DE60034568T2

DE60034568T2 - Zusammensetzungen mit verzögerter freigabe, verfahren zu deren herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE60034568T2
Application number: DE60034568T
Authority: DE
Inventors: Yasutaka Igari; Yoshio Hata; Kazumichi Yamamoto
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-07-15
Filing date: 2000-07-13
Publication date: 2008-01-03
Anticipated expiration: 2020-07-14
Also published as: DE60034568D1; CA2378714A1; US20080014237A1; HUP0202880A2; KR20020012312A; HUP0202880A3; CN1361685A; EP1197208B1; RU2002103718A; EP1197208A4; US7265157B1; AU5853000A; HK1042237A1; SK342002A3; IL147417A0; ZA200200347B; NO20020084D0; EP1197208A1; CZ2002114A3; PL352499A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Formulierung mit anhaltender Freisetzung einer pharmakologisch wirksamen Substanz und ein Verfahren zu deren Herstellung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
JP-A-7-97334 offenbart eine Formulierung mit anhaltender Freisetzung, bestehend aus einem physiologisch wirksamen Peptid oder seinem Salz und einem biologisch abbaubaren Polymer mit einer terminalen freien Carboxylgruppe, sowie einem Verfahren zu deren Herstellung.
GB2209937 , GB2234169 , GB2234896 , GB2257909 und EP626170A2 offenbaren jeweils eine Zusammensetzung, die als Base ein biologisch abbaubares Polymer umfaßt, das ein wasserunlösliches Salz, wie ein Pamoat eines Peptids oder eines Proteins, das separat hergestellt wurde, enthält, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
WO95/15767 offenbart ein Embonat (Pamoat) von Cetrorelix (LH-RH-Antagonist) und ein Verfahren zu dessen Herstellung und beschreibt, daß dieses Pamoat, selbst wenn es in einem biologisch abbaubares Polymer eingeschlossen ist, ein Peptidfreisetzungsvermögen zeigt, das äquivalent zu dem Pamoat, das unabhängig davon vorliegt, ist.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Es wird eine neue Zusammensetzung bereitgestellt, enthaltend eine physiologisch wirksame Substanz in einer hohen Konzentration, deren anfängliche übermäßige Freisetzung unterdrückt wird, wodurch eine stabile Freisetzungsrate über einen verlängerten Zeitraum erreicht wird (bevorzugt etwa 6 Monate oder länger).
Die betreffenden Erfinder bemühten sich, die oben beschriebenen Probleme zu lösen, und entdeckten schließlich, daß durch die Coexistenz einer physiologisch wirksamen Substanz und einer Hydroxynaphthoesäure bei der Bildung einer Zusammensetzung die physiologisch wirksame Substanz in einer hohen Konzentration in die Zusammensetzung eingeführt werden kann; daß ferner durch Einschließen dieser zwei Komponenten in ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer die physiologisch wirksame Substanz bei einer anderen Freisetzungsrate als der Rate freigesetzt werden kann, bei der die physiologisch wirksame Substanz aus einer Zusammensetzung freigesetzt wird, die aus der physiologisch wirksamen Substanz und der Hydroxynaphthoesäure gebildet wird, hergestellt in Abwesenheit des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers; daß diese Freisetzungsrate durch Auswählen der Eigenschaften des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers und der Menge der Hydroxynaphthoesäure kontrolliert werden kann; daß eine anfängliche übermäßige Freisetzung selbst bei einer hohen Konzentration sicher unterdrückt werden kann, wodurch eine anhaltende Freisetzung über einen extrem verlängerten Zeitraum erreicht wird (bevorzugt etwa 6 Monte oder länger); und ebenso daß durch Einsetzen eines Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseeinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.200.000 bis 3.000.000 (einschließlich) beträgt, eine weitere zufriedenstellende Formulierung mit anhaltender Freisetzung bereitgestellt werden kann. Als ein Ergebnis weiterer Bemühungen wurde die vorliegende Erfindung vervollständigt.
Daher stellt die vorliegende Erfindung bereit:

(1) eine Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung, umfassend eine pharmakologisch wirksame Substanz oder ihr Salz, 1-Hydroxy-2-naphthoesäure oder ihr Salz und ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder sein Salz, wobei das Produkt des gewichtsmittleren Molekulargewichts des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers und der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppen pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers 1.200.000 bis 3.000.000 (einschließlich) beträgt;
(2) die Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß dem obengenannten Punkt (1), wobei die pharmakologisch wirksame Substanz ein physiologisch wirksames Peptid ist;
(3) die Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß dem obengenannten Punkt (1), wobei die pharmakologisch wirksame Substanz ein LH-RH-Derivat ist;
(4) die Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß dem obengenannten Punkt (1), wobei das %-Molverhältnis zwischen Milchsäure und Glykolsäure 100/0 bis 40/60 beträgt;
(5) die Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß dem obengenannten Punkt (1), wobei das %-Molverhältnis zwischen Milchsäure und Glykolsäure 100/0 beträgt;
(6) die Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß dem obengenannten Punkt (1), wobei das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Polymers 3.000 bis 100.000 beträgt;
(7) die Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß dem obengenannten Punkt (6), wobei das gewichtsmittlere Molekulargewicht 20.000 bis 50.000 beträgt;
(8) die Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß dem obengenannten Punkt (3), wobei das LH-RH-Derivat ein Peptid ist, dargestellt durch die Formel: 5-Oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, worin YDLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal oder DHis(ImBzl) angibt und Z NHC₂H₅ oder Gly-NH₂ angibt;
(9) die Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß dem obengenannten Punkt (1), wobei die Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppen des Polymers 50 bis 90 μmol pro Masseneinheit (g) des Polymers beträgt;
(10) die Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß dem obengenannten Punkt (3), wobei das Molverhältnis zwischen 1-Hydroxy-2-naphthoesäure oder ihrem Salz und dem LH-RH-Derivat oder seinem Salz 3 : 4 bis 4 : 3 beträgt;
(11) die Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß dem obengenannten Punkt (3), die das LH-RH-Derivat oder sein Salz in einer Menge von 12 Gew.-% bis 24 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung, enthält;
(12) die Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß dem obengenannten Punkt (1), wobei die physiologisch wirksame Substanz oder ihr Salz eine schwach wasserlösliche oder wasserlösliche Substanz ist;
(13) die Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß dem obengenannten Punkt (1), die eine Formulierung zur Injektion ist;
(14) ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß dem obengenannten Punkt (1), das das Entfernen eines Lösungsmittels aus einem Gemisch aus einer pharmakologisch wirksamen Substanz oder ihrem Salz, einem Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder seinem Salz und 1-Hydroxy-2-naphthoesäure oder ihrem Salz umfaßt;
(15) das Verfahren gemäß dem obengenannten Punkt (14), welches das Mischen der pharmakologisch wirksamen Substanz oder ihres Salzes mit einer Lösung aus dem Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder seinem Salz und 1-Hydroxy-2-naphtoesäure oder ihrem Salz in einem organischen Lösungsmittel, Dispergieren des Gemisches und dann Entfernen des organischen Lösungsmittels umfaßt;
(16) das Verfahren gemäß dem obengenannten Punkt (14), wobei die pharmakologisch wirksame Substanz oder ihr Salz eine wässerige Lösung, enthaltend die pharmakologisch wirksame Substanz oder ihr Salz, ist;
(17) das Verfahren gemäß dem obengenannten Punkt (14), wobei das Salz der pharmakologisch wirksamen Substanz ein Salz mit einer freien Base oder Säure ist;
(18) ein Medikament, umfassend eine Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß dem obengenannten Punkt (1);
(19) ein Prophylaktikum oder Therapeutikum gegen Prostatakrebs, Prostatahyperplasie, Endometriose, Hysteromyom, Metrofibrom, Pubertas praecox, Dysmenorrhöe oder Brustkrebs oder ein Kontrazeptivum, das eine Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß dem obengenannten Punkt (3) enthält;
(20) die Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß dem obengenannten Punkt (1), wobei die pharmakologisch wirksame Substanz oder ihr Salz über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten oder länger freigesetzt wird.

Ebenso wird hierin beschrieben:

(21) ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß dem obengenannten Punkt (14), umfassend das Herstellen einer w/o-Emulsion, die als eine innere wässerige Phase eine Flüssigkeit aufweist, die die physiologisch wirksame Substanz oder ihr Salz enthält, und als eine Ölphase eine Lösung, die die Milchsäure-Glykolsäure oder ihr Salz und die Hydroxynaphthoesäure oder ihr Salz enthält, gefolgt von Entfernen eines Lösungsmittels;
(22) ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß dem obengenannten Punkt (14), umfassend das Herstellen einer w/o-Emulsion, die als eine innere wässerige Phase eine Flüssigkeit aufweist, die die Hydroxynaphthoesäure oder ihr Salz enthält, und als eine Ölphase eine Lösung, die die physiologisch wirksame Substanz oder ihr Salz und die Milchsäure-Glykolsäure oder ihr Salz enthält, gefolgt von Entfernen eines Lösungsmittels;
(23) ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß dem obengenannten Punkt (14), umfassend das Mischen der pharmakologisch wirksamen Substanz oder ihres Salzes mit der Hydroxynaphthoesäure oder ihrem Salz, das Lösen des Gemisches und dann Entfernen des organischen Lösungsmittels; und
(24) ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß den obengenannten Punkten (21) bis (23), wobei das Verfahren zum Entfernen des Lösungsmittels ein In-Wasser-Trocknungsverfahren ist.

Obwohl eine physiologisch wirksame Substanz, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, nicht besonders eingeschränkt ist, so lange wie sie pharmazeutisch nützlich ist, kann sie eine Nicht-Peptidverbindung oder eine Peptidverbindung sein. Eine Nicht-Peptidverbindung kam beispielsweise ein Agonist, ein Antagonist und eine Verbindung mit einer inhibierenden Wirkung auf ein Enzym sein. Ein Beispiel einer bevorzugten Peptidverbindung ist ein physiologisch wirksames Peptid mit einem Molekulargewicht von etwa 300 bis etwa 40.000, bevorzugt etwa 400 bis etwa 30.000, stärker bevorzugt etwa 500 bis etwa 20.000.
Dieses physiologisch wirksame Peptid kann beispielsweise der Freisetzungsfaktor für Luteinisierungshormon (LH-RH), Insulin, Somatostatin, Wachstumshormon, Wachstumshormon-Freisetzungsfaktor (GH-RH), Prolactin, Erythropoietin, Nebennierenrindenhormon, Melanozyten-stimulierendes Hormon, Schilddrüsenhormon-Freisetzungsfaktor, Schilddrüsen-stimulierendes Hormon, Luteinisierungshormon, Follikel-stimulierendes Hormon, Vasopressin, Oxytocin, Calcitonin, Gastrin, Serectin, Pancreozymin, Cholecystokinin, Angiotensin, humanes Plazentlaktogen, humanes Choriongonadotropin, Enkephalin, Endorphin, „KYOTORPHIN", Tuftsin, Thymopoietin, Thymosin, „THYMOTHYMRIN", Thymic Humoral Factor, Blutthymusfaktor, Tumor-Nekrose-Faktor, Kolonie-induzierender Faktor, Motilin, „DEINORPHINE", Bombesin, Neurotensin, Cerulein, Bradykinin, atriales natriuretisches Hormon, Nervenwachstumsfaktor, Zellwachstumsfaktor, neurotropher Faktor, Endothelin-antagonisierendes Peptid und seine Derivate sowie ihre Fragmente und Derivate davon sein.
In der vorliegenden Erfindung kann eine physiologisch wirksame Substanz als solche oder als ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon eingesetzt werden.
Ein Salz einer physiologisch wirksamen Substanz mit einer basischen Gruppe, wie einer Aminogruppe, kann beispielsweise ein Salz mit einer anorganischen Säure (ebenso bezeichnet als eine anorganische freie Säure) (z. B. Kohlensäure, Dikohlensäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Borsäure und dergleichen) und mit einer organischen Säure (ebenso bezeichnet als eine organische freie Säure) (z. B. Bernsteinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen) sein.
Ein Salz einer physiologisch wirksamen Substanz mit einer Säuregruppe, wie einer Carboxylgruppe, kann beispielsweise ein Salz mit einer anorganischen Base (ebenso bezeichnet als eine anorganische freie Base) (z. B. ein Alkalimetall, wie Natrium und Kalium, ein Erdalkalimetall, wie Calcium und Magnesium), oder mit einer organischen Base (ebenso bezeichnet als eine organische freie Base) (z. B. ein organisches Amin, wie Triethylamin, eine basische Aminosäure, wie Arginin) sein. Ein physiologisch wirksames Peptid kam eine Metallkomplexverbindung bilden (z. B. Kupferkomplex, Zinkkomplex und dergleichen).
Ein bevorzugtes Beispiel eines solchen physiologisch wirksamen Peptids ist ein LH-RH-Derivat oder sein Salz, die zur Behandlung einer Hormon-abhängigen Krankheit, speziell von Geschlechtshormon-abhängigem Krebs (z. B. Prostatakrebs, Gebärmutterkrebs, Brustkrebs, Hypophysenkrebs und dergleichen), einer Geschlechtshormon-abhängigen Krankheit, wie Prostatahyperplasie, Endometriose, Hysteromyom, Pubertas praecox, Dysmenorrhöe, Amenorrhö, prämenstruelles Syndrom, multilokuläres Eierstocksyndrom und dergleichen, nützlich sind und als ein Kontrazeptivum nützlich sind (oder gegen Infertilität, wenn ein Rebound-Effekt nach dem Abbruch genutzt wird). Ebenso wird ein LH-RH-Derivat oder sein Salz veranschaulicht, das zum Behandeln eines gutartigen oder bösartigen Tumors nützlich ist, der nicht Geschlechtshormon-abhängig, sondern LH-RH-empfindlich ist.
Typischerweise können ein LH-RH-Derivat oder sein Salz beispielsweise Peptide sein, die in Treatment with GnRH analogs: Controvesies and perspectives, The Parthenon Publishing Group Ltd., (1996), JP-W-3-503165 , JP-A-3-101695 , 7-97334 und 8-259460 beschrieben werden.
Ein LH-RH-Derivat kann beispielsweise ein LH-RH-Agonist oder ein LH-RH-Antagonist sein, wobei letzterer beispielsweise ein pharmakologisch wirksames Peptid, dargestellt durch die Formel [I]: X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH worin X N(4H₂-Furoyl)Gly oder NAc darstellt, A einen Rest darstellt, ausgewählt aus NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) und NMeAph(Atz), B einen Rest darstellt, ausgewählt aus DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic), DLys(AzaglyFur), DhArg(Et₂), DAph(Atz) und DhCi, und CLys(Nisp), Arg oder hArg(Et₂) darstellt, oder sein Salz sein kann.
Ein LH-RH-Agonist kann beispielsweise ein pharmakologisch wirksames Peptid, dargestellt durch die Formel [II]: 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z worin Y einen Rest darstellt, ausgewählt aus DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal und DHis(ImBzl), und Z NH-C₂H₅ und Gly-NH₂ darstellt, oder sein Salz sein. Besonders bevorzugt ist ein Peptid, worin Y DLeu darstellt, Z NH-C₂H₅ darstellt (d. h. ein Peptid, dargestellt durch 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅).
Jedes dieser Peptide kann durch ein Verfahren, das in den vorhergehenden Verweisen und Beschreibungen beschrieben ist, sowie durch ein Verfahren, das mit diesen übereinstimmt, hergestellt werden.
Die Abkürzungen, die hierin eingesetzt werden, sind nachstehend aufgelistet.

