 5 alebo 6,

PP 0414-2003

32104/H h₂

h₂

skupinu

pričom koniec zvyšku W, označený a', je spojený s a-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koniec zvyšku W, označený β', je spojený s β-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, druhý zo zvyškov R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a ďalší zvyšok z R³ a R⁴ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát

PP 0414-2003

32104/H substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a ďalej znamená skupinu C(=O)R¹¹, COOH alebo COOR¹²,

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, skupinu NHR¹³, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo S(O)_p-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a p znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-arylovú alebo S(O)_q-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a q znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-alkylarylovú alebo S(O)_ralkylarylovú skupinu so vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a r znamená číslo 0, 1 alebo 2, skupinu COOH, skupinu C(=O)R¹⁴, alkyiovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, trifluórmetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, stvor-, päť-, šesť alebo sedemčlenný a je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz

PP 0414-2003

32104/H alebo viackrát substituovaný, alebo heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo

R⁶ a R⁷ tvoria spoločne Q, pričom Q znamená skupinu y'-CR¹⁵=CR¹⁶CR¹⁷=CR¹⁸-ô', ktorá je koncom označeným y' skupiny Q spojená s yuhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koncom, označeným δ' skupiny Q spojená s δ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a R⁸ a R⁹ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁶ a R⁹ tvoria spoločne skupinu T, pričom T znamená skupinu y'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-s' alebo skupinu y'-N=CR²⁰-CR²¹=N-e', ktoré sú y'označeným koncom T spojené s γ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom T spojené s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁷ a R⁸ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁸ a R⁹ tvoria spoločne skupinu U, pričom U znamená skupinu r)'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²=CR²²-c', ktorá je η'-označeným koncom U spojená s ηuhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom U spojená s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁶ a R⁷ majú vyššie uvedený význam,

R¹⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát

PP 0414-2003

32104/H

Ί substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹¹ znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹² znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný

PP 0414-2003

32104/H alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹³ znamená skupinu C(=O)CH3, C(=O)fenylovú skupinu, C(=O)-tercbutylovú skupinu, skupinu (t-BOC) alebo inú obvyklú ochrannú skupinu aminoskupiny,

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, 0cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú

PP 0414-2003

32104/H skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH a

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru,

I chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I sú zo stavu techniky už známe, avšak nie je opísané ich použitie v liečivách alebo na výrobu liečiv na ošetrenie bolesti, močovej inkontinencie, svrbenia, hučania v ušiach a/alebo hnačky. Ide tu o zlúčeniny

6-chlór-2-(4-nitro-fenyl)-4-fenyl-3,4-dihydro-2H-pyrido-[1,2-a]pyrimidín,

2-(4-nitro-fenyl)-4-fenyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyrimidín,

2-(2-nitro-fenyl)-4-fenyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyrimidín,

2-(4-nitro-fenyl)-4-(4-tolyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyrimidín a

2-(4-chlór-fenyl)-4-(4-tolyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyrimidín, ktoré boli opísané M. A. Abdel-Rahmanom, Revue Roumaine de Chimie 40, 535-540 (1995);

4-etoxy-2-fenyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrÍmidín a

4-etoxy-2-(2-hydroxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyrimidín, ktoré boli opísané L.S.Povarovom, Chem. Heterocycl. Comp. 15, 1369 (1979) (C.A. 92 (1980), 110889;

4-etoxy-2-propyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

4-propyl-2,3,3a,4,5,10a-hexahydro-2H-pyrido[1,2-a]furo-[3,2-e]pyrimidín a

PP 0414-2003

32104/H

4-propyl-2,4,4a,5,6₁11 a-hexahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrano-[3,2-e]pyrimidín ktoré boli opísané A. R. Katritzkym, G. Qinom a B. Yangom, Synthesis 1998, 704-706.

Výrazy alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami a alkylová skupina s 1 až 12 uhlíkovými atómami” zahrňujú v zmysle predloženého vynálezu acyklické nasýtené alebo nenasýtené uhľovodíkové zvyšky, ktoré môžu byť priame alebo rozvetvené a nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované, s 1 až 6, prípadne 1 až 8, prípadne 1 až 12 uhlíkovými atómami, to znamená alkanylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami a alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne alkanylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami a alkinylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, pripadne alkanylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 12 uhlíkovými atómami a alkinylovú skupinu s 2 až 12 uhlíkovými atómami. Pritom majú alkenylové skupiny aspoň jednu dvojitú väzbu C-C a alkinyly aspoň jednu trojitú väzbu CC. Výhodne je uvedená alkylová skupina zvolená zo skupiny zahrňujúcej metylovú, etylovú, n-propylovú, 2-propylovú, n-butylovú, izobutylovú, sekbutylovú, terc-butylovú, n-pentylovú, izopentylovú, neopentylovú, n-hexylovú, 2hexylovú, n-oktylovú, n-decylovú, n-dodecylovú, etenylovú (vinylovú), etinylovú, propenylovú (-CH₂CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -C(=CH₂)-CH₃), propinylovú (-CHC=CH), butenylovú, butinylovú, pentenylovú, pentinylovú, hexenylovú, hexinylovú, oktenylovú a oktinylovú skupinu.

Výraz cykloalkylová skupina s 3 až 8 uhlíkovými atómami znamená pre účely tohto vynálezu cyklické uhľovodíkové zvyšky s 3 až 8 uhlíkovými atómami, ktoré môžu byť nasýtené alebo nenasýtené, nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované. Výhodné cykloalkylové skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú, cyklopentenylovú, cyklohexenylovú, cykloheptenylovú a cyklooktenylovú skupinu, obzvlášť výhodná je pre účely predloženého vynálezu cyklopropylová,

PP 0414-2003

32104/H cyklopropyl-2-karboxylová, cyklopropyl-2-karboxyetylová a cyklohexylová skupina.

Výraz arylová skupina znamená v zmysle predloženého vynálezu aromatické uhľovodíky, okrem iného fenyly, naftyly a antracenyly. Arylové zvyšky môžu byť tiež kondenzované s ďalšími nasýtenými, (parciálne) nenasýtenými alebo aromatickými kruhovými systémami. Každý arylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom substituenty arylu môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu byť v každej ľubovoľnej možnej polohe arylovej skupiny. Výhodne je arylový zvyšok zvolený zo skupiny zahrňujúcej fenylovú, 1-naftylovú a 2-naftylovú skupinu, pričom obzvlášť výhodné sú pre účely predloženého vynálezu m-toluylová, phydroxyfenylová, p-metoxyfenylová, 4-hydroxy-3-metoxyfenylová, 3,4dimetoxyfenylová, 2,4-dimetylfenylová, 4-fluorenylová, 2-naftylová a 1-naftylová skupina.

Výraz heteroarylová skupina” znamená päťčlenný, šesťčlenný alebo sedemčlenný cyklický aromatický zvyšok, ktorý obsahuje aspoň jeden, prípadne tiež 2, 3, 4 alebo 5 heteroatómov, pričom tieto heteroatómy sú rovnaké alebo rôzne a heterocyklus môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný. V prípade substitúcie na heterocykle môžu byť substituenty heterocyklu rovnaké alebo rôzne a môžu byť v každej ľubovoľnej a možnej polohe heterocyklu. Heterocyklus môže byť tiež časťou bicyklického alebo polycyklického systému. Výhodné heteroatómy sú dusík, kyslík a síra. Je výhodné, keď sú heteroarylové zvyšky zvolené zo skupiny zahrňujúcej pyrolylovú, indolylovú, furylovú, (furanylovú), benzofuranylovú, tienylovú (tiofenylovú), pyrazolylovú, ímidazolylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, izoxazolylovú, pyridinylovú, pyridazinylovú, pyrimidinylovú, pyrazinylovú, pyranylovú, indolylovú, indazolylovú, purinylovú, pyrimidinylovú, indolizinylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú, chinazolínylovú, karbazolylovú, fenazinylovú a fenotiazinylovú skupinu, pričom väzba na zlúčeniny všeobecného vzorca I môže byť cez každý ľubovoľný a možný člen heteroarylového zvyšku. Obzvlášť výhodné heteroarylové zvyšky sú pre účely predloženého vynálezu pyridín-2PP 0414-2003

32104/H ylová, furán-2-ylová, 5-metyl-furán-2-ylová a 5-nitro-furán-2-ylová skupina.

Výraz alkylarylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle”, alkylheteroarylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle” znamená pre účely predloženého vynálezu, že alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylová a heteroarylová skupina majú vyššie uvedené Významy a arylový, prípadne heteroarylový zvyšok je na zlúčeninu všeobecného vzorca I (prípadne II, III alebo IV) viazaný cez alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami.

Výraz heterocyklylová skupina znamená troj-, stvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný cyklický organický zvyšok, ktorý obsahuje aspoň jeden, prípadne tiež 2, 3, 4 alebo 5 heteroatómov, pričom tieto heteroatómy sú rovnaké alebo rôzne a cyklický zvyšok je nasýtený alebo nenasýtený, ale nie aromatický a môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný. Heterocyklus môže byť tiež časťou bicyklického alebo polycyklického systému. Výhodné heteroatómy sú dusík, kyslík a síra. Je výhodné, keď je heterocyklylový zvyšok zvolený zo skupiny zahrňujúcej tetrahydrofurylovú, tetrahydropyranylovú, pyrolidinylovú, piperidinylovú, piperazinylovú a morfolinylovú skupinu, pričom väzba na zlúčeninu všeobecného vzorca I (prípadne II, III alebo IV) môže byť cez každý ľubovoľný a možný člen heterocyklylového zvyšku.

V súvislosti s alkylovou, alkanylovou, alkenylovou a alkinylovou” skupinou sa rozumie pod pojmom substituovaná v zmysle predloženého vynálezu substitúcia vodíkového atómu fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovou skupinou, NH-heteroarylovou skupinou, NH-alkyl-arylovou skupinou, NH-alkylheteroarylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NH-alkyl-OHskupinou, skupinou N-(alkyl)₂, N-(alkyl-aryl)₂, N-(alkyl-heteroaryl)₂, N(heterocyklyl)₂, N-(alkyl-OH)₂, NO, nitroskupinou, skupinou SH, S-alkylovou, Sarylovou, S-heteroarylovou, S-alkyl-arylovou, S-alkyl-heteroarylovou, S-alkylOH, S-alkyl-SH, hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou, O-arylovou skupinou, O-heteroarylovou skupinou, O-alkyl-arylovou skupinou, O-alkyl-heteroarylovou skupinou, O-heterocyklylovou skupinou, O-alkyl-OH skupinou, skupinou CHO, C(=O)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=S)PP 0414-2003

32104/H alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=O)-arylovou skupinou, C(=S)-arylovou skupinou, C(=0)-alkyl-arylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=S)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=O)-heteroarylovou skupinou, C(=S)-heteroarylovou skupinou, C(=O)-heterocyklylovou skupinou, C(=S)-heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, CCValkylovou skupinou, CO₂-alkyl-arylovou skupinou, skupinou C(=O)NH₂, C(=0)NH-alkylovou skupinou, C(=0)NH-arylovou skupinou, C(=O)NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou C(=O)N(alkyl)₂, skupinou C(=O)N(alkyl-aryl)₂, skupinou C(=O)N(alkyl-heteroaryl)₂, skupinou C(=O)N(heterocyklyl)₂, SO-alkylovou skupinou, S0₂-alkylovou skupinou, skupinou SO₂NH₂, skupinou SO₃H, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou, pričom pod viacnásobne substituovanými zvyškami sa rozumejú také zvyšky, ktoré sú substituované buď na rovnakých alebo rôznych atómoch viackrát, napríklad dvakrát alebo trikrát, napríklad trikrát na rovnakom uhlíkovom atóme, ako je v prípade trifluórmetylovej skupiny alebo skupiny -CH₂CF₃ alebo na rôznych miestach, ako je v prípade skupiny -CH(OH)-CH=CH-CHCI₂. Viacnásobná substitúcia môže byť s rovnakými alebo rôznymi substituentami. Obzvlášť výhodne znamená pre účely predloženého vynálezu alkylová skupina” v tejto súvislosti metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, hydroxyetylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.

So zreteľom na arylovú”, heterocyklylovú”, heteroarylovú”, alkylheteroarylovú” a ”alkyl-arylovú” skupinu, ako i cykloalkylovú skupinu sa rozumie v zmysle predloženého vynálezu raz alebo viackrát substituovaný”, jednoduchá alebo viacnásobná, napríklad dvojnásobná, trojnásobná alebo štvornásobná substitúcia jedného alebo viacerých vodíkových atómov kruhového systému fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovou skupinou, NHheteroarylovou skupinou, NH-alkyl-arylovou skupinou, NH-alkyl-heteroarylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NH-alkyl-OH-skupinou, skupinou N(alkyl)₂, N-(alkyl-heteroaryl)₂ N-(heterocyklyl)₂, N-(alkyl-OH)₂, NO, nitroskupinou, skupinou SH, S-alkylovou, S-arylovou, S-heteroarylovou, S-alkyl-arylovou, SPP 0414-2003

32104/H alkyl-heteroarylovou, S-heterocyklylovou, S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou, O-cykloalkylovou skupinou, Oarylovou skupinou, O-heteroarylovou skupinou, O-alkyl-arylovou skupinou, 0alkyl-heteroarylovou skupinou, O-heterocyklylovou skupinou, O-alkyl-OH skupinou, skupinou CHO, C(=0)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=S)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=0)-arylovou skupinou, C(=S)-arylovou skupinou, C(=O)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=S)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=O)-heteroarylovou skupinou, C(=S)-heteroarylovou skupinou, C(=O)-heterocyklylovou skupinou, C(=S)heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, CO₂-alkylovou skupinou, C0₂alkyl-arylovou skupinou, skupinou C(=O)NH₂, C(=O)NH-alkylovou skupinou, C(=O)NH-arylovou skupinou, C(=O)NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou C(=0)N(alkyl)2, skupinou C(=O)N(alkyl-aryl)₂, skupinou C(=O)N(alkylheteroaryl)₂, skupinou C(=O)N(heterocyklyl)₂, S(O)-alkylovou skupinou, S(0)arylovou skupinou, SO₂-alkylovou skupinou, S0₂-arylovou skupinou, skupinou SO₂NH₂, skupinou SO3H, trifluórmetylovou skupinou, atómom kyslíka, atómom síry, alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou a/alebo heterocyklylovou skupinou, na jednom alebo prípadne rôznych atómoch (pričom jeden substituent môže byť prípadne sám substituovaný). Viacnásobná substitúcia môže byť pritom s rovnakými alebo s rôznymi substituentami. Pre arylovú skupinu” sú pritom obzvlášť výhodné substituenty fluór, metylová skupina, hydroxyskupina a metoxyskupina. Pre heteroarylovú skupinu” sú obzvlášť výhodné substituenty metylová skupina a nitroskupina. Pre cykloalkylovú skupinu” sú obzvlášť výhodné substituenty karboxylová skupina a CO₂-etylová skupina.

