SK286749B6

SK286749B6 - Aglomeráty ß-laktámového antibiotika, spôsob ich prípravy, zmes aglomerátov, použitie aglomerátov a tableta obsahujúca stlačené aglomeráty

Info

Publication number: SK286749B6
Application number: SK1244-98A
Authority: SK
Inventors: Johannes Raneburger; Erich Zeisl
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1996-03-13
Filing date: 1997-03-13
Publication date: 2009-04-06
Also published as: US6440462B1; EP1283034A3; SK124498A3; AU2156097A; WO1997033564A1; BR9708316A; NO326821B1; NO983904D0; ID16237A; HUP9900983A3; TR199801824T2; KR19990087104A; CA2245094C; CN1160058C; EP1283034A2; CZ291698A3; CN1213298A; IL125492A0; JP3822246B2; AU715682B2

Abstract

Opisujú sa aglomeráty beta-laktámového antibiotika bez prísad; zmes aglomerátov beta-laktámového antibiotika a ďalšieho farmaceuticky účinného činidla, s prísadami alebo bez prísad, tableta obsahujúca stlačené aglomeráty beta-laktámového antibiotika prípadne v zmesi s farmaceuticky prijateľnými prísadami a tableta obsahujúca stlačené aglomeráty beta-laktámového antibiotika v zmesi s ďalším farmaceuticky aktívnym činidlom a s farmaceuticky prijateľnými prísadami alebo bez farmaceuticky prijateľných prísad.

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka aglomerátov β-laktámových antibiotík, vrátane napríklad penicilínu V, trihydrátu amoxicilínu, monohydrátu cefalexínu, ktoré sú vhodné na priamu úpravu do tabliet.

Doterajší stav techniky

Najdôležitejšími a najčastejšie používanými formami β-laktámových antibiotík a zmesí obsahujúcich β-laktámové antibiotiká okrem iného farmaceutický účinného činidla a prípadne okrem prísad na orálne podávanie sú tablety alebo tablety s filmom. Na prípravu tabliet alebo tabliet potiahnutých filmom existujú v súčasnosti dva spôsoby, a to granulácia a priama tvorba tabliet.

V priebehu granulácie sa obvykle jemne zrnité, práškové, kohézne, netekuté a nestlačiteľné farmaceutický účinné látky granulujú pomocou spôsobu s mnohými krokmi pri získaní hrubých, voľne tečúcich a stlačiteľných granúl. Pri tomto procese sa farmaceutický účinné činidlá zmiešajú v prvom kroku so spojivom, za vlhka alebo za sucha sa zahustia a následne sa v druhom kroku granulujú cez sito. Spojivo sa môže rozpustiť vo zvlhčujúcej kvapaline používanej na zvlhčovanie a granuláciu prášku. Pri spôsobe granulácie za vlhka sa sušenie granúl uskutočňuje pri postupnom preosievaní pri získaní konečnej veľkosti granúl. Pri spôsobe granulácie za vlhka je po granulácii obvykle potrebné oddeliť častice, ktoré sú veľmi hrubé alebo veľmi jemné a recyklovať také častice, hrubé častice granúl sa znova rozotrú a jemné častice sa znova zahustia. Získaný granulát sa môže zmiešať s prísadami, ktoré sú výhodne farmaceutický prijateľné látky potrebné na vznik tabliet, a stláčajú sa do tabliet.

Granulácia je obvykle časovo a energeticky veľmi náročná a drahá a môže byť veľmi neekonomická. Opísaný postup prípravy vyžaduje značné množstvo prístrojov a veľké množstvo práce a zahŕňa veľké množstvo krokov, čo je zdrojom mnohých chýb.

Priama tvorba tabliet je ďaleko jednoduchším spôsobom; farmaceutický účinné zložky sa jednoducho zmiešajú s prísadami (nosičmi, spojivami, zvlhčovadlami atď.) a zmes sa stlačí do tabliet. Dodnes sa však napriek zrejmým ekonomickým nevýhodám pri granulácii priama tvorba tabliet môže použiť iba v obmedzenom rozsahu, pretože sa všeobecne môže uskutočňovať iba pri nasledujúcich podmienkach: Farmaceutický účinné činidlá musia byť dostatočne voľne tekuté, a samy osebe stlačiteľné a podiel farmaceutický účinných zložiek v tablete musí byť maximálne 100 mg alebo 25 %. Pri takýchto podmienkach sa môže dobrá tekutosť a dobrá stlačiteľnosť získať len pridaním veľkého množstva zvláštnych prísad (napríklad Tablettose^R, Ludipress^R atď.).

V prípade tabliet β-laktámových antibiotík môže byť podiel β-laktámového antibiotika na tabletu do 80 % a vyšší (napríklad 1 g a viac), a β-laktámové antibiotiká sú obvykle samy osebe nedostatočne tekuté a stlačiteľné. Napríklad najmä draselná soľ penicilínu V, draselná soľ fenoxymetylpenicilínu, trihydrát amoxicilínu a monohydrát cefalexínu sa obvykle získajú v priebehu prípravy s priemernou veľkosťou zŕn 10 až 30 pm s nasledujúcim rozdelením veľkosti zŕn:

pm až 80 pm 80 % >125 pni 1 až 5 % a majú objemovú hustotu 0,15 g/ml až 0,45 g/ml.

Takéto charakteristiky obvykle neumožňujú použitie spôsobu priamej tvorby tabliet na β-laktámové antibiotiká.

Zmesi obsahujúce β-laktámové antibiotiká, napríklad kombináciu trihydrátu amoxicilínu (β-laktámové antibiotikum), ako antibakteriálne účinnú zlúčeninu, s druhou farmaceutický účinnou látkou, napríklad draselnou soľou kyseliny klavulanovej (klavulanát draselný), ako napríklad inhibítor β-laktamázy, sú zvlášť zaujímavé na liečbu nákazy spôsobenej gram-pozitivnou alebo gram-negatívnou baktériou, ktorá sa stane rezistentnou k amoxicilínu, čo je výsledkom vzniku β-laktamázy. Kombinácie amoxicilin/klavulanát draselný/prísady sú na trhu dostupné pod obchodným názvom Augmentin^R. Najdôležitejšie farmaceutické formy na ich orálne podávanie sú tablety alebo tablety s filmom. Dodnes je príprava tabliet Augmentinu^R alebo tabliet s filmom zvlášť obtiažna, z dôvodov nasledujúcich problémov a ďalej problémov pri príprave tabliet v prípade β-laktámových antibiotík, ktoré sú opísané:

- Klavulanát draselný môže byť veľmi citlivý na vlhkosť a môže v prítomnosti vody rýchlo degradovať.

