SK284387B6 - Beta-karbolínové deriváty s hypnotickými účinkami, spôsob ich prípravy a liečivo s ich obsahom - Google Patents
Beta-karbolínové deriváty s hypnotickými účinkami, spôsob ich prípravy a liečivo s ich obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK284387B6 SK284387B6 SK1385-2000A SK13852000A SK284387B6 SK 284387 B6 SK284387 B6 SK 284387B6 SK 13852000 A SK13852000 A SK 13852000A SK 284387 B6 SK284387 B6 SK 284387B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methoxy
- phenyl
- pyridyl
- quinolizin
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 4
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 title description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 41
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- ZUVKZCTUVRLOAQ-UHFFFAOYSA-N quinolizin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C=CC=C21 ZUVKZCTUVRLOAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- GFVCKPOKLSSKMM-UHFFFAOYSA-N quinolizine-4-thione Chemical compound C1=CC=CN2C(=S)C=CC=C21 GFVCKPOKLSSKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- MVKKPOCFDDPESW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-9-methoxy-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound N1C2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(CC)CCC(=O)N1CC2 MVKKPOCFDDPESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAJMLLXFZMEWMI-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-9-methoxy-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizine-4-thione Chemical compound N1C2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(CC)CCC(=S)N1CC2 ZAJMLLXFZMEWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- ZIXWTPREILQLAC-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-8-ol Chemical compound C1=NC=C2C(O)=CC=CC2=C1 ZIXWTPREILQLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical group NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- IDLUSBACXZYFJG-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethyl-9-methoxy-2,3,6,7,12,12b-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCN3C(=O)CCC(C43)(CC)CC)=C4NC2=C1 IDLUSBACXZYFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVTQSQDRIMZRMF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-11-phenyl-5,6,9,10-tetrahydronaphtho[2,1-a]quinolizin-8-one Chemical compound C1CC(=O)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4C=CC=3C2=C1C1=CC=CC=C1 GVTQSQDRIMZRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SODDJRYBVPSGJR-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-(4-methylphenyl)-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1CC(=O)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4NC=3C2C1C1=CC=C(C)C=C1 SODDJRYBVPSGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHKNGDBVCRMQHC-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-(4-nitrophenyl)-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(C=23)=C1CCN3C(=O)CCC=2C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AHKNGDBVCRMQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTLTGDCVVQURW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-9-methoxy-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1CC(=O)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4NC=3C2C1C1=CC=C(N)C=C1 OKTLTGDCVVQURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEYQSFULQBDPQD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-9-methoxy-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1CC(=O)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4NC=3C2C1C1=CC=C(F)C=C1 ZEYQSFULQBDPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDANNPKRFBIOTL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-9-methoxy-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(C=23)=C1CCN3C(=O)CCC=2C1=CC=C(F)C=C1 DDANNPKRFBIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FONZCNXTIITBKG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-9-methoxy-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCN3C(=O)CCC(C43)CC)=C4NC2=C1 FONZCNXTIITBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEMCQTONMXMDHM-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-9-methoxy-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound N1C2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(CCCCCC)CCC(=O)N1CC2 VEMCQTONMXMDHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NKNLETXQNBOAOZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-11-phenyl-5,6,9,10-tetrahydronaphtho[2,1-a]quinolizine-8-thione Chemical compound C1CC(=S)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4C=CC=3C2=C1C1=CC=CC=C1 NKNLETXQNBOAOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLRSPCKGNBFVTP-UHFFFAOYSA-N 7h-isoquinoline-8-thione Chemical compound C1=NC=C2C(=S)CC=CC2=C1 XLRSPCKGNBFVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSLSBSNAZBFEHN-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-(4-methoxyphenyl)-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C2C(NC=3C4=CC(OC)=CC=3)=C4CCN2C(=O)CC1 GSLSBSNAZBFEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAYFZNLBFRGQJN-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-(4-methylphenyl)-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(C=23)=C1CCN3C(=O)CCC=2C1=CC=C(C)C=C1 XAYFZNLBFRGQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FONURDNZCZFYTM-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1C2C(NC=3C4=CC(OC)=CC=3)=C4CCN2C(=O)CC1 FONURDNZCZFYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYWMRYVEULCWQA-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-phenyl-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1CC(=O)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4NC=3C2C1C1=CC=CC=C1 QYWMRYVEULCWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LKPSBXHZXQSPIL-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-propan-2-yl-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound O=C1CCC(C(C)C)=C2C(NC3=CC=C(C=C33)OC)=C3CCN21 LKPSBXHZXQSPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005169 cycloalkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- ZMZTUEGBIFSFIF-KRWDZBQOSA-N ethyl (6s)-1-ethyl-9-methoxy-4-oxo-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizine-6-carboxylate Chemical compound C12=C(CC)CCC(=O)N2[C@H](C(=O)OCC)CC2=C1NC1=CC=C(OC)C=C21 ZMZTUEGBIFSFIF-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XKSXQVRQQKMDFD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(dimethylamino)phenyl]-9-methoxy-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(C=23)=C1CCN3C(=O)CCC=2C1=CC=C(N(C)C)C=C1 XKSXQVRQQKMDFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NAQUMVDYALXSPL-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-3-methoxy-5,6,9,10,11,11a-hexahydronaphtho[2,1-a]quinolizin-8-one Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCN3C(=O)CCC(C43)CC)=C4C=CC2=C1 NAQUMVDYALXSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GTPSEWVIAALBAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-methoxy-4-oxo-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizine-1-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(C(=O)OCC)CCC(=O)N1CC2 GTPSEWVIAALBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 17
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 11
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 8
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 6
- BYKMMGKCDGIDKL-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-phenyl-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(C=23)=C1CCN3C(=O)CCC=2C1=CC=CC=C1 BYKMMGKCDGIDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N harmaline Chemical compound C1CN=C(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 4
- OSIQNHXQSRQESI-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydronaphtho[2,1-a]quinolizin-8-one Chemical compound C1=CC2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(CC)CCC(=O)N1CC2 OSIQNHXQSRQESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 3
- DGYQKSNSNWMJGZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-9-methoxy-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizine-4-thione Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCN3C(=S)CCC(C43)CC)=C4NC2=C1 DGYQKSNSNWMJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHLPHUHZBFAHCR-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-3-methoxy-5,6,9,10-tetrahydronaphtho[2,1-a]quinolizine-8-thione Chemical compound C1=CC2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(CC)CCC(=S)N1CC2 QHLPHUHZBFAHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxytryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710202061 N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 description 2
- 230000008667 sleep stage Effects 0.000 description 2
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 2
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RGJKJXYTDNJQKT-UHFFFAOYSA-N 1,10-diethyl-9-methoxy-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound N1C2=CC(CC)=C(OC)C=C2C2=C1C1=C(CC)CCC(=O)N1CC2 RGJKJXYTDNJQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDPSVEGJLHQIQW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-11-phenyl-5,6,9,10,11,11a-hexahydronaphtho[2,1-a]quinolizin-8-one Chemical compound C1CC(=O)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4C=CC=3C2C1C1=CC=CC=C1 MDPSVEGJLHQIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 3h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=NC2=C1 HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 229940097276 5-methoxytryptamine Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHOQSFXPXSYIFR-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,6,7,12-tetrahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C2C(NC=3C4=CC(OC)=CC=3)=C4CCN2C(=O)CC1 WHOQSFXPXSYIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTILMDASSITMIX-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-1-phenyl-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizine-4-thione Chemical compound C1CC(=S)N2CCC=3C4=CC(OC)=CC=C4NC=3C2C1C1=CC=CC=C1 OTILMDASSITMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBGJKNJFGBUJGD-UHFFFAOYSA-N C(CCC)(=O)NCCN1C=CC2=CC(=CC=C12)OC Chemical compound C(CCC)(=O)NCCN1C=CC2=CC(=CC=C12)OC MBGJKNJFGBUJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPMUAZXURJIRPO-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(C=C1)NC=C2CCNC(=O)CC(=O)O Chemical compound COC1=CC2=C(C=C1)NC=C2CCNC(=O)CC(=O)O HPMUAZXURJIRPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000034870 Chrysoteuchia culmella Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- SNHGVTVLDRTWFM-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C=1CCC(N2CCC3=C(C12)NC1=CC=C(C=C13)OC)=S Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1CCC(N2CCC3=C(C12)NC1=CC=C(C=C13)OC)=S SNHGVTVLDRTWFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006641 Fischer synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWMBNKQTKMIRGV-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(C=C1)C=1CCC(N2CCC3=C(C12)NC1=CC=C(C=C13)OC)=O Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C=1CCC(N2CCC3=C(C12)NC1=CC=C(C=C13)OC)=O MWMBNKQTKMIRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000002745 epiphysis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UEWPOAUUMRKKAH-HNNXBMFYSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(1-butanoyl-5-methoxyindol-3-yl)propanoate Chemical compound COC1=CC=C2N(C(=O)CCC)C=C(C[C@H](N)C(=O)OCC)C2=C1 UEWPOAUUMRKKAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000007562 laser obscuration time method Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001670 myorelaxant effect Effects 0.000 description 1
- SUDWKCFOUYLIBM-UHFFFAOYSA-N n-(4,4-diethoxybutyl)butanamide Chemical compound CCCC(=O)NCCCC(OCC)OCC SUDWKCFOUYLIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUSLQYSJAVHCLS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-2-(4-methylphenyl)acetamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CCNC(=O)CC1=CC=C(C)C=C1 VUSLQYSJAVHCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUTRVVLJJKZTEB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-2-(4-nitrophenyl)acetamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CCNC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZUTRVVLJJKZTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSRNVKXFIJSYMR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-3-methylbutanamide Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(=O)CC(C)C)C2=C1 QSRNVKXFIJSYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHVPIRTWGPOKL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]butanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CCC)=CNC2=C1 KIHVPIRTWGPOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBOMFXMUMIKGBV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]octanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CCCCCCC)=CNC2=C1 MBOMFXMUMIKGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLWTXBHECMFEEW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-ethyl-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]butanamide Chemical compound CCC1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CCC)=CNC2=C1 OLWTXBHECMFEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMDQDKPDWJZCKM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)ethyl]-2-phenylacetamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CC=C1CCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 MMDQDKPDWJZCKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBZALDKGALNQC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)ethyl]butanamide Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(CCNC(=O)CCC)=CC=CC2=C1 OLBZALDKGALNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000002976 pectoralis muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000004599 slow eye movement Effects 0.000 description 1
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Sú opísané beta-karbolínové deriváty všeobecného vzorca (Ia) (Ia' a Ia'') s významom subtituentov uvedených v nárokoch 1 až 4. Je opísaný aj spôsob prípravy týchto derivátov, ako aj ich medziproduktov. Beta-karbolínové deriváty sú účinnou zložkou liečiva, ktoré sa používa pri liečbe ochorení súvisiacich s poruchami aktivity melatonínu, pri liečbe depresie a duševných porúch, najmä stresu, úzkosti, depresie, nespavosti, schizofrénie, psychóz a epilepsie, pri liečbe porúch spánku súvisiacich s cestovaním, neurodegeneratívnych ochorení centrálneho nervového systému a pri liečbe rakoviny.ŕ
Description
Predkladaný vynález sa týka β-karbolínových derivátov s hypnotickými účinkami, spôsobu ich prípravy a liečiva s ich obsahom na terapeutické použitie.
Doterajší stav techniky
Melatonín, N-acetyl-5-metoxytryptamin, je epifyzámy hormón izolovaný Lcmcrom ct al. (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587). Stal sa predmetom mnohých štúdií vzhľadom na svoju dennú aktivitu v spánkovom rytme, pre jeho účinnosť na produkciu testosterónu, na jeho aktivitu na hypotalamus a psychické poruchy.
Z týchto dôvodov sa priam ponúkalo využitie melatonímu a jeho analógov na liečbu depresie a psychických porúch, predovšetkým stresu, úzkosti, depresie, nespavosti, schizofrénie, psychózy a epilepsie a tiež na liečbu porúch spánku spojených s cestovaním (tzv. ,jet lag“), neurodegeneratívnych ochorení centrálneho nervového systému, ako je Parkinsonova choroba alebo Alzheimerova choroba, pri liečbe rakoviny alebo alternatívne ako kontraceptívum alebo analgetikum.
