SK283576B6 - Perfluóralkylové skupiny obsahujúce kovové komplexy, spôsob ich výroby, prostriedky tieto látky obsahujúce a ich použitie v NMR-diagnostike - Google Patents
Perfluóralkylové skupiny obsahujúce kovové komplexy, spôsob ich výroby, prostriedky tieto látky obsahujúce a ich použitie v NMR-diagnostike Download PDFInfo
- Publication number
- SK283576B6 SK283576B6 SK990-98A SK99098A SK283576B6 SK 283576 B6 SK283576 B6 SK 283576B6 SK 99098 A SK99098 A SK 99098A SK 283576 B6 SK283576 B6 SK 283576B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- mmol
- group
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 183
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title abstract description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 title abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 380
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 240
- -1 organic base cations Chemical class 0.000 claims description 67
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 63
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 55
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 39
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 16
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 16
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 10
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003978 alpha-halocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 150000003977 halocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 8
- 238000003325 tomography Methods 0.000 abstract description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 285
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 143
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 127
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 117
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 109
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 96
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 73
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 61
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 60
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 56
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 56
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 49
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 47
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 46
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 45
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 40
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 33
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 32
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 29
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 24
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 24
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 24
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 17
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 14
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 14
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BCFSXOVYBUXNCH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-amino-2-hydroxypropyl)-7,10-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound NCC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 BCFSXOVYBUXNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 10
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 9
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 9
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 9
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 6
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- PGIVNKJNVKROAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[3-[[2-[ethyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]acetyl]amino]-2-hydroxypropyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)N(CC)CC(=O)NCC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 PGIVNKJNVKROAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHFJBHMTEDLICO-UHFFFAOYSA-N Perfluorooctylsulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O BHFJBHMTEDLICO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- MOFPHFUGHSLAIR-UHFFFAOYSA-I disodium;2-[bis[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;dysprosium(3+) Chemical compound [Na+].[Na+].[Dy+3].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(=O)[O-])CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O MOFPHFUGHSLAIR-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002927 oxygen compounds Chemical class 0.000 description 4
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021477 seaborgium Inorganic materials 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRJRKPMIRMSBNK-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridecafluorooctan-1-ol Chemical compound OCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F GRJRKPMIRMSBNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical class OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXVANOWCPYSZHN-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-n-(1,3,3,5-tetramethylcyclohexyl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C)CC(C)(C)CC1(C)NC(=O)CN1CCOCC1 PXVANOWCPYSZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJUBFBTUBACDHW-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluoro-1-decanol Chemical compound OCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JJUBFBTUBACDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 2
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010029 Homer Scaffolding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010077223 Homer Scaffolding Proteins Proteins 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAMXZTGAKVWTCX-UHFFFAOYSA-N NC(=O)CC(C(=O)O)NCCNCCNCC Chemical compound NC(=O)CC(C(=O)O)NCCNCCNCC LAMXZTGAKVWTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SQORATIMOBOFKR-UHFFFAOYSA-H gadolinium(3+);oxalate Chemical compound [Gd+3].[Gd+3].[O-]C(=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C([O-])=O SQORATIMOBOFKR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 108700020395 polylysine-(Gd-DTPA) Proteins 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- CCEKAJIANROZEO-UHFFFAOYSA-N sulfluramid Chemical compound CCNS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F CCEKAJIANROZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 1
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OZCRKDNRAAKDAN-IWQZZHSRSA-N (z)-but-1-ene-1,4-diol Chemical compound OCC\C=C/O OZCRKDNRAAKDAN-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- XVKJSLBVVRCOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-heptadecafluoro-10-iododecane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)CCI XVKJSLBVVRCOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCCYEAVBELUTSI-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluoro-n-hexyloctane-1-sulfonamide Chemical compound CCCCCCNS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F UCCYEAVBELUTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 1-[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound C1(=CC(=CC(=C1[C@H]1[C@@H](C(=O)NC1)NC(=O)NC1=CC=CC=C1)F)OC)F FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 0.000 description 1
- RHQQHZQUAMFINJ-GKWSUJDHSA-N 1-[(3s,5s,8s,9s,10s,11s,13s,14s,17s)-3,11-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 RHQQHZQUAMFINJ-GKWSUJDHSA-N 0.000 description 1
- QDCBLIKFCXTNJY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound CCN1CCNCCNCCNCC1 QDCBLIKFCXTNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XDVKQSPDWQJNCI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F XDVKQSPDWQJNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCQOODXWHJKYET-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluorodecoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F XCQOODXWHJKYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLDUUYIXPMPEDL-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-2-(phenylmethoxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)COCC1=CC=CC=C1 SLDUUYIXPMPEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGSZRPFMNFGPD-UHFFFAOYSA-N 2-[1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl(hexyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCCCN(CC(O)=O)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F MFGSZRPFMNFGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKBGMXPTKTVNEI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl-ethylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O DKBGMXPTKTVNEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKRBGTOAJPFYBO-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[2-[2-[[2-[ethyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]acetyl]amino]ethylamino]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound CCN(CC(=O)NCCNC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F SKRBGTOAJPFYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHXQYPKIXGNGMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[3-[11-[ethyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]undecanoylamino]-2-hydroxypropyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(CN1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O)CNC(CCCCCCCCCCN(CC)S(=O)(=O)C(C(C(C(C(C(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)=O UHXQYPKIXGNGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQQLEOTIPQUQO-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[3-[6-[ethyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]hexanoylamino]-2-hydroxypropyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)N(CC)CCCCCC(=O)NCC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 PAQQLEOTIPQUQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJOUYYSKGCLBQP-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-10-[3-[[2-[1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl(hexyl)amino]acetyl]amino]-2-hydroxypropyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound CCCCCCN(CC(=O)NCC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KJOUYYSKGCLBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSCYKXRGWAQLNG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[[2-[benzyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]acetyl]amino]-2-hydroxypropyl]-7,10-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN1CC(O)CNC(=O)CN(S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 DSCYKXRGWAQLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylpyridin-3-yl]amino]-9-(trifluoromethyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione Chemical compound CN(C)CCCC1=CN=C(C)C(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4NC(=S)CC3=CN=2)C(F)(F)F)=C1 CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNLINQJLGGQQU-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]acetic acid Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)N(CC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 MXNLINQJLGGQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUVKUIZTLXVCLI-UHFFFAOYSA-N 2-[decyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCN(CC(O)=O)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F HUVKUIZTLXVCLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl chloride Chemical compound CC(Br)C(Cl)=O OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYBMJSQGBIRHS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)COCC1=CC=CC=C1 QEYBMJSQGBIRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWDKLAIDBOLFE-UHFFFAOYSA-M 2-fluoro-1-methylpyridin-1-ium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1F.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 HQWDKLAIDBOLFE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKICBBJJCUQLPO-UHFFFAOYSA-N 2-oxaspiro[4.5]decan-3-one Chemical compound C1OC(=O)CC21CCCCC2 CKICBBJJCUQLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCMNMOBHVPONLD-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexan-1-ol Chemical compound OCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JCMNMOBHVPONLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJSFZGPTEQNWCB-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridecafluorooctanal Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)CC=O WJSFZGPTEQNWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFINVJYJNJHTFY-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluorodecan-1-amine Chemical compound NCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F PFINVJYJNJHTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDGIOTBLYAPNRR-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluorodecanal Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)CC=O KDGIOTBLYAPNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(2-methylphenoxy)naphthalen-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=C(C=C(C2=CC=CC=C12)N1C(NC(=CC1=O)C(F)(F)F)=O)OC1=C(C=CC=C1)C UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-cyclohexylphenyl)methyl-[2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonyl-methylamino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)N(C)CC(=O)N(C=1C=C(O)C(C(O)=O)=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKGZHRSYFIIESK-UHFFFAOYSA-N BrCC(=O)C(N)CNC(=O)CN(CC)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F Chemical compound BrCC(=O)C(N)CNC(=O)CN(CC)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YKGZHRSYFIIESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBRPZLHELJMMRC-UHFFFAOYSA-N CCN(CCN(CC(CC1=CC=C(C=C1)O)N(CC(=O)O)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CCN(CCN(CC(CC1=CC=C(C=C1)O)N(CC(=O)O)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C XBRPZLHELJMMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100025597 Caspase-4 Human genes 0.000 description 1
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100273284 Homo sapiens CASP4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- CKRXVVGETMYFIO-UHFFFAOYSA-N N-ethylperfluorooctane sulfonamidoacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F CKRXVVGETMYFIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- RUQJSXVXJAAYLY-UHFFFAOYSA-N NCCNC(=O)CN(CC)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F Chemical compound NCCNC(=O)CN(CC)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F RUQJSXVXJAAYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 238000006582 Schlosser modification reaction Methods 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol, Natural products OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- BQADRZHPZVQGCW-LBPRGKRZSA-N benzyl (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BQADRZHPZVQGCW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- MLTSBKJUUBAWGA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-bromopropanoylamino)acetate Chemical compound CC(Br)C(=O)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MLTSBKJUUBAWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYMCIUJHFWRWGC-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-(1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl)propanoylamino]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CNC(=O)C(C)N1CCNCCNCCNCC1 KYMCIUJHFWRWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRQXYWRYKDAOKA-UHFFFAOYSA-N benzyl 6-bromohexanoate Chemical compound BrCCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CRQXYWRYKDAOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFXWAZGPFWJKBF-UHFFFAOYSA-N benzyl aziridine-1-carboxylate Chemical compound C1CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PFXWAZGPFWJKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWHIVTARSAJC-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-[ethyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)N(CC)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WFKWHIVTARSAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000006854 communication Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical class [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003440 dysprosium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NLQFUUYNQFMIJW-UHFFFAOYSA-N dysprosium(iii) oxide Chemical compound O=[Dy]O[Dy]=O NLQFUUYNQFMIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- UZPIQWSRYNIAEI-UHFFFAOYSA-N gadolinium sodium Chemical compound [Na][Gd] UZPIQWSRYNIAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011656 manganese carbonate Substances 0.000 description 1
- 229940093474 manganese carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000006748 manganese carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000016 manganese(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L manganese(ii) carbonate Chemical compound [Mn+2].[O-]C([O-])=O XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- OFXSXYCSPVKZPF-UHFFFAOYSA-N methoxyperoxymethane Chemical class COOOC OFXSXYCSPVKZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXDVEFMNHWVJTA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2-[4,7,10-tris(2-methoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]propanoate Chemical compound COC(=O)CN1CCN(CC(=O)OC)CCN(C(CO)C(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1 YXDVEFMNHWVJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- GRXIBAUTCQPULC-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctane-1-sulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 GRXIBAUTCQPULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJODALGXCUSVFI-UHFFFAOYSA-N n-decyl-1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctane-1-sulfonamide Chemical compound CCCCCCCCCCNS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KJODALGXCUSVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009203 neutron therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000005414 paramagnetic center Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000005007 perfluorooctyl group Chemical group FC(C(C(C(C(C(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UTYVDVLMYQPLQB-UHFFFAOYSA-N phenylacetylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 UTYVDVLMYQPLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- AIRRKWMRCHSPGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluorodecoxy)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F AIRRKWMRCHSPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSBZOEKTFUFFLH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl(hexyl)amino]acetate Chemical compound CCCCCCN(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F MSBZOEKTFUFFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJVWVSDPWSJRH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[benzyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]acetate Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 VHJVWVSDPWSJRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNAWOQMRBUDXMM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[decyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]acetate Chemical compound CCCCCCCCCCN(CC(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F GNAWOQMRBUDXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEQCFDOXEUJNPD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[ethyl(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)amino]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN(CC)S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NEQCFDOXEUJNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- PBYZMCDFOULPGH-UHFFFAOYSA-N tungstate Chemical compound [O-][W]([O-])(=O)=O PBYZMCDFOULPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCDQGOSXWGXOQQ-UHFFFAOYSA-H ytterbium(3+);tricarbonate Chemical compound [Yb+3].[Yb+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O JCDQGOSXWGXOQQ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D25/00—Details of other kinds or types of rigid or semi-rigid containers
- B65D25/14—Linings or internal coatings
- B65D25/16—Loose, or loosely-attached, linings
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D47/00—Closures with filling and discharging, or with discharging, devices
- B65D47/04—Closures with discharging devices other than pumps
- B65D47/06—Closures with discharging devices other than pumps with pouring spouts or tubes; with discharge nozzles or passages
- B65D47/08—Closures with discharging devices other than pumps with pouring spouts or tubes; with discharge nozzles or passages having articulated or hinged closures
- B65D47/0804—Closures with discharging devices other than pumps with pouring spouts or tubes; with discharge nozzles or passages having articulated or hinged closures integrally formed with the base element provided with the spout or discharge passage
- B65D47/0833—Hinges without elastic bias
- B65D47/0847—Hinges without elastic bias located within a flat surface of the base element
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
- B65D83/771—Containers or packages with special means for dispensing contents for dispensing fluent contents by means of a flexible bag or a deformable membrane or diaphragm
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/76—Metal complexes of amino carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Monomérne, perfluóralkylsubstituované paramagnetické kovové komplexy a komplexné soli všeobecného vzorca RF-L-A, v ktorom majú substituenty významy uvedené v opisnej časti. Farmaceutické prostriedky tieto zlúčeniny obsahujúce, použitie týchto komplexov ako kontrastných činidiel v 1H-NMR-diagnostike a spektroskopii, röntgenovej diagnostike, rádiodiagnostike a rádioterapii, ako i spôsob výroby týchto zlúčenín a prostriedkov.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových, monomémych, perfluóralkylsubstituovaných, paramagnetických kovových komplexov a komplexných solí, farmaceutických prostriedkov tieto zlúčeniny obsahujúcich, použitie týchto komplexov ako kontrastných činidiel v ’H-NMR-diagnostike a spektroskopii, rontgenovej diagnostike, rádiodiagnostike a rádioterapii, ako i spôsobu výroby týchto zlúčenín a prostriedkov.
Doterajší stav techniky
Jadrovo magnetická rezonancia (NMR) je dnes široko používaná metóda medicínskej diagnózy, využívaná na zobrazovanie in vivo, pomocou ktorej sa cez merania magnetických vlastnosti protónov v telovej tekutine môže znázorniť cievny systém a telové tkanivo (zahŕňajúc nádory). Používajú sa k tomu napríklad kontrastné činidlá, ktoré ovplyvnením určitých NMR-parametrov telových protónov (napríklad času relaxácie T1 a T2) spôsobujú zosilnenie obrazu vo výsledných obrazoch, prípadne spôsobujú, že tieto obrazy sú potom čitateľné. Predovšetkých nachádzajú použitie komplexy paramagnetických iónov, ako sú napríklad komplexy, obsahujúce gadolínium (napríklad MagnevistR), na základe efektu paramagnetických iónov na skrátenie relaxačného času. Miera na skrátenie relaxačného času je relaxivita, ktorá sa udáva v mM^Ések'1.
Paramagnetické ióny, ako je napríklad Gd+3, Mn2’, Cr3+, Fe3+ a Cu2+ sa nemôžu aplikovať vo voľnej forme ako roztoky, lebo sú silne toxické. Aby bolo možné tieto ióny spraviť schopné na použitie in-vivo, spravidla sa prevádzajú do komplexov, čo bolo prvýkrát opísané v EP 0 071 564 A1 (komplexácia s aminopolykarboxylovými kyselinami, napríklad s kyselinou dietyléntriamín-pentaoctovou [DTPA]). Di-N-metylglukamínová soľ Gd-DTPA-komplexu je známa pod menom MagnevistR a je používaná okrem iného na diagnózu nádorov v ľudskom mozgu a v obličkách.
Vo francúzskom patentovom spise FR 25 39 996 opísaná maglumínová soľ Gd-DOTA (komplex trojmocného gadolínia s l,4,7,10-tetrakarboxymetyl-l,4,7,10-tetraazacyklododekánom) je ďalšie kontrastné činidlo, ktoré sa veľmi dobre osvedčilo v jadrovej spinovej tomografii a bolo registrované pod označením DotaremR.
Tieto kontrastné činidlá však nie sú vo všetkých prípadoch použitia uspokojivé. Tak sa občas klinicky používané kontrastné prostriedky na moderné zobrazujúce postupy, totiž jadrovú spinovú gomografiu (MRI) a počítačovú tomografiu (CT) [MagnevistR, Pro HanceR, UltravistR a OmniscanR] rozptylujú v celom extracelulámom priestore tela (intravazálny priestor a interstitium).
Obzvlášť na zobrazenie ciev je žiaduce, aby sa kontrastná látka, aplikovaná do vazálneho priestoru rozptýlila výlučne do priestoru ciev a tým ho označovala (tzv. „blood-pool-agent“).
Bolo vyskúšané riešenie tohto problému použitím komplexotvorných činidiel, ktoré sú viazané na makromolekuly alebo biomolekuly. Tento postup bol dosiaľ úspešný len veľmi obmedzene.
Tak nie je napríklad počet paramagnetických centier v komplexoch, ktoré sú opísané v Európskych patentových prihláškach č. 0 088 695 a 0 150 844, dodatočný na prijateľnú tvorbu obrazu.
Ak sa zvyšuje počet potrebných kovových iónov viacnásobným zavedením komplexotvorných jednotiek do makromolekulámej biomolekuly, tak je to spojené s netole rovateľným ovplyvnením afinity a/alebo špecifity tejto biomolekuly (J. Nucl. Med. 24,1158 (1983)).
Makromolekuly môžu byť všeobecne vhodné ako kontrastné látky na angiografiu. Albumín-GdDTPA (Radiology 1987; 162;205) napríklad však má 24 hodín po intravenóznej aplikácii potkanom obohatenie v tkanivách pečene, ktoré predstavujú asi 30 % dávky. Okrem toho je za 24 hodín eliminované len 20 % dávky.
Makromolekulámy polylyzín-GdDTPA (Európska patentová prihláška 0 233 619 Al) sa ukázal rovnako schopný, ako „blood-pool-agent“. Táto zlúčenina sa skladá podľa podmienok prípravy zo zmesi molekúl rôznych veľkostí. Pri vylučovacích pokusoch na potkanoch, mohlo byť ukázané, že tieto makromolekuly sú vylučované glomerulámou filtráciou obličkami nezmenené. Podľa podmienok syntézy môže polylyzín-GdDTPA ale tiež obsahovať také makromolekuly, ktoré sú tak veľké, že pri glumoerálnej filtrácii kapilárami obličiek prejsť nemôžu a tak v tele zostávajú.
Tiež boli opísané makromolekulárne kontrastné látky na báze uhľohydrátov, napríklad dextránu (EP 0 326 226 Al). Nevýhoda týchto zlúčenín spočíva v tom, že tieto obsahujú spravidla len asi 5 % signál zosilujúcich paramagnetických katiónov.
Úlohou predloženého vynálezu teda je pripraviť na použitie nové 'H-NMR-kontrastné prostriedky, ktoré by nemali uvádzané nedostatky a mali by obzvlášť vyššie „protonen-relaxivity“ a tým by dovoľovali pri zvýšení intenzity signálu zníženie dávky. Ďalej by mali byť kontrastné prostriedky stabilné, dobre prijateľné a predovšetkých by mali mať organošpecifické vlastnosti, pričom by jednak ich retencia v skúmaných orgánoch mala byť dostatočná, aby sa pri nepatrnej dávke dosiahol počet zobrazení, potrebný na istú diagnózu a jednak by ale tiež malo byť zaručené úplné vylúčenie kovov z tela. Táto úloha je riešená predloženým vynálezom.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú perfluóralkylové skupiny obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
RF - L - A (I), v ktorom
Rf znamená perfluórovaný, priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec vzorca -CnF2„X, v ktorom
X znamená koncový atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu alebo vodíka, n znamená číslo 4 až 30,
L znamená priamu väzbu, metylénovú skupinu, NHCO-skupinu, skupinu
R n n i
--LfCHjt-NHCOCHj-ICH^p-pN-SO,- j
I— u q pričom p znamená číslo 0 až 10, q a u znamená nezvásle od seba číslo 0 alebo 1 a
R1 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, skupinu -CH2OH, skupinu -CH2CO2H alebo uhlíkatý reťazec, ktorý je prípadne prerušený 1 až 3 kyslíkovými atómami, 1 až 2 ketoskupinami alebo prípadne substituovanou arylovou skupinou a/alebo je prípadne substituovaný 1 až 4 uhlíkovými atómami, 1 až 2 alkoxyskupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami, 1 až 2 karboxyskupinami alebo skupinou -SO3H;
alebo priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, ktorý prípadne obsahuje 1 až 10 kyslíkových atómov, 1 až 3 -NR'-skupín, 1 až 2 atómy síry, piperazín, -CONR’-skupinu, -NR’CO-skupinu, -SO2-skupinu, -NR'-CO2-skupinu, 1 až 2 -CO-skupiny, skupinu
-CO-N-T-NÍR'l-SO-'R1
alebo 1 až 2 prípadne substituované aryly a/alebo je týmito skupinami prerušený a/alebo je prípadne substituovaný 1 až 3 -ÔR1-skupinami, 1 až 2 oxoskupinami, 1 až 2 -NH-COR1-skupinami, 1 až 2 -CONHR'-skupinami, 1 až 2 -(CH2)p-CO2H-skupinami alebo 1 až 2 skupinami -(CH2)p-(O)q-CH2CH2-RF, pričom
R1, RF, p a q majú uvedený význam a
T znamená uhlíkový reťazec s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne prerušený I až 2 kyslíkovými atómami alebo 1 až 2 -NHCO-skupinami a
A znamená komplexotvomú látku alebo kovový komplex, alebo ich soli s organickými a/alebo anorganickými bázami, aminokyselinami alebo amidy aminokyselín a síce komplexotvomú látku alebo komplex všeobecného vzorca (H)
CH,CH,-----___ Z^-CO—N k , f < · R
I ^CO.Z' o=c / iz' V/-“·2 'k—coy (to, v ktorom R3, Z1 a Y sú od seba nezávislé a
R3 má význam R1 alebo znamená skupinu -(CH2)m-L-RF, pričom L a RFmajú uvedený význam a m znamená číslo 0, 1 alebo 2,
Z1 znamená nezávisle od seba vodíkový atóm alebo ekvivalent kovového iónu poradového čísla 21 až 29, 39, 42, 44 alebo 57 až 83 a
Y znamená skupinu-OZ1, ^CH,CH,-L-R' /—\ —' alebo —N N-SO,-'--R , pričom Z1, L, RF a R3 majú uvedený význam, alebo komplexotvornú látku alebo komplex všeobecného vzorca (III) v ktorom má Z1 uvedený význam a o a q znamenajú číslo 0 alebo 1, pričom suma o + q = 1, alebo komplexotvomú látku alebo komplex všeobecného vzorca (VI) r~\ Z'00·-2' z'o,c
v ktorom má Z1 uvedený význam, alebo komplexotvomú látku, alebo komplex všeobecného vzorca (VII)
. (VII), v ktorom majú Z1 a Y uvedený význam, alebo komplexotvomú látku, alebo komplex všeobecného vzorca (VIII)
v ktorom majú R3 a Z1 uvedený význam a R2 má význam R1, alebo komplexotvomú látku, alebo komplex všeobecného vzorca (IX)
v ktorom majú R3 a Z1 uvedený význam, alebo komplexotvomú látku, alebo komplex všeobecného vzorca (X)
v ktorom majú R3 a Z1 uvedený význam a R2 má význam R1, alebo komplexotvomú látku alebo komplex všeobecné-
v ktorom majú R3 a Z1 uvedený význam, alebo komplexotvomú látku, alebo komplex všeobecného vzorca (XI)
[NH-CHj-tCH.L-COjq-tr] kA
OT),
SO;
v ktorom má Z1 uvedený význam alebo komplexotvomú látku alebo komplex všeobecného vzorca (V) v ktorom majú Z1, p a q uvedený význam a
R2 má význam R1, alebo komplexotvomú látku, alebo komplex všeobecného vzorca (XII)
v ktorom majú L, RF a Z1 uvedený význam, alebo komplexotvomú látku, alebo komplex všeobecného vzorca (XIII)
v ktorom má Z1 uvedený význam.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená Z1 vodíkový atóm a ďalej také, kedy vo vzorci -CnF2nX znamená n číslo 4 až 15 a X znamená atóm fluóru.
Uvedené zlúčeniny majú prekvapivo vysokú protónovú relaxivitu 20 - 50 [ιηΜ'1^.'1, 39 °C, 0,47 T], V porovnaní k tomu je protónová relaxivita pre na trhu dostupné ’H-NMR kontrastné prostriedky MagnevistR, DotaremR, OmniscanR a Pro HanceR v rozpätí 3,5 - 4,9 [mM''.s', 39 °C, 0,47 T|.
Okrem toho sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu výborne výhodné na rozoznanie a lokalizáciu ochorení obehového systému, lebo sa pri aplikácii do intravazálneho priestoru tiež výhradne v tomto rozptýlia. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu umožňujú oddeliť pomocou jadrovej spinovej tomografie dobre prekrvené tkanivo od tkaniva zle prekrveného a tým diagnostikovať ischémiu. Tiež tkanivo s náchylnosťou na infarkt sa dá na základe svojej anémie oddeliť od okolitého alebo ischemického tkaniva, keď sa použije kontrastný prostriedok podľa predloženého vynálezu. Toto má obzvlášť význam, keď to napríklad vedie k rozlíšeniu srdcového infarktu od ischémie.
Na rozdiel od makromolekulárnych zlúčenín, používaných doteraz ako blood-pool-agents, ako je napríklad Gd-DTPA-polylyzín, majú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu rovnako vyššiu hodnotu T’-relaxivity (pozri tabuľka 3) a vyznačujú sa teda vyšším vzostupom intenzity signálu pri NMR-zobrazení. Okrem toho, že majú predĺženú retenciu v krvnom riečišti, môžu sa tiež aplikovať v relatívne menších dávkach (napríklad < 50 mmol Gd/kg telesnej hmotnosti). Predovšetkým sa ale zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré nie sú polymémymi zlúčeninami, rýchle a prakticky úplne z tela vylučujú.
Ďalej sa ukázalo, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú vhodné nielen ako blood-pool-agents, ale tiež sa môžu výborne použiť ako lymfálne špecifické MRT-kontrastné prostriedky (lymfo-grafika).
Znázornenie miazgových uzlín má centrálny význam na skoré rozpoznanie metastatického napadnutia pri pacientoch s rakovinou. Kontrastné prostriedky podľa predloženého vynálezu dovoľujú rozlíšiť malé metastázy v nezväčšených miazgových uzlinách (< 2 cm) od perplazií miazgových uzlín bez malígneho napadnutia.
Pritom sa môžu kontrastné prostriedky aplikovať inatravazálne alebo intersticiálne/intrakutánnc. Aplikácia intersticiálne/intrakutánne má výhodu v tom, že sa substancia transportuje priamo od rozptylujúceho ohniska (napríklad primárneho nádoru) zodpovedajúcou miazgovou cestou do potencionálne sa vyskytujúcich, regionálnych miest miazgových uzlín. Rovnako sa môže s nepatrnou dávkou dosiahnuť vysoká koncentrácia kontrastného prostriedku v miazgových uzlinách.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu spĺňajú všetky predpoklady, ktoré sú vyžadované od kontrastných činidiel v nepriamej MRT-lymfografíi: dobrú lokálnu prijateľnosť, rýchlu elimináciu z miesta injekcie, rýchle a prakticky úplné vylúčenie z celého organizmu. Ďalej majú vysoké obohatenie cez viac miest miazgových uzlín a dovoľujú teda relevantný diagnostický výrok. Tak mohlo byť ukázané na modeli morčiat vysoké obohatenie cez viac oblastí miazgových uzlín (popliteálne, inguinálne, iliakálne) po subkutánnom podaní (2,5 až 10 pmol/kg telesnej hmotnosti, injekcie do medziprstného priestoru zadnej labky). V obzvlášť vhodných prípadoch sa tak dosiahne v druhej (inguinálnej) a tretej (iliakálnej) oblasti ešte koncentrácia > 200, prípadne > 300 pmol/l. Obvykle sa pomocou zlúčenín, podľa predloženého vynálezu, získajú koncentrácie v miazgových uzlinách v rozpätí 100 až 1000 pmol/l.
Pri štúdiách MR-zobrazenia na morčatách je možné potvrdiť obzvlášť vhodnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Tak sa 120 minút po subkutánnej aplikácii 10 pmol/kg telesnej hmotnosti perfluórovaného gadolíniového komplexu (morčatá, zadná labka, medziprstný priestor) v T1 spin-echo zobrazení (TR 400 ms, TE 15 ms) pozoruje výrazný enhancemcnt popliteálnych miazgových uzlín (270 %), ako i inguinálnych miazgových uzlín (104 %) (pozri obr. 1).
U ľudí sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu injikovať lokálne (buď subkutánne, alebo priamo perkutánne do zodpovedajúceho tkaniva). Je možný väčší počet druhov injekcií (quaddel) so zodpovedajúcim injekčným objemom 0,2 až 1 ml, zoskupený okolo zodpovedajúcej oblasti (napríklad nádoru). Injikovaný celkový objem by pritom v žiadnom prípade nemal prekročiť 5 ml. To znamená, že sa v prípravku musí vyskytovať koncentrácia kovu 75 až 100 mmol/1, aby sa mohla s týmto objemom aplikovať potencionálna klinická dávka 5 až 10 pmol/kg telesnej hmotnosti.
Miesto aplikácie závisí od toho, či sa má špecificky vyfarbiť určitá vymedzená oblasť z k nej priradeného tkaniva (napríklad pri gynekologických nádoroch alebo nádoroch v konečníku), alebo či sa má znázorniť neznáma oblasť určitej lezie (oblasť pre možnú terapeutickú intervenciu napríklad pri melanóme alebo mammakarcinóme).
Na MR-zobrazenie sú v normálnom tkanive miazgových uzlín, kde prebieha obohacované zlúčeniny, potrebné koncentrácie gadolínia aspoň 50 pmol/l a najvyššie 250 pmol/l. Zobrazenie sa môže vykonávať (vždy podľa miesta injekcie a tkaniva) po 30 minútach alebo až 4 až 6 hodinách po injekcii zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Vzhľadom na to, že pomocou zlúčenín gadolíniových komplexov podľa predloženého vynálezu sa predovšetkým ovplyvňujú T1-relaxačné časy protónov vody tkaniva miazgových uzlín, sú T’-sekviencie najlepšie vhodné dokázať MRT-enhancement oblastí miazgových uzlín. Miazgové uzliny sú veľmi často uložené v tukovom tkanive a toto má veľmi vysokú intenzitu signálu na také sekvencie, ponúkajú sa tukom potlačené meracie metódy. Paramagnetické gadolíniové komplexy v spojení s tukom potlačenými, T'-sekvenciami majú oproti prostriedkom superparamagnetických častíc oxidov železa veľkú výhodu v tom, že dovoľujú MRT-obrazy s vyšším priestorovým rozoznávaním, s menšími distorznými artefaktmi (na základe susceptibilizačných artefaktov) a s kratšími časmi zobrazenia.
Vzhľadom na to, že prebieha pozitívne označovanie miazgových uzlín (to znamená vzostup signálu), nie sú tiež MRT-zobrazenia bez kontrastného činidla na porovnanie už nutne potrebné a celkový čas skúšok sa pre pacienta môže skrátiť.
Nové perfluóralkylové skupiny obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú tak komplexotvomé látky, ako i kovové komplexy. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z1 znamená vodíkový atóm, sa označujú ako komplexotvomé látky a zlúčeniny, v ktorých aspoň jeden z možných substituentov Z1 znamená ekvivalent kovového iónu, sa označujú ako kovové komplexy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu obsahujú ako výhodné zvyšky L nasledujúce skupiny:
-ch2·
-ch2ch2-CCH2)s- s = 3 - 15
-CH2-O-CH2CH2-CH2-(O-CH2-CH2‘)t t - 2 - 6 -CH2-NH-CO-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2· -CH2-NH-CO-CH2-NtC2H5)-SO2-CH2-NH-CO-CH2-N(C’oH21)-S02· -CH2-NH-CO-CH2-N(C6H i3)-SO2-CH2-NH-CO-(CH2)i0-N(C2H5)’SO2’ -CH2-NH-CO’CH2’N(-CH2-C6H5)-SO2-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-CH2-NHCO^CH2)io-S-CH2CH2-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-CH2nHC0ÍCH2)1()-0-CH2CH2-CH2-C6H4-O-CH2CH2-CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6F13)2-CH2-0CH2-CH2-CH2-NHCOCH2CH2CON-CH2CH2NHCOCH2N(C2H5)SO2C8F17
I
CH2-CH2NHCOCH2N(C2H5)-S02·
-CH2-O-CH2-CH(OC10H2i)'CH2-O-CH2CH2<CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2· -(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2-CH2-OCH2C(CH2OH)2'CH2-O-CH2CH2·
COOH
-CH2NHCOCH2N(C6H5)-SO2•NHCO.CH2-CH2-NHCO-CH2’0-CH2CH2-NH-CO-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-S02·
-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-NH-CO-CH2-N(C6Hi3)-SO2·
-NH-CO-ÍCH^ io-N(C2H5)-S02-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-0H)SO2-N’H-CO-CH2-CH2-O-C6h4-°-ch2-ch2·
-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-NCC2H5)-SO2-N(C6H5)-SO2-N(C1qH2i)-SO2·
-N(C6H13}-SO2-N(C2H4OH)-SO2-N(CH2COOH)-SO2-N(CH2C6H5)-SO2-N-[CH(CH2OH)2]-SO2-N-[CH(CH2OH)CH(CH20H))-S02Podľa predloženého vynálezu sú celkom obzvlášť výhodné zvyšky L zlúčenín, uvedených ďalej v príkladoch uskutočnenia.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú také, v ktorých X v skupine -CnF2nX znamená atóm fluóru a n znamená číslo 4 až 15.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby perfluóralkylovej skupiny obsahujúcich zlúčenín všeobecného vzorca (I), pri ktorom sa
a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (IX), vyrobí tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (20)
v ktorom
R4 znamená vodíkový atóm, mctylovú, etylovú, izopropylovú alebo benzylovú skupinu, s epoxidmi všeobecného vzorca (21) L'-RF (21), v ktorom
R3 má význam skupiny R1, pripadne v chránenej forme, alebo skupinu (CH2)m-L-RF, pričom m znamená číslo 0,1 alebo 2,
Ľ má význam L, pripadne v chránenej forme a
Rf znamená perfluórovaný uhlíkový reťazec, v alkoholoch, éteroch, vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla pri teplote v rozpätí -10 °C až 180 “C za prídavku anorganickej a/alebo organickej bázy, potom sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia, takto získané komplexotvomé činidlo sa nechá reagovať s aspoň jedným oxidom kovu prvku poradového číslo 21 - 29, 39, 42, 44 alebo 57 - 83 pri teplote miestnosti alebo zvýšenej teplote a potom sa podľa potreby prítomné kyslé vodíkové atómy substituujú katiónmi anorganických a/alebo organických báz, aminokyselín alebo amidov aminokyselín,
b) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (VIII), pripravia tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (20) známym spôsobom alkylujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (28)
(23), v ktorom majú Rf, Ľ a R3 uvedený význam a
R2 má význam R1 a
Hal znamená atóm chlóru, brómu a jódu a potom sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia a s takto získanými komplexotvomými činidlami sa postupuje rovnako ako je uvedené v odseku a),
c) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (VII), pripravia tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (20) nechajú reagovať známym spôsobom so zlúčeninami všeobecného vzorca (34) o
I!