Farmaceutický prijateľné soli v zmysle predloženého vynálezu sú také soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, ktoré sú pri farmaceutickej aplikácii, obzvlášť pri aplikácii u cicavcov a/alebo ľudí, fyziologicky prijateľné. Takéto farmaceutický prijateľné soli sa môžu napríklad tvoriť s anorganickými alebo organickými kyselinami.

PP 0414-2003

32104/H

Výhodne sa farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I tvoria s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jantárovou, kyselinou vínnou, kyselinou mandľovou, kyselinou fumárovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutámovou alebo kyselinou asparágovou. U vytvorených solí okrem iného ide o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogenuhličitany, mravčany, octany, šťavelany, jantarany, vínany, fumaráty, citráty a glutamáty, Rovnako výhodné sú hydráty zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sa môžu napríklad získať kryštalizáciou z vodných roztokov.

Všetky zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I majú aspoň jedno asymetrické centrum, totiž R⁵-substituovaný uhlíkový atóm. Preto sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I vyskytovať vo forme svojich racemátov, vo forme čistých enantiomérov a/alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí týchto enantiomérov, prípadne diastereomérov a síce ako v substancii, tak tiež ako farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín. Zmesi sa môžu vyskytovať v každom ľubovoľnom pomere stereoizomérov. Chirálne zlúčeniny všeobecného vzorca I sa výhodne vyskytujú ako enantiomérne čisté zlúčeniny.

Výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú 3,4-dihydropyrido[1,2-a]pyrimidíny všeobecného vzorca I, v ktorých niektorý zo zvyškov R¹a R² znamenajú skupinu OR¹⁰, SR¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými

O J atómami alebo arylovú skupinu, ktorý zo zvyškov R a R znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo niektorý zo zvyškov R¹ a R² spoločne s niektorým zo zvyškov R³ a R⁴ tvorí W, pričom

W znamená skupinu alebo

PP 0414-2003

32104/H a obidva ďalšie zvyšky z R¹, R², R³ a R⁴ znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R⁵ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, heteroarylovú skupinu, skupinu C(=O)R¹¹, COOH alebo CO2R¹², R⁶ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu C(=O)R¹⁴, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu alebo arylovú skupinu, R⁷ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo R⁶ a R⁷ tvoria spoločne skupinu Q, pričom Q znamená skupinu y'-CR¹⁵=CR¹⁶-CR¹⁷=CR¹⁸-ô', R⁸ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, O-alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, karboxyskupinu, skupinu CONH₂alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R⁹ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo R⁸ a R⁹ tvoria spoločne U, pričom U znamená skupinu e'-CH=CH-CH=CH-r|', R¹⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu, R¹¹ znamená arylovú skupinu, R¹²znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R¹⁴ znamená 0alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, niektorý zo zvyškov R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷a R¹⁷ znamená vodíkový atóm, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Obzvlášť výhodné dihydro-pyrido[1,2-a]pyrimidíny všeobecného vzorca I, v ktorom niektorý zo zvyškov R¹ a R² znamená skupinu O-(CH₂)2-OH, Sfenylovú, metylovú, fenylovú, 3-metylfenylovú, 2,4-dimetylfenylovú, 4fluórfenylovú, 4-hydroxyfenylovú, 4-metoxyfenylovú, 4-hydroxy-3metoxyfenylovú, alebo 2-naftylovú skupinu, niektorý zo zvyškov R³ a R⁴znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, alebo niektorý zo zvyškov R¹a R² spoločne s niektorým zo zvyškov R³ a R⁴ tvorí W, pričom

PP ΛΛΙΛ-ΟΠΓΠ

1ΉΓ Λ 1U

W znamená skupinu

alebo

a obidva ďalšie zvyšky z R¹, R², R³ a R⁴ znamenajú vodíkový atóm, R⁵znamená cyklopropylovú skupinu, 2-(C(=O)O-etyl)-cyklopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, 2-pyridinylovú skupinu, 5-metyl-furán-2-ylovú skupinu,

5-nitro-furán-2-ylovú skupinu, C(=O)fenylovú skupinu, karboxyskupinu alebo CO₂etylovú skupinu, R⁶ znamená vodíkový atóm, atóm chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, CO₂etylovú skupinu, metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, R⁷ znamená vodíkový atóm alebo hydroxyskupinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Najvýhodnejšie dihydro-pyrido[1,2-ajpyrimidíny všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, zvolené zo skupiny zahrňujúcej:

kyselina 9-chlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová, etylester kyseliny 9-chlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylovej, etylester kyseliny 7,9-dichlór-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a] pyri m id í η-2-ka rboxylovej, etylester kyseliny 7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylovej, .

etylester kyseliny 4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylovej, etylester kyseliny 7,9-dichlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylovej, etylester kyseliny 4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylovej, pp ηΑΐΛ?5ΐγη kyselina 7,9-dichlór-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-6-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1_l2-a]pyrimidín-2karboxylová, kyselina 7,9-dichlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2 karboxylová, kyselina 4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2karboxylová, kyselina 7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-9-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2ajpyrimidín-2-karboxylová,

7.9- díchlór-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-2-(5-nitro-furán-2-yl)-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín,

7.9- dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-2-(5-nitro-furán-2-yl)-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín,

4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7-nitro-2-(5-nitro-furán-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2ajpyrimidín,

7.9- dichlór-4-(4-metoxy-fenyl)-2-(5-nitro-furán-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1_I2ajpyrimidín, etylester kyseliny 2-[7_l9-dichlór-4-(2,4-dimetyl-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-(9-chlór-4-(2,4-dimetyl-fenyl)-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H· pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-[7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-[7,9-dichlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej,

OD ŕU Ί A ΑΛΛΟ

ΟΠ4 f\A etylester kyseliny 2-[7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-[9-chlór-4-(4-metoxy-fenyl)-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej_l

I ! ' etylester kyseliny 2-[4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 4-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylovej, kyselina 7,9-dichlór-4-fenylsulfanyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2karboxylová, kyselina 7-nitro-4-fenylsulfanyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2karboxylová, kyselina 7,9-dichlór-4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2Hpyrid o[ 1,2-a] py rimid í η-2-ka rboxylová, kyselina 7,9-dibróm-4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7,9-dibróm-4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3,6-dimetyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 9-chlór-4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3-metyl-7-trifluórmetyl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7,9-dichlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, etylester kyseliny 7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylovej, kyselina 7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2aJpyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3,6-dimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová,

PP 0414-2003

32104/H kyselina 9-chlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-9-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7₎9-dichlór-4-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7,9-dibróm-4-(4-hydroxy-fenyl)-3,6-dimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7,9-dichlór-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7,9-dibróm~4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7,9-dibróm'4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-6-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 9-chlór-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 4-(3_l4-dimetoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1_l2-a]pyrimidín-2karboxylová, kyselina 7,9-dichlór~4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydiO-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2karboxylová, kyselina 7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1₎2-a]pyrimidín-2karboxylová, kyselina 7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-6-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 9-chlór-4-(4-metoxy-fenyl)-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová, dd rwt/i.onm

32104/H kyselina 4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyrimidín-2karboxylová, [7,9-dichlór-4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón, [7,9-dibróm-4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón, [7,9-dibróm-4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3,6-dimetyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón, [4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3-metyl-7-nitro-3_l4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón, [4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]fenyl-metanón, [7,9-dibróm-4-(4-hydroxy-fenyl)-3,6-dimetyl-3_l4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón, [7,9-dichlór-4-(3,4'dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]fenyl-metanón.

[7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]fenyl-metanón, [7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-6-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón, [9-chlór-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2alpyrimidín-2-ylJ-fenyl-metarión, [4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-fenylmetanón, [4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]fenylmetanón,

2-(7,9-dichlór-2-cyklopropyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-yloxy)etanol,

PP 0414-2003

32104/H

2-(7,9-dibróm-2-cyklopropyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-yloxy)etanol,

2-(9-chlór-2-cyklopropyl-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4yloxy)-etanol,

2-(2-cyklopropyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-yloxy)-etanol,

9-chlór-2-cyklopropyl-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín,

7.9- dibróm-2-cyklopropyl-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2ajpyrimidín,

9-chlór-2-cyklopropyl-4-(4-metoxy-fenyl)-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín,

2-cyklopropyl-4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

2-(7,9-dichlór-2-cyklohexyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyrimidín-4-yIoxy)etanol,

2-(7,9-dibróm-2-cyklohexyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-yloxy)etanol,

2-(7₎9-dibróm-2-cyklohexyl-6-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4yloxy)-etanol,

2-(9-chlór-2-cyklohexyl-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4yloxy)-etanol,

2-(2-cyklohexyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-yloxy)-etanol,

7.9- dichlór-2-cyklohexyl-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2ajpyrimidín,

7.9- dichlór-2-cyklohexyl-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2ajpyrimidín,

7.9- dibróm-2-cyklohexyl-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín,

9-chlór-2-cyklohexyl-4-(4-metoxy-fenyl)-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2HPP 0414-2003

32104/H pyrido[1,2-a]pyrimidín, etylester kyseliny 7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylovej, kyselina 7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová,

7.9- d ibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-2-(5-n it ro-f u rá η-2-y I)-3,4-d ihyd ro-2 Hpyrido[1,2-a]py rimid í n, etylester kyseliny 2-[7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej,

7.9- dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-6-metyl-2-(5-nitro-furán-2-yl)-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín,

4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro-2-(5-nitro-furán-2-yl)-3_l4-dihydro-2H-pyrido[1,2ajpyrimidín, etylester kyseliny 2-[7,9-dibróm-4-(2,4-dimetyl-fenyl)-3_l4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-[7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-6-metyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-[9-chlór-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-[7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-6-metyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-[4-(4-fluór-fenyl)-4-metyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej,

9-benzyloxy-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-ajpyrimidín,

8- metyl-7-nitro-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

7.9- dichlór-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

9- chlór-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-7-trifluórmetyl-3_l4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín,

PP 0414-2003

32104/H

8- metyl-9-nitro-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimÍdín,

7-nitro-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

9- nitro-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

7-bróm-9-nitiO-4-fenyI-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydiO-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

7.9- dibróm-6-metyl-4-fenyI-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

7_I9-dibróm-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín, kyselina 4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1 ₎2-a]pyrimidín-9karboxylová,

7- metyl-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín, 9-benzyloxy-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

8- metyl-7-nitro-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín,

6- chlór-9-nitro-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín,

7.9- dichlór-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

9- chlór-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín,

8- metyl-9-nitro-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín,

7- nitro-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

I

7-bróm-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

9- nitro-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

7-bróm-9-metyl-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín,

4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-9-ol,

7-chlór-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-ajpyrimidín,

PP 0414-2003

32104/H

4-fenylsulfanyl-6-propyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

7.9- dibróm-6-metyl-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín,

4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,21

a]pyrimidín,

7.9- dibróm-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

-fenylsulfanyl-3-pyridín-2-yl-2,3-dihydro-1 H-pyrimido[1,2-a]chinolín-10-ol,

2-metyl-6-pyridín-2-yl-7,10-metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-pyrido[1,2ajchinazolín,

2.4- dichlór-6-pyridín-2-yl-7,10-metano-6a_l7,10,10a-tetrahydro-6H-pyrido[1,2ajchinazolín,

4-chlór-6-pyridín-2-yl-2-trifluórmetyl-7,10-metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6Hpyrido[ 1,2-a]chinazolín,

2-nitro-6-pyridín-2-yl-7,10-metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-pyrido[1,2a]chinazolín,

4-nitro-6-pyridín-2-yl-7_l10-metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-pyrido[1,2a]chinazolín,

2-ch lór-6-pyrid í η-2-y I-7,10-metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-pyrido[1,2a]chinazolín,

1-propyl-6-pyridín-2-yl-7,10-metano-6a,7,10₎10a-tetrahydro-6H-pyrido[1,2ajchinazolín,

2.4- dibróm-1-metyl-6-pyridín-2-yl-7,10-metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6Hpyrido[ 1,2-a]chinazolí n,

6-pyridín-2-yl-2-trifluórmetyl-7,10-metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-pyrido[1,2a]chinazolín,

1.4- metano-5-pyridín-2-yl-1,4a,5,12c-tetrahydro-4H-6,12b-diazabenzo[c]fenatrén-12-ol, lAmetano-S-pyridín^-yl-Ma.ô.^c-tetrahydro^H-e.^b-diazaPP 0414-2003

32104/H benzo[c]fenatrén,

6-py rid í n-2-yl-7,10-metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-izochino[2,1 ajchinazolín, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby substituovaných 3,4-dihydro-pyrido[1,2-a]pyrimidínov všeobecného vzorca I

v ktorom

R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, skupinu OR¹⁰, merkaptoskupinu, skupinu SR¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát

PP 0414-2003

32104/H substituovaný, pričom jeden z R¹ a R² je vodíkový atóm a druhý z R¹ a R² nie je vodíkový atóm, s tým opatrením, že keď niektorý z R¹ a R²znamená arylovú skupinu, druhý zvyšok z R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, «3 Λ

R a R znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom aspoň jeden z R³ a R⁴ je vodíkový atóm, alebo jeden zo zvyškov R¹ alebo R² tvorí s jedným so zvyškov R³ alebo R⁴ skupinu

W, pričom

W znamená skupinu a'-(CH₂)_n-P', kde n = 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, skupinu a'-CH=CH-CH2-P' skupinu a'-CH=CH-CH₂-CH2-P', skupinu a'-CH₂-CH=CH-CH₂-p', skupinu a'-CH₂-CH2-CH=CHCH₂-CH₂-p', skupinu a'-O-(CH₂)_n-P', kde n = 2, 3, 4, 5 alebo 6,

