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DE10040380B4 - Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques - Google Patents

Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques Download PDF

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Abstract

Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen, die eine kritische Mizellbildungskonzentration < 10–3 mol/l, einen hydrodynamischen Mizelldurchmesser > 1 nm und eine Protonen-Relaxivität im Plasma > 10 l/mmol·s aufweisen, als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques.

Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen, die eine kritische Mizellbildungskonzentration < 10–3 mol/l, einen hydrodynamischen Mizelldurchmesser (2 Rh) > 1 nm und eine Protonen-Relaxivität im Plasma (R1) > 10 l/mmol·s aufweisen, als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques. Es hat sich gezeigt, dass perfluoralkylhaltige Metallkomplexe mit den genannten Eigenschaften für die unabhängige Darstellung von Plaques mit Hilfe des MR-Imaging hervorragend geeignet sind.
  • Arteriosklerose ist die wichtigste und häufigste krankhafte Veränderung der Arterien mit Verhärtung, Verdickung, Elastizitätsverlust und Lichtungseinengung. Sie stellt die häufigste Todesursache in den westlichen Industrienationen dar. Die Gefäßwandveränderungen führen durch Lipid-Einlagerung, Bindegewebsvermehrung und Verkalkung mit unregelmäßiger Verteilung zur Wandinstabilität, Gefäßverengung und zur Ablagerung von Gerinnseln. Ursache der Erkrankung sind zahlreiche exogene und endogene Noxen bzw. Krankheiten, z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Hyperfibrinogenämie, Diabetes mellitus, Toxine, Nicotin, Antigen-Antikörper-Komplexe, Entzündungen, Hypoxie, psychischer Streß, Alter und familiäre Belastung. Diese führen zur Störung der Integrität der Gefäßinnenwand, zur Störung der Wachstumskontrolle von glatten Muskelzellen der Gefäßwand und zur Beeinträchtigung des Abbaus gealterter Zellbestandteile. Eine Behandlung der Arteriosklerose selbst ist nicht möglich, das Ziel ärztlicher Bemühungen ist die Vorbeugung durch Verminderung der Risikofaktoren, z.B. mittels Lipidsenker.
  • Die Diagnose der Arteriosklerose in der klinischen Praxis erfolgt zur Zeit hauptsächlich durch Angiographie als Gold Standard. Die Limitierung bei allen Verfahren, die auf die Messung der Reduktion des Gefäßlumen beruhen, ist jedoch das Frühstadium der Erkrankung, das durch eine Verdickung der Gefäßwand bei normalem Gefäßlumen gekennzeichnet ist (Glagov S, Zarins CK. Quantitating atherosclerosis. In: Bond MG, Insull W, Glagov S, Chandler AB, Cornhill JF (eds.). Clinical Diagnosis of Atherosclerosis. Quantitative Methods of Evaluation. New York: Springer-Verlag, 1983, 11-35). Eine weitere Methode zur diagnostischen Beurteilung von Gefäßwand und – lumen ist der intravaskuläre oder perkutane Ultraschall.
  • Die Magnetische Kernspinresonanztomographie (MRT) ist ein modernes, nichtinvasives radiologisches Verfahren, das mit einer sehr guten räumlichen und zeitlichen Auflösung die Darstellung von physiologischen und pathophysiologischen Strukturen ermöglicht. Die Verwendung spezifischer Kontrastmittel mit selektiver Anreicherung in bestimmten Geweben und Organen kann dabei den diagnostischen Wert bedeutend erhöhen. Kontrastmittelzubereitungen mit selektiver Anreicherung in arteriosklerotischen Plaques könnten Lokalisation und Grad der Erkrankung zu einem frühen Zeitpunkt erfassen und damit eine zielgerichtete Therapie und Prophylaxe ermöglichen, und deshalb setzte schon früh die Suche nach geeigneten Kontrastmitteln ein.
  • So werden in dem US Patent 4,577,636 Hematoporphyrinderivate als Kontrastmittel für die Detektion atherosklerotischer Plaques beansprucht. Als Methoden werden die Szintigraphie, das Röntgen, die Fluoreszenz und für paramagnetische Metalloporphyrine auch die NMR-Spektrometrie genannt. Als para-magnetische Ionen werden Gd, Cr, Co, Ni, Ag und Eu aufgeführt. Nachteil bei diesen Verbindungen ist, daß sich die Porphyrine in der Haut ablagern und Verfärbungen verursachen, die bis zu mehreren Wochen andauern können. Darüber hinaus führen sie zu einer Photosensibilisierung.
