CZ298815B6

CZ298815B6 - Aglomeráty beta-laktamových antibiotik, způsobjejich přípravy a prostředky, které je obsahují

Info

Publication number: CZ298815B6
Application number: CZ0291698A
Authority: CZ
Inventors: Raneburger@Johannes; Zeisl@Erich
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1996-03-13
Filing date: 1997-03-13
Publication date: 2008-02-13
Also published as: US6440462B1; EP1283034A3; SK124498A3; AU2156097A; WO1997033564A1; BR9708316A; NO326821B1; NO983904D0; ID16237A; HUP9900983A3; TR199801824T2; KR19990087104A; CA2245094C; CN1160058C; EP1283034A2; CZ291698A3; CN1213298A; IL125492A0; JP3822246B2; SK286749B6

Abstract

U aglomerátů .beta.-laktamového antibiotika prostých přísad, kde .beta.-laktamové antibiotikum je vybráno ze skupiny, kterou tvoří draselná sůl penicilinu V, trihydrát amoxicilinu a monohydrát cefalexinu, je střední velikost zrn vzhledem k objemu 100 až 1000 .mi.m, s následujícím rozdělením velikosti zrn: < 100 .mi.m: 1 až 30 %, 100 až 500 .mi.m: 10 až 80 %, 500 až 1000 .mi.m: 10 až 80 %,> 1000 .mi.m: max. 30 %, > 2000 .mi.m: max. 0,5 %, a objemová hustota 0,4 až 0,8 g/ml. Způsob přípravy těchto aglomerátů zahrnuje přípravu pasty z .beta.-laktamového antibiotika s kapalinou, hnětení pasty při teplotě 10 až 80 .degree.C, protlačení pastyextrudačním přístrojem obsahujícím dva šneky a, pokud je to nutné, sušení získaných aglomerátů. Směs vhodná pro přímé vytvoření tablety obsahuje aglomerát a druhé farmaceutickyaktivní činidlo. Tablety obsahují tyto aglomeráty, případně jejich směsi s farmaceuticky přijatelnými přísadami.

Description

Aglomeráty β-laktamových antibiotik, způsob jejich přípravy a prostředky, které je obsahují

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká přísad prostých aglomerátů β-laktamových antibiotik vybraných ze skupiny, kterou tvoří draselná sůl penicilinu V, trihydrát amoxicilinu a monohydrát cefalexinu, které jsou vhodné pro přímou úpravu do tablet.

Dosavadní stav techniky

Nejdůležitějšími a nejčastěji používanými formami β-laktamových antibiotik a směsí obsahují15 cích β-laktamová antibiotika kromě jiného farmaceuticky aktivního činidla a popřípadě kromě přísad, pro orální podávání jsou tablety nebo tablety s filmem. Pro přípravu tablet nebo tablet potažených filmem existují v současné době dva způsoby, a to granulace a přímá tvorba tablet.

V průběhu granulace se obvykle jemně zrnité, práškové, kohezní, netekuté a nestlačitelné farma20 ceuticky aktivní látky granulují pomocí způsobu o mnoha krocích za získání hrubých, volně tekoucích a stlačitelných granulí. Při tomto procesu se farmaceuticky aktivní činidla smísí v prvním kroku s pojivém, za vlhka nebo za sucha se zahustí a následně se v druhém kroku granulují přes síto. Pojivo může být například rozpuštěno ve zvlhčující kapalině používané pro zvlhčování a granulací prášku. Při způsobu granulace za vlhka se sušení granulí provádí za postupné25 ho prosívání za získání konečné velikosti granulí. Při způsobu granulace za vlhka je po granulaci obvykle nutné oddělit částice, které jsou příliš hrubé nebo příliš jemné a recyklovat takové částice, hrubé částice granulí se znovu rozetřou a jemné částice se znovu zahustí. Získaný granulát se může smísit s přísadami, které jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné látky potřebné pro vznik tablet, a stlačí se do tablet.

Granulace je obvykle velmi časově a energeticky náročná a drahá a může být velmi neekonomická. Popsaný postup přípravy vyžaduje značné množství přístrojů a velké množství práce a zahrnuje velké množství kroků, což je zdrojem mnoha chyb.

Přímá tvorba tablet je daleko jednodušším způsobem; farmaceuticky aktivní složky se jednoduše smísí s přísadami (nosiči, pojivý, zvlhčovadly a tak dále) a směs se stlačí do tablet. Dodnes se však navzdory zřejmým ekonomickým nevýhodám při granulaci přímá tvorba tablet může použít pouze v omezeném rozsahu, protože se obecně může provádět pouze například za následujících podmínek: Farmaceuticky aktivní činidla musí být dostatečně volně tekutá, a jako taková stlači40 telná a podíl farmaceuticky aktivních složek v tabletě musí být maximálně 100 mg nebo 25 %. Za takových podmínek může být dobrá tekutost a dobrá stlačitelnost získána pouze přidáním velkého množství zvláštních přísad (například Tablettose®, Fudipress® a tak dále).

V případě tablet β-laktamových antibiotik může být podíl β-laktamového antibiotika na tabletu do 80 % a vyšší (například 1 g a více), a β-laktamová antibiotika jsou obvykle jako taková nedostatečně tekutá a stlačitelná. Například zejména draselná sůl penicilinu V, draselná sůl fanoxymethylpenicilinu, trihydrát amoxicilinu a monohydrát cefalexinu se obvykle získají během přípravy v průměrné velikosti zrn 10 až 30 pm s následujícím rozdělením velikosti zrn:

4 pm až 80 pm 80 % > 125 pm 1 až 5 % a mají objemovou hustotu 0,15 g/ml až 0,45 g/ml.

-1 CZ 298815 B6

Takové charakteristiky obvykle neumožňují použití způsobu přímé tvorby tablet pro β-laktamové antibiotika.