PP 0414-2003

32104/H

skupinu

ΕΧ''·Χ kde X = CH2, O alebo S “< J ‘ β'\^> , . β —alebo

pričom koniec zvyšku W, označený a', je spojený s a-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koniec zvyšku W, označený β', je spojený s β-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca 1, druhý zo zvyškov R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a ďalší zvyšok z R³ a R⁴ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

PP 0414-2003

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, skupinu NHR¹³, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo S(O)_p-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a p znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-arylovú alebo S(O)_q-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a q znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-alkylarylovú alebo S(O)_r-alkylarylovú skupinu s vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a r znamená číslo 0, 1 alebo 2, skupinu COOH, skupinu C(=O)R¹⁴, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, trifluórmetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, stvor-, päť-, šesť alebo sedemčlenný a je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz

PP 0414-2003

R⁶ a R⁷ tvoria spoločne skupinu Q, pričom Q znamená skupinu y'-CR¹⁵=CR¹⁶CR¹⁷=CR¹⁸-Ô',. ktorá je koncom označeným γ' skupiny Q spojená s γ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koncom, označeným δ' skupiny Q spojená s δ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a R⁸ a R⁹ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁶ a R⁹ tvoria spoločne skupinu T, pričom T znamená skupinu y'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-e' alebo skupinu y'-N=CR²⁰-CR²¹=N-s', ktoré sú y'označeným koncom T spojené s γ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom T spojené s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁷ a R⁸ majú vyššie uvedeným význam, lebo

R⁸ a R⁹ tvoria spoločne skupinu U, pričom U znamená skupinu q'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-e', ktorá je η'-označeným koncom U spojená s η-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom U spojená s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁶ a R⁷ majú vyššie uvedený význam,

R¹⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený älebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát

PP 0414-2003

32104/H substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, _:

R¹¹ znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹² znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je

PP 0414-2003

32104/H priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹³ znamená skupinu C(=O)CH₃, C(=O)fenylovú skupinu, C(=O)-tercbutylovú skupinu, skupinu (t-BOC) alebo inú obvyklú ochrannú skupinu aminoskupiny,

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru,

PP 0414-2003

32104/H chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH a

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechá reagovať heteroarylamín všeobecného vzorca II

v ktorom majú R⁶ a R⁷ vyššie uvedený význam, s tým, že keď R⁶ a R⁷ tvoria vyššie definovanú skupinu Q, ktorá je koncom u Q, označeným γ', spojená s γuhlíkovým atómom heteroarylamínu všeobecného vzorca II a ktorá je koncom u Q, označeným δ', spojená s δ-uhlíkovým atómom heteroarylamínu

I všeobecného vzorca II a že keď R⁶ a R⁹ tvoria vyššie definovanú skupinu T, je koniec, označený γ', spojený s γ-uhlíkovým atómom heteroarylamínu všeobecného vzorca II a koniec, označený ε', je spojený s ε-uhlíkovým atómom heteroarylamínu všeobecného vzorca II a že keď R⁶ a R⁹ tvoria vyššie definovanú skupinu U, je koniec, označený η', spojený s η-uhlíkovým atómom heteroarylamínu všeobecného vzorca II a koniec, označený ε', je spojený s εuhlíkovým atómom heteroarylamínu všeobecného vzorca II,

PP 0414-2003

32104/H s aldehydom všeobecného vzorca III

O

Rs (III) v ktorom má R⁵ vyššie uvedený význam, a olefínom všeobecného vzorca IV

Ri R3

v ktorom majú R¹ až R⁴ vyššie uvedený význam, s tým, že keď niektorý zo zvyškov R¹ a R² tvoria spoločne s niektorým zo zvyškov R³ a R⁴ skupinu W ktorá s koncom W, označeným a', je spojená s α-uhlíkovým atómom olefínu všeobecného vzorca IV a s koncom W, označeným β', je spojená s βuhlíkovým atómom olefínu všeobecného vzorca IV, za prítomnosti kyseliny.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa výhodne uskutočňuje ako takzvaná jednonádobová reakcia, pri ktorej sa nechá súčasne navzájom reagovať ako heteroarylamín všeobecného vzorca II, tak aldehyd všeobecného vzorca III a ako olefin všeobecného vzorca IV.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa môže uskutočniť tiež semiautomatizovanou alebo plne automatizovanou formou ako paralelná syntéza skupiny zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I.

U použitých kyselín ide o anorganické alebo organické protónové alebo Lewisove kyseliny. Výhodne sa reakcia uskutočňuje za prítomnosti organickej kyseliny, napríklad kyseliny octovej, kyseliny metánsulfónovej alebo obzvlášť kyseliny trifluóroctovej.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa môže uskutočňovať v každom vhodnom rozpúšťadle, v ktorom sú reaktanty dostatočne rozpustné. Výhodné

PP 0414-2003

32104/H sú ako rozpúšťadlá organické rozpúšťadlá, napríklad dichlórmetán alebo obzvlášť acetonitril.

Spôsob výroby zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa uskutočňuje účelne pri teplote v rozpätí 0 °C až 100 °C, obzvlášť 15 °C až 40 °C. Reakčná doba predstavuje výhodne 15 minút až 12 hodín a môže sa prispôsobiť daným požiadavkám.

Heteroarylamíny všeobecného vzorca II, aldehydy všeobecného vzorca III a olefíny všeobecného vzorca IV, používané pri spôsobe podľa predloženého vynálezu, sú komerčne dostupné (od firmy Acros Geel, Avocado Port of Heysham, Aldrich Deisenhofen, Fluka Seelze, Lancaster Múlheim, Maybridge Tintagel, Merck Darmstadt, Sigma Deisenhofen, TCI Japan) alebo sa môžu vyrobiť pomocou zo stavu techniky všeobecne známymi spôsobmi.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu izolovať ako i voľné bázy, tak i ako soli. Voľné bázy zlúčenín všeobecného vzorca I sa obvykle získajú po nasledujúcej reakcii podľa uvedeného spôsobu podľa predloženého vynálezu a nasledujúcom obvyklom spracovaní. Takto získané bázy sa môžu potom previesť napríklad reakciou s anorganickou alebo organickou kyselinou, výhodne kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou jantárovou, kyselinou vínnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumárovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutámovou alebo kyselinou asparágovou na korešpondujúce soli. U vytvorených solí okrem iného ide o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogenuhličitany, mravčany, octany, štävelany, jantarany, vinany, fumaráty, citráty a glutamáty. Obzvlášť výhodná tvorba hydrochloridov sa môže tiež uskutočňovať zmiešaním bázy, rozpustenej vo vhodnom organickom rozpúšťadle, s trimetylsilylchloridom (TMSCI).

Pokiaľ sa zlúčeniny všeobecného vzorca I pri spôsobe podľa predloženého vynálezu získajú ako racemáty alebo ako zmesi svojich rôznych

PP ίΜ1/Ι.9ΛΜ enantiomérov a/alebo diastereomérov, môžu sa tieto zmesi rozdeliť pomocou spôsobov, známych zo stavu techniky. Vhodné metódy sú okrem iného chromatografické deliace metódy, obzvlášť spôsoby kvapalinovej chromatografie za normálneho alebo zvýšeného tlaku, výhodne MPLC- alebo HPLC-spôsoby, ako i spôsoby trakčnej kryštalizácie. Pritom sa môžu obzvlášť jednotlivé enantioméry navzájom deliť napríklad pomocou HPLC na chirálnej fáze alebo pomocou kryštalizácie diastereomérnych solí, vytvorených s chirálnymi kyselinami, teda kyselinou (+)-vínnou, kyselinou (-)-vínnou alebo kyselinou (+)-10-gáfrovou.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je substančný súbor, ktorý obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I

v ktorom

R¹ a R² znamená nezávisle od seba vodíkový atóm, skupinu OR¹⁰, merkaptoskupinu, skupinu SR¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz

DD λλ 4 a nnm 'iDACiA /14 alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom jeden z R¹ a R² je vodíkový atóm a druhý z R¹ a R² nie je vodíkový atóm, s tým opatrením, že keď niektorý z R¹ a R²znamená arylovú skupinu, druhý zvyšok z R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami,

R a R znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom aspoň

I O J í _S jeden z R a R je vodíkový atóm, alebo jeden zo zvyškov R¹ alebo R² tvorí s jedným zo zvyškov R³ alebo R⁴ skupinu

W, pričom

W znamená skupinu α'-(ΟΗ₂)_η-β', kde n = 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, skupinu a'-CH=CH-CH₂-p', skupinu a'-CH=CH-CH₂-CH₂-p', skupinu a'-CH₂-CH=CH-CH₂-P’, skupinu a'-CH₂-CH₂-CH=CHCH₂-CH₂-P', skupinu α'-Ο-(ΟΗ₂)_η-β', kde n = 2, 3, 4, 5 alebo 6,

PP 0414-2003

32104/H

skupinu

pričom koniec zvyšku W, označený a', je spojený s a-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koniec zvyšku W, označený β', je spojený s β-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, druhý zo zvyškov R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a ďalší zvyšok z R³ a R⁴ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

PP 0414-2003

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, skupinu NHR¹³, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo S(O)_p-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a p znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-arylovú alebo S(O)_q-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a q znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-alkylarylovú alebo S(O)_ralkylarylovú skupinu s vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a r znamená číslo 0, 1 alebo 2, skupinu COOH, skupinu C(=O)R¹⁴, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, trifluórmetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, stvor-, päť-, šesť alebo sedemčlenný a je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz

PP 0414-2003

alebo viackrát substituovaný, alebo heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo

R⁶ a R⁷ tvoria spoločne skupinu Q, pričom Q znamená skupinu y'-CR¹⁵=CR¹⁶CR¹⁷=CR¹⁸-ô', ktorá je koncom označeným γ' skupiny Q spojená s γ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koncom, označeným δ' skupiny Q spojená s δ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a R⁸ a R⁹ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁶ a R⁹ tvoria spoločne skupinu T, pričom T znamená skupinu y'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-s' alebo skupinu y'-N=CR²⁰-CR²¹=N-8', ktoré sú γ'-označeným koncom T spojené s γ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom T spojené s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁷ a R⁸ majú vyššie uvedeným význam, lebo

R⁸ a R⁹ tvoria spoločne skupinu U, pričom U znamená skupinu n'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-s', ktorá je η'-označeným koncom U spojená s η-uhlikovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom U spojená s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁶ a R⁷ majú vyššie uvedený význam,

R¹⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát pp nďid-9nm substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

PP 0414-2003

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, Ocykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, pp n4i4-?nn₃

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH.

Výhodne obsahuje substančný súbor podlá predloženého vynálezu aspoň 40 zlúčenín, obzvlášť výhodne aspoň 80 zlúčenín a celkom obzvlášť aspoň 120 zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca I.

Pritom sa pre účely predloženého vynálezu rozumie pod pojmom substančný súbor” skupina zlúčenín, ktoré sa vyrobia rovnakým spôsobom za rovnakých alebo prakticky rovnakých reakčných podmienok a za variácie jednej reagencie alebo viacerých reagencií. Takýto substančný súbor môže obsahovať členov súboru tak ako jednotlivé čisté zlúčeniny, tak tiež ako zmesi týchto zlúčenín. Pomocou tohto substančného súboru sa môže napríklad uskutočniť medicínsky skríning v jednom alebo viacerých skríning-postupoch in vitro v automatizovanej forme.

Okrem toho je predmetom predloženého vynálezu liečivo, obsahujúce aspoň jednu zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu vyššie definovaného všeobecného vzorca I, prípadne ich farmaceutický prijateľnú soľ, pričom sa u uvedených zlúčenín môže jednať tiež o

6-chlór-2-(4-nitro-fenyl)-4-fenyl-3,4-dihydro-2H-pyrido-[1,2-a]pyrimidín, 2-(4-nitro-fenyl)-4-fenyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín, 2-(2-nitro-fenyl)-4-fenyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-ajpyrimidín, 2-(4-nitro-fenyl)-4-(4-tolyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-ajpyrimidín, 2-(4-chlór-fenyl)-4-(4-tolyI)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

PP 0414-2003

4-etoxy-2-fenyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-ajpyrimidín,

4-etoxy-2-(2-hydroxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín_l

4-etoxy-2-propyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín_l

4-propyl-2,3,3a,4,5,10a-hexahydro-2H-pyrido[1,2-a]furo[3,2-e]pyrimidín a/alebo

4-propyl-2,4,4a,5,6,11a-hexahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrano[3,2-ejpyrimidín.

Pritom sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vyskytovať v liečivách podľa predloženého vynálezu ako izomérne čisté, obzvlášť enantiomérne čisté, pripadne diastereomérne čisté zlúčeniny, ale tiež ako racemické alebo neracemické zmesi. Výhodné je pritom, kecf liečivo obsahuje farmaceutický prijateľnú soľ zlúčenín podľa predloženého vynálezu, obzvlášť hydrochlorid.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I za zahrnutie ich diastereomérov alebo enantiomérov, ako i racemátov alebo zmesí enantiomérov vo forme voľnej bázy alebo soli, vytvorené s fyziologicky prijateľnou kyselinou, obzvlášť hydrochloridové soli, na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa javia ako analgeticky účinné.

Prekvapivo sa ukázalo, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sú veľmi vhodné pre ďalšie indikácie, obzvlášť na ošetrenie močovej inkontinencie, svrbenia, hučania v ušiach a/alebo hnačky. Ďalším predmetom predloženého vynálezu teda je použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na ošetrenie močovej inkontinencie, svrbenia, hučania v ušiach a/alebo hnačky.

Okrem toho sú predmetom predloženého vynálezu tiež farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu vyššie definovaného všeobecného vzorca I alebo niektorú jej farmaceutický prijateľnú soľ a jednu alebo viac farmaceutických pomocných látok.

