SK342002A3

SK342002A3 - Sustained release compositions, process for producing the same and use thereof

Info

Publication number: SK342002A3
Application number: SK34-2002A
Authority: SK
Inventors: Yasutaka Igari; Yoshio Hata; Kazumichi Yamamoto
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1999-07-15
Filing date: 2000-07-13
Publication date: 2002-05-09
Also published as: KR20020012312A; IL147417A0; BR0012400A; CN1361685A; ZA200200347B; PL352499A1; NZ516466A; NO20020084D0; EP1197208B1; HK1042237A1; EP1197208A4; WO2001005380A1; RU2002103718A; ATE360413T1; DE60034568D1; CA2378714A1; CZ2002114A3; HUP0202880A2; AU5853000A; EP1197208A1

Description

Predložený vynález sa týka prostriedka s trvalým uvoľňovaním farmakologicky aktívnej látky a spôsobu jeho výroby.

Doterajší stav techniky

Japonský patentový spis A-7-97334 opisuje prípravok s trvalým uvoľňovaním, ktorý obsahuje fyziologicky aktívny peptid alebo jeho soľ a biologicky degradovateľný polymér, ktorý má voľnú koncovú karboxylovú skupinu, a tiež spôsob jeho výroby.

Britské patentové spisy č. 2 209 937, 2 234 169, 2 234 896 a 2 257 909 a európska patentová prihláška bez rešeršnej správy č. 626 170 opisujú prostriedok, ktorý ako zásadu obsahuje biologicky degradovateľný polymér obsahujúci vo vode nerozpustnú soľ, ako je pamoát peptidu alebo proteínu, pripravenú oddelene a tiež spôsob jeho výroby.

Spis WO 95/15767 opisuje embonát (pamoát) cetrorelixu (LH-RH antagonista) a spôsob jeho výroby a opisuje, že tento pamoát, i keď je uzavretý v biologicky degradovateľnom pomyére, vykazuje spôsob uvoľňujúci peptid ekvivalentný pamoátu, ktorý existuje nezávisle.

Podstata vynálezu

Získa/sa nový prostriedok, ktorý obsahuje fyziologicky aktívnu látku s vysokou koncentráciou, ktorej prebytočné počiatočné uvoľňovanie je potlačené, čím sa dosiahne stabilná rýchlosť uvoľňovania s predĺženým časom (s výhodou asi 6 mesiacov alebo dlhšie).

Autori predloženého vynálezu vyvinuli úsilie vyriešiť hore opísané problémy a napokon objavili, že tým, že sa umožní, aby fyziologicky aktívna látka a hydroxynaftoová kyselina spolu koexistovali pri vytvorení prostriedka, môže sa fyziologicky aktívna látka zaviesť do prostriedka s vysokou koncentráciou; ďalej potom že uzavretím týchto dvoch zložiek polymérom kyselina mliečna - kyselina glykolová môže sa fyziologicky aktívna látka uvoľňovať takou rýchlosťou uvoľňovania, ktorá je iná ako rýchlosť, ktorou sa fyziologicky aktívna látka uvoľňuje z prostriedka vyrobeného z fyziologicky aktívnej látky a hydroxynaftoovej kyseliny pripraveného v neprítomnosti polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová; že táto rýchlosť uvoľňovania sa môže regulovať výberom vlastností polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová a množstvom hydroxynaftoovej kyseliny; že počiatočné nadbytočné uvoľňovanie je možné bezpečne potlačiť i pri vysokej koncentrácii, pričom sa dosiahne trvalého uvoľňovania za mimoriadne predĺžený čas (s výhodou asi 6 mesiacov alebo dlhšie); a tiež že použitím polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová, ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnostnú (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 200 000 až 3 000 000 a ďalej že je možné získať prípravok s uspokojivým trvalým uvoľňovaním. Ako výsledok ďalšieho snaženia sa skončil tento vynález.

Predložený vynález teda poskytuje:

1) prostriedok s trvalým uvoľňovaním, ktorý obsahuje farmakoligicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a polymér kyselina mliečna kyselina glykolová alebo jeho soľ, pričom produkt váženého priemeru molekulovej hmotnosti uvedeného polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová v množstve (pmóly) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) uvedeného polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je od 1 200 000 do 3 000 000 (vrátane).

2) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom sa ako farmakologicky aktívna látka používa fyziologicky aktívny peptid,

3) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom sa ako farmakologicky aktívna látka používa LH-RH derivát,

4) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom sa ako hydroxynaftoová kyselina používa 1-hydroxy-2-naftoová kyselina alebo

3-hydroxy-2-naftoová kyselina,

5) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom sa ako hydroxynaftoová kyselina používa 1-hydroxy-2-naftoová kyselina,

6) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom % molárneho pomeru medzi kyselinou mliečnou a kyselinou glykolovou je 100/0 až 40/60,

7) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom % molárneho pomeru medzi kyselinou mliečnou a kyselinou glykolovou je 100/0,

8) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom vážený priemer molekulovej hmotnosti polyméru je asi 3000 až asi 100 000,

9) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 8), v ktorom vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 20 000 až asi 50 000,

10) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 3), v ktorom sa ako LH-RH derivát používa peptid všeobecného vzorca

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, v ktorom Y znamená Dleu, Dala, Dtrp, DSer(tBu), D2Nal alebo DHis(lmBzl) a Z znamená NH-C2H2 alebo Gly-NH₂,

11) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom množstvo (pmóly) koncovej karboxylovej skupiny polyméru je 50 až 90 pmólov na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru,

12) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 3), v ktorom molárny pomer hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a LH-RH derivátu alebo jeho soli je 3:4 až 4:3,

13) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 3), ktorý obsahuje LH-RH derivát alebo jeho soľ v množstve 12 % hmotnostných až 24 % hmotnostných vztiahnuté na prostriedok s trvalým uvoľňovaním,

14) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom fyziologicky aktívna látka alebo jej soľ je mierne rozpustná vo vode alebo je rozpustná vo vode,

15) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 1), ktorý znamená prípravok pre injekcie,

16) spôsob výroby prostriedka s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 1), ktorý zahrňuje odstránenie rozpúšťadla zo zmesi farmakologicky aktívnej látky alebo jej soli, polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová alebo jej soli a hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli,

17) spôsob podľa hore uvedeného bodu ad 16), ktorý zahrňuje zmiešanie farmakologicky aktívnej látky alebo jej soli s roztokom polyméru kyselina mliečna kyselina glykolová alebo jej soli a hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli v organickom rozpúšťadle, dispergovanie tejto zmesi a nasledujúce odstránenie organického rozpúšťadla,

18) spôsob výroby podľa hore uvedeného bodu ad 16), v ktorom farmakologicky aktívna látka alebo jej soľ znamená vodný roztok obsahujúci farmakologicky aktívnu látku alebo jej soľ,

19) spôsob výroby podľa hore uvedeného bodu ad 16), v ktorom soľ farmakologicky aktívnej látky znamená soľ s voľnou zásadou alebo kyselinou,

20) liečivo, ktoré obsahuje prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 1),

21) profylaktické alebo terapeutické činidlo proti rakovine prostaty, hyperplazii prostaty, endometrióze, hysteromyomu, metrofibromu, predčasnej puberte, dysmenoree alebo rakovine mliečnej žľazy alebo ako antikoncepčné činidlo, ktoré obsahuje prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 3),

22) prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom sa farmakologicky aktívna látka alebo jej soľ uvolňuje po dobu aspoň 6 mesiacov, a

23) prostriedok s trvalým uvoľňovaním, ktorý obsahuje farmakologicky aktívnu látku alebo jej soľ, 1-hydroxy-2-naftoovú kyselinu alebo jej soľ a biologicky degradovateľný polymér alebo jeho soľ.

Ďalej tento vynález poskytuje:

24) spôsob výroby prostriedka s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 16), ktorý zahrňuje výrobu emulzie vody v oleji, ktorá má ako vnútornú vodnú fázu kvapalinu obsahujúcu fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ a ako olejovú fázu roztok obsahujúci kyselinu mliečnu - kyselinu glykolovú alebo jej soľ a hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ s nasledujúcim odstránením rozpúšťadla,

25) spôsob výroby prostriedka s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 16), ktorý zahrňuje výrobu emulzie vody v oleji, ktorá má ako vnútornú vodnú fázu kvapalinu obsahujúcu hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a ako olejovú fázu roztok obsahujúci fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ a kyselinu mliečnu - kyselinu glykolovú alebo jej soľ s nasledujúcim odstránením rozpúšťadla,

26) spôsob výroby prostriedka s trvalým uvoľňovaním podľa hore uvedeného bodu ad 16), ktorý zahrňuje zmiešanie farmakologicky aktívnej látky alebo jej soli s hydroxynaftoovou kyselinou alebo jej solí, rozpustenie tejto zmesi a potom odstránenie organického rozpúšťadla, a

27) spôsob výroby prostriedka s trvalým uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z hore uvedených bodov ad 24) až ad 26), v ktorom spôsob odstránenia rozpúšťadla znamená spôsob sušenia vo vode.

I keď fyziologicky aktívna látka, ktorá sa použila v predloženom vynáleze sa zvlášť neobmedzuje, pokiaľ je farmakologicky užitočná, môže znamenať nepeptidovú zlúčeninu alebo peptidovú zlúčeninu. Nepeptidová zlúčenina môže znamenať napríklad agonistu, antagonistu a zlúčeninu, ktorá má na enzým inhibičný účinok. Príkladom výhodnej peptidovej zlúčeniny je fyziologicky aktívny peptid s molekulovou hmotnosťou asi 300 až asi 40 000, s výhodou asi 400 až asi 30 000, výhodnejšie asi 500 až asi 20 000.

Takýmto fýziologicky aktívnym peptidom môže byť napríklad hormón uvoľňujúci luteinizačný hormón (LH-RH), inzulín, somatostatín, rastový hormón, hormón uvoľňujúci rastový hormón (GH-RH), prolaktín, erytropoietín, adrenokortikálny hormón, hormón stimulujúci melanocyty, hormón uvoľňujúci hormón štítnej žľazy, hormón stimulujúci hormón štítnej žľazy, luteinizačný hormón, hormón stimulujúci folikuly, vasopresín, oxytocín, kalčitonín, gastrin, serektin, pankreozymín, cholecystokin, angiotenzín, ľudský placentový laktogén, ľudský chorionický gonadotropín, enkefalín, endorfin, „KYOTORHINE, tuftsin, tymopoietín, tymozín, „THYMOTHYMRIN“, brzlíkový humorálny faktor, krvný brzlíkový faktor, nádorový nektorický faktor, faktor indukujúci kolónie, motilín, „DEINORPHINE“, bombesin, neurotenzín cerulein, bradykinín, atriálny natriuretický faktor, nervový rastový faktor, bunkový rastový faktor, neurotrofný hormón, peptid antagonizujúci endotelin a ich deriváty rovnako ako ich fragmenty a ich deriváty.

V predloženom vynáleze sa fyziologicky aktívna látka môže používať ako taká alebo ako jej farmaceutický prijateľná soľ.

Soľ fyziologicky aktívnej látky, ktorá má zásaditú skupinu, ako je aminová skupina, môže napríklad znamenať soľ s anorganickou kyselinou (označuje sa tiež ako anorganická voľná kyselina) (napr. kyselina uhličitá, kyselina hydrogénuhličitá, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina boritá a podobné) a s organickou kyselinou (označuje sa tiež ako organická voľná kyselina) (napr. kyselina jantárová, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina trifluóroctová a podobné).

Soľ fyziologicky aktívnej látky, ktorá má kyslú skupinu, ako je karboxylová skupina, môže znamenať napríklad soľ s anorganickou zásadou (označuje sa tiež ako anorganická voľná zásada) (napr. alkalický kov, ako je sodík a draslík, alkalická zemina, ako je vápnik a horčík) alebo s organickou zásadou (označuje sa tiež ako anorganická voľná zásada) (napr. organickým amínom, ako je trietylamín, a zásaditou aminokyselinou, ako je arginín). Fyziologicky aktívny peptid môže tvoriť kovovú komplexnú zlúčeninu (napr. meďnatý komplex, zinočnatý komplex a podobne).

Výhodným príkladom takéhoto fyziologicky aktívneho peptidu je LH-RH derivát alebo jeho soľ, ktorý je užitočný na liečenie ochorenia závislého na

I hormóne, zvlášť rakoviny závislej na pohlavnom hormóne (napr. rakoviny prostaty, rakoviny maternice, rakoviny prsnej žľazy, rakoviny podväzku mozgového a podobných), ochorenia závislého na pohlavnom hormóne, ako je hyperplazia prostaty, endometrióza, hysteromyom, predčasná puberta, dymenorea, amenorea, premenštruačný syndróm, syndróm mnohomiestneho vaječníka a podobne, a užitočný ako antikoncepčné činidlo (alebo činidlo proti neplodnosti, ak sa využíva spätneväzbový efekt po prerušenom podávaní). Ako príklad je možné uviesť tiež LH-RH derivát, alebo jeho soľ, ktorý je užitočný pri liečení benigného alebo maligného nádora, ktorý nie je závislý na pohlavnom hormóne, aleje citlivý na LH-RH.