K>r^x\Y.
Ľ ^•R v ktorom majú Ľ a RF uvedený význam a
Haľ znamená Hal, F, -Ots, Oms a
Y’ znamená zvyšky -OH a -N-CH2-CH2-RF
I
R3 na čo sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia a s takto získanými komplexotvomými činidlami sa postupuje rovnako ako je uvedené v odseku a),
d) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (XI), v ktorom q znamená číslo 0, pripraví tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (20) nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (68) . ΛΛ ΐ
R— Ľ—SO,— N N—C-CH-Hal
L· (68), v ktorom majú RF, Ľ, R2 a Hal uvedený význam, v organickom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote počas niekoľkých hodín, na čo sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia a s takto získanými komplexotvomými činidlami sa postupuje rovnako ako je uvedené v odseku a),
e) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (XI), v ktorom q znamená číslo 1, pripravia tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (20) nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (68a) /----k 9 9 ť-L-SO.-N 'N-Č-CHjqCHjVNH-C-CH-Hal <68a^ __/ R: v ktorom majú RF, Ľ, R2, p a Hal uvedený význam, v organickom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote počas niekoľkých hodín, na čo sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia a s takto získanými komplexotvomými činidlami sa postupuje rovnako ako je uvedené v odseku a).
Ďalej je predmetom predloženého vynálezu spôsob výroby perfluóralkylovej skupiny obsahujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pri ktorom sa
a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (II), vyrobia tak, že sa v prípade že Y vo vzorci (II) znamená hydroxylovú skupinu, nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (48)
CO,“
v ktorom má R4 uvedený význam, s aminom všeobecného vzorca (29)
V * t (25);
v ktorom majú R3, Ľ a Ff uvedený význam, v organickom rozpúšťadle, prípadne za prídavku anorganickej a/alebo organickej bázy, pri zvýšenej teplote, potom sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia, takto získané komplexotvomé činidlo sa nechá reagovať aspoň s jedným oxidom kovu prvku poradového číslo 21 - 29, 39, 42, 44 alebo 57 - 83 pri teplote miestnosti alebo zvýšenej teplote a potom sa podľa potreby prítomné kyslé vodíkové atómy substiuujú katiónmi anorganických a/alebo organických báz, amino kyselín alebo amidov aminokyselín, prípadne pre prípad, že Y vo všeobecnom vzorci (II) znamená skupinu
-N-CH2-CH2-Ľ-RF
I
R3 sa nechá reagovať bisanhydrid kyseliny dietyléntriamínpentaoctovej (Merck) všeobecného vzorca (49)
za analogických podmienok s aminom všeobecného vzorca (29) a ďalej sa postupuje rovnako ako v prvom prípade,
b) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (XII), vyrobia tak, že sa bisanhydrid všeobecného vzorca (49) nechá reagovať s derivátom piperazínu všeobecného vzorca (67)
R—L— SO.—N N—H
V/ v ktorom majú RF a Ľ uvedený význam, za rovnakých podmienok, ako je opísané v odseku a), potom sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia a ďalej sa postupuje rovnako, ako je opísané v odseku a).
Ďalej je predmetom predloženého vynálezu spôsob výroby perfluóralkylovej skupiny obsahujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pri ktorom sa
a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (III), vyrobia tak, že sa nechajú reagovať deriváty halogénkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (52)
Hal
^co;r‘ n^co.r‘
v ktorom má R4 a Hal uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca (51)
R2
v ktorom majú RF, Ľ, R2 a R3 uvedený význam, známym spôsobom, potom sa pripadne prítomné ochranné skupiny odštiepia, takto získané komplexotvomé činidlo sa nechá reagovať s aspoň jedným oxidom kovu prvku poradového číslo 21 - 29, 39, 42, 44 alebo 57 - 83 pri teplote miestnosti alebo zvýšenej teplote a potom sa podľa potreby prítomné kyslé vodíkové atómy substituujú katiónami anorganických a/alebo organických báz, aminokyselín alebo amidov aminokyselín,
b) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (XIII), vyrobia tak, že sa analogicky, ako je uvedené v odseku a), nechajú reagovať deriváty halogénkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (52) s derivátmi piperazínu všeobecného vzorca (66) .ff-V—SO;— U— O-CH-NH;
(66), v ktorom majú RF, Ľ a R2 uvedený význam, na čo sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia a ďalej sa postupuje rovnako, ako je opísané v odseku a).
Ďalej je predmetom predloženého vynálezu spôsob výroby perfluóralkylovej skupiny obsahujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pri ktorom sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (IV), vyrobí tak, že sa nechajú reagovať hydroxykyseliny, prípadne estery všeobecného vzorca (56)
Z~~CO.P.‘
/—CO-R* ''—co,r
v ktorom má R4 uvedený význam, s halogénovými zlúčeninami všeobecného vzorca (55)
Hal-Ľ-RF (55), v ktorom majú RF, Ľ a Hal uvedený význam, v zmesi organického rozpúšťadla a pufŕa pri ľahko alkalickom pH pri teplote miestnosti počas niekoľkých hodín, potom sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia, takto získané komplexotvomé činidlo sa nechá reagovať s aspoň jedným oxidom kovu prvku poradového číslo 21 - 29, 39, 42, 44 alebo 57 - 83 pri teplote miestnosti alebo zvýšenej teplote a potom sa podľa potreby prítomné kyslé vodíkové atómy substituujú katiónami anorganických a/alebo organických báz, aminokyselín alebo amidov aminokyselín.
Ďalej je predmetom predloženého vynálezu spôsob výroby perfluóralkylovej skupiny obsahujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pri ktorom sa
a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (V), vyrobia tak, že sa známym spôsobom nechajú reagovať a-halogénkarboxylové kyseliny alebo ich estery všeobecného vzorca (18)
Hal-CH2-CO2R4 (18),
-NH
(3é) / v ktorom majú RF a Ľ uvedený význam, známym spôsobom a ďalej sa postupuje rovnako, ako je opísané v odseku a),
c) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (X), vyrobia tak, že sa nechajú reagovať α-halogénkarboxylové kyseliny alebo ich estery všeobecného vzorca (18) so zlúčeninami všeobecného vzorca (70)
’ ρβ) v ktorom majú RF, R3 a Ľ uvedený význam a Sg znamená ochrannú skupinu, známym spôsobom a ďalej sa postupuje rovnako, ako je opísané v odseku a).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A má význam všeobecného vzorca (XI), pričom L obsahuje aspoň jednu -NHCO-skupinu, sa môžu získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (14)
v ktorom má R3 uvedený význam,
Z1 znamená ekvivalent kovového iónu poradového čísla až 29, 39,42,44 alebo 57 až 83 a
M1 má význam skupiny L, reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca(15)
o v ktorom má R4 a Hal uvedený význam, s amínami všeobecného vzorca (39) v ktorom má RF uvedený význam,
M2 má význam skupiny L a
Nu znamená nukleofug.
Ako nukelofugy slúžia výhodne zvyšky: Cl, F, -Ots, -Oms, v ktorom majú RF, Ľ, o a q uvedený význam, potom sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia, takto získané komplexotvomé činidlo sa nechá reagovať s aspoň jedným oxidom kovu prvku poradového čísla 21 - 29, 39, 42, 44 alebo 57 - 83 pri teplote miestnosti alebo zvýšenej teplote a potom sa podľa potreby prítomné kyslé vodíkové atómy substituujú katiónmi anorganických a/alebo organických báz, aminokyselín alebo amidov aminokyselín,
b) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (VI), vyrobia tak, že sa nechajú reagovať α-halogénkarboxylové kyseliny alebo ich estery všeobecného vzorca (18) so zlúčeninami všeobecného vzorca (36)
Reakcia sa vykonáva v zmesi vody a organických rozpúšťadiel, ako je napríklad izopropylalkohol, etylalkohol, metylakohol, butylalkohol, dioxán, tetrahydrofúrán, dimetylformamid, dimetylacetamid, formamid alebo dichlórmetán. Výhodné sú ternáme zmesi z vody, izopropylalkoholu a dichlórmetánu.
Reakcia sa vykonáva pri teplote v rozpätí -10 °C až 100°C, výhodne 0°C až 30 °C.
Ako akceptory kyselín slúžia anorganické a organické bázy, ako je trietylamín, pyridín, N-metylmorfolín, diizopropyletylamín, dimetalaminopyridín, hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín a uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (15) sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca (16)
HO2C-M2-Rf (16), v ktorom majú RF a M2 uvedený význam, pre odborníkov všeobecne známym spôsobom aktiváciou kyselín, ako reakcia kyseliny s dicyklohexylkarbodiimidom, N-hydroxysukcínimid/dicyklohexylkarbodiimidom, karbonyldiimidazolom, 2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolínom, dichloridom kyseliny oxálovej alebo izobutylesterom kyseliny chlórmravčej, pomocou v literatúre opísaných spôsobov:
- Aktivierung von Carbonsäure. Prehľad v Houben-Weyl, methoden der Organischen Chemie, Bánd XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 19.
- Aktivierung mit Carbodiimiden. R. Schwyzer a H. Kappeler, Helv. 46: 1550(1963).
E. Wunsch akol.. B. 100: 173 (1967).
- Aktivierung mit Carbodiimiden/Hydroxysucinimid: J. Am. Chem. Soc. 86: 1839 (1964) a J. Org. Chem. 53: 3583 /1988). Synthesis 453 (1972).
- Anhydridmetode, 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin: B. Bcllcau akol., J. Am. Chem. Soc., 90: 1651 (1986), H. Kunz a kol., Int., J. Pept. Prot. Res., 26: 493 (1985) a J. R. Voughn, Am. Soc. 73: 3547 (1951).
- Imidazolid-Methode: B- F. Gisin, R. B. Menifield, D.C. Toeston, Am. Soc. 91: 2691 (1969).
-Säurechlorid-Methoden, Thionylchlorid: Ilelv., 42: 1653 (1959).
- Oxalylchlorid: J. Org. Chem., 29: 843 (1964).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (16) sú komerčne dostupné (Fluorochem, ABCR) alebo sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca (17)
H-Q-M3-Rf (17), v ktorom
M3 má význam skupiny L a
Q znamená atóm kyslíka alebo síry, skupinu =CO, skupinu =NR3 alebo skupinu
R3-N-SO2
I s väzbou od dusíkového na vodíkový atóm, reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca (18)
Hal-CH2-C(=O)-OR4 (18), v ktorom
Hal znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu a
R4 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo izopropylovú skupinu, opísaných napríklad C. F. Wardem. Soc. 121. 1161 (1922), pomocou pre odborníkov známych metód, ako je alkylácia alkoholov s alkylhalogenidmi (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
Sauerstoffverbindungen 1, časť 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethem, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1965, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylhalogeniden, str. 24, Alkylierun von Alkoholen mit Alkylsulfaten, str. 33) alebo N-alkyláciou sulťonamidu alkylsulfonáty (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, str. 680; J. E. Rickman a T. Atkins, Am. Chem. Soc. 96: 2268, 1974, 96: 1168; F. Chavez a A. D. Sherry, J. Org. Chem. 1989,54: 2990).
V prípade, že Q znamená skupinu =CO, vykonáva sa reakcia s Wittigovým činidlom so štruktúrou (Ar)3P+-C'H-(CH2)r-CO2R4, pričom r znamená číslo 0 až 16.
Pritom vzniknutá dvojitá väzba -CH=CH- môže zostať ako súčasť štruktúry alebo sa prevedie katalytickou hydrogenáciou (Pd 5%/C) na skupinu -CH2CH2-.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (18) sú komerčne dostupné (Fluorochem, ABCR).
Alternatívne sa môžu získať zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A má význam všeobecného vzorca (IX), zo zlúčenín všeobecného vzorca (19)
v ktorom majú RF, R3 a R4 uvedený význam a
Ľ má význam L, pripadne s chránenými hydroxylovými alebo karboxylovými funkciami tak, že sa v prípade potreby prítomné ochranné skupiny odštiepia a takto získaná komplexotvomá látka sa nechá reagovať pomocou pre odborníkov známych metód (EP 250 358, EP 255 471) s oxidmi kovov alebo kovovými soľami pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote a potom v prípade potreby sa prítomné kyslé vodíkové atómy substituujú katiónami anorganických a/alebo organických báz, aminokyselín alebo amidov aminokyselín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (19) sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca (20) (DO3A, príp. ester) r'o.c'X Γ~\
C )
NH ( CO,R (20)( v ktorom má R4 uvedený význam, reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca (21)
v ktorom má R3 význam R1, pripadne v chránenej forme alebo znamená skupinu -(CH2)m-Ľ-RF, pričom m znamená číslo 0,1 alebo 2 a Ľ a RF majú uvedený význam.
Reakcia sa vykonáva v alkoholoch, ako je metylalkohol, etylakohol, izopropylalkohol alebo butylakohol, éteroch, ako je dioxán, tetrahydrofurán alebo dimetoxyétery, vo vode alebo v zmesiach z vody a niektorého z uvedených organických rozpúšťadiel, ako i v acetonitrile, acetóne, dimetylformamide, dimetylacetamide, dimetylsulfoxide, dichlórmetáne, dichlóretáne alebo chloroforme, pri teplote v rozpätí -10 °C až 180 °C, výhodne 20 °C až 100 °C. Ako výhodný sa ukázal prídavok organických alebo anorganických báz, ako je napríklad trietylamín, pyridín, dimetylaminopyridín, N-metylmorfolín, diizopropylamín, hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, alebo ich uhličitany a hydrogenuhličitany, ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný. V prípade epoxidov s nižšou teptotou varu sa reakcia vykonáva v autokláve.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (21) sú komerčne dostupné (Fluorchem, ABCR) alebo je možné ich získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (22)
R3-CH=CH-Ľ-RF (22) epoxidáciou pomocou pre odborníkov známych metód, napríklad wolframátom katalyzovanou oxidáciou pomocou peroxidu vodíka podľa Payna, cyklizáciou halogénhydrínov alebo alkalickou oxidáciou pomocou peroxidu vodíka za prítomnosti nitrilov.
Obzvlášť vhodná na túto reakciu je kyselina 3-chlórperbenzoová v dichlórmetáne pri teplote miestnosti (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, Diel 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung dreigliedriger cyclische Ether (1,2-epoxide), Gcorg Thicme Verlag, Stuttgart, 1965; G. B. Payne a P. H. Williams, J. Org. Chem., 159, 24: Y. Ogata a Y . Samaki, Tetrahedron 1964, 20: 2065; K. B. Sharpless a kol., Pure Appl. Chem. 55,589(1983)).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (22) sa výhodne získajú Wittigovou reakciou, prípadne variantom podľa Homéra, Schlossera alebo Bestmanna, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII/1, Organische Phospohorverbindungen časť 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963, Phosphoniumsalze str. 79, Phosphoniumylide str. 112, Wittig-Reaktion str. 121; A. W. Johnson, Ylides and Imines of Phospohorus, John Wiley & Sons, lnc. New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993, WittigReaktion str. 221; Schlosser-modifíkation der WittigReaktion str. 240; Waldsworth-Edmonsons-Reaction str. 313; Homér Reaction str. 362, reakciou triarylfosfoniumylida vzorca (23) “N-- , Λ^Ρ —CH-Ľ—A «(23), v ktorom majú Ľ a RF uvedený význam a Ar znamená arylovú skupinu, obzvlášť fenylovú skupinu s aldehydmi všeobecného vzorca (24)
OHC-R3(24), v ktorom môže byť R3 tiež vodíkový atóm, čo je komerčný produkt (Merck, Fluka), alebo zlúčenina vyrobiteľná pomocou pre odborníkov známych metód, napríklad oxidáciou primárnych alkoholov pomocou systému oxid chrómový/pyridín, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen II, časť 1, Aldehyde, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1954.
Triarylfosfóniumylidy všeobecného vzorca (23) sa vyrobia zo zodpovedajúcich halogenidov všeobecného vzorca (25)
Hal-CH2-Ľ-RF (25), fosílnu s alkyhalogenidom, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII/1, Organische Phospohorverbindungen, časť 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963, alebo A. W. Johnson, Yldes and Imines of Phosphorus, John Wilex & Sons, lnc., New York., Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993. Zlúčeniny všeobecného vzorca (25) sú komerčným produktom (Fluorochem, ABCR, 3M).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (21), kde R3 = H, sa výhodne získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca (17)
H-Q’-M3-Rf (17), v ktorom
Q’ má význam Q, ale neznamená skupinu =CO, M3 má význam skupiny L s výnimkou voľnej väzby a
Rf má uvedený význam, reakciou spôsobom pre odborníkov známym, totiž éterifikáciou alebo sulfonamidalkyláciou s epihalogénhydrínmi (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, časť 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethem, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965, Alkylierung von Alkoholen, str. 24,33; Houben-Weyl, Methoden der Organishcen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, str. 680; J. E. Rickmann a T. J. J. Atkins, Am. Chem. Soc. 1974, 96: 2268; F. Chavez a A. D. Sherry, 1989, 54: 2990) všeobecného vzorca (26) ζχ
CH,- Haľ (26), v ktorom
Haľ znamená Hal, F, - Ots alebo -Oms.
V prípade epoxidov s nižšou teplotou varu sa reakcia vykonáva v autokláve.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená zvyšok všeobecného vzorca (VIII), sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca (27)
COjR' v ktorom majú R2, R3, R4, Ľ a RF uvedený význam, odštiepením prípadne prítomných ochranných skupín a komplexovaním spôsobmi pre odborníkov známymi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (27) sa získajú alkyláciou zlúčenín všeobecného vzorca (20) so zlúčeninami všeobecného vzorca (28).
v ktorom majú Hal, R2, R3, Ľ a RF uvedený význam, známym spôsobom, napríklad ako je opísané v EP 0 232 751 BI (Squibb).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (28) sa vyrobia zo zlúčenín všeobecného vzorca (29) v ktorom majú Ľ a RF uvedený význam, pomocou pre odborníkov známych metód, napríklad zahrievaním trialkyl9
H. /CH,CH,-V
I R
Ŕ3 v ktorom majú Ľ, R3 a RF uvedený význam a aktivované halogénkarboxylové kyseliny všeobecného vzorca (30) i f CH Nu-co-^ ''''Hal (50^ v ktorom majú Nu, R2 a Hal uvedený význam, pomocou pre odborníkov známych metód tvorby amidov cez aktivované karboxylové kyseliny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (30) je možné získať z kyselín podľa C. Hell, B. 14 891 (1881) ; J. Volhard, A 242, 141 (1887) ; N. Zelinsky, B. 20: 2026, (1887) alebo z halogén kyselín po aktivačných metódach, ako je opísané pri zlúčeninách všeobecného vzorca (15).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (29) sa dajú ľahko získať pomocou pre odborníkov známych metód syntézy amínov (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Stickstoffverbindungen II, Amino, l.Herstellung, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957) z komemčne dostupných zlúčenín (Fluórchem, ABCR) všeobecného vzorca (31)
Hal-CH2CH2-Ľ-RF (31) alebo všeobecného vzorca (32)
HO-CH2CH2-L’-Rf (32), napríklad alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (31) amínom vzorca PhCH2NHR3 a nasledujúcou deprotekciou aminoskupiny katalytickou hydrogenáciou alebo Mitsunobuovou reakciou (H. Loibner a E. Zbiral, Helv. 59, 2100 (1976), A. K. Bosé a B. Lal, Tetrahedron Let. 3973 (1973)) zlúčeniny všeobecného vzorca (32) s ftalimidom draselným a deprotekciou s hydrazinhydrátom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom má A význam skupiny všeobecného vzorca (VII), sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca (33)
v ktorom majú Ľ, RF a R4 uvedený význam a
Y’ má význam Y, prípadne s ochrannými skupinami odštiepením prípadne prítomných ochranných skupín a komplexovaním pomocou pre odborníkov známych metód (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wilex & Sons, Inc., Ncw York, 1991; EP 0 130 934, EP 0 250 358).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (33) sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca (20) a zlúčenín všeobecného vzorca (34) o
II v ktorom majú Haľ, Ľ a RF uvedený význam a Y’ znamená zvyšky -OH alebo -N-CH2CH2-RF
I
R3 známym spôsobom, napríklad ako je opísané v EP 0 232 751 BI, EP 0 292 689 A2 (obidva Squibb) alebo EP 0 255 471 AI (Schering).
Výroba zlúčenín všeobecného vzorca (34) sa vykonáva pomocou známych metód, napríklad podľa Hell-Volhard-Zelinskyho z komerčne dostupného predstúpia (ABCR).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom má A význam skupiny všeobecného vzorca (VI), sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca (35)
co2r
v ktorom majú Ľ, Rf a R4 uvedený význam, prípadným odštiepením ochranných skupín a komplexovaním pomocou pre odborníkov známych metód (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 ; EP 0 130 934, EP 0 250 358).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (35) sa získajú reakciou esterov kyselín α-halogénkarboxylových alebo kyselín a-halogénkarboxylových všeobecného vzorca (18) so zlúčeninami všeobecného vzorca (36) /~\
NH NH
I .
NH NH Ľ —R \(3c)
I v ktorom majú Ľ a RF uvedený význam, pomocou pre odborníkov známych metód, ako je napríklad opísané v EP 0 255 471 alebo US 4 885 363.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (36) je možné získať odštiepením prípadne prítomných ochranných skupín a nasledujúcou redukciou dibóranom pomocou známych metód zo zlúčenín všeobecného vzorca (37)
v ktorom majú Ľ a RF uvedený význam a
K znamená ochrannú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (37) sú dostupné kondenzačnej reakcie z aktivovanej, N-chránenej, iminodioctovej kyseliny všeobecného vzorca (38) a amínu všeobecného vzorca (39)
(38), v ktorých majú Ľ, RF, o, q, Nu a K uvedený význam. Ako nukleoíug slúži výhodne N-hydroxysukcínimid a ako ochranná skupina benzyloxykarbonylová, trifluóracetylová alebo terc.-butyloxykarbonylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (38) je možné získať pomocou pre odborníkov známymi spôsobmi ochrany aminoskupiny a aktiváciou karboxylovej kyseliny (Protective Groups, Aktivierung von Carboxylgruppen, str. 11) cez chránené iminodioctové kyseliny všeobecného vzorca (40).
K (40) f v ktorom majú Ľ, R4 a RF uvedený význam, pomocou známych postupov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (44) sú dostupné z komerčného triglycínu (Bachem, Fluka) vzorca (46) c 0
C (4č) v ktorom K znamená ochranú skupinu, z iminodioctovej kyseliny všeobecného vzorca (41)
(41) .
ochranou aminoskupiny s nasledujúcou aktiváciou kyselinovej funkcie pomocou pre odborníkov známych metód na ochranu aminoskupiny a aktiváciu karboxylovej kyseliny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (45) je možné ľahko získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (62) zavedením ochrannej skupiny R4 pomocou pre odborníkov známych metód, napríklad reesteriflkáciou sulfitestcru.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom má A význam skupiny všeobecného vzorca (II), sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca (47)
Alternatívne sú dostupné zlúčeniny všeobecného vzorca (36) prípadným odštiepením ochranných skupín a redukciou dibóranom pomocou postupu, opísaného pri zlúčenine všeobecného vzorca (37), zo zlúčenín všeobecného
CKrGH—L—R’
CO—N vzorca (42)
H o
COr
o
ľ-rT o
(42) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca (42) je možné získať uzavrctím kruhu secco-zlúčenín všeobecného vzorca (43)
O. -.NH NH
V 1 NH, ho:H . O Ľ-R v ktorom majú Ľ, Rf, R3, R4 a Y’ uvedený význam, prípadným odštiepením ochranných skupín a komplexovaním pomocou pre odborníkov známych metód (Protective Groups, EP 0 130 934, EP 0 250358).
V prípade, že Y’ vo všeobecnom vzorci (47) znamená hydroxylovú skupinu, získajú sa tieto zlúčeniny reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (48)
(43) )
v ktorom majú Ľ a RF uvedený význam, pomocou štandardných postupov, napríklad reakciou s Mukaiyma-reagenz 2-fluór-1 -metylpyridínium-tosylátom vzorca
COrH
v ktorom má R4 uvedený význam, uvedené v DE 3 633 243, s amínom všeobecného vzorca (29) pri už opísaných podmienkach a nasledujúcim odštiepením ochranných skupín.
Keď vo vzorci (47) však Y’ znamená skupinu (J. Org. Chem. 1994, 59, 415; Synthetic Commununication 1995, 25 1410) alebo s difenylesterazidom kyseliny fosforečnej vzorca o
-N-CH2CH2-ľ-Rf,
I
R3 (J. AM. Chem. Soc. 1993, 115, 3420 ; WO 94/15925),
Zlúčeniny všeobecného vzorca (43) sú dostupné kondenzáciou aktivovaných kyselín všeobecného vzorca (44) potom sa reakcia vykonáva s DTPA-bisanhydridom (komerčný produkt, Merck) vzorca (49) o
v ktorom majú Nu a K uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca (45)
r” pri analogických podmienkach.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom má A význam skupiny všeobecného vzorca (III), sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca (50) (45)
(50), v ktorom majú Ľ, RF, R2, R3 a R4 uvedený význam, prípadným odštiepením ochranných skupín a komplexovaním pomocou pre odborníkov známych metód (Protective Groups, EP 0 130 934, EP 0 071 564 a DE-OS 401 052).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (50) sa získajú spôsobom, opísaným v J. Org. Chem. 1993, 58: 1151, zo zlúčenín všeobecného vzorca (51) /~~CO.R‘
/—co;r‘ —CO.R*
(S6)z v ktorom má R4 uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (56) je možné získať známym spôsobom podľa J. Org. Chem. 58, 1151 (1993), z komerčne dostupného serínesteru (Bachem, Fluka) všeobecného vzorca (57)
(57)/
v ktorom má R4 uvedený význam a esterov halogénkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (58) a derivátov halogénkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (52)
(58)
Hal ^co:r‘ ,N COjR* <52), v ktorom má Hal a R4 uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom má A význam skupiny všeobecného vzorca (V), sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca (59) v ktorých majú R2, R3, R4, Hal, Ľ a RF uvedený význam. Zlúčeniny všeobecného vzorca (51) sa vyrobia acyláciou amínu všeobecného vzorca (29) s aktivovanou N-chránenou aminokyselinou všeobecného vzorca (53)
NuCO-CH-NH-K
I
R2 c
(53),
v ktorom má Nu uvedený význam a
K znamená ochrannú skupinu, ako je Z, -BOC, FMOC alebo -COCF3, a nasledujúcim odštiepením ochrannej skupiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom má A význam skupiny všeobecného vzorca (IV), sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca (54) v ktorom majú Ľ, o, q, RF a R4 uvedený význam, prípadným odštiepením pre odborníkov známych metód, ako už bolo opísané (Protective Groups, EP 0 130 934, EP 0 071 564 a DE-OS 3 401 052).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (59) sa získajú známym spôsobom, napríklad podľa J. Org. Chem., 58, 1151 (1993) reakciou esterov karboxylových kyselín všeobecného vzorca(18)
Hal-CH2CO,R4 (18), v ktorom má Hal a R4 uvedený význam a zlúčeniny všeobecného vzorca (39) v ktorom majú Ľ, RF a R4 uvedený význam, prípadným odštiepením ochranných skupín a komplexovaním pomocou pre odborníkov známych metód, ako už bolo opísané (Protective Groups, EP 0 130 934, EP 0 071 564 a DE-OS 3 401 052).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (54) sa získajú známym spôsobom z halogénových zlúčenín všeobecného vzorca (55)
Hal-Ľ-RF (55),
N H,
NH
RF (39), v ktorom majú Ľ, o, q a RF uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (39) sa v prípade, že q = = 0, získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca (60)
ktoré sú komerčne dostupné (Fluorchem, ABCR), reakciou s hydroxykyselinami všeobecného vzorca (56) v ktorom majú Ľ, RF a K uvedený význam, známym spôsobom (Hev. Chim. Acta, 77: 23 (1994)) redukciou dibóranom a odštiepením ochranných skupín. Zlúčeniny všeobecného vzorca (60) sa získajú aminolýzou aktivovaných zlúčenín všeobecného vzorca (61)
Rf-ľ-CH-NH-K
I (61),
CONu v ktorom majú Ľ, Nu, RF a K uvedený význam, s etyléndiamínom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (61) sa získajú pomocou známych metód chémie ochranných skupín (Protective Groups) z nechránenej kyseliny všeobecného vzorca (62)
Rf-ľ-CH-NH2
I (62), co2h v ktorom majú Ľ a RF uvedený význam, a síce je v prvom kroku aminoskupina chránená a nasleduje aktivácia kyselinovej skupiny v druhom kroku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (62) sa dajú získať metódami syntézy aminokyselín (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen II a III, II Aminosäuren; Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1958, Strecker-Reaktion, str. 305; Erlenmeyer-Reaktion, str. 306; Aminolyse von α-Halogencarbonsäuren, str. 309) z komerčne dostupných aldehydov všeobecného vzorca (63)
HOC-Ľ-RF (63), napríklad podľa Streckera, cez Azalakton alebo cez kyánhydrín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (39) sa v prípade, že o = = 0, získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca (64) rf-ľ-ch-nhco-ch2-nh-k
I (64), co-nh2 v ktorom majú Ľ, RF a K uvedený význam, známym spôsobom odštiepením ochranných skupín a redukciou dibóranom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (64) sú dostupné aminolýzou N-chráneného aktivovaného glycínu všeobecného vzorca (53) so zlúčeninami všeobecného vzorca (65)
RF-Ľ-CH-NH2
I (65),
CO-NH2 v ktorom majú Ľ a RF uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (65) je možné získať jednoduchým spôsobom zo zlúčením všeobecného vzorca (61) tvorbou amidu pomocou amoniaku a nasledujúcim odštiepením ochrannej skupiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) sa môžu vyrobiť analogicky ako zlúčeniny všeobecného vzorca (III) tak, že sa nechá reagovať derivát halogénkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (52) so zlúčeninou všeobecného vzorca (66)
cL·.·— sq,— N N—C—CH-NHj
W 1 = v ktorom majú Ľ, RF a R2 uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (66) sa vyrobia reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (67)
R—Ľ-SO,“N N— H
V/ (67)? s aktivovanou, N-chránenou aminokyselinou všeobecného vzorca (53) analogicky ako pri reakcii amínu všeobecného vzorca (29) so zlúčeninou všeobecného vzorca (53).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (67) sa môžu získať reakciou piperazínu, voľného alebo parciálne chráneného, s fluoridmi alebo chloridmi kyseliny perfluóralkylsulfónovej (tvorba sulfonamidov z amínu a sulfofluoridu je opísaná v DE-OS 2 118 190 a DE-OS 2 153 270, oba Bayer AG).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI), v ktorom q znamená číslo 0 alebo 1, sa vyrobia analogicky ako zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (20) so zlúčeninami všeobecného vzorca (68) i
R—Ľ—SO,— N N—C— CH—Hal
W b (68), v ktorom majú Ľ, RF, R2 a Hal uvedený význam, prípadne so zlúčeninami všeobecného vzorca (68a)
v ktorom majú Ľ, RF, R2, p a Hal uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (68) je možné získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (30) a derivátov piperazínu všeobecného vzorca (67) známym spôsobom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (68a) je možné získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (67) amidkopuláciou so zlúčeninami všeobecného vzorca (68b)
HOOC-CH2-(CH2)p-NH-CO-CHR2-Hal (68b), v ktorom majú p, R2 a Hal uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) sa vyrobia analogicky ako zlúčeniny všeobecného vzorca (II), napríklad reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (49) s derivátmi piperazínu všeobecného vzorca (67).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom má A význam skupiny všeobecného vzorca (X), sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca (69)
GO»R (69); v ktorom majú Ľ, RF, R3 a R4 uvedený význam a
Sg znamená ochrannú skupinu, prípadným odštiepením ochranných skupín a komplexovaním pomocou pre odborníkov známych metód (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991; EP 0 130 934, EP 0 250 358).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (69) sa získajú reakciou esterov kyselín α-halogénkarboxylových alebo kyselín a-halogénkarboxylových všeobecného vzorca (18) so zlúčeninami všeobecného vzorca (70)
’ (70); v ktorom majú Ľ, R3, RF a Sg uvedený význam, pomocou pre odborníkov známych metód, ako je napríklad opísané v EP 0 255 471 alebo US 4 885 363.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (70) je možné získať odštiepením prípadne prítomných ochranných skupín a nasledujúcou redukciou dibóranom pomocou známych metód zo zlúčenín všeobecného vzorca (71)
O I
Ŕ' v ktorom majú Ľ, RF, R3 a Sg uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (71) sú dostupné kondenzačnou reakciou z aktivovaného derivátu iminodioctovej kyseliny všeobecného vzorca (72) a dietyléntriamínu všeobecného vzorca (73)
v ktorých majú Ľ, RF, R3, Sg a Nu uvedený význam.