Směsi obsahující β-laktamová antibiotika, například kombinaci trihydrátu amoxicilinu (β5 laktamové antibiotikum), jako například antibakteriálně aktivní sloučeninu, s druhou farmaceuticky aktivní složkou, například draselnou solí kyseliny klavulanové (klavulanát draselný), jako například inhibitor β-laktamásy, jsou zvláště zajímavé pro léčbu nákazy způsobené gram-pozitivní nebo gram-negativní bakterií, která se stane resistentní k amoxicilinu, což je výsledkem vzniku β-laktamásy. Kombinace amoxicilin/klavulanát draselný/přísady jsou na trhu dostupné pod obchodním názvem Augmentin®. Nejdůležitější farmaceutické formy pro jejich orální podávání jsou tablety nebo tablety s filmem. Dodnes je příprava tablet Augmentinu® nebo tablet s filmem zvláště obtížná, z důvodů následujících problémů a dále problémů při přípravě tablet v případě β-laktamových antibiotik, které jsou popsány výše:

- Klavulanát draselný může být silně citlivý na vlhkost a může v přítomnosti vody rychle degradovat.

- Musí se připravit směs dvou farmaceuticky aktivních činidel v definovaném poměru, což může vést k nebezpečí rozpadu dvou složek během přípravy, z důvodu například nehomogenního obsahu farmaceuticky aktivního činidla v tabletě nebo v tabletě s filmem.

- Celkový podíl dvou farmaceuticky aktivních činidel na tabletu může být 80 % a vyšší a schopnost stlačení aktivních složek do tablety nebo do tablety s filmem může být určena téměř výlučně fyzikálními vlastnostmi aktivních složek, tj. deformačními vlastnostmi za tlaku.

Tedy pokud se připravují tablety nebo tablety s filmem v kombinaci trihydrátu amoxicilinu a klavulanátu draselného, v prvním kroku by se měla provádět granulace, aby se zajistilo získání stlačitelné směsi s uspokojivou tekutostí a stlačitelností; a aby se zabránilo rozpadu aktivních složek. Avšak vzhledem k vysoké citlivosti klavulanátu draselného na vlhkost nemůže být prováděna granulace za vlhka s vodně-alkoholickou směsí nebo roztokem pojícího činidla; nebo s čistou vodou, což je v současnosti obvyklou cestou pro přípravu tablet nebo tablet s filmem β-laktamových antibiotik; protože během zvlhčení a následné granulace prášku trihydrátu amoxici30 lin/klavulanát draselný/přísady, stejně jako během následného sušení granulí, může být klavulanát draselný z důvodu vody přítomné v nepřijatelném množství degradován.

Prakticky se dodnes pro přípravu tablet nebo tablet s filmem obsahujících trihydrát amoxicilinu a klavulanát draselný s dostatečnou jednotností používají obvykle pouze dva alternativní způsoby granulace, které jsou oba komplikované a extrémně neekonomické a neekologické a konkrétně to jsou:

- Granulace za vlhka s nevodnými rozpouštědly

Aktivní složky trihydrátu amoxicilinu a klavulanátu draselného se v prvním kroku smísí s pojivém, směs se zvlhčí nevodným, organickým rozpouštědlem, granuluje se a suší. Pojivo se může přidat rozpuštěné v rozpouštědle. Získané granule se mohou prosívat do konečné velikosti zrn a před stlačením do tablet smísit s přísadami pro tvorbu tablet (pojivý, rozpadanými látkami atd.). Takový způsob je neekonomický a neekologický, zařízení, jsou ztráty na rozpouštědle, atd.

- Granulace za sucha (zahuštění, vznik briket)

Aktivní složky trihydrátu amoxicilinu a klavulanátu draselného se obvykle smísí s pojivém a stlačí se v suché formě. Stlačení se může provést lisováním směsi farmaceuticky aktivního činidla a pojivá bud’ ve válečkovém lisu za vzniku tak zvaných „skořápek“ nebo na tabletovacím lisu o vysokém tlaku za vzniku takzvaných „briket“. Jak skořápky, tak brikety se rozetřou nebo rozdrtí v mlýnu nebo na sítu, a tak se získá vhodný granulát, po granulací je obvykle nutné oddělit částice, které jsou příliš hrubé nebo příliš jemné a recyklovat tyto částice, hrubé částice se znovu rozetřou a jemné částice se znovu stlačí (připraví se brikety). Takto získané granuláty se mohou smísit s přísadami potřebnými pro přípravu tablet (zvlhčovadla, rozpadová činidla atd.),

-2CZ 298815 B6 které jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné, a směs se stlačí do tablet. Části zvlhčovačích a rozpadových činidel se mohou přidat (smísit s aktivní složkou) před stlačením a tvorbou briket.

Tento suchý granulační způsob přípravy je nevýhodný protože:

- je velmi časově náročný,

- je drahý,

- není možné zamezit ztrátám aktivní složky,

- může vyžadovat značný počet přístrojů,

- je nutné velké množství práce,

- při přípravě se použije mnoho kroků,

- existuje příliš mnoho zdrojů chyb.

Přes tyto nevýhody se tento způsob používá pro přípravu tablet s filmem obsahujících směs trihydrát amoxicilinu/klavulanát draselný, protože zřejmě neexistuje alternativní možnosti (viz například PCT patent WO 95/28927).

Podstata vynálezu

Překvapivě jsme nalezli aglomeráty β-laktamů obsahující draselnou sůl penicilinu V, trihydrát amoxicilinu nebo monohydrát cefalexinu, které jsou prosté přísad, a které mají výbornou tekutost, a které mohou být stlačeny přímo do tablet, popřípadě po smísení těchto aglomerátů s přísadami; a způsob přípravy tekutých a přísad prostých stlačitelných aglomerátů β-laktamových antibiotik z prášků.