Typicky môže LH-RH derivát alebo jeho soľ znamenať napríklad peptidy, ktoré sa opisujú v Treatment with GmRH analogs: Controversies and perspectives, The Parthenon Publishing Group Ltd. (1996), a v japonských patentových spisoch W-3 503165, A-3-101695, 7-97334 a 8-259460.

LH-RH derivát môže znamenať napríklad LH-RH agonistu alebo LH-RH antagonistu, príkladom druhého z nich môže byť napríklad farmakologicky aktívny peptid všeobecného vzorca I

X-D2Nal-D4CIPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAIaNH₂ (I), v ktorom X znamená N(4H2-furoyl)Gly alebo Nac, A znamená zvyšok, ktorý sa vyberie z NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) a NMeAph(Atz), B znamená zvyšok, ktorý sa vyberie z DLys(Nic), Dcit, DLys(AzaglyNic), DLys(AzaglyFur), DhArg(Et₂), DAph(Atz) a DhCi a C znamená Lys(Nisp), Arg alebo hArg(Et₂) alebo jeho soľ.

LH-RH agonista môže znamenať napríklad farmakologicky aktívny peptid všeobecného vzorca II

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z (II), v ktorom Y znamená zvyšok, ktorý sa vyberie z DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal a DHis(lmBzl) a Z znamená NH-C₂Hs alebo Gly-NH₂ alebo jeho soľ. Jedným zvlášť výhodným je peptid, v ktorom Y znamená DLeu a Z znamená NH-C₂H₅ (t. j. peptid vzorca 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NHC₂H₅).

g

Akýkoľvek z týchto peptidov sa môže vyrábať spôsobom, ktorý sa opisuje v predchádzajúcich odkazoch a špecifikáciách rovnako ako spôsobom, ktorý je v súlade s nimi.

Nasleduje zoznam použitých skratiek, ktoré sa tu používajú:

Skratka:	Názov:
N(4H2-furoyl)Gly: NAc:	N-tetrahydrofuroyl-glycínový zvyšok, N-acetylová skupina,
D2Nal:	D-3-(2-naftyl)alaninový zvyšok,
D4CIPhe:	D-3-(4-chlór)fenylalaninový zvyšok,
D3Pal:	D-3-(3-pyridyl)alaninový zvyšok,
NMeTyr: Aph(Atz): NMeAph(Atz):	N-metyltyrozínový zvyšok, N-[5'-(3'-amino-1 Ή-1 ',2',4'-triazolyl)]-fenylalaninový zvyšok, N-metyl-[5'-(3'-amino-1 Ή-1 ',2',4'-triazolyl)]-fenylalaninový
DLys(Nic): Dcit:	zvyšok, D-(e-N-nikotinoyl)lyzínový zvyšok, D-citrulínový zvyšok,
DLys(AzaglyNic): DLys(AzaglyFur): DhArg(Et)₂: Daph(Atz): DhCi:	D-(azaglycylnikotinoyl)lyzínový zvyšok, D-(azaglycylfuranyl)lyzínový zvyšok, D-(N,N'-dietyl)homoarginínový zvyšok, D-N-[5'-(3'-amino-1 Ή-1 ',2',4'-triazolyl)]fenylalanínový zvyšok, D-homocitrulínový zvyšok,
Lys(Nisp): hArg(ET)₂: DSer(tBu): Dhis(lmBzl):	(e-N-izopropyl)lyzínový zvyšok, (N,N'-dietyl)homoarginínový zvyšok, Ο-terc-butyl-D-serín a N^,m-benzyl-D-histidín.

Ináč, čo sa týka aminokyselín, ak sú označené skratkami, tieto skratky majú významy, ktoré je možné nájsť v nomenklatúre IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature, European Journal of Biochemistry 1984, 138, 9 až 37, alebo znamenajú to, čo je zvykom v oblasti techniky. Aminokyseliny, i keď existujú ich optické iz .oméry, znamenajú L formu, pokiaľ sa neuvádza inakšie.

Hydroxynaftoová kyselina, ktorá sa používa v tomto vynáleze, znamená naftalén, na ktorý je na rôzne atómy uhlíka nadviazaná jedna hydroxylová skupina a jedna karboxylová skupina. Existuje teda celkom štrnásť izomérov, ktoré sa navzájom líšia v polohe hydroxylovej skupiny vo vzťahu v polohe 1 a polohe 2 naftalénového kruhu, na ktoré je nadviazaná karboxylová skupina. Tento vynález môže používať akýkoľvek z týchto izomérov rovnako ako ich zmes v akomkoľvek pomere. Ako sa opisuje nižšie, ten izomér, ktorý má vyššiu disociačnú konštantu kyseliny, je výhodný, alebo je výhodný ten, ktorý má nižšiu pKa (pKa = -log 10 Ka, kde Ka je disociačná konštanta kyseliny). Výhodný je izomér, ktorý je mierne rozpustný vo vode.

Výhodný je tiež ten izomér, ktorý je rozpustný v alkohole (napríklad etanole a metanole). Výraz „rozpustný v alkohole“ znamená, že rozpustnosť, napríklad v metanole, je 10 alebo viacej g/l.

I keď pKa 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny (pKa = 2,708, Kagakubinran, II, Nippon Kagakukai, publikované 25. septembra 1969) je jedinou známou pKa izomérov hydroxynaftoovej kyseliny, porovnanie pKa troch izomérov hydroxybenzoovej kyseliny slúži na získanie užitočných informácií. Tak pKa 3-hydroxybenzoovej kyseliny a 4-hydroxybenzoovej kyseliny sú 4 alebo viacej, zatiaľ čo pKa 2-hydroxybenzoovej kyseliny (kyselina salicylová) je podstatne nižšia (= 2,754). Podľa toho 3-hydroxy-2-naftoová kyselina, 1-hydroxy-2-naftoová kyselina a 2-hydroxy-1-naftoová kyselina, z ktorých každá má karboxylovú skupinu a hydroxylovú skupinu nadviazané na priľahlých atómoch uhlíka naftalénového kruhu, sú výhodné zo 14 vyššie opísaných izomérov.

Hydroxynaftoová kyselina môže znamenať soľ. Takouto soľou môže byť napríklad soľ s anorganickou zásadou (napr. alkalickým kovom, ako je sodík a draslík, a kovom alkalickej zeminy, ako je vápnik a horčík), s organickou zásadou (napr. organickým amínom, ako je trietylamín, a zásaditou aminokyselinou, ako je arginín) a alebo s prechodným kovom (napr. zinkom, železom a meďou) rovnako ako komplexná soľ.

Príklad spôsobu výroby hydroxynaftoátu farmaceutický aktívnej látky podľa vynálezu sa opisuje nižšie.

1) Roztok hydroxynaftoovej kyseliny v hydratovanom organickom rozpúšťadle sa nanesie a adsorbuje na kolóne so slabo zásaditým ionexom až do nasýtenia. Potom sa pridá hydratované organické rozpúšťadlo, aby sa odstránil prebytok hydroxynaftoovej kyseliny a potom roztok fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli v hydratovanom organickom rozpúšťadle, aby došlo k výmene iónov. Výsledný eluát sa zbaví rozpúšťadla. Takéto hydratované organické rozpúšťadlo obsahuje ako organické rozpúšťadlo alkohol (napr. metanol, etanol), acetonitril, tetrahydrofurán, dimetylformamid a podobné. Spôsob odstránenia rozpúšťadla a vyzrážanie soli môže znamenať všeobecne známy spôsob alebo spôsob, ktorý je v súlade s ním. Napríklad rozpúšťadlo sa odparí použitím vákuovej rotačnej odparky.

2) Výmenný ión silne zásaditého ionexu na kolóne sa najprv nahradí hydroxidovým iónom a potom sa pridá roztok fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli v hydratovanom organickom rozpúšťadle, pričom sa zásadité skupiny zamenia za hydroxidy. Izolovaný eluent sa použije na rozpustenie hydroxynaftoovej kyseliny v menšom ako ekvivalentnom množstve, zahustí sa tak, aby došlo k vyzrážaniu soli, ktorá sa po premytí vodou suší, ak je to nevyhnutné.

Pretože hydroxynaftoát fyziologicky aktívnej látky je mierne rozpustný vo vode, i keď sa rozpustnosť môže meniť podľa použitej fyziologicky aktívnej látky, môže sa použiť ako prípravok s trvalým uvoľňovaním využívajúci schopnosti trvalé uvoľňovať fyziologicky aktívne peptidové soli samotné alebo sa môže ďalej zostaviť na prostriedok s trvalým uvoľňovaním.

Polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová v tomto vynáleze znamená polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová, ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 200 000 až 3 000 000 (vrátane), s výhodou 1 500 000 až 2 600 000 (vrátane), s tým, že s výhodou sa používa ten polymér, ktorý má voľnú koncovú karboxylovú skupinu.

Polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová môže existovať vo forme soli. Takouto soľou môže byť napríklad soľ s anorganickou zásadou (napr. alkalickým kovom, ako je sodík a draslík, a kovom alkalickej zeminy, ako je vápnik a horčík), s organickou zásadou (napr. organickým amínom, ako je trietylamín, a zásaditou aminokyselinou, ako je arginín) alebo s prechodným kovom (napr. zinkom, železom a meďou) rovnako ako komplexná soľ.

Tento polymér má % molárny pomer medzi kyselinou mliečnou a kyselinou glykolovou v rozmedzí s výhodou od asi 100/0 do asi 40/60, výhodnejšie od asi 100/0 do asi 50/50. S výhoodu sa používa tiež hornopolymér kyseliny mliečnej, ktorého % molárny pomer je 100/0.

Pomer optických izomérov kyseliny mliečnej, ktorá znamená aspoň jednu opakujúcu sa jednotku „polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová“, ktorý sa opisuje vyššie, ak existuje ako D-forma/L-forma (% molárne), je s výhodou asi 75/25 až asi 25/75. Často sa používajú tie, ktoré majú pomer D-forma/L-forma (% molárne) zvlášť asi 60/40 až asi 30/70.

Vážený priemer molekulovej hmotnosti „polyméru kyselina mliečna kyselina glykolová, ktorý sa opisuje vyššie, je zvyčajne asi 3000 až asi 100 000, s výhodou asi 3000 až asi 60 000, výhodnejšie asi 3000 až asi 50 000, zvlášť asi 20 000 až 50 000.

Polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová podľa vynálezu môže znamenať napríklad polymér, ktorý má vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová 1 200 000 až 3 000 000 (vrátane), výhodnejšie polymér, ktorý má vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová 1 500 000 až 2 600 000 (vrátane).

Polydisperzia (vážený priemer molekulovej hmotnosti/číselný priemer molekulovej hmotnosti) je zvyčajne asi 1,2 až asi 4,0, s výhodou asi 1,5 až asi 3,5, výhodnejšie asi 1,7 až asi 3,0.

Množstvo voľných karboxylových skupín „polyméru kyselina mliečna kyselina glykolová“, ktorý sa opisuje vyššie, na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru je zvyčajne asi 20 až asi 1000 μηιόίον, výhodnejšie asi 40 až asi 1000 μηιόίον. Ďalej výhodné množstvo je asi 40 až asi 95 μηιόίον, zvlášť asi 50 až asi 90 μηηόίον.

Výhodné príklady sú:

1) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová, ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 3000 až asi 100 000 a ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) kohcových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 200 000 až 3 000 000 (vrátane),

2) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová, ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 3000 až asi 60 000 a ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v μπΊόΙοοΙι) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 200 000 až 3 000 000 (vrátane),

3) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová, ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 3000 až asi 50 000 a ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v μητιόΐοοίι) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 200 000 až 3 000 000 (vrátane),

4) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová, ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 20 000 až asi 50 000 a ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 200 000 až 3 000 000 (vrátane),

5) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová, ktorého množstvo (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 20 až asi 1000 pmólov a ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 200 000 až 3 000 000 (vrátane),

6) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová, ktorého množstvo (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 40 až asi 1000 pmólov a ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 200 000 až 3 000 000 (vrátane),

7) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 3000 až asi 100 000 (vrátane), 2] ktorého množstvo (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 20 až asi 1000 pmólov a 3] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 200 000 až 3 000 000 (vrátane),

8) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 3000 až asi 100 000, 2] ktorého množstvo (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 40 až asi 1000 pmólov a 3] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 200 000 až 3 000 000 (vrátane),

9) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 3000 až asi 60 000, 2] ktorého množstvo (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 20 až asi 1000 pmólov a 3] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 200 000 až 3 000 000 (vrátane),

10) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 3000 až asi 60 000, 2] ktorého množstvo (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 40 až asi 1000 pmólov a 3] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 200 000 až 3 000 000 (vrátane),

I

11) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 3000 až asi 50 000, 2] ktorého množstvo (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 20 až asi 1000 pmólov a 3] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 200 000 až 3 000 000 (vrátane),

12) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 3000 až asi 50 000, 2] ktorého množstvo (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 40 až asi 1000 pmólov a 3] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 200 000 až 3 000 000 (vrátane),

13) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 20 000 až asi 50 000, 2] ktorého množstvo (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 20 až asi 1000 pmólov a 3] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 200 000 až 3 000 000 (vrátane), a

14) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 20 000 až asi 50 000, 2] ktorého množstvo (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 40 až asi 1000 μιτιόίον a 3] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 200 000 až 3 000 000 (vrátane).