Ako nukleoíug Nu slúži výhodne N-hydroxysukcinimid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (72) je možné získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (74)
v ktorom majú Ľ, RF a Sg uvedený význam, aktiváciou karboxylových kyselín analogicky ako je uvedené pri zlúčeninách všeobecného vzorca (15).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (74) sa získajú reakciou esterov kyselín α-halogénkarboxylových alebo kyselín a-halogénkarboxylových všeobecného vzorca (18) so zlúčeninami všeobecného vzorca (75)
v ktorom majú Ľ, R3, RF a Sg uvedený význam, pričom prípadne prítomné esterové skupiny sa zmydľovatejú.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (75) sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca (76) v ktorom majú Ľ, R3, RF, K a Sg uvedený význam, odštiepením ochrannej skupiny K pomocou známych metód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (76) sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca (77)
OH
ľ (77) z v ktorom majú Ľ, R3, RF a K uvedený význam, zavedením ochrannej skupiny Sg pomocou pre odborníkov známych metód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (77) sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca (78)
Ľ v ktorom majú Ľ, RF a K uvedený význam, pomocou pre odborníkov známych metód (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Xlll 2a, Metallorganische Verbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1973, str. 285 a ďalší, Umsetzung magnesiumorganischer Verbindungen mit Aldchydcn; str. 809 a ďalšie Umsetzung von zinkorganischen Verbindungen mit Aldehyden; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XIII/1, Metallorganische Verbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1970, str. 175 a ďalšie, Umsetzung Lithiumorganischer Verbindungen mit Aldchydcn) reakciou s organokovovými zlúčeninami, získateľnými zo zlúčenín všeobecného vzorca (79)
Hal-R3 (79), v ktorom majú Hal a R3 uvedený význam, ako sú horečnaté, lítne alebo zinočnaté zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (79) sú komerčne dostupné (ABCR, Fluka).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (78) sa vyrobia zo zlúčenín všeobecného vzorca (80)
v ktorom majú Ľ, RF a K uvedený význam, redukciou pomocou diizobutylalumíniumhydridu (Tett, Lett. 1962, 619; Tett. Lett., 1969, 1779 ; Synthesis, 1975, 617).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (80) sa vyrobia zo zlúčenín všeobecného vzorca (45) rf co,r (45) v ktorom majú Ľ a RF uvedený význam, pomocou pre odborníkov známych metód zavedením ochrannej skupiny K.
SK 283576 Β6
Neutralizácia eventuálne ešte prítomných karboxyskupín sa vykonáva pomocou anorganických báz, napríklad hydroxidov, uhličitanov alebo hydrogenuhličitanov, napríklad sodíka, draslíka, lítia, horčíka alebo vápnika a/alebo organických báz, ako okrem iného primárnych, sekundárnych a terciámych amínov, ako je napríklad etanolamín, morfolín, glukamín, N-metylglukamin a N,N-dimetylglukamín, ako i bázických aminokyselín, ako je napríklad lyzín, arginín a omitín, alebo amidov pôvodne neutrálnych alebo kyslých aminokyselín.
Na výrobu neutrálnych komplexných zlúčenín sa môže napríklad ku kyslým komplexným soliam vo vodnom roztoku alebo suspenzii pridávať toľko požadovanej bázy, až sa dosiahne bod neutrality. Získaný roztok sa môže potom za vákua zahustiť do sucha. Často je výhodné, keď sa vytvorené neutrálne soli vyzrážajú prídavkom s vodou miesiteľných rozpúšťadiel, ako sú napríklad nižšie alkoholy (metylalkohol, etylalkohol, izopropylalkohol a podobne), nižšie ketóny (acetón a podobne) alebo polárne étery (tetrahydrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxyetán a podobne), čím sa získajú ľahko izolovateľné a dobre čistiteľné kryštalizáty. Ako obzvlášť výhodné sa ukázalo pridávanie požadovaných báz k reakčnej zmesi už počas tvorby komplexov, čím sa ušetrí jeden reakčný krok.
Predmetom predloženého vynálezu sú ďalej farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú aspoň jednu fyziologicky prijateľnú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), prípadne s prísadami, obvyklými v galenike.
Výroba farmaceutických prostriedkov podľa predloženého vynálezu sa vykonáva rovnako pomocou osebe známych spôsobov tak, že sa komplexné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, prípadne pridaním v galenike obvyklých prísad, suspendujú alebo rozpustia sa vo vodnom médiu a potom sa prípadne suspenzia alebo roztok sterilizuje. Ako vhodné prísady je možné uviesť napríklad fyziologicky neškodné pufry (napríklad trometiamín), prísady komplexotvomých látok alebo slabých komplexov (napríklad kyselina dietyléntriamínpentaoctová alebo kovovým komplexom podľa predloženého vynálezu korešpondujúce Ca-komplexy), alebo pokiaľ sú potrebné elektrolyty, napríklad chlorid sodný, alebo pokiaľ sú potrebné antioxidanty, napríklad kyselina askorbová.
Keď sú na enterálnu, prípadne parenterálnu aplikáciu alebo iné účely požadované suspenzie alebo roztoky prostriedkov podľa predloženého vynálezu vo vode alebo fyziologickom slanom roztoku, zmieša sa s jednou alebo niekoľkými v galenike obvyklými pomocnými látkami (napríklad metylcelulózou, laktózou alebo mannitom) a/alebo tenzidmi (napríklad lecitínom, TweenomR alebo MyrjomR) a/alebo aromatickými látkami na korekciu chuti (napríklad éterickými olejmi).
Principiálne je tiež možné vyrobiť farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu tiež bez izolácie komplexu. V každom prípade sa musí brať obzvlášťny zreteľ na to, aby boli komplexy podľa predloženého vynálezu prakticky bez nekomplexovaných toxicky pôsobiacich kovových iónov.
Toto je možné zabezpečiť napríklad pomocou farebných indikátorov, ako je xylenoloranž, kontrolnou titráciou počas procesu výroby. Predmetom predloženého vynálezu je teda tiež spôsob výroby komplexných zlúčenín a ich solí. Ako posledné zabezpečenie zostáva čistenie izolovaného komplexu.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu obsahujú výhodne 0,1 pmol až 1 mol/1 komplexu a dávkujú sa spravidla v množstve 0,0001 až 5 mmol/kg. Sú určené na enterálne a parenterálne aplikácie. Komplexné zlú čeniny podľa predloženého vynálezu prichádzajú do úvahy na použitie
1. na NMR-diagnostiku a rontgenovú diagnostiku vo forme svojich komplexov s iónmi prvkov s poradovými číslami 21 až 29, 39, 42, 44 a 57 až 83;
2. na rádiodiagnostiku a rádioterapiu vo forme svojich komplexov s rádioizotopmi prvkov poradových čísiel 27, 29,31, 32, 37 až 39, 43, 49, 62,64, 70,75 a 77.
Prostriedky podľa predloženého vynálezu spĺňajú najrôznejšie predpoklady pre vhodnosť ako kontrastné činidlá na jadrovú spinovú tomografiu. Tak sú výborne vhodné na to, aby po orálnej alebo parenterálnej aplikácii zvýšením intenzity signálu výrazne zlepšovali obraz, získaný pomocou jadrovej spinovej tomografie. Ďalej majú vysokú účinnosť, ktorá je potrebná na to, aby sa telo zaťažovalo pokiaľ možné nepatrnými množstvami cudzích látok a tiež dobrou prijateľnosťou, ktorá je nutná na to, aby sa zachoval neinvazívny charakter skúšok.
Dobrá rozpustnosť vo vode a nepatrná osmolalita prostriedkov podľa predloženého vynálezu dovoľuje výrobu vysoko koncentrovaných roztokov a tým udržanie objemového zaťaženia obehu v prijateľných hraniciach a vyrovnaní zriedenia telovými tekutinami. Ďalej majú prostriedky podľa predloženého vynálezu nielen vysokú stabilitu in vitro, ale tiež prekvapivo vysokú stabilitu in vivo, takže uvoľnenie alebo výmena iónov - samých osebe jedovatých - ktoré nie sú v komplexoch kovalentne viazané, v priebehu doby, v nových kontrastných činidlách úplne opäť vylučovaných, prebieha celkom pomaly.
Všeobecne sa prostriedky podľa predloženého vynálezu dávkujú na použitie ako NMR-diagnostika v množstve 0,0001 až 5 mmol/kg, výhodne 0,005 až 0,5 mmol/kg. Obzvlášť nízke dávky (pod 1 mg/kg telesnej hmotnosti) organošpecifických NMR-diagnostík sú použiteľné napríklad na dôkaz tumorov a srdcového infarktu.
Ďalej môžu byť komplexné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu výhodne použité ako susceptibilitné reagencie a ako shift-reagencie na in-vivo-NMR-spektroskopiu.
Prostriedky podľa predloženého vynálezu sú na základe svojich výborných rádioaktívnych vlastností a dobrej stability v nich obsiahnutých komplexných zlúčeninách vhodné ako rádiodianostiká. Detaily o ich použití a dávkovaní sú opísané napríklad v publikácii „Radiotracers for Medical Applications“, CRC-Press, Boca Raton, Florida.
Zlúčeniny a prostriedky podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť tiež v pozitrónovej emisnej tomografii, ktorá využíva pozitróny emitujúce izotopy, ako je napríklad 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55CO a 68Ga (Heiss, W. D., Phelps, M. E; Positron Emission Tomography of Brain, Springcr Vcrlag Berlín, Heidelberg, New York, 1983).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú prekvapivo vhodné tiež na diferenciáciu malígnych a benígnych tumorov v oblastiach bez bariéry krv-mozog.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa tiež vyznačujú tým, že sú z tela úplne eliminované a tým sú dobre prijateľné.
Vzhľadom na to, že sa látky podľa vynálezu obohacujú v malígnych tumoroch (žiadna difúzia do zdravého tkaniva, ale vysoká priepustnosť cievami tumoru), môžu tiež podporovať ožarovaciu terapiu malígnych tumorov. Toto sa odlišuje od zodpovedajúcej diagnostiky len množstvom a druhom použitého izotopu. Cieľom je pritom rozrušenie buniek tumoru na energiu bohatým krátkovlnným žiarením s pokiaľ možno malým dosahom. Na to sa využíva vzájomného pôsobenia kovov, obsiahnutých v komplexoch (napríklad železa alebo gadolínia s ionizujúcim žiarením (napríklad rôntgenovými lúčmi) alebo s neutrónovým žiarením.
Týmto efektom sa signifikatne zvýši lokálna dávka ožiarenia na mieste, kde sa nachádza kovový komplex (napríklad v tomore). Aby sa dosiahla rovnaká dávka žiarenia v malígnom tkanive, môžu sa pri použití takýchto kovových komplexov zaťaženia zdravého tkaniva žiarením podstatne zredukovať a tým znížiť zaťažujúce vedľajšie účinky na pacientov. Konjugáty kovových komplexov podľa predloženého vynálezu sú teda vhodné tiež ako rádiosenzibilizujúce látky pri ožarovacej terapii malígnych tumorov (napríklad využitím Mossbauerovho efektu na neutrónovej terapii). Vhodné β-emitujúce ióny sú napríklad 46Sc, 47Sc, 48Sc, 72Ga, 73Ga a 90Y. Vhodné α-emitujúce ióny s malými poločasmi rozpadu sú napríklad 211Bi, 212Bi, 2l3Bi a 214Bi, pričom výhodný je 212Bi. Vhodný fotóny a elektróny emitujúci ión je 158Gd, ktorý sa môže získať zo 157Gd bombardovaním neutrónmi.
Keď je prostriedok podľa predloženého vynálezu určený na použitie vo variante ožarovacej terapie, navrhnutej R.
L. Millsom a kol. (Náture Vol. 336, (1988), str. 787), tak musí byť centrálny ión odvodený od Môfibauerovho izotopu, ako je napríklad 57Fe alebo ’51Eu.
Pri aplikácii in vivo prostriedkov podľa predloženého vynálezu sa môžu tieto aplikovať spoločne s vhodným nosičom, ako je napríklad sérum alebo fyziologický roztok chloridu sodného a spoločne s iným proteínom, ako je napríklad ľudský sérový albumín. Dávkovanie je pritom závislé od druhu celulámej poruchy, od používaného kovového iónu a od druhu obrazu poskytujúcej metódy.
Prostriedky podľa predloženého vynálezu sa aplikujú parenterálne, výhodne intravenózne. Môžu sa tiež aplikovať, ako už bolo hovorené, intravazálne alebo intersticiálne/intrakutánne, vždy podľa toho, či sa má skúmať krvný obeh alebo tkanivo.
Prostriedky podľa predloženého vynálezu sú výborne vhodné ako rôntgenové kontrastné činidlá, pričom obzvlášť je treba vyzdvihnúť to, že sa s nimi nedajú poznať v biochemicko farmakologických skúškach žiadne príznaky reakcií podobných anafylaxii, známych z použitia jód obsahujúcich kontrastných činidiel. Obzvlášť cenné sú pre dobré absorpčné vlastnosti v oblastiach vysokých napätí pre digitálnu substrakčnú techniku.
Všeobecne sa prostriedky podľa predloženého vynálezu dávkujú na použitie ako rôntgenové kontrastné činidlá analogicky ako napríklad pri meglumín-diatrizoáte v množstve 0,1 až 5 mmol/kg, výhodne 0,25 až 1 mmol/kg.
Dokopy sa podarilo syntetizovať nové komplexotvomé látky, kovové komplexy a kovové komplexné soli, ktoré otvárajú nové možnosti v diagnostickej a terapeutickej medicíne.
Nasledujúce príklady uskutočnenia slúžia na bližšie objasnenie predmetu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
a) Terc.-butylester kyseliny N-etyl-N-(perfluóroktylsulfonyl)-amino-octovej g (37,94 mmol) N-etylperfluóroktylsulfonamidu a 15,73 g (113,8 mmol) uhličitanu draselného sa suspenduje v 200 ml acetónu a pri teplote 60 °C sa prikvapká 14,80 g (75,87 mmol) tere.-butylesterukyseliny brómoctovej. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 60 °C, soli sa odfiltrujú a filtrát sa vo vákuu odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi hexán/dichlórmetán/acetón (10 : 10 : 1). Po odparení produkt obsahujúcich frakcií sa získaný zvyšok prekryštalizuje zo zmesi metylalkoholu a dietyléteru. Výťažok: 1,66 g (89 % teórie) voskovitej bezfarebnej pevnej látky.
Elementárna analýza:
Vypočítané: C 29,96 H 2,51 F 50,36 N 2,18 S 5,00 Zistené: C 29,81 H 2,70 F 50,15 N 2,30 S 4,83
b) Kyselina N-etyl-N-(perfluóroktylsulfonyl)-amino-octová g (31,18 mmol) zlúčeniny, uvedenej v názve príkladu la), sa rozpustí v 200 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa odparí vo vákuu do sucha a získaný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metylalkoholu a dietyléteru.
Výťažok: 17,43 g (95 % teórie) bezfarebnej kryštalickej pevnej látky
Elementárna analýza: Vypočítané: C 24,63 H 1,38 F 55,19 N 2,39 S 5,48 zistené: C 24,48 H 1,50 F 55,01 N 2,17 S 5,59
c) Gadolíniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluóroktylsulfonyl)-nonyl]-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu.
g (17,09 mmol) zlúčeniny, uvedenej v názve príkladu 1 b) a 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroxysukcínimidu sa rozpustí v zmesi 50 ml dimetylformamidu a 50 ml chloroformu. Pri teplote 0 °C sa pridá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu areakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa znovu ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 10,78 g (18,79 mmol) gadolíniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-l ,4,7-tris-(karboxymetyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekánu (WO 95(17451), rozpustených v 50 ml vody a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do zmesi 200 ml metylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje sa dicyklohexylmočovina. Filtrát sa odparí do sucha a čistí sa pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-propanol/acetonitril). Výťažok: 16,37 g (78 % teórie) bezfarebnej sklovitej pevnej látky Obsah vody: 7,1%
Ti-relaxivita (L/mol.s) pri 20 Mhz, 37 °C:
(voda) (ľudská plazma) Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 30,58 H3,18 F 28,31Gd 13,78 N7,37
S 2,81 zistené: C 30,40 H 3,29 F 28,14 Gd 13,55 N 7,28
S 2,65
d) 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluóroktylsulfonyl)-nonyl]-l ,4,7-tris-(karboxymetyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekán g (8,76 mmol) zlúčeniny, uvedenej v názve príkladu lc), sa rozpustí v zmesi 100 ml vody a 100 ml etylakoholu a pridá sa 1,73 g (13,71 mmol) dihydrátu kyseliny šťaveľovej, na čo sa reakčná zmes zahrieva počas 8 hodín a na teplotu 80 °C. Potom sa ochladí na teplotu 80 °C, odfiltruje sa vyzrážaný šťaveľan gadolínia, filtrát sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa čistí na RP-18 (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/i-propanol/acetonitril).
Výťažok: 8,96 g (94 % teórie) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 9,3 % Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 35,30 H 3,98 F 32,73 N 8,52 S 3,25 zistené: C 35,10 H 4,15 F 32,51 N 8,35 S 3,15
e) Mangánový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluóroktylsulfonyl)-nonylj-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán (ako sodná soľ) g (5,07 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu l.d) sa rozpustí v 100 ml vody a pridá sa 0,58 g (5,07 mmol) uhličitanu manganatého, na čo sa reakčná zmes mieša počas 3 hodín pri teplote 80 °C. Roztok sa potom prefiltruje, hodnota pH filtrátu sa upraví pomocou 1 N hydroxidu sodného na 7,2 a lyofilizuje sa.
Výťažok: 5,87 g (kvantitatívne) bezfarebnej amorfnej práškovitej látky
Obsah vody: 8,4 %
T,- relaxivita (L/mmol.s) pri 20 Mhz, 37 °C:
2,7 (voda)
4,2 (ľudská plazma) Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 32,81 H 3,42 F 30,42 Mn5,17
N 7,92 Na 2,17 S 3,02 zistené : C 32,62 H 3,57 F 30,21 Mn5,06 N 7,80
Na 2,01 S 2,90
f) Yterbiový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluóroktylsulfonyl)-nonyl]-l,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tctraazacyklododekán
K 5 g (5,07 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu ld) v 100 ml vody a 30 ml etylalkoholu sa pridá 1,33 g (2,53 mmol) uhličitanu yterbia a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 80 °C. Potom sa roztok prefiltruje a filtrát sa vo vákuu odparí do sucha.
Výťažok: 6,36 g (kvantitatívnej) sklovitej pevnej látky obsah vody: 7,8 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 30,11 H 3,14 F 27,92 N 7,27 S 2,77
Yb 14,96 zistené: C 30,02 H 3,27 F 27,80 N 7,10 S 2,68 Yb 14,75
g) Dysproziový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluóroktylsulfonyl)-nonyl]-l,4,7-tris-(karboxymety 1)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
K 5 g (5,07 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu l .d) v 100 ml vody a 30 ml etylakoholu sa pridá 0,95 g (2,53 mmol) oxidu dysprózia a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 80 °C. Potom sa roztok prefiltruje a filtrát sa vo vákuu odparí do sucha.
Výťažok: 6,35 g (kvantitatívnej) bezfarebnej sklovitej pevnej látky obsah vody: 8,5 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 30,39 H 3,17 F 28,12 N 7,33 S 2,80 Dy 14,18 zistené: C 30,17 H 3,25 F 28,03 N 7,21 S 2,65 Dy 14,00
Príklad 2
a) Terc.-butylester kyseliny 13,13,13,12,12,11,11,10,10,9, 9,8,8,7,7,6,6- heptadekafluór-3-oxa-tridekánovej
Ku zmesi 10 g (21,55 mmol) 1H, 1H, 2H, 2H-perfluórdekán-l-olu a 0,73 g (2,15 mmol) tetrabutylamóniumhydrogensulfátu v 100 ml 60 % hydroxidu draselného a 50 ml toluénu sa za silného miešania prikvapká pri teplote 0 °C 10,51 g (53,9 mmol) terc.-butylesteru kyseliny brómoctovej a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C. Potom sa pridá 200 ml toluénu, vodná fáza sa oddelí a dvakrát sa extrahuje vždy 50 ml toluénu. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparia. Získaný zvyšok sa chro matografuje na silikagéli (hexán/dichlórmetán/acetón = = 20: 10: 1).
Výťažok: 9,72 g (78 % teórie) bezfarebnej viskóznej olejovitej látky
Elementárna analýza: Vypočítané: C 33,23 H 2,61 F 55,85 zistené: C 33,09 H 2,78 F 55,71
b) Kyselina 13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-heptadekafluór-3-oxa-tridekánová
9,0 g (15,56 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 2a) sa rozpustí v 180 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa potom odparí vo vákuu do sucha a získaný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metylalkoholu a dietyléteru.
Výťažok: 7,80 g (96 % teórie) bezfarebnej pevnej látky Elementárna analýza:
Vypočítané: C 27,60 H 1,35 F 61,85 Zistené: C 27,48 H 1,49 F 61,66
c) Gadolíniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-heptadekafluórheptadecyl]-l,4,7-tris-(karboxymetyl)-l,4, 7,10-tetraazacyklododckán
7,0 g (13,41 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 2b) a 1,70 g (14,75 mmol) N-hydroxysukcínimidu sa rozpustí v zmesi 30 ml dimetylformamidu a 20 ml chloroformu. Pri teplote 0 °C sa pridá 3,04 g (14,75 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znovu ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 4,48 g (44,25 mmol) trietylamínu v 50 ml 2-propanole a potom 8,46 g (14,75 mmol) gadolíniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7-tris-(karboxymetyl) 1,4,7,10-tetraazacyklodekánu, rozpusteného v 40 ml vody a mieša sa počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do zmesi 100 ml metylalkoholu a 30 ml chloroformu a odfiltruje sa dicyklohexalmočovina. Filtrát sa odparí do sucha a čistí sa pomocou RP-chromatografíe (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-propanol/acetonitril).
Výťažok: 11,8 g (75 % teórie) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 8,2 % Trrelaxivita (L/mmol.s) pri 20 Mhz, 37 °C: 19 (voda) (ľudská plazma) Elementárna analýza: Vypočítané: C 32,32 H 3,27 F 29,96 Gd 14,59 N 6,50 zistené: C 32,16 H 3,42 F 29,78 Gd 14,39 N 6,40
Príklad 3
a) 1,2-Epoxy-4-oxa-1 H, 1 H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluórtetradekán
Ku zmesi 20 g (43,09 mmol) 1H,1H,2H,3H,3H,5H, 5H,6H,6H-perfluórtetradekán-l-olu a 0,79 g (2,32 mmol) tetrabutylamóniumhydrogensulfátu v 200 ml 60 % hydroxidu draselného a 100 ml toluénu sa za silného miešania prikvapká pri teplote 10 °C 7,97 g (86,18 mmol) epichlórhydrínu a dáva sa pozor na to, aby teplota reakčného roztoku nebola vyššia ako 20 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 15 °C, na čo sa pridá, ako je uvedené, 3,99 g (43,09 mmol) epichlórhydrínu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 100 ml metyl-tere.-butyléteru, vodná fáza sa oddelí a dvakrát sa extrahuje vždy 50 ml toluénu. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (hexán/dichlórmetán/acetón = 10 : 20 : 1).
Výťažok: 19,05 g (85 % teórie) bezfarebnej viskóznej olejovitej látky
Elementárna analýza: Vypočítané: C 30,02 H 1,74 F 62,09 zistené: C 29,87 H 1,95 F 61,81
b) 10-[2-Hydroxy-4-oxa-1 H, 1 H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluórtetradecyl]-l,4,7-tris-(karboxymetyl)-l,4,7,10-tetraazacyklodekán
Ku 12,0 g (34,60 mmol) l,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu v 50 ml vody sa pridá 8,3 g (207,6 mmol) hydroxidu sodného, prikvapká sa roztok 18,0 g (34,60 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 3 a) v zmesi 60 ml n-butanolu a 60 ml 2-propanolu a roztok sa zahrieva cez noc na teplotu 70 °C. Reakčná zmes sa potom vo vákuu odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do 300 ml vody a hodnota pH sa upraví pomocou 3 N kyseliny chlorovodíkovej na 3, na čo sa extrahuje dvakrát vždy 200 ml n-butylalkoholu. Spojené butanolové fázy sa vo vákuu zahustia do sucha a získaný zvyšok sa čistí pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-butanol/acctonitril).
Výťažok: 26,61 g (79 % teórie) Obsah vody: 11,0 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 37,42 H 4,07 F 37,27N 6,47 zistené: C 37,25 H 4,19 F 37,08N 6,30
c) Gadolíniový komplex 10-[2-hydroxy-4-oxy-lH,lH,2H, 3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluór-tetradecyl]-l,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu
Ku zmesi 20 g (54,93 mmol) lH,lH,2H2H-perfluóroktán-l-olu a 1,87 g (5,5 mmol) tetrabutylamóniumhydrogensulfátu v 200 ml 60 % vodného hydroxidu draselného a 100 ml toluénu sa za silného miešania prikvapká pri teplote 10 CC 10,17 g (109,9 mmol) epichlórhydrínu a dáva sa pozor na to, aby teplota reakčného roztoku nebola vyššia ako 20 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 15 °C, na čo sa pridá, ako je uvedené, 5,08 g (54,93 mmol) epichlórhydrínu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 100 ml toluénu a 100 ml metyl-terc.-butyléteru, vodná fáza sa oddelí a dvakrát sa extrahuje vždy 50 ml toluénu. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (hexán/dichlórmetán/acetón = 10 : 20 : 1).
Výťažok: 19,15 g (83 % teórie) bezfarebnej viskóznej olej ovitej látky
Elementárna analýza: Vypočítané: C 31,44 H 2,16 F 58,78 zistené: C 31,40 H 2,29 F 58,55
b) 10-[2-Hydroxy-4-oxa-1 H, 1 H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-pcrfluórdodecy 1] -1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
Ku 14,84 g (42,84 mmol) 1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu (DO3A) v 70 ml vody sa pridá 10,3 g (257 mmol) hydroxidu sodného, prikvapká sa roztok 18 g (42,84 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 4a) v zmesi 80 ml n-butanolu a 60 ml 2-propanolu a roztok sa zahrieva cez noc na teplotu 70 °C. Reakčná zmes sa potom vo vákuu odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do 300 ml vody a hodnota pH sa upraví pomocou 3 N kyseliny chlorovodíkovej na 3, na čo sa extrahuje dvakrát vždy 200 ml n-butylalkoholu. Spojené butanolové fázy sa vo vákuu zahustia do sucha a získaný zvyšok sa čistí pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-butanol/acetonitril).
Výťažok: 27,4 g (75 % teórie) sklovitej pevnej látky Obsah vody: 10,1 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 39,17 H 4,60 F 32,22N 7,31 zistené: C 39,05 H 4,85 F 32,05 N 7,19
c) Gadolíniový komplex 10-[2-hydroxy-4-oxy-lH,lH,2H, 3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluór-dodecyl]-l,4,7-tris-(karboxymetyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekánu g (13,04 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 4b) sa rozpustí v zmesi 100 ml vody a 50 ml 2-propanolu, na čo sa pridá 2,36 g (6,52 mmol) oxidu gadolínia a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 80 °C. Roztok sa potom prefiltruje a vo vákuu sa odparí do sucha. Výťažok: 12,48 g (kvantitatívnej) sklovitej pevnej látky Obsah vody : 6,1 % Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 32,61 H 3,50 F 26,82 Gd 17,08 N 6,08 zistené: C 32,43 H 3,69 F 26,67 Gd 16,85 N 5,91
Príklad 5
a) Terc.-butylester kyseliny 9,9,9,8,8,7,7,6,6,-nonafluór-3-oxa-nonánovej
Ku zmesi 20 g (75,73 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluórhexán-l-olu a 2,57 g (7,57 mmol) tetrabutylamóniumhydrogensulfátu v zmesi 300 ml 60 % vodného hydroxidu draselného a 200 ml toluénu sa za silného miešania pri teplote 0 °C prikvapká 29,54 g (51,5 mmol) terc.-butylesteru kyseliny brómoctovej a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C. Potom sa pridá 100 ml toluénu, vodná fáza sa oddelí a dvakrát sa extrahuje vždy 50 ml toluénu. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli /hexán/dichlórmetán/acetón =20 : 10 : 1).
Výťažok: 21,48 g (75 % teórie) bezfarebnej viskóznej olejovitej látky
Elementárna analýza: Vypočítané: C 38,11 H 4,00 F 45,21 zistené: C 37,95 H 4,18 F 45,03
b) Kyselina 9,9,9,8,8,7,7,6,6-nonafluór-3-oxa-nonánová g (52,88 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 5a) sa rozpustí v 300 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa potom odparí vo vákuu do sucha a získaný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi hexánu a dietyléteru.
Výťažok: 14,82 g (87 % teórie) bezfarebnej kryštalickej pevnej látky
Elementárna analýza: Vypočítané: C 29,83 H 2,19 F 53,08 zistené: C 29,71 H 2,40 F 52,90
c) Gadolíniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,13 -nonafluór-tridecy 1] -1,4,7-tris-(karboxymety 1)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
7,41 g (23,01 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 5b) a 2,91 g (25,31 mmol) N-hydroxysukcínimidu sa rozpustí v zmesi 40 ml dimetylformamidu a 20 ml chloroformu. Pri teplote 0 °C sa pridá 5,22 g (25,31 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znovu ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 6,98 g (69 mmol) trietylamínu v 30 ml 2-propanolu a potom
13,2 g (23,01 mmol) gadolíniového komplexu 10-(3amino-2-
-hydroxypropyl)-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododckánu, rozpusteného v 40 ml vody a mieša sa počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do zmesi 200 ml metylalkoholu a 30 ml chloroformu a odfiltruje sa dicyklohexylmočovina. Filtrát sa odparí do sucha a čistí sa pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-propanol/acetonitril).
Výťažok: 15,20 g (71 % teórie) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 5,7 %
Elementárna analýza (vzťahujúce sa na bezvodú látku): Vypočítané: C 34,21 H 4,02 F 19,48 Gd 17,91
N 7,98 zistené: C 34,09 H 4,18 F 19,31 Gd 17,74 N 7,87
Príklad 6
a) N-(2-Aminoetyl)-amid kyseliny N-etyl-N-(perfluóroktylsulfonylj-aminooctovej g (25,63 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 1 b) a 3,24 g (28,19 mmol) n-hydroxysukcínimidu sa rozpustí v 80 ml dimetylformamide a pri teplote 0 °C sa pridá 5,82 g (28,19 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Rakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom počas 2 hodín pri teplote miestnosti, na čo sa odfiltruje vyzrážaná dicyklohexylmočovina a filtrát sa v priebehu 30 minút prikvapká do roztoku 46,21 g (768,9 mmol) etyléndiamínu v 300 ml dichlórmetáne. Reakčná zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote miestnosti, na čo sa zmieša s 1000 ml vody a organická fáza sa oddelí. Táto sa dvakrát premyje vždy 500 ml vody, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí do sucha. Čistenie sa vykonáva pomocou chromatografíe na silikagéli /dichlórmetán/2-propanol = 15 : 1).
Výťažok: 11,79 g (75 % teórie) bezfarebnej voskovitej pevnej látky
Elementárna analýza: Vypočítané: C 27,42 N 2,30 F 52,66 N 4,57 S 5,23 zistené: C 27,20 H 2,41 F 52,48 N 4,38 S 5,10
b) N[2-(Brómacetyl)-aminoetyl]-amid kyseliny N-etyl-N-(perfluóroktylsulfonyl)-aminooctovej g (16,3 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 6a) a 2,02 g (20 mmol) trietylamínu sa rozpustí v 40 ml dichlórmetáne, pri teplote -10 °C sa prikvapká počas 30 minút 3,29 g (16,3 mmol) brómacetylbromidu a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 °C. Roztok sa potom vleje do 300 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a dobre sa premieša. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli (dichlórmetán/acetón = 20 : 1).