Také jsme překvapivě nalezli směs farmaceuticky aktivních činidel včetně nejméně jednoho βlaktamového antibiotika, jako je směs trihydrát amoxicilinu a klavulanátu draselného, obsahující popřípadě přísady, která jsou vhodná pro přípravu tablet (nebo tablet s filmem) přímou tvorbou tablet; a způsob pro přímou tvorbu tablet ze směsi farmaceuticky aktivních činidel zahrnujících nejméně jedno β-laktomové antibiotikum, jako je směs trihydrátu amoxicilinu a klavulanátu draselného, popřípadě obsahující přísady, které jsou farmaceuticky přijatelné, při zabránění zvlhčení směsi, při méně reakčních krocích, než v dříve používaných způsobech.

Proto jsou předmětem předkládaného vynálezu aglomeráty β-laktamového antibiotika vybraného ze skupiny, kterou tvoří draselná sůl penicilinu V, trihydrát amoxicilinu a monohydrát cefalexinu, které jsou prosté přísad, mají střední velikost zrn vzhledem k objemu 100 až 1000 pm s následujícím rozdělením velikosti zrn:

< 100 pm:

100 až 500 pm: 500 až 1000 pm > 1000 pm:

> 2000 pm:

až 30 %, například 5 až 20 % až 80 %, například 20 až 60 % 10 až 80 %, například 25 až 60 % max. 30 %, například max. 15 % max. 0,5 %, například 0,1 %, a objemovou hustotu 0,4 až 0,8 g/ml.

Aglomeráty β-laktamových antibiotik prosté přísad, které jsou výborně tekuté, a které mohou být přímo stlačeny do tablet popřípadě po smísení s přísadami, mohou být například takové, které mají střední velikost zrn 200 až 1000 pm, s výhodou 400 až 600 pm.

Objemová hustota aglomerátů se může pohybovat v rozmezí 0,4 až 0,8 g/ml, například 0,5 až 0,7 g/ml.

-3CZ 298815 B6

Předkládaný vynález proto v jednom aspektu poskytuje aglomeráty β-laktamového antibiotika vybraného ze skupiny, kterou tvoří draselná sůl penicilinu V, trihydrát amoxicilinu a monohydrát cefale-xinu, které jsou prosté přísad, mají střední velikost zrn 100 až 1000 pm, s výhodou 400 až 600 pm, stejně jako 200 až 600 pm; mají následující rozdělení velikosti zrn:

< 100 pm:

100 až 500 pm: 500 až 1000 pm:

> 1000 pm:

> 2000 pm:

až 30 %, například 5 až 20 % až 80 %, například 20 až 60 % 10 až 80 %, například 25 až 60 % max. 30 %, například max. 15 % max. 0,5 %, například 0,1 %;

a mají objemovou hustotu 0,4 až 0,8 g/ml, například 0,5 až 0,7 g/ml.

Aglomeráty prosté přísad podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny následujícím způ15 sobem:

Pevné β-laktamové antibiotikum, tj. draselná sůl penicilinu V, trihydrát amoxicilinu a monohydrát cefalexinu, například ve formě prášku, se střední velikostí zrn 10 pm až 30 pm, s následujícím rozdělením velikosti zrn:

4 až 80 pm 80 % > 125 pm 1 až 5 % a o objemové hustotě 0,15 až 0,45 g/ml, které se obvykle získá při způsobu přípravy β-laktamových antibiotik, se může upravit do formy pasty, například pomocí běžného způsobu, s kapalinou, ve které je β-laktamové antibiotikum nerozpustné nebo slabě rozpustné. Tato pasta se hněte a protlačí v extrudačním přístroji s dvěma šneky, který má specifický mechanický příkon 0,01 až 0,1 kilowatt za hodinu/kg, s výhodou 0,02 až 0,6 kilowatt za hodinu/kg. V průběhu hnětení pasty se teplota pasty udržuje v rozmezí 10 až 80 °C, například 10 až 80 °C. Získají se aglomeráty prosté přísad, které se mohou sušit, například ve vířivé sušárně.

V jiném aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy aglomerátů β-laktamových antibiotik prostých přísad, který se skládá z následujících kroků:

a) příprava pasty z β-laktamového antibiotika s kapalinou,

b) hnětení pasty při teplotě 10 až 80 °C,

c) Protlačení pasty dvoušnekovým extrudačním přístrojem, který má například specifický mechanický příkon 0,01 až 0,1 kilowatthodiny/kg, a pokud je to nutné.

d) sušení získaného aglomerátů.

β-laktamem, například ve formě prášku, se může umístit do extrudačního přístroje již ve vlhké 40 formě, nebo v suché formě. Pokud se β-laktamové antibiotikum, například ve formě prášku, umístí do extrudačního přístroje v suché formě, kapalina se může rozptýlit zároveň s β-laktamovým antibiotikem.

Mezi vhodné kapaliny patří například voda, alkoholy a jejich směsi; stejně jako organická roz45 pouštědla, jako je aceton. Alkoholem je s výhodou ethanol nebo isopropanol).

Množství kapaliny je takové, aby umožnilo získat z β-laktamového antibiotika pastu pro hnětení, a s výhodou je následující (vyjádřeno v % hmotnostních vzhledem k pastě):

-4CZ 298815 B6 až 20, například 3 až 20, s výhodou 5 až 10, například 5 až 10 pro případ, že aktivní složka je lehce rozpuštěná v kapalině; a asi 5 až 35, například 5 až 35, s výhodou 10 až 20, například 10 až 20 pro přísad, že aktivní složka je v kapalině rozpustná.

Optimální hustota aglomerátu β-laktamového antibiotika je taková, že mechanická stabilita aglomerátů je vhodná, tj. po sušení by se aglomeráty neměly rozpadat na prášek, protože by to mohlo mít negativní vliv na tekutost. Aglomeráty by ale neměly být extrémně mechanicky stabilní (příliš husté), protože v průběhu procesu tabletování by takové zvláště stabilní aglomeráty nebyly schopny tvořit mechanicky stabilní tablety, které by takto nemohly být připraveny.

Optimální hustota při způsobu podle předkládaného vynálezu překvapivě přesně odpovídá pozorovanému kroutícímu momentu získanému na extrudačním šneku, který prochází při extruzi, jako množství přírůstku kapaliny. Optimální hustota práškuje tedy velmi lehce kontrolovatelná.