Výhodnejšie príklady sú:

15) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 3000 až asi 100 000 a 2] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v nmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 500 000 až 2 600 000 (vrátane),

16) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 3000 až asi 60 000 a 2] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 500 000 až 2 600 000 (vrátane),

17) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 3000 až asi 50 000 a 2] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 500 000 až 2 600 000 (vrátane),

18) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 20 000 až asi 50 000 a 2] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 500 000 až 2 600 000 (vrátane),

19) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého množstvo (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 20 až asi 1000 pmólov a 2] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových šupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 500 000 až 2 600 000 (vrátane),

20) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého množstvo (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 40 až asi 1000 μιτιόίον a

2] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových šupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 500 000 až 2 600 000 (vrátane),

21) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 3000 až asi 100 000 a 2] ktorého množstvo (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 20 až asi 1000 pmólov a

3] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 500 000 až 2 600 000 (vrátane),

22) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 3000 až asi 100 000 a 2] ktorého množstvo (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 40 až asi 1000 pmólov a 3] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 500 000 až 2 600 000 (vrátane),

23) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 3000 až asi 60 000 a 2] ktorého množstvo (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 20 až asi 1000 pmólov a 3] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 500 000 až 2 600 000 (vrátane),

24) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 3000 až asi 60 000 a 2] ktorého množstvo (v μι-nóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 40 až asi 1000 pmólov a 3] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 500 000 až 2 600 000 (vrátane),

25) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 3000 až asi 50 000 a 2] ktorého množstvo (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 20 až asi 1000 gmólov a 3] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 500 000 až 2 600 000 (vrátane),

26) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 3000 až asi 50 000 a 2] ktorého množstvo (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 40 až asi 1000 pmólov a 3] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v μηηόΐοοίι) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 500 000 až 2 600 000 (vrátane),

27) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 20 000 až asi 50 000 a 2] ktorého množstvo (v μηηόΐοοίι) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 20 až asi 1000 μΓηόΙον a 3] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 500 000 až 2 600 000 (vrátane),

28) polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová 1] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti je asi 20 000 až asi 50 000 a 2] ktorého množstvo (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je asi 40 až asi 1000 μηηόίον a 3] ktorého vážený priemer molekulovej hmotnosti vynásobený množstvom (v pmóloch) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je 1 500 000 až 2 600 000 (vrátane).

Vážený priemer molekulovej hmotnosti, číselný priemer molekulovej hmotnosti a polydisperzita znamenajú molekulovú hmotnosť, ktorá sa stanoví gélovou chromatografiou (GPC) použitím 15 monodisperzných polystyrénov ako štandardov, ktorých vážené priemery molekulových hmotností sú 1 110 000, 707 000, 455 645, 354 000, 189 000, 156 055, 98 900, 66 437, 37 200, 17 100, 9830, 5870, 2500, 1303 a 504 a polydisperzita sa z týchto hodnôt vypočíta. Stanovenie sa uskutočňuje použitím zariadenia GPC s vysokou rýchlosťou (TOSO, HLC-8120GPC, detekcia diferenčným indexom lomu) spolu s GPC kolónou KF804Lx2 (Showa Denko) a s chloroformom ako mobilnou fázou. Prietoková rýchlosť bola 1 ml/minútu.

Množstvo voľných karboxylových skupín, ktoré sa tu uvádza, znamená také množstvo, ktoré sa stanoví spôsobom značenia (tu sa ďalej označuje ako množstvo karboxylových skupín na základe spôsobu značenia). Typicky, v prípade polymliečnej kyseliny, W mg polymliečnej kyseliny sa rozpustí v 2 ml zmesi 5N kyseliny chlorovodíková/acetonitril (4:96 obj. dielov) a spoja sa s 2 ml 0,01 M roztoku hydrochloridu 2-nitrofenylhydrazínu (ONPH) (5N kyselina chlorovodíková/acetonitril/etanol = 1,02/35/15) a 2 ml 0,15M roztoku hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidu (pyridín/etanol = 4/96 obj.

dielov). Potom sa zmes nechá reagovať 30 minút pri 40 °C a potom sa rozpúšťadlo oddestiluje. Zvyšok sa premyje vodou (štyrikrát), rozpustí sa v 2 ml acetonitrilu, spojí sa s 1 ml 0,5 mólov/l etanolického roztoku hydroxidu draselného a nechá sa reagovať 30 minút pri 60 °C. Reakčná zmes sa zriedi 1,5N vodným roztokom hydroxidu sodného, aby sa pripravilo Y ml. Zmeria sa absorbancia pri 544 nm (A(/cm) použitím 1,5N vodného roztoku hydroxidu sodného ako referenčného štandardu. Na druhej strane sa vodný roztok DL-mliečnej kyseliny použije ako štandard, aby sa alkalickou titráciou stanovili jeho voľné karboxylové skupiny C (mólov/l) a podrobí sa ONPH spôsobu značenia, aby sa premenila na hydrazid D,L-mliečnej kyseliny. Jeho absorbancia sa potom stanoví ako B(/cm) pri 544 nm. Na tomto základe sa vypočíta molárne množstvo voľných karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru podľa nasledovnej rovnice;

[COOH] = (mol/g) = (AYC)/(WB).

Toto „množstvo karboxylových skupín“ sa môže získať tiež rozpustením polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová v zmesi rozpúšťadiel toluénacetón-metanol a titráciou výsledného roztoku alkoholickým roztokom hydroxidu draselného na karboxylové kyseliny použitím fenolftaleínu ako indikátora (tu dalej sa hodnota, ktorá sa získa týmto spôsobom označuje ako „množstvo karboxylových skupín na základe alkalickej titrácie“).

Pretože rýchlosť, ktorou sa polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová degraduje a mizne, sa zvyčajne znižuje pri zníženom pomere gylkolovej kyseliny, hoci môže veľmi silne závisieť na zložení kopolyméru, molekulovej hmotnosti alebo množstva voľných karboxylových skupín. Je možné predĺžiť uvoľňovanie tým, že sa zníži množstvo kyseliny glykolovej alebo že sa zvýši molekulová hmotnosť súčasne so znížením množstva voľných karboxylových skupín.

Takýto „polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová“ je možné vyrobiť napríklad nekatalytickou dehydratačnou kondenzačnou polymerizáciou (japonský patentový spis A-61-28521) z kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej alebo polymerizáciou s otvorením kruhu z cyklických diesterových zlúčenín, ako sú laktidy a glykolidy (Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineeríng Part A: Materials, diel 2, Marcel Dekker, Inc., 1995). I keď polymér, ktorý sa získa hore opísanou známou polymerizáciou s otvorením kruhu môže niekedy znamenať polymér, ktorý nemá na svojom konci žiadnu voľnú karboxylovú skupinu. Tento polymér sa môže premeniť na polymér, ktorý má určité množstvo karboxylových skupín na jednotku hmotnosti, napríklad pomocou hydrolýzy, ktorá sa opisuje v európskej patentovej prihláške č. 0 839 525 pred jeho použitím.

„Polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová, ktorý má koncovú voľnú karboxylovú skupinu“, sa môže ľahko vyrobiť známym spôsobom (napríklad nekatalytickou dehydratačnou kondenzačnou polymerizáciou, japonský patentový spis A-61-28521) alebo nasledujúcimi spôsobmi.

1) Najskôr sa cyklická esterová zlúčenina podrobí polymerizácii použitím polymerizačného katalyzátora v prítomnosti derivátu hydroxymonokarboxylovej kyseliny s chráneným karboxylom (napr. ferc-butyl-D-laktát, benzyl-L-laktát) alebo derivátom hydroxydikarboxylovej kyseliny s chráneným karboxylom (napr. dibenzyl-tartronát, di-ŕerc-butyl-dihydroxyetylmalonát).

Hore uvedený „derivát hydroxymonokarboxylovej kyseliny s chráneným karboxylom“ alebo „derivát hydroxydikarboxylovej kyseliny s chráneným karboxylom“ môžu znamenať napríklad derivát hydroxykarboxylovej kyseliny, ktorého karboxylová skupina (—COOH) sa amiduje (—CONH₂) alebo esterifikuje (—COOR) s tým, že je výhodný derivát hydroxykarboxylovej kyseliny, ktorého karboxylová skupina (—COOH) sa esterifikuje (—COOR).

R v hore uvedenom estere môže napríklad znamenať alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová a ŕerc-butylová skupina, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ako je cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, ako je fenylová skupina a a-naftylová skupina, aralkylovú skupinu so 7 až 14 atómami uhlíka zahrňujúcu fenyl-alkyl(s 1 až 2 atómami uhlíka)ovú skupinu, ako je benzylová a fenetylová skupina, alebo a-naftyl-alkys(s 1 až 2 atómami uhlíka)ovú skupinu, ako je α-naftylmetylová skupina. Z hore uvedených skupín sú výhodné ŕerc-butylová skupina a benzylová skupina.

Hore uvedená „cyklická esterová zlúčenina“ môže napríklad znamenať cyklickú zlúčeninu, ktorá má aspoň jednu esterovú väzbu v kruhu. Ich typickými príkladmi sú cyklická monoesterová zlúčenina (laktón) a cyklická diesterová zlúčenina (laktid).

Hore uvedená „cyklická monoesterová zlúčenina môže napríklad znamenať 4-článkový cyklický laktón (β-propiolaktón, β-butyrolaktón, β-izovalerolaktón, β-kaprolaktón, β-izokaprolaktón, β-ϊΤ^Ι-β-ν^βΓοΙθΜόη a podobné), 5-článkový cyklický laktón (γ-butyrolaktón, γ-valerolaktón a podobné), 6-článkový cyklický laktón (δ-valerolaktón a podobné), 7-článkový cyklický laktón (ε-kaprolaktón a podobné), 4-dioxanón, 1,5-dioxepan-2-on a podobné.

Hore uvedená „cyklická diesterová zlúčenina“ môže znamenať napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca

R c-o R¹ v ktorom R¹ a R² majú rovnaký alebo rozličný význam a každý znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, ŕerc-butylová skupina) a laktid, v ktorom R¹znamená atóm vodíka a R² znamená metylovú skupinu alebo ako R¹ tak aj R²znamená atóm vodíka.

Ich typické príklady sú glykolid, L-laktid, D-laktid, DL-laktid, mezo-laktid, 3-metyl-1,4-dioxan-2,5-dion (vrátane optických izomérov) a podobne.

Hore uvedený „polymerizačný katalyzátor môže znamenať napríklad katalyzátor na báze organického cínu (napr. cínoktylát, dibutylcíndilaurát, tetrafenylcín), katalyzátor na báze hliníka (napr. trietylalumínium) a katalyzátor na báze zinku (napr. dietylzinok).

Katalyzátory na báze hliníka a na báze zinku sú výhodné s cieľom ľahkého odstraňovania rozpúšťadla po reakcii, zatiaľ čo katalyzátor na báze zinku je výhodný s cieľom zabezpečenia bezpečnosti zvyšného katalyzátora, pokiaľ nejaký existuje.

Rozpúšťadlom pre polymerizačný katalyzátor je benzén, hexán, toluén a podobné rozpúšťadlá s tým, že zvlášť výhodný je hexán a toluén.

„Spôsob polymerizácie“ môže znamenať polymerizáciu vo veľkom, pri ktorej sa reakčná zložka používa ako roztavená, alebo polymerizačný roztok, v ktorej sa reakčná zložka používa rozpustená vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad v benzéne, toluéne, xyléne, dekalíne a dimetylformamide). Výhodné rozpúšťadlo je toluén, xylén a podobne. I keď teplota polymerizácie sa zvlášť neobmedzuje, polymerizácia vo veľkom môže používať teplotu, pri ktorej reakčné zložky na začiatku reakcie alebo pri vyššej teplote, zvyčajne 100 až 300 °C, sa roztavia a polymerizácia v roztoku používa zvyčajne teplotu miestnosti až teplotu 150 °C použitím spätného chladiča pre var alebo reaktora odolného voči tlaku, ak reakčná teplota prekračuje teplotu varu reakčného roztoku. I keď čas, počas ktorého sa polymerizácia uskutočňuje, môže byť rôzny, podľa teploty polymerizácie, podľa ďalších podmienok reakcie a podľa predpokladaných vlastností polyméru, môže trvať napríklad 10 minút až 72 hodín. Po skončení reakcie sa reakčná zmes rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad acetóne, dichlórmetane, chloroforme), spojí sa s kyselinou (napríklad kyselinou chlorovodíkovou, anhydridom kyseliny octovej, kyselinou trifluóroctovou), aby sa polymerizácia skončila, a potom sa vyzráža napríklad zmiešaním s rozpúšťadlom, ktoré nerozpúšťa predpokladaný produkt (napríklad alkoholom, vodou, éterom, izopropyléterom) podľa štandardného spôsobu, pričom sa izoluje polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová, ktorá má na svojom ω-konci chránenú karboxylovú skupinu.