  • Weiterhin besteht die Gefahr, daß bei einer langen Verweilzeit in vivo das Metalloporphyrin das Metall verliert.
  • In der Anmeldung WO 95/09856 werden Metalloporphyrine (Deuteroporphyrine) für Diagnose und Therapie von Plaques beansprucht. Als diagnostische Methode wird das MRI genannt. Auch für diese Porphyrine gilt, daß sie Verfärbungen der Haut hervorrufen.
  • In der Anmeldung WO 95/09013 werden Konjugate aus spezifisch bindenden Polypeptiden und Metallkomplexen beansprucht. Diese Verbindungen sollen auch an Plaques binden und so deren Diagnose und Therapie ermöglichen. Als diagnostische Methoden werden Szintigraphie, Computertomographie und MRI genannt. Während die Szintigraphie experimentell belegt ist, fehlen Angaben für das MRI.
  • In dem US Patent 5,807,536 werden markierte Phycocyanine als Kontrastmittel für das Imaging von Plaques beansprucht. Als diagnostische Methoden werden hier Röntgen, Computertomographie, Szintigraphie, SPECT und MRI genannt. Experimentell belegt wird die Szintigraphie.
  • Aus der Literatur sind zahlreiche Kontrastmittel für das Infarkt- und Nekroseimaging bekannt. Schon früh erfolgten Versuche, die Lokalisation von Infarkten und Nekrosen durch Einsatz von Kontrastmitteln bei nichtinvasiven Verfahren wie Szintigraphie oder Kernspintomographie zu verbessern. In der Literatur nehmen die Versuche, Porphyrine für das Nekroseimaging einzusetzen, einen großen Raum ein. Die erzielten Resultate ergeben jedoch ein widersprüchliches Bild. So beschreiben Winkelman und Hoyes in Nature, 200, 903 (1967), daß sich Mangan-5,10,15,20-Tetrakis(4-sulfonatophenyl)-porphyrin (TPPS) selektiv im nekrotischen Teil eines Tumors anreichert.
  • Lyon et al. (Magn. Res. Med. 4, 24 (1987)) dagegen beobachteten, daß sich Mangan-TPPS im Körper verteilt, und zwar in Niere, Leber, Tumor und nur zu einem geringen Teil in den Muskeln. Interessant ist dabei, daß die Konzentration im Tumor erst am 4. Tag ihr Maximum erreicht und das auch nur, nachdem die Autoren die Dosis von 0.12 mmol/kg auf 0.2 mmol/kg gesteigert hatten. Die Autoren sprechen daher auch von einer nichtspezifischen Aufnahme des TPPS in den Tumor. Bockhurst et al. wiederum berichten in Acta Neurochir 60, 347 (1994, Suppl.), daß MnTPPS selektiv an Tumorzellen bindet.
  • Foster et al. (J. Nucl. Med. 26, 756 (1985)) ihrerseits fanden, daß sich 111 In-5,10,15,20-Tetrakis-(4-N-methyl-pyridinium)-Porphyrin (TMPyP) nicht im nekrotischen Teil, sondern in den lebenden Randschichten anreichert. Daraus zu folgern, daß eine Porphyrin-Gewebe-Wechselwirkung besteht, ist naheliegend, aber nicht zwingend.
  • In Circulation Vol. 90, No. 4, Teil 2, Seite 1468, Abstract No. 2512 (1994) berichten Ni et al., daß sie mit einem Mangan-Tetraphenyl-Porphyrin (Mn-TPP) und einem Gadolinium-Mesoporphyrin (Gd-MP) Infarktbereiche darstellen können. In der internationalen Patentanmeldung WO 95/31219 wurden beide Substanzen zum Infarkt- und Nekroseimaging eingesetzt. Die Autoren Marchal und Ni schreiben (siehe Beispiel 3), daß für die Verbindung Gd-MP der Metallgehalt der Infarkt-Niere ähnlich hoch war wie der des nichtinfarzierten Organs, daß er jedoch für das Myokard beim infarzierten Gewebe (Beispiel 1) neunmal so groß war. Erstaunlich war, daß das Verhältnis der Signalintensitäten beim MRI für infarziertes im Vergleich zum gesunden Gewebe in beiden Fällen mit 2.10 bzw. 2.19 vergleichbar hoch war. Weitere Metalloporphyrine sind in der Anmeldung DE 19835082 (Schering AG) beschrieben worden.