β-laktamové aglomeráty podle předkládaného vynálezu mohou být stlačeny, popřípadě po smísení s přísadami, které jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné, jako je polyvinylpyrrolidon, mastek, stearát hořečnatý; přímo do tablet o vysoké jednotkové hmotnosti, uspokojivé mechanické stabilitě a rychlém uvolňování β-laktamového antibiotika (aktivní složky). Protože v aglomerátech nejsou mezi částicemi aktivní složky přítomna žádná pojivá, která jsou obvykle přítomna v aglomerátech a při obvyklém granulačním postupu za vlhka, uvolnění aktivní složky z přímo stlačené tablety podle předkládaného vynálezu je značně rychlejší než z tablet připravených podle obvyklého způsobu granulace.

Ve srovnání s tabletami připravenými pomocí mnohostupňového granulačního procesu, který je popsán výše, mají tablety připravené v souladu s předkládaným vynálezem pomocí přímé tvorby tablet aglomerátů aktivní složky nového typu, například následující výhody:

Vzhledem k vynikající tekutosti aglomerátů podle předkládaného vynálezu je hmotnostní odchylka tablet nižší. Optimální hustota aglomerátů způsobuje vysokou mechanickou stabilitu (vyšší tvrdost, nižší drobivost) a z těchto důvodů je uvolňování farmaceuticky aktivních složek, tj. βlaktamových antibiotik, z tablet značně rychlejší.

Směs β-laktamového antibiotika jako je trihydrát amoxicilinu s další farmaceuticky aktivní složkou, například klavulanátem draselným, může být snadno připravena smísením aglomerátů β35 laktamového antibiotika, například trihydrátu amoxicilinu, které jsou dostatečně tekuté a stlačitelné, jako jsou aglomeráty, které je možné připravit podle způsobu podle předkládaného vynálezu, s farmaceuticky aktivní látkou, která může být obecně nedostatečně tekutá a nestlačitelná, jako je například klavulanát draselný, který má například velikost zrn 5 až 100 pm, což je normální velikost zrn u farmaceutických prášků, během přípravy. Překvapivě jsme zjistili, že směs je dostatečně tekutá a stlačitelná pro přímou tvorbu tablet dokonce i když se smísí velké množství klavulanátu draselného s aglomerátem β-laktamového antibiotika podle předkládaného vynálezu.

Hmotnostní poměr aglomerátu β-laktamového antibiotika, jako je trihydrát amoxicilinu a klavulanát draselný, v přímo stlačitelné směsi se může pohybovat v rozmezí 12:1, až 1:1, například 7:1 až 1:1, například 2:1 až 1:1.

Smísení aglomerátu β-laktamového antibiotika s další farmaceuticky aktivní látkou, například klavulanátem draselným, například ve formě prášku, může být provedeno například v míchačce s nuceným oběhem nebo ve spádové míchačce. Aglomeráty β-laktamového antibiotika podle předkládaného vynálezu, například aglomeráty trihydrátu amoxicilinu, mohou působit jako nosič pro druhou farmaceuticky aktivní látku, například klavulanát draselný, například ve formě prášku.

-5CZ 298815 B6

Přísady, které jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné, například přísady běžné při přípravě tablet, jako jsou například zvlhčovadla, například stearát hořečnatý; činidla oddělující výlisek, například mastek; pojivá nebo plniva, například polyvinylpyrrolidon, mikrokrystalická celulóza (Avicel), modifikovaný škrob (Starch 1500 J); činidla usnadňující rozpad, například zesítěná karboxymethylcelulóza (Ac-Di-Sol), zesítěný karboxymethylškrob (Primojel) nebo zesítěný polyvinylpyrrolidon; mohou být přítomny ve směsi aglomerátu β-laktamového antibiotika a prášku klavulanátu draselného, s výhodou v malém množství, protože se zjistilo, že může být potřebné pouze malé množství. Přísady, popřípadě předsušené, mohou být přidány do směsi například před, během nebo po smísení aglomerátu β-laktamového antibiotika a prášku klavulaio nátu draselného.

Aktivita směsi k vodě je popsána v literatuře a obvykle se pohybuje mezi 0,2 až 0,6 (optimálně 0,4). Překvapivě se zjistilo, že stlačitelnost směsi podle předkládaného vynálezu je výborná dokonce za značně nízké aktivity směsi k vodě, konkrétně < 0,2, což je velkou výhodou vzhle15 dem k citlivosti na vlhkost například klavulanátu draselného. Aktivita k vodě při 25 °C směsi trihydrát amoxicilinu/klavulanát draselný podle předkládaného vynálezu je < 0,1, s výhodou < 0,05.

Směs aglomerátů β-laktamových antibiotik jako je trihydrát amoxicilinu s další farmaceuticky aktivní látkou, například klavulanátem draselným, obsahuje zvláště výhodné rozmezí průměrné velikosti zrn a rozdělení velikosti zrn, konkrétně:

Průměrná velikost zrn je 100 až 800 pm, s výhodou 200 až 600 pm, s následujícím rozdělením velikosti zrn:

<100 pm: 1 až 50 %, s výhodou 10 až 50 %

1 00 až 500 pm: 20 až 90 %, s výhodou 30 až 70 %

500 až 1000 pm: 20 až 70 %, s výhodou 10 až 50 % > 1000 pm: max. 15 %, s výhodou max. 10 % > 2000 pm: max. 0,1 %, s výhodou 0,1 %;

Objemová hustota směsi se může například pohybovat v rozmezí 0,3 až 0,8 g/ml, například 0,3 až 0,8 g/ml; 0,4 až 0,6 g/ml; například 0,4 až 0,6 g/ml. Sypný úhel směsi, který je mírou tekutosti může být například < 40°, s výhodou <35°.

Tato směs je nová a také tvoří část předkládaného vynálezu.