Výťažok: 11,1 g (91 % teórie) ľahko žlto sfarbenej voskovitej pevnej látky
Elementárna analýza: Vypočítané: C 25,68 H 2,02 Br 10,68 F 43,16 N 5,62 S 4,29 zistené: C 25,47 H 2,18 Br 10,45 F 43,29 N 5,47 S4,10
c) 10-[2-Oxo-3-aza-6-aza-7-oxo-9-aza-9-(perfluóroktylsulfonyl)-undecyl] -1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
K 10 g (13,36 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 6b) v 180 ml metylalkoholu sa pridá 4,63 g (13,36 mmol) 1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7-10-tetraazacyklododekánu (DO3A) a 18,5 g (133,6 mmol) uhličitanu draselného a reakčná zmes sa vari počas 12 hodín pod spätným chladičom. Anorganické soli sa potom odfiltrujú a filtrát sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa vyberie do 100 ml vody a hodnota pH sa upraví pomocou 5 N kyseliny chlorovodíkovej na 3. Potom sa dvakrát extrahuje vždy 150 ml n-butanolu, spojené organické fázy sa vo vákuu odparia do sucha a získaný zvyšok sa čistí pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-butanol/acetonitril).
Výťažok: 10,43 g (67 % teórie) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 13,0 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 35,55 H 3,98 F 31,86N 9,67 S 3,16 zistené: C 35,37 H 3,75 F 31,64N 9,78 S 3,25
d) Gadolíniový komplex 10-[2-oxo-3-aza-6-aza-7-oxo-9-aza-9-(perfluóroktylsulfonyl)-undecyl]-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekánu g (9,86 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 6c) sa rozpustí v zmesi 50 ml vody a 20 ml etylalkoholu, na čo sa pridá 1,79 g (4,93 mmol) oxidu gadolínia a reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 80 °C. Roztok sa potom prefiltruje a vo vákuu sa odparí do sucha. Výťažok: 12,4 g (kvantitatívny) Obsah vody: 7,1 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 30,85 H 3,19 F 27,65 Gd 13,46
N 8,39 S 2,75 zistené: C 30,64 H 3,35 F 27,58 Gd 13,29 N 8,28 S 2,65
Príklad 7
a) Ester kyseliny 1H, 1H, 2H, 2H-perfluórdekán-l-ol-p-toluén-sulfónovej
K 30 g (64,64 mmol) 1H, 1H, 2H, 2H-perfluórdekán-l-olu v 300 ml dichlórmetánu a 10,12 g (100 mmol) trietylmínu sa pri teplote 0 °C pridá 12,57 g (65,93 mmol) chloridu kyseliny p-toluénsulfónovej a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 °C a potom počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa potom vleje do 500 ml studenej 2 N kyseliny chlorovodíkovej a silno sa premieša. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa do sucha. Získaný zvyšok sa prekryštalizuje z malého množstva metylalkoholu.
Výťažok: 39,97 g (95 % teórie) bezfarebnej kryštalickej práškovitej látky
Elementárna analýza:
Vypočítané: C 33,02 H 1,79 F 52,23 S 5,19 zistené: C 32,81 H 1,93 F 52,04 S 5,05
b) 10-[(l -Hydroxymetyl-1 -karboxy)-metyl]-l ,4,7-tris(kar-boxymetyl)-1,4,7,10-tetrazaazacyklododekán
K roztoku 20 g (57,78 mmol) l,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu (DO3A), 31,21 g (780 mmol) hydroxidu sodného a 2 g (12 mmol) j odídu draselného v 100 ml dimetylformamidu sa pridá 37,2 g (173,4 mmol) kyseliny 2-chlór-3-benzyloxy-propánovej a reakčná zmes sa mieša počas 3 dní pri teplote 60 °C. Potom sa odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do 300 ml vody, hodnota pH sa nastaví pomocou 3 N kyseliny chlorovodíkovej na 3 a extrahuje sa dvakrát vždy 250 ml dichlórmetánu. K vodnej fáze sa pridajú 4 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C) a hydrogenuje sa počas 5 hodín pri teplote 60 °C. Katalyzátor sa potom odfiltruje a filtrát sa zahustí do sucha. Získaný zvyšok sa čistí pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/2-propanol/acetonitril).
Výťažok: 5,92 g (21 % teórie, vztiahnuté na D03A) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 11,1 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 47,00 H 6,96 N 12,90 zistené: C 46,81 H 6,78 N 12,99
c) 10-[l -Hydroxymetyl-1 -(metoxykarbonyl)-metyl]-1,4,7-tris-(metoxykarbonylmetyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán
Ku 200 ml metylalkoholu sa pri teplote 0 °C prikvapká 9,53 g (80 mmol)tionylchloridu, potom sa pridá 5,8 (13,35 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 7b) a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom počas 6 hodín pri teplote 60 °C. Zmes sa potom odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do 150 ml metylenchloridu a extrahuje sa trikrát vždy 200 ml 8 % vodného roztoku uhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a odparí sa do sucha. Výťažok: 6,09 g (93 % teórie) ľahko žlto sfarbenej olejovitej látky Elementárna analýza:
Vypočítané: C 51,42 H 7,81 N 11,42 zistené: C 51,20 H 7,95 N 11,28
d) 10-[-(Metoxykarbonyl)-3-oxa-lH,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluórtridecyl]-l,4,7-tris-(metoxykarbonylmetyl)-l,4,7,
10-tetraazacyklododekán
K 6 g (12,23 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 7c) v 40 ml dimetylformamide sa pridá 0,44 g (14,68 mmol) hydridu sodného (80 % suspenzie v minerálnom oleji) a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote -10 °C. Potom sa pridá 8,32 g (13,45 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 7a) a mieša sa počas 8 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa opatrne zmieša so 400 ml ľadovej vody a extrahuje sa dvakrát vždy 300 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené etylacetátové fázy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustia. Získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli (dichlórmetán/metylalkohol = 20 : 1).
Výťažok: 7,68 g (67 % teórie) vazké žlto sfarbenej olejovitej látky
Elementárna analýza: Vypočítané: C 39,75 H 4,41 F 34,48N 5,98 zistené: C 39,58 H 4,60 F 34.27N 5,75
e) 10-[ 1 -Karboxy-3-oxa-1 H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluórtridecyl ] -1,4,7-tris- (karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
7,5 g (8,01 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 7d) sa suspenduje v zmesi 50 ml vody a 30 ml etylalkoholu a potom sa pridá 3,84 g (96 mmol) hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa zahrieva cez noc k varu pod spätným chladičom, na čo sa ochladí na teplotu miestnosti a hodnota pH sa upraví pomocou 3 N kyseliny chlorovodíkovej na 3. Zmes sa potom odparí do sucha a získaný zvyšok sa čistí pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-butanol/acetonitril).
Výťažok: 6,84 g (87 % teórie) sklovitej pevnej látky Obsah vody: 10,3 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 36,83 H 3,78 F 36,68N 6,36 zistené: C 36,67 H 3,90 F 36,49N 6,25
f) Gadolíniový komplex 10[l-karboxy-3-oxa-lH,2H,2H, 4H,4H,5H,5H-(perfluórtridecyl]-l,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu (ako sodná soľ) g (6,81 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 7e) sa suspenduje v 80 ml vody, na čo sa pridá 1,23 g (3,4 mmol) oxidu gadolínia a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 90 °C. Roztok sa potom ochladí na teplotu miestnosti, pomocou 2 N hydroxidu sodného sa hodnota pH upraví na 2, roztok sa prefiltruje a lyofilizuje sa. Výťažok: 7,83 g (kvantitatívnej) bezfarebnej vločkovitej práškovej látky Obsah vody: 8,1 % Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku: Vypočítané: C 3θ’,69 N 2,77 F 30,56 Gd 14,88 N 5,30 Na 2,18 zistené: C 30,48 H 2,85 F 30,37 Gd 14,69 N 5,17 Na 1,95
Príklad 8
a) 2H,2H-Perfluóroktanal g (82,4 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluóroktán-l-olu sa rozpustí v 500 ml dichlórmetánu a pridá sa 17,76 g (82,4 mmol)pyridiniumchlórchromátu, na čo sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa prefiltruje cez krátky stĺpec, naplnený oxidom hlinitým (neutrálnym), filtrát sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (dichlórmetán/hexán/acetón = 10 : 10 : 1). Výťažok: 26,55 g (89 % teórie) voskovitej pevnej látky Elementárna analýza: Vypočítané: C 26,54 H 0,84 F 68,21 zistené: C 26,47 H 1,05 F 68,10
b) Kyselina 2-amino-2H,3H,3H-perfluómonánová (ako hydrochlorid)
7,04 g (143,6 mmol) kyanidu sodného a 8,45 g (158 mmol) chloridu amónneho sa rozpustí v 30 ml vody a k tomuto roztoku sa pridá 40 ml etylalkoholu a 26 g (71,8 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 8a). Reakčná zmes sa zahrieva počas 2 hodín na teplotu 45 °C, potom sa pridá 300 ml vody a extrahuje sa trikrát vždy 200 ml benzénu. Spojené benzénové fázy sa trikrát premyjú vždy 200 ml vody a organická fáza sa vo vákuu odparí do sucha. Získaný zvyšok sa vyberie do zmesi 100 ml 6 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 50 ml metylakoholu a počas 2 hodín sa zahrieva do varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes odparí do sucha a získaný zvyšok sa prekryštalizuje z malého množstva zmesi 2-propylalkoholu a metyl-terc.butyléteru.
Výťažok: 11,15 g (35 % teórie) kryštalickej pevnej látky Elementárna analýza:
Vypočítané: C 24,37 H1,59C17,99 F 55,68
N3,16 zistené: C 24,15 H 1,72 C1 7,65 F 55,51 N 3,05
c) Kyselina 2-[(N-benzyloxykarbonyl)-triglycidyl]-amino-2H,3H,3H-perfluómonánová
8,37 g (24,8 mmol) N-benzyloxykarbonyl-triglycínu a 3,14 g (27,28 mmol) N-hydroxysukcínimidu sa rozpustí v 80 ml dimetylformamide a pri teplote 0 °C sa pridá 5,63 g (27,78 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom počas 2 hodín pri teplote miestnosti, na čo sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 7,53 g (74,4 mmol) trietylamínu a 11 g (24,8 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 8b) a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí vo vákuu do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do 300 ml 5 % vodnej kyseliny citrónovej a extrahuje sa trikrát vždy 200 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparia do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (dichlórmetán/n-propanol = 20 : 1). Výťažok: 11,83 g (67 % teórie) bezfarebnej šupinkovitej práškovitej látky Elementárna analýza:
Vypočítané: C 38,78 H 2,97 F 34,67 N 7,86 zistené: C 38,59 H 2,85 F 34,48 N 7,91
d) Kyselina 2-(triglycidyl)-amino-2H,3H,3H-perfluómonánová
11,5 g (16,14 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 8c) sa rozpustí v 200 ml 2-propanolu, pridajú sa 3 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C) a hydrogenuje sa cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 31,15 H 2,61 F 42,71 N 9,69 zistené: C 31,29 H 2,80 F 42,53 N 9,48
e) 2-( 1 H, 1 H-Perfluórheptyl)-1,4,7,10-tetraaza-3,6,9,12-tetraoxocyklododekán
9,2 g (15,91 mmol) v názve príkladu 8d) uvedenej zlúčeniny sa rozpustí v 1000 ml dimetylformamide a k tomuto roztoku sa pridá 3,93 g (15,91 mmol) 2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolínu. Reakčná zmes sa mieša počas 3 dní pri teplote miestnosti, na čo sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (dichlórmetán/2-propanol = 20:1).
Elementárna analýza: Vypočítané: C 32,16 H 2,34 F 44,08N 10,00 zistené: C 32,05 H 2,47 F 43,87N 9,89
f) 2-( 1 H, 1 H-Perfluórheptyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán (ako tetrahydrochlorid)
Ku 4,4 g (7,85 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 8e) sa pridá 200 ml 1 M roztoku bóran-tetrahydrofuránového komplexu a reakčná zmes sa počas 2 dní zahrieva do varu pod spätným chladičom. Potom sa vo vákuu odparí do sucha a získaný zvyšok sa vyberie do 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa pridá 100 ml etylalkoholu a počas 8 hodín sa zahrieva do varu pod spätným chladičom, na čo sa vo vákuu odparí do sucha a získaný zvyšok sa prekryštalizuje z etylakoholu.
Výťažok: 4,75 g (93 % teórie) bezfarebnej kryštalickej práškovitej látky.
Elementárna analýza:
Vypočítané: C 27,71 H 3,88 C1 21,81 F 37,99 N 8,62 zistené: C 27,65 H 3,95 C1 21,40 F 37,69 N 8,41
g) 2-( 1 H, 1 H-Perfluórheptyl)-1,4,7,10-tetra-(karboxymety 1)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
4,6 g (7,07 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 8f) a 4,0 g (42,4 mmol) kyseliny chlóroctovej sa rozpustí v 40 ml vody a hodnota pH sa upraví prídavkom 30 % vodného hydroxidu sodného na 10. Reakčná zmes sa zahrieva počas 8 hodín na teplotu 70 °C a hodnota pH sa pritom udržuje v rozpätí 8 až 10 prídavkom 30 % vodného hydroxidu draselného. Potom sa roztok ochladí na teplotu miestnosti, hodnota pH sa pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej upraví na 2 a zmes sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa vyberie do 150 ml metylakoholu, soli sa odfiltrujú a filtrát sa vo vákuu odparí do sucha. Získaný zvyšok sa čistí pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyb-livá fáza: gradient voda/2-propanol/acetonitril).
Výťažok: 5,03 g (87 % teórie) sklovitej pevnej látky Obsah vody: 10,1 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 37,51 H 3,97 F 32,53 N 7,61 zistené: C 37,53 H 4,12 F 33,40 N 7,45
h) Gadolíniový komplex 2-(lH,lH-(perfluórheptyl)-l,4,7, 10-tetra-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu (ako sodná soľ)
4,5 g (6,11 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 8g) sa suspenduje v 100 ml vody, na čo sa pridá 1,107 g (3,05 mmol) oxidu gadolínia a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 90 °C. Roztok sa potom ochladí na teplotu miestnosti, pomocou 2 N hydroxidu sodného sa hodnota pH upraví na 2, roztok sa prefiltruje a lyofilizuje sa.
Výťažok: 6,03 g (kvantitatívnej) bezfarebnej práškovitej látky
Obsah vody: 7,5 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 30,23 H 2,87 F 27,03 Gd 17,21
N 6,13 Na 2,52 zistené: C 30,10 H 3,05 F 26,81 Gd 17,15 N 5,95
Na 2,30
Príklad 9
a) 10-[2-Hydroxy-1 H, lH,2H,3H,3H-perfluómonyl]-1,4,7-tris-(karboxymety 1)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
K 15 g (43,4 mmol) l,4,7-tris-(karboxymetyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekánu v 50 ml vody sa pridá 13,85 g (346,4 mmol) hydroxidu sodného, na čo sa prikvapká roztok 27,68 g (64,95 mmol) l,2-epoxy-lH,lH,2H,3H-perfluómonánu v zmesi 50 ml n-butanolu a 50 ml 2-propanolu a roztok sa zahrieva cez noc na teplotu 80 °C. Zmes sa potom vo vákuu odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do 200 ml vody a hodnota pH sa pomocou 3 N kyseliny chlorovodíkovej upraví na 3. Potom sa dvakrát extrahuje vždy 200 ml n-butanolu, spojené butanolové fázy sa vo vákuu zahustia do sucha a získaný zvyšok sa čistí pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-butanol/acetonitril).
Výťažok: 30,34 g (78 % teórie) sklovitej pevnej látky Obsah vody: 13,7 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 37,32 H 4,04 F 36,89 N 7,25 zistené: C 37,15 H 4,21 F 36,70 N 7,19
b) Gadolíniový komplex 10-[2-hydroxy-lH,2H,2H,3H,3H-perfluómonyl]-1,4,7-tris-(karboxymety 1)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu g (12,94 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 9a) sa rozpusti v zmesi v 100 ml vody a 50 ml etylalkoholu, na čo sa pridá 2,34 g (6,47 mmol) oxidu gadolínia a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 80 °C. Roztok sa potom prefiltruje a vo vákuu sa odparí do sucha. Výťažok: 13,16 g (kvantitatívnej) bezťarebnej sklovitej pevnej látky Obsah vody: 9,1 % Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 31,11 H3,05F30,75 Gd 16,97
N 6,05 zistené: C 31,01 H 3,19 F 30,55 Gd 16,71 N 5,88
Príklad 10
a) 9H,9H, 1 OH, 11 H, 12H, 12H-Perfluóreikos-10-én
24,77 g (52,26 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluórdecyl-l-jodidu a 13,71 g (52,26 mmol) trifenylfosfínu sa v 500 ml acetónu zahrieva za miešania na teplotu 70 °C. Najprv čistý roztok sa rýchlo mliečne zakalí a vylúči sa bezfarebná fosfóniová soľ, ktorá sa odfiltruje a usuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C.
Výťažok: 38,9 g (89 % teórie)
Táto fosfóniová soľ sa bez čistenia použije priamo v nasledujúcej reakcii.
Ku 38,9 g (46,5 mmol) uvedenej fosfóniovej soli v 250 ml dichlórmetáne sa pridá 5,22 g (46,5 mmol) terc.-butylátu draselného, 0,20 g (0,75 mmol) 18-krone-6 a 19,54 g (42,28 mmol) 2H,2H-perfluórdekanálu a reakčná zmes sa mieša počas 10 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (dichlórmetán/n-hexán/dietyléter= 10 : 20 :1). Výťažok: 30,3 g (65 % teórie, vzťahujúc na použitý jodid) bezfarebnej voskovitej pevnej látky Elementárna analýza:
Vypočítané: C 26,92 H 0,68 F 72,40 zistené: C 26,81 H 0,79 F 72,20
b) 10,11 -Epoxy-9H,9H, 1 OH, 11 H, 12H, 12H-perfluóreikosan
Ku 25 g (28,02 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 10a), rozpustenom v 250 ml dichlórmetáne, sa pridá pri teplote 0 °C 10,47 g (36,42 mmol) kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (asi 60 %) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, na čo sa zmieša s 300 ml 5 % vodného roztoku uhličitanu sodného a dobre sa premieša. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (n-hexán/dichlórmetán/dietyléter = 10 : 10 : 1).
Výťažok: 24,17 g (95 % teórie) bezfarebnej pevnej látky. Elementárna analýza:
Vypočítané: C 26,45 H 0,67 F 71,12 zistené: C 26,25 H 0,88 F 71,35
c) 10-[l-(lH,lH-Perfluómonyl)-2-hydroxy-lH,2H,3H,3H-perfluórundecyl]-l,4,7-tris-(karboxymetyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán
K 7,63 g (22,02 mmol) l,4,7-tris-(karboxymetyl)-l,4,
7,10-tetraazacyklododekánu v 35 ml vody sa pridá 7,04 g (0,176 mmol) hydroxidu sodného, k tejto zmesi sa prikvapká roztok 20 g (22,02 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 10b) rozpustených v zmesi 50 ml n-butylalkoholu a 40 ml 2-propylalkoholu a roztok sa zahrieva cez noc v autokláve na teplotu 120 °C. Potom sa reakčná zmes vo vákuu odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do 200 ml vody a hodnota pH sa upraví pomocou 3 N kyseliny chlorovodíkovej na 3. Roztok sa dvakrát extrahuje vždy 300 ml n-butylakoholu, spojené butanolové fázy sa vo vákuu zahustia do sucha a získaný zvyšok sa čistí pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-butanol/acetonitril).
Výťažok: 9,97 g (31 % teórie) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 12,5 % Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku) Vypočítané: C 32,55 H 2,57 F 51,49 N 4,47 zistené: C 32,38 H 2,75 F 51,29 N 4,28
d) Oadolíniový komplex 10-[l-(lH,lH-perfluórnonyl)-2-hydroxy-1 H,2H,3H,3H-perfluórundecyl]-1,4,7-tris(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu g (6,38 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 10 c) sa rozpustí v zmesi 50 ml vody, 40 ml etylalkoholu a 20 ml chloroformu, na čo sa pridá 1,16 g (3,19 mmol) oxidu gadolínia a reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 90 °C v autokláve. Roztok sa potom prefiltruje a vo vákuu sa odparí do sucha.
Výťažok: 9,47 g (kvantitatívnej) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 5,2 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 28,99 H 2,07 F 45,85 Gd 11,16 N 3,98 zistené: C 28,81 H 2,19 F 45,71 Gd 11,03 N 4,12
Príklad 11
a) 7H,7H,8H,9H, 1 OH, 10H-perfluórhexadec-8-én
18,7 g (50 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluóroktyl-l-jodidu a 13,11 g (50 mmol) trifenylfosfínu sa v 500 ml acetónu zahrieva za miešania na teplotu 70 °C. Najprv čistý roztok sa rýchlo mliečne zakalí a vylúči sa bezfarebná fosfóniová soľ, ktorá sa odfiltruje a usuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C.
Výťažok: 28,95 g (91 % teórie)
Táto fosfóniová soľ sa bez čistenia použije priamo v nasledujúcej reakcii.
Ku 28,95 g (45,5 mmol) uvedenej fosfóniovej soli v 200 ml dichlórmetánu sa pridá 5,05 g (45,5 mmol) terc.-butylátu draselného, 0,20 g (0,75 mmol) 18-krone-6 a 14,98 g (41,36 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 8a) a reakčná zmes sa mieša počas 10 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (dichlórmetán/n-hexán/dietyléter=10:20: 1).
Výťažok: 19,65 g (61 % teórie) bezfarebnej voskovitej pevnej látky.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 22,38 H 0,94 F 76,69 zistené: C 22,20 H 0,99 F 76,51
b) 8,9-Epoxy-7H,7H, H,9H,10H,10H-perfluórhexándekán
Ku 19 g (29,5 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 11a), rozpustených v 200 ml dichlórmetánu, sa pridá pri teplote 0 °C 11,03 g (38,35 mmol) kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (asi 60 %) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 300 ml 5 % vodného roztoku uhličitanu sodného a dobre sa premieša. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (dichlórmetán/n-hexán/dietylétcr = 10:20: 1).
Výťažok: 19,43 g (93 % teórie) bezfarebnej pevnej látky. Elementárna analýza:
Vypočítané: C 27,14 H 0,85 F 69,75 zistené: C 27,01 H 0,97 F 69,60
c) 10-[l-(lH,lH-Perfluórheptyl)-2-hydroxy-lH,2H,3H,3H-perfluómonyl]-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
K 9,3 g (26,83 mmol) l,4,7-tris-(karboxymetyl)-l,4,
7,10-tetraazacyklododekánu v 50 ml vody sa pridá 8,59 g (214,6 mmol) hydroxidu sodného, k tejto zmesi sa prikvapká roztok 19 g (26,83 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 11b), rozpustených v zmesi 70 ml n-butylalkoholu a 60 ml 2-propylalkoholu a roztok sa zahrieva cez noc v autokláve na teplotu 120 °C. Potom sa reakčná zmes vo vákuu odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do 200 ml vody a hodnota pH sa upraví pomocou 3 N kyseliny chlorovodíkovej na 3. Roztok sa dvakrát extrahuje vždy 300 ml n-butylalkoholu, spojené butanolové fázy sa vo vákuu zahustia do sucha a získaný zvyšok sa čistí pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-butanol/acetonitril).
Výťažok: 9,4 g (29 % teórie) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 12,7 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 34,17 H 3,06 F 46,84 N 5,31 zistené: C 33,98 H 3,18 F 46,65 N 5,20
d) Gadolíniový komplex 10-[l-(lH,lH-perfluórheptyl)-2-hydroxy-lH,2H,3H,3H-perfluómonyl]-l,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu g (8,53 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 11c) sa rozpustí v zmesi 60 ml vody, 40 ml etylalkoholu a 30 ml chloroformu, na čo sa pridá 1,54 g (4,27 mmol) oxidu gadolínia a reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 90 °C v autokláve. Roztok sa potom prefiltruje a vo vákuu sa odparí do sucha.
Výťažok: 11,45 g (kvantitatívny) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 10,2 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 29,81 H 2,42 F 40,86 Gd 13,01 N 4,63 zistené: C 29,60 H 2,60 F 40,63 Gd 12,84 N 4,51
Príklad 12
a) 7,12-Dioxa-5H,5H,6H,6H,8H,8H,9H, 1 OH, 11H, 11H,
13H, 13H, 14H, 14H-perfluóroktadec-9-én g (91,74 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluórhexyl-l-bromidu sa rozpustí v 100 ml toluénu, pridá sa 3,23 g (36,7 mmol) cis-1,4-butén-diolu a 1 g (2,95 mmol) tetrabutylamóniumhydrogensulfátu, ochladí sa na teplotu 0 °C a pridá sa 16 g (400 mmol) jemno práškovitého hydroxidu sodného. Potom sa reakčná zmes mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a cez noc pri teplote miestnosti, pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa dvakrát premyje vždy 200 ml vody. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého, vo vákuu sa odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (dichlórmetán/n-hexán/dietyléter = 15 : 15 : 1).
Výťažok: 11,71 g (55 % teórie) voskovitej pevnej látky. Elementárna analýza:
Vypočítané: C 33,12 H 2,43 F 58,93 zistené: C 33,05 H 2,61 F 58,73
b) 9,10-Epoxy-7,12-dioxa-5H,5H,6H,6H,8H,8H,9H, 1 OH,
H, 11 H, 13 H, 13 H, 14H, 14H-perfluóroktadekán
K 11 g (18,96 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 12a), rozpustenom v 100 ml dichlórmetánu sa pridá pri teplote 0 °C 7,08 g (24,64 mmol) kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (asi 60 %) a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša so 150 ml 5 % vodného roztoku uhličitanu sodného a dobre sa premieša. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (dichlórmetán/n-hexán/dietyléter = = 10 : 10 : 1).
Výťažok: 10,74 g (95 % teórie) bezfarebnej pevnej látky. Elementárna analýza:
Vypočítané: C 32,23 H 2,37 F 57,35 zistené: C 32,13 H 2,51 F 57,20
c) 10-[ 1 -(2-Oxa-l H, 1 H,3H,3H,4H,4H-perfluóroktyl)-2-hydroxy-4-oxa-1 H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluórde cyl] -1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
K 6,1 g (17,61 mmol) l,4,7-tris-(karboxymetyl)-l,4,7, 10-tetraazacyklododekánu v 40 ml vody sa pridá 5,63 g (141 mmol) hydroxidu sodného, prikvapká sa roztok 10,5 g (17,61 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 12b), rozpustených v zmesi 50 ml n-butanolu a 40 ml 2-propanolu a reakčná zmes sa zahrieva cez noc v autokláve na teplotu 120 °C. Potom sa reakčná zmes vo vákuu odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do 200 ml vody a hodnota pH sa upraví pomocou 3 N kyseliny chlorovodíkovej na 3. Roztok sa dvakrát extrahuje vždy 300 ml n-butylakoholu, spojené butanolové fázy sa vo vákuu zahustia do sucha a získaný zvyšok sa čisti pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-butanol/acetonitril). Výťažok: 4,96 g (27 % teórie) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 9,7 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 38,27 H 4,17 F 36,32 N 5,95 zistené: C 38,12 H 4,20 F 36,20N 5,81
d) Gadolíniový komplex 10-[l-(2-oxa-lH,lH,3H,3H,4H, 4H-perfluóroktyl)-2-hydroxy-4-oxa-lH,2H,3H,3H,5H,5H, 6H,6H-perfluórdecylj-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu
4,7 g (5 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 12c) sa rozpustí v zmesi 30 ml vody, 30 ml etyalkoholu a 20 ml chloroformu, na čo sa pridá 0,90 g (2,5 mmol) oxidu gadolínia a reakčná zmes sa mieša počas 3,5-hodín pri teplote 90 °C v autokláve. Roztok sa potom prefiltruje a vo vákuu sa odparí do sucha.
Výťažok: 5,89 g (kvantitatívny) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 7,1 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 32,88 H 3,31 F 31,21 Gd 14,35 N 5,11 zistené: C 32,67 H 3,45 F 31,04 Gd 14,18 N 5,02
Príklad 13
a) 1 -Fenyl-2,6-dioxa-1 H, 1 H,3H,3H,4H,5H,5H,7H,7H,8H, 8H-perfluórhexadekán-4-ol
K 7,14 g (39,2 mmol) glycerol-l-monobenzyléteru a 25 g (43,55 mmol)lH,lH,2H,2H-perfluórdecyl-jodidu v 100 ml toluénu sa pridá 1 g (2,94 mmol) tetrabutylamóniumhydrogensulfátu, ochladí sa na teplotu 0 °C a pridá sa 15,6 g (390 mmol) jemne práškovitého hydroxidu sodného. Potom sa reakčná zmes mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti, pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa dvakrát premyje 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého, vo vákuu sa odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (n-hexán/acetón = 15: 1).
Výťažok: 19,95 g (81 % teórie) olejovitej bezfarebnej látky·
Elementárna analýza: Vypočítané: C 38,32 H 2,73 F 51,40 zistené: C 38,10 H 2,89 F 51,25
b) l-Fenyl-4-(decyloxy)-2,6-dioxa-lH,lH,3H,3H,4H,5H, 5H,7H,7H,8H,8H- perfluórhexadekán
K 19,5 g (31,03 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 13a), rozpustenom v 100 ml dimetylfomamidu, sa po častiach pridá 1,12 g (37,24 mmol) hydridu sodného (80 % suspenzie v minerálnom oleji) a mieša sa počas 2 hodín pri teplote miestnosti, na čo sa pridá 8,24 g (37,24 mmol) n
-decylbromidu a mieša sa cez noc pri teplote 50 °C. Potom sa pridá 150 ml ľadovej vody a extrahuje sa dvakrát vždy 150 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú dvakrát vždy 150 ml vody, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparia do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (n-hexán/acetón = 20 : 1).
Výťažok: 22,66 g (95 % teórie) voskovitej pevnej látky. Elementárna analýza:
Vypočítané: C 46,88 H 4,85 F 42,02 zistené: C 46,64 H 4,97 F 41,87
c) 2-(Decyloxy)-4-oxa-lH,lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluórtetradekán-1 -ol g (26,02 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 13 b) sa rozpustí v 200 ml izopropylalkoholu a pridá sa 3 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C). Hydrogenuje sa cez noc pri teplote miestnosti, potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa vo vákuu odparí do sucha.
Výťažok: 17,65 (kvantitatívny) bezfarebnej pevnej látky. Elementárna analýza:
Vypočítané: C 40,72 H 4,61 F 47,60 zistené: C 40,55 H 4,76 F 47,43
d) 1,2-Epoxy-4-oxa-6-decyloxy-8-oxa-1 H, 1 H,2H,3H,3H, 5H, 5H,6H,7H,7H,9H,9H, 1 OH, 1 OH-perfluóroktadekán
Ku zmesi 17 g (25,06 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 13c) a 2 g (5,89 mmol) tetrabutylamóniumhydrogensulfátu v 300 ml 60 % vodného hydroxidu draselného a 100 ml toluénu sa za silného miešania prikvapká pri teplote 10 °C 9,25 g (100 mmol) epichlórhydrínu a dáva sa pozor na to, aby teplota reakčného roztoku nebola vyššia ako 20 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 15 °C, na čo sa pridá, ako je uvedené, 4,63 g (50 mmol) epichlórhydrínu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 100 ml toluénu a metyl-terc.-butyléteru, vodná fáza sa odeli a dvakrát sa extrahuje vždy 100 ml toluénu. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (hexán/dichlórmetán/acetón = 10 : 20 : 1).
Výťažok: 14,91 g (81 % teórie) bezfarebnej pevnej látky. Elementárna analýza:
Vypočítané: C 42,51 H 4,80 F 43,97 zistené: C 42,37 H 4,96 F 43,68
e) 10-[2-Hydroxy-4,8-dioxa-6-(decyloxy)-1 H, 1 H,2H,3H, 3H,5H,5H,6H,6H,7H,7H,9H,9H,10H,10H-perfluóroktadecyl]-l ,4,7-tris-(karboxymetyl)- 1,4,7,1O-tetraazacyklododekán
K 6,6 g (19,06 mmol) l,4,7-tris-(karboxymetyl)-l,4,7, 10-tetraazacyklododekánu v 60 ml vody sa pridá 6,11 g (152,8 mmol) hydroxidu sodného, prikvapká sa roztok 14 g (19,06 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 13d) v zmesi 80 ml n-butanolu a 40 ml 2-propanolu a roztok sa zahrieva cez noc na teplotu 80 °C. Reakčná zmes sa potom vo vákuu odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do 200 ml vody a hodnota pH sa upraví pomocou 3 N kyseliny chlorovodíkovej na 3, na čo sa extrahuje dvakrát vždy 300 ml n-butylalkoholu. Spojené butanolové fázy sa vo vákuu zahustia do sucha a získaný zvyšok sa čistí pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-butanol/acetonitril).
Výťažok: 17,88 g (76 % teórie) Obsah vody: 12,5 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 44,49 H 5,60 F 29,91 N 5,19 zistené: C 44,31 H 5,75 F 29,70 N 5,03
f) Gadolíniový komplex 10-[2-hydroxy-4,8-dioxa-6-/decyloxy)-lH,lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H,7H,7H,9H,9H, 1 OH, 1 OH-perfluór-oktadecyl]-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,
4,7,10-tetraazacyklododekánu g (9,26 mmol) zlúčeniny uvedené v názve príkladu 13e) sa rozpustí v zmesi 30 ml vody a 100 ml etylalkoholu a 30 ml chloroformu, na čo sa pridá 1,68 g (4,63 mmol) oxidu gadolínia a reakčná zmes sa mieša počas 3,5 hodín pri teplote 90 °C v autokláve. Roztok sa potom prefiltruje a vo vákuu sa odparí do sucha.