Priame použitie melatonínu in vivo však nebolo uspokojivé, lebo po prvom prechode pečeňou bolo extrahovaných viac ako 90 % účinnej zložky a hypnotické účinky melatonínu neboli jasne preukázané.
Bol opísaný celý rad analógov melatonínu poukazujúcich na dva základné smery výskumu; smer zaoberajúci sa substitučnými derivátmi melatonínu (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 a WO-A-93/11761), alebo analógmi, v ktorých jc indolylová skupina aromatického kruhu nahradená naftylovou skupinou (FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124).
Patentová prihláška WO 96 08490 opisuje melatonínové agonisty beta-karbolínových derivátov a analógov s naftalénovou štruktúrou a ich použitie na liečenie chorôb spojených s nedostatkom melatonínu, ktoré zahŕňajú pocit úzkosti a porúch spánku. Ale tieto zlúčeniny, ktoré nie sú substituované v 1-polohe, sú úplne hydrolyzované medzi pH 1 a pH 3, t. j. nie sú stabilné v kyslom žalúdočnom prostredí a preto nemôžu byť podávané orálne.
Benovsky et al. (Tetrahedron Letters, Vol. 38, č. 49, str. 8475-8478, 1997) opisujú niektoré hexahydroindolchinolizin-4-óny na liečenie porúch spánku. Ale tieto zlúčeniny nemajú žiadny metoxy substituent v 9-polohe a nie sú žiadne údaje týkajúce sa ich aktivity na liečenie pocitu úzkosti a porúch spánku.
Podstata vynálezu
Teraz bolo preukázané, že melatonín nemá žiadnu hypnotickú aktivitu, ale je biologickým prekurzorom acetylovaných metabolitov, ktoré indukujú spánok.
Predkladaný vynález navrhuje novú cestu vývoja karbolínových derivátov, analógov endogénne acetylovaných metabolitov melatonínu.
Predkladaný vynález sa teda týka karbolínových derivátov všeobecného vzorca (la) (Ia'a Ia'j:
(la') (la”) v ktorých
R2 je hydroxylová skupina alebo (CrC6)alkoxy radikál;
R3 je atóm vodíka alebo (C|-C6)alkyl;
R8 je (C|-C6)a1kyl, prípadne substituovaný (CrC6)alkylom, halogénom, amino, (C|-C6) alkoxy skupinami, (C,-CJ) alkyloxykarbonylom, fenylová alebo pyridylová skupina prípadne substituovaná (Q-Cjalkylom. halogénom, nitro, di (Cj-Cjalkylanuno, (CrC6)alkyloxyskupinou, (C|-C6) alkyloxykarbonylom, (Cj-Cjalkylamino,
X je dvojväzbový radikál všeobecného vzorca
H alebo —HC=C.H—
Z
R11 je atóm vodíka alebo síry;
R14 a R15 sú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, (CrC6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, halo (CrC6)alkyl, perhalo (CrC6)alkyl, fenyl alebo pyridyl, aralkyl, pričom arylovou skupinou je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (Ci-C6), (CrC6) alkoxy,(C3-C6)cykloalkoxy, mono alebo polyhalo(C|-C6)alkoxy, aryloxy, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkyloxy, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (C,-C6), hydroxy(Ci-C6)alkyl, (CrC6)alkyloxy (Ci-C6)alkyl, (CrC6)alkyltio, (C3-C6)cykloalkyltio, mono alebo polyhalo (CpCjalkyltio, aryltio, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkyltio, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (Cj-C6), formiát, (Ci-C6)alkylkarbonyloxy, (C3-C6)cykloalkylkarbonyloxy, halo (C|-C3)alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkylkarbonyloxy, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (C|-C6), di(Cl-Cf))alkylamino(C|-Ctl)cykloalkylkarbony]oxy, alkyl, di(C|-C6)cykloalkylkarbonyloxy, alkylamino, diarylamino, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, diaralkylamino, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (CrC6), prípadne substituovaný karboxamidom, formamidom, (Cj-Cgjalkylkarbonylamino, (C3-C6)cykloalkylkarbonylamino, halo (Cr -C6)alkylkarbonylamino, perhalo(CrC6)alkylkarbonylamino, (C3-C6)arylkarbonylamino, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, (C]-Cíjaralkylkarbonylamino, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (CrC6), formyl, (C|-C6)alkylkarbonyl, (C3-C6)cykloalkylkarbonyl, halo(CrC6)alkylkarbonyl, perhalo(C|-C6)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkylkarbonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (CrC6), karboxyl, (CrC6)alkoxykarbonyl, (C3-C6)cykloalkoxykarbonyl, halofCj-Cjalkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkyloxykarbonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (CrC6), (Cj-CJalkylsulfonyl, (C3-C6)cykloalkylsulfonyl, halo(CrC6)alkylsulfonyl, pcrhalo(C,-Cf,)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkylsulfonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (CrC6), kyano alebo nitro.
Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú jedno až tri asymetrické centrá a vyskytujú sa teda ako optické izoméry (enantioméry).
Predkladaný vynález zahŕňa racemické zmesi, čisté enantioméry a zmesi enantiomérov uvedených zlúčenín v rôznych pomeroch a ich farmaceutický prijateľné soli.
Konkrétne uhlík nesúci skupinu R8 môže byť asymetrickým centrom, predkladaný vynález zahŕňa všetky enantioméry a ich zmesi.
Alkylové skupiny sú výhodne lineárne alebo rozvetvené C,_4 alkylové zvyšky, vybrané najmä z metylu, etylu, n-propylu, ízo-propylu, n-butylu a ŕzo-butylu. Výraz nenasýtený alifatický reťazec je výhodne nenasýtený C2.6 uhľovodíkový reťazec.
Výraz aralkyl znamená kombináciu alkylu s arylom, ako je definované skôr. Výhodne ide o benzyl, ktorý je prípadne substituovaný.
Halogénové radikály sú výhodne vybrané z atómov fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Perhalogénové radikály sú výhodne perfluórové radikály.
Terapeuticky prijateľnými soľami derivátov podľa vynálezu sú najmä organické alebo anorganické soli, predovšetkým hydrochloridy, tosyláty, mezyláty a citráty, taktiež solváty ako hydráty alebo polohydráty zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Porovnaním derivátov opísaných vo WO 96/08490 s derivátmi podľa vynálezu je možné deriváty podľa vynálezu charakterizovať tým, že skupinou R8 nie je atóm vodíka, čo dramaticky zvyšuje stabilitu týchto zlúčenín v kyslom prostredí tráviaceho ústrojenstva a umožňuje perorálne podávanie.
Odhliadnuc od teórie bolo zistené, že skupinou zodpovednou za hypnotické účinky predkladaných zlúčenín je eneamid alebo dihydrogéneneamid. Skupina eneamid a dihydrogéneneamid sú tvorené zoskupením Ca-N-Cb vo všeobecnom vzorci (I).
Mimoriadne významnými derivátmi predkladaného vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých
R11 je atóm kyslíka alebo síry;
R2 je hydroxyl alebo (CrC6)alkoxy, výhodne metoxy;
R14 je atóm vodíka alebo (CrC6)alkoxykarbonylová skupina.
Keď (la) predstavuje (la), tak R15 je atóm vodíka, R8 je výhodne etyl, hexyl, izopropyl, fenyl, fluórfenyl, metoxyfenyl, aminofenyl, dimetylaminofenyl, nitrofenyl, tolyl, etoxykarbonyl a pyridyl, ak R15 nie je atóm vodíka, R8 a R15 sú zhodné a predstavujú ŕC|-Ce)alkyl alebo fenyl alebo pyridyl prípadne substituované (CrCč)alkylom, halogenidom, amino alebo (CrC6)alkoxy.
Predkladaný vynález sa týka aj spôsobu prípravy derivátov všeobecného vzorca (la), ako je definovaný skôr. Konkrétne derivátov všeobecného vzorca (lb):
t lb) kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam.
Derivát všeobecného vzorca (lb) možno pripraviť priamou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (11a)
kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam, s karboxylovou kyselinou (napr. akrylovou) v prítomnosti či neprítomnosti difenylfosforylazidu alebo s acetonitrilom.
Deriváty všeobecného vzorca (Ha) možno pripraviť Bischler-Napieralskieho reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla)
kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam, s oxidom fosforečným (P2O5) alebo s chloridom kyseliny fosforečnej (POC13) vo vhodnom rozpúšťadle, napr. v toluéne, xyléne alebo dichlórmetáne.
Deriváty (Ha) možno pripraviť aj oxidáciou derivátov všeobecného vzorca (Ilb) permanganistanom,
kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam.
Deriváty všeobecného vzorca (Ilb) možno prepraviť Pictet-Spenglerovou reakciou derivátov všeobecného vzorca (Illb),
kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca R8-CH2-CHO alebo s ich chemickými ekvivalentmi, ako je ketal, enoléter, enolester alebo nitro všeobecného vzorca R8-CH2-CN v redukčných podmienkach; R8 má definovaný význam.
Deriváty všeobecného vzorca (Illa) možno pripraviť acyláciou derivátu všeobecného vzorca (Illb), kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam, acylačným činidlom (ako je acylchlorid, anhydrid kyseliny, ester).
Taktiež deriváty všeobecného vzorca (Illa), kde X = = NR5, možno pripraviť Fischerovou reakciou s príslušne substituovaným fenylhydrazínom všeobecného vzorca (IV) a vhodným aldehydom alebo maskovaným aldehydom, ako je ketal, všeobecného vzorca (V):
N kde R2, R3, R8, R14 majú definovaný význam, R5 je H alebo nižší alkyl.
Zvláštnym prípadom sú deriváty všeobecného vzorca (Ic)
kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam, ktoré možno pripraviť priamo zo zlúčenín všeobecného vzorca (Ib) katalytickou redukciou vodíkom na Pd/C.
Takisto zvláštnym prípadom sú deriváty všeobecného vzorca (Id)
«Αχ/ R' kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam, ktoré možno pripraviť priamo zo zlúčenín všeobecného vzorca (Ib) reakciou s Lawessonovým činidlom alebo s P2S4.
Takisto zvláštnym prípadom sú deriváty všeobecného vzorca (le)
kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam, ktoré možno pripraviť priamo zo zlúčenín všeobecného vzorca (Ic) reakciou s Lawessonovým činidlom alebo s P2S4.
Takisto zvláštnym prípadom sú deriváty všeobecného vzorca (If)
kde R2, R3, R8, R14 a X majú definovaný význam, ktoré možno pripraviť priamo zo zlúčenín všeobecného vzorca (Ib) alebo (ld) oxidáciou oxidačným činidlom, ako je O2 v alkalickom prostredí.
Deriváty všeobecného vzorca (la), kde R8 a R15 sú zhodné, možno pripraviť reakciou derivátov všeobecného vzorca (Illb)
so zlúčeninami všeobecného vzorca EtO-CO-C(R8), (R15)-COH, alebo ich chemickými ekvivalentmi v redukčných podmienkach.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Stabilita v kyslom prostredí a farmakologické účinky
1. Stabilita v kyslom prostredí a biologická dostupnosť pri perorálnom podávaní testovaná na psoch beagle
Vplyv skupiny R8 na stabilitu kruhu A bol študovaný na zlúčeninách príkladu A a príkladu B (R8 = H) porovnaním so zlúčeninami príkladu 1, príkladu 4, príkladu 7, príkladu 8 a príkladu 11. 30 pmol každej z týchto zlúčenín bolo rozpustených v 5 ml pufru s pH = 1 alebo pH = 2 alebo pH = 3 alebo pH = 7 (referenčné). Roztoky boli 15 min. miešané pri 37 °C. Následné stanovenia množstva nehydrolyzovaných zlúčenín boli uskutočnené postupom HPLC.