  • Porphyrine neigen dazu, sich in der Haut abzulagern, was zu einer Photosensibilisierung führt. Die Sensibilisierung kann Tage, ja sogar Wochen andauern. Dies ist ein unerwünschter Nebeneffekt bei der Verwendung von Porphyrinen als Diagnostika. Außerdem ist der therapeutische Index für die Porphyrine nur sehr klein, da z.B. für Mn-TPPS eine Wirkung erst bei einer Dosis von 0.2 mmol/kg einsetzt, die LD50 aber bereits bei 0.5 mmol/kg liegt. Nicht vom Porphyringerüst abgeleitete Kontrastmittel für das Nekrose- und Infarkt-Imaging sind in DE 19744003 (Schering AG), DE 19744004 (Schering AG) und WO 99/17809 (EPIX) beschrieben worden.
  • In DE 19744003 werden oligomere Verbindungen, die aus einem Kern bestehen, an den 1 – 3 Metallkomplexe gebunden sind, beansprucht.
  • In der Anmeldung 19744004 werden lipophile Metallkomplexe für das Nekrose- und Infarktimaging beansprucht. Zu diesen Verbindungen gehören Metallkomplexe von Polyaminopolycarbonsäuren, Polyaminopolyphosphonsäuren, Porphyrine, Texaphyrine, Sapphyrine, Peptide.
  • In der EPIX-Anmeldung WO 99/17809 wird die Verwendung von DTPA-Derivaten für das Nekroseimaging beansprucht. Die prominenteste Verbindung ist der Gadoliniumkomplex eines Phosphodiesters der Hydroxymethyl-DTPA (MS-325).
  • Auch perfluoralkylhaltige Metallkomplexe sind als Kontrastmittel für das MR-Imaging bekannt. So offenbaren WO 97/26017 (Schering) und WO 99/01161 (Schering) die Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Lymphographika. WO 99/01161 beschreibt daneben auch die Eignung dieser Verbindungen zur Darstellung des Vasalraumes (blood-pool-agents).
  • Auch für die Einzeldarstellung von Tumoren und Nekrosen mittels MR-Imaging sind Kontrastmittel beschrieben worden.
  • In EP 417870 A1 werden Verbindungen für die Tumordiagnose und -therapie offenbart. Es wird ausgeführt, daß auch Infarkte und Ischämien dargestellt werden können. Eine experimentelle Bestätigung für diese Aussage ist der Anmeldung jedoch nicht entnehmbar. Bei den beanspruchten Verbindungen handelt es sich um Chelate von Komplexen der Typen N2S2 und N3S mit Radioisotopen. Als diagnostische Methode dient die Szintigraphie.
  • In DE 19646762 wird die Szintigraphie ebenfalls als diagnostische Methode eingesetzt. In der Schrift werden Metallchelate als Radiosensitizer zur Therapie hypoxischer Tumore und zur Diagnostik hypoxischer Zustände und Nekrosen beansprucht. Im beschreibenden Teil werden als diagnostische Verfahren die NMR-Diagnostik, die Röntgendiagnostik und die Radiodiagnostik genannt.
  • In der deutschen Anmeldung DE 19824653 werden Porphyrine als nekroseaffine Substanzen für die Therapie von Tumoren beansprucht. In der Anmeldung wird ausgeführt, daß sich die Verbindungen in den nekrotischen und hypoxischen Arealen von Tumoren anreichern. Die Verbindungen können für diagnostische Zwecke in Form ihrer Metallderivate mit paramagnetischen Ionen bzw. Radioisotopen eingesetzt werden.
  • Beiden Anmeldungen – DE 19646762 und DE 19824653 – ist gemeinsam, daß die Darstellung von Nekrosen und Tumor nicht unabhängig voneinander erfolgt, sondern daß die Nekrose Teil des Tumors ist.