Výťažok: 12,39 g (kvantitatívny)bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 7,8 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 38,93 H 4,66 F 26,17 Gd 12,74 N 4,54 zistené: C 38,71 H 4,82 F 26,01 Gd 12,55 N 4,38
Príklad 14
a) 1 -Fenyl-2-oxa-4,4,4-tris-(2-oxa-1 H, 1 H,3H,3H,4H,4H-perfluórdecylj-bután
Ku 4,24 g (18,74 mmol) pentaerytrit-monobenzyléteru a 40 g (93,7 mmol) ÍH,lH,2H,2H-perfluóroktyl-l-bromidu v 150 ml toluénu sa pridajú 2 g (5,89 mmol) tetrabutylamóniumhydrogensulfátu 22,48 g (562 mmol) jemne práškovitého hydroxidu sodného. Potom sa reakčná zmes mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti, pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa dvakrát premyje 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého, vo vákuu sa odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (n-hexán/acetón = 25 : 1).
Výťažok: 14,45g (61 % teórie, vzťahujúc na benzyléter) bezfarebnej voskovitej pevnej látky.
Elementárna analýza:
Vypočítané: C 34,19 H 2,15 F 58,59 zistené: C 34,02 H 2,31 F 58,41
b) 2,2,2-Tris-(2-oxa-1 H, 1 H,3H,3H,4H,4H-perfluórdecyl)-etán-l-ol g (11,07 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 14a) sa rozpustí v zmesi 100 ml izopropylalkoholu a 100 ml tetrahydrofuránu a pridajú sa 3 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C). Hydrogenuje sa cez noc pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa potom odfiltruje a filtrát sa vo vákuu zahustí do sucha.
Výťažok: 13 g (kvantitatívny)bezfarebnej pevnej látky. Elementárna analýza:
Vypočítané: C 29,66 H 1,80 F 63,09 zistené: C 29,45 H 1,97 F 62,91
c) 1,2-Epoxy-4-oxa-6,6,6-tris-(2-oxa-l H, 1 H,3H,3H,4H, 4H-perfluórdecyl)-hexán
Ku zmesi 12,5 g (10,64 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 14b) a 1 g (2,95 mmol) tetrabutylamóniumhydrogensulfátu v zmesi 150 ml 60 % vodného hydroxidu draselného a 50 ml toluénu sa za silného miešania prikvapká pri teplote 10 °C 3,94 g (42,57 mmol) epichlórhydrínu a dáva sa pozor na to, aby teplota reakčného roztoku nebola vyššia ako 20 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 15 °C, na čo sa pridá, ako je uvedené, 1,97 g (21,29 mmol) epichlórhydrínu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 100 ml toluénu a 100 ml metyl-tere.-butyléteru, vodná fáza sa oddelí a dvakrát sa extrahuje vždy 50 ml toluénu. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (hexán/dichlórmetán/acetón = 10 : 20 : 1).
Výťažok: 8,12 g (62 % teórie) bezfarebnej pevnej látky. Elementárna analýza:
Vypočítané: C 31,24 H 2,05 F 60,22 zistené: C 31,09 H 2,19 F 60,10
d) 10-[2-Hydroxy-4-oxa-6,6,6-tris-(2-oxa-lH,lH,3H,3H, 4H,4H-perfluórdecyl)-hexyl]-l,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
Ku 2,25 g (6,50 mmol) l,4,7-tris-(karboxymetyl)-l,4,
7,10-tetraazacyklododekánu v 30 ml vody sa pridá 2,08 g (52 mmol) hydroxidu sodného, prikvapká sa roztok 8,0 g (6,50 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 14c) v zmesi 50 ml n-butanolu a 30 ml 2-propanolu a roztok sa zahrieva cez noc na teplotu 100 °C v autokláve. Reakčná zmes sa potom vo vákuu odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do 200 ml vody a hodnota pH sa upraví pomocou 3 N kyseliny chlorovodíkovej na 3, na čo sa extrahuje dvakrát vo vákuu, zahustí do sucha a získaný zvyšok sa čistí pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-butanol/acetonitril).
Výťažok: 7,79 g (67 % teórie) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 11,9 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 35,06 H 3,20 F 47,02 N 3,56 zistené: C 34,90 H 3,38 F 46,86 N 3,47
e) Gadolíniový komlepx 10-[2-hydroxy-4-oxa-6,6,tris-(2-oxa-lH,lH,3H,3H,4H,4H-perfluórdecyl)-hexyl]-1,4,7-tris-(karboxymety 1)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu g (4,44 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 14d) sa rozpustí v zmesi 30 ml vody, 50 ml etylalkoholu a 50 ml chloroformu, na čo sa pridá 0,80 g (2,22 mmol) oxidu gadolínia a reakčná zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote 90 °C v autokláve. Roztok sa potom preflltruje a vo vákuu sa odparí do sucha.
Výťažok: 8,34 g (kvantitatívny) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 8,1 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 31,94 H 2,74 F 42,83 Gd 9,09 N 3,24 zistené: C 31,74 H 2,91 F 42,67 Gd 8,85 N 3,15
Príklad 15
a) 1,7-bis[Acetyl-2-(N-etyl-N-perfluóroktylsufonylamino)]-1,4,7-triazaheptán g (34,17 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu lb) a 4,33 g (37,59 mmol) N-hydroxysukcínimidu sa rozpustí v 150 ml dimetylformamidu. Pri teplote 0 °C sa pridá 7,76 g (37,59 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa odfiltruje dicyklohexylmočovina a filtrát sa prikvapká k roztoku 1,76 g (17,09 mmol) dietyléntriamínu a 13,83 g (136,7 mmol) trietylamínu v 200 ml dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, na čo sa vo vákuu odparí do sucha. Získaný zvyšok sa vyberie do 200 ml 5 % roztoku uhličitanu sodného, extrahuje sa dvakrát vždy 150 ml dichlórmetánu, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparia do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (dichlórmetán/2-propanol = 20 : 1).
Výťažok: 16,5 g (78 % teórie) voskovitej pevnej látky. Elementárna analýza:
Vypočítané: C 27,17 H 2,04 F 52,19 N 5,66 S 5,18 zistené: C 27,03 H 2,17 F 52,04 N 5,49 S 5,07
b) 4-(3-Karboxypropanoyl)-l,7-bis{acetyl-[2-N-etyl-N-perfluórokty lsulfonylamino)]} -1,4,7-triazaheptán
K 16 g (12,93 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 15a) v 100 ml metylénchloridu sa pridá 3,92 g (38,78 mmol) trietylamínu a roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Potom sa pridá 2,59 g (25,86 mmol) anhydridu kyseliny jantárovej a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 0 °C a potom cez noc pri teplote miestnosti, na čo sa pridá 200 ml 5 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej a dobre sa pretrepe. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, vo vákuu sa zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (dichlórmetán/2-propanol = 15:1). Elementárna analýza: Vypočítané: C 28,73 H 2,19 F 48,29 N 5,24 S 4,79 zistené: C 28,58 H 2,40 F 48,17 N 5,17 S 4,65
c) 10-[N,N-bis-(3 -Aza-4-oxo-6-aza-6-perfluóroktylsulfonyl)-oktyl)-amid kyseliny 7-hydroxy-5-aza-4-oxo-oktánovejj-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekán g (11,21 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 15b) a 1,42 g (12,33 mmol) N-hydroxysukcínimídu sa rozpustí v zmesi 80 ml dimetylformamidu a 30 ml chloroformu, pri teplote 0 °C sa pridá 2,54 g (12,33 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znovu ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 4,05 g (40 mol) trietylamínu v 50 ml 2-propylalkoholu. Potom sa pridá 7,07 g (12,33 mmol) gadolíniového komplexu 10-[2-hydroxy-3-aminopropyl]-l,4,7-tris-(karboxymetyl)-l,4,
7,10-tetraazacyklododekánu, rozpusteného v 30 ml vody a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do zmesi 100 ml metylakoholu a 50 ml chloroformu a dicyklohexylmočovina sa odfiltruje. Filtrát sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa čistí pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-butanol/acetonitril). Výťažok: 17,76 g (78 % teórie)bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 6,8 % Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 31,08 H 3,03 F 34,12 Gd8,31
N 7,40 S 3,39 zistené: C 30,89 H 3,15 F 34,01 Gd8,14 N 7,25
S 3,24
Príklad 16
Gadolíniový· kompex l,4,7-tris(karboxymetyl)-10-(2-hydroxy-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26-heptadekafluór-4,7,10,13,16-pentaoxahexakozán)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
a) 16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22-heptadekafluór-3,6,9,12-tetraoxadokozán-1 -ol
Zmes 20 g (32,35 mmol) 1-p-toluénsulfonyloxy-lH, lH,2H,2H-perfluórdekánu (pozri príklad 7a)), 1 g tetrabutylamóniumhydrogensulfátu, 62,83 g (323,5 mmol) tetraetylénglykolu, 300 ml dichlórmetánu a 100 ml 50 % hydroxidu sodného sa pri teplote asi 5 °C intenzívne mieša počas 24 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedi 200 ml dichlórme tánu, fáza sa oddelí a dichlórmetánová fáza sa premyje vodou. Organická fáza sa usuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí. Získa sa takto 18,5 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej olejovitej kvapaliny.
b) 1,2-Epoxy-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,
26.26- heptadekafluór-4,7,10,13,16-pentaoxa-hexakozán
Zmes 17 g 16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22-heptadekafluór-3,6,9,12-tetraoxa-dokozán-l-olu, 0,5 g tetrabutylamóniumhydrogensulfátu, 2,94 epichlórhydrínu, 200 ml dichlórmetánu a 50 ml 50 % hydroxidu sodného sa intenzívne mieša počas 8 hodín pri teplote miestnosti. Fáza sa potom oddelí, vodná fáza sa vytrepe 100 ml dichlórmetánu, organické fázy sa spoja, vytrepú sa 50 ml vody, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparia. Získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli (hexán/5 až 50 % etylacetát).
Výťažok: 12,92 g vo forme olejovitej kvapaliny. Elementárna analýza:
Vypočítané: C 36,22 H 3,62 F 46,38 zistené: C 36,00 H 3,78 F 46,20
c) l,4,7-Tris-(karboxymetyl)-10-(2-hydroxy-19,19,20,20,
21.21.22.22.23.23.24.24.25.25.26.26- heptadekafluór-4,7, 10,13,16-pentaoxa-hexakozán)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
K roztoku 6 g (17,3 mmol) l,4,7-(triskarboxylátometyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekánu a 4 g hydroxidu sodného v 30 ml vody sa pridá roztok 12,05 g (17,3 mmol) 1,2-epoxy-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26-heptadekafluór-4,7,10,13,16-pentaoxa-hexakozánu v 50 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 70 °C. Potom sa vo vákuu odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do 150 ml vody, hodnota pH sa upraví pomocou 6 N kyseliny chlorovodíkovej na 3 a extrahuje sa niekoľkokrát n-butylalkoholom. Spojené extrakty sa vo vákuu odparia a získaný zvyšok sa čistí pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-butanol/acetonitril).
Výťažok: 17,76 g žltej viskóznej olejovitej kvapaliny. Elementárna analýza:
Vypočítané: C 40,31 H 4,93 F 30,97 N 5,37 zistené: C 40,08 H 5,21 F 30,77 N 5,29
d) Gadolíniový komplex l,4,7-tris-(karboxymetyl)-10-(2-hydroxy-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26-heptadekafluór-4,7,10,13,16-pentaoxa-hexakozán)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu
Zmes 5 g (4,79 mmol) l,4,7-tris-(karboxymetyl)-10-(2-hydroxy-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26-heptadekafluór-4,7,13,16-pentaoxa-hexakozán)-l,4,7,10-tetraazacyklododekánu, 50 ml vody a 30 ml etylalkoholu sa zmieša s 869 mg (2,397 mmol) oxidu gadolínia a reakčná zmes sa zahrieva počas 5 hodín do varu pod spätným chladičom. Horúci roztok sa prefiltruje a vo vákuu sa odparí. Získa sa takto 5,60 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme sklovitej pevnej látky s obsahom vody 4,1 %. Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 35,12 H 4,04 F 26,98 Gd 13,14 N 4,68 zistené: C 34,90 H 4,38 F 26,70 Gd 13,10 N 4,62
Príklad 17
Gadolíniový komplex l,4,7-tris-(karboxymetyl)-10-(4-aza-2-hydroxy-26,26,26,25,25,24,24,23,23,22,22,21,21,20,20,
19.19- heptadekaíluór-5-oxo-16-tiahexakozyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu
a) 22,22,22,21,21,20,20,19,19,18,18,17,17,16,16,15,15-heptadekafluór-12-tia-dokozánová kyselina
Zmieša sa roztok 10 g (37,71 mmol) kyseliny 11-brómundekánovej v 150 ml dichlórmetánu s 11,43 g trietylamínu a 18,11 g (37,71 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluórdecylmerkaptánu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Získaný roztok sa extrahuje niekoľkokrát 2 N kyselinou chlorovodíkovou, premyje sa roztokom chloridu sodného, vysuší sa potomou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí. Získa sa takto 21,5 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme žltej olejovitej látky. Elementárna analýza:
Vypočítané: C 37.96 H 3,79 F 48,61 S 4,83 zistené: C 38,30 H4,01F48,40S 5,20
g) Gadolíniový komplex l,4,7-tris-(karboxymetyl)-10-(4-aza-2-hydroxy-26,26,26,25,25,24,24,23,23,22,22,21,21,20,
20.19.19- heptadekafluór-5 -oxo-16-tia-hexakozyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu g (7,52 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 17a) a 0,95 g N-hydroxysukcínimidu sa rozpustí v zmesi 25 ml dimetylformamidu a 15 ml chloroformu, pri teplote 0 °C sa pridá 1,71 g dicyklohexylkarbodiimidu a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote 0 “C a potom počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znova ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 3 ml trietylamínu v 20 ml 2-propylakohole. Potom sa pridá 4,75 g (8,27 mmol) gadolíniového komplexu 10-[2-hydroxy-3-aminopropyl]-l,4,7-tris-(karboxymetyl)-l,4,7-tetraazacyklododekánu, rozpustených v 25 ml vody a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do zmesi 55 ml metylakoholu a 20 ml chloroformu a dicyklohexylmočovina sa odfiltruje. Filtrát sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa čistí pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-butanol/acetonitril). Získa sa takto 6,15 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme sklovitej pevnej látky s obsahom vody 2,3 %. Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 37,41 H 4,38 F 26,47 Gd 12,89 N 5,47 S 2,63 zistené: C 37,08 H 4,60 F 26,30 Gd 12,68 N 5,91 S 2,49
Príklad 18
Gadolíniový komplex l,4,7-tris-(karboxylátometyl)-10-[l-(l,2,-dihydroxyetyl)-3-oxa-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11 -tridekafluór]-undekán-l,4,7,10-tetraazacyklododekánu
a) 1-p Toluénsulfonyloxy-lH,lH,2H,2H-perfluóroktán
K roztoku 25 g (68,7 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluóroktán-l-olu v 300 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 20 ml pyridínu a za miešania sa potom po častiach pridá 13,49 g (70,76 mmol) chloridu kyseliny p-toluénsulfónovej. Reakčná zmes sa mieša ešte počas 3 hodín pri teplote 0 °C a potom sa pri teplote miestnosti vo vákuu odtiahne dichlórmetán. Zostávajúci pyridínový roztok sa zmieša s ľadovou vodu, pričom sa vyzráža požadovaný produkt. Tento sa oddekantuje, rozpustí sa v dichlórmetáne, roztok sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí. Získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli (hexán/5 až 40 % etylacetát). Získa sa takto 29,2 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme viskóznej penovitej látky.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 34,76 H 2,14 F 47,65 S 6,19 zistené: C 34,98 H 2,38 F 47,39 S 6,42
b) 1,4,7-Tris-(benzyloxykarbonyl)-10-[l -(2,2-dimetyl-l ,3-dioxolan-4-yl)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11 -tridekafluór-3-oxa]-undekán-l,4,7,10-tetraazacyklododekán
K 7,33 g (10 mmol) l,4,7-tris-(benzyloxykarbonyl)-10-[2-hydroxy-l-(2,2-dimetyl-l,3-dioxolan-4-yl)]-etyl-l,4,7,10-tetraazacyklododekánu (J. Mag. Res. Imag. 5: 7 - 10 (1955)), rozpustenom v 100 ml dichlórmetáne sa pridá postupne 20 ml 50 % hydroxidu sodného, 0,5 g tetrabutylamóniumhydrogensulfátu a 5,18 g (10 mmol) 1-p-toluénsulfonyloxy-lH,lH,2H,2H-perfluóroktánu (pozri príklad 18a)) a reakčná zmes sa mieša intenzívne cez noc pri teplote miestnosti. Fáza sa potom oddelí, organická fáza sa niekoľkokrát premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (dichlórmetán/1 až 10 % etylalkohol). Získa sa takto 8,02 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme viskóznej olejovitej látky.
Elementárna analýza:
Vypočítané: C 53,10 H 5,02 F 23,19 N 5,26 zistené: C 53,30 H 5,39 F 23,01 N 5,40
c) 1 -[ 1 -(2,2-Dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl)-6,6,7,7,8,8,9,9,
10.10.11.11.11 -tridekafluór-3-oxaj-undekán-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
Roztok 7 g (6,57 mmol) l,4,7-tris-(benzyloxykarbonyl)-10-[2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,
11.11.11 -tri-dekafluór-3-oxa]-undekán-1,4,7-10-tetraazacyklododekánu v 100 ml izopropylakoholu sa zmieša s 0,7 g paládia na uhlí (10 %) a trepe sa počas 3 hodín pod vodíkovou atmosférou. Katalyzátor sa potom odfiltruje a roztok sa vo vákuu odparí. Získa sa takto 4,2 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme sklovitej penovej látky.
Elementárna analýza:
Vypočítané: C 41,70 H 5,32 F 37,28 N 8,46 zistené: C 41,61 H 5,57 F 37,10 N 8,59
d) l,4,7-Tris-(karboxylátometyl)-10-[l-(l,2-dihydroxyetyl)-3-oxa-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,l 1,11,1 l-tridekafluór]-undekán-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
3,36 g (24,15 mmol) kyseliny brómoctovej sa rozpustí v 50 ml vody a zmieša sa s 6 N hydroxidom sodným až do dosiahnutia hodnoty pH 7. Pri teplote 40 °C sa prikvapká za miešania súčasne roztok 4 g ( 6,04 mmol) l-[l-(2,2-dimetyl-1,3-dioxolan-4-yl)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11 -tridekafluór-3-oxa]-undekán-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu v 20 ml izopropylakoholu a toľko 6 N hydroxidu sodného, aby sa udržala hodnota pH 9 až 10. Potom sa pridáva polokoncentrovaná kyselina chlorovodíková až do dosiahnutia hodnoty pH 1 a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 3 hodín pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, extrahuje sa niekoľkokrát n-butylalkoholom, organická fáza sa oddelí a odparí sa vo vákuu. Získaný zvyšok sa čistí pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-butanol/acetonitril). Získa sa takto 3,85 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme žltej olejovitej farby s obsahom vody 3,9 %.
Elementárna analýza (vzťahujú na bezvodú látku): Vypočítané: C 39,20 H 4,68 F 31,00 N 7,03 zistené: C 39,08 H 4,98 F 30,72 N 7,29
e) Gadolíniový komplex l,4,7-tris-(karboxylátometyl)-10-[l-(l,2-dihydroxyetyl)-3-oxa-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,ll,l 1,
-tridekafluór]-undekán-l ,4,7,10-tetraazacyklododekánu
Zmieša sa zmes 1,59 g (2 mmol) l,4,7-tris-(karboxylátometyl)-10-[ 1 -1,2-dihydroxyetyl)-3 -oxa-6,6,7,7,8,8,9,9,10, 10,11,11,1 l-tridekafluór]-undekán-l,4,7,10-tetraazacyklododekánu, 25 ml vody a 15 ml etylalkoholu s 363 mg (1 mmol) oxidu gadolínia a reakčná zmes sa zahrieva počas 5 hodín do varu pod spätným chladičom. Horúci roztok sa potom prefiltruje a odparí sa vo vákuu. Získa sa takto 1,85 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme sklovitej pevnej látky s obsahom vody 4,2 %.
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 32,84 H 3,60 F 25,98 Gd 16,54 N 5,89 zistené: C 32,53 H 3,71 F 25,72 Gd 16,39 N 5,93
Príklad 19
Gadolíniový komplex l,4,7-tris-(karboxylátometyl)-10{2-hydroxy-4-oxa-4-[4-(2H,2H,3H,3H-l-oxa-perfluórundec-1 -yl-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu
a) l-Hydroxy-4-(2H,2H,3H,3II-l-oxa-perfluórundec-l-yl)-benzén g (45,41 mmol) hydrochinónu sa zmieša so 100 ml acetónu a za miešania sa postupne pridá 13,8 g uhličitanu draselného a 14,04 g (22,7 mmol) 1-p-toluénsulfonyloxy-lH,lH,2H,2H-períluórdekánu (pozri príklad 7a)). Reakčná zmes sa zahrieva počas 6 hodín do varu pod spätným chladičom, potom sa vo vákuu zahustí, získaný zvyšok sa zriedi 200 ml vody, hodnota pH sa upraví pomocou kyseliny citrónovej na 3 a extrahuje sa niekoľkokrát dichlórmetánom. Organický extrakt sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (hexán/5 až 30 % etylacetát). Získa sa takto 8,20 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme viskóznej olejovitej látky. Elementárna analýza:
Vypočítané: C 34,55 H 1,63 F 58,07 zistené: C 34,31 H 1,79 F 58,01
b) 1 -(3,4-Epoxy-1 -oxa-but-1 -yl)-4-(2H,2H,3 H,3H-1 -oxa-perfluórundec-1 -yl)-benzén
Zmes 8 g (14,387 mmol) l-hydroxy-4-(2H,2H,3H,3H-l-oxaperfluórundec-l-yl)-benzénu, 0,4 g tetrabutylalumíniumhydrogensulfátu, 1,60 g (17,26 mmol) epichlórhydrínu, 150 ml dichlórmetánu a 30 ml 50 % hydroxidu sodného sa intenzívne mieša počas 30 minút v ľadovom kúpeli a potom počas 5 hodín pri teplote miestnosti. Fáza sa potom oddelí, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (hexán/5 až 30 % etylacetát). Získa sa takto 6,60 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme viskóznej olejovitej látky. Elementárna analýza:
Vypočítané: C 37,27 H 2,41 F 52,75 zistené: C 37,10 H 2,66 F 52,80
c) 1,4,7-Tris-(karboxylátometyl)-10- {2-hydroxy-4-oxa-4-[4-(2H,2H,3H,3H-1 -oxa-perfluórundec-1 -yl-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
K roztoku 3,46 g (10 mmol) l,4,7-tris-(karboxylátomety 1)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu a 2,5 g hydroxidu sodného v 25 ml vody sa pridá roztok 6,12 g (10 mmol) 1-3,4-epoxy-1 -oxa-but-1 -yl)-4-(2H,2H,3H,3H-1 -oxaperfluórundec-l-yl) benzénu v 25 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa zahrieva počas 24 hodín za varu pod spätným varičom, potom sa vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa rozpustí vo vode, hodnota pH sa upraví pomocou 6 N kyseliny chlorovodíkovej na 3 a extrahuje sa niekoľkokrát n-butanolom.
Spojené extrakty sa vo vákuu odparia a získaný zvyšok sa čistí pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-butanol/acetonitril). Získa sa takto 6,71 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme viskóznej olejovitej látky.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 41,35 H 4,10 F 33,69 N 5,84 zistené: C 41,58 H 4,38 F 33,50 N 5,91
d) Gadolíniový komplex l,4,7-tris-(karboxylátometyl)-10-{2-hydroxy-4-oxa-4-[4-(2H,2H,3H,3H-l-oxa-perfluórundec-1 -yl-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu
Zmieša sa zmes 4,79 g (5 mmol) l,4,7-tris-(karboxylátometyl)-10-(2-hydroxy-4-oxa-4-[4-(2H,2H,3H,3H-l-oxaperflórundec-l-yl-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu, 50 ml vody a 30 ml etylakoholu s 906 mg (2,5mmol) oxidu gadolínia a reakčná zmes sa zahrieva počas 5 hodín do varu pod spätným chladičom. Horúci roztok sa potom prefiltruje a odparí sa vo vákuu. Získa sa takto 5,50 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme sklovitej pevnej látky s obsahom vody
4,9 %.
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látu): Vypočítané: C 35,62 H 3,26 F 29,02 Gd 14,13 N 5,03 zistené: C 35,40 G 3,50 F 28,81 Gd 14,01 N 5,18
Príklad 20
Gadolíniový komplex dvojsodnej soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymetyl-6-[(l-karboxy)-lH,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluórtridecyl]-3,6,9-triazaundekánovej
a) N-t-Butoxykarbonyl-serín-(lH,lH,2H,2H-perfluórdecyl)-éter-benzylester
Do roztoku 2,953 g (10 mmol) N-t-butyloxykarbonyl-serín-benzylesteru (komerčne dostupný, Bachem) v 30 ml vysušeného dimetylformamidu sa po častiach pridá 300 mg (10 mmol) hydridu sodného (80 % v oleji). Po jeho rozpustení sa zmieša s 6,02 g (10 mmol) tosylátu, vyrobeného podľa príkladu 7a) a reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa vleje do 500 ml ľadovej vody, produkt sa vyberie do dichlórmetánu, organický roztok sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa do sucha. Získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli použitím dichlórmetánu so stúpajúcim prídavkom metylalkoholu. Výťažok: 5,902 g (96 % teórie) sirupovité látky. Elementárna analýza:
Vypočítané: C 40,50 H 3,26 F 43,56 N 1,89 zistené: C 40,64 H 3,37 F 43,49 N 1,83
b) Serín-( 1 H, 1 H,2H,2H-perfluórdecyl)-éter-benzylester (ako soľ s kyselinou trifluóroctovou)
V 50 ml zmesi kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetáne v pomere 2 : 1 sa rozpustí 7,14 g (10 mmol) N-chránenej zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 20a) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zahustí do sucha a odstránia sa zvyšky kyseliny trifluóroctovej kodestiláciou s etylalkoholom. V názve uvedená zlúčenina sa získa ako soľ kyseliny trifluóroctovej. Výťažok: 7,418 g (98,2 % teórie).
Elementárna analýza: Vypočítané: C 34,98 H 2,27 F 50,30 N 1,85 zistené: C 34,89 H 2,31 F 50,39 N 1,80
c) Di-t-butylester kyseliny 3,9-bis-(karboxymetyl)-6-[(l-karboxy)-lH,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluórtridecyl]-3,6,9-triazaundekánovej
Do zmesi 10 ml acetonitrilu a 20 ml fosfátového pufra s hodnotou pH 8,0 sa pridá Ζ,ΊΊΊ g (5 mmol) amíntrifluóracetátu, vyrobeného podľa príkladu 20b) a 3,523 g (10 mmol) N,N-bis-(t-butoxykarbonylmetyl)-2-(brometyl)-amínu a reakčná zmes sa intenzívne mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa oddelí pufrová fáza, extrahuje sa 10 ml acetonitrilu a tento extrakt sa pridá k organickej fáze. Po prídavku 20 ml čerstvého pufra sa mieša ešte počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Organická fáza sa oddelí, zahustí sa a získaný zvyšok sa rozdelí medzi 100 ml fosfátového pufra (pH 8,0) a 100 ml etyleteru kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli použitím dichlórmetánu so stúpajúcim prídavkom metylalkoholu. V názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme sklovitej pevnej látky. Výťažok: 3,162 g (53,4 % teórie).
Elementárna analýza: Vypočítané: C 48,69 H 5,62 F 27,28 N 3,55 zistené: C 48,82 H 5,72 F 27,37 N 3,50
d) Kyselina 3,9-bis-(karboxymetyl)-6-[l-karboxy)-lH,2H, 2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluórtridecyl]-3,6,9-triazaundekánová
Do zmesi 25 ml kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu v pomere 2: 1 sa pridá 5,920 g (5 mmol) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 20c). Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti, potom sa zahustí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do 100 ml 3 N kyseliny chlorovodíkovej a zahrieva sa počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Potom sa odparí vo vákuu do sucha a získaný zvyšok sa vyberie do 160 ml zmesi vody, etylalkoholu a chloroformu (10 : 5 : 1). Hodnota pH roztoku sa prídavkom iónomeničov IRA 67 (OH-forma) upraví na konštatnú hodnotu (asi 3). Zmes sa rýchle odsaje, zahustí a získa sa v názve uvedená zlúčenina vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 3,080 g (71,3 % teórie) Obsah vody: 11,3 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 34,53 H 3,25 F 37,15 N 4,83 zistené: C 34,41 H 3,32 F 37,29 N 4,90
e) Gadolíniový komplex dvojsodnej soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymetyl-6-[( 1 -karboxy)-1 H,2H,2H,4H,4H,5H, 5H-3-oxa-perfluórtridecyl]-3,6,9-triazaundekánovej
Do zmesi zo 60 ml destilovej vody a 30 ml etylalkoholu sa pridá 2,941 g (3,0 mmol, počítané na obsah vody
11,3 %) kyseliny, vyrobenej podľa príkladu 20d). Za miešania a zahrievania na teplotu 50 °C sa po častiach pridá
543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolínia a po ukončení prídavku sa zmes mieša až do vytvorenia roztoku. Hodnota pH roztoku sa prídavkom hydroxidu sodného upraví na 7,2 a roztok sa potom zahustí, pričom je možné očakávať silné penenie. Získaný zvyšok sa kodestiluje s destilovanou vodou. Získa sa takto v názve uvedená zlúčenina vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 3,489 g (kvantitatívny) obsah vody: 8,2 %.
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 28,12 H 2,17 F 30,25 Gd 14,73 N 3,94 Na 4,31 zistené: C 28,25 H 2,26 F 30,40 Gd 14,85 N 3,99 Na 4,38
SK 283576 Β6
Príklad 21
Gadolíniový komplex mono-N-{etyl-2-amino-[karbonylmetyl-amino-N-etyl-N-perfluóroktylsulfonyl)]}-amid dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxylátometyl)-3,6,9-triazaundekánovej
a) Mono-N-{etyl-2-amino-[karbonylmetyl-amino-N-etyl-N-perfluóroktyl-sulfbnyl)]}-amid dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxylátometyl)-3,6,9-triazaundckánovej
V 200 ml zmesi dimetylfomamidu a dichlórmetánu v pomere 4 : 1 sa suspenduje 17,87 g (50 mmol) bisanhydridu kyseliny dietyléntriamínpentaoctovej a po častiach sa za silného miešania zmieša so zmesou 3,137 g (5 mmol) N-(2-aminoetyl)-amidu kyseliny [N-(2-aminoetyl)-N-perfluóroktylsulfonylj-aminooctovej a 6,50 g (64,2 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa nechá miešať počas 5 hodín, potom sa zahustí do sucha, získaný zvyšok sa zmieša s 300 ml ľadovej vody a hodnota pH sa nastaví pomocou 3 N kyseliny chlorovodíkovej na asi 3. Extrahuje sa dvakrát vždy 200 ml n-butylalkoholu, organické roztoky sa spoja a zahustia. Produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli RP-18 použitím vody a tetrafúránu ako elučného činidla. V názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 2,722 g (54,3 % teórie) obsah vody: 9,7 %.
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 33,54 H 3,52 F 32,21 N 8,38 S 3,20 zistené: C 33,65 H 3,60 F 32,14 N 8,51 S 3,29
b) Gadolíniový komplex mono-N-{etyl-2-amino-[karboxymctyl-amino-(N-etyl-N-perfluóroktylsulfonyl)]}-amidu monosódnej soli dikyseliny 3,6,9-tris(karboxymetyl)-3,6,9-triazaundekánovej
Do 90 ml zmesi destilovenej vody a etylalkoholu (2:1) sa dá 3,259 g (3 mmol, počítané na obsah vody 9,7 %) zlúčeniny, vyrobené podľa príkladu 21a). Za miešania sa po častiach pridá 543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolínia a po ukončení prídavku sa zmes mieša až do vytvorenia roztoku. Hodnota pH roztoku sa prídavkom hydroxidu sodného upraví na 7,2 a roztok sa potom zahustí, pričom je možné očakávať silné penenie. Získaný zvyšok sa kodestiluje s destilovanou vodou. Získa sa takto v názve uvedená zlúčenina vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 3,861 g (kvantitatívny) obsah vody: 8,4 %.
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku) Vypočítané: C 28,53 H 2,65 F 27,40 Gd 13,34 N 7,13 Na 1,95 S 2,72 zistené: C 28,61 H 2,68 F 27,48 Gd 13,40 N 7,08 Na 1,99 S 2,76
Príklad 22
Gadolíniový komplex monosódnej soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymetyl)-ó-1 H, 1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H, 1 OH, 1 OH, 11H,1 lH-2,7-dioxo-3,6-diaza-9-oxaperfluórmonodecyl]-3,
6,9-triazaundekánovej
a) (1 H, 1 H,2H,2H-perfluórdecyl)-éter-N-(2-aminoetyl)-amid kyseliny glykolovej
V 80 ml dichlórmetánu sa rozpustí 10,44 g (20 mmol) zlúčeniny z príkladu 2b) a zmieša sa s 2,30 g (20 mmol) N-hydroxysukcínimidu a 4,13 g (20 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa nechá cez noc miešať, dicyklohexylmočovina sa odfdtruje a filtrát sa prevedie do roztoku 60,1 g (1000 mmol) etyléndiamínu v 100 ml dichlórmetánu. Zmes sa nechá miešať cez noc, zmieša sa s 1,5 1 vody a organická fáza sa oddelí. Dichlórmetánový roztok sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahustí sa do sucha a získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli použitím dichlórmetánu so stúpajúcim prídavkom izopropylalkoholu.