- Musí sa pripraviť zmes dvoch farmaceutický účinných činidiel v definovanom pomere, čo môže viesť k nebezpečiu rozpadu dvoch zložiek v priebehu prípravy, z dôvodu napríklad nehomogénneho obsahu farmaceutický účinného činidla v tablete alebo v tablete s filmom.

- Celkový podiel dvoch farmaceutický účinných činidiel na tabletu môže byť 80 % a vyšší a schopnosť stláčania aktívnych zložiek do tablety alebo do tablety s filmom sa môže určiť takmer výlučne fyzikálnymi vlastnosťami účinných zložiek, t. j. deformačnými vlastnosťami pri tlaku.

j

Pokiaľ sa pripravujú tablety alebo tablety s filmom v kombinácii trihydrátu amoxicilínu a klavulanátu draselného, v prvom kroku by sa mala uskutočňovať granulácia, aby sa zaistilo získanie stlačiteľnej zmesi s uspokojivou tekutosťou a stlačiteľnosťou; a aby sa zabránilo rozpadu účinných zložiek. Ale vzhľadom na vysokú citlivosť klavulanátu draselného na vlhkosť, nemôže sa uskutočniť granulácia za vlhka s vodnoalkoholickou zmesou alebo roztokom spojiva; alebo s čistou vodou, čo je v súčasnosti obvyklá cesta na prípravu tabliet alebo tabliet s filmom β-laktámových antibiotík; pretože v priebehu zvlhčenia a následnej granulácie prášku trihydrátu amoxicilín/klavulanát draselný/prísady, rovnako ako v priebehu následného sušenia granúl, sa môže klavulanát draselný z dôvodu vody, prítomnej v neprijateľnom množstve, degradovať.

Prakticky sa dodnes na prípravu tabliet alebo tabliet s filmom obsahujúcich trihydrát amoxicilínu a klavulanát draselný s dostatočnou jednotnosťou používajú obvykle len dva alternatívne spôsoby granulácie, ktoré sú obidva komplikované a extrémne neekonomické a neekologické a konkrétne sú to:

- Granulácia za vlnka s nevodnými rozpúšťadlami

Aktívne zložky trihydrátu amoxicilínu a klavulanátu draselného sa v prvom kroku zmiešajú so spojivom, zmes sa zvlhčí nevodným, organickým rozpúšťadlom, granuluje sa a suší. Spojivo sa môže pridať rozpustené v rozpúšťadle. Získané granuly sa môžu preosievať do konečnej veľkosti zŕn a pred stlačením do tabliet zmiešať s prísadami na tvorbu tabliet (spojivami, rozpadovými látkami atď.). Takýto spôsob je neekonomický a neekologický, pretože sa rozpúšťadlo musí recyklovať; je potrebné špeciálne zariadenie, sú straty v rozpúšťadle atď.

- Granulácia za sucha (zahustenie, vznik brikiet)

Účinné zložky trihydrátu amoxicilínu a klavulanátu draselného sa obvykle zmiešajú so spojivom a stlačia sa v suchej forme. Stlačenie sa môže uskutočniť lisovaním zmesi farmaceutický účinnej zložky činidla a spojiva buď vo valčekovom lise pri vzniku tzv. „škrupiniek“, alebo na tabletovacom lise s vysokým tlakom pri vzniku tzv. „brikiet“. Tak škrupinky, ako aj brikety sa rozotrú alebo rozdrvia v mlyne alebo na site, a tak sa získa vhodný granulát. Po granulách je obvykle potrebné oddeliť častice, ktoré sú veľmi hrubé alebo veľmi jemné a tieto častice recyklovať, hrubé častice sa znova rozotrú a jemné častice sa znova stlačia (pripravia sa brikety). Takto získané granuláty sa môžu miešať s prísadami potrebnými na prípravu tabliet (zvlhčovadlá, dezintegračné činidlá atď.), ktoré sú farmaceutický prijateľné a zmes sa stlačí do tabliet. Časti zvlhčovacích a dezintegračných činidiel sa môžu pridať (zmiešať s účinnou zložkou) pred stlačením a tvorbou brikiet.

Suchý granulačný spôsob prípravy je nevýhodný, pretože:

-je časovo veľmi náročný,

-je drahý,

- nie je možné zamedziť stratám účinnej zložky,

- môže vyžadovať značný počet prístrojov,

-je potrebné veľké množstvo práce,

- pri príprave sa použije veľa krokov,

- existuje príliš veľa zdrojov chýb.

Napriek týmto nevýhodám sa tento spôsob používa na prípravu tabliet s filmom, obsahujúcich zmes trihydrát amoxicilínu/klavulanát draselný, pretože asi neexistujú alternatívne možnosti (pozri napríklad PCT patent WO 95/28927).

Podstata vy nálezu

Teraz boli zistené aglomeráty β-laktámov, vrátane draselnej soli penicilínu V, trihydrátu amoxicilínu, monohydrátu cefalexínu, ktoré sú bez prísad, ktoré majú výbornú tekutosť a ktoré sa môžu stlačiť priamo do tabliet, prípadne po zmiešaní týchto aglomerátov s prísadami; a spôsob prípravy tekutých a bez prísad stlačiteľných aglomerátov β-laktámových antibiotík z práškov.

Tiež bola nájdená zmes farmaceutický účinných činidiel vrátane najmenej jedného β-laktániového antibiotika, ako je zmes trihydrát amoxicilínu a klavulanátu draselného, obsahujúca prípadne prísady, ktoré sú vhodné na prípravu tabliet (alebo tabliet s filmom) priamou tvorbou tabliet; a spôsob na priamu tvorbu tabliet zo zmesi farmaceutický účinných činidiel zahŕňajúcich najmenej jedno β-laktámové antibiotikum, ako je zmes trihydrát amoxicilínu a klavulanátu draselného, prípadne obsahujúca prísady, ktoré sú farmaceutický prijateľné, pri zabránení zvlhčenia zmesi, pri menej reakčných krokoch, ako už v skôr používaných spôsoboch.