Príklad A Príklad B
Tabuľka I
Stabilita v kyslom prostredí a biologická dostupnosť pri perorálnom podávaní testovaná na psovi beagle
| Rýchlosť hydrolýzy | Absolútna biologická dostupnosť perorálne/IV u psa beagle (urýchľujúce podmienky) 1 < žalúdočné pH < 2 | ||||
| Príklad č. | pH = 1 | pH =2 | pH = 3 | pH =7 (refer.) | |
| A | 100 | 100 | 100 | 0 | <1 % |
| 79,5 | 14 5 | 8,7 | 0 | > 35 % | |
| 7 | 17,0 | 13,0 | 5,4 | 0 | nestanovené |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | > 20 % |
| 11 | 26,0 | 27,0 | 30,0 | 0 | nestanovené |
| B | 96 | 95 | 90 | 0 | >5% |
| 8 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100% |
Výsledky uvedené v tabuľke I sú vyjadrené v percentách hydrolyzovaných zlúčenín pri porovnaní so zlúčeninami príkladu A a príkladu B, ktoré podliehajú úplnej hydrolýze pri pH = 1 a pH = 3.
Zlúčeniny č. 1, 4, 7, 8 a 11 sú pomerne stabilné od pH = 2, lebo pri pH > 2 dochádza k hydrolýze menej ako 27 % hmotn. týchto látok.
Z pokusu vyplýva, že zlúčeniny, v ktorých R8 (vo všeobecnom vzorci (1)) je odlišné od H, nepodliehajú celkovej hydrolýze kruhu A. Stabilita zlúčenín, ako sú zlúčeniny 1,4 a 8 umožňuje v kyslom prostredí žalúdočných štiav ich perorálnu administráciu. Farmakokinetické štúdie boli uskutočňované na psoch beagle; zlúčeniny 1, 4 a 8 preukázali pri perorálnom podávaní absolútnu biologickú dostupnosť v porovnaní s intravenóznym podávaním, resp. vyššiu ako 35 % (zlúčenina 1), 20 % (zlúčenina 4) a 100 % (zlúčenina 8), pretože absolútna biologická dostupnosť pre zlúčeniny A a B je nižšia ako 1 % (príklad A) a ako 5 % (príklad B).
Zlúčeniny č. 1 (pozri tabuľku II), rovnako ako zlúčeniny č. 4 a 7 (pozri tabuľku III) majú výrazný hypnotický účinok pri perorálnom podávaní psom beagle.
2. Hypnotické účinky testované na psoch beagle; účinok na stav bdenia a spánku
Psy beagle boli chované v drôtenej klietke, pripojenej flaxibilným káblom k zariadeniu 2 Schwartzer ED 24 Polygraph, ktoré je vybavené softvérom BRAINLAB®.
Testované a kontrolné látky boli psom podávané perorálne alebo intravenózne žalúdočnou sondou. Každých 30 sekúnd boli zaznamenávané údaje o stave aktívneho bdenia, ospalosti, spánku s pomalými vlnami (ľahký spánok + + hlboký spánok) a REM spánku. Boli použité kritériá podľa Sheltona (pozri Shelton, J., Nishino, S., Vaught, J., Dement, W.C., Mignot, E.: Comparative effects of tnodafinil and amphetamine on daytime sleepiness and cataplexy of narcoleptic dogs. Sleep 19(1); 29-38, 1996), ktoré sú založené na priebehu frekvencie a amplitúdy EEG kortikálnej sondy (fronto-frontálny), EMG (horné krčné svaly) a EOG (bilaterálny). Chovanie bolo tiež priebežne monitorované vždy po 120 minútach. Pred pokusom boli psy 5 dní aklimatizované a zvykané na stres vyvolaný sondou žalúdka. Perorálne a intravenózne im bola podávaná zmes vody/PEG (50/50; obj./obj.).
Bdenie: zahŕňa všetky obdobia zmiešanej frekvencie s nízkym napätím, keď nedochádza k inhibícii EMG. Počas bdenia psy stoja, sedia alebo ležia a majú otvorené oči.
Spánok: pri ospalosti psy ležia pokojne so zavretými očami (50 % a viac počas obdobia) a kortikálny EEG má sledy relatívne pomalých vín (4-7 Hz) bez vývoja spánkových vrcholov. Na nízkonapäťovom pozadí aktivity rýchlych vín sa synchrónne vlny objavujú pri 4 - 7 Hz a 50 - 100 pV. V porovnaní so stavom bdenia je EMG mierne nižší.
Ľahký hlboký spánok = spánok pomalých vín (SWS) (ľahký spánok + hlboký spánok): psy zaujímajú pozíciu ľahu, čelom k zemi. Priebeh EEG má vyššiu amplitúdu ako v predchádzajúcom štádiu, pri ľahkom spánku sa objavujú spánkové vrcholy (10 - 14 Hz) a/alebo K komplexy podľa toho, či EOG preukazuje pomalý pohyb očí alebo žiaden pohyb očí. Hlboký spánok je zaznamenaný v období, keď pomalé delta vlny (< 4 Hz) pokrývajú počas spánku 20 % a viac času.
REM: spánok s rýchlym pohybom očí je zaznamenaný v období, keď psy ležia so zavretými, rýchlo sa pohybujúcimi očami. Na EEG je pozorovaná zmiešaná frekvencia s nízkym napätím, pokles aktivity EMG a rýchly pohyb očí.
Bolo sledované znovurozdelenie a trvanie stavu bdenia a spánku u psov beagle po perorálnom (a intravenóznom pre zlúčeninu príkladu 1) podaní placeba (nosič = 10 ml zmesi etanol/PEG 400/voda 10 : 40 : 50; obj./obj./obj.) a zlúčenín príkladov 1, 4 a 7.
Výsledky sú uverejnené v tabuľkách II a III v časových úsekoch trvania a latencie každého štádia.
Zlúčeniny príkladu 1,4 a 7 majú silnú hypnotickú aktivitu indukujúcu spánok, ktorý možno charakterizovať vysokým podielom spánku pomalých vín. Vzhľadom na trvanie a latenciu bdenia, ospalosti a štádia SWS, tieto tri zlúčeniny majú výrazný hypnotický účinok.
Tabuľka II: Spánkové štádiá a spánková latencia počas 120 minút pozorovania pri podávaní testovanej zlúčeniny príkladu 1, placeba (samotný nosič = 10 ml zmesi etanol/PEG 400/voda 10 : 40 : 50; obj./obj./obj.) perorálnym a intravenóznym spôsobom.
(Študent test - Newman-Keuls: spôsoby označené rovnakým písmenom (A, B alebo C) nie sú významne odlišné)
| Slredné (i S D.) trvanie i (minúty) | ad<i u 8 psov | Stredná (1S.D) latencia po podaní (minúty) | ||||||||
| Dávka | Spôsob | Bdenie | Ospalosť | SWS | REM | Spánok | Ospalosť | SWS | REM | |
| gmol-kg | podania | |||||||||
| Ptacebo | perorálne | 110,1 A | 4.4 B | 5,2 B | 0,3 | 9.» C | 86.2 A | 94.6 A | 116.2 | |
| (12.3) | (58) | (6.2) | /0.9) | (12.3) | (34.9) | 132.9) | (10.9) | |||
| 2,5 | IV | 77,4 C | 14,9 A | 23.9 A | 3,8 | 42,6 A | 33,0 C | 49.4 C | 79.9 | |
| (15.9) | (8.6) | (12.5) | (3,9) | (15,9) | (130) | (18.1) | (25,4) | |||
| Zlúčenina | 2,5 | perorá.ne | 81.1 C | 12,2 A | 23,6 A | 3,3 | 33,1 A | 49,1 Ď-C | 56.3 8-C | 62.9 |
| (16, υ | (5,3) | (15,1) | (3.4) | (16.7) | (25.7) | 125,0) | (32.9) | |||
| príkladu 1 | s | perorálne | 78,7 C | 14,3 A | 23,0 A | 3,1 | 40.4 A | 41,0 C | 51.3 C | 79.3 |
| ww | (4.6) | (13,υ | (3.7) | (16.4) | (15,4) | (18,8) | (33,3) | |||
| 10 | perorálne | 64,0 C | 14,6 A | 18,8 A | 2.4 | 36.1 A | 49.6 B-C | 64.0 B-C | 101,9 | |
| (19.2) | (9.9) | (14.0) | (35) | (19.4) | (24,1) | (30.5) | (27.3) | |||
| Anova | Liečebný účinok | pcOOOl | p <0,01 | p <0,001 | neliečené | P <0.001 | p < 0.001 | p <0,001 | netečené |
Tabuľka III: Spánkové štádiá a spánková latencia počas 120 minút pozorovania pri podávaní testovanej zlúčeniny príkladu 4, príkladu 7, placeba (samotný nosič = 10 ml zmesi etanol/PEG 400/voda 10 : 40 : 50; obj./obj./obj.) perorálnym spôsobom.
| Stredné US D ) trvanie é (minúty) | ádri u 8 psov | Stredná (tSD.) latencia po podaní (minúty) | ||||||||
| Dávka pmol-kg | Spôsob podaná | Bdeme | Ospalosť | SWS | REM | Spánok | Ospalosť | SWS | REM | |
| Placebo | 0 | perorálne | 98.2 (13,9) | 7,9 (4.3) | 12.4 (7.5) | 1.4 /3.2) | 21.3 (13.9) | 66.0 /24.3) | 79.8 (22.2) | 111.6 (17.7) |
| Zlúčenina príkladu 4 | 10 | perorálne | 73.8 (21.3) | 10.4 (3.9) | 31.5 (17.6) | (4.5) | 48.3 (21,3) | 50.4 (19,8) | 58.1 (27.0) | 93.1 (26,3) |
| Anova | Liečebný účinok | p < 0.01 | NS | p <0,01 | p <0,01 | NS | P <0.05 | netečené | ||
| Placebo | perorálne | 98,2 (13.9) | 79 (4,3) | 12.4 (7.5) | 1,4 (3.2) | 21,8 (13,9) | 66,0 (24.3) | 79,8 (22,2) | 111,8 (17.7) | |
| Zlúčenina príkladu 7 | 5,0 | perorálne | 83,7 (25.1) | 13,0 (8,6) | 18,9 (14.7) | 4.4 (6,1) | 35,1 (25,8) | 59.C (20.0) | 74.1 (26.3) | 91.1 (28,1) |
| Anova | Liečebný účinok | P <0.01 | NS | p < 0.01 | neliečené | p <0.01 | NS | p < 0,05 | neliečené |
3. Hypnotický a sedatívny účinok pri kurčatách
Hypnotický a sedatívny účinok predkladaných, pripravených derivátov (výsledky testov sú uvedené v tabuľke IV) bol porovnaný s podobnými účinkami 3 referenčných výrobkov: diazepamom, pentobarbitálom sodným a melatonínom a s dvomi psychostimulačnými zlúčeninami s halucinogénnymi vlastnosťami: 10-metoxyharmalánom a harmalínom, čo sú 3,4-dihydrogén-B-karbolíny, na 10 až 14 dňových kurčatách, s označením kmeňa JA657. Zvieratá boli podrobené alternujúcemu svetelnému programu, 12 h tmy (20.00 až 8.00) a 12 h svetla (8.00 až 20.00). Počas prvého týždňa pestovania kurčiat bola teplota okolia udržiavaná na 25 °C, počas druhého týždňa a ďalej na 22 °C. Cez deň bolo teplo vytvárané halogénovou lampou (300 W), umiestnenou 30 cm nad podlahou vivária. Počas testov sa živá hmotnosť kurčiat pohybovala v rozmedzí od 85 do 120 g. Testy boli uskutočňované medzi 14.00 a 15.00 hod. Kurčatá boli rozdelené do skupín po troch do identických vivárií s veľkosťou 30 x 50 x 30 cm. Testované látky boli podávané intramuskulárne (IM) vo forme roztoku v zmesi etanol/PEG 400/voda (25/50/25, obj./obj./obj.) do veľkého prsného svalu, v množstve 0,2 ml roztoku na 100 g živej hmotnosti. Dávky testovaných zlúčenín (nových zlúčenín predkladaného vynálezu a referenčných zlúčenín) sa pohybovali v rozmedzí od 0,25 do 2 pmol na 100 g živej hmotnosti. Ako placebo bolo podávaných 0,2 ml zmesi etanol/PEG 400/voda (25/50/25, obj./obj./obj.).