Spôsob polymerizácie podľa vynálezu používa derivát hydroxykarboxylovej kyseliny s chráneným karboxylom (napr. ŕerc-butyl-D-laktát, benzyl-Ľ-laktát) alebo derivát hydroxydikarboxylovej kyseliny s chráneným karboxylom (napr. dibenzyltartronát, di-ŕerc-butyl-dihydroxyetylmalonát) namiesto činidla pre prenos protónového reťazca, ako je metanol, ktorý sa konvenčné používa.

Použitím takéhoto derivátu hydroxykarboxylovej kyseliny s chráneným karboxylom (napr. ŕerc-butyl-D-laktátu, benzyl-L-laktátu) alebo derivátu hydroxydikarboxylovej kyseliny s chráneným karboxylom (napr. dibenzyltartronátu, di-ŕerc-butyl-dihydroxyetylmalonátu) ako činidla na prenos protónového reťazca 1] je možné regulovať molekulovú hmotnosť na základe prívodu prostriedka a 2] odstránenie chrániacich skupín po polymerizácii slúži na získanie voľnej karboxylovej skupiny na ω-konci výsledného polyméru kyselina mliečna kyselina glykolová.

2) Potom sa z polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová, ktorý má ma svojom ω-konci chránenú karboxylovú skupinu, získaného polymerizáciou v hore uvedenom stupni ad 1), odstráni chrániaca skupina, takže sa získa predpokladaný polymyér kyselina mliečna - kyselina glykolová, ktorý ma na svojom ω-konci voľnú karboxylovú skupinu,

Chrániaca skupina sa môže odstrániť spôsobom, ktorý je všeobecne známy. I keď tento spôsob môže znamenať akýkoľvek spôsob, pokiaľ slúži na odstránenie chrániacej skupiny bez toho, aby sa nepriaznivo ovplyvnila esterová väzba poly(hydroxykarboxylovej kyseliny), typicky môže znamenať redukciu, rozklad kyselinou a podobné.

Redukčný spôsob môže znamenať napríklad katalytickú hydrogenáciu použitím katalyzátora (napr. paládia na uhlí, paládiovej čiernej, oxidu platičitého), redukciu sodíkom v kvapalnom amoniaku a redukciu ditiotreitolom. V tom prípade, keď polymér má napríklad karboxylovú skupinu chránenú benzylovou skupinou na svojom ω-konci, sa katalytický hydrogenuje; polymér sa typicky rozpustí v etylacetáte, dichlórmetáne, chloroforme a podobnom rozpúšťadle, pridá sa paládium na uhlí, a pri teplote miestnosti počas asi 20 minút až asi 4 hodín za intenzívneho miešania prebubláva vodík, čím sa dosiahne odstránenie chrániacej skupiny.

t

Kyslý rozklad môže znamenať napríklad rozklad kyselinou použitím anorganickej kyseliny (napríklad kyseliny fluorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny chlorovodíkovej) alebo organickej kyseliny (napr. kyseliny trifluoroctovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny trifluórmetránsulfónovej) rovnako ako ich zmesí. Ak je to nevyhnutné, kyslý rozklad sa môže uskutočňovať za prítomnosti vychytávača katiónov (napr. anizolu, fenolu a tioanizolu). V tom prípade, keď má napríklad polymér karboxylovú skupinu chránenú ŕerc-butylovou skupinou na svojom ω-konci a podrobuje sa rozkladu kyselinou, polymér sa typicky rozpustí v dichlórmetáne, xyléne, toluéne alebo v podobnom rozpúšťadle a spojí sa s kyselinou trifluórovodíkovou v príslušnom množstve, alebo sa tento polymér rozpustí v kyseline trifluoroctovej. Potom sa zmes mieša asi jednu hodinu pri teplote miestnosti, čím sa dosiahne odstránenie chrániacej skupiny.

Rozklad kyselinou sa s výhodou môže uskutočňovať tiež ihneď po polymerizačnej reakcii. V takomto prípade slúži tiež ako terminačná reakcia polymerizácie.

Ak je to nevyhnuté, polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová, ktorý sa získa hore opísaným odstránením chrániacej skupiny, sa môže tiež podrobiť kyslej hydrolýze, aby sa upravil vážený priemer molekulovej hmotnosti, číselný priemer molekulovej hmotnosti alebo množstvo koncových karboxylových skupín, podľa toho, čo sa vyžaduje. Typicky sa môže použiť spôsob, ktorý sa opisuje v európskej patentovej prihláške č. 0 839 525, alebo spôsob, ktorý je v zhode s ním.

Polymér kyselina mliečna - kyselina gylkolová, ktorý sa získal hore opísaným spôsobom, sa môže použiť ako základ na výrobu prípravku s trvalým uvoľňovaním.

Polymér, ktorý má na svojom konci nešpecifickú voľnú karboxylovú skupinu, sa môže vyrobiť známym spôsobom (napríklad pozri spis WO 94/15587).

Ďalej potom polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová, ktorého koniec sa premenil chemickým spracovaním po polymerizácii s otvorením kruhu na voľnú karboxylovú skupinu, je komerčne dostupný, napríklad od Boehringer, Ingelheim KG.

Polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová môže byť prítomný ako soľ (ako sú tie, ktorých zoznam sa uvádza hore), ktorá sa môže vyrobiť napríklad a) spôsobom, pri ktorom polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová, ktorý má hore opísanú karboxylovú skupinu a ktorý je rozpustený v organickom rozpúšťadle, sa spojí s vodným roztokom obsahujúcim anorganickú zásadu (napríklad alkalický kov, ako je sodík a draslík, kov alkalickej zeminy, ako je vápnik a horčík) alebo s organickou zásadou (napr. organickým amínom, ako je trietylamín, zásaditou aminokyselinou, ako je arginín), aby sa uskutočnila reakčná výmena iónov; nasleduje izolácia polyméru vo forme soli; b) spôsobom, pri ktorom sa soľ slabej kyseliny so zásadou, uvedené hore v zozname pod ad a) (napríklad acetát a glykolát), rozpustí v roztoku hore opísaného polyméru kyselina mliečna kyselina glykolová, ktorý má karboxylovú skupinu, v organickom rozpúšťadle a potom sa izoluje poloymér kyselina mliečna - kyselina glykolová vo forme soli; c) spôsobom, pri ktorom sa hore opísaný polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová, ktorý má karboxylovú skupinu a ktorý je rozpustený v organickom rozpúšťadle, spojí so soľou slabej kyseliny (napríklad acetátom a glykolátom) alebo oxidom prechodného kovu (napríklad zinkom, železom, meďou) a potom sa izoluje polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová vo forme soli.

I keď sa hmotnostný pomer farmakologicky aktívnej látky v prostriedku podľa vynálezu môže meniť, podľa typu farmakologicky účinnej látky, podľa požadovaných farmakologických účinkov a podľa doby ich trvania, zvyčajne znamená asi 0,001 až asi 50 % hmotnostných, s výhodou asi 0,02 až asi 40 % hmotnostných, výhodnejšie asi 0,1 až asi 30 % hmotnostných, najvýhodnejšie 12 až 24 % hmotnostných v prípade fyziologicky aktívneho peptidu alebo jeho soli s ohľadom na celkové množstvo fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli, hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová alebo jeho soli, ak posledné tri zložky sa nachádzajú v prostriedku s trvalým uvoľňovaním, a asi 0,012 až asi 80 % hmotnostných, s výhodou asi 0,1 až asi 50 % hmotnostných v prípade nepeptidovej fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli. Podobné rozmedzie hmotnostných pomerov je možné použiť i vtedy, ak je zahrnutá fyziologicky aktívna látka a hydroxynaftoová kyselina. V prípade prostriedka s trvalým uvoľňovaním obsahujúcim soľ fyziologicky účinného peptidu (ktorý sa tu označuje ako ad A)) s hydroxynaftoovou kyselinou (ktorá sa tu označuje ako ad B)) hmotnostný pomer ad A) vztiahnuté na celkové množstvo zložiek ad A) + ad B) je zvyčajne asi 5 až asi 90 % hmotnostných, s výhodou asi 10 až asi 85 % hmotnostných, výhodnejšie asi 15 až asi 80 % hmotnostných, zvlášť asi 30 až asi 80 % hmotnostných.

V prípade prostriedka s trvalým uvoľňovaním, ktorý obsahuje tri zložky, konkrétne fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová alebo jeho soľ, množstvo hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli na 1 mól fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli je asi 1/2 až asi 2 móly, s výhodou asi 3/4 až asi 4/3 móla, zvlášť asi 4/5 až asi 6/5 móla.

Postup pre navrhnutie prostriedka podľa vynálezu sa diskutuje nižšie s odkazom na prostriedok s trvalým uvoľňovaním obsahujúcim tri zložky, konkrétne fyziologicky aktívnu látku, hydroxynaftoovú kyselinu a polymér kyselina mliečna kyselina glykolová, kde základnou látkou je fyziologicky aktívna látka. V tomto prípade prostriedok obsahuje fyziologicky aktívnu látku ako základ a hydroxynaftoovú kyselinu ako kyselinu; každá z nich má svoju disociačnú rovnováhu v hydratovanom stave alebo za prítomnosti stopových množstiev vody v akomkoľvek bode času v priebehu výroby prostriedka v akomkoľvek prípade, ktorý znamený zahrnutie do prostriedka ako voľná forma alebo ako soľ. Pretože soľ, ktorú tvorí hydroxynaftoová kyselina mierne rozpustná vo vode spolu s fyziologicky aktívnou látkou, sa považuje za mierne rozpustnú vo vode, i keď rozpustnosť môže veľmi závisieť na použitej fyziologicky aktívnej látke, disociačná rovnováha slúži priaznivo na vytvorenie takejto soli mierne rozpustnej vo vode.

Aby sa vyrobil prostriedok, ktorý obsahuje základnú fyziologicky aktívnu látku s vysokou koncentráciou, je z hľadiska hore diskutovanej disociačnej rovnováhy výhodné protónovať takmer všetku fyziologicky aktívnu látku za vzniku soli mierne rozpustnej vo vode, ktorá sa opisuje hore. Pre tento účel je výhodné, aby hydroxynaftoová kyselina alebo jej soľ sa zahrnula v takom množstve, ktoré je aspoň ekvivalentné fyziologicky aktívnej látke alebo jej soli.

Mechanizmus, ktorým sa fyziologicky účinná látka nachádzajúca sa v prostriedku trvalé uvoľňuje, sa potom diskutuje nižšie. Fyziologicky aktívna látka sa väčšinou protonovala a existuje spoločne so sprevádzajúcim protiiónom v prostriedku, ktorý sa opisuje hore. Protiión znamená hlavne hydroxynaftoovú kyselinu. Po podaní prostriedka živému organizmu polymér kyselina mliečna kyselina glykolová podlieha degradácii za vzniku oligomérov a monomérov, každý z výsledných oligomérov (oligoméry kyselina mliečna - kyselina glykolová) a monomérov (kyselina mliečna alebo, kyselina glykolová) má určite jednu karboxylovú skupinu, ktorá môže mať tiež úlohu ako protiión pre fyziologicky aktívnu látku. I keď sa fyziologicky aktívna látka uvoľňuje takým spôsobom, ktorý zahrňuje prenos elektrického náboja, t. j. uvoľňuje sa ako soľ sprevádzaná protiiónom, prenášajúce častice môžu znamenať napríklad hydroxynaftoové kyseliny, oligoméry kyselina mliečna - kyselina glykolová (ktoré majú prenositeľné molekulové hmotnosti) a monoméry (kyselina mliečna alebo kyselina glykolová).

Ak sú súčasne prítomné dve alebo viacej kyselín, všeobecne sa prevažne tvorí soľ so silnou kyselinou, i keď toto prevládanie sa môže podľa pomeru meniť. Čo sa týka pKa hydroxynaftoovej kyseliny, pKa napríklad 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny je 2,708 (Kagakubinran, II, Nippon Kagakukai, publikované 25. septembra 1969). Na druhej strane pKa karboxylovej skupiny oligoméru kyselina mliečna - kyselina glykolová nie je známe, ale je ho možné vypočítať z pKa kyseliny mliečnej alebo kyseliny glykolovej (= 3,86 alebo 3,83) podľa princípu, že „zmenu voľnej energie zavedením substituenta je možné podrobiť aproximácii na základe aditívneho pravidla“. Príspevok substituenta k disociačnej konštante sa stanovil a môže sa použiť (Tabuľka 4.1, „pKa Prediction for Organic Acid and Bases“, D. D. Perrin, B. Dempsey a E. P. Sergeant, 1981). Hodnoty pKa hydroxylovej skupiny a esterovej väzby sú nasledovné:

ApKa(OH) =-0,90 a delatpKa(esterovej väzby) =-1,7.