    •
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Kontrastmittel für das MR-Imaging zur Verfügung zu stellen, die zur Darstellung von Plaques geeignet sind.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, die eine kritische Mizellbildungskonzentration < 103 mol/l, einen hydrodynamischen Mizelldurchmesser (2 Rh) > 1 nm und eine Protonen-Relaxivität im Plasma (R1) > 10 l/mmol·s aufweisen, als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques sehr gut geeignet sind.
  • Als für die erfindungsgemäße Verwendung geeignete perfluoralkylhaltige Metallkomplexe werden amphiphile Verbindungen verstanden, die als unpolaren Teil eine Perfluoralkylseitenkette im Molekül aufweisen, die ggf. über einen lipophilen Linker mit dem Gesamtmolekül verbunden ist. Der polare Teil der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wird durch ein oder mehrere Metallkomplexe und gegebenenfalls vorhandene weitere polare Gruppen gebildet.
  • In wässrigen Systemen zeigen diese amphiphilen Moleküle die für klassische Tenside (wie z.B. Natriumdodecylsulfat, SDS) charakteristischen Eigenschaften. So setzen sie die Oberflächenspannung des Wassers herab. Durch Tensiometrie lässt sich die sogenannte CMC (Kritische Mizellbildungskonzentration in mol/l) bestimmen. Hierzu wird die Oberflächenspannung in Abhängigkeit zu der Konzentration des zu vermessenden Stoffes bestimmt. Die CMC lässt sich aus dem Verlauf der erhaltenen Funktion Oberflächenspannung (c) ausrechnen. Die kritische Mizellbildungskonzentration der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen muß < 10–3 mol/l sein, vorzugsweise < 10–4 mol/l.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten amphiphilen Verbindungen sind in Lösung assoziiert und liegen als Aggregate vor. Die Größe (2 Rh) derartiger Aggregate (z.B. Mizellen, Stäbchen, Oblaten etc.) lässt sich mit Hilfe der Photon-Correction-Spectroscopy (PCS) bestimmen.
  • Als zweites Kriterium dient daher der hydrodynamische Mizelldurchmesser 2 Rh, der > 1 nm sein muß. Besonders sind erfindungsgemäß solche perfluoralkylhaltigen Metallkomplexe geeignet, deren 2 Rh ≥ 3 nm beträgt, ganz besonders bevorzugt > 4 nm.
  • Sowohl die Bestimmung der CMC als auch die Photonenkorrelationsspektroskopie werden in H.-D. Dörfler, „Grenzflächen- und Kolloidchemie", Weinheim, New York, Basel, Cambridge, Tokyo, VSH 1994 beschrieben.
  • Als drittes Kriterium dient die Protonen-Relaxivität in Plasma (R1) bei 40°C und einer Feldstärke von 0,47 Tesla. Die Relaxivität, die in [l/mmol·s] angegeben wird, ist das quantitative Maß für die Verkürzung der Relaxationszeit T1 der Protonen. Für den erfindungsgemäßen Zweck muß die Relaxivität möglichst hoch sein und > 10 l/mmol·s betragen, vorzugsweise > 13 l/mmol·s, besonders bevorzugt > 15 l/mmol·s.
  • Die Relaxivität R1 [l/mmol·s] der erfindungsgemäß verwendeten MR-Kontrastmittel wurde mit dem Gerät Minispec P 20 der Fa. Bruker bestimmt. Die Messungen wurden bei 40 °C und einer Feldstärke von 0,47 Tesla durchgeführt. Von jeder T1-Sequenz: 180°-TI-90°, Inversion Recovery, wurden 8 Meßpunkte aufgenommen. Als Medium diente Rinderplasma der Fa. Kraeber. Die Kontrastmittelkonzentrationen [mmol/l] lagen in den Ansätzen zwischen 0,30 und 1,16.
  • Als ganz besonders bevorzugte Verbindung wird erfindungsgemäß der Metallkomplex XV (Beispiel 1) eingesetzt.
  • Figure 00080001
  • Physikochemische Parameter des erfindungsgemäß verwendeten Komplexes XV
    Figure 00080002
  • Beispiel 1
  • Herstellung von Metallkomplex XV
  • a) 2-N-Trifluoracetyl-6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysin
  • 100,0 g (356,7mmol) 6-N-Benzyloxycarbonyl-L-lysin werden in einer Mischung aus 1000 ml Trifluoressigsäureethylester und 500 ml Ethanol gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Diisopropylether.