Další aspekt podle předkládaného vynálezu poskytuje směs aglomerátů aktivního β-laktamu, například trihydrátu amoxicilinu, například o průměrné velikosti zrn 100 až 800 pm, například 200 až 600 pm; a další aktivní složky, například draselné soli kyseliny klavulanové, například ve formě prášku; s nebo bez přísad;

směs má například následující rozdělení velikosti částic:

< 100 pm:

100 až 500 pm: 500 až 1000 pm > 1000 pm:

> 2000 pm:

až 50 %, s výhodou 10 až 50 % 20 až 90 %, s výhodou 30 až 70 % 20 až 70 %, s výhodou 10 až 50 % max. 15 %, s výhodou max. 10 % max. 0,1 %, s výhodou 0,1 %;

směs má

- například objemovou hustotu 0,3 až 0,8 g/ml, s výhodou 0,4 až 0,6 g/ml 50 - například sypný úhel < 40°, s výhodou < 35°.

-6CZ 298815 B6

Směsi aglomerátů β-laktamového antibiotika, například trihydrátu amoxicilinu a další farmaceuticky aktivní látky, například klavulanatu draselného ve formě prášku podle předkládaného vynálezu, obsahující popřípadě přísady, může být přímo stlačena do tablet o vysoké jednotnosti obsahu aktivních složek a vysoké jednotnosti hmotnosti tablet, uspokojivé mechanické stabilitě a rychlém uvolňování aktivní složky. Protože není potřebná žádná vlhkost v celém způsobu přípravy tablet, klavulanát draselný nedegraduje z důvodu přítomnosti vlhkosti, což dále zajišťuje vysokou stabilitu klavulanátu draselného v konečném farmaceutickém prostředku.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití aglomerátů β-laktanových antibiotik 10 prostých přísad při přípravě směsí β-laktamových antibiotik; a dalšího farmaceuticky aktivního činidla, snebo bez přísad, která má například průměrnou velikost zm 100 pm až 800 pm; a v dalším aspektu aglomeráty β-laktamových antibiotik prosté přísad, zejména draselné soli fenoxymethylpenicilinu, trihydrátu amoxicilinu a monohydrátu cefalexinu, které jsou vhodné pro přímou úpravu do tablet charakterizované tím, že aglomeráty mají střední velikost zm 200 až

1000 pm, s výhodou 400 až 600 pm, s následujícím rozdělením velikosti částic:

< 100 pm: 1 až 30 %,

100 až 500 pm: 10 až 80%,

500 až 1000 pm: 10 až 80 %, > 1000 pm: max. 30 %, > 2000 pm: max. 0,5 %;

a objemovou hustotou 0,4 až 0,8 g/ml; a v jiném aspektu poskytuje předkládaný vynález směs vhodnou pro přímou tvorbu tablet, která obsahuje trihydrát amoxicilinu a draselnou sůl kyseliny klavulanové jako základní složky, charakterizované tím, že trihydrát amoxicilinu je přítomen ve formě aglomerát a směs má střední velikost zm 100 až 800 pm, s výhodou 200 až 600 pm, s následujícím rozdělením velikosti částic:

< 100 pm:

100 až 500 pm: 500 až 1000 pm:

> 1000 pm:

> 2000 pm:

a má objemovou hustotu 0,3 až 0,8 g/ml, s výhodou 0,4 až 0,6 g/ml, a sypný úhel je < 40°, s výhodou < 35°.

Tablety připravené stlačením směsi aglomerátů β-laktamových antibiotik, jako je například trihydrát amoxicilinu, s další farmaceuticky aktivní látkou, například klavulanátem draselným, a popřípadě s přísadami, mohou být také potažené filmem pomocí suspenze filmu, disperze (vodné nebo organické rozpouštědlo) v přístroji pro potahování (buben, vířivé nanášení), například způ40 sobem, který je běžný.

Tablety například pro orální podávání obsahující stlačené aglomeráty β-laktamových antibiotik, například draselné soli penicilinu V, trihydrátu amoxicilinu, monohydrátu cefalexinu popřípadě ve směsi s farmaceuticky přijatelnými přísadami jsou nové a tvoří také část předkládaného vyná45 lezu.

Další aspekt podle předkládaného vynálezu poskytuje tablety například pro orální podávání obsahující stlačené aglomeráty β-laktamových antibiotik popřípadě ve směsi s farmaceuticky vhodnými přísadami.

Tablety, například pro orální podávání, obsahující stlačené aglomeráty β-laktamových antibiotik, jako je například trihydrát amoxicilinu ve směsi s další farmaceuticky přijatelnou látkou, napří-7CZ 298815 B6 klad klavulanátem draselným a popřípadě s farmaceuticky přijatelnou přísadou jsou nové a tvoří také část předkládaného vynálezu.

Další aspekt podle předkládaného vynálezu poskytuje tablety, například pro orální podávání, 5 obsahující stlačené aglomeráty β-laktamových antibiotik, jako je například trihydrát amoxicilinu ve směsi s další farmaceuticky přijatelnou látkou, například klavulanátem draselným a s nebo bez farmaceuticky přijatelných přísad.

Následující příklady ilustrují předkládaný vynález. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních 10 Celsia.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava aglomerátů draselné soli fenoxymethylpenicilinu (draselná sůl penicilinu V)

Isopropanolem zvlhčená draselná sůl penicilinu V (10 až 20 % isopropanolu vzhledem k vlhké hmotě) se aglomeruje v extrudačním přístroji s dvěma šneky (délka procesu 4D) při 100 kg/h při maximálním kroutivém momentu získaném extrudačním šnekem 25 až 30 %. Šneky jsou konfigurovány s dopravními prvky a pravotočivými a levotočivými hnětoucími bloky. Po sušení extrudované vlhké hmoty ve vířivé sušárně se získají aglomeráty draselné soli penicilinu V (výtěžek 99,7 % teoretické hmotnosti) o následujících vlastnostech:

Rozdělení velikosti zrn:

< 100 pm: 12 %

100 až 500 pm: 68 %

500 až 1000 pm: 18 % > 1000 pm: 2%

Objemová hustota: 0,58 g/ml; lisovací hustota: 0,70 g/ml.