Podľa toho sa teda pKa karboxylovej skupiny v oligomére kyselina mliečna - kyselina glykolová, ak sa zoberie do úvahy príspevok esterovej väzby, ktorá je najbližšie k disociovanej skupine, vypočíta nasledovne:

pKa = pKa(kyseliny mliečnej alebo kyseliny glykolovej) - ApKa(OH) + + ApKa(esterovej väzby) = 3,06 alebo 3,03.

Podľa toho hydroxynaftoová kyselina je kyselina, ktorá je silnejšia ako kyselina mliečna (pKa = 3,86), kyselina glykolová (pKa = 3,83) a oligomér kyselina mliečna - kyselina glykolová (pKa = 3,93), a je teda možné, že sa v prostriedku, ktorý sa opisuje hore, tvorí prevažne soľ hydroxynaftoovej kyseliny a fyziologicky aktívnej látky a že vlastnosti tejto soli prevažujúcim spôsobom určujú profil trvalého uvoľňovania fyziologicky aktívnej látky z prostriedka. Fyziologicky aktívna látka, ktorá sa tu používa, môže napríklad znamenať hore uvedenú fyziologicky aktívnu látku.

V tejto súvislosti skutočnosť, že soľ, ktorá sa vytvorí z hydroxynaftoovej kyseliny a fyziologicky aktívnej látky, je vo vode mierne rozpustná skôr než vo vode nerozpustná, úspešne slúži v prospech mechanizmu trvalého uvoľňovania. Pretože teda prevládajúca existencia soli hydroxynaftoovej kyseliny, ktorá je silnejšia ako oligomér kyselina mliečna - kyselina glykolová a monoméry z prenositeľných solí fyziologicky účinnej látky v začiatočnom štádiu uvoľňovania, ako je zrejmé z diskusie hore opísaných disociačných konštánt, umožňuje, aby rozpustnosť a uskutočnenie distribúcie v tkanive soli boli určujúce faktory pre rýchlosť uvoľňovania fyziologický aktívnej látky. Začiatočná schéma uvoľňovania látky sa môže upraviť podľa toho, aké množstvo hydroxynaftoovej kyseliny sa pridá. Pokles množstva hydroxynaftoovej kyseliny a zvýšenie množstva vytvorených oligomérov a monomérov ako dôsledok hydrolýzy polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová následne vedie k postupnému prevládaniu mechanizmu uvoľňovania fyziologicky aktívnej látky, ktorej protiióny sú oligoméry a monoméry, pričom sa udržuje stabilné uvoľňovanie fyziologicky aktívnej látky i keď sa hydroxynaftoová kyselina v podstate z hore opísaného „prostriedka“ vyčerpá. Zvýšenú účinnosť pri zahrňovaní fyziologicky aktívnej látky počas spôsobu výroby prostriedka s trvalým uvoľňovaním a schopnosť potlačiť začiatočné nadmerné uvoľňovanie po podaní zahrnutej fyziologicky aktívnej látky je možné vysvetliť podobným spôsobom.

Taktiež úlohu hydroxynaftoovej kyseliny v prostriedku s trvalým uvoľňovaním, ktorý obsahuje hydroxynaftoát fyziologicky aktívneho peptidu je možné vysvetliť podobne na základe mechanizmu, ktorý sa opisuje hore.

Pojem „vo vode nerozpustný“, ako sa tu používa, znamená, že hmotnosť látky rozpustená v 1 litri roztoku miešaním uvedenej látky pri teplote 40 °C alebo nižšej počas 4 hodín v destilovanej vode je 25 alebo menej mg.

Pojem „mierne nerozpustný vo vode“, ako sa tu používa, znamená, že hmotnosť, ktorá sa opisuje hore, je väčšia ako 25 mg, ale nie väčšia ako 5 g. Ak je príslušnou látkou soľ fyziologicky aktívnej látky, potom hmotnosť fyziologicky aktívnej látky rozpustenej podľa hore opísaného spôsobu sa definuje podľa hore opísanej definície.

I keď morfológia prostriedka s trvalým uvoľňovaním sa zvlášť neobmedzuje, výhodné sú mikročastice, zvlášť mikroguličky (tiež sa označujú ako mikrotobolky v prípade prostriedka s trvalým uvoľňovaním, ktorý obsahuje polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová). Mikrogulička, ktorá sa tu uvádza znamená injektovateľnú guľatú mikročasticu, ktorá má schopnosť dispergovať sa v roztoku. Morfológia sa môže potvrdiť napríklad pozorovaním pomocou rastrovacieho elektrónového mikroskopu.

Spôsob výroby prostriedka s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu, ktorý obsahuje fyziologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová alebo jeho soľ, sa opisuje nižšie s použitím príkladov mikrotoboliek.

I) Spôsob sušenia vo vode

i) Spôsob oleja vo vode

Najskôr sa teda podľa predloženého vynálezu pripraví roztok hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová alebo jeho soli v organickom rozpúšťadle. Organické rozpúšťadlo, ktoré sa použije na výrobu prípravku s trvalým uvoľňovaním podľa vynálezu má s výhodou teplotu topenia 120 alebo menej °C.

Takéto organické rozpúšťadlo môže znamenať napríklad halogenovaný uhľovodík (napr. dichlórmetán, chloroform, dichlórmetán, trichlóretán a tetrachlórmetán), éter (napr. etyléter a izopropyléter), ester mastnej kyseliny (napr. etylacetát a butylacetát), aromatický uhľovodík (napr. benzén, toluén a xylén), alkohol (napr. etanol a metanol), rovnako ako acetonitril. Ako organické rozpúšťadlo pre polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová alebo jeho soľ je zvlášť výhodný dichlórmetán.

Ako organické rozpúšťadlo pre hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ je zvlášť výhodný alkohol alebo zmes alkoholu a halogenovaného uhľovodíka.

Hydroxynaftoová kyselina alebo jej soľ a polymér kyselina mliečna kyselina glykolová alebo jeho soľ sa môžu rozpúšťať oddelene a potom sa navzájom zmiešať alebo sa obidve zložky môžu rozpustiť v zmesi organických rozpúšťadiel v určitom pomere. Z rozpúšťadiel sa s výhodou používa zmes halogenovaného uhoľovodídka a alkoholu s tým, že zvlášť výhodná je zmes dichlórmetánu a etanolu.

Obsah etanolu v zmesi organických rozpúšťadiel dichlórmetánu a etanolu, ak sa ako organické rozpúšťadlo používa etanol zmiešaný s dichlórmetánom, je zvyčajne asi 0,01 až asi 50 % objemových, výhodnejšie asi 0,05 až asi 40 % objemových, zvlášť asi 0,1 až asi 30 % objemových.

I keď koncentrácia polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová v roztoku organického rozpúšťadla sa môže meniť podľa molekulovej hmotnosti polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová a podľa typu organického rozpúšťadla, je zvyčajne asi 0,5 až asi 70 % hmotnostných, výhodnejšie asi 1 až asi 60 % hmotnostných, zvlášť asi 2 až asi 50 % hmotnostných, ak sa ako organické rozpúšťadlo používa dichlórmetán.

Koncentrácia hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli v organickom rozpúšťadle, ak sa ako organické rozpúšťadlo používa zmes dichlórmetánu a etanolu, je zvyčajne asi 0,01 až asi 10 % hmotnostných, výhodnejšie asi 0,1 až asi 5 % hmotnostných, zvlášť asi 0,5 až asi 3 % hmotnostné.

K roztoku hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a takto získaného polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová sa pridá a rozpustí sa v ňom alebo sa v ňom disperguje farmakologicky aktívna látka alebo jej soľ. Potom sa k vodnej fáze pridá výsledný roztok organického rozpúšťadla, ktorý obsahuje prostriedok pozostávajúci z farmakologicky aktívnej látky alebo jej soli, hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová, Vytvorí sa tak emulzia O (olejová fáza) vo W (vodná fáza). Potom sa rozpúšťadlo v olejovej fáze odparí alebo sa disperguje vo vodnej fáze, pričom sa pripravia míkrotobolky. Objem tejto vodnej fázy je zvyčajne asi 1-násobok až asi 10 000-násobok, výhodnejšie asi 5-násobok až asi 5000-násobok, zvlášť výhodne asi 10-násobok až asi 2000-násobok olejovej fázy.

Vonkajšia hore opísaná vodná fáza môže obsahovať emulgačné činidlo. Takéto emulgačné činidlo môže zvyčajne znamenať akékoľvek emulgačné činidlo, ktoré je schopné vytvoriť stabilnú emulziu O/W. Jedným typicky používaným je aniónové povrchovo aktívne činidlo (oleát sodný, stearát sodný, lauryIsulfát sodný a podobné), neinónové povrchovo aktívne činidlo (ester mastnej kyseliny a polyoxyetylén-sorbitanu [Tween 80, Tween 60, dostupné od „ATRASPOWDER“], derivát polyoxyetylénového ricínového oleja [HCO-60, HCO-50, dostupné od „NIKKO CHEMICALS“]), polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, karboxymetylcelulóza, lecitín, želatína, kyselina hyaluronová a podobné. Akékoľvek z hore uvedených činidiel sa môže používať samotné alebo vo vzájomnej kombinácii s inými. Koncentrácia je s výhodou asi 0,0001 až asi 10 % hmotnostných, výhodnejšie asi 0,001 až asi 5 % hmotnostných.

K vonkajšej fáze sa môže pridať osmotické činidlo. Toto osmotické činidlo môže znamenať akúkoľvek látku, ktorá dodáva vodnému roztoku osmotický tlak.

Takéto osmotické činidlo môže napríklad znamenať polyalkohol, monoalkohol, monosacharid, disacharid, oligosacharid, aminokyselinu rovnako ako ich deriváty.

Hore uvedený polyalkohol môže znamenať napríklad trihydroxyalkohol, ako je glycerín, pentahydroxyalkohol, ako je arabitol, xylitol a adonitol, hexahydroxyalkohol, ako je manitol, sorbitol a dulcitol. Z hore uvedených je výhodný hexahydroxyalkohol s tým, že zvlášť výhodný je manitol.

Hore uvedený monohydroxyalkohol môže znamenať napríklad metanol, etanol a izopropylalkohol, pričom výhodný je etanol.

Hore uvedený monosacharid môže znamenať napríklad pentózu, ako je arabinóza, xylóza, ribóza a 2-deoxyribóza, hexózu, ako je glukóza, fruktóza, galaktóza, manóza, sorbóza, ramnóza a fukóza, pričom výhodná je hexóza.

Hore uvedený oligosacharid môže znamenať napríklad trisacharid, ako je maltotrióza a rafinóza, a tetrasacharid, ako je stachyóza, pričom výhodný je trisacharid.

Deriváty hore opísaného monoscharidu, disacharidu a oligosacharidu môžu znamenať napríklad glukozamín, galaktozamín, kyselinu glukurónovú a kyselinu galakturónovú.

Hore uvedená aminokyselina môže znamenať akúkoľvek L-aminokyselinu, ako je glycín, leucín a arginín. Výhodný je L-arginín.

Môžu sa používať akékoľvek z týchto osmotických činidiel, a to samotné alebo vo vzájomnej kombinácii.

Akékoľvek z týchto osmotických činidiel sa používa v takej koncentrácii, aby poskytlo taký osmotický tlak vonkajšej vodnej fáze, aby bol asi 1/50-násobok až 5-násobok, s výhodou asi 1/25-násobok až asi 3-násobok osmotického tlaku fyziologického soľného roztoku.

Spôsob odstránenia organického rozpúšťadla môže znamenať akýkoľvek spôsob, ktorý je sám o sebe známy, alebo spôsob, ktorý je s ním v zhode. Organické rozpúšťadlo sa môže napríklad odpariť za atmosférického tlaku alebo pri postupne znižovanom tlaku miešaním pri použití príslušného miešadla, magnetického miešadla alebo ultrazvukového zariadenia, alebo sa odparí upravením vákua pomocou vákuovej odparky a alebo sa odparí postupne použitím dialyzačnej membrány.

Takto získané mikrotobolky sa izolujú odstreďovaním alebo filtráciou. Akékoľvek voľné formy fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli, hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli, riedidla, emulgačného činidla a podobných, uložených na povrchu mikrotobolky sa niekoľkokrát opláchnu destilovanou vodou a potom sa opäť dispergujú v destilovanej vode a lyofilizujú sa.

Počas spôsobu výroby sa môže pridať protiagregačné činidlo, aby sa zamedzilo agregácii medzi časticami. Takýmto protiagregačným činidlom môže byť napríklad polysacharid rozpustný vo vode, ako je manitol, laktóza, glukóza a škroby (ako je kukuričný škrob), aminokyselina, ako je glycín, proteín, ako je fibrín a kolagén. Z nich sa s výhodou používa manitol.