Abkürzung:: Name
N(4H₂-Furoyl)Gly:: N-Tetrahydrofuroylglycinrest
NAc:: N-Acetylguppe
D2Nal:: D-3-(2-Naphthyl)alaninrest
D4ClPhe:: D-3-(4-Chlor)phenylalaninrest
D3Pal:: D-3-(3-Pyridyl)alaninrest
NMeTyr:: N-Methyltyrosinrest
Aph(Atz):: N-[5'-(3'-Amino-1'H-1',2',4'-triazolyl)]phenylalaninrest
NMeAph(Atz):: N-Methy]-[5'-(3'-amino-1'H-1',2',4'-triazolyl)]phenylalaninrest
DLys(Nic):: D-(e-N-Nicotinoyl)lysinrest
Dcit:: D-Citrullinrest
DLys(AzaglyNic):: D-(Azaglycylnicotinoyl)lysinrest
DLys(AzaglyFur):: D-(Azaglycylfuranyl)lysinrest
DhArg(Et₂):: D-(N,N'-Diethyl)homoargininrest
DAph(Atz):: D-N-[5'-(3'-Amino-1'H-1',2',4'-triazolyl)]phenylalaninrest
DhCi:: D-Homocitrullinrest
Lys(Nisp):: (e-N-Isopropyl)lysinrest
hArg(Et₂):: (N,N'-Diethyl)homoargininrest
DSer(tBu):: O-tert-Butyl-D-serin
Dhis(ImBzl):: N^im-Benzyl-D-histidin

Andernfalls wird eine Aminosäure, wenn sie als Abkürzung dargestellt ist, gemäß IUPACIUB Commission an Biochemical Nomenclature, European Journal of Biochemistry, Bd. 138, Seite 9 bis 37 (1984), oder wie in der Technik üblich dargestellt, und eine Aminosäure bedeutet, selbst wenn optische Isomere davon existieren, eine L-Form, wenn nicht anders angegeben.
1-Hydroxy-2-naphthoesäure wird in der Erfindung eingesetzt. Diese ist ein Naphthalin, an das eine Hydroxylgruppe und eine Carboxylgruppe an unterschiedlichen Kohlenstoffatomen gebunden sind. Es gibt insgesamt 14 Isomere, die sich in der Stellung der Hydroxylgruppe jeweils in bezug auf die 1-Stellung und die 2-Stellung unterscheiden, an der die Carboxylgruppe an den Naphthalinring gebunden ist. In der Erfindung kann jedes dieser Isomere sowie 1-Hydroxy-2-naphthoesäure in einem Gemisch davon in irgendeinem Verhältnis eingesetzt werden. Wie nachstehend beschrieben, ist ein Isomer mit einer höheren Säuredissoziationskonstante bevorzugt, oder ein Isomer mit einer niedrigeren pKa (pKa = –log 10 Ka, wobei Ka eine Säuredissoziationskonstante ist) ist bevorzugt. Ein leicht wasserlösliches Isomer ist bevorzugt.
Es ist ebenso ein Isomer bevorzugt, das in einem Alkohol löslich ist (beispielsweise Ethanol und Methanol). Der Ausdruck „löslich in einem Alkohol" bedeutet, daß die Löslichkeit, beispielsweise in Methanol, 10 g/l oder mehr beträgt.
Während die pKa von 3-Hydroxy-2-naphthoesäure (pKa = 2,708, KAGAKUBINRAN, II, NIPPON KAGAKUKAI, veröffentlicht am 25. September 1969) die einzige bekannte pKa von Hydroxynaphthoesäureisomeren ist, dient ein Vergleich des pKa zwischen den drei Isomeren von Hydroxybenzoesäure dazu, eine nützliche Information zu erhalten. Daher betragen die pKa's von m-Hydroxybenzoesäure und p-Hydroxybenzoesäure 4 oder mehr, während die pKa von o-Hydroxybenzoesäure (Salicylsäure) viel niedriger ist (= 2,754). Folglich sind 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, 1-Hydroxy-2-naphthoesäure und 2-Hydroxy-1-naphthoesäure mit jeweils einer Carboxylgruppe und einer Hydroxylgruppe, die an die nachbarständigen Kohlenstoffatome in dem Naphthalinring gebunden sind, von den oben beschriebenen 14 Isomeren bevorzugt.
Eine Hydroxynaphthoesäure kam ein Salz sein. Dieses Salz kann beispielsweise ein Salz mit einer anorganischen Base (z. B. ein Alkalimetall, wie Natrium und Kalium, ein Erdalkalimetall, wie Calcium und Magnesium), mit einer organischen Base (z. B. einem organischen Amin, wie Triethylamin, einer basischen Aminosäure, wie Arginin) oder mit einem Übergangsmetall (z. B. Zink, Eisen, Kupfer) sowie ein Komplexsalz sein.
Ein Beispiel eines Verfahrens zur Herstellung eines Hydroxynaphthoats einer pharmazeutisch wirksamen Substanz der Erfindung wird nachstehend beschrieben.

(1) Eine Lösung aus einer Hydroxynaphthoesäure in einem hydratisierten organischen Lösungsmittel wird auf eine schwach basische Ionenaustauschsäule geladen und dadurch bis zur Sättigung adsorbiert. Anschließend wird das hydratisierte organische Lösungsmittel geladen, um überschüssige Hydroxynaphthoesäure zu entfernen, und dann wird eine Lösung aus einer physiologisch wirksamen Substanz oder ihrem Salz in einem hydratisierten organischen Lösungsmittel geladen, um einen Ionenaustausch zu bewirken, und der resultierende Ablauf ist frei von Lösungsmittel. Dieses hydratisierte organische Lösungsmittel enthält als ein organisches Lösungsmittel einen Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol), Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dergleichen. Ein Verfahren zur Entfernung des Lösungsmittels, um ein Salz auszufällen, kann ein Verfahren sein, das an sich bekannt ist, oder ein Verfahren, das damit übereinstimmt. Beispielsweise wird das Lösungsmittel unter Einstellung des Vakuumniveaus unter Verwendung eines Rotationsverdampfers abgedampft.
(2) Das Austauschion einer stark basischen Ionenaustauschsäule ist zuvor mit einem Hydroxidion ersetzt worden und wird dann mit einer Lösung aus einer physiologisch wirksamen Substanz oder ihrem Salz in einem hydratisierten organischen Lösungsmittel beladen, wodurch die basischen Gruppen gegen Hydroxide getauscht werden. Der rückgewonnene Ablauf wurde verwendet, um eine Hydroxynaphthoesäure in einer Menge zu lösen, die geringer als die des Äquivalents ist, und konzentriert, um ein Salz auszufällen, das, wenn notwendig, nach dem Waschen mit Wasser getrocknet wird.

Da ein Hydroxynaphthoat einer physiologisch wirksamen Substanz leicht wasserlöslich ist, obwohl die Löslichkeit in Abhängigkeit der eingesetzten physiologisch wirksamen Substanz variieren kann, kann es als eine Formulierung mit anhaltender Freisetzung unter Verwendung der anhaltenden Freisetzungsfähigkeit des physiologisch wirksamen Peptidsalzes selbst verwendet werden oder kann ferner in eine Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung formuliert werden.
Ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer, das in der Erfindung eingesetzt wird, ist ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer, dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.200.000 bis 3.000.000 (einschließlich), bevorzugt 1.500.000 bis 2.600.000 (einschließlich) beträgt, wobei ein Polymer, das eine terminale freie Carboxylgruppe aufweist, bevorzugt eingesetzt wird.
Ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer kann in Form eines Salzes vorliegen. Dieses Salz kann beispielsweise ein Salz mit einer anorganischen Base (z. B. einem Alkalimetall, wie Natrium und Kalium, einem Erdalkalimetall, wie Calcium und Magnesium), mit einer organischen Base (z. B. einem organischen Amin, wie Triethylamin, einer basischen Aminosäure, wie Arginin) oder mit einem Übergangsmetall (z. B. Zink, Eisen, Kupfer) sowie ein Komplexsalz sein.
Dieses Polymer wiest ein %-Molverhältnis zwischen Milchsäure und Glykolsäure in dem Bereich von bevorzugt etwa 100/0 bis etwa 40/60, stärker bevorzugt etwa 100/0 bis etwa 50/50 auf. Ein Milchsäurehomopolymer, dessen %-Molverhältnis 100/0 beträgt, wird ebenso bevorzugt eingesetzt.
Das optische Isomerenverhältnis von Milchsäure, die eine der kleinsten Wiederholungseinheiten des oben beschriebenes „Milchsäure-Glykolsäure-Polymer" ist, beträgt, wenn es als D-Form/L-Form (%-mol/mol) dargestellt wird, bevorzugt etwa 75/25 bis etwa 25/75. Die Milchsäuren, die ein Verhältnis von D-Form/L-Form (%-mol/mol) von speziell etwa 60/40 bis etwa 30/70 aufweisen, werden häufig eingesetzt.
Das gewichtsmittlere Molekulargewicht von dem oben beschriebenen „Milchsäure-Glykolsäure-Polymer" beträgt normalerweise etwa 3.000 bis etwa 100.000, bevorzugt etwa 3.000 bis etwa 60.000, stärker bevorzugt etwa 3.000 bis etwa 50.000, speziell etwa 20.000 bis etwa 50.000.
Ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer der Erfindung kann beispielsweise ein Polymer mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, von 1.200.000 bis 3.000.000 (einschließlich), stärker bevorzugt ein Polymer mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, von 1.500.000 bis 2.600.000 (einschließlich) sein.
Die Polydispersität (gewichtsmittleres Molekulargewicht/zahlenmittleres Molekulargewicht) beträgt normalerweise etwa 1,2 bis etwa 4,0, bevorzugt etwa 1,5 bis etwa 3,5, stärker bevorzugt etwa 1,7 bis etwa 3,0.
Die Menge der freien Carboxylgruppen von dem oben beschriebenen „Milchsäure-Glykolsäure-Polymer" pro Masseneinheit (g) des Polymers beträgt normalerweise etwa 20 bis etwa 1000 μmol, stärker bevorzugt etwa 40 bis etwa 1000 μmol. Eine weitere bevorzugte Menge beträgt etwa 40 bis etwa 95 μmol, insbesondere etwa 50 bis etwa 90 μmol.
Bevorzugte Beispiele sind:

(1) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer, dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 3.000 bis etwa 100.000 beträgt und dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheiten (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.200.000 bis 3.000.000 (einschließlich) beträgt;
(2) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer, dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 3.000 bis etwa 60.000 beträgt und dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.200.000 bis 3.000.000 (einschließlich) beträgt;
(3) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer, dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 3.000 bis etwa 50.000 beträgt und dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.200.000 bis 3.000.000 (einschließlich) beträgt;
(4) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer, dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 20.000 bis etwa 50.000 beträgt und dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.200.000 bis 3.000,000 (einschließlich) beträgt;
(5) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer, dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 20 bis etwa 1000 μmol beträgt und dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.200.000 bis 3.000.000 (einschließlich) beträgt;
(6) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer, dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 40 bis etwa 1000 μmol beträgt und dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.200.000 bis 3.000.000 (einschließlich) beträgt;
(7) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 3.000 bis etwa 100.000 beträgt, [2] dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 20 bis etwa 1000 μmol beträgt, und [3] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.200.000 bis 3.000.000 (einschließlich) beträgt;
(8) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 3.000 bis etwa 100.000 beträgt, [2] dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 40 bis etwa 1000 μmol beträgt, und [3] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.200.000 bis 3.000.000 (einschließlich) beträgt;
(9) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 3.000 bis etwa 60.000 beträgt, [2] dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 20 bis etwa 1000 μmol beträgt, und [3] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.200.000 bis 3.000.000 (einschließlich) beträgt;
(10) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 3.000 bis etwa 60.000 beträgt, [2] dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 40 bis etwa 1000 μmol beträgt, und [3] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.200.000 bis 3.000.000 (einschließlich) beträgt;
(11) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 3.000 bis etwa 50.000 beträgt, [2] dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 20 bis etwa 1000 μmol beträgt, und [3] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.200.000 bis 3.000.000 (einschließlich) beträgt;
(12) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 3.000 bis etwa 50.000 beträgt, [2] dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 40 bis etwa 1000 μmol beträgt, und [3] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.200.000 bis 3.000.000 (einschließlich) beträgt;
(13) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 20.000 bis etwa 50.000 beträgt, [2] dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 20 bis etwa 1000 μmol beträgt, und [3] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.200.000 bis 3.000.000 (einschließlich) beträgt; und
(14) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 20.000 bis etwa 50.000 beträgt, [2] dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 40 bis etwa 1000 μmol beträgt, und [3] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.200.000 bis 3.000.000 (einschließlich) beträgt.