Výťažok: 9,615 g (85,2 % teórie). Elementárna analýza:
Vypočítané: C 29,80 H 2,32 F 57,24 N 4,69 zistené: C 29,96 H 2,37 F 57,12 N 5,01
b) (lH,lH,2H,2II-Perfluórdecyl)-étcr-N-[etyl-(2-benzyloxykarbonylaminometylkarbonylamino)]-amid kyseliny glykolovej
V 15 ml dichlórmetánu sa rozpustí 2,092 g (10 mmol) benzyloxykarbonylglycínu a zmieša sa s 1,151 g (10 mmol) N-hydroxysukcínimidu a 2,063 g (10 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa nechá cez noc miešať, odfiltruje sa dicyklohexylmočovina a filtrát sa zahustí do sucha. Získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli, pričom ako elučné činidlo slúži zmes dichlórmetánu a etylalkoholu. V názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 6,905 g (91,4 % teórie). Elementárna analýza:
Vypočítané: C 38,16 H 2,94 F 42,75 N 5,56 zistené: C 38,28 H 2,98 F 42,82 N 5,50
c) (lH,lH,2H,2H-perfluórdecyl)-éter-N-[-(2-aminometylkarboxylamino)]-amid kyseliny glykolovej
V 100 ml zmesi tetrahydrofuránu a etylalkoholu v pomere 2 : 1 sa hydrogenuje 3,777 g (5 mmol) zlúčeniny vyrobenej podľa príkladu 22b) za prítomnosti 0,2 g Pearlmanovho katalyzátora (Pd 20 %/C) až do spotreby vodíka 112 ml. Katalyzátor sa potom odsaje, premyje sa etylalkoholom a filtrát sa odparí do sucha. V názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 3,097 g (99,7 % teórie).
Elementárna analýza: Vypočítané: C 30,93 H 2,60 F 51,98 N 6,76 zistené: C 30,87 H 2,64 F 52,11 N 6,82
d) bis-(t-Butylester dikyseliny 3,9-bis-(t-butoxykarbonylmetyl)-6-1 H, 1 H,4H,4H,5H,5H,8H,8H, I OH, 10H, 11H, 11H-2,7-dioxo-3,6-diaza-9-oxa-perfluórmonodecyl]-3,6,9-triazaundekánovej
Do zmesi 10 ml acetonitrilu a 20 ml fosfátu pufra s hodnotou pH 8,0 sa pridá 3,107 g (5 mmol) amínu, vyrobeného podľa príkladu 22c) a 3,523 g (10 mmol) N,N-bis-(t-butoxykarbonylmetyl)-2-(brómetyl)-amínu a reakčná zmes sa intenzívne mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa oddelí pufrová fáza, extrahuje sa 10 ml acetonitrilu a tento extrakt sa pridá k organickej fáze. Po prídavku 20 ml čerstvého pufra sa mieša ešte počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Organická fáza sa oddelí, zahustí sa a získaný zvyšok sa rozdelí medzi 100 ml fosfátového pufra (pH 8,0) a 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli použitím dichlórmetánu so stúpajúcim prídavkom metylalkoholu. V názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 3,044 g (52,3 % teórie).
Elementárna analýza:
Vypočítané: C 45,40 H 5,71 F 27,75 N 6,02 zistené: C 45,47 H 5,78 F 27,68 N 6,10
e) Dikyselina3,9-bis-(karboxymetyl)-6-lH,lH,4H,4H,5H, 5H,8H,8H, 1 OH, 1 OH, 11 H, 11 H-2,7-dioxo-3,6-diaza-9-oxa-perfluórmonodecyl]-3,6,9-triazaundekánová
Do zmesi 120 ml kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu v pomere 2 : 1 sa pridá 5,820 g (5 mmol) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 22d). Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti, potom sa zahustí do sucha, zvyšky kyseliny trifluóroctovej sa odstránia kodestiláciou s etylalkoholom a získaný zvyšok sa vyberie do 240 ml zmesi vody, etylalkoholu a chloroformu. Hodnota pH roztoku sa prídavkom iónomeniča IRA 67 (OH-forma) upraví na konštatnú hodnotu (asi 3). Zmes sa rýchle odsaje, zahustí a získa sa v názve uvedená zlúčenina vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 3,214 g (68,4 % teórie) Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 35,79 H 3,65 F 34,37 N 7,45 zistené: C 35,90 H 3,72 F 34,31 N 7,51
f) Gadolíniový komplex monosódnej soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymetyl)-6- IH, 1 H,4H,4H,5H,5H,8H,8H, 1 OH, ΙΟΗ,11 H, 1 lH-2,7-dioxo-3,6-diaza-9-oxaperfluórmonodecyl]-3,6,9-triazaundekánovej
Do zmesi zo 60 ml destilovanej vody a 30 ml etylalkoholu sa pridá 3,143 g (3,0 mmol, počítané na obsah vody
10,3 %) kyseliny, vyrobenej podľa príkladu 22e). Za miešania a zahrievania na teplotu 50 °C sa po častiach pridá
543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolínia a po ukončení prídavku sa zmes mieša až do vytvorenia roztoku. Hodnota pH roztoku sa prídavkom hydroxidu sodného upraví na 7,2 a roztok sa potom zahustí, pričom je možné pozorovať silné penenie. Získaný zvyšok sa kodestiluje s destilovanou vodou. Získa sa takto v názve uvedená zlúčenina vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 3,635 g (kvantitatívny) obsah vody: 7,9 %.
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 30,14 H 2,71 F 28,95 Gd 14,09 N 6,28 Na 2,06 zistené: C 30,21 H 2,78 F 29,03 Gd 14,16 N 6,22 Na 2,11
Príklad 23
Gadolíniový komplex bis-{N-[2-aminoetyl-(N-etyl-N-perfluóroktylsulfonyl)]-amid} dikyseliny 3,6,9-tris(karboxymetyl)-3,6,9-triazaundekánovej
a) Amid kyseliny N-etyl-(2-benzyloxykarbonylamino-etyl)-perfluóroktylsulfónovej
V 30 ml dimetylformamidu sa rozpustí 5,272 g (10 mmol) N-etylamidu kyseliny perfluóroktylsulfónovej a za zabránenia prístupu vlhkosti sa zmieša s 330 mg (11 mmol) hydridu sodného (80 % v oleji). Po ukončení vývinu plynu sa prikvapká roztok 2,093 g (10 mmol) N-benzyloxykarbonylaziridínu. Reakčná zmes sa potom vleje do 300 ml ľadovej vody, extrahuje sa dichlórmetánom, organický roztok sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu. Získa sa takto v názve uvedená zlúčenina vo forme sklovitej pevnej látky. Výťažok: 6,149 g (87,4 % teórie).
Elementárna analýza: Vypočítané: C 34.10 H 2,43 F 45,85 N 3,99 S 4,55 zistené: C 34,00 H 2,49 F 45,97 N 4,06 S 4,49
b) N-Etyl-N-2-(aminoetyl)-perfluóroktylsulfonamid
V 100 ml zmesi tetrahydrofuránu a etylalkoholu v pomere 2 : 1 sa hydrogenuje 3,522 g (5 mmol) zlúčeniny vyrobenej podľa príkladu 23a) za prítomnosti 0,2 g Pearlmanovho katalyzátora (Pd 20 %/C) až do spotreby vodíka 112 ml. Katalyzátor sa potom odsaje, premyje sa etylalkoholom a filtrát sa odparí do sucha. V názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme amorfnej pevnej látky.
Výťažok: 2,814 g (98,7 % teórie).
Elementárna analýza: Vypočítané: C 25,27 H 1,94 F 56,64 N 4,91 S 5,62 zistené: C 25,39 H 1,99 F 56,57 N 4,96 S 5,53
c) bis- {N- [2-Aminoety 1-(N-ety 1-N-perfluórsul fony 1)]-amid} dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymetyl)-3,6,9-triazaundekánovej
V 30 ml dimetylformamidu sa rozpustí 5,703 g (10 mmol) zlúčeniny vyrobenej podľa príkladu 23b) a 1,518 g trietylamínu a po častiach sa za miešania a zamedzenia prístupu vlhkosti zmieša s 1,787 g (5 mmol) bisanhydridu kyseliny dietyléntriamín-pentaoctovej. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zahustí, získaný zvyšok sa zmieša s vodou, hodnota pH sa pomocou 3 N kyseliny chlorovodíkovej upraví na asi 3 a dvakrát sa extrahuje vždy 100 ml n-butylalkoholu. Organické roztoky sa spoja, zahustia a získaný zvyšok sa čistí chromatografíou na silikagéli RP-18, pričom ako elučné činidlo slúži voda a tetrahydrofurán. Získa sa takto v názve uvedená zlúčenina vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 6,172 g (82,4 % teórie) obsah vody: 9,8 %.
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 30,47 H 2,76 F 43,12 N 6,55 S 4,28 zistené: C 30,59 H 2,81 F 43,00 N 6,61 S 4,33
d) Gadolíniový komplex bis-(N-[2-aminoetyl-(N-etyl-N-perfluóroktylsulfonyl)]amid)dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymetyl)-3,6,9-triazaundekánovej
Do zmesi zo 120 ml destilovanej vody, 60 ml etylalkoholu a 20 ml chloroformu sa pridá 6,570 g (4,0 mmol, počítané na obsah vody 9,8 %) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 23c). Za miešania a zahrievania na teplotu 50 °C sa po častiach pridá 725 mg (82,0 mmol) oxidu gadolínia a po ukončení prídavku sa zmes mieša až do vytvorenia roztoku, pričom je možné pozorovať silné penenie. Kodestilácia sa dvakrát opakuje. Získa sa takto v názve uvedená zlúčenina vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 7,191 g (kvantitatívny) obsah vody: 8,1 %.
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku) Vypočítané: C 27,63 H 2,32 F 39,10 Gd9,52
N 5,93 S 3,88 zistené: C 27,50 H 2,37 F 39,22 Gd 9,61 N 5,85 S 3,95
Príklad 24
Gadolíniový komplex bis-{N-<2-aminoetyl-[glykolová kyselina-( 1 H, 1 H,2H-2H-perfluórdecyl-éter)-amid]>-amid} dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymetyl)-3,6,9-triazaundekánovej
a) bis-{N-<2-Aminoetyl-[glykolová kyselina-(lH,lH,2H, 2H-perfluórdecyl-éter)-amid]>-amid} dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymetyl)-3,6,9-triazaundekánovej
V 40 ml vysušeného dimetylformamidu sa rozpustí 6,771 g (12 mmol) zlúčeniny vyrobenej podľa príkladu
22a) a 1,821 g (18 mmol) trietylamínu a po častiach sa za miešania a zamedzenia prístupu vlhkosti zmieša s 2,144 g (6 mmol) bisanhydridu kyseliny dietyléntriamínpentaoctovcj. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zahustí, získaný zvyšok sa zmieša s 20 ml vody, hodnota pH sa pomocou 3 N kyseliny chlorovodíkovej upraví na asi 3 a dvakrát sa extrahuje vždy 150 ml n-butylalkoholu. Organické roztoky sa spoja, zahustia a získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli RP18, pričom ako elučné činidlo slúži voda a tetrahydrofurán. Získa sa takto v názve uvedená zlúčenina vo forme sklovitej pevnej látky. Výťažok: 6,989 g (78,4 % teórie) obsah vody: 7,1 %.
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 33,95 H 3,05 F 43,47 N 6,60 zistené: C 34,06 H 3,11 F 43,40 N 6,67
b) Gadolíniový komplex bis-{N-<2-aminoetyl-[glykolová kysclina-( 1 H, lH,2H,2H-perfluórdecyl-éter)->amid} dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymetyl)-3,6,9-triazaundekánovej
Do zmesi zo 120 ml destilovanej vody, 50 ml etylalkoholu a 20 ml chloroformu sa pridá 4,798 g (3,0 mmol, počítané na obsah vody 7,1 %) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 24a). Za miešania a zahrievania na teplotu 50 °C sa po častiach pridá 543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolínia a po ukončení prídavku sa zmes mieša až do vytvorenia roztoku, pričom je možné pozorovať silné penenie. Získaný zvyšok sa niekoľkokrát kodestiluje s destilovanou vodou. Získa sa takto v názve uvedená zlúčenina vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 5,285 g (kvantitatívny) obsah vody: 6,9 %.
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 30,76 H 2,58 F 39,39 Gd 9,59 N 5,98 zistené: C 30,87 H 2,65 F 39,51 Gd 9,69 N 6,11
Príklad 25
Gadolíniový komplex sodnej soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymetyl)-6-[-( 1 H, lH,2H,2H-perfluórdecyl)-aminokarbonylmetyl-3,6,9-triazaundekánovej
a) N-Benzyloxykarbonylglycin-N-( 1 H, 1 H,2H,2H-perfluórdecyl-amid
V 70 ml dichlórmetánu sa rozpustí 7,877 g (15 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluórdecylamínu (J. Fluór. Chem 55, 85 (1991)) a zmieša sa s 1,726 g (15 mmol) N-hydroxysukcínimidu, 3,095 g (15 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 3,138 g (15 mmol) N-benzylkarbonylglycínu (komerčný produkt, Bachem). Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, odfiltruje sa dicyklohexylmočovina, filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu a etylalkoholu. V názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme pevnej látky. Výťažok: 8,951 g (91,2 % teórie)
Elementárna analýza: Vypočítané: C 36,71 H 2,31 F 49,36 N 4,28 zistené: C 36,87 H 2,39 F 49,51 N 4,37
b) Glycín-N-(lH,lH,2H,2H-perfluórdecyl)-amid
V 150 ml zmesi tetrahydrofuránu a etylalkoholu v pomere 2 : 1 sa hydrogenuje 7,594 g (10 mmol) zlúčeniny vyrobenej podľa príkladu 28a) za prítomnosti 0,25 g Pearlmanovho katalyzátora (Pd 20 %/C) až do spotreby vodíka 224 ml. Katalyzátor sa potom odsaje, premyje sa etylalkoholom a filtrát sa odparí do sucha. V názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme amorfnej pevnej látky.
Výťažok: 6,21 g (98,7 % teórie).
Elementárna analýza: Vypočítané: C 25,37 H 1,60 F 56,84 N 4,93 zistené: C 25,28 H 1,65 F 56,92 N 4,99
c) di-(-Butylester)dikyseliny 3,9-bis-(t-butoxykarbonylmetyl)-6-N-[lH,lH,2H,2H-perfluórdecyl]-aminokarbonylmetyl-3,6,9- triazaundekánovej
Do zmesi 10 ml acetonitrilu a 20 ml fosfátového pufra s hodnotou pH 8,0 sa pridá 2,841 g (5 mmol) amínu, vyrobeného podľa príkladu 25b) a 3,875 g (11 mmol) N,N-bis-(t-butoxykarbonylmetyl)-2-(brómetyl)-amínu a reakčná zmes sa intenzívne mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa oddelí pufrová fáza, extrahuje sa 10 ml acetonitrilu a tento extrakt sa pridá k organickej fázy. Po prídavku 20 ml čerstvého pufra sa mieša ešte počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Organická fáza sa oddelí, zahustí sa a získaný zvyšok sa rozdelí medzi 100 ml fosfátového pufra (pH 8,0) a 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli použitím dichlórmetánu so stúpajúcim prídavkom metylalkoholu. V názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 4,161 g (78,3 % teórie).
Elementárna analýza: Vypočítané: C 45,20 H 5,59 F 30,39 N 5,27 zistené: C 45,35 H 5,67 F 30,47 N 5,34
d) Dikyselina 3,9-bis-(karboxymetyl)-6-N-[ 1 H, 1 H,2H,2H-perfluórdecyl]-aminokarbonylmetyl-3,6,9-triazaundekánová
Do zmesi 100 ml kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu v pomere 2 : 1 sa pridá 4,783 g (4,5 mmol) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 25c). Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti, potom sa zahustí do sucha, zvyšky kyseliny trifluóroctovej sa odstránia kodestiláciou s etylalkoholom a získaný zvyšok sa vyberie do 160 ml zmesi vody , etylalkoholu a chloroformu (10:5: : 1). Hodnota pH roztoku sa prídavkom iónomeniča IRA 67 (OH-forma) upraví na konštantnú hodnotu (asi 3). Zmes sa rýchle odsaje, zahustí a získa sa v názve uvedená zlúčenina vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 3,007 g (79,7 % teórie) Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 34,38 H 3,25 F 38,52 N 6,68 zistené: C 34,29 H 3,33 F 38,65 N 6,77
e) Gadolíniový komplex sodnej soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymety l-6-[N-( 1 H, 1 H,2H,2H-perfluórdecy l)-aminokarbonylmetyl-3,6,9-triazaundekánovej
Do zmesi zo 60 ml destilovanej vody a 30 ml etylalkoholu sa pridá 2,823 g (3,0 mmol, počítané na obsah vody
10,9 %) kyseliny, vyrobenej podľa príkladu 25d). Za miešania a zahrievania na teplotu 50 °C sa po častiach pridá
543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolínia a po ukončení prídavku sa zmes mieša až do vytvorenia roztoku. Hodnota pH roztoku sa prídavkom hydroxidu sodného upraví na 7,2 a roztok sa potom zahustí, pričom je možné pozorovať silné penenie. Získaný zvyšok sa dvakrát kodestiluje s destilovanou vodou. Získa sa takto v názve uvedená zlúčenina vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 3,635 g (kvantitatívny) obsah vody: 9,2 %.
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 28,41 H 2,28 F 31,83 Gd 15,50 N 5,52 Na 2,27 zistené: C 28,51 H 2,33 F 31,76 Gd 15,57 N 5,46 Na 2,35
Príklad 26
Gadolíniový komplex dvojsodnej soli dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymetyl)-4-[N-(lH,lH,2H,2H-perfluórdecyloxy)-benzyl]-3,6,9-triazaundekánovej
a) di-(t-Butylester) dikyseliny 3,6,9-tris-(t-butoxykarbonylmetyl)-4-[4-(lH,lH,2H,2H-perfluórdecyloxy)-benzyl]-3,6,9-triazaundekáno vej
Do 50 ml vysušeného dimetylformamidu sa dá 6,131 g (5 mmol) di-(t-butylesteru)dikyseliny 3,6,9-tris-(t-butyloxykarbonylmetyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-3,6,9-triazaundekánovej, vyrobenej podľa PCT WO 88/07521 a po častiach sa za miešania a zamedzenia prístupu vlhkosti zmieša so 150 g (5 mmol) hydridu sodného (80 % v oleji). Po rozpustení sa zmieša s 3,092 g (5 mmol) toxylátu, vyrobeného podľa príkladu 7a), na čo sa reakčná zmes mieša počas 12 hodín pri teplote 40 °C. Potom sa zmes vleje do 500 ml ľadovej vody, produkt sa vyberie do dichlórmetánu, organický roztok sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa do sucha. Získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu, izopropylalkoholu a hexánu v pomer 20 : 1 : 5. Získa sa takto v názve uvedená zlúčenina vo forme amorfnej pevnej látky. Výťažok: 5,015 g (81,8 % teórie).
Elementárna analýza: Vypočítané: C 49,96 H 5,92 F 26,34 N 3,34 zistené: C 50,11 H 6,00 F 26,43 N 3,38
b) Dikyselina 3,6,9-tris-(karboxymetyl)-4-[4-(lH,lH,2H, 2H-perfluórdecyloxy)-benzyl]-3,6,9-triazaundekánová
Do 100 ml zmesi kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu v pomere 2: 1 sa pridá 3,678 g (3 mmol) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 26a) a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zahustí do sucha, zvyšky kyseliny trifluóroctovej sa odstránia kodestiláciou s etylalkoholom a získaný zvyšok sa vyberie do 160 ml zmesi vody, etylalkoholu a chloroformu (10 : 5 : 1). Hodnota pH roztoku sa prídavkom iónomeniča IRA 67 (OH-forma) upraví na konštantnú hodnotu (asi 3). Zmes sa rýchle odsaje, zahustí a získa sa v názve uvedená zlúčenina vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 2,357 g (83,1 % teórie) Obsah vody: 11,3 %.
Vypočítané: C 39,38 H 3,41 F 34,16 N 4,44 zistené: C 39,52 H 3,47 F 34,32 N 4,36
c) Gadolíniový komplex dvojsodnej soli dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymetyl)-4-[N-( 1 H, lH,2H,2H-perfluórdecyloxy)-benzyl]-3,6,9-triazaundekánovej
Do zmesi zo 60 ml destilovanej vody a 30 ml etylalkoholu sa pridá 3,145 g (3,0 mmol, počítané na obsah vody
11,3 %) kyseliny, vyrobenej podľa príkladu 26b). Za miešania a zahrievania na teplotu 50 °C sa po častiach pridá
543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolínia a po ukončení prídavku sa zmes mieša až do vytvorenia roztoku. Hodnota pH roztoku sa prídavkom hydroxidu sodného upraví na 7,2 a roztok sa potom zahusti, pričom je možné pozorovať silné penenie. Získaný zvyšok sa dvakrát kodestiluje s destilovanou vodou. Získa sa takto v názve uvedená zlúčenina vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 3,804 g (kvantitatívny) obsah vody: 9,8 %.
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku)
Vypočítané: C 32,55 H 2,38 F 28,24 Gd 13,75 N 3,67 Na 4,02 zistené: C 32,44 H 2,43 F 28,30 Gd 13,66 N 3,71 Na4,10
Príklad 27
Gadolíniový komplex 10-[(perfluóroktyl-sulfonyl)-piperazín-1 -yl-karbonylmetyl]-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu
a) 1 -Perfluóroktylsulfonyl-piperazín
34,39 g (398,3 mmol) piperazínu, 50 g (99,6 mmol) perfluóroktylsulfonylfluoridu a 10,12 g (100 mmol) trietylamínu sa zahrieva počas 24 hodín na teplotu 85 °C. Potom sa pridá 500 ml vody a extrahuje sa dvakrát vždy 200 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu a 2-propanolu 25 : 1. Výťažok: 17,55 g (31 % teórie) bezfarebnej amorfnej pevnej látky.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 25,36 H 1,60 F 56,84 N 4,93 S 5,64 zistené: C 25,15 H 1,80 F 56,65 N 4,81 S 5,70
b) 1 -(2-Brómacetyl)-4-perfluóroktylsuflonyl-piperazín g (29,9 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 27a) a 5,1 g (50 mmol) trietylamínu sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu, pri teplote -10 °C sa prikvapká v priebehu 30 minút 9,1 g (44,9 mmol) brómacetylbromidu a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 °C. Potom sa zmes vleje do 200 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a dobre sa premieša. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu a acetónu 20 : 1.
Výťažok: 18,55 g (90 % teórie) ľahko žlto sfarbenej voskovitej pevnej látky.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 24,40 H 1,46 F 46,86 N 4,06 S 4,65 Br 11,59 zistené: C 24,22 H 1,60 F 46,75 N 3,97 S 4,48 Br 11,41
c) 10-[(Perfluóroktyl-sulfonyl)-piperazín-l-yl-karbonylmetyl]-1,4,7-tris-(karboxymetyl)- 1,4,7-i O-tetraazacyklododekán
K 17,78 g (20 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 27b) v 180 ml metylalkoholu sa pridá 4,63 g (13,36 mmol) 1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu (DO3A) a 18,5 g (133,6 mmol) uhličitanu draselného a reakčná zmes sa varí počas 12 hodín pod spätným chladičom. Anorganické soli sa odfiltrujú a filtrát sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa vyberie do 100 ml vody a hodnota pH sa pomocou 5 N kyseliny chlorovodíkovej upraví na 3. Tento roztok sa dvakrát extrahuje vždy 150 ml n-butylalkoholu, spojené organické fázy sa vo vákuu odparia do sucha a získaný zvyšok sa čistí pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-butanol/acetonitril).
Výťažok: 12,79 g (67 % teórie) bezfarebnej pevnej látky obsah vody: 8,5 %.
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 35,32 H 3,70 F 33,83 N 8,80 S 3,36 zistené: C 35,17 H 3,81 F 33,67 N 8,65 S 3,18
d) Gadolíniový komplex 10-[(perfluóroktyl-sulfonyl)-piperazín-1 -yl-karbonylmetyl]-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,
7,10-tetraazacyklododekánu g (10,47 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 27c) sa rozpustí v zmesi 50 ml vody a 20 ml etylalkoholu a pridá sa 1,90 g (5,23 mmol) oxidu gadolínia, na čo sa reakčná zmes mieša počas 4 hodín pri teplote 80 °C. Roztok sa potom prefiltruje a vo vákuu sa odparí do sucha. Výťažok: 12,2 g (kvantitatívny) obsah vody: 5,1 %.
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 30,33 H 2,91 F 29,13 Gd 14,18 S 2,89 zistené: C 30,39 H 2,81 F 29,02 Gd 14,01 S 2,78
Príklad 28
Gadolíniový komplex monosódnej soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymetyl)-6-[(4-perfluóroktylsulfonyl)-piperazín-l-karbonylmetyl]-3,6,9-triazaundekánovej
a) 1 -(2-Benzyloxykarbonylamino)-metyl-karbonyl-4(perflór-oktylsulfonyl)-piperazín
V 80 ml dichlórmetánu sa rozpustí 8,524 g (15 mmol) derivátu pyrazínu, vyrobeného podľa príkladu 27a) a zmieša sa s 1,726 g (15 mmol) N-hydroxysukcínimidu, 3,095 g (15 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 3,138 g (15 mmol) N-benzyloxykarbonylglycínu (komerčný produkt, Bachem). Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, dicyklohexylmočovina sa odfiltruje, filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu a etylalkoholu ako elučného činidla. V názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme pevnej látky.
Výťažok: 10,16 g (89,2 % teórie).
Elementárna analýza: Vypočítané: C 34,79 H 2,39 F 42,53 N 5,53 S 4,22 zistené: C 34,60 H 2,43 F 42,65 N 5,66 S 4,17
b) 1 -(2-Amino)-acetyl-4-(perfluóroktyl)-sulfony 1-piperazín
V 150 ml zmesi tetrahydrofuránu a etylalkoholu v pomere 2 : 1 sa hydrogenuje 7,594 g (10 mmol) zlúčeniny vyrobenej podľa príkladu 28a) v prítomnosti 0,25 g Pearlmanovho katalyzátora (Pd 20%/C) až do spotreby vodíka 224 ml. Katalyzátor sa potom odsaje, premyje sa etylalkoholom a filtrát sa odparí do sucha. V názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme amorfnej pevnej látky
Výťažok: 6,21 g (99,3 % teórie).
Elementárna analýza: Vypočítané: C 26,89 H 1,93 F 51,65 N 6,72 S 5,13 zistené: C 27,03 H 1,97 F 51,77 N 6,58 S 5,20
c) di-(t-Butylester) kyseliny 3,9-bis-(t-butoxykarbonylmetyl)-6-[(4)-perfluóroktylsulfonyl)-piperazín-1 -karbonylmetyl]-3,6,9-triazaundekándikarboxylovej
Do zmesi 10 ml acetonitrilu a 20 ml fosfátového pufra s hodnotou pH 8,0 sa pridá 3,127 g (5 mmol) amínu, vyrobeného podľa príkladu 28b) a 3,875 g (11 mmol) N,N-bis-(t-butoxykarbonylmetyl)-2-(brometyl)-amínu a reakčná zmes sa intenzívne mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa oddelí pufrová fáza, extrahuje sa 10 ml acetonitrilu a tento extrakt sa pridá k organickej fáze. Po prídavku 20 ml čerstvého pufra sa mieša ešte počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Organická fáza sa oddelí, zahustí sa a získaný zvyšok sa rozdelí medzi 100 ml fosfátového pufra (pH 8,0) a 100 ml etylestru kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vy suší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli použitím dichlórmetánu so stúpajúcim prídavkom metylalkoholu. V názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 4,481 g (76,3 0 teórie). Elementárna analýza:
Vypočítané: C 43,71 H 5,42 F 27,99 N 4,85 S 2,78 zistené: C 43,84 H 5,47 F 28,10 N 5,00 S 2,69
d) Dikyselina 3,9-bis-(karboxymetyl)-6-[(4-perfluóroktylsulfonylj-piperazín-1 -yl-karbonylmetyl]-3,6,9-triazaundekánová
Do zmesi 100 ml kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu v pomere 2 : 1 sa pridá 5,193 g (4,5 mmol) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 28 c). Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti, potom sa zahustí do sucha, zvyšky kyseliny trifluóroctovej sa odstránia kodestiláciou s etylalkoholom a získaný zvyšok sa vyberie do 160 ml zmesi vody, etylalkoholu a chloroformu (10 : 5 : 1). hodnota pH roztoku sa prídavkom iónomeničov IRA 67 (OH-forma) upraví na konštantnú hodnotu (asi 3). Zmes sa rýchle odsaje, zahustí a získa sa v názve uvedená zlúčenina vo forme sklovitej pevnej látky. Výťažok: 3,718 g (79,2 % teórie) obsah vody: 10,9%.
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 33,59 H 3,25 F 34,74 N 6,03 S 3,45 zistené: C 33,69 H 3,36 F 34,82 N 6,10 S 3,38
e) Gadolíniový komplex monosódnej soli dikyseliny 3,9-bis-(karboxymetyl)-6-[(4-perfluóroktylsulfonyl)-piperazín-1 -karbony lmety 1] -3,6,9-triazaundekánovej
Do zmesi zo 60 ml destilovanej vody a 30 ml etylalkoholu sa pridá 3,13 g (3,0 mmol, počítané na obsah vody
10,9 %) kyseliny, vyrobenej podľa príkladu 28d). Za miešania a zahrievania na teplotu 50 °C sa po častiach pridá
543,8 mg (1,5 mmol) oxidu gadolínia a po ukončení prídavku sa zmes mieša až do vytvorenia roztoku. Hodnota pH roztoku sa prídavkom hydroxidu sodného upraví na 7,2 a roztok sa potom zahustí, pričom je možné pozorovať silné penenie. Získaný zvyšok sa dvakrát kodestiluje s destilovanou vodou. Získa sa takto v názve uvedená zlúčenina vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 3,678 g (kvantitatívny) obsah vody: 9,2 %.
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 28,24 H 2,37 F 29,21 Gd 14,22 N 5,07 Na 2,08 S 2,90 zistené: C 28,36 H 2,41 F 29,14 Gd 14,30 N 5,15 Na 2,12 S 2,83
Príklad 29
Gadolíniový komplex bis-[(4-perfluóroktylsulfonyl)-piperazínj-amidu dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymetyl)-3,6,9-triazinundekánovej
a) bis-[(4-Perfluóroktylsulfonyl)-piperazín]-amid dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymetyl)-3,6,9-tirazinundekánovej
V 30 ml vysušeného dimetylformamidu sa rozpustí 5,683 g (10 mmol) zlúčeniny vyrobenej podľa príkladu 27a) a 1,518 g (15 mmol) trietylamínu a po častiach sa za miešania a zamedzenia prístupu vlhkosti zmieša s 1,787 g (5 mmol) bisanhydridu kyseliny dietyléntriamín-pentaoctovej. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, potom sa zahustí získaný zvyšok sa zmieša s vodou, hodnota pH sa pomocou 3 N kyseliny chlorovodíkovej upraví na asi 3 a dvakrát sa extrahuje vždy 100 ml n-butylalkoholu. Organické roztoky sa spoja, zahustia a získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli RP-18, pričom ako elučné činidlo slúži voda a tetrahydrofurán. Získa sa takto v názve uvedená zlúčenina vo forme sklovitej pevnej látky. Výťažok: 6,741 g (81,4 % teórie) obsah vody: 9,8 %.
Vypočítané: C 30,55 H 2,50 F 43,24 N 6,56 S 4,29 zistené: C 30,67 H 2,55 F 43,33 N 6,49 S 4,21
g) Gadolíniový komplex bis-[(4-perfluóroktylsufonyl)-piperazínj-amidu dikyseliny 3,6,9-tris-(karboxymetyl)-3,6,9-triazinundekánovej
Do zmesi 120 ml destilovanej vody, 60 ml etylalkoholu a 20 ml chloroformu sa pridá 6,570 g (4,0 mmol, počítané na obsah vody 9,8 %) zlúčeniny, vyrobenej podľa príkladu 23c). Za miešania a zahrievania na teplotu 50 °C sa po častiach pridá 725 g (82,0 mmol) oxidu gadolínia a po ukončení prídavku sa zmes mieša až do vytvorenia roztoku. Potom sa roztok zahustí, pričom je možné pozorovať silné penenie. Získaný zvyšok sa dvakrát kodestiluje s destilovanou vodou. Získa sa takto v názve uvedená zlúčenina vo forme sklovitej pevnej látky.
Výťažok: 7,191 g (kvantitatívny) obsah vody: 8,1 %.