Příklad 2

Suchá prášková draselná sůl penicilinu V (BP, USP) se aglomeruje v dvoušnekovém extrudačním přístroji (délka procesu 3D) s vodou (5 až 10 % vzhledem k vlhké hmotě) při 200 kg/h při maxi40 málním kroutivém momentu získaném extrudačním šnekem 10 až 15 %. Šneky jsou konfigurovány s dopravními prvky a pravotočivými a levotočivými hnětoucími bloky. Po sušení extrudované vlhké hmoty ve vířivé sušárně se získají aglomeráty draselné soli penicilinu V (výtěžek 99,8 %) o následujících vlastnostech:

Rozdělení velikosti zrn:

<100pm: 10%

100 až 500 pm: 39 %

500 až 1000 pm: 52% > 1000 pm: 1 %

Objemová hustota: 0,63 g/ml; lisovací hustota: 0,71 g/ml.

-8CZ 298815 B6

Příklad 3

Příprava aglomerátů trihydrátu amoxicilinu

Acetonem zvlhčený trihydrát amoxicilinu (10 až 15% acetonu vzhledem k vlhké hmotě) se aglomeruje v dvoušnekovém extrudačním přístroji (délka procesu 3D) při 150 kg/h při maximálním kroutivém momentu získaném extrudačním šnekem 25 až 35 %. Šneky jsou konfigurovány s dopravními prvky a pravotočivými a levotočivými hnětoucími bloky. Po sušení extrudované vlhké hmoty ve vířivé sušárně se získají aglomeráty trihydrátu amoxicilinu (výtěžek 99,9 %) o ío následujících vlastnostech:

Rozdělení velikosti zrn:

<100pm: 13%

100 až 500 pm: 71%

500 až 1000 pm: 12% > 1000pm: 4%

Objemová hustota: 0,56 g/ml; lisovací hustota: 0,67 g/ml.

Příklad 4

Příprava aglomerátů monohydrátu cefalexinu

Monohydrát cefalexinu ve formě prášku se aglomeruje v dvoušnekovém extrudačním přístroji (délka procesu 4D) s 50% vodným ethanolem (5 až 15 % vzhledem k vlhké hmotě) při 200 kg/h při maximálním kroutivém momentu získaném extrudačním šnekem 12 až 18%. Šneky jsou konfigurovány s dopravními prvky a pravotočivými a levotočivými hnětoucími bloky.

Po sušení extrudované vlhké hmoty ve vířivé sušárně se získají aglomeráty trihydrátu amoxicilinu (výtěžek 99,7 %) o následujících vlastnostech:

Rozdělení velikosti zrn:

< 100 pm: 7 %

100 až 500 pm: 43%

500 až 1000 pm: 47% > 1000 pm: 3 %

Objemová hustota: 0,60 g/ml; lisovací hustota: 0,71 g/ml.

Příklad 5

Příprava tablet z aglomerované draselné soli penicilinu V

Tablety se skládají z následujících složek:

Draselná sůl penicilinu V, aglomerovaná podle příkladu 1 150,0 kg

Polyvinylpyrrolidon K.25 6,0 kg

Mastek 6,9 kg

Polyethylenglykol 6000 2,6 kg

Stearát hořečnatý 2,2 kg

-9CZ 298815 B6

Přísady se prošijí přes 1,0 mm síto a postupně se smísí během asi 10 minut při 20 otáčkách za minutu ve spádové míchačce (200 1, Rhonerad) s draselnou solí penicilinu V aglomerovanou podle příkladu 1.

Tato směs se stlačí v rotačním lisu (KILLIAN LX 18) při rychlosti 100 000 tablet za hodinu.

Střední hmotnost tablet: 705 mg

Relativní směrodatná odchylka hmotnosti: 0,5 %

Tvrdost tablet (Pharmatest - testovací přístroj na mez pevnosti P58300): mezi 100 N až 130 N

Drobivost (400 otáček za minutu, přístroj pro měření drobivosti od firmy Roche): 0,6 %.

Tablety se rozpadají ve vodě při 37 °C během 6 minut.

100 % draselné soli penicilinu V v tabletě se rozpustí po 15 minutách ve fosfátovém pufru o pH 6,8 při 37 °C (model Paddel 50 otáček za minutu).

Příklad 6

Příprava tablet z aglomerovaného trihydrátu amoxicilinu 25 Tablety se skládají z následujících složek:

Trihydrát amoxicilinu, aglomerovaný podle příkladu 3 172,2 kg

Polyvinylpyrrolidon 3,75 kg

Sodná sůl karboxymethylškrobu 6,0 kg

Mikrokrystalická celulóza, pH 10,2 16,2 kg

Stearát hořečnatý 1,5 kg

Přísady se prošijí přes 1,0 mm síto a postupně se smísí během asi 10 minut při 20 otáčkách za minutu ve spádové míchačce (300 1, Rhonerad) s trihydrátem amoxicilinu aglomerovaným podle příkladu 3.

Tato směs se stlačí v rotačním lisu (KILLIAN LX 18) při rychlosti 85 000 tablet za hodinu.

Střední hmotnost tablet: 665 mg 40

Relativní směrodatná odchylka hmotnosti: 0,4 %

Tvrdost tablet (určená stejně jako v příkladu 5): mezi 130 N až 160 N

Drobivost (určená stejně jako v příkladu 5): 0,7 % (400 otáček).

Tablety se rozpadají ve vodě při 37 °C během 3 minut a po 20 minutách se rozpustí 100 % trihydrátu amoxicilinu v tabletě.

Příklad 7

Směs aglomerovaného trihydrátu amoxicilinu a kyseliny klavulanové ve formě draselné soli

- 10CZ 298815 B6

Celková hmotnost směsi: 4 kg.

Trihydrát amoxicilinu se aglomeruje podle příkladů 1 až 4.