Aglomeráty β-laktámových antibiotík bez prísad sú nové a tvoria súčasť predloženého vynálezu.

Aglomeráty β-laktámových antibiotík bez prísad, ktoré sú vhodne tekuté, a ktoré sa môžu priamo stlačiť do tabliet prípadne po zmiešaní s prísadami, môžu byť napríklad také, ktoré majú strednú veľkosť zŕn 200 pm až 1 000 pm, výhodne 400 pm až 600 pm. Rozdelenie veľkosti zŕn môže byť nasledujúce:

< 100 pm: 1 % až 30 %, napríklad 5 % až 20 %,

100 - 500 pm: 10 % až 80 %, napríklad 20 % až 60 %,

500 - 1 000 pm: 10 % až 80 %, napríklad 25 % až 60 %, > 1 000 μτη: max. 30 %, napríklad max. 15 %, > 2 000 pm: max. 0,5 %, napríklad 0,1 %.

Objemová hustota aglomerátov sa môže pohybovať v rozsahu 0,4 g/ml až 0,8 g/ml, napríklad 0,4 g/ml až 0,8 g/ml, rovnako ako 0,5 g/ml až 0,7 g/ml, napríklad 0,5 g/ml až 0,7 g/ml.

Predložený vynález v jednom aspekte poskytuje aglomeráty β-laktámových antibiotík bez prísad, najmä draselnej soli penicilínu V, trihydrátu amoxicilínu a monohydrátu cefalexínu; ktoré majú napríklad strednú veľkosť zŕn 100 pm až 1 000 pm, výhodne 400 pm až 600 pm, rovnako ako 200 pm až 600 pm; ktoré majú nasledujúce rozdelenie veľkosti zŕn:

< 100 pm:	1 % až 30 %, napríklad 5 % až 20 %,
100 - 500 pm:	10 % až 80 %, napríklad 20 % až 60 %,
500 - 1 000 pm:	10 % až 80 %, napríklad 25 % až 60 %,
> 1 000 pm: max. > 2 000 pm: max.	30 %, napríklad max. 15 %, 0,5 %, napríklad 0,1 %;

a/alebo majú objemovú hustotu 0,4 g/ml až 0,8 g/ml, napríklad

0,5 g/ml až 0,7 g/ml.

Aglomeráty bez prísad podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Pevné β-laktámové antibiotikum, napríklad draselná soľ V-penicilínu, trihydrát amoxicilínu a monohydrát cefalexínu, napríklad vo forme prášku, so strednou veľkosťou zŕn 10 pm až 30 pm, s nasledujúcim rozdelením veľkosti zŕn:

pm až 80 pm 80 %, > 125 pm 1 až 5 %, a s objemovou hustotou 0,15 g/ml až 0,45 g/ml, ktorá sa obvykle získa pri spôsobe prípravy β-laktámových antibiotík, sa môže upraviť do formy pasty, pomocou bežného spôsobu, s kvapalinou, v ktorej je β-laktámové antibiotikum nerozpustné alebo málo rozpustné. Pasta sa hnetie a pretlačí v extrudačnom prístroji s dvoma závitovkami, ktorý má špecifický mechanický príkon 0,01 až 0,1 kilowatt za hodinu/kg, výhodne 0,02 až 0,6 kilowatt za hodinu/kg. V priebehu miesenia pasty sa teplota pasty udržiava v rozsahu 10 °C až 80 °C, napríklad 10 °C až 80 °C. Získajú sa aglomeráty bez prísad, ktoré sa môžu sušiť, vo virivkovej sušiarni.

V inom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob prípravy aglomerátov β-laktámových antibiotík bez prísad, ktorý sa skladá z nasledujúcich krokov:

a) príprava pasty z β-laktámového antibiotika s kvapalinou,

b) miesenie pasty pri teplote 10 °C až 80 °C,

c) pretlačenie pasty dvojzávitovkovým extrudačným prístrojom, ktorý má špecifický mechanický príkon 0,01 až 0,1 kilowatt-hodiny/kg a pokiaľ je to potrebné,

d) sušenie získaného aglomerátu.

β-laktám, napríklad vo forme prášku, sa môže umiestniť do extrudačného prístroja už vo vlhkej forme alebo v suchej forme. Pokiaľ sa β-laktámové antibiotikum, napríklad vo forme prášku, umiestni do extrudačného prístroja v suchej forme, kvapalina sa môže rozptýliť súčasne s β-laktámovým antibiotikom.

Medzi vhodné kvapaliny patrí napríklad voda, alkoholy a ich zmesi; rovnako ako organické rozpúšťadlá, ako je acetón. Alkoholom je výhodne etanol alebo izopropanol.

Množstvo kvapaliny je také, aby umožnilo získať z β-laktámového antibiotika pastu na miesenie, a výhodne je nasledujúce (vyjadrené v % hmotnostných vzhľadom na pastu):

až 20, napríklad 3 až 20, výhodne 5 až 10, napríklad 5 až 10 pre prípad, že účinná zložka je ľahko rozpustná v kvapaline; a asi 5 až 35, napríklad 5 až 35, výhodne 10 až 20, napríklad 10 až 20 pre prípad, že účinná zložka je v kvapaline nerozpustná.

Optimálna hustota aglomerátu β-laktámového antibiotika je taká, že mechanická stabilita aglomerátov je vhodná, t. j. po sušení by sa aglomeráty nemali rozpadať na prášok, pretože by to mohlo mať negatívny vplyv na tekutosť. Aglomeráty by ale nemali byť extrémne mechanicky stabilné (veľmi husté), pretože v priebehu procesu tabletovania by také zvlášť stabilné aglomeráty neboli schopné tvoriť mechanicky stabilné tablety, ktoré by sa takto nemohli pripraviť.

Optimálna hustota pri spôsobe podľa predloženého vynálezu presne zodpovedá pozorovanému krútiacemu momentu získanému na extrudačnej závitovke, ktorý prechádza pri extrúzii, ako množstvo prírastku kvapaliny. Optimálna hustota prášku je teda veľmi ľahko kontrolovateľná.