Po lyofilizácii sa voda a organické rozpúšťadlo nachádzajúce sa v mikrotobolke môže odstrániť, ak je to nevyhnutné, za zníženého tlaku a zahriatím, pričom sa zamedzuje spojenie medzi mikrotobolkami. S výhodou sa zahriate uskutočňuje pri teplote, ktorá je nepatrne vyššia ako prechodný bod skelneného prechodu polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová stanovený diferenčným skanovacím kalorimetrom so zvyšujúcou sa teplotou o 10 až 20 °C za minútu. Prechodný bod skelneného prechodu polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová na teplotu vyššiu ako asi o 30 °C ako je táto teplota, je rozmedzie teploty, pri ktorej sa zahrievanie uskutočňuje výhodnejšie. S výhodou sa zahrievanie uskutočňuje pri teplote v rozmedzí prechodného bodu skelneného prechodu polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová po teplotu vyššiu ako prechodná teplota skelneného prechodu o 10 °C, výhodnejšie pri teplote v rozmedzí od prechodného bodu skel. .ného prechodu po teplotu, ktorá je vyššia ako prechodný bod skel^ného prechodu o 5 °C.

I keď čas zahrievania môže byť rôzny, podľa množstva mikrotobolky a podobne, zvyčajne je asi 12 hodín až asi 168 hodín, s výhodou asi 24 hodín až asi 120 hodín, zvlášť asi 48 hodín až asi 96 hodín po tom, čo teplota samotnej mikrotobolky dosiahne danú teplotu.

Spôsob zahrievania sa zvlášť neobmedzuje, pokiaľ umožňuje rovnomerné zahrievanie celej mikrotobolky.

Takýmto spôsobom zahrievania môže byť napríklad spôsob zahrievania a sušenia v termostatovej komore, fluidnej nádobe, mobilnej nádobe alebo peci alebo zahrievanie a sušenie v mikrovlnnej rúre. Z týchto spôsobov je výhodný spôsob zahrievania a sušenia v termostatovej komore.

ii) Spôsob W/0/W(1)

Po prvé, výhodný je roztok polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová alebo jeho soli v organickom rozpúšťadle. Organické rozpúšťadlo a koncentrácia polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová alebo jeho soli v organickom rozpúšťadle sú podobné, ako sa opisuje vyššie pod (l)(l). Ak sa používa organické rozpúšťadlo, pomer je taktiež podobný tým, ktoré sa opisovali vyššie pod (l)(i).

K takto získanému roztoku polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová alebo jeho soli v organickom rozpúšťadle sa pridá fyziologicky aktívna látka alebo jej soľ a tá sa rozpustí alebo sa disperguje. Potom sa výsledný roztok organického rozpúšťadla (olejová fáza) obsahujúca prostriedok zložený z fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli a polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová alebo jeho soli spojí s roztokom hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli [v takom rozpúšťadle, ako je voda, vodné rozpúšťadlo, ako je alkohol (napr. metanol a etanol), vodný roztok pyridínu alebo vodný roztok dimetylacetamiduj.

Zmes sa emulguje známym spôsobom, napríklad homogenizátorom alebo ultrazvukom. Vytvorí sa tak emulzia W/O.

Potom sa výsledná W/O emulzia pozostávajúca z fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli, hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová alebo jeho soli pridá k vodnej fáze, takže sa vytvorí emulzia W (vnútorná vodná fáza)/O (olejová fáza)/W (vonkajšia vodná fáza), potom sa z olejovej fázy odparí rozpúšťadlo. Pripraví sa mikrotobolka. Objem tejto vonkajšej vodnej fázy je zvyčajne asi 1-násobok až 10 000-násobok, výhodnejšie asi 5násobok až asi 5000-násobok, zvlášť asi 10-násobok až asi 2000-násobok objemu olejovej fázy.

Emulgačné činidlo a osmotické činidlo, ktoré sa môžu pridať k hore uvedenej vonkajšej fáze, a následná príprava je podobná ako tá, ktorá sa opisovala vyššie pod (I) (i).

(iii) Spôsob W/O/W (2)

Najskôr sa pripraví roztok hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová alebo jeho soli v organickom rozpúšťadle. Výsledný roztok organického rozpúšťadla sa nazýva olejová fáza. Tento spôsob výroby je podobný tomu, ako sa opisuje vyššie pod (l)(i). Alebo sa tiež môže hydroxynaftoová kyselina alebo jej soľ a polymér kyselina mliečna kyselina glykolová alebo jeho soľ pripraviť oddelene v roztokoch organického rozpúšťadla a potom sa obidva roztoky zmiešajú. I keď koncentrácia polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová alebo jeho soli v roztoku organického rozpúšťadla môže byť odlišná podľa molekulovej hmotnosti polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová a podľa typu organického rozpúšťadla, zvyčajne je asi 0,5 až asi 70 % hmotnostných, výhodnejšie asi 1 až asi 60 % hmotnostných, zvlášť asi 2 až asi 50 % hmotnostných, ak sa ako organické rozpúšťadlo používa dichlórmetán.

Potom sa pripraví roztok alebo disperzia fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli s roztokom hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli [v takom rozpúšťadle, ako je voda a zmes vody s alkoholom, ako je alkohol (napr. metanol a etanol)].

Koncentrácia, do ktorej sa pridá fyziologicky aktívny roztok alebo jeho soľ, je zvyčajne 0,001 mg/ml až 10 mg/ml, výhodnejšie 0,1 mg/ml až 5 mg/ml, zvlášť 10 mg/ml až 3 mg/ml.

Môže sa pridať známe solubilizačné činidlo a stabilizačné činidlo. Na rozpustenie alebo dispergovanie fyziologicky aktívnej látky a prísad sa môže uskutočniť zahrievanie, trepanie alebo miešanie, pokiaľ sa nestráca aktivita. Výsledný vodný roztok sa dalej označuje ako vnútorná vodná fáza.

Takto získaná vnútorná vodná fáza a olejová fáza, ako sa opisuje vyššie, sa emulgujú známym spôsobom, napríklad použitím homogenizátora alebo ultrazvukom. Vznikne tak emulzia W/O.

Objem olejovej fázy, ktorá sa má zmiešať, je zvyčajne asi 1-násobný až 1000-násobný, výhodnejšie 2-násobný až 100-násobný, zvlášť asi 30-násobný až 1 -násobný ako je objem vnútornej vodnej fázy.

Výsledná emulzia W/O má zvyčajne asi 0,01 až asi 10 Pa.s, s výhodou asi 0,1 až asi 5 Pa.s pri asi 12 až 20 °C.

Potom sa výsledná emulzia W/O zložená z fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli, hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a polyméru kyselina mliečna kyselina glykolová alebo jeho soli pridá k vodnej fáze. Vytvorí sa emulzia W (vnútorná vodná fáza)/O (olejová fáza)/W (vonkajšia vodná fáza), načo sa z olejovej fázy odparí rozpúšťadlo alebo rozpúšťadlo difunduje do vonkajšej vodnej fázy. Pripraví sa tak mikrotobolka. Objem tejto vonkajšej vodnej fázy je zvyčajne asi 1-násobok až asi 10 000-násobok, výhodnejšie asi 5-násobok až asi 50 000násobok, zvlášť asi 10-násobok až asi 2000-násobok objemu olejovej fázy.

Emulgačné činidlo a osmotické činidlo, ktoré sa môžu pridať k hore uvedenej vonkajšej vodnej fáze, a nasledovná príprava sú podobné ako tie, ktoré sa opisovali vyššie pod (I) (i).

(II) Spôsob delenia fáz

Keď sa týmto spôsobom vyrobí mikrotobolka, po častiach sa za miešania pridá koacervačné činidlo k roztoku prostriedku, ktorý obsahuje farmakologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová alebo jej soľ v organickom rozpúšťadle, ktorý sa opisuje vyššie pri uvedenom spôsobe sušenia vo vode (I), takže sa vyzráža mikrotobolka, ktorá stuhne. Toto koacervačné činidlo predstavuje asi 0,01-násobok až asi 1000-násobok, s výhodou asi 0,05-násobok až asi 500násobok, zvlášť asi 0,1-násobok až asi 200-násobok objemu olejovej fázy.

Koacervačné činidlo sa zvlášť neobmedzuje, pokiaľ znamená polymérnu, minerálnu alebo rastlinnú zlúčeninu miešateľnú s organickým rozpúšťadlom a pokiaľ umožňuje, aby komplex fyziologicky aktívnej látky alebo jej soli s hydroxynaftoovou kyselinou alebo jej soľou a polymérom kyselina mliečna kyselina glykolová alebo jeho soľou sa rozpustil. Ich typickými príkladmi sú silikónový olej, sézamový okej, sójový olej, kukuričný olej, bavlníkový olej, kokosový olej, ľanový olej, minerálne oleje, hexán, heptán a podobné. Akákoľvek z týchto látok sa môže používať samotná alebo vo vzájomnej kombinácii.

Takto získaná mikrotobolka sa izoluje, opakovane sa premyje napríklad heptánom, takže sa vyrobí prostriedok pozostávajúci z farmakologicky aktívnej látky alebo jej soli, hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová alebo jeho soli bez akéhokoľvek koacervačného činidla a ďalšieho materiálu. Potom sa za zníženého tlaku vysuší. Premytie sa alternatívne uskutoční tiež spôsobom, ktorý je podobný spôsobu, ktorý sa opisuje pri spôsobe sušenia vo vode v hore uvedenom odstavci (I) (i). Potom nasleduje lyofilizácia s nasledujúcim sušením pri zahrievaní.

(III) Spôsob sušenia rozprašovaním

Ak , sa týmto spôsobom vyrába mikrotobolka, roztok obsahujúci farmakologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová alebo jeho soľ v organickom rozpúšťadle, ktorý sa opisuje v hore uvedenom spôsobe sušenia vo vode (I) sa rozprašuje tryskou do sušiacej komory rozprašujúcej sušiarne, pričom sa v mimoriadne krátkom čase odparí organické rozpúšťadlo v kvapôčkach mikročastičiek. Vyrobí sa tak mikrotobolka. Takáto tryská môže znamenať napríklad duálnu fluidnú trysku, tlakovú trysku, trysku s rotujúcim diskom a podobné. Potom nasleduje premytie, ak je to nevyhnutné, podobným spôsobom ako je spôsob, ktorý sa opisuje vyššie v (I) pri spôsobe sušenia vo vode. Potom nasleduje lyofilizácia a následne sa uskutoční sušenie počas zahrievania.

Dávková forma mikrotobolky, ktorá je iná než tobolka, ktorá sa opisuje vyššie, sa môže pripraviť tak, že sa roztok, ktorý obsahuje farmakologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová alebo jeho soľ v organickom rozpúšťadle, ktorý sa opisuje pri spôsobe sušenia vo vode pri hore uvedenom spôsobe výroby mikrotobolky (I), podrobí operácii napríklad s rotačnou odparkou, kde. sa organické rozpúšťadlo a voda odparia do sucha reguláciou vákua, nasleduje rozpráškovanie použitím tryskového mlyna a podobne, pričom sa získa jemný prášok (tiež sa označuje ako mikročastice).

Potom sa rozpráškovaný jemný prášok môže premyť podobným spôsobom, ako je spôsob, ktorý sa opisuje pri spôsobe sušenia vo vode pri hore uvedenom spôsobe výroby mikrotobolky (I). Potom nasleduje lyofilizácia a následne sa zahrievaním uskutoční sušenie.

Míkrotobolka alebo jemný prášok, ktorý sa takto získa, umožňuje také uvoľňovanie liečiva, ktoré zodpovedá rýchlosti degradácie použitého polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová.

Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu môže znamenať akúkoľvek dávkovú formu, ako je mikrogulička, míkrotobolka, jemný prášok (mikročastice) a podobne. S výhodou existuje vo forme mikrotobolky.

Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu sa môže zostavovať ako taký alebo sa môže používať ako východiskový materiál na výrobu akýchkoľvek rozmanitých dávkových foriem, ako je intramuskulárna, subkutánna alebo tkanivová injekcia alebo implantačný prípravok, nazálny, rektálny a vnútromaternicový mukózny' prípravok, orálny prípravok (napr. pevná dávková forma, ako je tobolka zahrňujúca tvrdé a mäkké tobolky, granule a prášok, kvapalný prípravok, ako je sirup, emulzia a suspenzia) a podobné.

Ak sa prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu zostavuje do prípravku vo forme injekcie, pripravuje sa ako vodná suspenzia spoločne s dispergačným činidlom (napr. povrchovo aktívnym činidlom, ako je Tween 80 a HCO-60, polysacharidom, ako je hyaluronát sodný, karboxymetylcelulóza, alginát sodný a podobné), ochranným činidlom (napr. metylparabénom a propylparabénom), izotonickým činidlom (napr. chloridom sodným, manitolom, sorbitolom, glukózou a prolínom), alebo sa disperguje spoločne s rastlinným olejom, ako je sézamový olej a kukuričný olej. Pripraví sa tak olejová suspenzia, takže sa získa prakticky použiteľný prípravok s trvalým uvoľňovaním vo forme injekcie.