Stärker bevorzugte Beispiele sind:

(15) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 3.000 bis etwa 100.000 beträgt und [2] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.500.000 bis 2.600.000 (einschließlich) beträgt;
(16) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 3.000 bis etwa 60.000 beträgt und [2] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.500.000 bis 2.600.000 (einschließlich) beträgt;
(17) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 3.000 bis etwa 50.000 beträgt und [2] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.500.000 bis 2.600.000 (einschließlich) beträgt;
(18) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 20.000 bis etwa 50.000 beträgt und [2] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.500.000 bis 2.600.000 (einschließlich) beträgt;
(19) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 20 bis etwa 1000 μmol beträgt und [2] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.500.000 bis 2.600.000 (einschließlich) beträgt;
(20) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 40 bis etwa 1000 μmol beträgt und [2] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.500.000 bis 2.600.000 (einschließlich) beträgt;
(21) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 3.000 bis etwa 100.000 beträgt und [2] dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 20 bis etwa 1000 μmol beträgt und [3] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.500.000 bis 2.600.000 (einschließlich) beträgt;
(22) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 3.000 bis etwa 100.000 beträgt und [2] dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 40 bis etwa 1000 μmol beträgt, und [3] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.500.000 bis 2.600.000 (einschließlich) beträgt;
(23) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 3.000 bis etwa 60.000 beträgt und [2] dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 20 bis etwa 1000 μmol beträgt und [3] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.500.000 bis 2.600.000 (einschließlich) beträgt;
(24) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 3.000 bis etwa 60.000 beträgt und [2] dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 40 bis etwa 1000 μmol beträgt und [3] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.500.000 bis 2.600.000 (einschließlich) beträgt;
(25) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 3.000 bis etwa 50.000 beträgt und [2] dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 20 bis etwa 1000 μmol beträgt und [3] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.500.000 bis 2.600.000 (einschließlich) beträgt;
(26) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 3.000 bis etwa 50.000 beträgt und [2] dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 40 bis etwa 1000 μmol beträgt und [3] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.500.000 bis 2.600.000 (einschließlich) beträgt;
(27) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 20.000 bis etwa 50.000 beträgt und [2] dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 20 bis etwa 1000 μmol beträgt und [3] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.500.000 bis 2.600.000 (einschließlich) beträgt; und
(28) ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer [1], dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht etwa 20.000 bis etwa 50.000 beträgt und [2] dessen Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers etwa 40 bis etwa 1000 μmol beträgt und [3] dessen gewichtsmittleres Molekulargewicht, multipliziert mit der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, 1.500.000 bis 2.600.000 (einschließlich) beträgt.

Ein gewichtsmittleres Molekulargewicht, ein zahlenmittleres Molekulargewicht und eine Polydispersität bedeuten ein Molekulargewicht als Polystyrol, bestimmt durch eine Gelpermeationschromatographie (GPC) unter Verwendung von 15 monodispersen Polystyrolen als Standards, deren gewichtsmittlere Molekulargewichte 1.110.000, 707.000, 455.645, 354.000, 189.000, 156.055, 98.900, 66.437, 37.200, 17.100, 9.830, 5.870, 2.500, 1.303 und 504 betragen, und eine daraus berechnete Polydispersität. Die Bestimmung wird unter Verwendung einer Hochgeschwindigkeits-GPC-Vorrichtung (TOSO, HLC-8120GPC, Detektion durch Differentialbrechungsindex) zusammen mit einer GPC-Säule KF804Lx2 (SHOWA DENKO) und Chloroform als mobile Phase durchgeführt. Die Fließgeschwindigkeit beträgt 1 ml/min.
Eine Menge einer hier genannten freien Carboxylgruppe bedeutet eine Menge, die durch ein Markierungsverfahren bestimmt wird (hierin nachstehend als Carboxylgruppengehalt auf Basis eines Markierungsverfahrens bezeichnet). Typischerweise wird in dem Fall einer Polymilchsäure W mg der Polymilchsäure in 2 ml eines Gemisches aus 5N Salzsäure/Acetonitril (V/V = 4/96) gelöst und mit 2 ml einer 0,01 M Lösung aus o-Nitrophenylhydrazinhydrochlorid (ONPH) (5N Salzsäure/Acetonitril/Ethanol = 1,02/35/15) und 2 ml einer 0,15 M Lösung aus 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimidhydrochlorid (Pyridin/Ethanol = 4v/96v) vereinigt, und nach der Reaktion des Gemisches bei 40 °C für 30 Minuten wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser (viermal) gewaschen, in 2 ml Acetonitril gelöst, mit 1 ml einer 0,5 mol/l ethanolischen Lösung aus Kaliumhydroxid vereinigt und bei ethanolischen Lösung aus Kaliumhydroxid vereinigt und bei 60 °C für 30 Minuten umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer 1,5 N wässerigen Lösung aus Natriumhydroxid verdünnt, um Y ml herzustellen, die hinsichtlich der Extinktion bei 544 nm A(/cm) unter Verwendung einer 1,5 N wässerigen Lösung aus Natriumhydroxid als ein Referenzstandard untersucht werden. Andererseits wird eine n wässerige Lösung aus DL-Milchsäure als ein Standard verwendet, um es hinsichtlich seiner freien Carboxylgruppe C mol/l mittels einer Alkalititrierung zu untersuchen, und es wird einem ONPH-Markierungsverfahren unterzogen, um es in DL-Milchsäurehydrazid umzuwandeln, das dann hinsichtlich der Extinktion bei 544 nm B(/cm) untersucht wird, was als Basis für die Berechnung der molaren Menge der freien Carboxylgruppe pro Masseneinheit (g) des Polymers gemäß der folgenden Gleichung dient. [COOH] = (mol/g) = (AYC)/(WB)
Diese „Menge der Carboxylgruppe" kann ebenso durch Lösen eines Milchsäure-Glykolsäure-Polymers in einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol-Aceton-Methanol und Titrieren der resultierenden Lösung hinsichtlich der Carboxylgruppe mit einer alkoholischen Lösung aus Kaliumhydroxid unter Verwendung von Phenolphthalein als ein Indikator erhalten werden (hierin nachstehend wird ein Wert, erhalten durch dieses Verfahren, als „Alkalititrations-basierender Carboxylgruppengehalt" bezeichnet).
Da die Rate, bei der ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer abgebaut wird und verschwindet, normalerweise bei einem verringerten Verhältnis von Glykolsäure verringert wird, obwohl sie in Abhängigkeit der Copolymerzusammensetzung, des Molekulargewichtes oder der freien Carboxylgruppe stark variieren kann, ist es möglich, die Freisetzungsdauer mittels Verringern des Glykolsäureverhältnisses oder Erhöhen des Molekulargewichts gleichzeitig mit der Verringerung des Gehalts an freier Carboxylgruppe zu verlängern.
Dieses „Milchsäure-Glykolsäure-Polymer" kann beispielsweise durch eine nicht-katalytische dehydratisierende Kondensationspolymerisation ( JP-A-61-28521 ) aus Milchsäure und Glykolsäure oder durch eine Ringöffnungspolymerisation aus cyclischen Diesterverbindungen, wie Lactiden und Glykoliden, hergestellt werden (Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A: Materials, Band 2, Marcel Dekker, Inc, 1995). Während ein Polymer, das durch die oben beschriebene bekannte Ringöffnungspolymerisation erhalten wird, manchmal ein Polymer ohne freie Carboxylgruppe an seinem Ende sein kann, kann ein sol ches Polymer in ein Polymer, das eine bestimmte Menge der Carboxylgruppe pro Masseneinheit aufweist, beispielsweise durch Hydrolyse, beschrieben in EP-A-0839525 , vor seiner Verwendung umgewandelt werden.
„Milchsäure-Glykolsäure-Polymer mit einer terminalen freien Carboxylgruppe" kann ohne weiteres durch ein bekanntes Verfahren (beispielsweise eine nicht-katalytische dehydrative Kondensationspolymerisation, JP-A-61-28521 ) oder durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.

(1) Zunächst wird eine cyclische Esterverbindung einer Polymerisation unter Verwendung eines Polymerisationskatalysators in Gegenwart eines Carboxyl-geschützten Hydroxymonocarbonsäurederivats (z. B. t-Butyl-D-lactat, Benzyl-L-lactat) oder eines Carboxyl-geschützten Hydroxydicarbonsäurederivats (z. B. Dibenzyltartronat, Di-t-butyldihydroxyethylmalonat) unterzogen.