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 27,69 H 2,08 F 39,19 Gd 9,54 N 5,95 S 3,89 zistené: C 27,83 H 2,15 F 39,10 Gd6,91 N 6,03
S 3,88
Príklad 30
a) Benzylester kyseliny 1 l-[N-etyl-N-(perfluóroktylsulfonyl)-amino]-undekánovej g (37,94 mmol) N-etyl-N-perfluóroktylsulfonamidu a 15,73 g (113,8 mmol) uhličitanu draselného sa suspenduje v 200 ml acetónu a pri teplote 60 °C sa prikvapká
26,96 g (75,87 mmol) benzylesteru kyseliny 11-brómundekánovej. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 60 °C, soli sa potom odfiltrujú a filtrát sa vo vákuu odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi hexánu, dichlórmetánu a acetónu 10 : 10 : 1. Po odparení produkt obsahujúcich frakcií sa získaný zvyšok prekryštalizuje zo zmesi metylalkoholu a dietyléteru.
Výťažok: 26,46 g (87 % teórie) bezfarebnej kryštalickej práškovitej látky.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 41,95 H 4,02 N 1,75 F 40,29 S 4,00 zistené: C 41,78 H 4,17 N 1,68 F 40,12 S 3,88
b) Kyselina 1 l-[N-etyl-N-(perfluóroktylsulfonyl)-amino]-undekánová g (24,95 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 30a) sa rozpustí v zmesi 300 ml izopropylalkoholu a 200 ml dichlórmetánu, pridajú sa 3 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C) a hydrogenuje sa cez noc pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa potom odfiltruje a filtrát sa vo vákuu odparí do sucha. Získaný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi dietyléteru a hexánu.
Výťažok: 16,69 g (94 % teórie) bezfarebnej kryštalickej pevnej látky.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 35,45 H 3,68 N 1,97 F 45,39 S 4,51 zistené: C 35,31 H 3,81 N 1,85 F 45,25 S 4,42
c) Gadolíniový komplex 10-[2hydroxy-4-aza-5-oxo-16-aza-16-(perfluóroktylsulfonyl)-oktadecylJ-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu
12,6 g (17,09 mmol) zlúčeniny, uvedenej v názve príkladu 30 b) a 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroxysukcínimidu sa rozpustí v zmesi 50 ml dimetylformamidu a 50 ml chloroformu. Pri teplote 0 °C sa pridá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom 3 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa znovu ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 5,19 g (51,27 mmol) trietylamínu v 50 ml 2-propylalkoholu. Potom sa pridá 10,78 g (18,79 mmol) gadolíniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-l,4,7-tris-(karboxymetyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekánu (WO 95/17451), rozpustených v 50 ml vody a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do zmesi 200 ml metylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje sa dicyklohexylmočovina. Filtrát sa odparí do sucha a čistí sa pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-propanol/acetonitril).
Výťažok: 16,82 g (71 % teórie) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 7,1 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 36,02 F 4,30 F 25,49 Gd 12,41 N 6,63 S 2,53 zistené: C 35,87 H 4,45 F 25,28 Gd 12,29 N 6,50 S 2,41
d) 10[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-16-aza-16-(perfluóroktylsulfonyl)-oktadecyl]-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekán
11,1 g (8,76 mmol) zlúčeniny, uvedenej v názve príkladu 30c), sa rozpusti v zmesi 100 ml vody a 100 ml etylalkoholu a pridá sa 1,73 g (13,71 mmol) dihydrátu kyseliny šťaveľovej, na čo sa reakčná zmes zahrieva počas 8 hodín na teplotu 80 °C. Potom sa ochladí na teplotu 0 °C , odfiltruje sa vyzrážaný šťaveľan gadolínia, filtrát sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa čistí na RP-18 (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/i-propanol/acetonitril).
Výťažok: 9,80 g (92 % teórie) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 8,5 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 41,01 H 5,16 F 29,02 N 7,55 S 2,88 zistené: C 40,87 H 5,31 F 28,85 N 7,40 S 2,73
e) Ytterbiový kompex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-16-aza-16-(perfluóroktyl-sulfonyl)-oktadecyl]-1,4,7-tris-(karboxymety 1)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu
K 5,64 g (5,07 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 30d) v 100 ml vody a 50 ml etylalkoholu sa pridá 1,33 g (2,53 mmol) uhličitanu ytterbia a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 80 °C. Potom sa roztok prefiltruje a filtrát sa vo vákuu odparí do sucha.
Výťažok: 7,08 g (kvantitatívny) sklovitej pevnej látky Obsah vody: 8,1 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 35,58 H 4,24 F 25,1 N 6,55 S 2,50 Yb 13,49 zistené: C 35,43 H 4,37 F 25,05 N 6,48 S 2,39 Yb 13,35
f) Dysproziový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-16-aza-16-(perfluórokty l-sulfonyl)-oktadecyl]-1,4,7-tris-(karboxymety I)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu
K 5,64 g (5,07 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 30d) v 100 ml vody a 30 ml etylalkoholu sa pridá 0,95 g (2,53 mmol) oxidu dysprozia a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 80 °C. Potom sa roztok prefiltruje a filtrát sa vo vákuu odparí do sucha.
Výťažok: 7,10 g (kvantitatívny) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 9,1 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 35,87 H 4,28 F 25,38 N 6,60 S 2,52 Dy 12,77 zistené: C 35,69 H 4,39 F 25,18 N 6,49 S 2,43 Dy 12,70
Príklad 31
a) Terc.-butylester kyseliny 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-tridekafluór-3-oxaundekánovej
Ku zmesi 27,57 g (75,73 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluóroktán-l-olu a 2,57 g (7,57 mmol) tetrabutylamóniumhydrogensulfátu v 300 ml 60 % vodného hydroxidu draselného a 50 ml toluénu sa za silného miešania prikvapká pri teplote 0 °C 19,51 g (100,0 mmol) terc.-butylesteru kyseliny brómoctovej a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C. Potom sa vodá fáza oddelí a dvakrát sa extrahuje vždy 50 ml toluénu. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa odparia. Získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli použitím dichlórmetánu.
Výťažok: 28,97 g (80 % teórie) bezfarebnej viskóznej olejovitej látky
Elementárna analýza: Vypočítané: C35,16 H3,16 F51.64 zistené: C 35,08 H 3,20 F 51,70
b) Kyselina ll,ll,ll,10,10,9,9,8,8,7,7-tridekafluór-3-oxa-undekánová
25,29 g (52,88 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 31a) sa rozpustí v 300 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa potom odparí vo vákuu do sucha a získaný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi hexánu a dietyléteru.
Výťažok: 20,54 g (92 % teórie) bezfarebnej pevnej kryštalickej látky
Elementárna analýza:
Vypočítané: C 28,45 H 1,67 F 58,51 zistené: C 28,36 H 1,60 F 58,62
c) Gadolíniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,15-tridekafluórpentadecyl]-l,4,7-tris-(karboxymetyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán
7,21 g (17,09 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 31b) a 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroxysukcínimidu sa rozpustí v zmesi 50 ml dimetylformamidu a 50 ml chloroformu. Pri teplote 0 °C sa pridá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znovu ochladí na teplotu 0 °C , pridá sa 5,19 g (51,27 mmol) trietylamínu v 50 ml 2-propanolu a potom
10,78 g (18,79 mmol) gadolíniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu (WO 95/17451), rozpusteného v 50 ml vody a mieša sa počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do zmesi 200 ml metylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje sa dicyklohexylmočovina. Filtrát sa odparí do sucha a čistí sa pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-propanol/acetonitril).
Výťažok: 12,68 g (71 % teórie) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 8,2 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 33,16 H 3,61 F 25,26 Gd 16,08 N 7,16 zistené: C 32,85 H 3,84 F 25,01 Gd 15,87 N 7,03
Príklad 32
a) Terc.-butylester kyseliny 15,14,14,13,13,12,12,11,11,
10.10.9.9.8.8.7.7- henikosafluór-3-oxa-pentadekánovej
Ku zmesi 42,72 g (75,73 mmol) lH,lH,2H,2H-perfluóroktán-l-olu a 2,57 g (7,57 mmol) tetrabutylamóniumhydrogensulfátu v 300 ml 60 % vodného hydroxidu draselného a 200 ml toluénu sa za silného miešania prikvapká pri teplote 0 °C 19,51 g (100,0 mmol) terc.-butylesteru kyseliny brómoctovej a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C. Potom sa vodná fáza oddelí a dvakrát sa extrahuje vždy 50 ml toluénu. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa odparia. Získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli použitím dichlórmetánu.
Výťažok: 42,12 g (82 % teórie) bezfarebnej viskóznej olejovitej látky
Elementárna analýza: Vypočítané: C 31,87 H 2,23 F 58,82 zistené: C 31,73 H 2,20 F 58,90
b) Kyselina 15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,
8.7.7- henikosafluór-3-oxa-pentadekánová
35,87 g (52,88 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu la) sa rozpustí v 380 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa potom odparí vo vákuu do sucha a získaný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi hexánu a dietyléteru.
Výťažok: 30,60 g (93 % teórie) bezfarebnej kryštalickej pevnej látky
Elementárna analýza: Vypočítané: C 27,03 H 1,13 F 64,12 zistené: C 26,91 H 1,20 F 64,02
c) Gadolíniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,18,18,19, 19-henikosafluór-nonadecyl]-l,4,7-tris-(karboxymetyl)-l,4,
7,10-tetraazacyklododekán
10,63 g (17,09 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 32b) a 1,97 mmol) N-hydroxysukcínimidu sa rozpustí v zmesi 50 ml dimetylformamidu a 50 ml chloroformu. Pri teplote 0 °C sa pridá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znovu ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 5,19 g (51,27 mmol) trietylamínu v 50 ml 2-propanolu a potom
10,78 g (18,79 mmol) gadolíniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu (WO 95/17451), rozpusteného v 40 ml vody a mieša sa počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do zmesi 200 ml metylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje sa dicyklohexylmočovina. Filtrát sa odparí do sucha a čistí sa pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-propanol/acetonitril).
Výťažok: 14,73 g (69 % teórie) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 5,7 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 31,61 H 2,99 F 33,87 Gd 13,35 N 5,95 zistené: C 31,49 H 3,15 F 33,68 Gd 13,21 N 6,01
Príklad 33
a) Benzylester N-(2-brómpropionyl)-glycínu
Ku 100 g (296,4 mmol) soli kyseliny p-toluénsulfónovej glycínbenzylesteru a 33,0 g (326,1 mmol) trietylamínu v 400 ml metylénchloridu sa prikvapká pri teplote 0 °C
55,9 g (326,lmmol) chloridu kyseliny 2-brómpropiónovej, pričom sa teplota nenechá prevýšiť 5 °C. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zmieša s 500 ml ľadovej vody a hodnota pH vodnej fázy sa upraví pomocou 10 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej na 2. Organická fáza sa oddelí, premyje sa 300 ml 5 % vodného roztoku uhličitanu sodného a 400 ml vody, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa prekryštalizuje z diizopropyléteru.
Výťažok: 68,51 g (75 % teórie) bezfarebnej kryštalickej práškovitej látky teplota topenia: 69 - 70 °C.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 48,02 H 4,70 N 4,67 Br 26,62 zistené: C 47,91 H 4,82 N 4,51 Br 26,47
b) l-[4-(Benzyloxykarbonyl)-l-metyl-2-oxo-3-azabutyl]-1,4,7,10-tetraazacyklododekán
K 55,8 g (324,4 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu, rozpustenom v 600 ml chloroforme, sa pridá 50 g (162,2 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu la) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 500 ml vody, organická fáza sa oddelí, premyje sa ešte dvakrát vždy 400 ml vody, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi chloroform/metylalkohol/vodný 25 % amoniak = = 10:5: 1.
Výťažok: 40,0 g (63 % teórie, vzťahujúc na použitú zlúčeninu la)) ľahko žltej viskóznej olejovitej látky.
Elementárna analýza:
Vypočítané: C 61,36 H 8,50 N 17,89 zistené: C 61,54 H 8,68 N 17,68
c) 10-[4-Benzyloxykarbonyl)-l-metyl-2-oxo-3-azabutyl]-1,4,7-tris-(terc.-butoxykarbonylmetyl)-1,4,7,10-tetraazacykloododekán (nátriumbromidový komplex)
Ku 20 g (51,08 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 1b) a 17,91 g (169 mmol) uhličitanu sodného v 300 ml acetonitrilu sa pridá 33 g (169 mmol) tere.-butylesteru kyseliny brómoctovej a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote 60 °C. Potom sa ochladí na teplotu 0 °C, odfiltrujú sa soli a filtrát sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a etylalkoholu 15 : 1, produkt obsahujúci frakcie sa odparí a získaný zvyšok sa prekryštalizuje z diizopropyléteru.
Výťažok: 34,62 g (81 % teórie) bezfarebnej kryštalickej práškovitej látky teplota topenia: 116- 117 °C.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 54,54 H 7,59 N 8,37 Na 2,74 Br 9,56 zistené: C 54,70 H 7,65 N 8,24 Na 2,60 Br 9,37
d) 10-(4-Karboxy-1 -metyl-2-oxo-3-azabutyl)-1,4,7-tris-(terc. -butoxykarbonylmetyl)-1,4,7-tetraazacyklododekán (nátriumbromidový komplex) g (35,85 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu lc) sa rozpustí v 500 ml izopropylalkoholu a pridajú sa 3 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C), na čo sa hydrogenuje cez noc pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa potom odfiltruje, filtrát sa vo vákuu odparí do sucha a prekryštalizuje sa z acetónu.
Výťažok: 22,75 g (85 % teórie) bezťarebnej kryštalickej práškovitej látky teplota topenia: 225 °C.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 49,86 H 7,69 N 9,38 Na 3,07 Br 10,71 zistené: C 49,75 H 7,81 N 9,25 Na 2,94 Br 10,58
e) 10-[l-Metyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-(4-perfluóroktylsulfonyl-piperazín-l-yl)-pentyl]-l,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,
7,10-tetraazacyklododekán g (13,39 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 33d) a 7,61 g 13,39 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 27a) sa rozpustí v 150 ml tetrahydrofuránu, pri teplote 0 °C sa pridá 3,97 g (16,07 mmol) N-etoxykarbonyl-2-etoxy-l,2-dihydrochinolínu (EEDQ) a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote O’C a potom počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom odparí vo vákuu do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do 150 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa odparí do sucha, získaný zvyšok sa rozpustí vo vode a pomocou 10 % vodného hydroxidu sodného sa upraví hodnota pH na 3,2. Na čistenie sa použije chromatografia RP-18 (gradient voda/acetonitril/tetrahydrofurán). Výťažok: 9,67 g (63 % teórie) hydroskopické pevné látky obsah vody: 10,5 %.
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 36,30 H 3,93 N 9,56 F 31,49 S 3,13 zistené: C 36,14 H 3,98 N 9,40 F 31,67 S 3,02
f) Gadolíniiový komplex 10-[l-metyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-(4-perfluóroktylsulfonyl-piperazín-l-yl)-pentyl]-l,4,7-tris-(karboxymety 1)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán u g (4,87 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 33e) sa rozpustí v 60 ml vody a pridá sa 0,883 g (2,44 mmol) oxidu gadolínia. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 90 °C, získaný roztok sa prefiltruje a filtrát sa lyofilizuje.
Výťažok: 6,47 g (kvantitatívny) voluminéznej amorfnej práškovitej látky obsah vody: 11,3 %.
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 31,56 H 3,16 N 8,31 F 27,37 S 2,72 Gd 13,33 zistené: C 31,37 H 3,35 N 8,18 F 27,19 S 2,92 Gd 13,05
Príklad 34
a) Kyselina 4-perfluóroktánsulfonylpiperazín-l-yl-pentadiamová
K suspenzii 11,41 g (100,0 mmol) anhydridu kyseliny glutarovej v 100 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká za silného miešania pri teplote 0 °C roztok 10,62 g (105,0 mmol) trietylamínu a 59,67 g (105,0 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 27a) v 50 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa nechá cez noc zahriať na teplotu miestnosti. Potom sa reakčná zmes okyslí 100 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa trikrát vždy 100 ml tetrahydrofuránu. Spojené organické extrakty sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi 2-propylalkoholu a etylesteru kyseliny octovej.
Výťažok: 52,30 g (73 % teórie) bezfarebnej kryštalickej pevnej látky
Elementárna analýza: Vypočítané: C 29,92 H 2,22 N 4,11 F 47,33 S 4,70 zistené: C 29,90 H 2,18 N 4,07 F 47,42 S 4,79
b) Gadolíniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5,9-dioxo-9- {4-(perfluórokyty l)-piperazín-1 -y 1} -nonyl] -1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekánu
11,6 g (17,09 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 34a) a 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroxysukcínimidu sa rozpustí v zmesi 50 ml dimetylformamidu a 50 ml chloroformu. Pri teplote 0 °C sa pridá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote 0 “C a potom 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znovu ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 5,19 g (51,27 mmol) trietylamínu v 50 ml 2-propanolu a potom
10,78 g (18,79 mmol) gadolíniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu (WO 95/17451), rozpusteného v 50 ml vody a mieša sa počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do zmesi 200 ml metylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje sa dicyklohexylmočovina. Filtrát sa odparí do sucha a čistí sa pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-propanol/acetonitril).
Výťažok: 16,7 g (73 % teórie) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 7,5 %
Elementárna analýza (vzťahujúc na bezvodú látku): Vypočítané: C 32,99 H 3,50 F 26,09 Gd 12,70 N 7,92 S 2,59 zistené: C 32,75 H 3,68 F 25,88 Gd 12,55 N 7,84 S 2,63
Príklad 35
a) N-Benzylperfluóroktánsulfonamid
Ku zmesi 10,62 g (105,0 mmol) trietylamínu a 10,72 g (100,0 mmol) benzylamínu sa prikvapká pri teplote 80 °C za silného miešania 50,21 g (100,0 mmol) perfluóroktánsulfonylfluoridu a reakčná zmes sa mieša počas 2 dní pri teplote 80 °C. Potom sa zmieša s 300 ml vody a extrahuje sa trikrát etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické extrakty sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi dichlórmetán/metylalkohol = = 4:1.
Výťažok: 45,96 g (78 % teórie) bezfarebnej kvapaliny. Elementárna analýza:
Vypočítané: C 30,57 H 1,37 N 2,38 S 5,44 F 54,81 zistené: C 30,49 H 1,30 N 2,42 S 5,50 F 54,90
b) Terc.-butylester kyseliny N-benzyl-N-(perfluóroktylsulfonyl)-aminooctovej
22,4 g (37,94 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 35a) a 15,73 g (113,8 mmol) uhličitanu draselného sa suspenduje v 200 ml acetónu a pri teplote 60 °C sa prikvapká 14,80 g (75,87 mmol) terc.-butylesteru kyseliny brómoctovej. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 60 °C, soli sa potom odfiltrujú a filtrát sa vo vákuu odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi hexánu, dichlórmetánu a acetónu 10 : 10 : 1. Po odparení frakcií obsahujúcich produkt sa získaný zvyšok prekryštalizuje zo zmesi metylalkoholu a dietyléteru.
Výťažok: 24,02 g (90 % teórie) bezfarebnej voskovitej pevnej látky.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 35,86 H 2,58 N 1,99 S 4,56 F 45,91 zistené: C 35,67 H 2,71 N 2,13 S 4,45 F 45,83
c) Kyselina N-benzyl-N-(perfluóroktylsulfonyl)-aminooctová g (28,43 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 35b) sa rozpustí v 200 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa vo vákuu odparí do sucha a získaný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metylalkoholu a dietyléteru.
Výťažok: 17,48 g (95 % teórie) bezfarebnej kryštalickej pevnej látky.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 31,54 H 1,56 N 2,16 S 4,95 F 49,89 zistené: C 31,38 H 1,70 N 2,05 S 4,87 F 49,71
d) Gadolíniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluóroktylsulfonyl)-8-fenyl-oktyl]-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu
11,06 g (17,09 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 35c) a 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroxysukcínimidu sa rozpustí v zmesi 50 ml dimetylformamidu a 50 ml chloroformu. Pri teplote 0 °C sa pridá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znovu ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 5,19 g (51,27 mmol) trietylamínu v 50 ml 2-propanolu a potom
10,78 g (18,79 mmol) gadolíniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu (WO 95/17451), rozpusteného v 50 ml vody a mieša sa počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do zmesi 200 ml metylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje sa dicyklohexylmočovina. Filtrát sa odparí do sucha a čistí sa pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-propanol/acetonitril).
Výťažok: 16,49 g (75 % teórie) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 6,5 % Elementárna nalaýza: Vypočítané: C 33,95 H 3,18 N 6,99 S 2,67 F 26,85 Gd 13,07 zistené: C 33,81 H 3,24 N 6,82 S 2,54 F 26,64 Gd 12,91
Príklad 36
a) N-Decylperfluóroktánsulfonamid
Ku zmesi 10,62 g (105,0 mmol) trietylamínu a 15,73 g (100,0 mmol) decylamínu sa pri teplote 80 °C prikvapká za silného miešania 50,21 g (100,0 mmol) perfluóroktánsulfonylfluoridu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 dní pri teplote 80 °C , na čo sa zmieša s 300 ml vody a extrahuje sa trikrát etylesterom kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu 4:1. Výťažok: 43,48 g (68 % teórie) bezfarebnej viskóznej kvapaliny.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 33,81 H 3,47 N 2,19 S 5,02 F 50,51 zistené: C 33,71 H 3,39 N 2,15 S 4,93 F 50,31
b) Terc.-butylester kyseliny N-decyl-N-(perfluóroktylsulfonyl)-aminooctovej
24,26 g (37,94 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 36a) a 15,73 g (113,8 mmol) uhličitanu draselného sa suspenduje v 200 ml acetónu a pri teplote 60 °C sa prikvapká 14,80 g (78,87 mmol) terc.-butylesteru kyseliny brómoctovej. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 60 °C, soli sa potom odfiltrujú a filtrát sa vo vákuu odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi hexánu, dichlórmetánu a acetónu 10 : 10 : 1. Po odparení produkt obsahujúcich frakcií sa získaný zvyšok prekryštalizuje zo zmesi metylalkoholu a dietyléteru.
Výťažok: 24,87 g (87 % teórie) bezfarebnej voskovitej pevnej látky.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 38,25 H 4,28 N 1,86 S 4,26 F 42,86 zistené: C 38,09 H 4,41 N 1,74 S 4,10 F 42,67
c) Kyselina N-decyl-N-(perfluóroktylsulfonyl)-aminooctová g (26,54 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 36b) sa rozpustí v 200 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa vo vákuu odparí do sucha a získaný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metylalkoholu a dietyléteru.
Výťažok: 17,22 g (93 % teórie) bezfarebnej kryštalickej pevnej látky.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 34,44 H 3,47 N 2,01 S 4,60 F 46,31 zistené: C 34,28 H 3,30 N 1,95 S 4,65 F 46,28
d) Gadolíniový kompex 10-[-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluóroktylsulfonyl)-heptadecyl]-l,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu
11,92 g (17,09 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 36c) a 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroxysukcínimidu sa rozpustí v zmesi 50 ml dimetylformamidu a 50 ml chloroformu. Pri teplote 0 °C sa pridá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znovu ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 5,19 g (51,27 mmol) trietylamínu v 50 ml 2-propanolu a potom
10,78 g (18,79 mmol) gadolíniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu (WO 95/17451), rozpusteného v 50 ml vody a mieša sa počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do zmesi 200 ml metylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje sa dicyklohexylmočovina. Filtrát sa odparí do sucha a čistí sa pomocou RP-choromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-propanol/acetonitril).
Výťažok: 16,76 g (71 % teórie) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 6,5 % Elementárna analýza:
Vypočítané: C 35,46 H4,18N6,71 S 2,56 F25,77 Gd 12,55 zistené: C 35,28 H 4,33 N 6,80 S 2,61 F 25,65 Gd 12,41
Príklad 37
a) N-hexylperfluóroktánsulfonamid
Ku zmesi 10,62 g (105,0 mmol) trietylamínu a 10,12 g (100,0 mmol) benzylamínu sa pri teplote 80 °C prikvapká za silného miešania 50,21 g (100,0 mmol) perfluóroktánsulfonylfluoridu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 dní pri teplote 80 °C, na čo sa zmieša s 300 ml vody a extrahuje sa trikrát etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa spojí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje a zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu 4 : : 1.
Výťažok: 43,48 g (68 % teórie) bezfarebnej kvapaliny Elementárna analýza:
Vypočítané: C 28,83 H 2,42 N 2,40 S 5,50 F 55,37 zistené: C 28,29 H 2,39 N 2,44 S 5,55 F 55,50
b) Terc.-butylester kyseliny N-hexyl-N-(perfluóroktylsulfonyl)-aminooctovej
22,13 g (37,94 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 37a) a 15,73 g (113,8 mmol) uhličitanu draselného sa suspenduje v 200 ml acetónu a pri teplote 60 °C sa prikvapká 14,80 g (75,87 mmol) terc.-butylesteru kyseliny brómoctovej. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 60 °C, soli sa potom odfiltrujú a filtrát sa vo vákuu odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi hexánu, dichlórmetánu a acetónu 10 : 10 : 1. Po odparení produkt obsahujúcich frakcií sa získaný zvyšok prekryštalizuje zo zmesi metylalkoholu a dietyléteru.
Výťažok: 23,02 g (87 % teórie) bezfarebnej voskovitej pevnej látky.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 34,44 H 3,47 N 2,01 S 4,60 F 46,31 zistené: C 34,31 H 3,61 N 1,97 S 4,65 F 46,25
c) Kyselina N-hexyl-N-(perfluóroktylsulfonyl)-aminooctová g (28,43 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 37b) sa rozpustí v 200 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa vo vákuu odparí do sucha a získaný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi metylalkoholu a dietyléteru.
Výťažok: 16,74 g (91 % teórie) bezfarebnej kryštalickej pevnej látky.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 29,96 H 2,51 N 2,18 S 5,00 F 50,36 zistené: C 29,87 H 2,70 N 2,05 S 4,84 F 50,17
d) Gadolíniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluóroktylsulfonyl)-tridecyl]-l,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu
10,96 g (17,09 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 37c) a 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroxysukcínimidu sa rozpustí v zmesi 50 ml dimetylformamidu a 50 ml chloroformu. Pri teplote 0 °C sa pridá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znovu ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 5,19 g (51,27 mmol) trietylamínu v 50 ml 2-propanolu a potom
10,78 g (18,79 mmol) gadolíniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu (WO 95/17451), rozpusteného v 50 ml vody a mieša sa počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do zmesi 200 ml metylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje sa dicyklohexylmočovina. Filtrát sa odparí do sucha a čistí sa pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-propanol/acetonitril).
Výťažok: 16,46 g (75 % teórie) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 6,8 % Elementárna analýza:
Vypočítané: C 33,11 H 3,70 N 7,02 S 2,68 F 26,98 Gd 13,14 zistené: C 33,01 H 3,84 N 6,95 S 2,57 F 26,85 Gd 13,03
Príklad 38
a) Benzylester kyseliny ll-[N-etyl-N-(perfluóroktylsulfonyl)-amino] -hexánovej g (37,94 mmol) N-etyl-N-perfluóroktylsulfonylamidu a 15,73 g (113,8 mmol) uhličitanu draselného sa suspenduje v 200 ml acetónu a pri teplote 60 °C sa prikvapká 21,64 g (75,87 mmol) benzylesteru kyseliny 6-bróm hexánovej. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 60 °C, soli sa potom odfiltrujú a filtrát sa vo vákuu odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi hexánu, dichlórmetánu a acetónu 10 : 10 : 1. Po odparení produkt obsahujúcich frakcií sa získaný zvyšok prekryštalizuje zo zmesi metylalkoholu a dietyléteru. Výťažok: 25,26 g (91 % teórie) bezfarebnej kryštalickej práškovitej látky.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 37,77 H 3,03 N 1,91 S 4,38 F 44,15 zistené: C 37,61 H 3,18 N 1,84 S 4,27 F 44,01
b) Kyselina 1 l-[N-etyl-N-(perfluóroktylsulfonyl)-amino]-hexánová g (27,34 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 38b) sa rozpustí v zmesi 300 ml izopropylalkoholu a 200 ml dichlórmetánu, pridajú sa 3 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C) a hydrogenuje sa cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa katalyzátor odfiltruje, filtrát sa vo vákuu odparí do sucha a získaný zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi dietyléteru a hexánu.
Výťažok: 16,13 g (92 % teórie) bezfarebnej kryštalickej pevnej látky.
Elementárna analýza: Vypočítané: C 29,96 H 2,51 N 2,18 S 5,00 F 50,36 zistené: C 29,81 H 2,70 N 2,09 S 4,93 F 50,14
d) Gadolíniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-l 1-aza-1 l-(perfluóroktylsufonyl)-tridecyl]-l,4,7-tris-(karboxymetyl)l,4,7,10-tetraazacyklododekánu
10,96 g (17,09 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 38b) a 1,97 g (18,79 mmol) N-hydroxysukcínimidu sa rozpustí v zmesi 50 ml dimetylformamidu a 50 ml chloroformu. Pri teplote 0 °C sa pridá 3,88 g (18,79 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znovu ochladí na teplotu 0 °C , pridá sa 5,19 g (51,27 mmol) trietylamínu v 50 ml 2-propanole a potom
10,78 g (18,79 mmol) gadolíniového komplexu 10-(3-amino-2-hydroxypropyl)-l ,4,7-tris-(karboxymetyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekánu (WO 95/17451), rozpusteného v 50 ml vody a mieša sa počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom odparí do sucha, získaný zvyšok sa vyberie do zmesi 200 ml metylalkoholu a 100 ml chloroformu a odfiltruje sa dicyklohexylmočovina. Filtrát sa odparí do sucha a čistí sa pomocou RP-chromatografie (RP-18/pohyblivá fáza: gradient voda/n-propanol/acetonitril).
Výťažok; 15,0 g (69 % teórie) bezfarebnej sklovitej pevnej látky
Obsah vody: 6,8 % Elementárna analýza:
Vypočítané: C 33,11 H 3,70 N 7,02 S 2,68 F 26,98 Gd 13,14 zistené: C 33,01 H 3,83 N 6,91 S 2,49 F 26,83 Gd 13,05.
Fyziologické skúšky
Príklad 39
Eliminačná kinetika kontrastných činidiel z krvi
Eliminačná kinetika kontrastných činidiel z krvi sa skúša na potkanoch (Han.Wistar,Schering SPF, »250 g telesnej hmotnosti). Na to sa po jednorázovej intravenóznej aplikácii (via Caudalvene) substancia (dávka 50 až 100 μπιοί Me na kg telesnej hmotnosti) stanovuje koncentráciou substancie v krvi (vzhľadom na obsah Gd, prípadne Dy) po časovom období až 300 minút p.i. pomocou ICP-AES. Farmakokinetické parametre: objem rozptýlenia (Vss), celkové odstránenie (Cltot) a polčas eliminácie (ίβ) sa počítajú pomocou špeciálneho počítačového programu (TOPFIT 2,0; Thomae, Schering, Godecke), pričom základom je jedno-, prípadne dvoj-kompartmentný distribučný model.
V porovnaní s Dy-DTPA (dysproziový analóg MagnevistuR) majú fluórové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu (napríklad podľa príkladu 1 c)) podstatne pomalšie eliminácie z krvi a okrem toho menší objem rozptýlení (pozri obr. 1 a tabuľka 1).
Bolo zistené, že tieto zlúčeniny majú prekvapivo predĺženú retenciu v krvnom riečišti a sú teda vhodné ako „blood pool kontrastné činidlá“, napríklad na zobrazenie ciev pomocou vhodných techník , tiež v relatívne malých dávkach < 50 pmol Gd na kg telesnej hmotnosti.
Na obr. 1 je znázornená eliminácia z krvi (v % injikovanej dávky) Dy-DTPA (dávka: 100 pmol Dy na kg telesnej hmotnosti, n = 3) a zlúčeniny podľa predloženého vynálezu z príkladu lc (dávka: 50 pmol Gd na kg telesnej hmotnosti, n - 2) po jednorázovej intravenóznej aplikácii substancie na potkanoch (Han Wistar, Schering SPF, » 250 g telesnej hmotnosti).
Pomocou ICP-AES boli zistené obsahy Gd a Dy v krvi, uvedené na obr. 1.
Tabuľka 1
Farmakokinetické parametre: objem rozpýtelnia (Vss), celkové odstránenie (Cltot) a polčas eliminácie (ίβ) Dy-DTPA a fluórovej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podľa príkladu lc (počítané pomocou počítačového programu (TOPFIT 2,0; jedno-, prípadne dvoj-kompartmentný model).
| Vss(1/kg) | CL tot (mM(min.kg)) | ίβ (min) | ||||
| MEAN | SD | MEAN | SD | MEAN | SD | |
| Dy-DTPA | 0.17 | 0,00 | 9,27 | 0,60 | 14,98 | 0,73 |
| Pr. 1c | 0,14 | 0,02 | 1.07 | 0,09 | 95,01 | 10,37 |
Príklad 40
Obohatenie v miazgových uzlinách pri morčatách
Rôzne fluór obsahujúce komplexy gadolínia a mangánu sa skúšajú 90 minút až 24 hodín po subkutánnom podaní (2,5 až 10 μπιοί celkového gadolínia/kg telesnej hmotnosti, zadná labka s.c.) na stimulovaných morčatách (kompletné Freundové adjuvans; vždy 0,1 ml i.m. do pravého a ľavého horného a dolného stehna, 2 týždne pred podaním skúšanej látky) so zreteľom na ich obohatenie v miazgových uzlinách v troch po sebe nasledujúcich miestach miazgových uzlín (popliteal, inguinal, iliakal). Pritom sa získajú výsledky, uvedené v nasledujúcej tabuľke 2 (zistenie koncentrácie gadolínia pomocou ICP-AES).