Roztoky testovaných látok v zmesi etanol/PEG 400/voda (25/50/25, obj./obj./obj.) boli pripravené pred podaním postupným riedením zásobného roztoku získaného rozpustením presne odváženej látky (2,5 až 20 pmol) v 0,5 ml čistého etanolu a pridaním 1 ml PEG 400. Táto zmes bola sonikovaná ultrazvukom a doplnená na objem 2 ml destilovanou vodou za vzniku injekčného roztoku. V tabuľke IV sú uvedené výsledky po IM podaní dávok pohybujúcich sa medzi 0,25 až 2 pmol testovanej látky rozpustenej v 0,2 ml etanol/PEG 400/dest. voda (25/50/25, obj./obj./obj ). Dávka pre každé kurča bola stanovená podľa ich živej hmotnosti a to 0,2 ml na 100 g hmotnosti.
Pozorované parametre zahŕňajú pohybovú aktivitu a stav vedomia kurčiat počas 2 hodín., t. j. ekvivalent 6 teoretických cyklov spánku a bdenia pre kurčatá tohto veku. Kurčatá boli 90 minút snímané videokamerou, prvých 30 minút prebiehala adaptácia na zariadenie.
Hypnotické a sedatívne účinky testovaných zlúčenín na dennú aktivitu 10 až 14-dňových kurčiat, podrobených programu permanentného osvitu počas 48 h od vyliahnutia a potom programu alternujúceho osvitu 12 h svetla (8.00 až 20.00) a 12 h tmy (20.00 až 8.00) až do dňa testu, sú uvedené v tabuľke IV. Testy boli uskutočňované vo dne, medzi 14.00 a 15.00 hod.
Pre každú testovanú látku bolo urobených niekoľko sérií meraní, uskutočnených na skupinách po troch zvieratách. Všetky získané hodnoty sú priemerom hodnôt z každej skupiny troch kurčiat. Pokiaľ bol počet skupín väčší alebo rovnajúci sa 2, uvedené číselné údaje sú priemerom pozorovaných limitných hodnôt.
Tabuľka IV (NAT) v epifýze kurčiat počas podávania melatonínu. NAT je acetylačný enzým. Za prítomnosti NAT v epiťýze indukuje podanie melatonínu veľmi intenzívny hypnotický účinok (spánok 250 až 300 min. po dávke zodpovedajúcej 1 pmolu melatonínu na 100 g hmotnosti). Melatonín je teda prekurzorom acetylovaných metabolitov s priamou hypnotickou aktivitou. Zlúčeninami predkladaného vynálezu sú analógy hypnotických acetylovaných metabolitov melatonínu.
Na rozdiel od melatonínu, všetky opísané deriváty predkladaného vynálezu majú priamu hypnotickú a upokojovaciu aktivitu, nezávislú od času podania, t. j. od hladiny N-acetyltransferázy v CNS.
Výsledky testov naznačujú, že predkladané deriváty majú vyššiu hypnotickú aktivitu ako referenčné zlúčeniny (pentobarbital, melatonín) a ekvivalentnú alebo lepšiu ako diazepam.
Predkladané deriváty sú teda mimoriadne výhodné pri liečbe porúch spánku a chorôb súvisiacich s poruchou aktivity melatonínu.
Príklady
Príklad 1: ETCARBO7
Sumárny vzorec C ] 8H2oN202 M = 296,3 6 g. moľ
Štruktúra:
| Zlúčenina | Dávka | Dávka | FAT | ST | Trvanie upokojujúceho |
| umol/100a | mg/kg | (min) | (min) | účinku | |
| Placebo | (24 skupín) | NA | 0 | 10-35 | |
| Melatonín | 0,5 | 1,16 | NA | 0 | nestanovené |
| 1 (5 skupín) | 2.32 | NA | 0 | 16-36 | |
| 2 (5 skupín) | 4.64 | NA | 0 | 47-105 | |
| Pentobarbital | 0,5 (3 skupiny) | 1,24 | NA | 0 | nestanovené |
| 1 | 2,48 | 13 | 36 | nestanovené | |
| Diazepam | 0,5 (4 skupiny) | 1.42 | 3-6 | 10-50 | nestanovené |
| 1 (10 skupín) | 2,85 | 2-7 | 24-70 | 17-20 | |
| 2 (3 skupiny) | 5,59 | 2-5 | 81-100 | 14-15 | |
| 10-metoxyhafmalán | 1.4 | 3 | NA | 0 | 0 |
| Harmaline | 1,4 | NA | 0 | 0 | |
| Príklad 1 | 0.25 | 0,74 | 10 | 16 | 15 |
| 0,50 | 1,48 | 9 | 18 | 17 | |
| 1 (8 skupín) | 2,96 | 6-14 | 28-101 | 5-20 | |
| Príklad 3 | 0.75 | 2,32 | 12 | 23 | 1 |
| Príklad 4 | 0,25 | 0,86 | 10 | 9 | 17 |
| 0,50 | *.72 | 12 | 11 | 8 | |
| 1 (4 skupiny) | 3,44 | 13-15 | 13-27 | 22-32 | |
| Príklad 5 | 0,75 | 2,44 | 12 | 10 | 10 |
| Pr klad 6 | 1 | 3,24 | 8 | 102 | 5 |
| Prklad 7 | 0.5 | 1,56 | 8 | 2B | 10 |
| 1 | 3.12 | 5 | 35 | 30 | |
| Príklad Ô | 2 | 5.97 | 15 | 15 | 37 |
| Príklad 9 | 1 | 3,07 | 11 | 43 | 15 |
| Príklad 11 | 0,5 | 1,80 | 9 | 20 | 8 |
| 1 | 3,6 | 8 | 25 | 24 | |
| Príklad 13 | 1 | 3,62 | 15 | 29 | 23 |
| Príklad 14 | 1 | 3,74 | 10 | 15 | 29 |
| Príklad 16 | 1 | 3,82 | 6,5 | 15 | 42 |
| Príklad 17 | 1 | 3,89 | 11 | 7 | 38 |
| Príklad 18 | 1 | 3,58 | 5 | 16 | 58 |
| Príklad 19 | 1 | 3,46 | 2 | 35 | 33 |
Vysvetlivky:
NA: ncaplikovateľné, zvieratá zostávajú pri vedomí počas celého času sledovania;
FAT: čas usínania, rovná sa času prechodu zo stavu aktívneho vedomia do stavu nevedomia;
ST: čas spánku, rovná sa času od usnutia po prebudenie;
- Trvanie upokojujúceho účinku: čas neaktivity po prebudení, zodpovedá druhému štádiu, uvedenému skôr.
V podmienkach testu (počet podaných dávok, svetelné cykly, podanie medzi 14.00 a 15.00 hod) melatonín nevykázal žiadne hypnotické účinky.
Postupným podrobením kurčiat programu alternujúceho a permanentného osvitu bolo experimentálne preukázané, že melatonín nemá žiadnu hypnotickú účinnosť, ktorá by sa priamo vzťahovala na jeho štruktúru. Jeho hypnotická aktivita závisí od aktivity enzýmu N-acetyltransferázy
9-metoxy-l-etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Parametoxyfenylhydrazín sulfonát (20,7 mmol; 5 g) a N-(4,4-dietoxybutyl)butánamid (20,7 mmol; 4,8 g) boli zmiešané v komerčnom THF (85 ml) v 500 ml banke. Zmes sa zohrievala až do varu pod spätným chladičom a prikvapkávala sa kyselina octová (35 ml). Priezračná žltá zmes sa 6 h miešala pri teplote 80 až 85 °C. Po ochladení bola reakčná zmes preliata do 2 1 Erlenmayerovej banky a alkalizovaná prídavkom nasýteného roztoku uhličitanu sodného (asi 100 ml), pH > 7. Organická fáza bola dekantovaná, vodná fáza dvakrát extrahovaná etylacetátom (2 x 100 ml). Organické fázy boli spojené a postupne premyté nasýteným roztokom uhličitanu sodného (70 ml) a dvakrát vodou (70 ml). Organická fáza bola vysušená MgSO4 a rozpúšťadlo odparené pri zníženom tlaku až do objavenia sa prvých kryštálikov (asi 5 ml etylacetátu). Po zriedení dietyléterom (50 ml) bola zmes ponechaná ccz noc v chladničke. Kryštály boli odfiltrované, premyté dietyléterom a vysušené vo vákuu. Nl-(2-(5-metoxy-lH-indolyl)etyl)butánamid bol pripravený vo výťažku 3,3 g; 61 %.
Bischler-Napieralskieho reakcia N 1-(2-(5-metoxy-lH-3-indolyl)etyl)butánamidu vedie k l-propyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu.
Postup 1:
Do roztoku l-propyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu (2,34 g) v DMF (20 ml) sa pridá kyselina akrylová (0,71 ml; 1,1 ekv.). Do zmesi sa po kvapkách pridá difenylfosforylazid (2,1 ml; 1,06 ekv.) v DMF (3 ml), trietylamín (2,85 ml; 2,1 ekv.). Po rekryštalizácii z etylacetátu sa získa 9-metoxy-l-etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón v množstve 1,6 g 56 % hmotn.
Postup 2:
Do roztoku l-propyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu (2,34 g) v xyléne sa pridá kyselina akrylová (1 ekv.). Nádoba s reakčnou zmesou, vybavená scparátorom vody, sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 24 h. Potom sa xylén oddestiluje pri zníženom tlaku. Produkt je puriftkovaný takým istým postupom, ako bol uvedený skôr.
NMR ’H(CDC13): 1,29(t, 3H); 2,44 a 2,54(2m, 6H); 2,86(t, 2H); 3,86(s, 3H); 4,08(t, 2H); 6,87(dd 2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,95(d 2,4 Hz, IH); 7,27(d 8,7 Hz, IH); 8,04(široký s, IH)
MS (m/z): 296(M+.),281(100)
Presná molekulová hmotnosť: vypočítané: 296,1524 objavené: 296,1545
Teplota topenia: 223 °C
Príklad 2: HECARBO7
Sumárny vzorec C22H28N2O2 M = 352,47 g.moľ1
Štruktúra:
9-metoxy-l-izopropyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia Nl-(2-(5-metoxy-lH-3-indolyl)etyl)-3-metylbutánamidu vedie k l-heptyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu.
Do roztoku l-izobutyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu v xyléne sa pridá kyselina akrylová (1 ekv.). Nádoba s reakčnou zmesou, vybavená separátorom vody, sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 48 h. Potom sa xylén pri zníženom tlaku oddestiluje. Produkt je purifikovaný rekryštalizáciou z etylacetátu.
NMR 'HfCDCls): 1,20(d, 6H); 2,35 a 2,47(2m, 4H); 2,87(t, 2H); 3,38(m, IH); 3,86(s, 3H); 4,06(t, 2H); 6,87(dd 2,4 a
8,7 Hz, IH); 6,95(d 2,4 Hz, IH); 7,23(d 9 Hz, IH)
MS (m/z): 310(M+.),295(100)
Teplota topenia: 251 - 252 °C
Príklad 4: PHCARBO7
Sumárny vzorec C22H20N2O2 M = 344,41 g.moľ1
Štruktúra:
9-metoxy-1 -hexyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia Nl-(2-(5-metoxy-lH-3-indolyl)etyl)oktánamidu vedie k l-heptyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu.
Do roztoku l-heptyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu v xyléne sa pridá kyselina akrylová (1 ekv.). Nádoba s reakčnou zmesou, vybavená separátorom vody, sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 48 h. Potom sa xylén oddestiluje pri zníženom tlaku. Produkt je purifikovaný rekryštalizáciou z etylacetátu.
NMR ‘H(CDCI3): 0,92(t, 3H); l,42(m, 8H); 2,40(t, 2H); 2,50(m, 4H); 2,56(t, 2H); 3,86(s, 3H); 4,08(t, 2H); 6,87(dd
2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,94(d 2,4 Hz, IH); 7,23(d 8,7 Hz, IH); 8,04(široký s, 1 H)
MS (m/z): 352(M+.),281(100)
Teplota topenia: 140 °C
Príklad 3: IPCARBO7
Sumárny vzorec C|9H22N2O2 M = 310,39 g.mol'1
Štruktúra:
9-metoxy-l -fenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia N 1-(2-(5-metoxy-lH-3-indolyl)etyl)-2-fenylacetamidu vedie k 1 -heptyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu.