β-Laktámové aglomeráty podľa predloženého vynálezu sa môžu stlačiť, prípadne po zmiešaní s prísadami, ktoré sú výhodne farmaceutický prijateľné, ako je polyvinylpyrolidón, mastenec, stearát horečnatý; priamo do tabliet s vysokou jednotkovou hmotnosťou, uspokojivou mechanickou stabilitou a rýchlom uvoľňovaní β-laktámového antibiotika (účinnej zložky). Pretože v aglomerátoch nie sú medzi časticami účinnej zložky prítomné žiadne spojivá, ktoré sú obvykle prítomné v aglomerátoch a pri obvyklom granulačnom postupe za vlhka, uvoľnenie účinnej zložky z priamo stlačenej tablety podľa predloženého vynálezu je značne rýchlejšie ako z tabliet pripravených podľa obvyklého spôsobu granulácie.

V porovnaní s tabletami pripravenými pomocou mnoho stupňového granulačného procesu, ktorý je opísaný, majú tablety pripravené v súlade s predloženým vynálezom pomocou priamej tvorby tabliet aglomerátov účinnej zložky nového typu, nasledujúce výhody:

Vzhľadom na vynikajúcu tekutosť aglomerátov podľa predloženého vynálezu je hmotnostná odchýlka tabliet nižšia. Optimálna hustota aglomerátov spôsobuje vysokú mechanickú stabilitu (vyššiu tvrdosť, nižšiu drobivosť) a z týchto dôvodov je uvoľňovanie farmaceutický účinných zložiek, t. j. β-laktámových antibiotík, z tabliet podstatne rýchlejšie.

Zmes β-laktámového antibiotika ako je trihydrát amoxicilínu s ďalšou farmaceutický účinnou zložkou, napríklad klavulanátom draselným, sa môže ľahko pripraviť zmiešaním aglomerátov β-laktámového antibiotika, napríklad trihydrátu amoxicilínu, ktoré sú dostatočne tekuté a stlačiteľné, ako sú aglomeráty, ktoré je možné pripraviť podľa spôsobu podľa predloženého vynálezu, s farmaceutický účinnou látkou, ktorá môže byť všeobecne nedostatočne tekutá a nestlačiteľná, ako je napríklad klavulanát draselný, ktorý má veľkosť zŕn 5 pm až 100 pm, čo je normálna veľkosť zŕn pri farmaceutických práškoch, v priebehu prípravy. Zistilo sa, že zmes je dostatočne tekutá a stlačiteľná na priamu tvorbu tabliet, dokonca aj keď sa zmieša veľké množstvo klavulanátu draselného s aglomerátom β-laktámového antibiotika podľa predloženého vynálezu.

Hmotnostný pomer aglomerátov β-laktámového antibiotika, ako je trihydrát amoxicilínu a klavulanát draselný, v priamo stlačiteľnej zmesi sa môže pohybovať v rozsahu 12 : 1 až 1 : 1, napríklad 7 : 1 až 1 : 1, 4 : 1 až 1 : 1, napríklad 2 : 1 až 1 : 1.

Zmiešanie aglomerátu β-laktámového antibiotika s ďalšou farmaceutický účinnou látkou, napríklad klavulanátom draselným, napríklad vo forme prášku, sa môže uskutočniť v miešačke s núteným obehom alebo v spádovej miešačke. Aglomeráty β-laktámového antibiotika podľa predloženého vynálezu, napríklad aglomeráty trihydrátu amoxicilínu, môžu pôsobiť ako nosič pre druhú farmaceutický účinnú látku, napríklad klavulanát draselný, vo forme prášku.

Prísady, ktoré sú výhodne farmaceutický prijateľné, napríklad prísady bežné pri príprave tabliet, ako sú napríklad zvlhčovadlá, napríklad stearát horečnatý; činidlá oddeľujúce výlisok, napríklad mastenec; spojivá alebo plnivá, napríklad polyvinylpyrolidón, mikrokryštalická celulóza (Avicel), modifikovaný škrob (Starch 1500 J); činidlá uľahčujúce rozpad, napríklad zosietená karboxymetylcelulóza (Ac-Di-Sol), zosietený karboxymetylškrob (Primojel) alebo zosietený polyvinylpyrolidón; môžu byť prítomné v zmesi aglomerátu β-laktámového antibiotika a prášku klavulanátu draselného, výhodne v malom množstve, pretože sa zistilo, že môže byť potrebné len malé množstvo. Prísady, prípadne predsušené, sa môžu pridať do zmesí pred, v priebehu alebo po zmiešaní aglomerátu β-laktámového antibiotika a prášku klavulanátu draselného.

Aktivita zmesi k vode je opísaná v literatúre a obvykle sa pohybuje v rozsahu 0,2 až 0,6 (optimálne 0,4). Zistilo sa, že stlačiteľnosť zmesi podľa predloženého vynálezu je výborná aj pri značne nízkej aktivite zmesi k vode, konkrétne < 0,2, čo je veľkou výhodou vzhľadom na citlivosť na vlhkosť napríklad klavulanátu draselného. Aktivita k vode pri 25 °C zmesi trihydrát amoxicilínu/klavulanát draselný podľa predloženého vynálezu je < 0,1, výhodne < 0,05.

Zmes aglomerátov β-laktámových antibiotík ako je trihydrát amoxicilínu s ďalšou farmaceutický účinnou látkou, napríklad klavulanátom draselným, obsahuje zvlášť výhodný rozsahu priemernej veľkosti zŕn a rozdelenie veľkosti zŕn, konkrétne:

Priemerná veľkosť zŕn je 100 pm až 800 pm, výhodne 200 pm až 600 pm, s nasledujúcim rozdelením veľkosti zŕn:

< 100 pm:	1 % až 50 %, výhodne 10 % až 50 %,
100 - 500 pm:	20 % až 90 %, výhodne 30 % až 70 %,
500 - 1 000 pm:	20 % až 70 %, výhodne 10 % až 50 %,

> 1 000 pm: max.

> 2 000 pm: max.

%, výhodne max. 10 %, 0,1 %, výhodne 0,1 %.

Objemová hustota zmesi sa môže pohybovať v rozsahu 0,3 g/ml až 0,8 g/ml, napríklad 0,3 g/ml až 0,8 g/ml; 0,4 g/ml až 0,6 g/ml; napríklad 0,4 g/ml až 0,6 g/ml. Sypný uhol zmesi, ktorý je mierou tekutosti, môže byť < 40°, výhodne < 35°.

Táto zmes je nová a tiež tvorí časť predloženého vynálezu.