DD ľ\A 4 A ΟΛΛΟ

Liečivá a farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať a aplikovať ako kvapalné, polopevné alebo pevné liekové formy vo forme napríklad injekčných roztokov, kvapiek, štiav, sirupov, sprejov, suspenzií, granulátov, tabliet, peliet, transdermálnych terapeutických systémov, kapsúl, náplasti, čapikov, mastí, krémov, lotionov, želé, emulzií alebo aerosólov a obsahujú okrem aspoň jednej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I vždy podľa galenickej formy farmaceutický pomocné látky, ako sú napríklad nosiče, plnivá, rozpúšťadlá, zrieďovadla, povrchovo aktívne látky, farbivá, konzervačné prostriedky, nadúvadlá, leštidlá, mazivá, aromatické látky a/alebo spojivá. Tieto pomocné látky môžu napríklad byť:

voda, etylalkohol, 2-propylalkohol, glycerol, etylénglykol, propylénglykol, polyetylénglykol, polypropylénglykol, glukóza, fruktóza, laktóza, sacharóza, dextróza, melasa, škrob, modifikovaný škrob, želatína, sorbitol, inozitol, manitol, mikrokryštalická celulóza, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, acetát celulózy, šelak, cetylalkohol, polyvinylpyrolidón, parafíny, vosky, prírodné a syntetické gumy, akáciová guma, algináty, dextrán, nasýtené a nenasýtené mastné kyseliny, kyselina steárová, stearát horečnatý, stearát zinočnatý, glycerylstearát, nátriumlaurylsulfát, jedlé oleje, sezamový olej, kokosový olej, podzemnicový olej, sójový olej, lecitín, laktát sodný, estery polyoxyetylénmastných kyselín a polyoxypropylén-mastných kyselín, estery sorbitanmastných kyselín, kyselina sorbová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina tanínová, chlorid sodný, chlorid draselný, chlorid horečnatý, chlorid vápenatý, oxid horečnatý, oxid zinočnatý, oxid kremičitý, oxid titaničitý, oxid titanatý, síran horečnatý, síran zinočnatý, síran vápenatý, potaš, fosforečnan vápenatý, hydrogénfosforečnan vápenatý, bromid draselný, jodid draselný, mastenec, kaolín, pektín, crospovidon, agar a bentonit.

Voľba pomocných látok, ako aj ich použité množstvá závisia od toho, či sa má liečivo aplikovať orálne, subkutánne, parenterálne, intravenózne, vaginálne, pulmonálne, intraperitoneálne, transdermálne, intramuskulárne, nazálne, bukálne, rektálne alebo miestne, napríklad na infekcie na koži, sliznici alebo do očí. Na orálnu aplikáciu sú vhodné okrem iného prípravky vo forme pp nAix.onm tabliet, dražé, kapsúl, granulátov, kvapiek, štiav a sirupov, na parenterálnu, topickú a inhalatívnu aplikáciu sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovatelné suché prípravky, ako i spreje. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I v depote, v rozpustenej forme alebo v náplastiach, prípadne za pridávania prostriedkov podporujúcich penetráciu kože, sú vhodné perkutánne aplikačné prípravky. Rektálne, transmukozálne, parenterálne, orálne alebo perkutánne aplikovatelné formy prípravkov môžu uvoľňovať zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I tiež protrahovane.

Výroba liečiv a farmaceutických prípravkov podľa predloženého vynálezu sa uskutočňuje pomocou prostriedkov, zariadení, metód a spôsobov, známych zo stavu techniky pre farmaceutické prípravky, ako je napríklad opísané v publikácii Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro, 17 Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), obzvlášť časť 8, kapitola 76 až 93.

Tak sa môže napríklad pre pevný prípravok, ako sú tablety, účinná látka liečiva, to znamená zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, granulovať s farmaceutickým nosičom, napríklad obvyklými obsahovými látkami tabliet, ako je kukuričný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastenec, stearát horečnatý, hydrogénfosforečnan vápenatý alebo farmaceutický akceptovateľná guma a s farmaceutickými zrieďovadlami, ako je napríklad voda, aby sa vytvoril pevný prípravok, ktorý by obsahoval zlúčeninu podľa predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v homogénnej rozptýlenej forme. Pod homogénnou rozptýlenou formou sa tu myslí, že účinná látka je rovnomerne rozptýlená v celom prípravku, takže sa táto môže bez ďalšieho rozdeliť do rovnakých účinných jednotných dávkových foriem, ako sú tablety, pilulky alebo kapsuly. Pevný prípravok sa potom rozdelí na jednotné dávkové formy. Tablety alebo pilulky liečiva podlá predloženého vynálezu, prípadne prípravku podľa predloženého vynálezu, sa môžu tiež potiahnuť alebo iným spôsobom kompoundovať, aby sa pripravila dávková forma s protrahovaným uvoľňovaním. Vhodné poťahové prostriedky sú okrem iného polymérne kyseliny a zmesi polymérnych kyselín s materiálmi, ako je

QO1 ΓΪ4/Ι-Ι napríklad šelak, cetylalkohol a/alebo acetát celulózy.

Množstvo účinnej látky, aplikované u pacientov, sa mení v závislosti od hmotnosti a veku pacienta a od priebehu ochorenia, od aplikačnej formy, indikácií a stupňa závažnosti ochorenia. Obvykle sa aplikuje 0,1 mg/kg až 5000 mg/kg, výhodne 1 mg/kg až 500 mg/kg a obzvlášť 2 až 250 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu.

Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Použité chemikálie a rozpúšťadlá sú komerčne ponúkané nasledujúcimi výrobcami: Acros Geel, Avocado Port of Heysham, Aldrich Deisenhofen, Fluka Seelze, Lancaster Múlheim, Maybridge Tintagel, Merck Darmstadt, Sigma Deisenhofen alebo TCI Japan, alebo sa môžu pomocou zo stavu techniky všeobecne známych spôsobov vyrobiť.

Chromatografické čistenia sa uskutočňuje na stĺpci HPLC-RP-18 firmy Macherey; materiál NUCLEOSIL 100-3 Ci₈ ca. 100 mm (VarioPrep), vnútorný priemer 21 mm; pohyblivá fáza voda/metylalkohol, gradient: 50- 100 % v asi 18 min; tok: 10 ml/min; detekcia: UV, Beckman 168 PDA.

Všeobecný pracovný predpis AAV (semiautomatická syntéza)

Skúmavka zo skla s oblým dnom (priemer 16 mm, dĺžka 125 mm) so závitom sa vybaví miešadlom a uzavrie sa skrutkovacím viečkom s prepážkou. Skúmavka sa umiestni do reaktorového bloku, zahrievaného na teplotu 20 °C. Pipetujú sa postupne nasledujúce reagencie:

1. ) 1 ml roztoku z kyseliny trifluóroctovej, 0,1 M a heteroarylamínové komponenty II, 0,1 M, v acetonitrile;

2. ) 1 ml 0,11 M roztoku aldehydu III v acetonitrile;

PP 0414-2003

32104/H

3.) 1 ml 0,3 M roztoku olefínu IV v acetonitrile.

Reakčná zmes sa pri teplote 20 °C mieša počas 10 hodín. Potom sa reakčný roztok prefiltruje a skúmavky sa pritom dvakrát prepláchnu vždy 1,5 ml

7,5 % roztoku hydrogénuhličitanu sodného.

Stojan so vzorkami sa manuálne umiestni na spracovávacie zariadenie. Reakčná zmes sa na vortexeri zmieša s 2 ml etylacetátu a pretrepe sa. Na vytvorenie fázového rozhrania sa krátko odstred’uje na odstredivke. Opticky sa detekuje fázové rozhranie a organická fáza sa odpipetuje. V nasledujúcom kroku sa vodná fáza opäť zmieša s 2 ml etylacetátu, pretrepe sa, odstredí a organická fáza sa odpipetuje. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou 2,4 g síranu horečnatého (granulovaného). Rozpúšťadlo sa potom vo vákuovej odstredivke odstráni.

Každá vzorka sa charakterizuje pomocou ESI-MS a/alebo NMR. Skúška hmotnostnou spektrometriou (ESI-MS) sa uskutočňuje pomocou hmotnostného spektrometra firmy Finnegan, LCQ Classic. Skúšky ¹H-NMR zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa uskutočňujú s prístrojom 300 MHz DPX Advance NMR firmy Bruker.

Podľa uvedeného predpisu AAV boli vyrobené zlúčeniny podľa príkladov 1 až 131 (pozri tabuľka 1). Zlúčeniny podľa príkladov 80 až 89 boli čistené pomocou HPLC s reverznou fázou.

PP 0414-2003

32104/H

Tabuľka 1

Pr. vypočítaná nájdená hmotnosť hmotnosť

Názov zlúčeniny

I

1	400,78	401.2 / 403.2	kyselina 9-chlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl- 7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido-[1,2-a] pyrimidín-karboxylová
2	428,83	429,2 / 430,1	etylester kyseliny 9-chlór-4-(4-metoxy-fenyl)3-metyl-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H- pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylovej
3	411,28	411.1 / 413.1	etylester kyseliny 7,9-dichlór-4-(3,4-dimetoxy- fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín- 2-karboxylovej
4	500,19	499,1 / 501,0 / 503,0	etylester kyseliny 7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy- fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín- 2-karboxylovej
5	387,39	388,2	etylester kyseliny 4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7- nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyrimidín- 2-karboxylovej
6	381,25 .	381,1 / 383,0	etylester kyseliny 7,9-dichlór-4-(4-metoxy- fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín- 2-karboxylovej
7	357,36	358,2	etylester kyseliny 4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro- 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2- karboxylovej

PP 0414-2003

32104/H

8	383,23	383,2 / 385,0	kyselina 7,9-dichlór-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)- 3,4-dihydro-2H-pyndo[1,2-a]pyrimidín-2- karboxylová
9	486,16	485,1 / 487,0 / 488,9	kyselina 7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)- 6-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]- pyrimidín-2-karboxylová
10	359,33	360,1	kyselina 4-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-nitro-3,4- dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2- karboxylová
11	353,2	353,1 / 355,0	kyselina 7,9-dichlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4- dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2- karboxylová
12	329,31	330,1	kyselina 4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro-3,4- dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2- karboxylová
13	408,21	408.1 / 410.1	kyselina 7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-9-nitro- 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2- karboxylová
14	450,27	450,2 / 452,1	7,9-dichlór-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-(5-nitro- furán-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]- pyrimidín
15	539,18	538.1 / 540.1	7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-(5-nitro- furán-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]- pyrimidín

/

542,0 pp n4iá.9nm

R2ina/H

16	426,38	427,2	4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7-nitro-2-(5-nitro- furán-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a] pyrimidín
17	420,25	420,2 l 422,1	7,9-dichlór-4-(4-metoxy-fenyl)-2-(5-nitro- furán-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín
18	419,35	419,3 / 421,1	etylester kyseliny 2-[7,9-dichlór-4-(2,4- dimetylfenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]- pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej
19	452,9	453,3	etylester kyseliny 2-[9-chlór-4-(2,4- dimetylfenyl) 7-trifluórmetyl-3,4-díhydro-2H-pyrido[1,2-a]- pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej
20	540,26	539,3 / 541.1 / 543.1	etylester kyseliny 2-[7,9-dibróm-4-(3,4- dimetoxyfenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]- pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej
21	421,32	421.1 / 423.1	etylester kyseliny 2-[7,9-dichlór-4-(4- metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]- pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej I
22	510,23	509,1 / 511,0 / 513,0	etylester kyseliny 2-[7,9-dibróm-4-(4- metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]- pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej
23	454,87	455,2 /	etylester kyseliny 2-[9-chlór-4-(4-metoxy-fenyl)- 7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]-

PP 0414-2003

32104/H

456,0 /

457,1

397,43 398,2

357,36 358,2

355,24 355,1 /

357,0

331,34 332,1

383,23 383,1 /

385,1

472,14 471,0

I

473,0 /

475,0

486,16 485,0

I

487,0 /

488,9 pyrimidín-2-yl]cyklopropánkarboxylovej etylester kyseliny 2-[4-(4-metoxy-fenyl)-7nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]-pynmidín2-yl]-cyklopropánkarboxylovej etylester kyseliny 4-(4-hydroxy-fenyl)-3metyl-7-nítro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylovej kyselina 7,9-dichlór-4-fenylsulfanyl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2karboxylovej kyselina 7-nitro-4-fenylsulfanyl-3,4-dihydro2H-pyrido-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylovej kyselina 7,9-dichlór-4-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová kyselina 7,9-dibróm-4-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylovej kyselina 7,9-dibróm-4-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-3,6-dimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová

PP 0414-2003

32104/H

31	416,78	417.1 / 419.1	kyselina 9-chlór-4-(4-hydroxy-3-metoxy- fenyl)-3-metyl-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H- pyrido[1_l2-a]pyrimidín-2-karboxylová
32	367,23	367.1 / 369.1	kyselina 7,9-dichlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3- metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín- 2-karboxylová
33	456,14	455,0 / 457,0 / 459,0	kyselina 7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3- metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín- 2-karboxylová
34	470,17	469,0 / 471,0 / 472,9	kyselina 7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3,6- dimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]- pyrimidín-2-karboxylová
35	400,78	401.1 ! 403.1	kyselina 9-chlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl- 7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]- pyrimidín-2-karboxylová
36	343,33	344,2	kyselina 4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-7-nitro- 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2- karboxylová
37	422,23	422,1 í 424,0	kyselina 7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl- 9-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]- pyrimidín-2-karboxylová
38	353,2	353,1 /	kyselina 7,9-dichlór-4-(4-hydroxy-fenyl)-3- metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-

PP 0414-2003 υΐΜ/Η

	355,1	2-karboxylová
39	456,14	455,0 / 457,0 / 459,0	kyselina 7,9-dibróm-4-(4-hydroxy-fenyl)-3,6- dimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]- pyrimidín-2-karboxylová
40	383,23	383.1 / 385.1	kyselina 7,9-dichlór-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)- 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2- karboxylová
41	472,14	471,0 / 473,0 / 475,0	kyselina 7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)- 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2- karboxylová
42	486,16	485,0 / 487,0 / 489,0	kyselina 7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)- 6-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]- pyriinidín-2-karboxylová
43	416,78	417,1	kyselina 9-chlór-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7- trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]- pyrimidín-2-karboxylová
44	359,33	360,2	kyselina 4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7-nitro-3,4- dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2- karboxylová
45	285,3	286,2	kyselina 4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2Hpyrazino[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová

PP 0414-2003

32104/H

46	353,2	353.1 1 355.1	kyselina 7,9-dichlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2karboxylová
47	442,11	441,0 1 445,0	kyselina 7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4- dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2- karboxylová
48	456,14	455,0 / 457,0 / 459,0	kyselina 7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-6- metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín- 2-karboxylová
49	386,75	387,1	kyselina 9-chlór-4-(4-metoxy-fenyl)-7- trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]- pyrimidín-2-karboxylová
50	329,31	330,1	kyselina 4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro-3,4- dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2- karboxylová
51	443,32	441,2 l 443.1 / 445.1	[7,9-dichlór-4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3- metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín- 2-yl]fenyl-metanón
52	532,24	533,0	[7,9-dibróm-4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3- metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín- 2-yl]fenyl-metanón
53	546,26	545,0 / 549,0	[7,9-dibróm-4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)- 3,6-dimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]- pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón

PP ÍUU.WW

ΟΠΊ ľ\A >LJ

419,43 420,2

403,43 404,2

516,24 515,0 /

517,0 /

519,0

443,32 443,1 /

445.1

532,24 531,1 /

533.1

546,26 545,1 /

547,0

476,88 . 477,1

419,43 420,2 [4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3-metyl-7nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín2-yl]-fenyl-metanón [4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-7-nitro-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-fenylmetán [7,9-dibróm-4-(4-hydroxy-fenyl)-3,6-dimetyl3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]fenyl-metanón [7,9-dichlór-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-fenylmetanón [7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-fenylmetanón [7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-6-metyl3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]fenyl-metanón [9-chlór-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón [4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro2H-pyrido-[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-fenyImetanón

PP 0414-2003

32104/H

389,41 390,2 [4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón

303,18

303.1 t

305.1

2-(7,9-dichlór-2-cyklopropyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-4-yloxy)-etanol

392,1

391,0 2-(7,9-dibróm-2-cyklopropyl-3,4-dihydro-2H/ py rido[ 1,2-a]pyrimidín-4-yloxy)-etanol

393,0 /

395,0

336,74

337.1 /

339.1

2-(9-chlór-2-cyklopropyl-7-trifluórmetyl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-yloxy)etanol

279,29 280,1

2-(2-cyklopropyl-7-nitro-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-4-yloxy)-etanol

412,83 413,1

9-chlór-2-cyklopropyl-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

438,17 439,0

7,9-dibróm-2-cyklopropyl-4-(4-metoxyfenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin

382,81

383.1 /

385.1

9-chlór-2-cyklopropyl-4-(4-metoxy-fenyl)-7trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

325,36 326,2

2-cyklopropyl-4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrirmidín

345,26

345,1 2-(7,9-d ich lór-2-cy klohexy I-3,4-d ih yd ro-2 H PP 0414-2003

32104/H í py rido[ 1,2-a]pyrimidín-4-yloxy)-etanol

347,1

434,18 433,1 /

435,1 /

437,0

2-(7,9-dibróm-2-cyklohexyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-4-yloxy)-etanol

448,2 447,1 /

449,0 /

451,0

2-(7,9-dibróm-2-cyklohexyl-6-metyl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-yloxy)etanol

378,82

379.2 I

381.2

2-(9-chlór-2-cyklohexyl-7-trifluórmetyl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-yloxy)etanol

321,37 322,2

2-(2-cyklohexyl-7-nitro-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-4-yloxy)-etanol

421,36

421.1 /

423.1

7,9-dichlór-2-cyklohexyl-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

391,34

391.1 /

393.1

7,9-dichlór-2-cyklohexyl-4-(4-metoxy-fenyl)3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

480,25

479.1 7,9-dibróm-2-cyklohexyl-4-(4-metoxy-fenyl)/ 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

484.1 /

483,0

PP 0414-2003

32104/H

79	424,89	425.2 / 427.2	9-chlór-2-cyklohexyl-4-(4-metoxy-fenyl)-7trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]- pyrimidín
80	484,19	485,0 / 487,0	etylester kyseliny 7,9-dibróm-4-(4-metoxy- fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]- pyrimidín-2-karboxylovej
81	456,14	457.4 / 459.5	kyselina 7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3- metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín- 2-karboxylová
82	523,19	522,4 / 524,3 / 526,2	7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-rnetyl-2-(5- nitrofurán-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]- pyrimidín
83	524,26	525,2	etylester kyseliny 2-[7,9-dibróm-4-(4- metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H- pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]- cyklopropánkarboxylovej
84	553,21	554.2 / 555.2 / 556.2	7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-6-metyl-2- (5-nitro-furán-2-yl)-3,4-dihydro-2H- pyrido[1,2-a]pyrimidín
85	396,35	397,1	4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro-2-(5-nitro-furán-2- yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín
86	508,26	509,1	etylester kyseliny 2-[7,9-dibróm-4-(2,4-

dimetyl-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pp ndid.?nn3

554,28 553,2 /

555.1 /

557.1

484,9 485,5

524,26 525,1

I

527,2

399,42 400,2

393,51 291,3 (M+H-O-benzyl)

346,41 347,3

356,28 356,2 /

358.2

389,83 390,3 /

392.2 pyrimidín-2-yl]cyklopropán-karboxylovej etylester kyseliny 2-[7,9-dibróm-4-(3,4dimetoxy-fenyl)-6-metyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]py ri mid ίη-2-y I]cyklopropánkarboxylovej etylester kyseliny 2-[9-chlór-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]cyklopropánkarboxylovej etylester kyseliny 2-[7,9-dibróm-4-(4metoxy-fenyl)-6-metyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[ 1,2-a]pyrim idí η-2-y I]cyklopropánkarboxylovej etylester kyseliny 2-[4-(4-fluór-fenyl)-4-metyl7- nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej

9-benzyloxy-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

8- metyl-7-nitro-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

7,9-dichlór-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro2H-pyrido[1,2-a]py rimid in

9-chlór-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-7-trifluórmetyl3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin

PP 0414-2003

MM4/H

346,41 347,1

332,38 333,2

411,28 413,1 /

416,2

459,2 458,1 /

460,0

I

462,0

100 445,18 444,2 /

446,1

I

448,0

101 363,44 364,2

102 333,45 334,2

103 425,55 426,2

8- metyl-9-nitro-4-fenyl-2-pyridin-2-yl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

7-nitro-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín

9- nitro-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín

7-bróm-9-nitro-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

7,9-dibróm-6-metyl-4-fenyl-2-pyridín-2-yl3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

7,9-dibróm-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín kyselina 4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-9karboxylová

7-metyl-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

9-benzyloxy-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

PP 0414-2003 ^01 Π/1 /w

104 378,45 379,2

105 398,87 399,1 /

400,0

106 388,32 388,2 /

390.1

107 421,88 422,2 /

424.1 /

425.1

108 378,45 379,2

109 364,42 365,2

110 398,33 398,1 /

400.1 /

401.1

111 364,42 365,2

112 412,36 414,1 /

415.1

8-metyl-7-nitro-4-fenyl-sulfanyl-2-pyridín-2yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

6-chlór-9-nitro-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

7,9-dichlór-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

9-chlór-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-7trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

8-metyl-9-nitro-4-fenyl-sulfanyl-2-pyridín-2yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

7-nitro-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

7-bróm-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

9-nitro-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

7-bróm-9-metyl-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

PP 0414-2003

32104/H

113 412,36 414,1

114 335,43 353,2 /

356,1 (Μ+Η₂Ο)

115 335,43 336,2

116 491,25 492,1

117 387,43 388,2

118 477,43 476,1 /

478,0

I

480,0

119 385,49 386,2

120 289,39 288,4

121 344,26 344,3 /

361,2

I

4-fenylsulfany!-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-9-ol

7-chlór-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

4-fenylsulfanyl-6-propyl-2-pyridín-2-yl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrímidín

7.9- dibróm-6-metyl-4-fenylsulfanyl-2-pyridín2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

4-fenylsulfanyl-2-pyridin-2-yl-7-trifluórmetyl3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

7.9- dibróm-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín

-fenylsulfa ny I-3-py ridín-2-y I-2,3-di hyd ro-1 Hpyrimido[1,2-a]chinolín-10-ol

2-metyl-6-pyridín-2-yl-7,10-metano6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-pyrido[1,2-a]chinazolín

2,4-dichlór-6-pyridín-2-yl-7,10-metano6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-pyrido[1,2-a]chinazolín

PP 0414-2003

ΊΊ4 f\A /1

363,2 (Μ+Η₂Ο)

122 377,81 378,3 /

395,2 /

397,1 (Μ+Η₂Ο)

123 320,35 338,2 (Μ+Η₂Ο)

124 320,35 338,2 (Μ+Η₂Ο)

125 309,81 307,4 /

327.2 (Μ+Η₂Ο)

126 317,45 335,3 (Μ+Η₂Ο)

127 447,18 446,2 /

448.2 /

450,1

128 343,36 361,2 (Μ+Η₂Ο)

4-chf ór-6-py rid ί η-2-y l-2-trif I uórmety Ι-7,10metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6Hpyrido[1,2-a]chinazolín

2-η itro-6-py ridí η-2-y Ι-7,10-metano6a, 7,10,10a-tetrahydro-6Hpyrido[1,2-a]chinazolín

4-nitro-6-pyridín-2-yl-7,10-metano6a,7,10,10a-tetrahyd ro-6 H - py rido[ 1,2-a]chinazolín

2-chlór-6-pyridín-2-yl-7,10-metano6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-pyrido[1,2-a]chinazolín

-propy l-6-py ridí η-2-y I-7,10-metano6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-pyrido[1,2-a]chinazolín

2,4-dibróm-1 -metyl-6-pyridín-2-yl-7,10metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6Hpyrido[1,2-a]chinazolín

6-pyridín-2-yl-2-trifluórmetyl-7,10-metano 6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-pyrido[1,2-a]

DD ΠΛ 1 A OAAQ ίο-i n/ /u chinazolín

129 341,43 324,1

1,4-metano-5-pyridín-2-yl-1,4a,5,12ctetrahydro-4 H-6,12b-diazabenzo[c]fenatrén-12-ol

130 325,42 324,2

1,4-metano-5-pyridín-2-yl-1,4a,5,12cteťrahydro-4H-6,12b-diaza-benzo[c]fenatrén

131 325,42 324,2

6-py rid ín-2-yl-7,10-metano-6a,7,10,10atetrahydro-6H-izochino[2,1-ajchinazolín

Farmaceutický prípravok liečiva podľa predloženého vynálezu g hydrochloridu kyseliny 4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2Hpyrazino[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylovej sa pri teplote miestnosti rozpustí v 1 I vody pre injekčné účely a potom sa prídavkom chloridu sodného nastaví izotonický roztok.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Substituované 3,4-dihydro-pyrido[1,2-A]pyrimidíny všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, skupinu OR¹⁰, merkaptoskupinu, skupinu SR¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom jeden z R¹ a R² je vodíkový atóm a druhý z R¹ a

PP 0414-2003

32104/H

R² nie je vodíkový atóm, s tým opatrením, že ked niektorý z R¹ a R²znamená arylovú skupinu, druhý zvyšok z R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami,

R³ a R⁴ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až

12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v akyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom aspoň jeden z R³ a R⁴ je vodíkový atóm, alebo jeden zo zvyškov R¹ alebo R² tvorí s jedným zo zvyškov R³ alebo R⁴ skupinu

W, pričom

W znamená skupinu a'-(CH₂)_n-P', kde n = 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, skupinu a'-CH=CH-CH₂-P', skupinu a'-CH=CH-CH₂-CH₂-^', skupinu a'-OH₂-CH=CH-CH₂^', skupinu a'-CH₂-CH₂-CH=CHCH₂-CH₂-P', skupinu α'-0-(ΟΗ₂)_η-β', kde n = 2, 3, 4, 5 alebo 6

P P 0414-2003 ^91nA/W pričom koniec zvyšku W, označený a', je spojený s a-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koniec zvyšku W, označený β', je spojený s β-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, druhý zo zvyškov R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a ďalší zvyšok z R³ a R⁴ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát

PP 0414-2003

32104/H substituovaný a ďalej znamená skupinu C(=O)R¹¹, COOH alebo COOR¹²,

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, skupinu NHR¹³, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo S(O)_p-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a p znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-arylovú alebo S(O)_q-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a q znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-alkyl-arylovú alebo S(O)_r-alkylarylovú skupinu so vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a r znamená číslo 0, 1 alebo 2, skupinu COOH, skupinu C(=O)R¹⁴, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, trifluórmetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, štvor-, päť-, šesť alebo sedemčlenný a je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo

PP 0414-2003

32104/H

R⁶ a R⁷ tvoria spoločne skupinu Q, pričom Q znamená skupinu y'-CR¹⁵=CR¹⁵CR =CR -δ', ktorá je koncom označeným γ' skupiny Q spojená s γuhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koncom označeným δ' skupiny Q spojená s δ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a R⁸ a R⁹ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁶ a R⁹ tvoria spoločne skupinu T, pričom T znamená skupinu y'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-e' alebo skupinu y'-N=CR²⁰-CR²¹=N-e', ktoré sú γ'označeným koncom T spojené s γ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom T spojené s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁷ a R⁸ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁸ a R⁹ tvoria spoločne skupinu U, pričom U znamená skupinu r|'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-e', ktorá je η'-označeným koncom U spojená s η-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom U spojená s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca i, a R⁶ a R⁷ majú vyššie uvedený význam,

R¹⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát

PP

32104/H substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹¹ znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykioalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený alebo nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹² znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykioalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

PP 0414-2003 '«ΐηΛΟ-Ι

R¹³ znamená skupinu C(=O)CH₃, C(=O)fenylovú skupinu, C(=O)-tercbutylovú skupinu, skupinu (t-BOC) alebo inú obvyklú ochrannú skupinu aminoskupiny,

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkyl-aryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, 0cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm flóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz

PP 0414-2003

32104/H alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH a

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli, s výnimkou nasledujúcich zlúčenín všeobecného vzorca I:

6-chlór-2-(4-nitro-fenyl)-4-fenyl-3,4-dihydro-2H-pyrido-[1,2-ajpyrimidín,
2-(4-nitro-fenyl)-4-fenyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyrimidín,

2-(2-nitro-fenyl)-4-fenyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyrimidín,

2-(4-nitro-fenyl)-4-(4-tolyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-aj-pyrimidín,

2-(4-chlór-fenyl)-4-(4-tolyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyrimidín,

4-etoxy-2-fenyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyrimidín,

4-etoxy-2-(2-hydroxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyrimidín,

4-etoxy-2-propyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-aj-pyrimidín,

4-propyl-2,3,3a,4,5,10a-hexahydro-2H-pyrido[1,2-a]furo-[3,2-e]-pyrimidín,

4-propyl-2,4,4a,5,6,11a-hexahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrano-[3,2-e]-pyrimidín.