Veľkosť častice prostriedka s trvalým uvoľňovaním, ak sa používa ako suspenzný injekčný prípravok, je prijateľná, ak umožňuje, že existuje uspokojivé dispergovanie a dochádza k uspokojivému prechádzaniu ihlou injekčnej striekačky. Stredná veľkosť častíc môže byť napríklad asi 0,1 až asi 300 μιτι, s výhodou asi 0,5 až asi 150 μιτι, výhodnejšie asi 1 až asi 100 pm.

Aspetický prípravok prostriedka s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu sa môže získať napríklad spôsobom, pri ktorom sa celý spôsob výroby uskutočňuje aseptický, spôsobom používajúcim γ-lúče alebo spôsobom, pri ktorom sa pridá ochranné činidlo, i keď neexistuje žiadne zvláštne obmedzenie.

Pretože prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu má nízku toxicitu, môže sa používať ako bezpečné farmaceutické činidlo pre cicavcov (napr. človeka, dobytka, ošípaných, psov, mačiek, myší, krýs a králikov).

I keď sa dávka prostriedka s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu môže meniť podľa typu a obsahu fyziologicky aktívnej látky ako hlavnej zložky, podľa dávkovej formy, podľa trvania uvoľňovania farmakologicky účinnej látky, podľa cieľového ochorenia a podľa cieľového živočícha, môže znamenať efektívne množstvo farmakologicky aktívnej látky. Jednotlivá dávka farmakologicky aktívnej látky ako hlavnej zložky, ak prípravok s trvalým uvoľňovaním znamená šesťmesačný prípravok, je s výhodou asi 0,01 mg až asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň u dospelého človeka, výhodnejšie asi 0,05 mg až asi 5 mg/kg telesnej hmotnosti.

Jednotlivá dávka prostriedka s trvalým uvoľňovaním je s výhodou asi 0,05 mg až asi 50 mg/kg telesnej hmotnosti za deň u dospelého, výhodnejšie asi 0,1 až asi 30 mg/kg telesnej hmotnosti.

Frekvencia podávania môže byť raz za niekoľko týždňov, raz za mesiac alebo raz za niekoľko mesiacov (napr. 3, 4 alebo 6 mesiacov), podľa typu a obsahu fyziologicky aktívnej látky ako hlavnej zložky, podľa dávkovej formy a podľa trvania uvoľňovania farmakologicky aktívnej látky.

I keď prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu sa môže používať ako profylaktické a terapeutické činidlo proti rôznym ochoreniam v závislosti na type farmakologicky aktívnej látky, ktorá sa v ňom nachádza, ak obsahuje LH-RH derivát ako farmakologicky aktívnu látku, môže sa používať ako profylaktické a terapeutické činidlo proti ochoreniam závislým na hormónoch, zvlášť rakovine závislej na pohlavných hormónoch (napr. rakovine prostaty, rakovine maternice, rakovine prsníka, rakovine podväzku mozgového a podobne), ochoreniam závislým na pohlavných hormónoch, ako je hyperplazia prostaty, endometrióza, hysteromyom, predčasná puberta, dysmenorea, amenorea, premenštruačný syndróm, syndróm viacmiestneho vaječníka a podobne, a je užitočný ako antikoncepčné činidlo (alebo proti neplodnosti, ak sa využije spätnoväzbový efekt po prerušení antikoncepcie). Je taktiež užitočný pri liečení benigného alebo maligného nádora, ktorý nie je závislý na pohlavných hormónoch, aleje citlivý na LH-RH.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predložený vynález sa ďalej opisuje pomocou nasledujúcich príkladov a pokusov, ktoré neobmedzujú tento vynález.

Príklad 1

Roztok 1,2 g acetátu 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Arg-Pro-NH-C₂H₅ (tu ďalej sa stručne označuje ako peptid A, Takeda Chemical Industries, Ltd.) sa rozpustí v 1,2 ml destilovanej vody a zmieša sa s roztokom 4,62 g polyméru DLmliečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti: 40 600; číselný priemer molekulovej hmotnosti: 21 800; množstvo koncových karboxylových skupín: 52,7 pmólu/g) a 0,18 g 1-hydroxy-2-naftoovej kyseliny v zmesi rozpúšťadiel 8,25 ml dichlórmetánu a 0,45 ml etanolu, a emulguje sa použitím homogenizátora za vzniku W/O emulzie. Potom sa W/O emulzia naleje do 1200 ml 0,1% (hmotn.) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), ktorý sa predtým uchovával pri 15 °C, a mieša sa použitím turbínového homogenizátora rýchlosťou 7000 otáčok za minútu. Vytvorí sa emulzia WIONV. Táto \NION\I emulzia sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, aby sa dichlórmetán a etanol odparil alebo difundoval do vonkajšej vodnej vrstvy. Potom olejová fáza stuhla, preosiala sa sitom s veľkosťou ôk 75 pm, odstreďuje sa 5 minút pri 2000 otáčkach za minútu (05PR-22, Hitachi, Ltd.), aby sa vyzrážala mikrotobolka, ktorá sa potom izoluje. Táto mikrotobolka sa opäť disperguje v destilovanej vode, opäť sa odstreďuje a premyje sa, aby sa odstránili voľné zložky, potom sa izoluje. K izolovanej mikrotobolke sa pridá malé množstvo destilovanej vody, aby sa opäť dispergovala. V tejto zmesi sa rozpustí 0,3 g manitolu a potom sa zmes lyofilizuje, aby sa získal prášok. Izolované množstvo mikrotobolky v % hmotnostných bolo 46,91 % a obsah peptidu A v mikrotobolke bol 18,7 %, zatiaľ čo obsah 1 -hydroxy-2-naftoovej kyseliny bol 2,57 %.

Príklad 2

Roztok 1,2 g acetátu peptidu A rozpusteného v 1,2 ml destilovanej vody sa zmieša s roztokom 4,62 g polyméru DL-mliečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti: 40 600; číselný priemer molekulovej hmotnosti: 21 800; množstvo koncových karboxylových skupín: 52,7 pmólu/g) a 0,18 g 3-hydroxy-2naftoovej kyseliny rozpustenej v zmesi rozpúšťadiel 7,5 ml dichlórmetánu a 0,45 ml etanolu, a emulguje sa použitím homogenizátora za vzniku W/O emulzie. Potom sa zmes spracuje podobným spôsobom ako v príklade 1, takže sa získa prášok mikrotoboliek. Izolované množstvo mikrotobolky v % hmotnostných bolo 53,81 % a obsah peptidu A v mikrotobolke bol 17,58 %, zatiaľ čo obsah 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny bol 2,49 %.

Pokus 1

Okolo 45 mg každej tobolky, ktorá sa získala v príkladoch 1 a 2 sa disperguje v 0,3 ml disperzného média (0,15 mg karboxymetylcelulózy, 0,3 mg polysorbátu 80, 15 mg manitolu rozpusteného v destilovanej vode) a podá sa subkutánne injekčnou ihlou 22G do dorsálnej oblasti SD 7-týždňového samca krysy. Po vopred určenom čase sa krysa usmrtí a zvyšujúca mikrotobolka, ktorá zostala v mieste podania sa odoberie, preskúma sa na obsah peptidu A, ktorý sa vydelí začiatočným obsahom a získa sa tak % zvyšku, ktoré sa uvádza v tabuľke 1.

Tabuľka 1 % peptidu A vo zvyšku

	Príklad 1	Príklad 2
1 deň	92,9 %	93,7 %
2 týždne	74,6 %	78,8 %
4 týždne	56,0 %	58,0 %
8 týždňov	31,6%	36,0 %
12 týždňov	28,3 %	32,3 %
16 týždňov	24,5 %	26,8 %
20 týždňov	17,8%	23,8 %
26 týždňov	12,6%	15,6%

Ako je zrejmé z tabuľky 1, ako mikrotobolka z príkladu 1, ktorá obsahuje 1 -hydroxy-2-naftoovú kyselinu, tak aj mikrotobolka z príkladu 2, ktorá obsahuje 3-hydroxy-2-naftoovú kyselinu, by mohla obsahovať farmaceutický aktívnu látku vo vysokých koncentráciách a vykazovať mimoriadne vysoký účinok na potlačovanie začiatočného nadmerného uvoľňovania fyziologicky aktívnej látky. Žiadna z týchto mikrotoboliek neposkytovala trvalé uvoľňovanie fyziologicky aktívnej látky za mimoriadne predĺžený čas konštantnej rýchlosti.

Príklad 3

Roztok 1,2 g acetátu peptidu A rozpusteného v 1,2 ml destilovanej vody sa zmieša s roztokom 4,62 g polyméru DL-mliečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti: 32 000; číselný priemer molekulovej hmotnosti: 17 800; množstvo koncových karboxylových skupín: 72,1 pmólu/g) a 0,18 g 3-hydroxy-2naftoovej kyseliny rozpustenej v zmesi rozpúšťadiel 7,5 ml dichlórmetánu a 0,45 ml etanolu, a emulguje sa použitím homogenizátora za vzniku W/O emulzie. Potom sa zmes spracuje podobným spôsobom ako v príklade 1, takže sa získa prášok mikrotoboliek. Izolované množstvo mikrotobolky v % hmotnostných bolo

51,2 % a obsah peptidu A v mikrotobolke bol 18,05 %, zatiaľ čo obsah 3-hydroxy2-naftoovej kyseliny bol 2,42 %.

Pokus 2

Okolo 250 mg každej tobolky, ktorá sa získala v príklade 3 sa disperguje v 1,5 ml disperzného média (0,75 mg karboxymetylcelulózy, 1,5 mg polysorbátu 80 a 75 mg manitolu rozpusteného v destilovanej vode) a podá sa subkutánne injekčnou ihlou 22G do zadku bígla. Na druhej strane sa asi 125 mg tejto mikrotobolky dispeguje v 0,75 ml disperzného média (0,375 mg karboxymetylcelulózy, 0,75 mg polysorbátu 80 a 37,5 mg manitolu rozpusteného v destilovanej vode) a podá sa subkutánne injekčnou ihlou 22G do zadku bígla. Po vopred určenom čase sa odoberie krv z cievy prednej tlamy a skúma sa množstvo peptidu A a testosteronu v sére. Tieto množstvá sa uvádzajú v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Intramuskulárne podávanie

	Peptid A (ng/ml)	Testosteroh (ng/ml)
1 deň	7,33	5,31
2 týždne	0,76	0,46
4 týždne	0,91	0,58
8 týždňov	3,65	0,25 alebo menej
12 týždňov	1,56	0,25 alebo menej
16 týždňov	1,14	0,25 alebo menej
20 týždňov	0,59	0,25 alebo menej
26 týždňov	0,53	0,25 alebo menej
28 týždňov	0,48	0,25 alebo menej
30 týždňov	0,33	0,26
32 týždňov	0,37	0,79
34 týždňov	0,22	1,41
36 týždňov	0,14	0,94

Subkutánne podávanie

	Peptid A (ng/ml)	Testosteron (ng/ml)
1 deň	17,61	2,79
2 týždne	0,99	1,95
4 týždne	0,62	1,50
8 týždňov	0,76	0,68
12 týždňov	1,77	0,25 alebo menej
16 týždňov	1,57	0,25 alebo menej
20 týždňov	1,23	0,25 alebo menej
26 týždňov	1,93	0,33
28 týždňov	0,35	1,59
30 týždňov	0,25	2,00

Ako je zrejmé z tabuľky 2, hladina fyziologicky aktívnej látky v krvi sa udržuje až po dobu asi 26 týždňov, počas ktorej hladina testosteronu, ako index účinnosti, sa udržuje na normálnej hladine alebo nižšej a potom sa začína regenerovať na normálnu hladinu v období asi 28 týždňov až 34 týždňov ako odpoveď na zníženie hladiny fyziologicky aktívnej látky v krvi. I keď sa hydroxynaftoová kyselina v prípravku nachádza, fyziologicky aktívna látka bola prítomná stabilne v mikrotobolke s predĺženým časom bez straty svojej aktivity, pričom sa trvalé uvoľňuje. Je taktiež zrejmé, že stabilná účinnosť sa vykazovala bez ohľadu na spôsoby podávania.