Ďalší aspekt podľa predloženého vynálezu poskytuje zmes aglomerátov účinného β-laktámu, napríklad trihydrátu amoxicilínu, s priemernou veľkosťou zŕn 100 pm až 800 pm, napríklad 200 až 600 pm; a ďalšej účinnej zložky, napríklad draselnej soli kyseliny klavulanovej, vo forme prášku; s prísadami alebo bez prísad;

zmes má nasledujúce rozdelenie veľkosti častíc:

< 100 pm: 1 % až 50 %, výhodne 10 % až 50 %,

100 - 500 pm: 20 % až 90 %, výhodne 30 % až 70 %,

500 - 1 000 pm: 20 % až 70 %, výhodne 10 % až 50 %, > 1 000 pm: max. 15 %, výhodne max. 10 %, > 2 000 pm: max. 0,1 %, výhodne 0,1 %;

zmes má

- objemovú hustotu 0,3 g/ml až 0,8 g/ml, výhodne 0,4 g/ml až 0,6 g/ml,

- sypný uhol < 40°, výhodne <35°.

Zmesi aglomerátov β-laktámového antibiotika, napríklad trihydrátu amoxicilínu a ďalšej farmaceutický účinnej látky, napríklad klavulanátu draselného vo forme prášku podľa predloženého vynálezu, obsahujúce prípadne prísady, sa môžu priamo stlačiť do tabliet s vysokou jednotnosťou obsahu aktívnych zložiek a vysokou jednotnosťou hmotnosti tabliet, uspokojivou mechanickou stabilitou a rýchlym uvoľňovaním účinnej zložky. Pretože nie je potrebná žiadna vlhkosť v celom spôsobe prípravy tabliet, klavulanát draselný nedegraduje z dôvodu prítomnosti vlhkosti, čo ďalej zaisťuje vysokú stabilitu klavulanátu draselného v konečnom farmaceutickom prostriedku.

Predložený vynález v ďalšom aspekte poskytuje použitie aglomerátov β-laktámových antibiotík bez prísad pri príprave zmesí β-laktámových antibiotík; a ďalšieho, farmaceutický účinnej látky, s prísadami alebo bez prísad, ktoré má priemernú veľkosť zŕn 100 pm až 800 pm; a v ďalšom aspekte aglomeráty β-laktámových antibiotík bez prísad, najmä draselné soli fenoxymetylpenicilínu, trihydrátu amoxicilínu a monohydrátu cefalexínu, ktoré sú vhodné na priamu úpravu do tabliet, charakterizované tým, že aglomeráty majú strednú veľkosť zŕn 200 - 1 000 pm, výhodne 400 - 600 pm, s nasledujúcim rozdelením veľkosti častíc:

< 100 pm: 1 % až 30 %,

100 - 500 pm: 10% až 80%,

500 - 1 000 pm: 10 % až 80 %, > 1 000 pm: max. 30 %, > 2 000 pm: max. 0,5 %, a objemovú hustotu 0,4 až 0,8 g/ml; a v inom aspekte poskytuje predložený vynález zmes vhodnú na priamu tvorbu tabliet, ktorá obsahuje trihydrát amoxicilínu a draselnú soľ kyseliny klavulanovej ako základnej zložky, charakterizovanej tým, že trihydrát amoxicilínu je prítomný vo forme aglomerátu a zmes má strednú veľkosť zŕn 100 až 800 pm, výhodne 200 až 600 pm, s nasledujúcim rozdelením veľkosti častíc:

< 100 pm: 1 % až 50 %, výhodne 10 % až 50 %,

100 - 500 pm: 20 % až 90 %, výhodne 30 % až 70 %,

a má objemovú hustotu 0,3 g/ml až 0,8 g/ml, výhodne 0,4 g/ml až 0,6 g/ml a sypný uhol je < 40°, výhodne <35°.

Tablety pripravené stlačením zmesi aglomerátov β-laktámových antibiotík, ako je napríklad trihydrát amoxicilínu, s ďalšou farmaceutický aktívnou látkou, napríklad klavulanátom draselným, a prípadne s prísadami, sa môžu tiež potiahnuť filmom pomocou suspenzie filmu, disperzie (vodné alebo organické rozpúšťadlo) v zariadení na poťahovanie (bubon, vírivkové nanášanie), spôsobom, ktorý je bežný.

Tablety na orálne podávanie obsahujúce stlačené aglomeráty β-laktámových antibiotík, napríklad draselnej soli penicilínu V, trihydrátu amoxicilínu, monohydrátu cefalexínu, prípadne v zmesi s farmaceutický prijateľnými prísadami sú nové a tvoria tiež časť predloženého vynálezu.

Ďalší aspekt podľa predloženého vynálezu poskytujú tablety na orálne podávanie, obsahujúce stlačené aglomeráty β-laktámových antibiotík prípadne v zmesi s farmaceutický vhodnými prísadami.

Tablety na orálne podávanie, obsahujúce stlačené aglomeráty β-laktámových antibiotík, ako je napríklad trihydrát amoxicilínu v zmesi s ďalšou farmaceutický prijateľnou látkou, napríklad klavulanátom draselným a prípadne s farmaceutický prijateľnou prísadou sú nové a tvoria tiež časť predloženého vynálezu.

Ďalší aspekt podľa predloženého vynálezu poskytujú tablety na orálne podávanie, obsahujúce stlačené aglomeráty β-laktámových antibiotík, ako je napríklad trihydrát amoxicilínu v zmesi s ďalšou farmaceutický prijateľnou látkou, napríklad klavulanátom draselným a s farmaceutický prijateľnými prísadami alebo bez farmaceutický prijateľných prísad.

Nasledujúce príklady ilustrujú predložený vynález. Všetky teploty sú uvedené v stupňoch Celzia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava aglomerátov draselnej soli fenoxymetylpenicilínu (draselná soľ penicilínu V)

Izopropanolom navlhčená draselná soľ penicilínu V (10 % až 20 % izopropanolu vzhľadom na vlhkú hmotu) sa aglomeruje v extrudačnom prístroji s dvoma závitovkami (dĺžka procesu 4D) pri 100 kg/h pri maximálnom krútiacom momente získanom extrudačnou závitovkou 25 % až 30 %. Závitovky sú konfigurované s dopravnými prvkami a pravotočivými a ľavotočivými hnetacími blokmi. Po sušení extrudovanej vlhkej hmoty vo vírivej sušiarni sa získajú aglomeráty draselnej soli penicilínu V (výťažok 99,7 % teoretickej hmotnosti) s nasledujúcimi vlastnosťami:

Rozdelenie veľkosti zŕn:

< 100 pm:	12 %,
100 - 500 pm:	68 %,
500- 1 000 pm:	18 %,
> 1 000 pm:	2%.