    Ausbeute: 128,9 g (96 % der Theorie) eines farblosen kristallienen Pulvers.
    Schmelzpunkt: 98,5 °C . Elementaranalyse
    Figure 00090001
  • b) 2-N-Trifluoracetyl-6-N-benzyloxycarbonyl-L-lysin[1-(4-perfluoroctylsulfonyl)-piperazin]-amid
  • Zu 125,0 g (332,0mmol) der Titelverbindung aus a) und 188,7 g (332,0 mmol) 1-Perfluoroctylsulfonylpiperazin (hergestellt nach DE 19603033 ) in 750 ml Tetrahydrofuran, gibt man bei 0°C 164,2 g (0,664 mmol) EEDQ (2-Ethoxy-1,2-dihydrochinolin-1-carbonsäureethylester) zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 20:1).
    Ausbeute: 286,0 g (93% der Theorie) eines farblosen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 92 °C. Elementaranalyse:
    Figure 00090002
  • c) 6-N-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-[1-(4-perfluoroctylsulfonyl)-piperazin]-amid
  • In eine Lösung aus 280,0 g (302,2mol) der Titelverbindung aus b) in 2000ml Ethanol, leitet man bei 0°C für eine Stunde Ammoniak-Gas ein. Man rührt anschließend 4 Stunden bei 0°C. Es wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Wasser ausgerührt. Man filtriert den Feststoff ab und trocknet im Vakuum bei 50 °C.
    Ausbeute: 243,5 g (97 % der Theorie) eines amorphen Feststoffs. Elementaranalyse:
    Figure 00100001
  • d) 6-N-Benzyloxycarbonyl-2-N-[1-0-α-D-carbonylmethyl-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose]-L-lysin-[1-(4-perfluoroctylsulfonyl)-piperazin]-amid
  • Zu einer Lösung aus 100,0 g (120,4 mol) der Titelverbindung aus c), 72,1 g (120,4 mol) 1-O-α-D-Carboxymethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-mannopyranose und 13,86 g (120,4 mol) N-Hydroxysuccinimid, gelöst in 500 ml Dimethylformamid, gibt man bei 0°C 41,27g (200,0 mmol) N,N-Dicyclohexylcarbodiimid hinzu. Man rührt 3 Stunden bei 0°C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert vom ausgefallenen Harnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und chromatographiert an Kieselgel.
    (Laufmittel: Dichlormethan/Ethanol = 20:1).
    Ausbeute: 136,1 g (87 % der Theorie) eines zähen Öls. Elementaranalyse:
    Figure 00100002
  • e) 2-N-[1-0-α-D-Carbonylmethyl-mannopyranose]-L-lysin-1-[(4-perfluoroctylsulfonyl)-piperazin]-amid
  • 130,0 g (100,0 mmol) der Titelverbindung aus d) werden in 2000 ml Ethanol gelöst und es werden 10,0 g Palladium Katalysator (10% Pd/C) hinzu gegeben. Man hydriert 12 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.
    Ausbeute: 91,7 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffs. Elementaranalyse:
    Figure 00110001
  • f) 6-N-[1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)]-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-[1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose]-L-lysin-[1-(4-perfluoroctylsulfonyl)-piperazin]-amid, Gd-Komplex (Metallkomplex XV)
  • 50,0 g (54,55 mmol) der Titelverbindung aus e), 6,28 g (54,55 mmol) N-Hydroxysuccinimid , 4,62 g (109,0 mol) Lithiumchlorid und 34,35 g (54,55 mol) 1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-(carboxy-3-aza-4-oxo-5-methyl-pent-5-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Gd-Komplex, werden unter leichter Erwärmung in 400 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Bei 10°C gibt man 16,88 g (81,8 mol) N,N-Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt die Lösung in 3000 ml Aceton und rührt 10 Minuten. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und anschließend durch Chromatographie gereinigt (RP-18 Laufmittel: Gradient aus Wasser/Ethanol/Acetonitril).
    Ausbeute: 75,9 g (91,0 % der Theorie) eines farblosen Feststoffs.