Obengenanntes „Carboxyl-geschütztes Hydroxymonocarbonsäurederivat" oder „Carboxylgeschütztes Hydroxydicarbonsäurederivat" kann beispielsweise ein Hydroxycarbonsäurederivat sein, dessen Carboxylgruppe (-COOH) amidiert (-CONH₂) oder verestert (-COOR) ist, wobei das Hydroxycarbonsäurederivat, dessen Carboxylgruppe (-COOH) verestert (-COOR) ist, bevorzugt ist.
R in einem hier genannten Ester kann beispielsweise eine C_1-6-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und t-Butyl, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, wie Cyclopentyl und Cyclohexyl, eine C_6-12-Arylgruppe, wie Phenyl und α-Naphthyl, eine C_7-14-Aralkylgruppe, einschließlich eine Phenyl-C_1-2-alkylgruppe, wie Benzyl und Phenethyl, oder eine α-Naphthyl-C_1-2-alkylgruppe, wie α-Naphthylmethyl, sein. Unter den oben aufgeführten sind eine t-Butylgruppe und eine Benzylgruppe bevorzugt.
Die obengenannte „cyclische Esterverbindung" kann beispielsweise eine cyclische Verbindung mit mindestens einer Esterbindung innerhalb des Rings sein. Die, die veranschaulicht werden, sind typischerweise eine cyclische Monoesterverbindung (Lacton) und eine cyclische Diesterverbindung (Lactid).
Die obengenannte „cyclische Monoesterverbindung" kann beispielsweise ein 4-gliedriges cyclisches Lacton (β-Propiolacton, β-Butyrolacton, β-Isovalerolacton, β-Caprolacton, β-Isocaprolacton, β-Methyl-β-valerolacton und dergleichen), ein 5-gliedriges cyclisches Lacton (γ-Butyrolacton, γ-Valerolacton und dergleichen), ein 6-gliedriges cyclisches Lacton (δ-Valerolacton und dergleichen), ein 7-gliedriges cyclisches Lacton (ε-Caprolacton und dergleichen), p-Dioxanon, 1,5-Dioxepan-2-on und dergleichen sein.
Die obengenannte „cyclische Diesterverbindung" kann beispielsweise eine Verbindung sein, dargestellt durch die Formel:
worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind, und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und t-Butyl, angeben, und ein Lactid, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist und R² eine Methylgruppe ist oder jedes von R¹ und R² ein Wasserstoffatom ist.
Die veranschaulichten sind typischerweise Glycolid, L-Lactid, D-Lactid, DL-Lactid, meso-Lactid, 3-Methyl-1,4-dioxan-2,5-dion (einschließlich optischer Isomere) und dergleichen.
Der obengenannte „Polymerisationskatalysator" kann beispielsweise ein organischer Zinn-basierender Katalysator (z. B. Zinnoctylat, Di-n-butylzinndilaurat, Tetraphenylzinn), ein Aluminium-basierender Katalysator (z. B. Triethylaluminium) und ein Zink-basierender Katalysator (z. B. Diethylzink) sein.
Aluminium-basierende und Zink-basierende Katalysatoren sind zum leichten Entfernen eines Lösungsmittels nach einer Reaktion bevorzugt, während ein Zink-basierender Katalysator zur Sicherstellung der Unschädlichkeit des Restkatalysators, wenn vorhanden, bevorzugt ist.
Ein Lösungsmittel für einen Polymerisationskatalysator ist Benzol, Hexan, Toluol und dergleichen, wobei Hexan und Toluol besonders bevorzugt sind.
Das „Polymerisationsverfahren" kann eine Massepolymerisation sein, bei der ein Reaktant verwendet wird, der geschmolzen ist, oder eine Lösungspolymerisation, bei der ein Reaktant eingesetzt wird, der in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Decalin und Dimethylformamid) gelöst ist. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Toluol, Xylol und dergleichen. Während die Polymerisationstemperatur nicht besonders eingeschränkt ist, kann eine Massepolymerisation eine Temperatur einsetzen, die einen Recktanten. zu Beginn der Reaktion schmelzen kann, oder eine höhere Temperatur, normalerweise 100 bis 300 °C, und eine Lösungspolymerisation setzt normalerweise Raumtemperatur bis 150 °C unter Verwendung eines Kondensators für den Rückfluß oder eines druckbeständigen Reaktors ein, wenn die Reaktionstemperatur den Siedepunkt der Reaktionslösung überschreitet. Während der Polymerisationszeitraum in Abhängigkeit von der Polymerisationstemperatur, von anderen Reaktionsbedingungen und beabsichtigten Polymermerkmalen variieren kann, kann sie beispielsweise 10 Minuten bis 72 Stunden betragen. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Aceton, Dichlormethan, Chloroform) gelöst, mit einer Säure (beispielsweise Salzsäure, Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäure) vereinigt, um die Polymerisation zu beenden, und dann beispielsweise durch Mischen mit einem Lösungsmittel, das das Zielprodukt nicht löst (beispielsweise Alkohol, Wasser, Ether, Isopropylether), gemäß einem Standardverfahren ausgefällt, wodurch ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer mit einer geschützten Carboxylgruppe an seinem ω-Ende isoliert wird.
Ein Polymerisationsverfahren gemäß der Erfindung setzt ein Carboxyl-geschütztes Hydroxycarbonsäurederivat (z. B. t-Butyl-D-lactat, Benzyl-L-lactat) oder ein Carboxyl-geschütztes Hydroxydicarbonsäurederivat (z. B. Dibenzyltartronat, Di-t-butyldihydroxyethylmalonat) anstelle eines Protonenkettenüberträgers, wie Methanol, der konventionell eingesetzt wird, ein.
Unter Verwendung eines solchen Carboxyl-geschützten Hydroxycarbonsäurederivats (z. B. t-Butyl-D-lactat, Benzyl-L-lactat) oder Carboxyl-geschützten Hydroxydicarbonsäurederivats (z. B. Dibenzyltartronat, Di-t-butyldihydroxyethylmalonat) als ein Protonenkettenüberträger ist es [1] möglich, das Molekulargewicht auf der Grundlage der Eingangszusammensetzung zu kontrollieren, und [2] dient eine Entschützung nach der Polymerisation dazu, die Carbo xylgruppe an dem ω-Ende des resultierenden Milchsäure-Glykolsäure-Polymers frei zu machen.
(2) Anschließend wird ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer mit einer geschützten Carboxylgruppe an ihrem ω-Ende, erhalten durch die Polymerisation in dem obengenannten Punkt (1), entschützt, um ein beabsichtigtes Milchsäure-Glykolsäure-Polymer mit einer freien Carboxylgruppe an seinem ω-Ende zu erhalten.
Eine Schutzgruppe kann durch ein an sich bekanntes Verfahren entschützt werden. Während das Verfahren jedes Verfahren sein kann, so lange es die Schutzgruppe ohne nachteilige Beeinflussung der Esterbindung einer Poly(hydroxycarbonsäure) entfernen kann, kann es typischerweise eine Reduktion, eine Säurezersetzung und dergleichen sein.
Ein Reduktionsverfahren kann beispielsweise eine katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators (z. B. Palladium auf Kohlenstoff, Palladiumschwarz, Platinoxid), eine Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammonium und eine Reduktion mit Dithiothreitol sein. Falls beispielsweise ein Polymer mit einer Carboxylgruppe, geschützt durch eine Benzylgruppe an seinem ω-Ende, katalytisch hydriert wird, wird das Polymer, das typischerweise in Ethylacetat, Dichlormethan, Chloroform und dergleichen gelöst wird, mit Palladium auf Kohlenstoff vereinigt, wobei Wasserstoff unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur für etwa 20 Minuten bis etwa 4 Stunden hindurchperlt, wodurch die Entschützung erreicht wird.
Eine Säurezersetzung kann beispielsweise eine Säurezersetzung unter Verwendung einer anorganischen Säure (z. B. Hydrogenfluorid, Hydrogenbromid, Hydrogenchlorid) oder einer organischen Säure (z. B. Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure) sowie ein Gemisch davon sein. Wenn notwendig, kann die Säurezersetzung in Gegenwart eines Kationenfängers durchgeführt werden (z. B. Anisol, Phenol, Thioanisol). Falls beispielsweise ein Polymer mit einer Carboxylgruppe, geschützt durch eine t-Butylgruppe an seinem ω-Ende, einer Säurezersetzung unterzogen wird, wird das Polymer, das typischerweise in Dichlormethan, Xylol, Toluol und dergleichen gelöst wird, mit Trifluoressigsäure in einer geeigneten Menge vereinigt, oder das Polymer wird in Trifluoressigsäure gelöst, und dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur für etwa 1 Stunde gerührt, wodurch die Entschützung erreicht wird.
Bevorzugt kann eine Säurezersetzung ebenso direkt nach einer Polymerisationsreaktion durchgeführt werden, und in einem solchen Fall dient sie ebenso als eine Polymerisationsterminationsreaktion.
Ebenso kann, wenn notwendig, ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer, erhalten durch eine oben beschriebene Entschützung, einer Säurehydrolyse unterzogen werden, um das gewichtsmittlere Molekulargewicht, das zahlenmittlere Molekulargewicht oder den Gehalt an terminaler Carboxylgruppe, wenn beabsichtigt, einzustellen. Typischerweise kann ein Verfahren, beschrieben in EP-A-0839525 , oder ein Verfahren, das mit diesem übereinstimmt, eingesetzt werden.
Ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer, das, wie oben beschrieben, erhalten wird, kann als eine Grundlage für die Herstellung einer Formulierung mit anhaltender Freisetzung verwendet werden.
Ein Polymer mit einer nicht-spezifischen freien Carboxylgruppe an seinem Ende kam) durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden (siehe beispielsweise WO94/15587 ).
Ferner ist ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer, dessen Ende mittels einer chemischen Behandlung nach einer Ringöffnungspolymerisation in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt worden ist, beispielsweise von Boehringer Ingelheim KG kommerziell erhältlich.
Ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer kann als ein Salz (wie die oben angegebenen) vorliegen, das beispielsweise hergestellt werden kann durch (a) ein Verfahren, bei dem ein oben beschriebenes Milchsäure-Glykolsäure-Polymer mit einer Carboxylgruppe, das in einem organischen Lösungsmittel gelöst ist, mit einer wässerigen Lösung, enthaltend eine anorganische Base (z. B. einem Alkalimetall, wie Natrium und Kalium, einem Erdalkalimetall, wie Calcium und Magnesium) oder mit einer organischen Base (z. B. einem organischen Amin, wie Triethylamin, einer basische Aminosäure, wie Arginin) vereinigt wird, um eine Ionenaustauschreaktion zu bewirken, gefolgt von einer Isolation des Polymers als Salz, (b) ein Verfahren, bei dem ein schwaches Säuresalz einer Base, die in dem obengenannten Punkt (a) angegeben ist (beispielsweise Acetat und Glycolat), in einer Lösung aus einem oben beschriebe nen Milchsäure-Glykolsäure-Polymer mit einer Carboxylgruppe in einem organischen Lösungsmittel gelöst wird und dann das Milchsäure-Glykolsäure-Polymer in Form eines Salzes isoliert wird, (c) ein Verfahren, bei dem ein oben beschriebenes Milchsäure-Glykolsäure-Polymer mit einer Carboxylgruppe, das in einem organischen Lösungsmittel gelöst wird, mit einem schwachen Säuresalz (beispielsweise Acetat und Glycolat) oder einen Oxid eines Übergangsmetalls (z. B. Zink, Eisen, Kupfer) vereinigt wird, und dann das Milchsäure-Glykolsäure-Polymer in Form eines Salzes isoliert wird.
Während das Gewichtsverhältnis einer pharmakologisch wirksamen Substanz in einer Zusammensetzung der Erfindung in Abhängigkeit des Typs der pharmakologisch wirksamen Substanz, der gewünschten pharmakologischen Wirkungen und deren Dauer variieren kann, beträgt es etwa 0,001 bis etwa 50 Gew.-%, bevorzugt etwa 0,02 bis etwa 40 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 30 Gew.-%, am stärksten bevorzugt 12 bis 24 Gew.-% im Fall eines physiologisch wirksamen Peptids oder seines Salzes, basierend auf der Gesamtmenge der physiologisch wirksamen Substanz oder ihres Salzes, einer Hydroxynaphthoesäure oder ihres Salzes und eines Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder seines Salzes, wenn die letzten drei Komponenten in einer Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung enthalten sind, und etwa 0,01 bis etwa 80 Gew.-%, bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 50 Gew.-% im Fall einer physiologisch wirksamen Nicht-Peptid-Substanz oder ihres Salzes. Ähnliche Bereiche des Gewichtsverhältnisses sind anwendbar, selbst wenn eine physiologisch wirksame Substanz und eine Hydroxynaphthoesäure enthalten sind. Im Fall einer Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung, umfassend ein Salz eines physiologisch wirksamen Peptids (hier als (A) bezeichnet) mit einer Hydroxynaphthoesäure (hier als (B) bezeichnet), beträgt das Gewichtsverhältnis von (A), bezogen auf die Gesamtmenge von (A) + (B), normalerweise etwa 5 bis etwa 90 Gew.-%, bevorzugt etwa 10 bis etwa 85 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 15 bis etwa 80 Gew.-%, insbesondere etwa 30 bis etwa 80 Gew.-%.
Im Fall einer Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung, enthaltend drei Komponenten, nämlich eine physiologisch wirksame Substanz oder ihr Salz, eine Hydroxynaphthoesäure oder ihr Salz und ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder sein Salz, beträgt die Menge der Hydroxynaphthoesäure oder ihres Salzes pro 1 mol der physiologisch wirksamen Substanz oder ihres Salzes etwa 1/2 bis etwa 2 mol, bevorzugt etwa 3/4 bis etwa 4/3 mol, insbesondere etwa 4/5 bis etwa 6/5 mol.
Eine Verfahrensweise zur Gestaltung der Zusammensetzung der Erfindung wird nachstehend in bezug auf eine Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung erläutert, die drei Komponenten enthält, nämlich eine physiologisch wirksame Substanz, eine Hydroxynaphthoesäure und ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer, wobei die physiologisch wirksame Substanz eine basische Substanz ist. In diesen Fall enthält die Zusammensetzung die physiologisch wirksame Substanz als eine Base und die Hydroxynaphthoesäure als eine Säure, wobei jede davon ihr Dissoziationsgleichgewicht in einem hydratisierten Zustand oder in Gegenwart einer Spurenmenge Wasser zu jedem Zeitpunkt während der Herstellung der Zusammensetzung in jedem Fall erreicht, der als eine freie Form oder ein Salz in die Zusammensetzung eingeführt wird. Da ein Salz, das eine leicht wasserlösliche Hydroxynaphthoesäure zusammen mit einer physiologisch wirksamen Substanz bildet, als leicht wasserlöslich angesehen wird, obwohl die Löslichkeit in Abhängigkeit der eingesetzten physiologisch wirksamen Substanz variieren kann, ist das Dissoziationsgleichgewicht günstigerweise für Bildung eines solchen leicht wasserlöslichen Salzes nützlich.
Um eine Zusammensetzung herzustellen, die eine basische physiologisch wirksame Substanz in einer hohen Konzentration enthält, ist es im Hinblick auf das oben erläuterte Dissoziationsgleichgewicht bevorzugt, beinahe die gesamte physiologisch wirksame Substanz zu protonieren, um ein oben beschriebenes leicht wasserlösliches Salz zu bilden. Für diesen Zweck ist es bevorzugt, eine Hydroxynaphthoesäure oder ihr Salz in einer Menge, die zumindest beinahe äquivalent zu der physiologisch wirksamen Substanz oder ihrem Salz ist, einzuführen.
Der Mechanismus, durch den eine physiologisch wirksame Substanz, die in einer Zusammensetzung enthalten ist, anhaltend freigesetzt wird, wird nachstehend erläutert. Die physiologisch wirksame Substanz ist meistens protoniert worden und existiert zusammen mit einem begleitenden Gegenion in der oben beschriebenen Zusammensetzung. Das Gegenion ist hauptsächlich eine Hydroxynaphthoesäure. Nach einer Verabreichung der Zusammensetzung an einen lebenden Körper unterliegt das Milchsäure-Glykolsäure-Polymer einem Abbau unter Bildung seiner Oligomere und Monomere, und jedes der resultierenden Oligomere (Milchsäure-Glykolsäure-Oligomere) und Monomere (Milchsäure oder Glykolsäure) weist bestimmt eine Carboxylgruppe auf, die ebenso als ein Gegenion für die physiologisch wirksame Sub stanz dienen kann. Während die physiologisch wirksame Substanz in einer Weise freigesetzt wird, die keinen Transfer einer elektrischen Ladung umfaßt, d. h., als ein Salz freigesetzt wird, das von einem Gegenion begleitet ist, können übertragbare Gegenionspezies beispielsweise Hydroxynaphthoesäuren, Milchsäure-Glykolsäure-Oligomere (mit übertragbaren Molekulargewichten) und -Monomere (Milchsäure oder Glykolsäure) sein.
Wenn zwei oder mehrere Säuren gleichzeitig vorliegen, wird ein Salz mit einer starken Säure im allgemeinen vorherrschend gebildet, obwohl die Vorherrschaft in Abhängigkeit des Verhältnisses variieren kann. In bezug auf die pKa einer Hydroxynaphthoesäure beträgt die pKa von beispielsweise 3-Hydroxy-2-naphthoesäure 2,708 (KAGAKUBINRAN, II, NIPPON KAGAKUKAI, veröffentlicht am 25. September 1969). Andererseits ist die pKa der Carboxylgruppe eines Milchsäure-Glykolsäure-Oligomers nicht bekannt, kann aber aus der pKa von Milchsäure oder Glykolsäure (= 3,86 oder 3,83) gemäß dem Prinzip berechnet werden, daß „die Veränderung der freien Energie durch die Einführung eines Substituenten einer Schätzung auf der Grundlage der Additionsregel unterzogen werden kann". Die Beteiligung eines Substituenten an einer Dissoziationskonstante wurde bestimmt und kann genutzt werden (Tabelle 4.1, „pKa Prediction for Organic Acid and Bases", D.D. Perrin, B. Dempsey und E.P. Sergeant, 1981). Die pKa's einer Hydroxylgruppe und einer Esterbindung werden folgendermaßen dargestellt: ΔpKa (OH) = –0,90 ΔpKa (Esterbindung) = –1,7.
Folglich wird die pKa einer Carboxylgruppe in einem Milchsäure-Glykolsäure-Oligomer, wenn die Beteiligung einer Esterbindung, die der dissoziierten Gruppe am nächsten ist, in Betracht gezogen wird, folgendermaßen dargestellt: pKa = pKa (Milchsäure oder Glykolsäure) – ΔpKa (OH) + ΔpKa (Esterbindung) = 3,06 oder 3,03.
Folglich ist eine Hydroxynaphthoesäure eine Säure, die stärker als Milchsäure (pKa = 3,86), Glykolsäure (pKa = 3,83) und das Milchsäure-Glykolsäure-Oligomer (pLa = 3,83) ist, und daher ist es möglich, daß das Salz der Hydroxynaphthoesäure und der physiologisch wirksamen Substanz überwiegend in der oben beschriebenen Zusammensetzung gebildet wird, und daß die Eigenschaften des Salzes überwiegend das Profil der anhaltenden Freisetzung der physiologisch wirksamen Substanz aus der Zusammensetzung bestimmen. Eine physiologisch wirksame Substanz, die hier eingesetzt wird, kann beispielsweise eine physiologisch wirksame Substanz sein, die oben erwähnt wird.
In diesem Kontext ist die Tatsache, daß das Salz, das aus der Hydroxynaphthoesäure mit der physiologisch wirksamen Substanz gebildet wird, eher leicht wasserlöslich als wasserunlöslich ist, für den Mechanismus der anhaltenden Freisetzung günstig. Da eine vorherrschende Existenz eines Salzes der Hydroxynaphthoesäure, die stärker als das Milchsäure-Glykolsäure-Oligomer und die -Monomere unter übertragbaren physiologisch wirksamen Substanzsalzen in der frühen Phase der Freisetzung ist, wie aus der Diskussion der oben beschriebenen Säurekonstanten ersichtlich ist, erlauben die Löslichkeit und das Gewebeverteilungsvermögen des Salzes, die bestimmende Faktoren der Freisetzungsrate der physiologisch wirksamen Substanz sind, daher die Einstellung des anfänglichen Freisetzungsmusters der Substanz auf der Grundlage der Menge der Hydroxynaphthoesäure, die zugegeben werden soll. Anschließend führt eine Abnahme an Hydroxynaphthoesäure und eine Zunahme an Oligomeren und Monomeren, die als ein Ergebnis der Hydrolyse des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers gebildet werden, zu einer allmählichen Vorherrschaft des Freisetzungsmechanismus der physiologisch wirksamen Substanz, deren Gegenionen die Oligomere und die Monomere sind, wodurch eine stabile Freisetzung der physiologisch wirksamen Substanz aufrechterhalten wird, selbst nachdem die Hydroxynaphthoesäure im wesentlichen aus der oben beschriebenen „Zusammensetzung" entzogen worden ist. Eine erhöhte Effizienz beim Einführen der physiologisch wirksamen Substanz während des Herstellungsverfahrens der Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung und die Fähigkeit zum Unterdrücken einer anfänglichen übermäßigen Freisetzung nach einer Verabreichung der eingeführten physiologisch wirksamen Substanz lassen sich auf ähnliche Weise erklären.
Die Rolle einer Hydroxynaphthoesäure in einer Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung, enthaltend ein Hydroxynaphthoat eines physiologisch wirksamen Peptids, läßt sich in ähnlicher Weise durch den oben beschriebenen Mechanismus erklären.
Der hier verwendete Ausdruck „wasserunlöslich" bedeutet, daß die Masse einer Substanz, gelöst in 1 l einer Lösung nach dem Rühren dieser Substanz bei einer Temperatur von 40 °C oder niedriger in destilliertem Wasser für 4 Stunden, 25 mg oder weniger beträgt.
Der hier verwendete Ausdruck „leicht wasserunlöslich" bedeutet, daß die oben beschriebene Masse größer als 25 mg und nicht größer als 5 g ist. Wenn die relevante Substanz ein Salz einer physiologisch wirksamen Substanz ist, dann wird die oben beschriebene Definition auf die Masse der physiologisch wirksamen Substanz, die gemäß der oben beschriebenen Verfahrensweise gelöst worden ist, angewendet.
Während die Morphologie einer Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung in der Erfindung nicht besonders eingeschränkt ist, ist sie bevorzugt ein Mikroteilchen, insbesondere ein Mikrokügelchen (die im Fall einer Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung, enthaltend ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer, auch als Mikrokapsel bezeichnet werden). Bin hier genanntes Mikrokügelchen bedeutet ein injizierbares sphärisches Mikroteilchen, das in einer Lösung dispergiert werden kann. Die Morphologie kann beispielsweise durch Betrachtung unter Verwendung eines Rasterelektronenmikroskops verifiziert werden.
Ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung, umfassend eine pharmakologisch wirksame Substanz oder ihr Salz, eine Hydroxynaphthoesäure oder ihr Salz und ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder sein Salz, wird nachstehend am Beispiel einer Mikrokapsel beschrieben.
(I) In-Wasser-Trocknungsverfahren
(i) O/W-Verfahren
Bei diesem Verfahren wird zunächst eine Lösung aus einer Hydroxynaphthoesäure oder ihrem Salz und einem Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder seinem Salz in einem organischen Lösungsmittel hergestellt. Ein organisches Lösungsmittel, das zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Formulierung mit anhaltender Freisetzung verwendet wird, weist bevorzugt einen Schmelzpunkt von 120 °C oder niedriger auf.
Dieses organische Lösungsmittel kann beispielsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Kohlenstofftetrachlorid), ein Ether (z. B. Ethylether, Isopropylether), ein Fettsäureester (z. B. Ethylacetat, Butylacetat), ein aromatischer Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), ein Alkohol (z. B. Ethanol, Methanol) sowie Acetonitril sein. Als ein organisches Lösungsmittel für ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder sein Salz ist Dichlormethan besonders bevorzugt.
Als ein organisches Lösungsmittel für die Hydroxynaphthoesäure oder ihr Salz ist ein Alkohol oder ein Gemisch aus einem Alkohol und einem halogenierten Kohlenwasserstoff besonders bevorzugt.
Die Hydroxynaphthoesäure oder ihr Salz und das Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder sein Salz können separat gelöst und dann miteinander gemischt werden, oder die beiden können in einem organischen Lösungsmittelgemisch in einem bestimmten Verhältnis gelöst werden. Von den Lösungsmitteln wird ein Gemisch eines halogenierten Kohlenwasserstoffs und eines Alkohols bevorzugt eingesetzt, wobei ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol besonders bevorzugt ist.
Der Ethanolgehalt in einem organischen Lösungsmittelgemisch aus Dichlormethan und Ethanol, wenn Ethanol als ein organisches Lösungsmittel verwendet wird, das mit Dichlormethan gemischt werden soll, beträgt normalerweise etwa 0,01 bis etwa 50 Vol.-%, stärker bevorzugt etwa 0,05 bis etwa 40 Vol.-%, insbesondere etwa 0,1 bis etwa 30 Vol.-%.
Während die Konzentration des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers in einer organischen Lösungsmittellösung in Abhängigkeit des Molekulargewichts des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers und des Typs des organischen Lösungsmittels variieren kann, beträgt sie, wenn Dichlormethan als ein organisches Lösungsmittel verwendet wird, normalerweise etwa 0,5 bis etwa 70 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 1 bis etwa 60 Gew.-%, insbesondere etwa 2 bis etwa 50 Gew.-%.
Die Konzentration der Hydroxynaphthoesäure oder ihres Salzes in einem organischen Lösungsmittel beträgt, wenn ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol als ein organisches Lösungsmittel verwendet wird, normalerweise etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.-%, insbesondere etwa 0,5 bis etwa 3 Gew.-%.
Zu der so erhaltenen Lösung aus der Hydroxynaphthoesäure oder ihrem Salz und dem Milchsäure-Glykolsäure-Polymer wird eine pharmakologisch wirksame Substanz oder ihr Salz zugegeben und gelöst oder dispergiert. Dann wird die resultierende organische Lösungsmittellösung, enthaltend eine Zusammensetzung, bestehend aus der pharmakologisch wirksamen Substanz oder ihrem Salz, der Hydroxynaphthoesäure oder ihrem Salz und dem Milchsäure-Glykolsäure-Polymer, zu einer wässerigen Phase zugegeben, um eine O/W-Emulsion (Ölphase/wässerige Phase-Emulsion) zu bilden, und dann wird das Lösungsmittel in der Ölphase eingedampft oder in der wässerigen Phase dispergiert, wodurch eine Mikrokapsel hergestellt wird. Das Volumen dieser wässerigen Phase beträgt normalerweise das etwa 1- bis das etwa 10.000-fache, stärker bevorzugt das etwa 5- bis das etwa 50.000-fache, insbesondere das etwa 10- bis das etwa 2.000-fache des Volumens der Ölphase.