Príklad 4

Roztok 86,2 g polyméru DL-mliečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti: 28 300; číselný priemer molekulovej hmotnosti: 14 700; množstvo koncových karboxylových skupín stanovené spôsobom značenia: 69,2 pmólov/g) rozpusteného v 67 g dichlórmetánu a 87,7 g roztoku získaného rozpustením 9 g 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny v 210 g dichlórmetánu a 16,2 g etanolu sa zmiešajú a teplota sa upraví na 28,8 °C. 219,2 g tohto roztoku organických rozpúšťadiel sa odváži a zmieša sa s vodným roztokom 20,4 g acetátu peptidu A rozpusteného v 18,8 g destilovanej vody udržiavanej na 54,8 °C. Táto zmes sa mieša 5 minút, aby sa iba zhruba emulgovala, potom sa emulguje použitím homogenizátora pri 10 000 otáčkach za minútu počas 5 minút za vzniku emulzie W/O. Potom sa táto W/O emulzia ochladí na 12,7 °C a počas 5 minút a 11 sekúnd sa naleje do 20 litrov 0,1% (hmotnostné) vodného roztoku polyvinylalkohoiu (EG40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), ktorý sa vopred udržuje na 12,7 °C a mieša sa pomocou zariadenia Homomic Line Flow (Tokushukikai) rýchlosťou 9000 otáčok za minútu. Vytvorí sa tak emulzia W/O/W. Táto W/O/W emulzia sa v priebehu 30 minút upraví na 15 °C a potom sa mieša 2 hodiny a 30 minút s upravovaním teploty tak, aby sa dichlórmetán a etanol odparili alebo difundovali do vonkajšej vodnej vrstvy. Olejová fáza potom stuhne, preoseje sa sitom s veľkosťou otvorov 75 pm, odstred’uje sa kontinuálne pri 2000 otáčkach za minútu (H-600S, Kokusanenshinki). Vyzráža sa mikrotobolka, ktorá sa potom izoluje. Izolovaná mikrotobolka sa opäť disperguje v malom množstve destilovanej vody, preoseje sa sitom s veľkosťou otvorov 90 pm, v tejto zmesi sa rozpustí 12,3 g manitolu a potom sa zmes lyofilizuje, takže sa získa prášok. Výťažok ako hmotnosť mikrotoboliek bola 84,4 g, čo zodpovedá izolovaným 75,7 %, a obsah peptidu A bol 17,8 %, zatiaľ čo obsah 3-hydroxy-2-naftoovej kyseliny bol 2,5 %.

Príklad 5

Roztok 107,8 g polyméru DL-mliečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti: 27 700; číselný priemer molekulovej hmotnosti: 15 700; množstvo koncových karboxylových skupín stanovené spôsobom značenia: 69,8 pmólov/g) rozpustený v 83,9 g dichlórmetánu a 110,2 g roztoku získaného rozpustením 7,5 g 1-hydroxy-2-naftoovej kyseliny v 175,8 g dichlórmetánu a 13,5 g etanolu sa zmiešajú a teplota sa upraví na 28,2 °C. 274,2 g tohto roztoku organických rozpúšťadiel sa odváži a spojí sa s vodným roztokom 25,6 g acetátu peptidu A rozpusteného v 23,52 g destilovanej vody udržiavanej na 52,4°C. Táto zmes sa mieša 5 minút, aby sa iba zhruba emulgovala. Potom sa emulguje použitím homogenizátora pri 10 080 otáčkach za minútu počas 5 minút za vzniku emulzie

W/O. Potom sa táto W/O emulzia ochladí na 12,5 °C a počas 3 minút a 42 sekúnd sa naleje do 25 litrov 0,1% (hmotnostné) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), ktorý sa vopred udržuje na 13,1 °C a mieša sa pomocou zariadenia Homomic Line Flow (Tokushukikai) rýchlosťou 7000 otáčok za minútu. Vytvorí sa tak emulzia W/O/W. Táto W/O/W emulzia sa v priebehu 30 minút upraví na 15 °C a potom sa mieša 2 hodiny a 30 minút s upravovaním teploty tak, aby sa dichlórmetán a etanol odparili alebo difundovali do vonkajšej vodnej vrstvy. Olejová fáza potom stuhne, preoseje sa sitom s veľkosťou otvorov 75 pm, odstred’uje sa kontinuálne pri 2000 otáčkach za minútu (H-600S, Kokusanenshinki). Vyzráža sa mikrotobolka, ktorá sa potom izoluje. Izolovaná mikrotobolka sa opäť disperguje v malom množstve destilovanej vody, preoseje sa sitom s veľkosťou otvorov 90 pm, v tomto roztoku sa rozpustí 15,4 g manitolu a potom sa zmes lyofilizuje, takže sa získa prášok. Výťažok ako hmotnosť mikrotoboliek bola 105,7 g, čo zodpovedá izolovaným 75,8 %, a obsah peptidu A bol 17,8 %, zatiaľ čo obsah 1-hydroxy-2-naftoovej kyseliny bol 2,8 %.

Príklad 6

Roztok 107,6 g polyméru DL-mliečnej kyseliny (vážený priemer molekulovej hmotnosti: 30 800; číselný priemer molekulovej hmotnosti: 13 900; množstvo koncových karboxylových skupín stanovené spôsobom značenia: 66,3 pmólov/g) rozpustený v 83,3 g dichlórmetánu a 109,7 g roztoku získaného rozpustením 7,5 g 1-hydroxy-2-naftoovej kyseliny v 175 g dichlórmetánu a 13,5 g etanolu sa zmiešajú a teplota sa upraví na 28,7 °C. 274,3 g tohto roztoku organických rozpúšťadiel sa odváži a spojí sa s vodným roztokom 24,89 g acetátu peptidu A rozpusteného v 23,49 g destilovanej vody udržiavanej na 51,2°C. Táto zmes sa mieša 5 minút, aby sa iba zhruba emulgovala. Potom sa emulguje použitím homogenizátora pri 10 070 otáčkach za minútu počas 5 minút za vzniku emulzie W/O. Potom sa táto W/O emulzia ochladí na 12,8 °C a počas 4 minút a 13 sekúnd sa naleje do 25 litrov 0,1% (hmotnostné) vodného roztoku polyvinylalkoholu (EG40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), ktorý sa vopred udržuje na

13,3 °C a mieša sa pomocou zariadenia Homomic Line Flow (Tokushukikai) rýchlosťou 7000 otáčok za minútu. Vytvorí sa tak emulzia WIONV. Táto W/O/W emulzia sa v priebehu 30 minút upraví na 15 °C a potom sa mieša 2 hodiny a 30 minút s upravovaním teploty tak, aby sa dichlórmetán a etanol odparili alebo difundovali.do vonkajšej vodnej vrstvy. Olejová fáza potom stuhne, preoseje sa sitom s veľkosťou otvorov 75 pm, odstreďuje sa kontinuálne pri 2000 otáčkach za minútu (H-600S, Kokusanenshinki). Vyzráža sa mikrotobolka, ktorá sa potom izoluje. Izolovaná mikrotobolka sa opäť disperguje v malom množstve destilovanej vody, preoseje sa sitom s veľkosťou otvorov 90 pm, v tomto roztoku sa rozpustí

15,4 g manitolu a potom sa zmes lyofilizuje, takže sa získa prášok. Výťažok ako hmotnosť mikrotoboliek bola 101,9 g, čo zodpovedá izolovaným 73,1 %, a obsah peptidu A bol 17,3 %, zatiaľ čo obsah 1 -hydroxy-2-naftoovej kyseliny bol 2,9 %.

Pokus 3 ni//J

Okolo 45 mg každej /tobolky, ktorá sa získala v príkladoch 5 a 6 sa disperguje v 0,3 ml disperzného média (0,15 mg karboxymetylcelulózy, 0,3 mg polysorbátu 80, 15 mg manitolu rozpusteného v destilovanej vode) a podá sa subkutánne injekčnou ihlou 22G do dorsálnej oblasti SD 7-týždňového samca krysy. Po vopred určenom čase sa krysa usmrtí a zvyšujúca mikrotobolka, ktorá zostala v mieste podania sa odoberie, preskúma sa na obsah peptidu A, ktorý sa vydelí začiatočným obsahom a získa sa tak % zvyšku, ktoré sa uvádza v tabuľke

3.

Tabuľka 3 % peptidu A vo zvyšku

	Príklad 5	Príklad 6
1 deň	87,0 %	90,5 %
1 týždeň	80,0 %	83,2 %
2 týždne	72,3 %	73,5 %
4 týždne	57,6 %	58,0 %
8 týždňov	48,2 %	46,7 %
12 týždňov	34,5 %	32,8 %
16 týždňov	23,1 %	22,0 %
20 týždňov	14,7%	13,4%
26 týždňov	6,1 %	3,3 %

Ako je zrejmé z tabuľky 3, ako mikrotobolky z príkladu 5 tak aj 6, ktoré obsahujú 1-hydroxy-2-naftoovú kyselinu a ktoré sa odlišujú v molekulovej hmotnosti polyméru mliečnej kyseliny a zásady, by mohli obsahovať farmaceutický aktívnu látku s vysokou koncentráciou, i keď obidve sa vyrábali v množstve asi 125 g, a vykazovali mimoriadne vysoký účinok na potlačovanie začiatočného nadmerného uvoľňovania fyziologicky aktívnej látky. Žiadna z týchto mikrotoboliek neposkytovala trvalé uvoľňovanie fyziologicky aktívnej látky za mimoriadne predĺžený čas konštantnej rýchlosti.

Priemyselná aplikovateľnosť

Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa vynálezu obsahuje farmakologicky aktívnu látku s vysokou koncentráciou, potlačuje nadmerné začiatočné uvoľňovanie tejto látky a udržuje si stabilnú rýchlosť uvoľňovania za predĺžený čas (s výhodou asi 6 mesiacov alebo dlhšie).

Claims

1. Prostriedky s trvalým uvoľňovaním, vyznačujúce sa tým, že obsahujú farmakologicky aktívnu látku alebo jej soľ, hydroxynaftoovú kyselinu alebo jej soľ a polymér kyselina mliečna - kyselina glykolová alebo jeho soľ, pričom produkt váženého priemeru molekulovej hmotnosti uvedeného polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová v množstve (pmóly) koncových karboxylových skupín na jednotku hmotnosti (v gramoch) uvedeného polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová je od 1 200 000 do 3 000 000 (vrátane).

2. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že farmakologicky účinná látka je fyziologicky aktívny peptid.

3. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že farmakologicky účinná látka je LH-RH derivát.

4. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hydroxynaftoová kyselina je 1-hydroxy-2-naftoová kyselina alebo 3-hydroxy-2-naftoová kyselina.

5. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hydroxynaftoová kyselina je 1-hydroxy-2-naftoová kyselina.

6. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že % molárneho pomeru medzi kyselinou mliečnou a kyselinou glykolovou je 100/0 až 40/60.

7. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že % molárneho pomeru medzi kyselinou mliečnou a kyselinou glykolovou je 100/0.

8. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že vážený priemer molekulovej hmotnosti polyméru je asi 3000 až asi 100 000.

9. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nárokuj, vyznačujúci sa tým, že vážený priemer molekulovej hmotnosti polyméru je asi 20 000 až asi 50 000.

10. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že LH-RH derivát je peptid všeobecného vzorca

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, v ktorom Y znamená Dleu, Dala, Dtrp, DSer(tBu), D2Nal alebo DHis(lmBzl) a Z znamená NH-C₂H₂ alebo Gly-NH₂.

11. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že možstvo (v pmóloch) koncovej karboxylovej skupiny polyméru je 50 až 90 gmólov na jednotku hmotnosti (v gramoch) polyméru.

12. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli a LH-RH derivátu alebo jeho soli je 3:4 až 4:3.

13. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje LH-RH derivát alebo jeho soľ v množstve 12 % hmotnostných až 24 % hmotnostných vztiahnuté na prostriedok s trvalým uvoľňovaním.

14. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že fyziologicky účinná látka alebo jej soľ je mierne rozpustná vo vode alebo jehozpustná vo vode.

15. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že znamená prípravok pre injekcie.

16. Spôsob výroby prostriedka s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje odstránenie rozpúšťadla zo zmesi farmakologicky účinnej látky alebo jej soli, polyméru kyselina mliečna kyselina glykolová alebo jeho soli a hydroxynaftoovej kyseliny alebo jej soli.

17. Spôsob výroby podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje zmiešanie farmakologicky účinnej látky alebo jej soli s roztokom polyméru kyselina mliečna - kyselina glykolová alebo jeho soli a hydroxynaftoovej kyseliny alebo jéj soli v organickom rozpúšťadle, dispergovanie tejto zmesi a nasledovné odstránenie organického rozpúšťadla.

18. Spôsob výroby podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že farmakologicky účinná látka alebo jej soľ znamená vodný roztok obsahujúci farmakologicky aktívnu látku alebo jej soľ.

19. Spôsob výroby podľa nároku 16, vyznačujúci s a t ý m, že soľ farmakologicky účinnej látky znamená soľ s voľnou zásadou alebo kyselinou.

20. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1.

21. Profylaktické alebo terapeutické činidlo proti rakovine prostaty, hyperplazii prostaty, endometrióze, hysteromyomu, metrofibromu, predčasnej puberte, dysmenoree alebo rakovine mliečnej žľazy alebo antikoncepčné činidlo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 3.

22. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že farmakologicky účinná látka alebo jej soľ sa uvoľňuje počas aspoň 6 mesiacov alebo dlhšie.

23. Prostriedok s trvalým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmakologicky aktívnu látku alebo jej soľ, 1-hydroxy-2-naftoovú kyselinu alebo jej soľ a biologicky degradovateľný polymér alebo jeho soľ.