    Wassergehalt: 8,6 %. Elementaranalyse (auf wasserfreie Substanz berechnet):
    Figure 00110002
  • Beispiel 2:
  • MRT-Darstellung von arteriosklerotischen Plaques nach intravenöser Gabe von Metallkomplex XV
  • In Kaninchen mit genetisch induzierter Arteriosklerose (Watanabe-Kaninchen) konnte 5-60 min sowie 24 h und 48 h nach intravenöser Applikation von 25 μmol Gd/kg KGW der Verbindung gemäß Beispiel 1f) in T1-gewichteten Gradientenecho-Aufnahmen (TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, Flipwinkel α 15°) ein deutliches Enhancement in den arteriosklerotischen Plaques beobachtet werden. Die gesunde Gefäßwand zeigte keine oder nur geringe Kontrastmittelaufnahme und verzeichnete daher auch keinen oder nur geringen Signalanstieg in den T1-gewichteten Aufnahmen. Aufgrund des Kontrastes zwischen signalreichem Plaque und signalarmer gesunder Gefäßwand war eine Diagnose der arteriosklerotischen Gefäßwandveränderungen möglich.
  • Die 1 zeigt MR-Aufnahmen der Aorta vor, sowie 24 h und 48 h nach intravenöser Applikation von 25 μmol Gd/kg KGW des Metallkomplexes XV in Watanabe-Kaninchen (genetisch induzierte Arteriosklerose). Die T1-gewichteten Gradienten-Echo-Aufnahmen (1.5 T; TR: 11.1 ms, TE: 4.3 ms; NA: 2; Matrix: 213·256; Schichtdicke: 1.0 mm) verdeutlichen einen starken Signalanstieg im arteriosklerotischen Plaque. Die Lokalisation der Plaques, besonders im Aortenbogen sowie an den Gefäßabgängen, wurde mittels Sudan-3-Färbung bestätigt.
  • Beispiel 3:
  • MRT-Darstellung von arteriosklerotischen Plaques nach intravenöser Gabe des Metallkomplexes XV in Kaninchen, sowie Korrelation des post mortem Images mit Sudan III-Färbung
  • Die 2 und 3 zeigen MR-Aufnahmen der Aorta vor, sowie 35, 60 min und 24 h nach intravenöser Applikation von 10 μmol Gd/kg KGW des Gad Metallkomplexes XV in Watanabe-Kaninchen (genetisch induzierte Arteriosklerose). Die T1-gewichteten Gradienten-Echo-Aufnahmen (MPRage; 1.5 T; TR: 11.1 ms, TE: 4.3 ms; NA: 2; Matrix: 213·256; Schichtdicke: 1.0 mm) verdeutlichen einen starken Signalanstieg im arteriosklerotischen Plaque. Die Lokalisation der Plaques, besonders im Aortenbogen sowie an den Gefäßabgängen, wurde mittels Sudan-3-Färbung bestätigt. Anschließend wurde die MR-Bildgebung des in Agar eingebetteten Präparates erneut mit einer T1-gewichteten Gradientenechosequenz (MPRage; 1.5 T; TR 11.1 ms, TE 4.3 ms, Flipwinkel α 15°; NA: 2; Matrix: 213·256) sowie einer Spin-Echo-Sequenz (1.5 T; TR: 400 ms, TE: 15 ms; NA: 16; Matrix: 256·256) untersucht (post mortem Image). Dabei zeigte sich eine hervorragende Korrelation der Aortenabschnitte mit starkem Signalanstieg und den angefärbten Plaques, die eine Aufnahme der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in den arteriosklerotischen Plaques belegt.
    •

Claims (5)

  1. Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen, die eine kritische Mizellbildungskonzentration < 10–3 mol/l, einen hydrodynamischen Mizelldurchmesser > 1 nm und eine Protonen-Relaxivität im Plasma > 10 l/mmol·s aufweisen, als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Metallkomplexe eingesetzt werden, deren Mizellbildungskonzentration < 10–4 mol/l ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Metallkomplexe eingesetzt werden, deren hydrodynamischer Mizelldurchmesser ≥ 3 nm ist, vorzugsweise > 4 nm.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Metallkomplexe eingesetzt werden, die eine Protonen-Relaxivität im Plasma von > 13 l/mmol·s, vorzugsweise > 15 l/mmol·s, aufweisen.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Gadolinium-Komplex von 6-N-[1,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-10-N-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-methyl-5-yl)]-2-N-[1-O-α-D-carbonylmethyl-mannopyranose]-L-lysin-[1-(4-perfluoroctylsulfonyl)-piperazin]-amid eingesetzt wird.
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