Objemová hustota: 0,58 g/ml; lisovacia hustota: 0,70 g/ml.

Príklad 2

Suchá prášková draselná soľ penicilínu V (BP, USP) sa aglomeruje v dvojzávitovom extrudačnom prístroji (dĺžka procesu 3D) s vodou (5 % až 10 % vzhľadom na vlhkú hmotu) pri 200 kg/h pri maximálnom krútiacom momente získanom extrudačnou závitovkou 10 % až 15 %. Závitovky sú konfigurované s dopravnými prvkami a pravotočivými a ľavotočivými hnetacími blokmi. Po sušení extrudovanej vlhkej hmoty vo vírivkovej sušiarni sa získajú aglomeráty draselnej soli penicilínu V (výťažok 99,8 %) s nasledujúcimi vlastnosťami:

< 100 pm:	10%,
100 - 500 pm:	39 %,
500 - 1 000 pm:	52 %,
> 1 000 pm:	1 %.

Objemová hustota: 0,63 g/ml; lisovacia hustota: 0,71 g/ml.

Príklad 3

Príprava aglomerátov trihydrátu amoxicilínu

Acetónom navlhčený trihydrát amoxicilínu (10 % až 15 % acetónu vzhľadom na vlhkú hmotu) sa aglomeruje v dvojzávitkovom extrudačnom prístroji (dĺžka procesu 3D) pri 150 kg/h pri maximálnom krútiacom momente získanom extrudačnou závitovkou 25 % až 35 %. Závitovky sú konfigurované s dopravnými prvkami a pravotočivými a ľavotočivými hnetacími blokmi. Po sušení extrudovanej vlhkej hmoty vo vírivkovej sušiarni sa získajú aglomeráty trihydrátu amoxicilínu (výťažok 99,9 %) s nasledujúcimi vlastnosťami:

Rozdelenie veľkosti zŕn:

< 100 pm:	13%,
100 - 500 pm:	71 %,
500 - 1 000 pm:	12 %,
> 1 000 pm:	4%.

Objemová hustota: 0,56 g/ml; lisovacia hustota: 0,67 g/ml.

Príklad 4

Príprava aglomerátov monohydrátu cefalexínu

Monohydrát cefalexínu vo forme prášku sa aglomeruje v dvojzávitovom extrudačnom prístroji (dĺžka procesu 4D) s 50 % vodným etanolom (5 až 15 % vzhľadom na vlhkú hmotu) pri 200 kg/h pri maximálnom krútiacom momente získanom extrudačnou závitovkou 12 % až 18 %. Závitovky sú konfigurované s dopravnými prvkami a pravotočivými a ľavotočivými hnetacími blokmi.

Po sušení extrudovanej vlhkej hmoty vo vírivkovej sušiarni sa získajú aglomeráty trihydrátu amoxicilínu (výťažok 99,7 %) s nasledujúcimi vlastnosťami: Rozdelenie veľkosti zŕn:

< 100 pm:	7%,
100 - 500 pm:	43 %,
500 - 1 000 pm:	47 %,
> 1 000 pm:	3%.

Objemová hustota: 0,60 g/ml; lisovacia hustota: 0,71 g/ml.

Príklad 5

Príprava tabliet z aglomerovanej draselnej soli penicilínu V

Tablety sa skladajú z nasledujúcich zložiek:

Draselná soľ penicilínu V,
aglomerovaná podľa príkladu 1	150,0 kg
Polyvinylpyrolidón K25	6,0 kg
Mastenec	6,9 kg
Polyetylénglykol 6000	2,6 kg
Stearát horečnatý	2,2 kg

Prísady sa preosejú cez 1,0 mm sito a postupne sa zmiešajú v priebehu asi 10 minút pri 20 otáčkach za minútu v spádovej miešačke (200 1, Rhonerad) s draselnou soľou penicilínu V aglomerovanou podľa príkladu 1.

Zmes sa stlačí v rotačnom lise (KILLIAN LX 18) pri rýchlosti 100 000 tabliet za hodinu. Stredná hmotnosť tabliet: 705 mg.

Relatívna smerodajná odchýlka hmotnosti: 0,5 %.

Tvrdosť tabliet (Pharmatest - testovací prístroj na medzu pevnosti): v rozsahu 100 N až 130 N. Drobivosť (400 otáčok za minútu, prístroj na meranie drobivosti od firmy Roche): 0,6 %.

Tablety sa rozpadávajú vo vode pri 37 °C v priebehu 6 minút.

100 % draselnej soli penicilínu V v tablete sa rozpustí po 15 minútach vo fosfátovom pufri s pH 6,8 pri 37 °C (model Paddel 50 otáčok za minútu).

Príklad 6

Príprava tabliet z aglomerovaného trihydrátu amoxicilínu

Tablety sa skladajú z nasledujúcich zložiek:

Trihydrát amoxicilínu, aglomerovaný podľa príkladu 3 172,2 kg

Polyvinylpyrolidón 3,75 kg

Sodná soľ karboxymetylškrobu 6,0 kg

Mikrokryštalická celulóza, pH 10,2 16,2 kg

Stearát horečnatý 1,5 kg

Prísady sa preosejú cez 1,0 mm sito a postupne sa zmiešajú v priebehu asi 10 minút pri 20 otáčkach za minútu v spádovej miešačke (300 1, Rhonerad) s trihydrátom amoxicilínu aglomerovaným podľa príkladu 3.

Zmes sa stlačí v rotačnom lise (KILLIAN LX 18) pri rýchlosti 85 000 tabliet za hodinu.

Stredná hmotnosť tabliet: 665 mg.

Relatívna smerodajná odchýlka hmotnosti: 0,4 %.

Tvrdosť tabliet (určená rovnako ako v príklade 5): v rozsahu 130 N až 160 N.

Drobivosť (určená rovnako ako v príklade 5): 0,7 % (400 otáčok).

Tablety sa rozpadajú vo vode pri 37 °C v priebehu 3 minút a po 20 minútach sa rozpustí 100 % trihydrátu amoxicilínu v tablete.