Prostředek (% hmotnostní)

Aglomerovaný trihydrát amoxicilinu, (vypočteno jako bezvodý ve formě volné kyseliny) 77(+/- 10)

Kyselina klavulanová ve formě draselné soli, (vypočteno jako volná kyselina) 33(+/- 10)

Aglomeráty trihydrátu amoxicilinu a klavulanátu draselného se míchají 10 minut při 20 otáčkách za minutu v suché atmosféře ve spádové míchačce (Rhonerad, 10 litrů mlecí buben); střední velikost zrn směsi je 320 pm.

Rozdělení velikosti zrn:

<100pm: 34%

100 až 500 pm: 50%

500 až 1000 pm: 13 % > 1000pm: 3% > 2000 pm: 0 %

Objemová hustota: 0,43 g/ml.

Směs je tekutá.

Sypný úhel (Pfrengleova metoda určení): 34 +/-2°

Aktivita k vodě (viz. například P. H. Stáhl, Freuchtigkeit und Trocken in der Pharmaceutischen Technologie, UTB Steinkopff): <0,1 při 25 °C.

Příklad 8

Celková hmotnost směsi: 5 kg.

Trihydrát amoxicilinu se aglomeruje podle příkladů 1 až 4.

Prostředek (% hmotnostní)

Aglomerovaný trihydrát amoxicilinu, (vypočteno jako bezvodý ve formě volné kyseliny) 80(+/- 10)

Kyselina klavulanová ve formě draselné soli, (vypočteno jako volná kyselina) 20(+/- 10)

Aglomeráty trihydrátu amoxicilinu a klavulanátu draselného se míchají 3 minuty při 90 otáčkách za minutu v suché atmosféře v míchačce s nuceným oběhem (Stephan UHC, 15 litrů); střední velikost zrn směsi je 340 pm.

-11 CZ 298815 B6

Rozdělení velikosti zrn:

< 100 pm: 26 %

100 až 500 pm: 51%

500 až 1000 pm: 14 % > 1000pm: 9% > 2000 pm: 0 %

Objemová hustota: 0,54 g/ml.

ío Směs je tekutá.

Sypný úhel (Pfrengleova metoda určení): 32 +/-2°

Aktivita k vodě (viz. například P. H. Stáhl, Freuchtigkeit und Trocken in der Pharmaceutischen 15 Technologie, UTB Steinkopff): <0,1 při 25 °C.

Příklad 9

Celková hmotnost směsi: 5 kg.

Trihydrát amoxicilinu se aglomeruje podle příkladů 1 až 4.

Prostředek (% hmotnostní)

Aglomerovaný trihydrát amoxicilinu, (vypočteno jako bezvodý ve formě volné kyseliny) 87,5(+/- 10)

Kyselina klavulanová ve formě draselné soli, (vypočteno jako volná kyselina) 12,5(+/- 10)

Aglomeráty trihydrátu amoxicilinu a klavulanátu draselného se míchají 10 minut při 20 otáčkách za minutu v suché atmosféře ve spádové míchačce (Rhonerad, 10 litrový mlecí buben); střední velikost zrn směsi je 450 pm.

Rozdělení velikosti zrn:

<100pm: 14%

100 až 500 pm: 46%

5 00 až 1000 pm: 38% > 1000 pm: 12 % > 2000 pm: 0 %

Objemová hustota: 0,61 g/ml.

Směs je tekutá.

Sypný úhel (Pfrengleova metoda určení): 31 +/-2°

Aktivita k vodě (viz. například P. H. Stáhl, Freuchtigkeit und Trocken in der Pharmaceutischen 50 Technologie, UTB Steinkopff): <0,1 při 25 °C.

- 12CZ 298815 B6

Příklad 10

Tablety směsi aglomerovaného trihydrátu amoxicilinu a kyseliny klavulanové ve formě draselné 5 soli

Prostředek

Aglomerovaný trihydrát amoxicilinu, (% celkové hmotnosti kyseliny) (vypočteno jako bezvodý ve formě volné směsi kyseliny) 77(+/- 10)

Kyselina klavulanová ve formě draselné soli (vypočteno jako volná kyselina) Polyvinylpyrrolidon K25 (KOLLIDON 25®) Mastek

Stearát hořečnatý

Sodná sůl kroskarmelózy (AcDiSol®) Mikrokrystalická celulóza (AVICEL, pH 102) (% celkové hmotnosti směsi) 33(+/- 10)

0,15 kg 0,19 kg 0,12 kg 0,20 kg 0,50 kg

Přísady se prošijí přes 1,0 mm síto a postupně se v suché atmosféře smísí během asi 10 minut při otáčkách za minutu ve spádové míchačce (Rhonerad, 10 1 mlecí buben) s aglomeráty trihydrátu amoxicilinu a klavulanátem draselným získaným podle příkladu 7.

Tato směs se stlačí v rotačním lisu (PHARMA 1) při rychlosti 50 000 tablet za hodinu.

Střední hmotnost tablet: 635 mg

Relativní směrodatná odchylka hmotnosti: 0,4 %

Tvrdost tablet (určená stejně jako v příkladu 5): mezi 110 N až 142 N

Drobivost (určená stejně jako v příkladu 5): 0,7 % (400 otáček).

Tablety se rozpadají ve vodě při 37 °C během 8,5 minut a po 30 minutách se rozpustí 100 % trihydrátu amoxicilinu a klavulanátu draselného v tabletě (Paddelův model, voda 37 °C,

75 otáček za minutu).

Obsah amoxicilinu v tabletě (průměr z 20 tablet): 97 až 103 % teoretických.

Obsah kyseliny klavulanové na tabletu (průměr z 20 tablet): 96 až 102 % teoretických. 40

Výsledky ukazují vysokou jednotnost obsahu dvou aktivních složek v tabletě.