Do roztoku l-benzyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu (2,8 g) v DMF (20 ml) sa pridá kyselina akrylová (0,75 ml; 1,1 ekv.). Do zmesi sa po kvapkách pridá difenylfosforylazid (2,1 ml; 1,06 ekv.) v DMF (3 ml), trietylamín (2,85 ml; 2,1 ekv.). Po separácii na silikagéli (clučná zmes chloroform/etanol) sa získa 9-metoxy-l-fenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón v množstve 1,6 g 56 % hmotn.
NMR 'H(CDCh): 2,71(2m, 4H); 2,91(t, 2H); 3,38(m, 3H); 4,20(t, 2H); 6,76(dd 2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,84(d 8,7 Hz, IH); 6,90(d 2,4 Hz, 1 H); 6,93(široký s, 1 H); 7,42 a 7,50(m, 5H)
MS (m/z): 344(M+.)(100), 253
Teplota topenia: 235 °C
Príklad 5: CO2ETCARBO7
Sumárny vzorec C|9H2oN202 M = 340,37 g.moľ1
Štruktúra:
-karbetoxy-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia 3-((2-(5-mctoxy-lH-3-indolyl)etyl)amino)-3-oxopropanoátu vedie k zodpovedajúcemu karbolínu.
Do roztoku získaného karbolínu (0,8 g) v benzéne (10 ml) sa pridá roztok hydroxidu sodného (IN, 3 ml) a hydrogensíran tetrabutylamónny (0,1 ekv.). Do zmesi sa pridá akryloylchlorid (0,27 ml) pri 0 °C a zmes sa nechá cez noc pri laboratórnej teplote. Po separácii na silikagéli (elučná zmes chloroform/etanol) sa získa 1 -kar-betoxy-9-metoxy-l-fenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón.
NMR 'H(CDC13): 1,42(t, 3H); 2,60(t, 2H); 2,85(t, 2H); 2,97(t, 2H); 3,89(s, 3H); 4,30(t, 2H); 4,35(q, 211); 6,96(d
2,1 Hz, IH); 7,01(dd 2,1 a 7,5 Hz, IH); 7,35(d 7,5 Hz, IH
MS (m/z): 340(M+.), 294(100)
Teplota topenia: 174 - 175 °C
Príklad 6: 6ETETCARBO7
Sumárny vzorec C20H24N2O2 M = 324,42 g.moľ1
Štruktúra:
9-metoxy-1,10-d ietyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia N1 -(2-(5-metoxy-6-etyl-1 H-3-indolyl)etyl)butánamidu vedie k 7-etyl-l-propyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu.
Do roztoku 7-etyl-l-propyl-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu (764 mg) v DMF (20 ml) sa pridá kyselina akrylová (0,22 ml; 1,1 ekv.). Do zmesi sa po kvapkách pridá difenylfosforylazid (1,06 ekv.) v DMF (3 ml), trietylamín (2,1 ekv.). Po separácii na silikagéli (elučná zmes chloroform/etanol) sa získa 9-metoxy-l,10-dietyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón v množstve 28 % hmotn.
NMR ’H(CDClj): l,26(m, 6H); 2,41 a 2,58(2m, 6H); 2,70(q, 2H); 2,87(t, 2H); 3,87(s, 3H); 4,07(t, 2H); 6,88(ls, IH); 7,19(s, IH); 8,33(široký s, IH)
MS (m/z): 324(M+.), 309(100)
Teplota topenia: 204 0
Príklad 7: ETCARBO7S
Sumárny vzorec C|8H20N2OS M = 312,42 g.moľ1
Štruktúra:
9-metoxy-1 -etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-tión
Príprava:
Do roztoku 9-metoxy-l-etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin-4-ónu (300 mg; 1,01 mmol) v bezvodom toluéne (15 ml) sa pridá Lawessonove činidlo (0,5 mmol). Zmes sa nechá zohrievať do varu pod spätným chladičom 30 min., rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a produkt purifikuje na silikagéli (elučná zmes chloroform/metanol). Získa sa 9-metoxy-l-etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-tión s výťažkom 60 % hmotn.
NMR 'H(CDC13): l,32(t, 3H); 2,32(t, 2H); 2,65(q, 2H); 2,98(t, 2H); 3,08(t, 2H); 3,89(s, 3H); 4,80(t, 2H); 6,91(dd
2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,98(d 2,4 Hz, IH); 7,34(d 8,7 Hz, IH); 8,11 (širokýs, IH)
MS (m/z): 312(M+.)(100), 297
Teplota topenia: 118 °C
Príklad 8: ETDHCARBO7
Sumárny vzorec C18H22N2O2 M = 312,42 g.moľ1
Štruktúra:
9-metoxy-1 -etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-tión
Príprava:
Do roztoku 9-metoxy-l-etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ónu (500 mg) sa postupne pridá hydrogenuhličitan sodný (500 mg) a Pd/C a zmes sa mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa surový produkt rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 9-metoxy-l-etyl-2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón s výťažkom 76 % hmotn.
NMR 'H(CDClj): 0,79(t, 3H); l,13(2m, 2H); l,95(m, 2H); 2,20(m, IH); 2,45(m, 2H); 2,77(m, 2H); 3,87(s, 3H); 4,88(s, IH); 5,09(m, IH); 6,78(dd 2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,92(d
2,4 Hz, IH); 7,25(d 8,7 Hz, IH); 8,77(široký s, IH)
Teplota topenia: 207 °C
Príklad 9: ETNAPH7
Sumárny vzorec C20H21NO2
Štruktúra:
-etyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,1 -a]izochinolín-8-ón
Príprava:
Do roztoku N(2-(7-metoxy-naft-l-yl)etyl)butánamidu (2,27 g; 11,1 mmol) v toluéne (80 ml) sa za varu pod spätným chladičom pridá POC13 (4,6 ml). Po 3 h sa toluén odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedi 40 % roztokom KOH. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x). Po vysušení organickej fázy MgSO4, a rozpúšťadlo sa odparí. Surový produkt sa rozpustí v DMF (5 ml) a pridá sa kyselina akrylová (0,94 ml; 1,2 ekv.). Ďalej sa po kvapkách pridá roztok difenylfosforylazidu (2,7 ml; 1,1 ekv.) v DMF (3 ml) a trietylamín (3,67 ml; 2,6 ekv.). Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát/P.E. 20/80 sa získa ll-etyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-ón s výťažkom 329 mg.
NMR ‘H(CDClj): l,17(t, 3H); 2,38(m, 4H); 2,58(t, 2H); 3,16(t, 2H); 3,82(t, 2H); 3,95(s, 3H); 7,17(dd, IH); 7,29(d IH); 7,33(d, IH); 7,66(d, IH); 7,76(d, IH)
Teplota topenia: 105 - 107 °C
Príklad 10: PHNAPH7
Sumárny vzorec C24H2|NO2
Štruktúra:
M = 355,43 g.moľ1
-fenyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,1 -a]izochinolin-8-ón
Príprava:
Do roztoku N(2-(7-metoxy-naft-l-yl)etyl)fenylacetamidu (600 mg) v toluéne (100 ml) sa za varu pod spätným chladičom pridá POC13 (1,4 ml). Po 3 h sa toluén odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedi 40 % roztokom KOH. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x). Po vysušení organickej fázy MgSO4, a rozpúšťadlo sa odparí. Surový produkt sa rozpustí v DMF (4,5 ml) a pridá sa kyselina akrylová (0,15 ml; 1,1 ekv.). Ďalej sa po kvapkách pridá roztok difenyl-fosforylazidu (0,45 ml; 1,1 ekv.) v DMF (1 ml) a trietylamín (0,55 ml; 2,1 ekv.). 1 l-fenyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-ón s výťažkom 170 mg.
NMR 'H(CDCIj): 2,70(m, 4H); 3,32(t, 2H); 3,88(t, 2H); 3,94(s, 3H); 6,74 až 7,60 (1 OH)
Teplota topenia: 152- 154 °C
Príkladll: PHCARBO7S
Sumárny vzorec C22H20NOS M = 360,47 g.moľ1
Štruktúra:
l-fenyl-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a][beta]chinolizin-4-tión
Príprava:
Do roztoku l-fenyl-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ónu (164 mg; 0,47 mmol) v bezvodom toluéne (10 ml) sa pri 110 °C postupne pridá Lawessonove činidlo (180 mg; 0,47 mmol). Zmes sa nechá zohrievať do varu pod spätným chladičom 30 min., rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a produkt chromatografuje na silikagéli (clučná činidlo chloroform). Získa sa 1-fenyl-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a][beta]chinolizin-4-tión s výťažkom 130 mg; (76 % hmotn.)
NMR 'H(CDClj): 1,32(t, 3H); 2,32(t, 2H); 2,65(q, 2H); 2,98(t, 2H); 3,08(t, 2H); 3,89(s, 3H); 4,80(t, 2H); 6,91(dd
2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,98(d 2,4 Hz, IH); 7,34(d 8,7 Hz, IH); 8,11 (širokýs, IH)
Teplota topenia: 180 °C
Príklad 12: DEETCARBO7S
Sumárny vzorec C|8H18N2OS M = 310,41 g.moľ1
Štruktúra:
-etyl-9-metoxy-2,3,4,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-tión
Príprava:
Do roztoku l-etyl-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-tiónu (500 mg; 1,6 mmol) v DMF (42 ml) sa pridá t-butoxid draselný (665 mg; 5,9 mmol). Reakčná zmes sa umiestni do vákua a cez sa mieša pri normálnom tlaku kyslíka. Potom sa postupne pridá voda (15 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml). Reakčná zmes sa umiestni na 4 h do chladničky. Po filtrácii sa získa 1 l-etyl-9-metoxy-2,3,4,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-tión s výťažkom 150 mg (30 % hmotn.)
NMR 'H(CDC13): l,38(t, 3H); 2,93(q, 2H); 3,06(t, 2H); 3,90(s, 3H); 5,06(t, 2H); 7,03(d+s, 2H); 7,19(d, 1 H); 7,38(d, IH); 7,62(d, IH), 8,43(široký s, IH)
Teplota topenia: 212 °C
Príklad 13: EPHCARBO7
Sumárny vzorec C22H19N2O2F
Štruktúra:
M = 362,40 g.moľ'
-(p-fluórfenyl)-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-tión
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia N-(2'-(5-metoxy-lH-3-indolyl)etyl)-2-fluórfenyl)acetamidu (1,15 g; 3,5 mmol) vedie k l-(p-fluórbenzyl)-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu (1,06), ktorý sa priamo rozpustí v DMF (10 ml).
Tento roztok sa ochladí na 0 °C a postupne sa pridá kyselina akrylová (0,24 ml; 3,5 mmol), po kvapkách roztok difenylfosforylazidu ((PhO)2P(O)N3) (0,74 ml; 3,5 mmol) v DMF (2 ml) a trietylamín (1 ml; 7,8 mmol). Po chromatografii na silikagéli (chloroform) sa získa l-(p-fluórfenyl)-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-tión s výťažkom 750 mg (58 %).
NMR ’H(CDC13): 2,71(m, 4H); 2,89(t, 2H); 3,82(s, 3H); 4,19(t, 2H); 6,77(dd 9 a 3 Hz, 1 H); 6,9-7,20 a 7,38(3m, 7H)
MS (m/z): 362(M+.), 319, 253
Teplota topenia: 191 °C
Príklad 14: ANCARBO7
Sumárny vzorec C23H22N2O3 M = 374,43 g.moľ1
Štruktúra:
9- metoxy-l-(p-metoxyfenyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydroindo-
10- [2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia N-(2'-(5-metoxy-1H-3-indolyl)etyl)-2-(p-metoxyfenyl)acetamidu (800 mg;
2,1 mmol) vedie k l-(p-metoxybenzyl)-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu (1,06), ktorý sa priamo rozpustí v bezvodom DMF (10 ml).
Tento roztok sa ochladí na 0 °C a postupne sa pridá kyselina akrylová (0,15 ml; 2,2 mmol), po kvapkách roztok difenylfosforylazidu ((PhO)2P(O)N3) (0,45 ml; 2 mmol) v DMF (2 ml) a trietylamín (0,53 ml; 4 mmol). Po chromato grafii na silikagéli (chloroform) sa získa 1 -(p-metoxyfenyl)-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 213 mg (27 %).