Príklad 7

Zmes aglomerovaného trihydrátu amoxicilínu a kyseliny klavulanovej vo forme draselnej soli Celková hmotnosť zmesi: 4 kg.

Trihydrát amoxicilínu sa aglomeruje podľa príkladov 1 až 4.

Prostriedok (% hmotnostné)

Aglomerovaný trihydrát amoxicilínu (vypočítané ako bezvodý vo forme voľnej kyseliny) 77(+/-10)

Kyselina klavulanová vo forme draselnej soli (vypočítané ako voľná kyselina) 33(+/-10)

Aglomeráty trihydrátu amoxicilínu a klavulanátu draselného sa miešajú 10 minút pri 20 otáčkach za minútu v suchej atmosfére v spádovej miešačke (Rhonerad, 10 litrový mlecí bubon); stredná veľkosť zŕn zmesi je 320 pm.

Rozdelenie veľkosti zŕn:

< 100 pm:	34 %,
100 - 500 pm:	50 %,
500 - 1 000 pm:	13 %,
> 1 000 pm:	3 %,
> 2 000 pm:	0%.

Objemová hustota: 0,43 g/ml.

Zmes je tekutá.

Sypný uhol (Pfrengleova metóda určenia): 34 +/-2°.

Aktivita k vode (pozri. P. H. Stahl, Freuchtigkeit und Trocken in der Pharmaceutischen Technológie, UTB Steinkopff): <0,1 pri 25 °C.

Príklad 8

Zmes aglomerovaného trihydrátu amoxicilinu a kyseliny klavulanovej vo forme draselnej soli Celková hmotnosť zmesi: 5 kg.

Trihydrát amoxicilinu sa aglomeruje podľa príkladov 1 až 4.

Prostriedok (% hmotnostné)

Aglomerovaný trihydrát amoxicilinu (vypočítané ako bezvodý vo forme voľnej kyseliny) 80 (+/-10)

Kyselina klavulanová vo forme draselnej soli (vypočítané ako voľná kyselina) 20 (+/-10)

Aglomeráty trihydrátu amoxicilinu a klavulanátu draselného sa miešajú 3 minúty pri 90 otáčkach za minútu v suchej atmosfére v miešačke s núteným obehom (Stephan UHC, 15 litrov); stredná veľkosť zŕn zmesi je 340 pm.

Rozdelenie veľkosti zŕn:

< 100 pm:	26 %,
100 - 500 pm:	51 %,
500 - 1 000 pm:	14 %,
> 1 000 pm:	9%,
> 2 000 pm:	0%.

Objemová hustota: 0,54 g/'ml.

Zmes je tekutá.

Sypný uhol (Pfrengleova metóda určenia): 32 +/-2°.

Aktivita k vode (pozri P. H. Stahl, Feuchtigkeit und Trocken in der Pharmaceutischen Technológie, UTB Steinkopff): <0,1 pri 25 °C.

Príklad 9

Trihydrát amoxicilinu sa aglomeruje podľa príkladov 1 až 4.

Prostriedok (% hmotnostné)

Aglomerovaný trihydrát amoxicilinu (vypočítané ako bezvodý vo forme voľnej kyseliny) 87,5 (+/-10)

Kyselina klavulanová vo forme draselnej soli (vypočítané ako voľná kyselina) 12,5 (+/-10)

Aglomeráty trihydrátu amoxicilinu a klavulanátu draselného sa miešajú 10 minút pri 20 otáčkach za minútu v suchej atmosfére v spádovej miešačke (Rhonerad, 10 litrový mlecí bubon); stredná veľkosť zŕn zmesi je 450 pm.

Rozdelenie veľkosti zŕn:

< 100 pm:	14 %,
100-500 pm:	46 %,
500 - 1 000 pm:	38 %,
> 1 000 pm:	12 %,
> 2 000 pm:	0%.

Objemová hustota: 0,61 g/ml.

Zmes je tekutá.

Sypný uhol (Pfrengleova metóda určenia): 31 +1-2°.

Aktivita k vode (pozri P. H. Stahl, Freuchtigkeit und Trocken in der Pharmaceutischen Technológie, UTB Steinkopff): < 0,1 pri 25 °C.

Príklad 10

Tablety zmesi aglomerovaného trihydrátu amoxicilinu a kyseliny klavulanovej vo forme draselnej soli

Prostriedok	(% hmotnostné)
Aglomerovaný trihydrát amoxicilinu
(vypočítané ako bezvodý vo forme voľnej zmesi)	77 (+/-10)
Kyselina klavulanová vo forme draselnej soli
(vypočítané ako voľná kyselina)	33 (+/-10)
Polyvinylpyrolidón K25 (KOLLIDON 25R)	0,15 kg
Mastenec	0,19 kg
Stearát horečnatý	0,12 kg
Sodná soľ kroskarmelózy (AcDiSolR)	0,20 kg
Mikrokryštalická celulóza (AVICEL, pH 102)	0,50 kg

Prísady sa preosejú cez 1,0 mm sito a postupne sa v suchej atmosfére zmiešajú v priebehu asi 10 minút pri 20 otáčkach za minútu v spádovej miešačke (Rhonerad, 10 1 mlecí bubon) s aglomerátmi trihydrátu amoxicilínu a klavulanátom draselným získaným podľa príkladu 7.

Zmes sa stlačí v rotačnom lise (PHARMA 1) pri rýchlosti 50 000 tabliet za hodinu.

Stredná hmotnosť tabliet: 635 mg.

Relatívna smerodajná odchýlka hmotnosti: 0,4 %.

Tvrdosť tabliet (určená rovnako ako v príklade 5): v rozsahu 110 N až 142 N.

Drobivosť (určená rovnako ako v príklade 5): 0,7 % (400 otáčok).

Tablety sa rozpadajú vo vode pri 37 °C v priebehu 8,5 minút a po 30 minútach sa rozpustí 100 % trihydrátu amoxicilínu a klavulanátu draselného v tablete (Paddelov model, voda 37 °C, 75 otáčok za minútu).

Obsah amoxicilínu v tablete (priemer z 20 tabliet): 97 až 103 % teoretických.

Obsah kyseliny klavulanovej na tabletu (priemer z 20 tabliet): 96 až 102 % teoretických.

Výsledky ukazujú vysokú jednotnosť obsahu dvoch aktívnych zložiek v tablete.