Tabuľka 2
Tabuľka 3
| Substancia Pr. | doba odvodu z miazgových uzlín (dávka) | koncentrácia Gd, príp. Mn v troch po seba nasledujúcich miazgových uzlinách (μ/ηοΙ) (% dávky/g tkaniva) | |||
| Pcpliteal | inguinal | iHakal | pomer | ||
| 1c) | 4h (2.5 umcl/kg) | 120 pmol/l 17,2 % | 29 pmoVI 4.2% | 40 prncl/l 5,6 % | 10:2,4:3,3 |
| 2c) | 4h (10 Limol/kg) | 435 jtmolfl 10,5% | 84 μΓΓΟί/Ι 4.2% | 150 pmol/l 3,6 % | 102,0:3,5 |
| 1e) | 90 min (10 pmol/kg) | 559 umol/l 15,0% | 224 pmoLI 6.0 % | 290 pmol/l 7.8 % | 10:4,0:5,2 |
| 3C) | 90 min (10 umol/kg) | 880 μΓΠΟί/Ι 21,4% | 227 umol/l 6.7% | 339 pmol/l 8.3 % | 10:3,1:3,9 |
Tabuľka 2 ukazuje, že je zaznamenané vysoké obohatenie kontrastných činidiel v troch po sebe nasledujúcich miestach miazgových uzlín.
Príklad 41
Zobrazenie miazgových uzlín (MRT) po intersticiálnom podaní kontrastného činidla
Obr. 2 ukazuje MR-snímky popliteálnych a inguinálnych miazgových uzlín tak pred (ľavá strana: prekontrast), ako tiež 120 minút po (pravá strana) subkutánnej aplikácii (morčatá, zadná labka, medziprstový priestor) GD-komplexu z príkladu 2c (na obr. označené ako Gd-DO3A-g-aminoamidperfluóroktyléter) 10 pmol Gd/kg telesnej hmotnosti). T'-Spin-Echo-snímky (TR 400 ms, TE 15 ms) ukazujú silný vzostup signálu v popliteálnych a inguinálnych miazgových uzlinách injikované časti v porovnaní s neinjikovanými časťami.
Príklad 42
Vylučovanie kontrastného prostriedku po i.p. podaní
Po podaní perfluórovaného gadolíniového komplexu podľa predloženého vynálezu (100 pmol celkového gadolínia/kg telesnej hmotnosti) do intraperitoneálneho priestoru potkanov sa skúša 14 dní po aplikácii retencie kovov v pečeni, ako i v zvyšku tela. Pri tomto pokuse sa používa fluór obsahujúci zlúčeninu 2c). 14 dní po aplikácii predstavuje koncentrácia gadolínia v pečeni 0,22 % a vo zvyšku tela 1,1 % aplikovanej dávky.
V porovnaní s tým sa Gd-DPTA-polylyzín ako polymémy materiál neúplne vylučuje. Po 14 dňoch je ešte v tele obsiahnutých 7 % pôvodnej dávky.
Príklad 43
Stanovenie T'-relaxivity zvolených zlúčenín
Relaxivita nasledujúcich zlúčenín bola určená pomocou Minispec pc 20 (20 Mhz,0,47T) pri teplote 370 °C vo vode a v ľudskej plazme a bola porovnaná s Gd-DTPA-Polylýzinom a MagnevistomR ako porovnávacími látkami. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 3.
| substancia | R’ | |
| Pr.č. | [L/rnmol.s] pri 0,47 T a 37* C | |
| voda | plazma | |
| 1c) | 41 | 49 |
| 2c) | 19 | 33 |
| 3c) | 15,2 | 27,5 |
| 22f) | 6,9 | 20,5 |
| 30c) | 21,1 | 26,9 |
| 31 c) | 5,2 | 29,1 |
| 32c) | 19,4 | 24,8 |
| 33f) | 31,5 | 35,7 |
| 34b) | 25,9 | 24,9 |
| 35d) | 23,1 | 34,0 |
| 37d) | 19,9 | n.b. |
| 38c) | 23,3 | 30,5 |
| porovnávacia látka | ||
| Magnevist | 3,8 | 4,8 |
| Gd-DTPA-Polylyzin” | 13,1 | 16,8 |
| = nestanovené |
1) z Invest. radiel. 1992. 346.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (17)
1. Perfluóralkylové skupiny obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
Rf-L-A (I), v ktorom
Rf znamená perfluorovaný, priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec vzorca -CnF2nX, v ktorom
X znamená koncový atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu alebo vodíka, n znamená číslo 4 až 30,
L znamená priamu väzbu, metylénovú skupinu, NHCO-skupinu, skupinu
R |— Π I
--L (CHjJ-NHCOCH,—(CH,)^—j—N—SO,~ ý
I— u — q pričom p znamená číslo 0 až 10, q a u znamená nezávisle od seba číslo 0 alebo 1 a
R1 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, skupinu -CH2OH, skupinu -CH2CO2H alebo uhlíkatý reťazec, ktorý je prípadne prerušený 1 až 3 kyslíkovými atómami, 1 až 2 ketoskupinami alebo prípadne substituovanou arylovou skupinou a/alebo je prípadne substituovaný 1 až 4 hydroxyskupinami, 1 až 2 alkoxyskupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami, 1 až 2 karboxyskupinami alebo skupinou -SO3, alebo priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, ktorý prípadne obsahuje 1 až 10 kyslíkových atómov, 1 až 3 -NR'-skupín, 1 až 2 atómy síry, piperazín, -CONR’-skupinu, -NR'CO-skupinu, -SO2-skupinu, NR'-CO2-skupinu, 1 až 2 -CO-skupiny, skupinu
-CO-N-T-N(R’)-SO2-RF
I alebo 1 až 2 prípadne substituované aryly a/alebo jc týmito skupinami prerušený a/alebo je prípadne substituovaný 1 až 3 -OR'-skupinami, 1 až 2 oxoskupinami, 1 až 2 -NH-COR1-skupinami, 1 až 2 -CONHR1-skupinami, 1 až 2 -(CH2)p-CO2H-skupinami alebo 1 až 2 skupinami
-(CH2)p - (O)q-CH2CH2-RF, pričom
R1, RF, p a q majú uvedený význam a
T znamená uhlíkový reťazec s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne prerušený 1 až 2 kyslíkovými atómami alebo 1 až 2-NHCO- skupinami a
A znamená komplexotvomú látku alebo kovový komplex alebo ich soli s organickými a/alebo anorganickými bázami, aminokyselinami alebo amidmi aminokyselín a síce komplexotvomú látku alebo komplex všeobecného vzorca (II) v ktorom R3, Z1 a Y sú od seba nezávislé a
R3 má význam R1 alebo znamená skupinu -(CH2)m-L-RF, pričom L a Rf majú uvedený význam a m znamená číslo 0,1 alebo 2,
Z1 znamená nezávisle od seba vodíkový atóm alebo ekvivalent kovového iónu poradového čísla 21 až 29,39,42,44 alebo 57 až 83 a
Y znamená skupinu -OZ1, (VI), v ktorom má z1 uvedený význam, alebo komplexotvomú látku alebo komplex všeobecného vzorca (VII) v ktorom majú Z1 a Y uvedený význam, alebo komplexotvomú látku alebo komplex všeobecného vzorca (VIII) v ktorom majú R3 a Z1 uvedený význam a
R2 má význam R1, alebo komplexotvomú látku alebo komplex všeobecného vzorca (IX) pričom Z1, L, RF a R3 majú uvedený význam, alebo komplexotvomú látku alebo komplex všeobecného vzorca (III) (IX), v ktorom majú R3 a Z1 uvedený význam a R2 má význam R1, alebo komplexotvomú látku alebo komplex všeobecného vzorca (IV) v ktorom majú R3 a Z1 uvedený význam, alebo komplexotvomú látku alebo komplex všeobecného vzorca (X) z'o,c—x / \ z—coz' í ) »
R’
CO-Z (X), (IV) f v ktorom majú R3 a Z1 uvedený význam, alebo komplexotvomú látku alebo komplex všeobecného vzorca (XI) (XI),
SO.
v ktorom má Z1 uvedený význam, alebo komplexotvomú látku alebo komplex všeobecného vzorca (V) v ktorom majú Z1, p a q uvedený význam a
R2 má význam R1, alebo komplexotvomú látku alebo komplex všeobecného vzorca (XII) v ktorom má Z1 uvedený význam a o aq znamená číslo 0 alebo 1, pričom suma o + q = 1, alebo komplexotvomú látku alebo komplex všeobecného vzorca (VI) csA pat) v ktorom majú L, RF a Z1 uvedený význam, alebo komplexotvomú látku alebo komplex všeobecného vzorca (XIII)
CO, z' v ktorom má Z1 uvedený význam.
2. Perfluóralkylové skupiny obsahujúce zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená Z1 vodíkový atóm.
3. Perfluóralkylové skupiny obsahujúce zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2, všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená n vo vzorci -CnF2nX číslo 4 až 15.
4. Perfluóralkylové skupiny obsahujúce zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 3, všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená X vo vzorci -CnF2„X atóm fluóru.
5. Perfluóralkylové skupiny obsahujúce zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 4, všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená L skupiny
-CHj-ch2ch2.
.(CH2)s. s = 3 15
-CH2-O-CH2CH2-CH2-(O-CH2-CH2-), 1=2-6
-ch2-nh-co-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2· -CH2-NH.CO-CH2-N(C2Hs)-SO2-CH2-NH-CO-CH2-N(CioH2))-S02· -CH2-NH-CO-CH2-N(C6H]3)-SO2-CH2-NH-CO-(CH2)10-N{C2H5).SO2· -CH2-NH-CO-CH2-Nt-CH2-C6HS)-S02-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-0H)SO2· -CH2-NHCO-(CH2)1o-S-CH2CH2-CH2NHCOCH2-0-CH2CH2CH2NHCO(CH2)io-0-CH2CH2-ch2-c6h4-o-ch2ch2-CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6r]3)2-CH2-OCH2-CH2•CH2-NHCOCH2CH2CON-CH2CH2NHCOCH2N(C2H5)SO2C8F17
CHj-CHjNHCOCHjNCCjHjJ-SOj-CH2-O-CH2-CH(0Clt)H2i)-CH2-0-CH2CH2· -(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2· -(CH2NHCO)3CH2O-CH2CH2. -CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-
COOH
-CH2NHCOCH2N(C6Hs)-SO2-nhco-ch2-ch2-NHCO-CH2-0-CH2CH2-NH-C0-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-S02-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-nh-co-ch2-n(CioH2i)-so2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-NH-CO-(CH2)1o-N(C2H5)-S02-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-NH-C0-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-nh-co-ch2-CH2-O-CgH4-O-CH2*CH2-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-N(C2H5)-SO2-N(C6H5)-SO2.
-N(Ci0h21)-so2-N(C6H13)-SO2-N(C2H4OH)-SO2-n(ch2cooh)-so2-N(CH2CíHS)-SO2· -N-[CH(CH2OH)2]-SO2-N-[CH(CH2OH)CH(CH2OH)]-SO2·
6. Perfluóralkylové skupiny obsahujúce zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5, všeobecného vzorca (I), ktorými sú gadolíniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluóroktylsulfonyl)-nonyl]-1,4,7-tris-(karboxymetyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán a gadolíniový komplex 10-[2-hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-l 0,10,11,11,12,12, 13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-heptadekafluór-heptadecyl]-l,4,7-tris-(karboxymetyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán.
7. Spôsob výroby perfluóraralkylovej skupiny obsahujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa:
a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (IX), vyrobí tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (20) v ktorom
R4 znamená vodíkový atóm, metylovú, etylovú, izopropylovú alebo benzylovú skupinu, s epoxidmi všeobecného vzorca(21)
Ľ—R1 ;F (21), v ktorom
R3 má význam skupiny R1, prípadne v chránenej forme, alebo skupinu (CH2)m-L-RF, pričom m znamená číslo 0, 1 alebo 2,
Ľ má význam L, prípadne v chránenej forme a
Rf znamená perfluorovaný uhlíkový reťazec, v alkoholoch, éteroch, vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla pri teplote v rozpätí -10 °C až 180 °C za prídavku anorganickej a/alebo organickej bázy, potom sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia, takto získané komplexotvomé činidlo sa nechá reagovať s aspoň jedným oxidom kovu prvku poradového číslo 21 - 29, 39, 42, 44 alebo 57 - 83 pri teplote miestnosti alebo zvýšenej teplote a potom sa podľa potreby prítomné kyslé vodíkové atómy substituujú katiónmi anorganických a/alebo organických báz, aminokyselín alebo amidov aminokyselín,
b) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (VIII), pripraví tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (20) známym spôsobom alkylujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (28) \CH,CH--LX (2S);
v ktorom majú RF, Ľ a R3 uvedený význam a
R2 má význam R1 a
Hal znamená atóm chlóru, brómu a jódu a potom sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia a s takto získanými komplexotvomými činidlami sa postupuje rovnako ako je uvedené v odseku a),
c) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (VII), pripraví tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (20) nechajú reagovať známym spôsobom so zlúčeninami všeobecného vzorca (34) o
L^rf v ktorom majú Ľ a RF uvedený význam a Haľ znamená Hal, F, -Ots, Oms a Y’ znamená zvyškv -OH a -N-CH,-CH,-RF
I
R3 na čo sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia a s takto získanými komplexotvomými činidlami sa postupuje rovnako ako je uvedené v odseku a),
d) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (XI), v ktorom q znamená číslo 0, pripraví tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (20) nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (68) = ΛΛ Ϊ RS-ľ—SO,— N N—C—CH-Hal (68), v ktorom majú RF, Ľ, R2 a Hal uvedený význam, v organickom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote počas niekoľkých hodín, na čo sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia a s takto získanými komplexotvomými činidlami sa postupuje rovnako ako je uvedené v odseku a),
e) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (XI), v ktorom q znamená číslo 1, pripraví tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (20) nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (68 a) /----\ o o
K-U-SO,- ____ye-C-CH,-(CH2VNH-C-CH-Hal '68ή v ktorom majú RF, Ľ, R2, p a Hal uvedený význam, v organickom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote počas niekoľkých hodín, na čo sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia a s takto získanými komplexnými činidlami sa postupuje rovnako ako je uvedené v odseku a).
8. Spôsob výroby perfluóraralkylovej skupiny obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa:
a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (II), vyrobí tak, že sa v prípade, že Y vo vzorci (II) znamená hydroxylovú skupinu, nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (48) v ktorom má R4 uvedený význam, s amínom všeobecného vzorca (29)
H. /CH,CHj Ľ
I R ŕ (2’)) v ktorom majú R3, Ľ a RF uvedený význam, v organickom rozpúšťadle, prípadne za prídavku anorganickej a/alebo organickej bázy, pri zvýšenej teplote, potom sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia, takto získané komplexotvomé činidlo sa nechá reagovať s aspoň jedným oxidom kovu prvku poradového čísla 21 - 29, 39, 42, 44 alebo 57 - 83 pri teplote miestnosti alebo zvýšenej teplote a potom sa podľa potreby prítomné kyslé vodíkové atómy substituujú katiónmi anorganických a/alebo organických báz, aminokyselín alebo amidov aminokyselín, respektíve v prípade, že Y vo všeobecnom vzorci (II) znamená skupinu
-N-CH2-CH2-Ľ-RF
I
R3 sa nechá reagovať bisanhydrid kyseliny dietyléntriamínpentaoctovej (Merck) všeobecného vzorca (49) za analogických podmienok s amínom všeobecného vzorca (29) a ďalej sa postupuje rovnako ako v prvom prípade;
b) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (XII), vyrobí tak, že sa bisanhydrid všeobecného vzorca (49) nechá reagovať s derivátom piperazínu všeobecného vzorca (67)
P
R-U /“λ N ŕ
V/ (67), v ktorom majú RF a Ľ uvedený význam, za rovnakých podmienok, ako je opísané v odseku a), potom sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia a ďalej sa postupuje rovnako, ako je opísané v odseku a).
9. Spôsob výroby zlúčenín obsahujúcich perfluóralkylové skupiny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa:
a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (III), vyrobí tak, že sa nechajú reagovať deriváty halogénkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (52)
Hal (52), v ktorom má R4 a Hal uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca (51)
SK 283576 Β6 v ktorom majú RF, Ľ, R2 a R3 uvedený význam, známym spôsobom, potom sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia, takto získané komplexotvomé činidlo sa nechá reagovať s aspoň jedným oxidom kovu prvku poradového čísla 21 - 29, 39, 42, 44 alebo 57 - 83 pri teplote miestnosti alebo zvýšenej teplote a potom sa podľa potreby prítomné kyslé vodíkové atómy substituujú katiónmi anorganických a/alebo organických báz, aminokyselín alebo amidov aminokyselín,
b) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (XIII), vyrobí tak, že sa analogicky, ako je uvedené v odseku a), nechajú reagovať deriváty halogénkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (52) s derivátmi piperazínu všeobecného vzorca (66) .Γ-ľ—SO,—N N—C—CH-NH, \__/ b (66), v ktorom majú RF, Ľ a R2 uvedený význam, na čo sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia a ďalej sa postupuje rovnako, ako je opísané v odseku a).
10. Spôsob výroby zlúčenín obsahujúcich perfluóralkylové skupiny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (IV), vyrobí tak, že sa nechajú reagovať hydroxykyseliny, prípadne estery všeobecného vzorca (56) v ktorom má R4 uvedený význam, s halogenovanými zlúčeninami všeobecného vzorca (55)
Hal-Ľ-RF (55), v ktorom majú RF, Ľ a Hal uvedený význam, v zmesi organického rozpúšťadla a pufra pri ľahko alkalickom pH pri teplote miestnosti počas niekoľkých hodín, potom sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia, takto získané komplexotvomé činidlo sa nechá reagovať s aspoň jedným oxidom kovu prvku poradového čísla 21 - 29, 39, 42, 44 alebo 57 - 83 pri teplote miestnosti alebo zvýšenej teplote a potom sa podľa potreby prítomné kyslé vodíkové atómy substituujú katiónmi anorganických a/alebo organických báz, aminokyselín alebo amidov aminokyselín.
11. Spôsob výroby zlúčenín obsahujúcich perfluóralkylové skupiny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa:
a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (V), vyrobí tak, že sa známym spôsobom nechajú reagovať a-halogénkarboxylové kyseliny alebo ich estery všeobecného vzorca (18)
Hal-CHj-COjR4 (18), v ktorom má R4 a Hal uvedený význam, s amínmi všeobecného vzorca (39) v ktorom majú RF, Ľ, o a q uvedený význam, potom sa prípadne prítomné ochranné skupiny odštiepia, takto získané komplexotvomé činidlo sa nechá reagovať s aspoň jedným oxidom kovu prvku poradového čísla 21 - 29, 39, 42, 44 alebo 57 - 83 pri teplote miestnosti alebo zvýšenej teplote a potom sa podľa potreby prítomné kyslé vodíkové atómy substituujú katiónmi anorganických a/alebo organických báz, aminokyselín alebo amidov aminokyselín,
b) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (VI), vyrobí tak, že sa nechajú reagovať α-halogénkarboxylové kyseliny alebo ich estery všeobecného vzorca (18) so zlúčeninami všeobecného vzorca (36) ,ΝΗ NH
C λ .
NH NH Ľ-R ''----/ (3Ŕ), v ktorom majú RF a Ľ uvedený význam, známym spôsobom a ďalej sa postupuje rovnako, ako je opísané v odseku a),
c) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (X), vyrobí tak, že sa nechajú reagovať α-halogénkarboxylové kyseliny alebo ich estery všeobecného vzorca (18) so zlúčeninami všeobecného vzorca (70) v ktorom majú RF, R3 a Ľ uvedený význam a
Sg znamená ochrannú skupinu, známym spôsobom a ďalej sa postupuje rovnako, ako je opísané v odseku a).
12. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj uci sa tým, že obsahuje aspoň jednu fyziologicky prijateľnú zlúčeninu podľa nároku 1, prípadne s prísadami obvyklými v galenike.
13. Perfluóralkylové skupiny obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie ako kontrastný prostriedok v ’H-NMR-diagnostike a 'H-NMR-spektroskopii.
14. Perfluóralkylové skupiny obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie ako kontrastný prostriedok v rôntgenovej diagnostike.
15. Perfluóralkylové skupiny obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie ako kontrastný prostriedok v rádiodiagnostike a rádioterapii.
16. Perfluóralkylové skupiny obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie ako blood-pool-agents.
17. Perfluóralkylové skupiny obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie ako lymfografikum.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19603033A DE19603033A1 (de) | 1996-01-19 | 1996-01-19 | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| PCT/EP1997/000209 WO1997026017A2 (de) | 1996-01-19 | 1997-01-16 | Perfluoralkylhaltige metallkomplexe und ihre verwendung in der nmr-diagnostik |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK99098A3 SK99098A3 (en) | 1998-12-02 |
| SK283576B6 true SK283576B6 (sk) | 2003-09-11 |
Family
ID=7783921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK990-98A SK283576B6 (sk) | 1996-01-19 | 1997-01-16 | Perfluóralkylové skupiny obsahujúce kovové komplexy, spôsob ich výroby, prostriedky tieto látky obsahujúce a ich použitie v NMR-diagnostike |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6468502B1 (sk) |
| EP (1) | EP0874645B1 (sk) |
| JP (1) | JP2000506511A (sk) |
| KR (1) | KR100539041B1 (sk) |
| CN (1) | CN1203898C (sk) |
| AT (1) | ATE215386T1 (sk) |
| AU (1) | AU716788B2 (sk) |
| BG (1) | BG62914B1 (sk) |
| BR (1) | BR9707053B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ298769B6 (sk) |
| DE (2) | DE19603033A1 (sk) |
| DK (1) | DK0874645T3 (sk) |
| EE (1) | EE04298B1 (sk) |
| ES (1) | ES2174215T3 (sk) |
| HK (1) | HK1018404A1 (sk) |
| HU (1) | HU226199B1 (sk) |
| IL (1) | IL125311A (sk) |
| IS (1) | IS2127B (sk) |
| NO (1) | NO319680B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ330579A (sk) |
| PL (1) | PL187466B1 (sk) |
| PT (1) | PT874645E (sk) |
| RU (1) | RU2242477C2 (sk) |
| SK (1) | SK283576B6 (sk) |
| TW (1) | TW542841B (sk) |
| UA (1) | UA65533C2 (sk) |
| WO (1) | WO1997026017A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA97419B (sk) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19603033A1 (de) * | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| UA59384C2 (uk) | 1996-12-20 | 2003-09-15 | Пфайзер, Інк. | Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі |
| DE19729013A1 (de) * | 1997-07-03 | 1999-02-04 | Schering Ag | Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| DE19744004C1 (de) * | 1997-09-26 | 1999-07-22 | Schering Ag | Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging |
| US6495118B1 (en) * | 1997-09-26 | 2002-12-17 | Schering Aktiengesellschaft | Lipophilic metal complexes for necrosis and infarction imaging |
| US6461587B1 (en) | 1999-03-22 | 2002-10-08 | Schering Aktiengesellschaft | Perfluoroalkylamides, their production and their use in diagnosis |
| DE19914101C1 (de) * | 1999-03-22 | 2000-10-12 | Schering Ag | Perfluoralkylamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Diagnostik |
| EP1088559A3 (de) * | 1999-09-29 | 2002-10-02 | INSTITUT FÜR DIAGNOSTIKFORSCHUNG GmbH AN DER FREIEN UNIVERSITÄT BERLIN | Galenische Formulierungen |
| DE19948650A1 (de) * | 1999-09-29 | 2001-07-19 | Diagnostikforschung Inst | Galenische Formulierungen |
| DE19948651B4 (de) * | 1999-09-29 | 2006-10-05 | Schering Ag | Para- und diamagnetische perfluorhaltige Verbindungen enthaltende galenische Formulierungen, deren Herstellung und Verwendung |
| DE10040381C1 (de) * | 2000-08-11 | 2002-06-06 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit Zuckerresten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| US6818203B2 (en) * | 2000-08-11 | 2004-11-16 | Schering Aktiengesellschaft | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of plaque, tumors and necroses |
| US6676928B2 (en) | 2000-08-11 | 2004-01-13 | Schering Aktiengesellschaft | Perfluoroalkyl-containing complexes with polar radicals, process for their production and their use |
| DE10040380B4 (de) * | 2000-08-11 | 2006-03-09 | Schering Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques |
| US6641797B2 (en) | 2000-08-11 | 2003-11-04 | Schering Aktiengesellschaft | Perfluoroalkyl-containing complexes with sugar radicals, process for their production and their use |
| DE10066210B4 (de) * | 2000-08-11 | 2008-02-28 | Bayer Schering Pharma Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques |
| DE10040858C2 (de) * | 2000-08-11 | 2003-12-18 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit polaren Resten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| DE10135356C1 (de) | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen |
| IL160114A0 (en) | 2001-08-03 | 2004-06-20 | Glaxo Group Ltd | Surfactant compounds and uses thereof |
| NO20015814D0 (no) | 2001-11-28 | 2001-11-28 | Amersham Health As | Metallkompleksforbindelser |
| US7344704B2 (en) | 2002-07-10 | 2008-03-18 | Schering Ag | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of intravascular thrombi |
| DE10231799B4 (de) * | 2002-07-10 | 2006-10-05 | Schering Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Intravasalen Thromben |
| AU2003249999A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-02-02 | Hans Robert Kalbitzer | 1,4,7,10-tetraazacyclododecanes as modulators of the guanine-binding protein for treating tumours |
| EP1836239B1 (en) | 2005-01-13 | 2008-10-29 | Cinvention Ag | Composite materials containing carbon nanoparticles |
| DE102005008309A1 (de) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend fluoralkylhaltige Metallkomplexe und Epothilone |
| DE102005033902B3 (de) * | 2005-07-15 | 2007-04-05 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE102005033903B4 (de) * | 2005-07-15 | 2007-08-09 | Bayer Schering Pharma Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE102006021495A1 (de) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Krankheit |
| US8463358B2 (en) * | 2006-06-09 | 2013-06-11 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Elimination of contrast agent concentration dependency in MRI |
| DE102006049821A1 (de) | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Metallchelate mit perfluoriertem PEG-Rest, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung |
| GB0708411D0 (en) * | 2007-05-01 | 2007-06-06 | Univ Durham | Lanthanide probes |
| US20110217241A1 (en) * | 2008-11-14 | 2011-09-08 | University Of Maryland, Baltimore | Conjugates of 19f mr imaging tracers for use in multi-chromic mri imaging |
| JP2018506634A (ja) * | 2014-12-08 | 2018-03-08 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ハイドロフルオロオレフィン及びその使用方法 |
| EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| CN114805196A (zh) | 2015-08-13 | 2022-07-29 | 通用医疗公司 | 用于mr分子成像的基于锰的螯合缀合物 |
| WO2018096082A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| AU2019382881A1 (en) | 2018-11-23 | 2021-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Formulation of contrast media and process of preparation thereof |
| US20200397924A1 (en) * | 2019-01-28 | 2020-12-24 | Hubei Tianshu Pharmaceutical Co., Ltd | Preparation method of intermediate of gadolinium-based ionic contrast agent and use thereof |
| US20230251217A1 (en) * | 2019-10-17 | 2023-08-10 | Riken | Detection method and detection system for mastitis in domestic animal |
| CN110922365B (zh) * | 2019-12-13 | 2021-04-27 | 山东铂源药业有限公司 | 一种高纯度轮环藤宁的制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4859584A (en) | 1986-10-31 | 1989-08-22 | Smithkline Beckman Corporation | Cell growth rate determination by measurement of changes in cyanine dye levels in plasma membranes |
| US4762701A (en) | 1986-10-31 | 1988-08-09 | Smithkline Beckman Corporation | In vivo cellular tracking |
| US5672334A (en) | 1991-01-16 | 1997-09-30 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Invivo agents comprising cationic metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans |
| US5114703A (en) * | 1989-05-30 | 1992-05-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions |
| DE3930674A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Diagnostikforschung Inst | Bifunktionelle chelatbildner zur komplexierung von tc- und re-isotopen, verfahren zu ihrer herstellung und darstellung von konjugaten daraus sowie deren verwendung in diagnostik und therapie |
| US5248498A (en) * | 1991-08-19 | 1993-09-28 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Fullerene compositions for magnetic resonance spectroscopy and imaging |
| JPH06181890A (ja) * | 1992-10-06 | 1994-07-05 | Terumo Corp | Ｍｒｉ造影剤 |
| US5401493A (en) * | 1993-03-26 | 1995-03-28 | Molecular Biosystems, Inc. | Perfluoro-1H,-1H-neopentyl containing contrast agents and method to use same |
| DE4317588C2 (de) * | 1993-05-24 | 1998-04-16 | Schering Ag | Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung |
| JPH0797340A (ja) | 1993-06-03 | 1995-04-11 | Terumo Corp | Ｍｒｉ造影剤組成物 |
| DE19603033A1 (de) * | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| US6019959A (en) * | 1997-07-31 | 2000-02-01 | Schering Aktiengesellschaft | Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis |
| US6461587B1 (en) * | 1999-03-22 | 2002-10-08 | Schering Aktiengesellschaft | Perfluoroalkylamides, their production and their use in diagnosis |
| EP1088559A3 (de) * | 1999-09-29 | 2002-10-02 | INSTITUT FÜR DIAGNOSTIKFORSCHUNG GmbH AN DER FREIEN UNIVERSITÄT BERLIN | Galenische Formulierungen |
| US6641797B2 (en) * | 2000-08-11 | 2003-11-04 | Schering Aktiengesellschaft | Perfluoroalkyl-containing complexes with sugar radicals, process for their production and their use |
| US6676928B2 (en) * | 2000-08-11 | 2004-01-13 | Schering Aktiengesellschaft | Perfluoroalkyl-containing complexes with polar radicals, process for their production and their use |
| US6818203B2 (en) * | 2000-08-11 | 2004-11-16 | Schering Aktiengesellschaft | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of plaque, tumors and necroses |
-
1996
- 1996-01-19 DE DE19603033A patent/DE19603033A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-16 SK SK990-98A patent/SK283576B6/sk unknown
- 1997-01-16 IL IL12531197A patent/IL125311A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 ES ES97902179T patent/ES2174215T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-16 AT AT97902179T patent/ATE215386T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 BR BRPI9707053-0A patent/BR9707053B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 RU RU98115579/04A patent/RU2242477C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 DK DK97902179T patent/DK0874645T3/da active
- 1997-01-16 EE EE9800204A patent/EE04298B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 CN CNB971917701A patent/CN1203898C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-16 CZ CZ0226398A patent/CZ298769B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 PL PL97327931A patent/PL187466B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 AU AU15977/97A patent/AU716788B2/en not_active Ceased
- 1997-01-16 WO PCT/EP1997/000209 patent/WO1997026017A2/de active IP Right Grant
- 1997-01-16 UA UA98084472A patent/UA65533C2/uk unknown
- 1997-01-16 DE DE59706863T patent/DE59706863D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-16 KR KR1019980705523A patent/KR100539041B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-16 NZ NZ330579A patent/NZ330579A/xx unknown
- 1997-01-16 JP JP9525698A patent/JP2000506511A/ja not_active Ceased
- 1997-01-16 EP EP97902179A patent/EP0874645B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-16 PT PT97902179T patent/PT874645E/pt unknown
- 1997-01-16 HU HU9901295A patent/HU226199B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 ZA ZA9700419A patent/ZA97419B/xx unknown
- 1997-01-18 TW TW086100514A patent/TW542841B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-30 IS IS4790A patent/IS2127B/xx unknown
- 1998-07-15 BG BG102632A patent/BG62914B1/bg unknown
- 1998-07-16 NO NO19983287A patent/NO319680B1/no unknown
-
1999
- 1999-08-13 HK HK99103506A patent/HK1018404A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-08 US US09/435,918 patent/US6468502B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-18 US US10/197,421 patent/US6916461B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-05 US US10/957,628 patent/US7226578B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283576B6 (sk) | Perfluóralkylové skupiny obsahujúce kovové komplexy, spôsob ich výroby, prostriedky tieto látky obsahujúce a ich použitie v NMR-diagnostike | |
| CN101305006B (zh) | 含有短氨基醇链的化合物和用于医学成像的金属络合物 | |
| SK177997A3 (en) | Cascade polymer complexes | |
| EP0882010B1 (de) | Pharmazeutische mittel enthaltend perfluoralkylhaltige metallkomplexe und ihre verwendung in der tumortherapie und interventionellen radiologie | |
| CA2304458A1 (en) | Contrasting agent for infarct and necrosis imaging | |
| AU2001279777B2 (en) | Complexes containing perfluoroalkyl with polar radicals, method for the production and use thereof | |
| KR20020000551A (ko) | 퍼플루오로알킬아미드, 이들의 제조, 및 진단 방법에서의이들의 용도 | |
| WO2008134289A2 (en) | High relaxivity coordinatively unsaturated lanthanide complexes | |
| US6676928B2 (en) | Perfluoroalkyl-containing complexes with polar radicals, process for their production and their use | |
| JP5475454B2 (ja) | 過弗素化されたｐｅｇ基を有する金属キレート類、それらの製剤方法、及びそれらの使用 | |
| US5919431A (en) | 1,4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives, their use, pharmaceutical agents containing these compounds and process for their production | |
| CA2243316C (en) | Metal complexes that contain perfluoroalkyl, process for their production and their use in nmr diagnosis | |
| US6180113B1 (en) | Pharmaceutical agents that contain perfluoroalkyl-containing metal complexes |