NMR 'H(CDCI3): 2,67(m, 4H); 2,90(t, 6 Hz, 2H); 3,83(s, 3H); 3,91(s, 3H), 4,20(t, 6 Hz, 2H); 6,77; 3,88; 7,04 a 7,33 (m, 7H)
MS (m/z): 374(M+.1OO), 359, 253, 187
Teplota topenia: 154- 155 °C
Príklad 15: DMACARBO7
Sumárny vzorec C24H25N3O2 M = 387,48 g.moľ1
Štruktúra:
-(p-dimetylaminofenyl)-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia N-(2'-(5-metoxy-lH-3-indolyl)etyl)-2-(p-dimetylaminofenyl)acetamidu vedie k l-(p-dimetylaminobenzyl)-6-mctoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu (1,06), ktorý sa priamo rozpustí v bezvodom DMF.
Tento roztok sa ochladí na 0 °C a postupne sa pridá kyselina akrylová, po kvapkách roztok difenylfosforylazidu ((PhO)2P(O)N3) v DMF a trietylamín. Po chromatografii na silikagéli (chloroform) sa získa 1 -(p-dimetylaminofenyl)-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3 -a] chinol izin-4-ón.
NMR ‘HÍCDC^): 2,69(m, 4H), 2,89(t, 2H): 3,04(s, 6H); 3,82(s, 3H); 4,20(t, 2H); 6,80(m, 3H); 6,89(m, 2H); 7,25(d, 2H), 7,29(široký s, IH)
MS (m/z): 387(M+.100), 194, 142, 134(100)
Príklad 16: PYRCARBO7
Sumárny vzorec C21H|9N3O2 M = 345,40 g.moľ1
Štruktúra:
9-metoxy-1 -(pyrid-2 '-yl )-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia N 1-(2-(5-metoxy-1H-3-indolyl)etyl)-2-(pyrid-2'-yl)acetamidu (1,2 g; 3,9 mmol) vedie k l-(pyridylmetyl)-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu.
Do roztoku l-(pyridylmetyl)-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu (760 mg; 2,6 mmol) v DMF (9 ml) sa pridá kyselina akrylová (0,18 ml), po kvapkách roztok difenylfosforylazidu (0,55 ml) v DMF (3 ml) a trietylamín (0,75 ml). Po chromatografii na silikagéli (chloroform/metanol) sa získa 9-metoxy-1 -(pyrid-2 '-yl)-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 230 mg (17,5 % hmotn.).
NMR 'H(CDClj): 2,73(m, 2H); 2,85(m, 2H); 2,94(t, 2H); 3,18(s, 3H); 4,24(t, 2H); 6,85(dd 2,4 a 9 Hz, IH); 6,93(d
2,7 Hz, IH); 7,10(d 9 Hz, IH); 7,30(dd, IH); 7,45(d, IH); 7,80(dd, IH); 8,75(d, IH)
MS (m/z): 374(M+.1OO), 330, 316, 302
Teplota topenia: > 260 °C
Príklad 17: NPHCARBO7 Sumárny vzorec C23HI9N3O4 M = 389,41 g.moľ1
Štruktúra:
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia Nl-(2-(5-metoxy-lH-3-indolyl)etyl)-2-p-tolylacetamidu (2,12 mg; 6,6 mmol) vedie k l-(p-metylbenzyl)-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu.
Do roztoku l-(p-metylbenzyl)-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu v DMF (15 ml) sa pridá kyselina akrylová (0,46 ml), po kvapkách roztok difenylfosforylazidu (1,4 ml) v DMF a trietylamín (1,75 ml). Po chromatografii na silikagéli (chloroform/metanol) sa získa 9-metoxy-l-p-tolyl-2,3,4,-6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón.
NMR 'H(CDC13): 2,46(s, 3H); 2,73(m, 4H); 2,88(t, 2H); 3,82(s, 3H); 4,20(t, 2H); 6,75(dd 2 a 9 Hz, IH); 6,84(d 9 Hz, IH); 6,88(d 2 Hz, IH); 7,03(veľký s, IH); 7,30(m, 4H)
Teplota topenia: 198 °C
Príklad 19: PHDHCARBO7
Sumárny vzorec C22H22N2O2 M = 346,42 g.moľ1
Štruktúra:
9-metoxy-l-p-nitrofenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia Nl-(2-(5-metoxy-lH-3-indolyl)etyl)-2-p-nitrofenylacetamidu (360 mg; 1 mmol) vedie k l-(p-nitrobenzyl)-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu.
Do roztoku l-(p-nitrobenzyI)-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu v DMF (10 ml) sa pridá kyselina akrylová (0,07 ml), po kvapkách roztok difenylfosforylazidu (0,21 ml) v DMF a trietylamín (0,26 ml). Po chromatografii na silikagéli (etylacetát/EP; 50/50) sa získa 9-metoxy-l-p-nitrofenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 163 mg (41 % hmotn.).
NMR 'H(CDC13): 2,75(m, 4H); 2,92(t, 2H); 3,82(s, 3H); 4,17(t, 2H); 6,80(dd 3 a 9 Hz, IH); 6,90(d 3 Hz, IH); 6,92(d 9 Hz, IH); 7,59(d,9 Hz, IH); 8,32(d, 9 Hz, IH)
Teplota topenia: 138 - 140 °C
Príklad 18: TOLCARBO7
Sumárny vzorec C23H22N2O2 M = 358,43 g.moľ1
Štruktúra:
l-fenyl-9-metoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Do roztoku l-fenyl-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ónu (2,4 g) v zmesi etylacetátetanol (1/1)(160 ml) sa postupne pridá hydrogenuhličitan sodný (900 mg) a Pd/C a zmes sa mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére.
Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa surový produkt rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 1-fenyl-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 2,3 g (95 % hmotn.).
NMR 'H(CDC13): 2,05(m, IH); 2,28(m, IH); 2,47(m, 2H); 2,74(m, IH); 2,97(m, 2H); 3,81(m+s, 4H); 5,18(m, 2H); 6,71 (dd, 2,4 a 9 Hz, IH); 6,89(d 2,4 Hz, IH), 6,93(d, 9 Hz, IH); 7,25(m, 5H); 7,5(širokýs, IH)
MS (m/z): 346(M+.), 242, 200
Teplota topenia: 162 °C
Príklad 20: FPHDHCARBO7
Sumárny vzorec C22H21N2FO2 M = 364,41 g.moľ1
Štruktúra:
9-metoxy-l-p-tolyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón l-(p-fluórfenyl)-9-metoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Do roztoku l-(p-fluórfenyl)-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ónu (64 mg) v etylacetáte sa postupne pridá hydrogenuhličitan sodný (50 mg) a Pd/C a zmes sa mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa surový produkt rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa l-(p-fluórfenyl)-9-metoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 21 mg (33 % hmotn.).
NMR ’H(CDC13): 2,05(m, IH); 2,40(m, 3H); 2,74(m, IH); 2,90(m, 2H); 3,80(ls+lm, 4H); 5,19(m, 2H); 6,71(dd, 2,4 a 9 Hz, IH); 6,92(m, 3H), 6,97(d 8,7 Hz, IH); 7,18(m, 2H); 7,52(širokýs, IH)
MS (m/z): 364(M+.), 242, 200
Teplota topenia: 162- 166 °C
Príklad 21: PHDHNAPH7
Sumárny vzorec C24H2JNO2 M = 357,45 g.mor'
Štruktúra:
l-fenyl-3-metoxy-5,8,9,10,l 1,11 a-hexahydro-6H-benzo[ f]-pyri do[ 2,1 -a] izochinol in-8-ón
Príprava:
Do roztoku 1 l-fenyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-ónu (30 mg) v etylacetáte (15 ml) sa postupne pridá hydrogenuhličitan sodný (20 mg) a Pd/C a zmes sa mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa surový produkt rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa ll-fenyl-3-metoxy-5,8,9,10,11,1 la-hexahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,1 -a]izochinolin-8-ón s výťažkom 25 mg (83 % hmotn.).
NMR ’H(CDC13): 2,14(m, IH); 2,48 až 3,16(m, 5H); 3,13(d, 15,6 Hz, IH); 3,94(m+s, 4H); 5,16(ddd, 12,8; 5,1 a
2,1 Hz, IH); 5,28(d, 4,4 Hz, IH); 6,89 až 7,13(m, 8H); 7,55(d, 8,5 Hz, IH); 7,62(d, 9,6 Hz, IH)
MS (m/z): 357(M+.), 329, 253, 211
Teplota topenia: 175 °C
Príklad 22: ETDHNAPH7
Sumárny vzorec C2oH23N02 M = 309,40 g.moľ1
Štruktúra:
l-etyl-3-metoxy-5,8,9,10,l 1,11 a-hexahydro-6H-benzo[f]-pyrido[2,1 -a]izochinolin-8-ón
Príprava:
Do roztoku 11 -etyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-ónu (74 mg) v etylacetáte (25 ml) sa postupne pridá hydrogenuhličitan sodný (30 mg) a Pd/C a zmes sa mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa surový produkt rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 1 l-etyl-3-metoxy-5,8,9,10,11,1 la-hexahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-ón s výťažkom 50 mg (67 % hmotn.).
NMR 'H(CDC13): 0,73(t, 6,8 Hz, 3H); l,08(m, 2H); 2,05(m, 2H); 2,30 až 3,05(m, 5H); 3,16(d, 16,0 Hz, IH); 3,96(s, 3H); 5,02(široký s, IH); 5,17(ddd, 12,4; 4,4 a 16 Hz, IH); 7,12 až 7,21(m, 3H); 7,67(d, 8,6 Hz, IH); 7,73(d, 8,6 Hz, IH)
MS (m/z): 309(M+.), 253, 225,211
Teplota topenia: 206 °C
Príklad 23: AN1DHCARBO7
Sumárny vzorec C22H23N3O2 M = 361,45 g.moľ1
Štruktúra:
-(p-aminofenyl)-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Do roztoku l-(p-aminofenyl)-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ónu (91 mg) v etylacetáte sa postupne pridá hydrogenuhličitan sodný (50 mg) a Pd/C a zmes sa mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa surový produkt rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa l-(p-aminofenyl)-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 37 mg (44 % hmotn.).
NMR 'H(CDClj): l,95(m, IH); 2,28(m, IH); 2,40(m, 2H); 2,90(m, 2H); 3,70(m, IH); 3,80(m, 3H); 4,20 (široký s, 2H); 5,20(m, 2H); 6,498 (d, 8,3 Hz, IH); 6,65(dd, 8,7 a 2,4 Hz, IH); 6,83(d, 2,4 Hz, IH); 6,90(d, 8,4 Hz, IH); 6,95(d,
8,7 Hz, IH);
MS (m/z): 361(M+.), 242, 200, 181
Teplota topenia: 165 - 166 °C
Príklad 24: PHDHCARBO7S
Sumárny vzorec C22H22N2OS M = 362,48 g.moľ’
Štruktúra:
-fenyl-9-metoxy-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-tión
Príprava:
Do roztoku l-fenyl-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ónu (520 mg) v bezvodom toluéne (50 ml) sa pri 110 °C postupne pridá Lawessonove činidlo (640 mg). Zmes sa nechá zohrievať do varu pod spätným chladičom 30 min., rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a produkt chromatografúje na silikagéli (elučná zmes chloroform/metanol, 99/1). Získa sa l-fenyl-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]-chinolizin4-tión s výťažkom 160 mg (30 % hmotn.).
NMR 'H(CDC13): l,95(m, IH); 2,20(m, IH); 2,72(dd, 12 Hz, J=2,8 Hz, IH); 2,97(m, 3H), 3,41 (m, IH); 3,80(m+s, 4H); 5,33(d, J=4 Hz, IH); 5,93(dd, 5,1 a 1,3 Hz, IH); 6,71 (dd, 8,7 a 2,4 Hz, IH); 6,83(d, 2,4 Hz, IH); 6,94(d, 8,7 Hz, IH); 7,20(m,5H)
Teplota topenia: 242 - 244 °C
Príklad 25: ETNAPH7S Sumárny vzorec C20H2iNOS M = 323,45 g.moľ1
Štruktúra:
ll-etyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,1 -a]izochinolin-8-tión
Príprava:
Do roztoku ll-etyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-ónu (45 mg) v bezvodom toluéne (10 ml) sa pri 110 °C postupne pridá Lawessonove činidlo (70 mg). Zmes sa nechá zohrievať do varu pod spätným chladičom 30 min., rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a produkt chromatografúje na silikagéli (elučná činidlo dichlórmetán). Získa sa 11 -etyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-tión s výťažkom 32 mg (70 % hmotn.).