Die oben beschriebene äußere wässerige Phase kann einen Emulgator enthalten. Dieser Emulgator kann normalerweise jeder Emulgator sein, der eine stabile O/W-Emulsion bilden kann. Typischerweise wird als Emulgator ein anionisches oberflächenaktives Mittel (Natriumoleat, Natriumstearat, Natriumlaurylsulfat und dergleichen), ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel (Polyoxyethylensorbitanfettsäureester [Tween 80, Tween 60, erhältlich von „ATRAS-POWDER"], ein Polyoxyethylenrizinusölderivat [HCO-60, HCO-50, erhältlich von "NIKKO CHEMICALS"]), Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose, Lecithin, Gelatine, Hyaluronsäure und dergleichen eingesetzt. Die oben aufgelisteten Emulgatoren können allein oder in Kombination miteinander eingesetzt werden. Die Konzentration beträgt bevorzugt etwa 0,0001 bis etwa 10 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 0,001 bis etwa 5 Gew.-%.
Zu der äußeren wässerigen Phase kann ein osmotisches Mittel zugegeben werden. Dieses osmotische Mittel kann jede Substanz sein, die einen osmotischen Druck in einer wässerigen Lösung davon ergibt.
Dieses osmotische Mittel können beispielsweise ein mehrwertiger Alkohol, ein einwertiger Alkohol, ein Monosaccharid, ein Disaccharid, ein Oligosaccharid, eine Aminosäure sowie Derivate davon sein.
Ein obengenannter mehrwertiger Alkohol kann beispielsweise ein dreiwertiger Alkohol, wie Glycerin, ein fünfwertiger Alkohol, wie Arabitol, Xylitol und Adonitol, ein sechswertiger Alkohol, wie Mannitol, Sorbitol und Dulcitol, sein. Von den oben angegebenen ist ein sechswertiger Alkohol bevorzugt, wobei Mannitol besonders bevorzugt ist.
Ein obengenannter einwertiger Alkohol kann beispielsweise Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol sein, wobei Ethanol bevorzugt ist.
Bin obengenanntes Monosaccharid kann beispielsweise eine Pentose, wie Arabinose, Xylose, Ribose und 2-Deoxyribose, eine Hexose, wie Glucose, Fructose, Galactose, Mannose, Sorbose, Rhamnose und Fucose sein, wobei Hexose bevorzugt ist.
Ein obengenanntes Oligosaccharid kann beispielsweise ein Trisaccharid, wie Maltotriose und Raffinose und ein Tetrasaccharid, wie Stachyose sein, wobei ein Trisaccharid bevorzugt ist.
Ein Derivat eines oben beschriebenen Monosaccharids, eines Disaccharids und eines Oligosaccharids kann beispielsweise Glucosamin, Galactosamin, Glukuronsäure und Galacturonsäure sein.
Eine obengenannte Aminosäure kann jede L-Aminosäure, wie Glycin, Leucin und Arginin sein. L-Arginin ist bevorzugt.
Diese osmotischen Mittel können allein oder in Kombination miteinander eingesetzt werden.
Jedes dieser osmotischen Mittel wird in so einer Konzentration verwendet, die den osmotischen Druck der äußeren wässerigen Phase ergibt, der etwa 1/50 bis das etwa 5-fache, bevorzugt etwa 1/25 bis das etwa 3-fache des osmotischen Drucks der physiologischen Kochsalzlösung beträgt.
Ein Verfahren zum Entfernen eines organischen Lösungsmittels kann irgendein an sich bekanntes Verfahren oder ein Verfahren, das mit diesen übereinstimmt, sein. Beispielsweise wird das organische Lösungsmittel bei Atmosphärendruck oder unter stufenweise reduziertem Druck unter Rühren unter Verwendung eines Propellerrührers, eines magnetischen Rührers oder einer Ultraschallvorrichtung eingedampft, oder unter Einstellung des Vakuumniveaus unter Verwendung eines Rotationsverdampfers eingedampft oder allmählich unter Verwendung einer Dialysiermembran eingedampft.
Eine so erhaltene Mikrokapsel wird unter Verwendung einer Zentrifugation oder einer Filtration isoliert, und jegliche freie Formen der physiologisch wirksamen Substanz oder ihres Salzes, der Hydroxynaphthoesäure oder ihres Salzes, eines Vehikels, eine Emulgators und dergleichen, abgeschieden auf der Oberfläche der Mikrokapsel, werden mehrmals mit destilliertem Wasser abgewaschen, und dann erneut in destilliertem Wasser dispergiert und lyophilisiert.
Während eines Herstellungsverfahrens kann ein Antiaggregatbildner zugegeben werden, um die Aggregation zwischen Teilchen zu verhindern. Dieser Antiaggregatbildner kann beispielsweise ein wasserlösliches Polysaccharid, wie Mannitol, Lactose, Glucose und Stärken (wie Maisstärke), eine Aminosäure, wie Glycin, ein Protein, wie Fibrin und Kollagen, sein. Von diesen wird Mannitol bevorzugt eingesetzt.
Nach einer Lyophilisierung können Wasser und das organische Lösungsmittel, die in der Mikrokapsel enthalten sind, wenn notwendig, unter reduziertem Druck durch Erwärmen entfernt werden, während die Fusion zwischen den Mikrokapseln vermieden wird. Bevorzugt wird das Erwärmen bei einer Temperatur erreicht, die leicht höher ist als der intermediäre Glasübergangspunkt eines Milchsäure-Glykolsäure-Polymers, bestimmt durch ein Differentialscanningkalorimeter unter Erhöhung der Temperatur um 10 bis 20 °C pro Minute. Der Temperaturbereich, in dem das Erwärmen stärker bevorzugt erreicht wird, ist der Bereich vom intermediären Glasübergangspunkt eines Milchsäure-Glykolsäure-Polymers bis zu einer Temperatur, die um etwa 30 °C höher als diese Temperatur ist. Bevorzugt wird das Erwärmen bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von dem intermediären Glasübergangspunkt eines Milchsäure-Glykolsäure-Polymers bis zu einer Temperatur, die um 10 °C höher ist als der intermediäre Glasübergangspunkt, stärker bevorzugt bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von dem intermediären Glasübergangspunkt bis zu einer Temperatur, die um 5 °C höher ist als der intermediäre Glasübergangspunkt, erreicht.
Während der Zeitraum des Erwärmens in Abhängigkeit der Menge einer Mikrokapsel und dergleichen variieren kann, beträgt er normalerweise etwa 12 Stunden bis etwa 168 Stunden, bevorzugt etwa 24 Stunden bis etwa 120 Stunden, insbesondere etwa 48 Stunden bis etwa 96 Stunden, nachdem die Temperatur der Mikrokapsel selbst eine bestimmte Temperatur erreicht hat.
Ein Verfahren zum Erwärmen ist nicht besonders eingeschränkt, so lange es ein einheitliches Erwärmen einer Mikrokapselmasse ermöglicht.
Dieses Erwärmungsverfahren kann beispielsweise ein Verfahren zum Erwärmen und Trocknen in einer Thermostatkammer, einem Fließbettanks, einem mobilen Tank oder einem Brennofen oder ein Verfahren zum Erwärmen und Trocknen mit einer Mikrowelle sein. Von diesen Verfahren ist ein Verfahren zum Erwärmen und Trocken in einer Thermostatkammer bevorzugt.
(ii) W/O/W-Verfahren (1)
Zunächst ist eine Lösung aus einem Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder seinem Salz in einem organischen Lösungsmittel bevorzugt. Das organische Lösungsmittel und die Konzentration des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers oder seines Salzes in dem organischen Lösungsmittel sind ähnlich denen, die in dem obengenannten Punkt (I)(I) beschrieben sind. Wenn ein organisches Lösungsmittelgemisch eingesetzt wird, ist das Verhältnis ebenso dem ähnlich, das in dem obengenannten Punkt (I)(i) beschrieben ist.
Zu einer Lösung aus dem Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder seinem Salz in einem so erhaltenen organischen Lösungsmittel wird eine physiologisch wirksame Substanz oder ihr Salz zugegeben und gelöst oder dispergiert. Dann wird die resultierende organische Lösungsmittellösung (Ölphase), enthaltend eine Zusammensetzung, bestehend aus der physiologisch wirksamen Substanz oder ihrem Salz und dem Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder seinem Salz, mit einer Lösung aus einer Hydroxynaphthoesäure oder ihrem Salz vereinigt [in dem Lösungsmittel, wie Wasser, ein wässeriges Lösungsmittel, wie ein Alkohol (z. B. Me thanol, Ethanol), eine wässerige Lösung aus Pyridin, eine wässerige Lösung aus Dimethylacetoamid]. Das Gemisch wird durch ein bekanntes Verfahren beispielsweise unter Verwendung eines Homogenisators oder von Ultraschall unter Bildung einer W/O-Emulsion emulgiert.
Dann wird die resultierende W/O-Emulsion, bestehend aus der physiologisch wirksamen. Substanz oder ihrem Salz, der Hydroxynaphthoesäure oder ihrem Salz und dem Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder seinem Salz, zu einer wässerigen Phase zugegeben, um eine W/O/W-Emulsion (innere wässerige Phase/Ölphase/äußere wässerige Phase-Emulsion) zu bilden, und dann wird das Lösungsmittel in der Ölphase eingedampft, wodurch eine Mikrokapsel hergestellt wird. Das Volumen dieser äußeren wässerigen Phase beträgt normalerweise das etwa 1- bis das etwa 10.000-fache, stärker bevorzugt das etwa 5- bis das etwa 5.000-fache, insbesondere das etwa 10- bis das etwa 2.000-fache des Volumens der Ölphase.
Ein Emulgator und ein osmotisches Mittel, die zu einer oben beschriebenen äußeren wässerigen Phase zugegeben werden, und die anschließende Herstellung sind denen ähnlich, die in dem obengenannten Punkt (I)(i) beschrieben sind.
(iii) W/O/W-Verfahren (2)
Zunächst wird eine Lösung aus einer Hydroxynaphthoesäure oder ihrem Salz und einem Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder seinem Salz in einem organischen Lösungsmittel hergestellt, und die resultierende organische Lösungsmittellösung wird als Ölphase bezeichnet. Dieses Herstellungsverfahren ist dem ähnlich, das in dem obengenannten Punkt (I)(i) beschrieben ist. Alternativ kann die Hydroxynaphthoesäure oder ihr Salz oder das Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder sein Salz separat in organische Lösungsmittellösungen formuliert werden, wobei danach beide gemischt werden. Während die Konzentration des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers in einer organischen Lösungsmittellösung in Abhängigkeit des Molekulargewichts des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers und des Typs des organischen Lösungsmittels variieren kann, beträgt sie normalerweise etwa 0,5 bis etwa 70 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 1 bis etwa 60 Gew.-%, insbesondere etwa 2 bis etwa 50 Gew.-%, wenn Dichlormethan als ein organisches Lösungsmittel verwendet wird.
Dann wird eine Lösung oder eine Dispersion einer physiologisch wirksamen Substanz oder ihres Salzes [in dem Lösungsmittel, wie Wasser und ein Gemisch aus Wasser und einem Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol)] hergestellt.
Die Konzentration, bei der die physiologisch wirksame Lösung oder ihr Salz zugegeben wird, beträgt normalerweise 0,001 mg/ml bis 10 g/ml, stärker bevorzugt 0,1 mg/ml bis 5 g/ml, insbesondere 10 mg/ml bis 3 g/ml.
Bekannte Löslichmacher und Stabilisatoren können zugegeben werden. Für das Lösen oder Dispergieren der physiologisch wirksamen Substanz und der Additive kann das Erhitzen, Schütteln oder Rühren durchgeführt werden, so lange die Aktivität nicht verloren geht, und die resultierende wässerig Lösung wird als eine innere wässerige Phase bezeichnet.
Die innere wässerige Phase und die Ölphase, die, wie oben beschrieben, erhalten werden, werden durch ein bekanntes Verfahren beispielsweise unter Verwendung eines Homogenisators oder von Ultraschall unter Bildung einer W/O-Emulsion emulgiert.
Das Volumen der Ölphase, die gemischt werden soll, beträgt normalerweise das etwa 1- bis das etwa 1.000-fache, stärker bevorzugt das etwa 2- bis das etwa 100-fache, insbesondere das etwa 3- bis das etwa 10-fache des Volumens der inneren Wasserphase.
Die resultierende W/O-Emulsion beträgt normalerweise etwa 10 bis etwa 10.000 cP, bevorzugt etwa 100 bis etwa 5.000 cP bei etwa 12 bis etwa 20 °C.
Dann wird die resultierende W/O-Emulsion, bestehend aus der physiologisch wirksamen Substanz oder ihrem Salz, der Hydroxynaphthoesäure oder ihrem Salz und dem Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder seinem Salz, zu einer wässerigen Phase zugegeben, um eine W/O/W-Emulsion (innere wässerige Phase/Ölphase/äußere wässerige Phase-Emulsion) zu bilden, und dann wird das Lösungsmittel in der Ölphase eingedampft oder in die äußere wässerige Phase diffundiert, wodurch eine Mikrokapsel hergestellt wird. Das Volumen von dieser äußeren wässerigen Phase beträgt normalerweise das etwa 1- bis das etwa 10.000-fache, stärker bevorzugt das etwa 5- bis das etwa 50.000-fache, insbesondere das etwa 10- bis das etwa 2.000-fache des Volumens der Ölphase.
Ein Emulgator und ein osmotisches Mittel, die zu einer oben beschriebenen äußeren wässerigen Phase zugegeben werden können, und die anschließende Herstellung sind denen ähnlich, die in denn obengenannten Punkt (I)(i) beschrieben sind.
(II) Phasentrennungsverfahren
Wenn eine Mikrokapsel durch dieses Verfahren hergestellt wird, wird ein Koazervierungsmittel portionsweise unter Rühren zu einer Lösung einer Zusammensetzung, bestehend aus einer pharmakologisch wirksamen Substanz oder ihrem Salz, einer Hydroxynaphthoesäure oder ihrem Salz und einem Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder seinem Salz, in einem organischen Lösungsmittel, das in dem In-Wasser-Trocknungsverfahren des obengenannten Punktes (I) beschrieben ist, zugegeben, um die Mikrokapsel auszufällen und zu verfestigen. Dieses Koazervierungsmittel beträgt das etwa 0,01- bis das etwa 1.000-fache, bevorzugt das etwa 0,05- bis das etwa 500-fache, insbesondere das etwa 0,1- bis das etwa 200-fache des Volumens der Ölphase.
Ein Koazervierungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, so lange es eine polymere, mineralische oder pflanzliche Verbindung ist, die mit einem organischen Lösungsmittel mischbar ist und das Lösen eines Komplexes aus einer physiologisch wirksamen Substanz oder ihrem Salz mit einer Hydroxynaphthoesäure oder ihrem Salz und einem Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder seinem Salz nicht erlaubt. Die, die typischerweise veranschaulicht werden, sind Silikonöl, Sesamöl, Sojabohnenöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Kokosnußöl, Leinsamenöl, Mineralöle, n-Hexan, n-Heptan und dergleichen. Diese Substanzen können allein oder in Kombination miteinander eingesetzt werden.
Die so erhaltene Mikrokapsel wird isoliert, wiederholt beispielsweise mit Heptan gewaschen, damit die Zusammensetzung, bestehend aus der pharmakologisch wirksamen Substanz oder ihren Salz, der Hydroxynaphthoesäure oder ihrem Salz und dem Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder seinem Salz, frei von Koazervierungsmittel und anderem Material ist, und dann unter reduziertem Druck getrocknet. Alternativ wird das Waschen durch das Verfahren durchgeführt, das dem ähnlich ist, das in dem In-Wasser-Trocknungsverfahren in dem oben beschriebenen Punkt (I)(i) beschrieben ist, und dann wird eine Lyophilisierung, gefolgt von Trocknen unter Erwärmen, durchgeführt.
(III) Sprühtrocknungsverfahren
Wenn eine Mikrokapsel durch dieses Verfahren hergestellt wird, wird eine Lösung, umfassend eine pharmakologisch wirksame Substanz oder ihr Salz, eine Hydroxynaphthoesäure oder ihr Salz und ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder sein Salz in einem organischen Lösungsmittel, das in dem In-Wasser-Trocknungsverfahren des obengenannten Punktes (I) beschrieben ist, über eine Düse in eine Trocknungskammer eines Sprühtrockners gesprüht, wodurch das organische Lösungsmittel in einem mikropartikulärem Tröpfchen innerhalb einer sehr kurzen Zeit eingedampft wird, wodurch eine Mikrokapsel hergestellt wird. Diese Düse kann beispielsweise eine Zweistoffdüse, eine Druckdüse, eine Drehscheibendüse und dergleichen sein. Anschließend wird das Waschen, wenn notwendig, durch das Verfahren durchgeführt, das denn ähnlich ist, das in dem In-Wasser-Trocknungsverfahren in dem obengenannten Punkt (I) beschrieben ist, und dann wird eine Lyophilisierung, gefolgt von Trocknen unter Erwärmen, durchgeführt.
Eine andere Mikrokapseldosierungsform als die oben beschriebene Mikrokapsel kann durch Unterziehen einer Lösung, umfassend eine pharmakologisch wirksame Substanz oder ihr Salz, eine Hydroxynaphthoesäure oder ihr Salz und ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder sein Salz in einem organischen Lösungsmittel, das in dem In-Wasser-Trocknungsverfahren des obengenannten Mikrokapselherstellungsverfahrens (I) beschrieben ist, beispielsweise einem Rotationsverdampfer, hergestellt werden, wobei das organische Lösungsmittel und Wasser zur Trockne unter Kontrolle des Vakuumniveaus eingedampft werden, gefolgt von einer Pulverisierung unter Verwendung einer Strahlmühle und dergleichen, wodurch ein feines Pulver erhalten wird (ebenso als Mikroteilchen bezeichnet).
Danach kann das pulverisierte feine Pulver durch das Verfahren gewaschen werden, das dem ähnlich ist, das in dem In-Wasser-Trocknungsverfahren des obengenannten Mikrokapselherstellungsverfahrens (I) beschrieben ist, und dann wird eine Lyophilisierung, gefolgt von Trocknen unter Erwärmen, durchgeführt.
Eine Mikrokapsel oder ein feines Pulver, die hier erhalten werden, ermöglichen eine Medikamentenfreisetzung entsprechend der Abbaurate eines eingesetzten Milchsäure-Glykolsäure-Polymers.
Eine Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß der Erfindung kann jede Dosierungsform sein, wie ein Mikrokügelchen, eine Mikrokapsel, ein feines Pulver (Mikroteilchen) und dergleichen, wobei sie bevorzugt in Form einer Mikrokapsel vorliegt.
Eine Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß der Erfindung kann als solche formuliert oder als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, um jede der verschiedenen Dosierungsformen herzustellen, wie eine intramuskuläre, subkutane oder Gewebeinjektion oder Implantationsformulierung, eine nasale, rektale und intrauterine Schleimhautformulierung, eine orale Formulierung (z. B. feste Dosierungsform, wie Kapsel, einschließlich harter und weicher Kapseln, Körnchen und Pulver, flüssige Formulierung, wie Sirup, Emulsion und Suspension) und dergleichen.
Wenn eine Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß der Erfindung in eine Injektionsformulierung formuliert wird, wird sie zu einer wässerigen Suspension zusammen mit einem Dispergiermittel (z. B. einem oberflächenaktiven Mittel, wie Tween 80 und HCO-60, Polysaccharid, wie Natriumhyaluronat, Carboxymethylcellulose, Natriumarginat und dergleichen), einem Konservierungsmittel (z. B. Methylparaben, Propylparaben), einem isotonischen Mittel (z. B. Natriumchlorid, Mannitol, Sorbitol, Glukose, Prolin) formuliert, oder zusammen mit einem Pflanzenöl, wie Sesamöl und Maisöl, dispergiert, um eine ölige Suspension herzustellen, wodurch eine praktisch nutzbare Injektionsformulierung mit anhaltender Freisetzung erhalten wird.
Die Teilchengröße einer Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung, wenn sie als eine Suspensionsinjektionsformulierung eingesetzt wird, ist dann akzeptabel, wenn sie ein Dispergierungsvermögen und einen Durchgang durch die Spritzennadel zufriedenstellend erlaubt, und die mittlere Teilchengröße kann beispielsweise etwa 0,1 bis etwa 300 μm, bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 150 μm, stärker bevorzugt etwa 1 bis etwa 100 μm betragen.
Eine aseptische Formulierung einer Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß der Erfindung kann beispielsweise durch ein Verfahren, bei dem das gesamte Herstellungsverfahren aseptisch durchgeführt wird, ein Verfahren unter Verwendung einer Sterilisation mit gamma-Strahlung oder ein Verfahren, bei dem ein Konservierungsmittel zugegeben wird, erhalten werden, obwohl es keine spezielle Einschränkung gibt.
Da eine Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß der Erfindung eine niedrige Toxizität aufweist, kann sie als ein sicheres Pharmazeutikum in einem Säuger (z. B. Mensch, Vieh, Schwein, Hund, Katze, Maus, Ratte, Kaninchen) verwendet werden.
Während die Dosis einer Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß der Erfindung in Abhängigkeit des Typs und des Gehalts einer physiologisch wirksamen Substanz als ein Hauptinhaltsstoff, der Dosierungsform, der Dauer der Freisetzung der pharmakologisch wirksamen Substanz, der Zielkrankheit und des Zieltiers variieren kann, kann sie eine wirksame Menge der pharmakologisch wirksamen Substanz sein. Eine Einzeldosis einer pharmakologisch wirksamen Substanz als ein Hauptinhaltsstoff, wenn die Formulierung mit anhaltender Freisetzung eine 6-Monats-Formulierung ist, beträgt bevorzugt etwa 0,01 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht am Tag bei einem Erwachsenen, stärker bevorzugt etwa 0,05 mg bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht.
Die Einzeldosis einer Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung beträgt bevorzugt etwa 0,05 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht bei einem Erwachsenen, stärker bevorzugt etwa 0,1 mg bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht.
Die Häufigkeit der Verabreichung kann einmal aller paar Wochen, einmal im Monat oder einmal aller paar Monate (z. B. 3, 4 oder 6 Monate) in Abhängigkeit des Typs und des Gehalts einer physiologisch wirksamen Substanz als ein Hauptinhaltsstoff, der Dosierungsform, der Dauer der Freisetzung der pharmakologisch wirksamen Substanz sein.
Während eine Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung gemäß der Erfindung als ein Prophylaktikum und Therapeutikum gegen verschiedene Krankheiten in Abhängigkeit des Typs der darin enthaltenden pharmakologisch wirksamen Substanz verwendet werden kann, kann sie, wenn sie ein LH-RH-Derivat als eine pharmakologisch wirksame Substanz enthält, als ein Prophylaktikum und Therapeutikum für eine Hormonabhängige Krankheit, speziell Geschlechtshormon-abhängigen Krebs (z. B. Prostatakrebs, Gebärmutterkrebs, Brustkrebs, Hypophysenkrebs und dergleichen), eine Geschlechtshormon-abhängige Krankheit, wie Prostatahyperplasie, Endometriose, Hysteromyom, Pubertas praecox, Dysmenorrhöe, Amenorrhö, prämenstruelles Syndrom, multilokuläres Eierstocksyndrom und dergleichen verwen det werden und ist als ein Kontrazeptivum nützlich (oder gegen Infertilität, wenn ein Rebound-Effekt nach dem Abbruch genutzt wird). Sie ist ebenso zum Behandeln eines gutartigen oder bösartigen Tumors nützlich, der nicht Geschlechtshormon-abhängig, sondern LH-RH-empfindlich ist.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird in bezug auf die folgenden Beispiele und Experimente weiter beschrieben, die die Erfindung nicht einschränken sollen.
BEISPIEL 1
Eine Lösung aus 1,2 g des Acetats von 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅ (hierin nachstehend als Peptid A abgekürzt, Takeda Chemical Industries, Ltd.), gelöst in 1,2 ml destilliertem Wasser, wurde mit einer Lösung aus 4,62 g eines DL-Milchsäure-Polymers (gewichtsmittleres Molekulargewicht: 40.600, zahlenmittleres Molekulargewicht: 21.800, Gehalt an terminaler Carboxylgruppe: 52,7 μmol/g) und 0,18 g 1-Hydroxy-2-naphthoesäure, gelöst in einem Lösungsmittelgemisch aus 8,25 ml Dichlormethan und 0,45 ml Ethanol, gemischt und unter Verwendung eines Homogenisators emulgiert, wodurch eine W/O-Emulsion gebildet wurde. Dann wurde die W/O-Emulsion in 1200 ml einer 0,1 gew.-%igen wässerigen Lösung aus einem Polyvinylalkohol (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), die zuvor bei 15 °C gehalten wurde, gegossen und unter Verwendung eines Turbinenhomomischers bei 7.000 U/min gerührt, wodurch eine W/O/W-Emulsion gebildet wurde. Diese W/O/W-Emulsion wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, wodurch Dichlormethan und Ethanol eingedampft und in die äußere wässerige Schicht diffundiert werden konnten, und dann wurde die Ölphase verfestigt, durch ein Sieb mit 75-μm-Maschengröße gesiebt, bei 2000 U/min für 5 Minuten zentrifugiert (05PR-22, Hitachi, Ltd.), um eine Mikrokapsel auszufällen, die dann rückgewonnen wurde. Die Mikrokapsel wurde erneut in destilliertem Wasser dispergiert, erneut zentrifugiert, gewaschen, wodurch freie Komponenten entfernt wurden, und dann rückgewonnen. Zu der rückgewonnen Mikrokapsel wurde eine kleine Menge des destillierten Wassers zugegeben, um diese erneut zu dispergieren. 0,3 g Mannitol wurden darin gelöst, und dann wurde das Gemisch lyophilisiert, wodurch ein Pulver erhalten wurde. Die prozentuale Rückgewinnung als Masse der Mikrokapsel betrug 46,91 %, und der Peptid-A-Gehalt der Mikrokapsel betrug 18,7 %, während der Gehalt an 1-Hydroxy-2-naphthoesäure 2,57 % betrug.
BEISPIEL 2 (Vergleich)
Eine Lösung aus 1,2 g des Acetats von Peptid A, gelöst in 1,2 ml destilliertem Wasser, wurde mit einer Lösung aus 4,62 g eines DL-Milchsäure-Polymers (gewichtsmittleres Molekulargewicht: 40.600, zahlenmittleres Molekulargewicht: 21.800, Gehalt an terminaler Carboxylgruppe: 52,7 μmol/g) und 0,18 g 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, gelöst in einem Lösungsmittelgemisch aus 7,5 ml Dichlormethan und 0,45 ml Ethanol, gemischt und unter Verwendung eines Homogenisators emulgiert, wodurch eine W/O-Emulsion gebildet wurde. Danach wurde das Gemisch ähnlich Beispiel 1 behandelt, wodurch ein Mikrokapselpulver erhalten wurde. Die prozentuale Rückgewinnung als Masse der Mikrokapsel betrug 53,18 %, und der Peptid-A-Gehalt der Mikrokapsel betrug 17,58 %, während der Gehalt der 3-Hydroxy-2-naphthoesäure 2,49 % betrug.
EXPERIMENT 1