2. Substituované 3,4-dihydro-pyrido[1,2-a]pyrimidíny podľa nároku j všeobecného vzorca I vo forme svojich racemátov, vo forme čistých enantiomérov alebo vo forme zmesí enantiomérov alebo diastereomérov v ľubovoľnom pomere v zmesi, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
3. Substituované 3,4-dihydro-pyrido[1,2-a]pyrimidíny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorých niektorý zo zvyškov R¹ a R² znamená skupinu OR¹⁰, SR¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo

PP 0414-2003

32104/H arylovú skupinu, niektorý zo zvyškov R³ a R⁴ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo niektorý zo zvyškov R¹ a R² spoločne s niektorým zo zvyškov R³ a R⁴ tvorí W, pričom
4 9 *5 A a obidva ďalšie zvyšky z R , R , R a R znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R⁵ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, heteroarylovú skupinu, skupinu C(=O)R¹¹, COOH alebo CO2R¹², R⁶ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu C(=O)R¹⁴, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu alebo arylovú skupinu, R⁷ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo R⁶ a R⁷ tvoria spoločne skupinu Q, pričom Q znamená skupinu y'-CR¹⁵=CR¹⁶-CR¹⁷=CR¹⁸-ô', R⁸ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, O-alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, karboxyskupinu, skupinu CONH2 alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R⁹ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo R⁸ a R⁹ tvoria spoločne U, pričom U znamená skupinu e'-CH=CH-CH=CH-Tf, R¹⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu, R¹¹ znamená arylovú skupinu, R¹²znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, R¹⁴ znamená 0alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, niektorý zo zvyškov R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷a R¹⁷ znamená vodíkový atóm alebo hydroxyskupinu a ostatné zvyšky z R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁷ znamenajú vodíkový atóm, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

pp

4. Substituované 3,4-dihydro-pyrido[1,2-a]pyrimidíny podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, v ktorom niektorý zo zvyškov R¹ a R² znamená skupinu O-(CH₂)2-OH, S-fenylovú, metylovú, fenylovú, 3-metylfenylovú, 2,4dimetylfenylovú, 4-fluórŕenylovú, 4-hydroxyfenylovú, 4-metoxyfenylovú, 4hydroxy-3-metoxyfenylovú, alebo 2-naftylovú skupinu, niektorý zo zvyškov R³ a R⁴ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, alebo niektorý zo zvyškov R¹ a R² spoločne s niektorým zo zvyškov R³ a R⁴ tvorí W, pričom a obidva ďalšie zvyšky z R¹, R², R³ a R⁴ znamenajú vodíkový atóm, R⁵znamená cyklopropylovú skupinu, 2-(C(=0)0-etyl)-cyklopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, 2-pyridinylovú skupinu, 5-metyl-furán-2-ylovú skupinu,
5-nitro-furán-2-ylovú skupinu, C(=O)fenylovú skupinu, karboxyskupinu alebo CO₂etylovú skupinu, R⁶ znamená vodíkový atóm, atóm chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, CO2etylovú skupinu, metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, R⁷ znamená vodíkový atóm, atóm chlóru, kyanoskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metylovú alebo npropylovú skupinu, alebo R⁶ a R⁷ tvoria spoločne skupinu Q, pričom Q znamená skupinu y'-CH=CH-CH=CR¹⁸-ô', R⁸ znamená vodíkový atóm, atóm chlóru alebo brómu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, O-CH2-fenylovú skupinu, karboxyskupinu, alebo metylovú skupinu, R⁹ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, alebo R⁸ a R⁹ tvoria spoločne U, pričom U znamená skupinu c'-CH=CH-CH=CH-r|' a R¹⁸ znamená vodíkový atóm alebo hydroxyskupinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

5. Substituované 3,4-dihydro-pyrido[1,2-a]pyrimidíny podľa niektorého z nárokov 1 až 4 všeobecného vzorca I, zvolené zo skupiny zahrňujúcej:

kyselina 9-chlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová, etylester kyseliny 9-chlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro2 H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidín-2-karboxylovej, etylester kyseliny 7,9-dichlór-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylovej, etylester kyseliny 7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylovej, etylester kyseliny 4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2ajpyrimidín-2-karboxylovej.

etylester kyseliny 7,9-dichlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylovej, etylester kyseliny 4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylovej, kyselina 7,9-dichlór-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-6-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2karboxylová, kyselina 7,9-dichlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3_l4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2karboxylová, kyselina 4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2karboxylová, kyselina 7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-9-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová,

7,9-dichlór-4-(3,4-dirnetoxy-fenyl)-2-(5-nitro-furán-2-yl)-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín,

PP 0414-2003

32104/H

7.9- dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-2-(5-nitro-furán-2-yl)-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín,

4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7-nitro-2-(5-nitro-furán-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín,

7.9- dichlór-4-(4-metoxy-fenyl)-2-(5-nitro-furán-2-ylj-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín, etylester kyseliny 2-[7,9-dichlór-4-(2,4-dimetyl-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[ 1,2a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-(9-chlór-4-(2,4-dimetyl-fenyl)-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hpyridotl^-ajpyrimidín-ž-ylj-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-[7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-[7,9-dichlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej.

etylester kyseliny 2-[7_l9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3_l4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-[9-chlór-4-(4-metoxy-fenyl)-7-trifluórmetyl-3₁4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-[4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 4-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-7-nitro-3_l4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylovej, kyselina 7,9-díchlór-4-fenylsulfanyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2karboxylová, kyselina 7-nitro-4-fenylsulfanyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2karboxylová, kyselina 7,9-dichlór-4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3-metyl-3₁4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová,

PP 0414-2003 kyselina 7,9-dibróm-4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1_l2-a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7,9-dibróm-4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3,6-dimetyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1₁2-a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 9-chlór-4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3-metyl-7-trifluórmetyl-3,4dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7_l9-dichlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, etylester kyseliny 7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylovej, kyselina 7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3,6-dimetyl-3_l4-dihydro-2H-pyrido[1,2alpyrimidín-2-karboxylová, kyselina 9-chlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7-bróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-9-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7,9-dichlór-4-(4-hydroxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2aJpyrimidín-2-karboxylóvá, kyselina 7,9-dibróm-4-(4-hydroxy-fenyl)-3,6-dimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7,9-dichlór-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2ajpyrimidín-2-karboxylová,

PD Λ4 1 4.9ÍVTC 'ÍOmA/H kyselina 7,9-dibróm-4-(3_I4-dimetoxy-fenyl)-6-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 9-chlór-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2 a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2karboxylová.

kyselina 7₎9-dichlór-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2karboxylová, kyselina 7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3_l4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2karboxylová, kyselina 7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-6-metyl-3_l4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 9-chlór-4-(4-metoxy-fenyl)-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-karboxylová, kyselina 4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyrimidín-2karboxylová, [7,9-dichlór-4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón, [7,9-dibróm-4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2alpyrimidín-2-yll-fenyl-metanón, [7,9-dibróm-4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3,6-dimetyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón, [4-(4-hydroxy-3-metoxy-fenyl)-3-metyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón, [4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-7-nitro-3_l4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]fenyl-metanón, [7,9-dibróm-4-(4-hydroxy-fenyl)-3,6-dimetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón, n n λ a -t λ [7,9-dichlór-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]fenyl-metanón, [7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]fenyl-metanón, [7,9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-6-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón, [9-chlór-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-yl]-fenyl-metanón, [4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-fenylmetanón, [4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]fenylmetanón,

2-(7,9-dichlór-2-cyklopropyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-yloxy)etanol,

2-(7,9-dibróm-2-cyklopropyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-yloxy)etanol,

2-(9-chlór-2-cyklopropyl-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4yloxy)-etanol,

2-(2-cyklopropyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1_l2-a]pyrimidín-4-yloxy)-etanol,

9-chlór-2-cyklopropyl-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín,

7,9-dibróm-2-cyklopropyl-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2ajpyrimidín,

9-chlór-2-cyklopropyl-4-(4-metoxy-fenyl)-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín,

2-cyklopropyl-4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1_l2-a]pyrimidín_I

2-(7,9-dichlór-2-cyklohexyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyrimidín-4-yloxy)etanol,

PP 0414-2003

32104/H

2-(7,9-dibróm-2-cyklohexyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-yloxy)etanol,

2-(7,9-dibróm-2-cyklohexyl-6-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4yloxy)-etanol,

2-(9-chlór-2-cyklohexyl-7-trifluórmetyl-3,4-dihýdro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4yloxy)-etanol,

2-(2-cyklohexyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-yloxy)-etanol,

7.9- dichlór-2-cyklohexyl-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2ajpyrimidín,

7.9- dichlór-2-cyklohexyl-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2ajpyrimidín,

7.9- dibróm-2-cyklohexyl-4-(4-metoxy-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2ajpyrimidín,

9-chlór-2-cyklohexyl-4-(4-metoxy-fenyl)-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín, etylester kyseliny 7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrímidín-2-karboxylovej, kyselina 7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín-2-karboxylová,

7.9- dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-2-(5-nitro-furán-2-yl)-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín,

I ' .

etylester kyseliny 2-[7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej,

7.9- dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-6-metyl-2-(5-nitro-furán-2-yl)-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín,

4-(4-metoxy-fenyl)-7-nitro-2-(5-nitro-furán-2-yl)-3,4-díhydro-2H-pyrido[1,2ajpyrimidín, etylester kyseliny 2-[7,9-dibróm-4-(2,4-dimetyl-fenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[ 1,2PP 0414-2003

32104/H

a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-[7₁9-dibróm-4-(3,4-dimetoxy-fenyl)-6-metyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-[9-chlór-4-(3₎4-dimetoxy-fenyl)-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-[7,9-dibróm-4-(4-metoxy-fenyl)-6-metyl-3,4-dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidín-2-yl]-cyklopropánkarboxylovej, etylester kyseliny 2-[4-(4-fluór-fenyl)-4-metyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-pyrido[ 1,2a]pyrimidín-2-yI]-cyklopropánkarboxylovej,

9-benzyloxy-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

8- metyl-7-nitro-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrinnidín_l

7.9- dichlór-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

9- chlór-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín,

8- metyl-9-nitro-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín, 7-nitro-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

9- nitro-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín, 7-bróm-9-nitro-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

7.9- dibróm-6-metyl-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

7.9- dibróm-4-fenyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1_l2-a]pyrimidín, kyselina 4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-9karboxylová,

7- metyl-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín, 9-benzyloxy-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

8- metyl-7-nitro-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín,

PP 0414-2003

32104/H
6- chlór-9-nitro-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2ajpyrimidín,
7.9- dichlór-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-ajpyrimidín,

9-chlór-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2ajpyrimidín,
8- metyl-9-nitro-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2ajpyrimidin,

7- nitro-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín, 7-bróm-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,
9- nitro-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

7-bróm-9-metyl-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín,

4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3_l4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-9-ol, 7-chlór-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín, 4-fenylsulfanyl-6-propyl-2-pyridín-2-yl-3_>4-dihydro-2H-pyrido[1,2-ajpyrimidín,

7.9- dibróm-6-metyl-4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2ajpyrimidín,

4-fenylsulfanyl-2-pyridín-2-yl-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2a]pyrimidín,

7_l9-dibróm-4-fenylsulfanyI-2-pyridín-2-yl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidín,

1- fenylsulfanyl-3-pyridín-2-yl-2,3-dihydro-1H-pyrimido[1,2-a]chinolín-10-ol,

2- metyl-6-py rid í n-2-yl-7,10-metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-pyrido[1,2ajchinazolín,

2,4-dichlór-6-pyridín-2-yl-7,10-metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-pyrido[1,2ajchinazolín,

4-ch lór-6-py rid í n-2-yl-2-trif I u órm etyl-7,10-metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6Hpyrido[1,2-a]chinazolín,

DD ΠΑ 4 A onno

2-nitro-6-pyridín-2-yl-7,10-metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-pyrido[1,2ajchinazolín,

4-n itro-6-py rid í η-2-y I-7,10-metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-pyrido[1,2ajchinazolín,

2-chlór-6-pyridín-2-yl-7,10-metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-pyrido[1,2ajchinazolín,

1 -propyl-6-py rid í η-2-y I-7,10-metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-pyrido[1,2ajchinazolín,

2.4- dibróm-1-metyl-6-pyridín-2-yl-7,10-metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6Hpyrido[1,2-a]chinazolín,

6-py rid í n-2-yl-2-trif I uórmety I-7,10-metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-pyrido[1,2a]chinazolín,

1.4- metano-5-pyridín-2-yl-1,4a,5,12c-tetrahydro-4H-6,12b-diazabenzo[c]fenatrén-12-ol,

1,4-metano-5-pyridín-2-yl-1,4a,5,12c-tetrahydro-4H-6,12b-diazabenzo[c]fenatrén,

6-pyridín-2-yl-7,10-metano-6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-izochino[2,1ajchinazolín, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli,

6. Spôsob výroby substituovaných 3,4-dihydro-pyrido-[1,2-a]pyrimidínov všeobecného vzorca I (l)

OD f\A 4 A ΟΠΛΊ v ktorom

R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, skupinu OR¹⁰, merkaptoskupinu, skupinu SR¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom jeden z R¹ a R² je vodíkový atóm a druhý z R¹ a R² nie je vodíkový atóm, s tým opatrením, že keď niektorý z R¹ a R²znamená arylovú skupinu, druhý zvyšok z R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, o Λ

R a R znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom aspoň jeden z R³ a R⁴ je vodíkový atóm, alebo jeden zo zvyškov R¹ alebo R² tvorí s jedným zo zvyškov R³ alebo R⁴ skupinu

W, pričom

W znamená skupinu a'-(CH₂)_n-P', kde n = 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, skupinu a'-CH=CH-CH₂-P', skupinu a'-CH=CH-CH₂-CH₂-p', skupinu a'-CH₂-CH=CH-CH₂-P', skupinu a'-CH₂-CH₂-CH=CHCH₂-CH₂-P', skupinu α'-Ο-(<3Η₂)_η-β', kde n = 2, 3, 4, 5 alebo 6 pričom koniec zvyšku W, označený a', je spojený s a-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koniec zvyšku W, označený β', je spojený s β-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, druhý zo zvyškov R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a ďalší zvyšok z R³ a R⁴ znamená vodíkový atóm alebo pp n4i4-?nm alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a ďalej znamená skupinu C(=O)R¹¹, COOH alebo COOR¹²,

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm flóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, skupinu NHR¹³, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo S(O)_p-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a p znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-arylovú alebo S(O)_q-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný

PP 0414-2003 /u alebo raz alebo viackrát substituovaný a q znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-alkyl-arylovú alebo S(O)_r-alkylarylovú skupinu so vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a r znamená číslo 0, 1 alebo 2, skupinu COOH, skupinu C(=O)R¹⁴, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, trifluórmetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, stvor-, päť-, šesť alebo sedemčlenný a je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo

R⁶ a R⁷ tvoria spoločne skupinu Q , pričom Q znamená skupinu y'-CR¹⁵=CR¹⁶CR¹⁷=CR¹⁸-Ô', ktorá je koncom označeným γ' skupiny Q spojená s γuhlikovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koncom označeným δ' skupiny Q spojená s δ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a R⁸ a R⁹ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁶ a R⁹ tvoria spoločne skupinu T, pričom T znamená skupinu y'-CR¹⁹=CR²⁰. CR²¹=CR²²-e' alebo skupinu y'-N=CR²⁰-CR²¹=N-c', ktoré sú y'označeným koncom T spojené s γ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom T spojené s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁷ a R⁸ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁸ a R⁹ tvoria spoločne skupinu U, pričom U znamená skupinu r|'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-s', ktorá je η'-označeným koncom U spojená s η-uhlíkovým dp ruu.onŕrc /uj atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom U spojená s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a R⁶, a R⁷ majú vyššie uvedený význam,

R¹⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹¹ znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými

PP 0414-2003

32104/H atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹² znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹³ znamená skupinu C(=O)CH₃, C(=O)fenylovú skupinu, C(=O)-tercbutylovú skupinu, skupinu (t-BOC) alebo inú obvyklú ochrannú skupinu aminoskupiny,

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je

PP 0414-2003

32104/H priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, Ocykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm flóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH a

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať heteroarylamín všeobecného vzorca II

PP 0414-2003

32104/H v ktorom majú R⁶ a R⁷ vyššie uvedený význam, s tým, že keď R⁶ a R⁷ tvoria vyššie definovanú skupinu Q, ktorá je koncom u Q, označeným γ', spojená s γuhlíkovým atómom heteroarylamínu všeobecného vzorca II a ktorá je koncom u Q, označeným δ', spojená s δ-uhlíkovým atómom heteroarylamínu všeobecného vzorca II a že keď R⁶ a R⁹ tvoria vyššie definovanú skupinu T, je koniec označený γ', spojený s γ-uhlíkovým atómom heteroarylamínu všeobecného vzorca II a koniec označený ε', je spojený s ε-uhlíkovým atómom heteroarylamínu všeobecného vzorca II a že keď R⁶ a R⁹ tvoria vyššie definovanú skupinu U, je koniec, označený η’, spojený s η-uhlíkovým atómom heteroarylamínu všeobecného vzorca II a koniec označený ε', je spojený s εuhlíkovým atómom heteroarylamínu všeobecného vzorca II, s aldehydom všeobecného vzorca III

O

R5 (III) v ktorom má R⁵ vyššie uvedený význam, a olefínom všeobecného vzorca IV

Ri Rs v ktorom majú R¹ až R⁴ vyššie uvedený význam, s tým, že keď niektorý zo zvyškov R¹ a R² tvorí spoločne s niektorým zo zvyškov R³ a R⁴ skupinu W ktorá

PP 0414-2003

32104/H s koncom W, označeným a', je spojená s α-uhlíkovým atómom olefínu všeobecného vzorca IV a s koncom W, označeným β', je spojená s βuhlíkovým atómom olefínu všeobecného vzorca IV, za prítomnosti kyseliny.

7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia heteroarylamínu všeobecného vzorca II s aldehydom všeobecného vzorca Illa s olefínom všeobecného vzorca IV uskutočňuje jednonádobovým postupom.

8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 6 a 7, vyznačujúci sa tým, že kyselina je kyselina trifluóroctová.

9. Spôsob podľa niektorého z nárokov 6 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle pri teplote v rozpätí 0 °C až 100 °C pri reakčnom čase 0,25 až 12 hodín.
10. Spôsob podľa niektorého z nárokov 6 až 9, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 15 °C až 40 °C.
11. Spôsob podľa niektorého z nárokov 6 až 10, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo je acetonitril.
12. Substančný súbor, ktorý obsahuje aspoň jeden substituovaný 3,4dihydro-pyrido[1,2-a]pyrimidín všeobecného vzorca I

PP 0414-2003

32104/H (D v ktorom

R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, skupinu OR¹⁰, merkaptoskupinu, skupinu SR¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom jeden z R¹ a R² je vodíkový atóm a druhý z R¹ a R² nie je vodíkový atóm, s tým opatrením, že keď niektorý z R¹ a R² znamená arylovú skupinu, druhý zvyšok z R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami,

R³ a R⁴ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený,

PP 0414-2003

32104/H nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom aspoň jeden z R³ a R⁴ je vodíkový atóm, alebo jeden zo zvyškov R¹ alebo R² tvorí s jedným zo zvyškov R³ alebo R⁴ skupinu W, pričom

W znamená skupinu α'-(ΟΗ₂)_π-β', kde n = 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, skupinu a'-CH=CH-CH₂-p', skupinu a'-CH=CH-CH₂-CH₂-p', skupinu a'-CH₂-CH=CH-CH₂-p', skupinu a'-CH₂-CH₂-CH=CHCH₂-CH₂-p', skupinu α'-Ο-(ΟΗ₂)_η-β', kde n = 2, 3, 4, 5 alebo 6, skupinu kde X = CH₂, O alebo S

PP 0414-2003

32104/H pričom koniec zvyšku W, označený a', je spojený s a-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koniec zvyšku W, označený β', je spojený s β-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, druhý zo zvyškov R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a ďalší zvyšok z R³ a R⁴ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a ďalej znamená skupinu C(=O)R¹¹, COOH alebo COOR¹²,

R⁵, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru,

PP 0414-2003

32104/H chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, skupinu NHR¹³, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo S(O)_p-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a p znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-arylovú alebo S(0)_q-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a q znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-alkyl-arylovú alebo S(O)_ľ-alkylarylovú skupinu so vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a r znamená číslo 0, 1 alebo 2, skupinu COOH, skupinu C(=O)R¹⁴, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, trifluórmetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, stvor-, päť-, šesť alebo sedemčlenný a je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo

R⁶ a R⁷ tvoria spoločne skupinu Q, pričom Q znamená skupinu y'-CR¹⁵=CR¹⁶CR¹⁷=CR¹⁸-ô', ktorá je koncom označeným γ' skupiny Q spojená s yuhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koncom

PP 0414-2003

32104/H označeným δ' skupiny Q spojená s δ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a R⁸ a R⁹ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁶ a R⁹ tvoria spoločne skupinu T, pričom T znamená skupinu y'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-e' alebo skupinu y'-N=CR²⁰-CR²¹=N-c', ktoré sú γ'označeným koncom T spojené s γ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom T spojené s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁷ a R⁸ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁸ a R⁹ tvoria spoločne skupinu U, pričom U znamená skupinu r|'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-s', ktorá je η'-označeným koncom U spojená s η-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom U spojená s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁶ a R⁷ majú vyššie uvedený význam.

R¹⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹¹ znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými

PP 0414-2003

32104/H atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹² znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹³ znamená skupinu C(=O)CH_3l C(=O)fenylovú skupinu, C(=O)-tercbutylovú skupinu, skupinu (t-BOC) alebo inú obvyklú ochrannú skupinu aminoskupiny,

PP 0414-2003

32104/H

100

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, Ocykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH a

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² znamená nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú

PP 0414-2003

32104/H

101 skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH.
13. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jeden substituovaný 3,4-dihydro-pyrido[1,2-a]pyrimidín všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ a R² znamená nezávisle od seba vodíkový atóm, skupinu OR¹⁰, merkaptoskupinu, skupinu SR¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy· alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom jeden z R¹ a R² je vodíkový atóm a druhý z R¹ a

PP 0414-2003

32104/H

102

R² nie je vodíkový atóm, s tým opatrením, že keď niektorý z R¹ a R²znamená arylovú skupinu, druhý zvyšok z R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami,

R a R znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až

12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom aspoň jeden z R³ a R⁴ je vodíkový atóm, alebo jeden zo zvyškov R¹ alebo R² tvorí s jedným zo zvyškov R³ alebo R⁴ skupinu

W, pričom

W znamená skupinu α'-(ΟΗ₂)_η-β', kde n = 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, skupinu α'-ΟΗ=ΟΗ-ΟΗ₂-β', skupinu a'-CH=CH-CH₂-CH₂^', skupinu a'-CH₂-CH=CH-CH₂^', skupinu a'-CH₂-CH₂-CH=CHΟΗ₂-ΟΗ₂-β', skupinu α'-Ο-(ΟΗ₂)_η-β', kde n = 2, 3, 4, 5 alebo 6,

PP 0414-2003

32104/H

103 pričom koniec zvyšku W, označený a', je spojený s a-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koniec zvyšku W, označený β', je spojený s β-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, druhý zo zvyškov R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a ďalší zvyšok z R³ a R⁴ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz ¹ I ¹ alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát

PP 0414-2003

32104/H

104 substituovaný a ďalej znamená skupinu C(=O)R¹¹, COOH alebo COOR¹²,

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, skupinu NHR¹³, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo S(O)_p-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a p znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-arylovú alebo S(0)_q-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a q znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-alkyl-arylovú alebo S(O)_ralkylarylovú skupinu so vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a r znamená číslo 0, 1 alebo 2, skupinu COOH, skupinu C(=O)R¹⁴, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, trifluórmetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, stvor-, päť-, šesť alebo sedemčlenný a je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo

PP 0414-2003

32104/H

105

R⁶ a R⁷ tvoria spoločne skupinu Q, pričom Q znamená skupinu y'-CR¹⁵=CR¹⁶CR¹⁷=CR¹⁸-5', ktorá je koncom označeným y' skupiny Q spojená s γuhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koncom označeným δ' skupiny Q spojená s δ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a R⁸.a R⁹ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁶ a R⁹ tvoria spoločne skupinu T, pričom T znamená skupinu y'-CR¹⁹=OR²⁰CR²¹=CR²²-s' alebo skupinu y'-N=CR²⁰-CR²¹=N-s', ktoré sú y'označeným koncom T spojené s γ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom T spojené s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁷ a R⁸ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁸ a R⁹ tvoria spoločne skupinu U, pričom U znamená skupinu r|'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-c', ktorá je η'-označeným koncom U spojená s η-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom U spojená s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁶ a R⁷ majú vyššie uvedený význam,

R¹⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát

PP 0414-2003

32104/H

106 substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹¹ znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹² znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

PP 0414-2003

32104/H

107

R¹³ znamená skupinu C(=O)CH₃, C(=O)fenylovú skupinu, C(=O)-tercbutylovú skupinu, skupinu (t-BOC) alebo inú obvyklú ochrannú skupinu aminoskupiny,

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, 0cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm flóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz

PP 0414-2003

32104/H

108 alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH a

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
14. Použitie aspoň jedného substituovaného 3,4-dihydro-pyrido[1,2ajpyrimidínu všeobecného vzorca I

R3

R4

Rs (O v ktorom

R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, skupinu OR¹⁰, merkaptoskupinu, skupinu SR¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz

PP 0414-2003

32104/H

109 alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom jeden z R¹ a R² je vodíkový atóm a druhý z R¹ a R² nie je vodíkový atóm, s tým opatrením, že keď niektorý z R¹ a R²znamená arylovú skupinu, druhý zvyšok z R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami,

R³ a R⁴ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až

12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom aspoň jeden z R³ a R⁴ je vodíkový atóm, alebo jeden zo zvyškov R¹ alebo R² tvorí s jedným zo zvyškov R³ alebo R⁴ skupinu

W, pričom

W znamená skupinu α'-(0Η₂)_η-β’, kde n = 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, skupinu a'-CH=CH-CH₂^', skupinu a'-CH=CH-CH₂-CH₂-P', skupinu α'-ΟΗ₂-ΟΗ=ΟΗ-ΟΗ₂-β', skupinu a'-CH₂-CH₂-CH=CHΟΗ₂-<3Η₂-β', skupinu α'-Ο-(ΟΗ₂)_η-β', kde n = 2, 3, 4, 5 alebo 6,

PP 0414-2003

32104/H

110

H₂ skupinu pričom koniec zvyšku W, označený a', je spojený s a-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koniec zvyšku W, označený β', je spojený s β-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, druhý zo zvyškov R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a ďalší zvyšok z R³ a R⁴ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát

PP 0414-2003

32104/H

111 substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a dalej znamená skupinu C(=O)R¹¹, COOH alebo COOR¹²,

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, skupinu NHR¹³, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo S(O)_p-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a p znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-arylovú alebo S(O)_q-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a q znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-alkyl-arylovú alebo S(O)_r-alkylarylovú skupinu so vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a r znamená číslo 0, 1 alebo 2, skupinu COOH, skupinu C(=O)R¹⁴, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, trifluórmetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, stvor-, päť-, šesť alebo sedemčlenný a je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz

PP 0414-2003

32104/H

112 alebo viackrát substituovaný, alebo heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo

R⁶ a R⁷ tvoria spoločne skupinu Q, pričom Q znamená skupinu y'-CR¹⁵=CR¹⁶CR¹⁷=CR¹⁸-ô', ktorá je koncom označeným γ' skupiny Q spojená s γuhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koncom označeným δ’ skupiny Q spojená s δ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a R⁸ a R⁹ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁶ a R⁹ tvoria spoločne skupinu T, pričom T znamená skupinu y'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-s' alebo skupinu y'-N=CR²⁰-CR²¹=N-s', ktoré sú γ'označeným koncom T spojené s γ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom T spojené s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁷ a R⁸ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁸ a R⁹ tvoria spoločne skupinu U, pričom U znamená skupinu i-|'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-s', ktorá je η'-označeným koncom U spojená s η-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom U spojená s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁶ a R⁷ majú vyššie uvedený význam,

R¹⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát

PP 0414-2003

32104/H

113 substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹¹ znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹² znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je

PP 0414-2003

32104/H

114 priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹³ znamená skupinu C(=O)CH₃, C(=O)fenylovú skupinu, C(=O)-tercbutylovú skupinu, skupinu (t-BOC) alebo inú obvyklú ochrannú skupinu aminoskupiny,

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, 0cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm flóru,

PP 0414-2003

32104/H

115 chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH a

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH, alebo jeho farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti.
15. Použitie aspoň jedného substituovaného 3,4-dihydro-pyrido[1,2ajpyrimidínu všeobecného vzorca I

R3

R4

Rs (I) v ktorom

R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, skupinu OR¹⁰, merkaptoskupinu, skupinu SR¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú

PP 0414-2003

32104/H

116 skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom jeden z R¹ a R² je vodíkový atóm a druhý z R¹ a R² nie je vodíkový atóm, s tým opatrením, že keď niektorý z R¹ a R²znamená arylovú skupinu, druhý zvyšok z R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, ·> Λ

R a R znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom aspoň jeden z R³ a R⁴ je vodíkový atóm, alebo jeden zo zvyškov R¹ alebo R² tvorí s jedným zo zvyškov R³ alebo R⁴ skupinu W, pričom

W znamená skupinu a'-(CH2)_n-P'. kde n = 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10,

PP 0414-2003

32104/H

117 skupinu α'-ΟΗ=ΌΗ-ΟΗ₂-β', skupinu a'-CH=CH-CH₂-CH₂-p', skupinu a'-CH₂-CH=CH-CH₂-p', skupinu a’-CH₂-CH₂-CH=CHCH₂-CH₂-p', skupinu α'-Ο-(<3Η₂)_η-β', kde n = 2, 3, 4, 5 alebo 6, skupinu pričom koniec zvyšku W, označený a', je spojený s a-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koniec zvyšku W, označený β', je spojený s β-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, druhý zo zvyškov R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a další zvyšok z R³ a R⁴ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz

PP 0414-2003

32104/H

118 alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a ďalej znamená skupinu C(=O)R¹¹, COOH alebo COOR¹²,

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, skupinu NHR¹³, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo S(O)_p-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a p znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-arylovú alebo S(O)_q-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a q znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-alkyl-arylovú alebo S(O)_ľ-alkylarylovú skupinu so vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a r znamená číslo 0, 1 alebo 2, skupinu COOH, skupinu C(=O)R¹⁴, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, trifluórmetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz

PP 0414-2003

32104/H

119 alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, stvor-, päť-, šesť alebo sedemčlenný a je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo

R⁶ a R⁷ tvoria spoločne skupinu Q, pričom Q znamená skupinu y'-CR¹⁵=CR¹⁶CR¹⁷=CR¹⁸-ô', ktorá je koncom označeným y' skupiny Q spojená s yuhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koncom označeným δ' skupiny Q spojená s δ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a R⁸ a R⁹ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁶ a R⁹ tvoria spoločne skupinu T, pričom T znamená skupinu y'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-_e' alebo skupinu y'-N=CR²⁰-CR²¹=N-s', ktoré sú y'označeným koncom T spojené s γ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom T spojené s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁷ a R⁸ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁸ a R⁹ tvoria spoločne skupinu U, pričom U znamená skupinu ti'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-o', ktorá je η'-označeným koncom U spojená s η-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom U spojená s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁶ a

R⁷ majú vyššie uvedený význam, i

R znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz

PP 0414-2003

32104/H

120 alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹¹ znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹² znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný

PP 0414-2003

32104/H

121 alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹³ znamená skupinu C(=O)CH₃, C(=O)fenylovú skupinu, C(=O)-tercbutylovú skupinu, skupinu (t-BOC) alebo inú obvyklú ochrannú skupinu aminoskupiny,

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, 0cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený,

PP 0414-2003

32104/H

122 nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm flóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH a

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH, alebo jeho farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na ošetrenie močovej inkontinencie, svrbenia, hučania v ušiach a/alebo hnačky.
16. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jeden substituovaný 3,4-dihydro-pyrido[1,2-ajpyrimidín všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, skupinu OR¹⁰, merkaptoskupinu, skupinu SR¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

PP 0414-2003

32104/H

123 cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom jeden z R¹ a R² je vodíkový atóm a druhý z R¹ a R² nie je vodíkový atóm, s tým opatrením, že keď niektorý z R¹ a R²znamená arylovú skupinu, druhý zvyšok z R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, o j

R a R znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom aspoň

PP 0414-2003

32104/H

124 jeden z R³ a R⁴ je vodíkový atóm, alebo jeden zo zvyškov R¹ alebo R² tvorí s jedným zo zvyškov R³ alebo R⁴ skupinu W, pričom

W znamená skupinu α'-(ΟΗ₂)_η-β', kde n = 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, skupinu a'-CH=CH-CH₂·^', skupinu a'-CH=CH-CH₂-CH₂-P', skupinu a'-CH₂-CH=CH-CH₂^', skupinu a'-CH₂-CH₂-CH=CH(3Η₂-ΟΗ₂-β', skupinu α'-Ο-(ΟΗ₂)_η-β', kde n = 2, 3, 4, 5 alebo 6, skupinu kde X = CH₂, O alebo S

P' alebo β' pričom koniec zvyšku W, označený a', je spojený s a-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koniec zvyšku W, označený β', je spojený s β-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, druhý zo zvyškov R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a ďalší zvyšok z R³ a R⁴ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu,

PP 0414-2003

32104/H

125 pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a ďalej znamená skupinu C(=O)R¹¹, COOH alebo COOR¹²,

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, skupinu NHR¹³, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo S(O)_p-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a p znamená čislo 0, 1 alebo 2, O-arylovú alebo S(O)_q-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a q znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-alkyl-arylovú alebo S(O)_r-alkylarylovú skupinu so vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a r znamená číslo 0, 1 alebo 2, skupinu COOH, skupinu C(=O)R¹⁴, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, trifluórmetylovú

PP 0414-2003

32104/H

126 skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, stvor-, päť-, šesť alebo sedemčlenný a je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo

R⁶ a R⁷ tvoria spoločne skupinu Q, pričom Q znamená skupinu y'-CR¹⁵=CR¹⁶CR¹⁷=CR¹⁸-ô', ktorá je koncom označeným γ' skupiny Q spojená s γuhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koncom označeným δ' skupiny Q spojená s δ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a R⁸ a R⁹ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁶ a R⁹ tvoria spoločne skupinu T, pričom T znamená skupinu y'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-c' alebo skupinu y'-N=CR²⁰-CR²¹=N-a', ktoré sú γ'označeným koncom T spojené s γ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom T spojené s ε-uhlikovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁷ a R⁸ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁸ a R⁹ tvoria spoločne skupinu U, pričom U znamená skupinu n'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-s', ktorá je η'-označeným koncom U spojená s η-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom U spojená s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R a R⁷ majú vyššie uvedený význam,

R¹⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu,

PP 0414-2003

32104/H

127 pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹¹ znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

PP 0414-2003

32104/H

128

R znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹³ znamená skupinu C(=O)CH3, C(=O)fenylovú skupinu, C(=O)-tercbutylovú skupinu, skupinu (t-BOC) alebo inú obvyklú ochrannú skupinu aminoskupiny,

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný ₍ I alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, Ocykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo

PP 0414-2003

32104/H

129 raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, .

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm flóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyánoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH a

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyánoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a jednu alebo viacej farmaceutický pomocných látok.
17. Spôsob ošetrenia bolestivých stavov u cicavcov a/alebo ľudí, vyznačujúci sa tým, že sa aplikuje terapeuticky účinné množstvo substituovaného 3_t4-dihydro-pyrido[1,2-a]pyrimidinu všeobecného vzorca I

R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, skupinu OR¹⁰,

PP 0414-2003

32104/H

130 merkaptoskupinu, skupinu SR¹⁰, alkyiovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom jeden z R¹ a R² je vodíkový atóm a druhý z R¹ a R² nie je vodíkový atóm, s tým opatrením, že keď niektorý z R¹ a R²znamená arylovú skupinu, druhý zvyšok z R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkyiovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami,

R³ a R⁴ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkyiovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom

PP 0414-2003

32104/H

131 alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom aspoň jeden z R³ a R⁴ je vodíkový atóm, alebo jeden zo zvyškov R¹ alebo R² tvorí s jedným zo zvyškov R³ alebo R⁴ skupinu

W, pričom

W znamená skupinu α'-(ΟΗ₂)_η-β', kde n = 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, skupinu a'-CH=CH-CH₂-P', skupinu a'-CH=CH-CH₂-CH₂-p', skupinu a'-CH₂-CH=CH-CH₂-P', skupinu a'-CH₂-CH₂-CH=CHCH₂-CH₂-P', skupinu α'-Ο-(ΟΗ₂)_η-β', kde n = 2, 3, 4, 5 alebo 6, skupinu kde X = CH₂, O alebo S β¹ alebo β' pričom koniec zvyšku W, označený a', je spojený s a-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koniec zvyšku W, označený β', je spojený s β-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, druhý zo zvyškov R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a ďalší zvyšok z R³ a R⁴ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný

PP 0414-2003

32104/H

132 alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a ďalej znamená skupinu C(=O)R¹¹, COOH alebo COOR¹²,

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, skupinu NHR¹³, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, O-aikylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo S(O)_p-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a p znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-arylovú alebo S(O)_q-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a q znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-alkyl-arylovú alebo S(O)_r-alkylarylovú skupinu so vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a r znamená číslo 0, 1 alebo 2, skupinu COOH,

PP 0414-2003

32104/H

133 skupinu C(=O)R¹⁴, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, trifluórmetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, stvor-, päť-, šesť alebo sedemčlenný a je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo

R⁶ a R⁷ tvoria spoločne skupinu Q, pričom Q znamená skupinu y'-CR¹⁵=CR¹⁶CR¹⁷=CR¹⁸-Ô', ktorá je koncom označeným γ' skupiny Q spojená s γuhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koncom označeným δ' skupiny Q spojená s δ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a R⁸ a R⁹ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁶ a R⁹ tvoria spoločne skupinu T, pričom T znamená skupinu y'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-s' alebo skupinu y'-N=CR²⁰-CR²¹=N-o', ktoré sú y'označeným koncom T spojené s γ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom T spojené s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁷ a R⁸ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁸ a R⁹ tvoria spoločne skupinu U, pričom U znamená skupinu q'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-s', ktorá je η'-označeným koncom U spojená s η-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom U spojená s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁶ a R⁷ majú vyššie uvedený význam,

R¹⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný

PP 0414-2003

134 alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹¹ znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát

PP 0414-2003

32104/H

135 substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹² znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹³ znamená skupinu C(=O)CH₃, C(=O)fenylovú skupinu, C(=O)-tercbutylovú skupinu, skupinu (t-BOC) alebo inú obvyklú ochrannú skupinu aminoskupiny,

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, Ocykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je

PP 0414-2003

136 nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, . nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm flóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH a

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH alebo niektorého jeho farmaceutický prijateľné soli.
18. Spôsob ošetrenia močovej inkontinencie, svrbenia, hučania v ušiach a/alebo hnačky u cicavcov a/alebo ľudí, vyznačujúci sa tým, že sa aplikuje terapeuticky účinné množstvo substituovaného 3,4-dihydro-pyrido[1,2ajpyrimidínu všeobecného vzorca I

O) pp nai4.?nn3

137 v ktorom

R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, skupinu OR¹⁰, merkaptoskupinu, skupinu SR¹⁰, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, ' cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom jeden z R¹ a R² je vodíkový atóm a druhý z R¹ a R² nie je vodíkový atóm, s tým opatrením, že keď niektorý z R¹ a R²znamená arylovú skupinu, druhý zvyšok z R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, «j 4

R a R znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a

PP 0414-2003

138 nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom aspoň jeden z R³ a R⁴ je vodíkový atóm, alebo jeden zo zvyškov R¹ alebo R² tvorí s jedným zo zvyškov R³ alebo R⁴ skupinu

W, pričom

W znamená skupinu a'-(CH₂)_n-p', kde n = 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, skupinu a'-CH=CH-CH₂-p', skupinu a'-CH=CH-CH₂-CH₂-P', skupinu a'-CH₂-CH=CH-CH₂-p', skupinu a'-CH₂-CH₂-CH=CHCH₂-CH₂-P', skupinu a'-O-(CH₂)_n-P', kde n = 2, 3, 4, 5 alebo 6, kde X = CH₂, O alebo S “< Ί ‘ β’\^ , u P' —alebo pričom koniec zvyšku W, označený a', je spojený s a-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koniec zvyšku W, označený p', je spojený s p-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, druhý zo zvyškov R¹ a R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a ďalší zvyšok z R³ a R⁴ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo

PP 0414-2003

32104/H

139 raz alebo viackrát substituovaný,

R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a ďalej znamená skupinu C(=O)R¹¹, COOH alebo COOR¹²,

R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, skupinu NHR¹³, nitroskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo S(O)_p-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a p znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-arylovú alebo S(O)_q-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a q znamená číslo 0, 1 alebo 2, O-alkyl-arylovú alebo S(O)_r-alkylarylovú

PP 0414-2003

140 skupinu so vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a r znamená číslo 0, 1 alebo 2, skupinu COOH, skupinu C(=O)R¹⁴, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami,, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, trifluórmetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl je troj-, štvor-, päť-, šesť alebo sedemčlenný a je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alebo

R⁶ a R⁷ tvoria spoločne skupinu Q, pričom Q znamená skupinu y’-CR¹⁵=CR¹⁶CR¹⁷=CR¹⁸-ô', ktorá je koncom označeným γ' skupiny Q spojená s γuhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a koncom označeným δ' skupiny Q spojená s δ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a R⁸ a R⁹ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁶ a R⁹ tvoria spoločne skupinu T, pričom T znamená skupinu y'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-s' alebo skupinu y'-N=CR²⁰-CR²¹=N-e', ktoré sú γ'označeným koncom T spojené s γ-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom T spojené s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁷ a R⁸ majú vyššie uvedený význam, alebo

R⁸ a R⁹ tvoria spoločne skupinu U, pričom U znamená skupinu r|'-CR¹⁹=CR²⁰CR²¹=CR²²-c', ktorá je η'-označeným koncom U spojená s η-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I a ε'-označeným koncom U

PP Ω414-2ΩΩ3

32104/H

141 spojená s ε-uhlíkovým atómom zlúčeniny všeobecného vzorca I, a R⁶ a R⁷ majú vyššie uvedený význam,

R¹⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹¹ znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, heteroarylovú skupinu, pričom heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený

PP 0414-2003

32104/H

142 alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a heteroaryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹² znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹³ znamená skupinu C(=O)CH₃, C(=0)fenylovú skupinu, C(=O)-tercbutylovú skupinu, skupinu (t-BOC) alebo inú obvyklú ochrannú skupinu aminoskupiny,

R¹⁴ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, di(alkylaryl)aminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný

PP 0414-2003

32104/H

143 alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, 0cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-arylovú skupinu, pričom aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, O-alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný a aryl je nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný,

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm flóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyánoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH a

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, kyánoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkyl je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený a nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný alebo skupinu COOH alebo niektorého jeho farmaceutický prijateľné soli.