NMR 'H(CDC13): l,14(t, 7,3 Hz, 3H); 2,35(m, 4H); 3,13(t,
7,7 Hz, 2H); 3,25(t, 6 Hz, 2H); 3,99(s, 3H); 4,27(t, 6 Hz, 2H); 7,19(dd, 8,9 a 2,4 Hz, IH); 7,28(m, 2H); 7,67(d, 8,5 Hz, IH); 7,76(d, 8,9 Hz, IH)
Teplota topenia: 164 - 166 °C
Príklad 26: PHNAPH7S
Sumárny vzorec C24H21NOS M = 371,49 g.moľ'
Štruktúra:
-fenyl-3 -metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,1 -a]izochinolin-8-tión
Príprava:
Do roztoku 1 l-fenyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-ónu (50 mg) v bezvodom toluéne (10 ml) sa pri 110 °C postupne pridá Lawessonove činidlo (66 mg). Zmes sa nechá zohrievať do varu pod spätným chladičom 30 min., rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a produkt chromatografúje na silikagéli (elučná činidlo dichlórmetán). Získa sa 11 -fenyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-tión s výťažkom 37 mg (74 % hmotn.).
NMR ’H(CDC13): 2,71 (t, 7,8 Hz, IH); 3,36(m, 4H); 3,97(s, 3H); 4,36(t, 6,2 Hz, IH); 6,68(d, 8,5 Hz, IH); 7,18(m, 8H); 7,63(d, 8,7 Hz, IH)
Teplota topenia: 136 °C
Príklad 27: ETDHCARBO7S
Sumárny vzorec C18H22N2OS M = 314,44 g.moľ1
Štruktúra:
-etyl-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-tión
Príprava:
Do roztoku l-etyl-9-metoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ónu (262 mg) v bezvodom toluéne (20 ml) sa pri 110 °C postupne pridá Lawessonove činidlo (208 mg). Zmes sa nechá zohrievať do varu pod spätným chladičom 30 min., rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a produkt chromatografúje na silikagéli (elučná činidlo chloroform/metanol, 99/1). Získa sa l-etyl-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-tión s výťažkom 30 mg (11,5 % hmotn.).
NMR 'H(CDC1,): 0,81(t, 3H); l,06(m, 2H); l,90(m, 2H); 2,30(m, IH); 2,80(m, 5H); 3,85(s, 3H); 4,94(s, IH); 6,08(m, IH); 6,87(dd, 2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,96(d, 2,4 Hz, IH); 7,26(d, 8,7 Hz, IH); 7,82(veľký s, IH)
Teplota topenia: 124 °C
Príklad 28: CO2ETDHCARBO7
Sumárny vzorec C19H22N2O4 M = 342,39 g.moľ1
Štruktúra:
-karbetoxy-9-metoxy-1,2,3,4.6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Do roztoku l-karbetoxy-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ónu (50 mg) v etylacetáte sa postupne pridá hydrogenuhličitan sodný (10 mg) a Pd/C a zmes sa mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa surový produkt rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa l-karbetoxy-9-metoxy-l,2,3,4,6,7,-12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 30 mg (60 % hmotn.).
NMR 'H(CDClj): l,02(t, 3H); 2,15(m, 2H); 2,85(m, 8H); 3,35(m, IH); 3,85(s, 3H); 4,05(t, 2H); 5,08(m, 2H); 6,82(dd, 8,7 a 2,4 Hz, IH); 6,92(d, 2,4 Hz, IH); 7,21 (d, 8,7 Hz, IH); 8,24(široký s, IH)
MS (m/z): 342(M+.), 286, 269, 240, 199
Teplota topenia: 213 °C
Príklad 29: TOLDHCARBO7
Sumárny vzorec C23H24N2O2 M = 360,46 g.moľ1
-paraanizyl-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Do roztoku l-paraanisyl-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ónu (43 mg) v etylacetáte sa postupne pridá hydrogenuhličitan sodný (50 mg) a Pd/C a zmes sa mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa surový produkt rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa l-paraanizyl-9-metoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 24 mg (56 % hmotn.).
NMR 'H(CDCI3): 2,05(m, IH); 2,25(m, IH); 2,46(m, 2H); 2,74(d, IH); 2,54(m, 2H); 3,68(m, IH); 3,75(s, 3H); 3,80(s, 3H); 5,14(m, IH); 5,23(d, 5,5 Hz, IH); 6,72(dd, 2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,82(d, 8,7 Hz, 2H); 6,87(d, 2,4 Hz, IH); 6,96(d,
8,7 Hz, lH);7,17(d, 8,7 Hz, 2H)
Teplota topenia: 242 °C
Príklad 31: DIETCARBO7
Sumárny vzorec C20H26N2O2 M = 376,46 g.moľ1
Štruktúra:
9-metoxy-1 -paratolyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Do roztoku 9-metoxy-1-paratolyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ónu (55 mg) v etylacetáte sa postupne pridá hydrogenuhličitan sodný (50 mg) a Pd/C a zmes sa mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa surový produkt rekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 9-metoxy-1-paratolyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 32 mg (58 % hmotn.),
NMR ’H(CDC13): 2,04(m, IH); 2,23(m, IH); 2,29(s, 3H); 2,46(m, 2H); 2,74(m, IH); 2,94(m, 2H); 3,70(m, IH); 3,8O(s, 3H); 5,20(m, IH); 5,24(d, IH); 6,71(dd, 2,4 a 8,7 Hz, IH); 6,87(d, 2,4 Hz, IH); 6,93(d, 8,7 Hz, IH); 7,08(d, 8,0 Hz, 2H); 7,16(d, 8,0 Hz, 2H); 7,2(1 H, NH)
Príklad 30: ANDHCARBO7
Sumárny vzorec C23H24N2O3 M = 376,46 g.moľ1
Štruktúra:
1,1 -dietyl-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
5-Metoxytryptamín (494 mg; 2,59 mmol) a etyl (-4-etyl-4-formyl) kaproát (522 mg; 2,61 mmol) sa zmiešajú v komerčnom toluéne (27 ml) v 50 ml banke. Reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 2 hod. Po ochladení sa toluén odparí pri zníženom tlaku a pridá sa kyselina octová (1 ml). Reakčná zmes sa zohrieva ďalej 2 hodiny na teplotu varu kyseliny octovej. Po ochladení sa pridá voda (25 ml) a produkt sa vyzráža. Zrazenina sa rozpustí v etylacetáte, roztok sa premyje vodou. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Po chromatografii na silikagéli (elučná zmes chloroform/metanol-97,5/2,5) sa získa l,l-dietyl-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-4-ón s výťažkom 200 mg (23 % hmotn.).
NMR ‘H(CDCI3): 0,73(t, 7,5 Hz, 3H); 1,02(q, 7,5 Hz, IH); l,18(t, 7,5 Hz, 3H); l,50(q, 7,5 Hz, IH); l,60(m, IH); l,80(m, 4H); 2,49(m, IH); 2,76(m, 3H); 3,85(s, 3H); 4,83(s, IH); 5,17(m, IH); 6,84(dd, 2,3 a 8,7 Hz, IH); 6,85(d, 2,3 Hz, IH); 7,24(d, 8,7 Hz, IH); 7,77(široký s, IH)
Teplota topenia: 229 °C
SK 284387 Β6
Príklad 32: ETLCARB07TL
Sumárny vzorec C21H24N2O4
Štruktúra:
M = 368,43 g.tnoľ
(6S)-6-karbetoxy-9-metoxy-1 -etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón
Príprava:
Bischler-Napieralskieho reakcia Nl-(butyryl)-5-metoxy-(L)-tryptofan-etylesteru (2,1 g) vedie k (3 S)-1-propyl-3-karbetoxy-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolinu.
Do roztoku (3S)-l-propyl-3-karbetoxy-6-metoxy-3,4-dihydro-2-karbolínu (1,5 g) v DMF (20 ml) sa postupne po kvapkách pridá kyselina akrylová (0,35 ml), difenylfosforylazid (1 ml) a trietylamín (2 ml). Po chromatografii na silikagéli (etylacetát/petroléter-30/70) sa získa (6S)-6-karbetoxy-9-metoxy-l -etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón v množstve 400 mg (17 % hmotn.).
NMR 'H(CDC13): l,l(t, 3H); l,25(t, 3H); 2,3(m, IH); 2,62(m, 5H); 3,08(dd, 6 a 16 Hz, IH); 3,53(d, 16 Hz, IH); 3,85(s, 3H); 4,03(m, 2H); 6,00(d, 6 Hz, IH); 6,85(dd, 2,3 a
8,7 Hz, IH); 6,94(d, 2,3 Hz, IH); 7,24(d, 8,7 Hz, IH); 8,13(širokýs, IH)
Teplota topenia: 192 °C
Priemyselná využiteľnosť
Deriváty predkladaného vynálezu môžu byť použité ako liečebné prípravky na liečbu ochorení spojených s poruchami činnosti melatonínu. Predkladané deriváty majú myorelaxačné vlastnosti, možno ich použiť pri liečbe depresie a psychických porúch, najmä stresu, úzkosti, depresie, nespavosti, schizofrénie, psychóz a epilepsie, tiež na liečbu porúch spánku súvisiacich s cestovaním (tzv. ,jet lag“), neurodegeneratívnych porúch centrálneho nervového systému, ako je Parkinsonova alebo Alzheimerova choroba, na liečbu rakoviny, alebo alternatívne ako kontraceptívum alebo analgetikum. Predkladané vynálezy majú hypnotické a sedatívne účinky.
Claims (11)
1. β-Karbolínové deriváty všeobecného vzorca (la) (Ia'a la):
v ktorých
R2 je hydroxylovú skupina alebo (CrC5)alkoxy radikál;
R3 je atóm vodíka alebo (Ci-C6)alkyl;
R8 je (Cj-C^alkyl, prípadne substituovaný (CrC6)alkylom, halogénom, amino, (CrC6) alkoxy, (CrC6) alkyloxykarbonylom, fenyl alebo pyridyl prípadne substituovaný (C|-C6)alkylom, halogénom, nitro, di (Cj-C^alkylaminoýCj-Cfjalkyloxv. (C|-C,;) alkyloxykarbonylom, (Cj-C6)alkylamino,
X je dvojväzbový radikál všeobecného vzorca alebo —HC=CH— /
R je atóm vodíka alebo síry;
R14 a R15 sú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, (CrC6)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, halo (Q-Cyalkyl, perhalo (C|-Cs)alkyl, fenyl alebo pyridyl, aralkyl, pričom arylovou skupinou je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (C]-C6), (Cr -C6)alkoxy,(C3-C6)cykloalkoxy, mono alebo polyhalo(Cr -C6)alkoxy, aryloxy, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkyloxy, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (Cr -C6), hydroxy(CrC6)alkyl, (CrC6)alkyloxy (CrC6)alkyl, (Ci-C6)alkyltio, (C3-C6)cykloalkyltio, mono alebo polyhalo (CrC6)alkyltio, aryltio, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkyltio, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (Cr -C6), formiát, (Ci-C6)alkylkarbonyloxy, (C3-C6) cykloalkylkarbonyloxy, halo (CrC3)alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkylkarbonyloxy, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (CrC6), di(C1-C6)alkylamino(C1-C6)cykloalkyl karbonyloxy, alkyl, di(C|-C6)cykloalkylkarbonyloxy, alkylamino, diarylamino, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, diaralkylamino, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (Ci-C6), prípadne substituovaný karboxamidom, formamidom, (C]-C6)alkylkarbonylamino, (C3-C6)cykloalkylkarbonylamino, halo(Cr -C6)alkylkarbonylamino, perhalojCrC^alkylkarbonylamino, (C3-C6)aryl karbonylamino,kde arylom je fenyl alebo pyridyl,(C|-C6)araikylkarbonylamino, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (C|-C6), formyl, (Cý-Cfjalkylkarbonyl, (C3-C6)cykloalkylkarbonyl, halo(CrC6)alkylkarbonyl, perhalo(Ci-C6)alkylkarbonyl, arylkarbonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkyíkarbonyí, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (C]-CĎ), karboxyl, (CrC6)alkoxykarbonyl ,(C3-C6)cykloalkoxykarbonyl, halo(C,-C6)alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkyloxykarbonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (C|-C6),(C, C6)alkylsulfonyl,(C3-C6)cykloalkylsulfonyl, halo(C|-C6) alkylsulfonyl, perhalo(CrC6)alkylsulfonyl, arylsulfonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl, aralkylsulfonyl, kde arylom je fenyl alebo pyridyl a alkyl má (C!-C6), kyano alebo nitro, ich racemické zmesi, čisté enantioméry, zmesi vo všetkých pomeroch a ich terapeuticky prijateľné soli.