Příklad 11

Tablety směsi aglomerovaného trihydrátu amoxicilinu a kyseliny klavulanové ve formě draselné soli

Prostředek

Aglomerovaný trihydrát amoxicilinu (% celkové hmotnosti směsi) (vypočteno jako bezvodý ve formě volné kyseliny) 87,5(+/- 10)

-13CZ 298815 B6

Kyselina klavulanové ve formě draselné soli (vypočteno jako volná kyselina)

Polyvinylpyrrolidon K25 (KOLLIDON 25®)

Vysoce dispergovaný oxid křemičitý (AEROSIL 200®) Stearát hořečnatý

Sodná sůl kroskarmelózy (AcDiSol®)

Mikrokrystalická celulóza (AVICEL, pH 102) (% celkové hmotnosti směsi) 12,5(+/-10)

0,53 kg 0,18 kg 0,20 kg 0,40 kg 1,20 kg

Přísady se prošijí přes 1,0 mm síto a postupně se v suché atmosféře smísí během asi 10 minut při io 20 otáčkách za minutu ve spádové míchačce (Rhonerad, 15 1 mlecí buben) s aglomeráty trihydrátu amoxicilinu a klavulanátem draselným získaným podle příkladu 9.

Tato směs se stlačí v rotačním tabletovacím lisu (KILIÁN Eifel RUH 3) při rychlosti 80 000 tablet za hodinu.

Střední hmotnost tablet: 1065 mg

Relativní směrodatná odchylka hmotnosti: 0,76 %

Tvrdost tablet (určená stejně jako v příkladu 5): mezi 149 N až 178 N

Drobivost (určená stejně jako v příkladu 5): 1,1 % (400 otáček).

Tablety se rozpadají ve vodě při 37 °C během 9,05 minut a po 30 minutách se rozpustí více než 25 90 % trihydrátu amoxicilinu a více než 90 % klavulanátu draselného v tabletě (Paddelův model, voda 37 °C, 75 otáček za minutu).

Obsah amoxicilinu v tabletě (průměr z 20 tablet): 96 až 102 % teoretických.

Obsah kyseliny klavulanové na tabletu (průměr z 20 tablet): 95 až 103 % teoretických.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

40 1. Aglomeráty β-laktamového antibiotika vybraného ze skupiny, kterou tvoří draselná sůl penicilinu V, trihydrát amoxicilinu a monohydrát cefalexinu, vyznačující se tím, že jsou prosté přísad a mají střední velikost zrn vzhledem k objemu 100 až 1000 pm s následujícím rozdělením velikosti zrn:

<100pm: laž30%,

45 1 00 pm až 500 pm: 10 až 80%,

500 pm až 1000 pm: 10 až 80%, > 1000 pm: max. 30 %, > 2000 pm: max. 0,5 %,

50 a objemovou hustotu 0,4 až 0,8 g/ml.

-14CZ 298815 B6
2. Aglomeráty podle nároku 1,vyznačující se tím, že jsou vhodné pro přímé vytvoření tablety a mají střední velikost zrn vzhledem k objemu 200 až 1000 pm, s výhodou 400 až 600 pm.

5
3. Způsob přípravy aglomerátů podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

a) přípravu pasty z β-laktamového antibiotika s kapalinou,

b) hnětení pasty při teplotě 10 až 80 °C,

c) protlačení pasty extrudačním přístrojem obsahujícím dva šneky a, pokud je to nutné, ío d) sušení získaných aglomerátů.
4. Směs obsahující β-laktamové antibiotikum vybrané ze skupiny, kterou tvoří draselná sůl penicilinu V, trihydrát amoxicilinu a monohydrát cefalexinu, a další farmaceuticky aktivní činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje aglomeráty účinného β-laktamového antibio15 tiká prosté přísad podle nároku 1; a druhé farmaceuticky aktivní činidlo, s přísadami či bez přísad.

5. Směs podle nároku 4, vyznačující se tím, že má střední velikost zrn 100 až 800 pm a má následující rozdělení velikosti zrn:

20 < 100 pm: 1 až 50%,

100 až 500 pm: 20 až 90%,

500 až 1000 pm: 20 až 70 %, > 1000 pm: max. 15 %, > 2000 pm: max. 0,1 %.

6. Směs podle nároků 4a 5, vyznačující se tím, že má objemovou hustotu 0,3 až 0,8 g/ml.

7. Směs podle kteréhokoli z nároků 4 až 6, vyznačující se tím, že β-laktamovým

30 antibiotikem je trihydrát amoxicilinu a druhým farmaceuticky aktivním činidlem je kyselina klavulanová ve formě draselné soli.

8. Směs podle nároku 4, vyznačující se tím, že je vhodná pro přímé vytvoření tablety, obsahuje trihydrát amoxicilinu a draselnou sůl kyseliny klavulanové jako základní složky,

35 přičemž trihydrát amoxicilinu je přítomen ve formě aglomerátů podle nároku 1 a směs má střední velikost zrn 100 až 800 pm, s výhodou 200 až 600 pm, s následujícím rozdělením velikosti zrn:

< 100 pm: 10 až 50%,

100 až 500 pm: 30 až 70 %,

500 až 1000 pm: 10 až 50%,

40 > 1000 pm: max. 10 %, > 2000 pm: max. 0,1 %, a má objemovou hustotu 0,3 až 0,8 g/ml, s výhodou 0,4 až 0,6 g/ml, a sypný úhel < 40°, s výhodou < 35°.

9. Tableta obsahující β-laktamové antibiotikum vybrané ze skupiny, kterou tvoří draselná sůl penicilinu V, trihydrát amoxicilinu a monohydrát cefalexinu, vyznačující se tím, že obsahuje stlačené aglomeráty β-laktamového antibiotika prosté přísad podle nároku 1, popřípadě ve směsi s farmaceuticky přijatelnými přísadami.

- 15CZ 298815 B6

10. Tableta podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje další farmaceuticky aktivní činidlo.
5 11. Tableta podle nároku 10, vyznačující se tím, že β-laktamovým antibiotikem je trihydrát amoxicilinu a dalším farmaceuticky aktivním činidlem je kyselina klavulanová ve formě draselné soli.