Príklad 11

Tablety zmesi aglomerovaného trihydrátu amoxicilínu a kyseliny klavulanovej vo forme draselnej soli

Prostriedok (% hmotnostné)

Aglomerovaný trihydrát amoxicilínu (vypočítané ako bezvodý vo forme voľnej zmesi) 87,5 (+/-10)

Polyvinylpyrolidón K25 (KOLLIDON 25R) 0,53 kg

Vysoko dispergovaný oxid kremičitý (AEROSIL 200R) 0,18 kg Stearát horečnatý 0,20 kg

Sodná soľ kroskarmelózy (AcDiSolR) 0,40 kg

Mikrokryštalická celulóza (AVICEL, pH 102) 1,20 kg

Prísady sa preosejú cez 1,0 mm sito a postupne sa v suchej atmosfére zmiešajú v priebehu 10 minút pri 20 otáčkach za minútu v spádovej miešačke (Rhonerad, 15 1 mlecí bubon) s aglomerátmi trihydrátu amoxicilínu a klavulanátom draselným získaným podľa príkladu 9.

Zmes sa stlačí v rotačnom tabletovacom lise (KILIAN Eifel RUH 3) pri rýchlosti 80 000 tabliet za hodinu.

Stredná hmotnosť tabliet: 1 065 mg.

Relatívna smerodajná odchýlka hmotnosti: 0,76 %.

Tvrdosť tabliet (určená rovnako ako v príklade 5): v rozsahu 149 N až 178 N.

Drobivosť (určená rovnako ako v príklade 5): 1,1 % (400 otáčok).

Tablety sa rozpadajú vo vode pri 37 °C v priebehu 9,05 minút a po 30 minútach sa rozpustí viac ako 90 % trihydrátu amoxicilínu a viac ako 90 % klavulanátu draselného v tablete (Paddelov model, voda 37 °C, 75 otáčok za minútu).

Obsah amoxicilínu v tablete (priemer z 20 tabliet): 96 až 102 % teoretických.

Obsah kyseliny klavulanovej na tabletu (priemer z 20 tabliet): 95 až 103 % teoretických.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Aglomeráty β-laktámového antibiotika vybraného zo skupiny obsahujúcej draselnú soľ penicilínu V, trihydrát amoxicilínu alebo monohydrát cefalexínu, bez prísad, so strednou veľkosťou zŕn založenou na objeme 100 pm až 1 000 pm, s nasledovným rozdelením veľkosti zŕn:

< 100 pm: 1 % až 30 %,

100 až 500 pm 10 % až 80 %,

500 až 1 000 pm: 10% až 80%, > 1 000 pm: max. 30 %, > 2 000 pm: max. 0,5 %, a objemovú hustotu 0,4 až 0,8 g/ml.

2. Aglomeráty β-laktámového antibiotika, bez prísad, podľa nároku 1, ktoré sú vhodné na priamu prípravu tabliet, vyznačujúce sa tým, že majú strednú veľkosť zŕn založenú na objeme 200 až 1 000 pm, výhodne 400 až 600 pm.

3. Spôsob prípravy aglomerátov β-laktámového antibiotika vybraného zo skupiny obsahujúcej draselnú soľ penicilínu V, trihydrát amoxicilínu alebo monohydrát cefalexínu, bez prísad, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nasledujúce kroky:

a) prípravu pasty z β-laktámového antibiotika s kvapalinou,

b) miesenie pasty pri teplote 10 °C až 80 °C,

c) extrudovanie pasty v extrudéri s dvomi závitovkami, a ak sa požaduje,

d) sušenie získaných aglomerátov.

4. Zmes, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aglomeráty aktívneho β-laktámového antibiotika, bez prísad, pričom antibiotikum je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z draselnej soli penicilínu V, trihydrátu amoxicilínu alebo monohydrátu cefalexínu podľa nároku 1, a druhé farmaceutické činidlo, s prísadami alebo bez prísad.

5. Zmes podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že stredná veľkosť častíc je 100 pm až 800 pm a rozdelenie veľkosti zŕn je:

< 100 pm: 1 % až 50 %,

100 až 500 pm 20 % až 90 %,

500 až 1 000 pm: 20 % až 70 %, > 1 000 pm: max. 15 %, > 2 000 pm: max. 0,1 %.

6. Zmes podľa nároku 4 alebo 5, a druhého farmaceutický aktívneho činidla, s prísadami alebo bez prísad, vyznačujúca sa tým, že objemová hustota je od 0,3 g/ml do 0,8 g/ml.

7. Zmes podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 6, vyznačujúca sa tým, že β-laktámové antibiotikum je trihydrát amoxicilínu a druhé farmaceutický aktívne činidlo je kyselina klavulanová vo forme draselnej soli.

8. Použitie aglomerátov β-laktámového antibiotika bez prísad, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2 pri príprave zmesi β-laktámového antibiotika a druhého farmaceutický aktívneho činidla, s prísadami alebo bez prísad.

9. Tableta, vyznačujúca sa tým, že obsahuje stlačené aglomeráty aktívneho β-laktámového antibiotika, bez prísad, pričom antibiotikum je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z draselnej soli penicilínu V, trihydrátu amoxicilínu alebo monohydrátu cefalexínu podľa nároku 1, prípadne v zmesi s farmaceutický prijateľnými prísadami.

10. Tableta podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje druhé farmaceutický účinné činidlo.

11. Tableta podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že β-laktámové antibiotikum je trihydrát amoxicilínu a druhé farmaceutický aktívne činidlo je kyselina klavulanová vo forme draselnej soli.

12. Zmes podľa nároku 4 vhodná na priamu prípravu tabliet, vyznačujúca sa tým, že obsahuje trihydrát amoxicilínu a sodnú soľ kyseliny klavulanovej ako základné zložky a trihydrát amoxicilínu je prítomný vo forme aglomerátu ako je definovaný v nároku 1 a zmes má strednú veľkosť zŕn 100 pm až 800 pm, výhodne 200 - 600 pm, s nasledovným rozdelením veľkosti zŕn:

< 100 pm:

100 až 500 pm

500 až 1 000 pm:

10 % až 50 %,

30 % až 70 %,

10 % až 50 %, > 1 000 pm: max. 10 %, > 2 000 pm: max. 0,1 %, a má objemovú hustotu 0,3 g/ml až 0,8 g/ml, výhodne 0,4 g/ml až 0,6 g/ml a sypný uhol < 40°, výhodne <35°.