2. Deriváty podľa nároku 1, v ktorých R2 je metoxy skupina.
3. Deriváty podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, kde R3 je metylová skupina.
4. Deriváty podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, kde R8 je etyl, hexyl, izopropyl, fenyl, fluórofenyl, metoxyfenyl, aminofenyl, dimetylaminofenyl, nitrofenyl, ,ρ-metylfenyl, etoxykarbonyl a pyridín.
5. Deriváty podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, ktoré sú vybrané z
9-metoxy-l -etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón;
9-metoxy-l-hexyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón;
9-metoxy-1 -izopropyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-l-fenyl-2,3,4,6,7,l2-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón;
I- karbetoxy-9-metoxy-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-l,10-dietyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-ón;
9-metoxy-l-etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-tión;
9-metoxy-1 -etyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-4-ón;
1 l-etyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[í]-pyrido [2,l-a]izochinolin-8-ón;
3-metoxy-l 1 -fenyl-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]-pyrido[2,l-a]izochinolin-8-ón;
9-metoxy-l-fenyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a][beta]chinolizin-4-tión;
9-metoxy-l-etyl-2,3,4,l2-tetrahydroindolo[2,3-a]-chinolizin-4-tión;
9-metoxy-1 -(p-fluórfenyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-1 -(p-metoxyfenyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-1 -(p-dimetylaminofenyl)-2,3,4,6,7,12-hexa-hydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-1 -(pyrid-2'-yl)-2,3,4,6,7,12-hcxahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-l-(p-nitrofenyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-l-(p-tolyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-1 -fenyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo [2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-1 -(p-fluórfcnyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
3-metoxy-l l-fenyl-5,8,9,10,11,1 la-hexahydro-6H-benzo-[f]pyrido[2,l-a]izochinolin-8-ón;
3-metoxy-l 1 -etyl-5,8,9,10,11,1 la-hexahydro-6H-benzo-[f]pyrido[2,1 -a]izochinolin-8-ón;
9-metoxy-1 -(p-aminofenyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahyd-roindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-1 -fenyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]cbinolizin-4-tión;
II- etyl-3-metoxy-5,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo[f]pyrido-[2,1 -a]izochinolin-8-tión;
3-metoxy-l 1-fenyl-5,8,9, IO-tetrahydro-6H-benzo[f]-pyrido[2,1 -a]izochinolin-8-tión;
l-etyl-9-metoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo-[2,3-a]chinolizin-4-tión;
1 -karbetoxy-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
9-metoxy-1 -(p-tolyl)-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolízin-4-ón;
9-metoxy-1 -(p-anizyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-4-ón;
1,1 -dietyl-9-metoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-4-ón; a (6S)-6-karbetoxy-9-metoxy-1 -etyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizin-4-ón.
6. Spôsob prípravy derivátov všeobecného vzorca (lb) vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (Ha) priamo reaguje s karboxylovou kyselinou v prítomnosti alebo neprítomnosti difenylfosforylazidu alebo s acetonitrilom.
7. Spôsob prípravy medziproduktov všeobecného vzorca (Ha), vyznačujúci sa tým, že zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla) reagujú v Bischler-Napieralskieho reakcii s oxidom fosforečným (P2O5) alebo oxychloridom fosforečným (POC13) vo vhodnom rozpúšťadle.
8, Spôsob prípravy medziproduktov všeobecného vzorca (Ha), vyznačujúci sa tým, že zlúčeniny všeobecného vzorca (Ilb) (TIb) sa podrobia manganistanovej oxidácii.
9. Spôsob prípravy medziproduktov všeobecného vzorca (Ilb), vyznačujúci sa tým, že deriváty všeobecného vzorca (Illb) sa podrobia Pictet-Spenglerovej reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca R8-CH2-CHO alebo chemicky ekvivalentnou zlúčeninou v redukčných podmienkach.
10. Spôsob prípravy derivátov všeobecného vzorca (lc) vyznačujúci ného vzorca (lb) sa t ý m , že zlúčenina všeobec- sa katalytický hydrogenuje vodíkom s paládiom na uhlíku.
11. Spôsob prípravy derivátov všeobecného vzorca (Id) (Id) vyznačujúci ného vzorca (lb) sa t ý m , že zlúčenina všeobec-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/042,990 US6048868A (en) | 1994-09-14 | 1998-03-17 | Melatonin-antagonist β-carboline derivatives and analogues thereof containing naphthalenic structure, process for their preparation and their use as medicinal products |
| PCT/IB1999/000494 WO1999047521A1 (en) | 1998-03-17 | 1999-03-17 | HYPNOTIC β-CARBOLINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13852000A3 SK13852000A3 (sk) | 2001-09-11 |
| SK284387B6 true SK284387B6 (sk) | 2005-02-04 |
Family
ID=21924862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1385-2000A SK284387B6 (sk) | 1998-03-17 | 1999-03-17 | Beta-karbolínové deriváty s hypnotickými účinkami, spôsob ich prípravy a liečivo s ich obsahom |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1064284B1 (sk) |
| JP (1) | JP4333036B2 (sk) |
| CN (1) | CN1115342C (sk) |
| AR (1) | AR018767A1 (sk) |
| AT (1) | ATE215087T1 (sk) |
| AU (1) | AU752364B2 (sk) |
| BG (1) | BG63973B1 (sk) |
| BR (1) | BR9908833A (sk) |
| CA (1) | CA2324270A1 (sk) |
| DE (1) | DE69901098T2 (sk) |
| DK (1) | DK1064284T3 (sk) |
| ES (1) | ES2174632T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0101234A3 (sk) |
| IL (1) | IL138442A (sk) |
| IS (1) | IS2199B (sk) |
| NO (1) | NO317296B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ506913A (sk) |
| PL (1) | PL193450B1 (sk) |
| PT (1) | PT1064284E (sk) |
| RU (1) | RU2210571C2 (sk) |
| SK (1) | SK284387B6 (sk) |
| TR (1) | TR200003596T2 (sk) |
| UA (1) | UA71911C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999047521A1 (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2824829B1 (fr) * | 2001-05-16 | 2005-06-03 | Macef | Nouveaux derives de dihydroimidazo [5,1-a]-beta-carboline, leur procede de preparation et leur application a titre de medicament |
| FR2904973A1 (fr) * | 2006-08-18 | 2008-02-22 | Fourtillan Snc | Derives de 1-methylidene-pyrido[3,4-b]indole et leur utilisation en therapeutique. |
| FR2916200A1 (fr) * | 2007-05-18 | 2008-11-21 | Fourtillan Snc | Nouveaux derives des 1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydro pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indoles, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
| NZ586120A (en) | 2008-01-11 | 2012-07-27 | Albany Molecular Res Inc | (1-azinone) -substituted pyridoindoles as mch antagonists |
| WO2011003012A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| WO2011003021A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| WO2011003007A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| EP2448585B1 (en) | 2009-07-01 | 2014-01-01 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| WO2012088124A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
| US8697700B2 (en) | 2010-12-21 | 2014-04-15 | Albany Molecular Research, Inc. | Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
| FI130627B (en) * | 2021-03-31 | 2023-12-18 | Equinorm Ltd | Novel heterocyclic compounds and their use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5283343A (en) * | 1987-08-17 | 1994-02-01 | Whitby Research, Inc. | 2-aryl substituted N-acetyltryptamines and process of preparing such |
| FR2724384B1 (fr) * | 1994-09-14 | 1999-04-16 | Cemaf | Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament |
-
1999
- 1999-03-17 NZ NZ506913A patent/NZ506913A/en unknown
- 1999-03-17 JP JP2000536716A patent/JP4333036B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 ES ES99939844T patent/ES2174632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-17 SK SK1385-2000A patent/SK284387B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 IL IL138442A patent/IL138442A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 HU HU0101234A patent/HUP0101234A3/hu unknown
- 1999-03-17 PT PT99939844T patent/PT1064284E/pt unknown
- 1999-03-17 TR TR2000/03596T patent/TR200003596T2/xx unknown
- 1999-03-17 DE DE69901098T patent/DE69901098T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-17 RU RU2000126288/04A patent/RU2210571C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 PL PL99342929A patent/PL193450B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 UA UA2000105839A patent/UA71911C2/uk unknown
- 1999-03-17 BR BR9908833-9A patent/BR9908833A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-17 DK DK99939844T patent/DK1064284T3/da active
- 1999-03-17 AT AT99939844T patent/ATE215087T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 CN CN99805687A patent/CN1115342C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 AU AU32707/99A patent/AU752364B2/en not_active Ceased
- 1999-03-17 EP EP99939844A patent/EP1064284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-17 WO PCT/IB1999/000494 patent/WO1999047521A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-17 AR ARP990101166A patent/AR018767A1/es active IP Right Grant
- 1999-03-17 CA CA002324270A patent/CA2324270A1/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-09-12 IS IS5627A patent/IS2199B/is unknown
- 2000-09-14 BG BG104768A patent/BG63973B1/bg unknown
- 2000-09-15 NO NO20004638A patent/NO317296B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1925617B1 (en) | Heterocyclic compound, and production process and use thereof | |
| JP4051712B2 (ja) | 新規メラトニン作用性のβ−カルボリン誘導体とナフタレン構造を含むその類似物、それらの製造方法および医薬品としての用途 | |
| JP4061658B2 (ja) | 薬剤として有用なメラトニンおよびその類似物のアシル化誘導体 | |
| US5464781A (en) | Amino naphthyridine compounds as anti-rhoumatic agents | |
| HRP970478A2 (en) | Indazole derivatives | |
| US5801183A (en) | Aza and aza (N-oxy) analogs of glycine/NMDA receptor antagonists | |
| JP2010523725A (ja) | 皮膚疾患処置用ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのトリアゾロピリジン | |
| BG64052B1 (bg) | Заместени индазолови производни и тяхното използване като инхибитори на фосфодиестераза (рdе) тип iv и на произвеждането на туморен некрозен фактор (tnf) | |
| CA2737483A1 (en) | Indole derivatives as crth2 receptor antagonists | |
| EP0172096A1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| SK284387B6 (sk) | Beta-karbolínové deriváty s hypnotickými účinkami, spôsob ich prípravy a liečivo s ich obsahom | |
| JP2006503875A (ja) | 抗痛覚過敏剤として有用なキナゾリノン誘導体 | |
| JP3116230B2 (ja) | 三環式縮合ピリミジン誘導体 | |
| JPH0412270B2 (sk) | ||
| US4767755A (en) | 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4996213A (en) | Derivatives of 4-amino 3-carboxy naphthyridines and their pharmaceutical compositions | |
| EP4426703A1 (en) | Triazine amino derivatives for treating sca3 | |
| WO2007124544A1 (en) | Integrase inhibitors - 1 | |
| NO162188B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoliner. | |
| CZ20003279A3 (cs) | Uspávači beta karbolinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití v lékařství | |
| MXPA00009139A (en) | HYPNOTIC&bgr;-CARBOLINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS | |
| IL89569A (en) | Pharmaceutical preparations containing quinoline-2,5-deion, processes for their preparation and certain new compounds | |
| WO1995007909A1 (en) | Alkyl-1-alkyl-4-hydroxy-2-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylates as anti-rheumatic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110317 |