Etwa 45 mg von jeder Mikrokapsel, erhalten in den Beispielen 1 und 2, wurden in 0,3 ml eines Dispersionsmediums dispergiert (0,15 mg Carboxymethylcellulose, 0,3 mg Polysorbat 80, 15 mg Mannitol, gelöst in destilliertem Wasser) und über eine 22G-Injektionsnadel subkutan im Rückenbereich einer 7 Wochen alten männlichen SD-Ratte verabreicht. Nach einem vorbestimmten Zeitraum wurde die Ratte getötet und die Mikrokapsel, die an der Verabreichungsstelle verblieb, entnommen, hinsichtlich des Peptid-A-Gehalts untersucht, der durch den anfäglichen Gehalt geteilt wurde, wodurch ein prozentualer Rückstand erhalten wurde, der in Tabelle 1 gezeigt ist. Tabelle 1, prozentualer Rückstand, Peptid A

	Beispiel 1	Beispiel 2
1 Tag	92,9 %	93,7 %
2 Wochen	74,6 %	78,8 %
4 Wochen	56,0 %	58,0 %
8 Wochen	31,6 %	36,0 %
12 Wochen	28,3 %	32,3 %
16 Wochen	24,5 %	26,8 %
20 Wochen	17,8 %	23,8 %
26 Wochen	12,6 %	15,6 %

Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, konnten sowohl die Mikrokapsel von Beispiel 1, enthaltend 1-Hydroxy-2-naphthoesäure (gemäß der Erfindung), als auch die Mikrokapsel von Beispiel 2, enthaltend 3-Hydroxy-2-naphthoesäure (Vergleich), die pharmazeutisch wirksame Substanz in hoher Konzentration enthalten und zeigten eine sehr hohe unterdrückte Wirkung auf die anfängliche übermäßige Freisetzung der physiologisch wirksamen Substanz. Jede dieser Mikrokapseln erreichte eine anhaltende Freisetzung der physiologisch wirksamen Substanz bei einer konstanten Rate über einen extrem langen Zeitraum.
BEISPIEL 3 (Vergleich)
Eine Lösung aus 1,2 g des Acetats von Peptid A, gelöst in 1,2 ml destilliertem Wasser, wurde mit einer Lösung aus 4,62 g DL-Milchsäure-Polymer (gewichtsmittleres Molekulargewicht: 32.000, zahlenmittleres Molekulargewicht: 17.800, Gehalt an terminaler Carboxylgruppe: 72,1 μmol/g) und 0,18 g 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, gelöst in einem Lösungsmittelgemisch aus 7,5 ml Dichlormethan und 0,45 ml Ethanol, gemischt und unter Verwendung eines Homogenisators emulgiert, wodurch eine W/O-Emulsion erhalten wurde. Danach wurde das Gemisch ähnlich Beispiel 1 behandelt, wodurch ein Mikrokapselpulver erhalten wurde. Die prozentuale Rückgewinnung als Masse der Mikrokapsel betrug 51,2 %, und der Peptid-A-Gehalt der Mikrokapsel betrug 18,05 %, während der Gehalt der 3-Hydroxy-2-naphthoesäure 2,42 % betrug.
EXPERIMENT 2 (Vergleich)

Etwa 250 mg der Mikrokapsel, erhalten in Beispiel 3, wurden in 1,5 ml eines Dispersionsmediums (0,75 mg Carboxymethylcellulose, 1,5 mg Polysorbat 80, 75 mg Mannitol, gelöst in destilliertem Wasser) dispergiert und über eine 22G-Injektionsnadel intramuskulär im Gesäßbereich eines Beagles verabreicht. Andererseits wurden etwa 125 mg dieser Mikrokapsel in 0,75 ml eines Dispersionsmediums dispergiert (0,375 mg Carboxymethylcellulose, 0,75 mg Polysorbat 80, 37,5 mg Mannitol, gelöst in destilliertem Wasser) und über eine 22G-Injektionsnadel subkutan im Gesäßbereich eines Beagles verabreicht. Nach einer vorbestimmten Zeit wurde Blut aus einer Unterarmvene entnommen und hinsichtlich der Serumgehalte von Peptid A und Testosteron untersucht, die in Tabelle 2 gezeigt sind. Tabelle 2, Intramuskuläre Verabreichung

	Peptid A (ng/ml)	Testosteron (ng/ml)
1 Tag	7,33	5,31
2 Wochen	0,76	0,46
4 Wochen	0,91	0,58
8 Wochen	3,65	0,25 oder weniger
12 Wochen	1,56	0,25 oder weniger
16 Wochen	1,14	0,25 oder weniger
20 Wochen	0,59	0,25 oder weniger
26 Wochen	0,53	0,25 oder weniger
28 Wochen	0,48	0,25 oder weniger
30 Wochen	0,33	0,26
32 Wochen	0,37	0,79
34 Wochen	0,22	1,41
36 Wochen	0,14	0,94

Subkutane Verabreichung

	Peptid A (ng/ml)	Testosteron (ng/ml)
1 Tag	17,61	2,79
2 Wochen	0,99	1,95
4 Wochen	0,62	1,50
8 Wochen	0,76	0,68
12 Wochen	1,77	0,25 oder weniger
16 Wochen	1,57	0,25 oder weniger
20 Wochen	1,23	0,25 oder weniger
26 Wochen	1,93	0,33
28 Wochen	0,35	1,59
30 Wochen	0,25	2,00

Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, wurde der Blutgehalt der physiologisch wirksamen Substanz über einen Zeitraum von etwa 26 Wochen gehalten, währenddessen der Testosterongehalt als ein Index der Wirksamkeit bei normalem oder niedrigerem Gehalt gehalten wird und dann beginnt, sich über einen Zeitraum von etwa 28 Wochen bis 34 Wochen als Reaktion auf den Rückgang des Blutgehalts der physiologisch wirksamen Substanz auf einen normalen Gehalt einzustellen. Selbst wenn eine Hydroxynaphthoesäure in der Formulierung enthalten ist, lag die physiologisch wirksame Substanz in der Mikrokapsel über einen langen Zeitraum stabil vor, ohne ihre Aktivität zu verlieren, wobei sie anhaltend freigesetzt wird. Es wird offensichtlich, daß die stabile Wirksamkeit ungeachtet der Verabreichungswege gezeigt wird.
BEISPIEL 4 (Vergleich)
Eine Lösung aus 86,2 g DL-Milchsäure-Polymer (gewichtsmittleres Molekulargewicht: 28.300, zahlenmittleres Molekulargewicht: 14.700, Carboxylgruppengehalt auf Basis eines Markierungsverfahrens: 69,2 μmol/g), gelöst in 67 g Dichlormethan, und 87,7 g einer Lösung, erhalten durch Lösen von 9 g 3-Hydroxy-2-naphthoesäure in 210 g Dichlormethan und 16,2 g Ethanol, wurden gemischt und auf 28,8 °C eingestellt. 219,2 g dieser organischen Lösungsmittellösung wurden eingewogen und mit einer wässerigen Lösung aus 20,4 g des Acetats von Peptid A, gelöst in 18,8 g destilliertem Wasser, gehalten bei 54,8 °C, gemischt, und das Gemisch wurde für 5 Minuten gerührt, wobei es nur grob emulgiert wurde, und dann unter Verwendung eines Homogenisators bei 10.000 U/min für 5 Minuten emulgiert, wodurch eine W/O-Emulsion erhalten wurde. Dann wurde diese W/O-Emulsion auf 12,7 °C abgekühlt und über einen Zeitraum von 5 Minuten und 11 Sekunden in 20 1 einer 0,1 gew.-%igen wässerigen Lösung aus einem Polyvinylalkohol (EG-40, NIPPON SYNTHETIC CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.), die zuvor bei 12,7 °C gehalten worden war, gegossen und unter Verwendung von HOMOMIC LIVE FLOW (TOKUSHUKIKAI) bei 9.000 U/min gerührt, wodurch eine W/O/W-Emulsion erhalten wurde. Diese W/O/W-Emulsion wurde für 30 Minuten auf 15 °C eingestellt und dann ohne Einstellen der Temperatur für 2 Stunden und 30 Minuten gerührt, wodurch die Eindampfung von Dichlormethan und Ethanol oder deren Diffusion in die äußere wässerige Schicht ermöglicht wurde, und dann wurde die Ölphase verfestigt, durch ein Sieb mit 75-μm-Maschengröße gesiebt, bei 2000 U/min kontinuierlich zentrifugiert (H-600S, KOKUSANENSHINKI), wodurch eine Mikrokapsel ausgefällt wurde, die dann rückgewonnen wurde. Die rückgewonnene Mikrokapsel wurde erneut in einer kleinen Menge destilliertem Wasser dispergiert und durch ein Sieb mit 90-μm-Maschengröße gesiebt. 12,3 g Mannitol wurden darin gelöst, und dann wurde das Gemisch lyophilisiert, wodurch ein Pulver erhalten wurde. Die Ausbeute als Masse der Mikrokapsel betrug 84,4 g, die der prozentualen Rückgewinnung von 75,7 % entspricht, und der Peptid-A-Gehalt betrug 17,8 %, während der Gehalt an 3-Hydroxy-2-naphthoesäure 2,5 % betrug.
BEISPIEL 5
Eine Lösung aus 107,8 g DL-Milchsäure-Polymer (gewichtsmittleres Molekulargewicht: 27.700, zahlenmittleres Molekulargewicht: 15.700, Carboxylgruppengehalt auf Basis eines Markierungsverfahrens: 69,8 μmol/g), gelöst in 83,9 g Dichlormethan und 110,2 g einer Lösung, erhalten durch Lösen von 7,5 g 1-Hydroxy-2-naphthoesäure in 175,8 g Dichlormethan und 13,5 g Ethanol, wurden gemischt und auf 28,2 °C eingestellt. 274,2 g dieser organischen Lösungsmittellösung wurden eingewogen und mit einer wässerigen Lösung aus 25,6 g des Acetats von Peptid A, gelöst in 23,52 g destilliertem Wasser, gehalten bei 52,4 °C, gemischt und das Gemisch wurde für 5 Minuten gerührt, wodurch es nur grob emulgiert wurde, und dann unter Verwendung eines Homogenisators bei 10.080 U/min für 5 Minuten emulgiert, wodurch eine W/O-Emulsion erhalten wurde. Dann wurde diese W/O-Emulsion auf 12,5 °C abgekühlt und über einen Zeitraum von 3 Minuten und 42 Sekunden in 25 1 einer 0,1 gew.-%igen wässerigen Lösung aus einem Polyvinylalkohol (EG-40, NIPPON SYNTHETIC CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.), die zuvor bei 13,1 °C gehalten worden war, gegossen und unter Verwendung von HOMOMIC LINE FLOW (TOKUSHUKIKAI) bei 7.000 U/min gerührt, wodurch eine W/O/W-Emulsion erhalten wurde. Diese W/O/W-Emulsion wurde für 30 Minuten auf 15 °C eingestellt und dann ohne Einstellung der Temperatur für 2 Stunden und 30 Minuten gerührt, wodurch die Eindampfung von Dichlormethan und Ethanol oder deren Diffusion in die äußere wässerige Schicht ermöglicht wurde, und dann wurde die Ölphase verfestigt, durch ein Sieb mit 75-μm-Maschengröße gesiebt, bei 2000 U/min kontinuierlich zentrifugiert (H-600S, KOKUSANENSHINKI), wodurch eine Mikrokapsel ausfiel, die dann rückgewonnen wurde. Die rückgewonnene Mikrokapsel wurde erneut in einer kleinen Menge destilliertem Wasser dispergiert und durch ein Sieb mit 90-μm-Maschengröße gesiebt. 15,4 g Mannitol wurden darin gelöst, und dann wurde das Gemisch lyophilisiert, wodurch ein Pulver erhalten wurde. Die Ausbeute als Masse der Mikrokapsel betrug 105,7 g, die der prozentualen Rückgewinnung von 75,8 % entspricht, und der Peptid-A-Gehalt betrug 17,8 %, während der Gehalt an 1-Hydroxy-2-naphthoesäure 2,8 % betrug.
BEISPIEL 6
Eine Lösung aus 107,6 g DL-Milchsäure-Polymer (gewichtsmittleres Molekulargewicht: 30.800, zahlenmittleres Molekulargewicht: 13.900, Carboxylgruppengehalt auf Basis eines Markierungsverfahrens: 66,3 μmol/g), gelöst in 83,3 g Dichlormethan und 109,7 g einer Lösung, erhalten durch Lösen von 7,5 g 1-Hydroxy-2-naphthoesäure in 175 g Dichlormethan und 13,5 g Ethanol, wurden gemischt und auf 28,7 °C eingestellt. 274,3 g dieser organischen Lösungsmittellösung wurden eingewogen und mit einer Lösung aus 24,89 g Acetat von Peptid A, gelöst in 23,49 g destillierten Wasser, gehalten bei 51,2 °C, gemischt, und das Gemisch wurde für 5 Minuten gerührt, wodurch es nur groß emulgiert wurde, und dann unter Verwendung eines Homogenisators bei 10.070 U/min für 5 Minuten emulgiert, wodurch eine W/O-Emulsion gebildet wurde. Dann wurde diese W/O-Emulsion auf 12,8 °C abgekühlt und über einen Zeitraum von 4 Minuten und 13 Sekunden in 25 1 einer 0,1 gew.-%igen wässerigen Lösung aus einem Polyvinylalkohol (EG-40, NIPPON SYNTHETIC CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.), die zuvor bei 13,3 °C gehalten worden war, gegossen und unter Verwendung von HOMOMIC LINE FLOW (TOKUSHUKIKAI) bei 7.000 U/min gerührt, wodurch eine W/O/W-Emulsion gebildet wurde. Diese W/O/W-Emulsion wurde für 30 Minuten auf 15 °C eingestellt und dann ohne Einstellung der Temperatur für 2 Stunden und 30 Minuten gerührt, wodurch die Eindampfung von Dichlormethan und Ethanol oder deren Diffusion in die äußere wässerige Schicht ermöglicht wurde, und dann wurde die Ölphase verfestigt, durch ein Sieb mit 75-μm-Maschengröße gesiebt, bei 2000 U/min kontinuierlich zentrifugiert (H-600S, KOKUSANENSHINKI), wodurch eine Mikrokapsel ausfiel, die dann rückgewonnen wurde. Die rückgewonnene Mikrokapsel wurde erneut in einer kleinen Menge destilliertem Wasser dispergiert und durch ein Sieb mit 90-μm-Maschengröße gesiebt. 15,4 g Mannitol wurden darin gelöst, und dann wurde das Gemisch lyophilisiert, wodurch ein Pulver erhalten wurde. Die Ausbeute als Masse der Mikrokapsel betrug 101,9 g, die der prozentualen Rückgewinnung von 73,1 % entspricht, und der Peptid-A-Gehalt betrug 17,3 %, während der Gehalt an 1-Hydroxy-2-naphthoesäure 2,9 % betrug.
EXPERIMENT 3

Etwa 45 mg von jeder Mikrokapsel, erhalten in den Beispielen 5 und 6, wurden in 0,3 ml eines Dispersionsmediums (0,15 mg Carboxymethylcellulose, 0,3 mg Polysorbat 80, 15 mg Mannitol, gelöst in destilliertem Wasser) dispergiert, und über eine 22G-Injektionsnadel subkutan im Rückenbereich einer 7 Wochen alten männlichen SD-Ratte verabreicht. Nach einem vorbestimmten Zeitraum wurde die Ratte getötet, und die Mikrokapsel, die an der Verabreichungsstelle verblieb, wurde entnommen, hinsichtlich des Peptid-A-Gehalts untersucht, der durch den anfänglichen Gehalt geteilt wurde, um einen prozentualen Rückstand zu erhalten, der in Tabelle 3 gezeigt wird. Tabelle 3, prozentualen Rückstand, Peptid A

	Beispiel 5	Beispiel 6
1 Tag	87,0 %	90,5 %
1 Woche	80,0 %	83,2 %
2 Wochen	72,3 %	73,5 %
4 Wochen	576 %	58,0 %
8 Wochen	48,2 %	46,7 %
12 Wochen	34,5 %	32,8 %
16 Wochen	23,1 %	22,0 %
20 Wochen	14,7 %	13,4 %
26 Wochen	6,1 %	3,3 %

Wie aus Tabelle 3 hervorgeht, konnten die Mikrokapseln der Beispiele 5 und 6, enthaltend 1-Hydroxy-2-naphthoesäure, die sich im Molekulargewicht von dem Milchsäurepolymer als eine Base unterschieden, die pharmazeutisch wirksame Substanz in hoher Konzentration enthalten, selbst wenn jede in dem Maßstab von etwa 125 g hergestellt wurde, und zeigten eine sehr hohe unterdrückende Wirkung auf die anfängliche übermäßige Freisetzung der physiologisch wirksamen Substanz. Jede dieser Mikrokapseln erreichte eine anhaltende Freisetzung der physiologisch wirksamen Substanz bei einer konstanten Rate über einen extrem langen Zeitraum.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung enthält eine pharmakologisch wirksame Substanz in einer hohen Konzentration und unterdrückt die anfängliche übermäßige Freisetzung dieser Substanz und hält eine stabile Freisetzungsrate für einen langen Zeitraum aufrecht (bevorzugt etwa 6 Monate oder länger).

Claims

Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung, umfassend eine pharmakologisch wirksame Substanz oder ihr Salz, 1-Hydroxy-2-naphthoesäure oder ihr Salz und ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder sein Salz, wobei das Produkt des gewichtsmittleren Molekulargewichts des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers und der Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppen pro Masseneinheit (g) des Milchsäure-Glykolsäure-Polymers 1.200.000 bis 3.000.000 (einschließlich) beträgt.
Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung nach Anspruch 1, wobei die pharmakologisch wirksame Substanz ein physiologisch wirksames Peptid ist.
Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung nach Anspruch 1, wobei die pharmakologisch wirksame Substanz ein LH-RH-Derivat ist.
Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das %-Molverhältnis zwischen Milchsäure und Glykolsäure 100/0 bis 40/60 beträgt.
Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das %-Molverhältnis zwischen Milchsäure und Glykolsäure 100/0 beträgt.
Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Polymers 3.000 bis 100.000 beträgt.
Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung nach Anspruch 6, wobei das gewichtsmittlere Molekulargewicht 20.000 bis 50.000 beträgt.
Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung nach Anspruch 3, wobei das LH-RH-Derivat ein Peptid ist, dargestellt durch die Formel: 5-Oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, worin Y DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal oder DHis(ImBzl) angibt und Z NHC₂H₅ oder Gly-NH₂ angibt.
Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge (μmol) der terminalen Carboxylgruppen des Polymers 50 bis 90 μmol pro Masseneinheit (g) des Polymers beträgt.
Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung nach Anspruch 3, wobei das Molverhältnis wischen 1-Hydroxy-2-naphthoesäure oder ihrem Salz und dem LH-RH-Derivat oder seinem Salz 3 : 4 bis 4 : 3 beträgt.
Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung nach Anspruch 3, die das LH-RH-Derivat oder sein Salz in einer Menge von 12 Gew.-% bis 24 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung, enthält.
Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung nach Anspruch 1, wobei die physiologisch wirksame Substanz oder ihr Salz eine schwach wasserlösliche oder wasserlösliche Substanz ist.
Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung nach Anspruch 1, die eine Formulierung zur Injektion ist.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung nach Anspruch 1, das das Entfernen eines Lösungsmittels aus einem Gemisch aus einer pharmakologisch wirksamen Substanz oder ihrem Salz, einem Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder seinem Salz und 1-Hydroxy-2-naphthoesäure oder ihrem Salz umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 14, welches das Mischen der pharmakologisch wirksamen Substanz oder ihres Salzes mit einer Lösung aus dem Milchsäure-Glykolsäure-Polymer oder seinem Salz und 1-Hydroxy-2-naphtoesäure oder ihrem Salz in einem organischen Lösungsmittel, Dispergieren des Gemisches und dann Entfernen des organischen Lösungsmittels umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei die pharmakologisch wirksame Substanz oder ihr Salz eine wässerige Lösung, enthaltend die pharmakologisch wirksame Substanz oder ihr Salz, ist.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei das Salz der pharmakologisch wirksamen Substanz ein Salz mit einer freien Base oder Säure ist.
Medikament, umfassend eine Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung nach Anspruch 1.
Prophylaktikum oder Therapeutikum gegen Prostatakrebs, Prostatahyperplasie, Endometriose, Hysteromyom, Metrofibrom, Pubertas praecox, Dysmenorrhöe oder Brustkrebs oder Kontrazeptivum, das eine Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung nach Anspruch 2 enthält.
Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung nach Anspruch 1, wobei die pharmakologisch wirksame Substanz oder ihr Salz über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten oder länger freigesetzt wird.