SK280934B6 - Spôsob výroby syn-izoméru 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- -metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu - Google Patents
Spôsob výroby syn-izoméru 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- -metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu Download PDFInfo
- Publication number
- SK280934B6 SK280934B6 SK336-98A SK33698A SK280934B6 SK 280934 B6 SK280934 B6 SK 280934B6 SK 33698 A SK33698 A SK 33698A SK 280934 B6 SK280934 B6 SK 280934B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- isomer
- aminothiazol
- syn
- hydrochloride
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- YLBRJSVEBVCFCN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CON=C(C(Cl)=O)C1=CSC(N)=N1 YLBRJSVEBVCFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 75
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 24
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 6
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 abstract description 3
- HVFLCNVBZFFHBT-KTNPMIOTSA-N (6R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C[N+]2(CCCC2)C)C(=O)[O-])C1=O)=N/OC HVFLCNVBZFFHBT-KTNPMIOTSA-N 0.000 abstract 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical group CO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-WTKPLQERSA-N 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- -1 2-aminothiazol-4-yl Chemical group 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 14
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 12
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N acetic acid-d4 Chemical compound [2H]OC(=O)C([2H])([2H])[2H] QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 5
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- RTZWKPDHSRYJTN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 RTZWKPDHSRYJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMWPXJYTORPHOB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-1,3-thiazol-2-yl)acetic acid Chemical compound NC1=CSC(CC(O)=O)=N1 JMWPXJYTORPHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical group C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CN1N=NC(C)=N1 XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKHSVCVOAOCXSN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride Chemical compound CON=C(C(Cl)=O)C1=CSC(N)=N1 QKHSVCVOAOCXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N cefetamet Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229960004041 cefetamet Drugs 0.000 description 1
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 description 1
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- 229950000679 cefteram Drugs 0.000 description 1
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 description 1
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 description 1
- CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N cefuzonam Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=CN=NS1 CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N 0.000 description 1
- 229950000807 cefuzonam Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Revetment (AREA)
- Artificial Fish Reefs (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Spôsob výroby syn-izoméru 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- -metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu s obsahom anti-izoméru do 5 % hmotnostných vzorca (III), pri ktorom sa bezvodý hydrochlorid syn-izoméru kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej nechá reagovať so zmesou obsahujúcou aspoň jeden molárny ekvivalent oxalylchloridu a aspoň jeden molárny ekvivalent až mierny prebytok dimetylformamidu vzhľadom na oxalylchlorid v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote nižšej ako -10 °C. Uvedená zlúčenina je užitočným medziproduktom na výrobu širokospektrálnych antibakteriálnych látok, ako je cefepimdihydrochloridhydrát, známy tiež ako 7-[2-(2-aminotiazol- -4-yl)-2-[Z]-metoxyiminoacetamido]-3-[(1-metyl-1- -pyrolidinio)metyl]cef-3-em-4-karboxylát.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby syn-izoméru 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu, ktorý sa získava v stabilnej kryštalickej forme v podstate neobsahujúcej príslušný anti-izomér. Uvedená zlúčenina je užitočným medziproduktom na výrobu širokospektrálnych antibakteriálnych látok, ako je cefepimdihydrochloridhydrát, známy tiež ako 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[Z]-metoxyiminoacetamido]-3-[(l-metyl-l-pyrolidinio)metyl] cef-3 -em-4-karboxylát.
Doterajší stav techniky
Sú známe početné cefalosporínové antibiotiká, obsahujúce postranný reťazec kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-metoxyiminooctovej, ktorý sa viaže na 7-aminoskupinu cefalosporánovej kyseliny známymi acylačnými postupmi. Vo väčšine prípadov je nutné chrániť aminoskupinu a aktivovať karboxylovú kyselinu v postrannom reťazci ako súčasť tohto acylačného postupu. Je preto známe veľké množstvo amino-chrániacich skupín pre 2-aminoskupinu tiazolového kruhu a veľké množstvo aktivačných skupín karboxylovej kyseliny. Vzhľadom na náklady a toxické účinky, spojené s niektorými aktivačnými skupinami, je hľadanie nových chrániacich a aktivačných skupín stále predmetom početných publikácií. Pri príprave použiteľných širokospektrálnych antibiotík teda stále existuje potreba nájsť jednoduchú, stabilnú, kryštalickú, ekonomickú a netoxickú zlúčeninu postranného reťazca, predstavujúcu požadovaný geometrický (Z)-izomér, ktorá môže byť ľahko naviazaná na 7-aminoskupinu cefalosporínového jadra. Ďalej sú uvedení predstavitelia niektorých známych zlúčenín pre tvorbu tiazolových postranných reťazcov.
V US 4 203 899 Ochiaie et al., vydanom 20. 5. 1980, sú opísané zlúčeniny vzorca
NR5 kde R1 predstavuje aminoskupinu, chránenú aminoskupinu, hydroxyl alebo chránený hydroxyl, R5 predstavuje hydroxyl alebo chránený hydroxyl a W predstavuje hydroxyl, CMalkoxy, halogén alebo OM, kde M je alkalický kov.
Patentová prihláška GB 2 144 424, zverejnená 6. 3. 1985, opisuje prípravu radu pyridiniových cefalosporínových derivátov rôznymi metódami, vrátane použitia zlúčeniny vzorca
alebo jej soli, kde R1 znamená vodík alebo halogén, R2 znamená vodík alebo C'i_6alkyl a R4 predstavuje vodík alebo amino-chrániacu skupinu, alebo aktivovaného derivátu tejto zlúčeniny.
Európska patentová prihláška EP 160 546, zverejnená 6. 11. 1985, opisuje rovnako prípravu radu cefalosporíno vých zlúčenín rôznymi metódami, vrátane použitia zlúčenín na báze substituovanej oxyiminotiazolyloctovej kyseliny vzorca
alebo jej reaktívneho derivátu, kde R8 predstavuje vodík alebo chrániacu skupinu pre aminoskupinu. Ako príklady takých reaktívnych derivátov sú uvedené zmiešané anhydridy, anhydridy a halogenidy kyselín, aktívne estery, aktívne amidy a azidy kyselín.
V patente US 4 385 181 Fargeho et al., vydanom 24. 5. 1983, sa opisujú tiolestery vzorca .0R°
R'NH—Π
S kde R1 predstavuje vodík alebo chrániaci zvyšok, R° predstavuje vodík, alkyl, vinyl, kyánmetyl alebo chrániaci zvyšok a R predstavuje alkyl, L-2-amino-2-karboxyetyl, fenyl alebo veľký počet heterocyklických zvyškov, vymenovaných v stĺpcoch 4 až 8, a ich syn- a anti-izoméry a ich zmesi.
Najbližším známym dokumentom je však patent CS 238 950, zverejnený 16. 3. 1987 (Chemical Abstracts, Vol. 110, p. 544 (1989)), ktorý opisuje zlúčeninu podľa tohto vynálezu vzorca
majúcu údajne syn-konfiguráciu. Jediným dôkazom, uvedeným v patente pre tento produkt, je obsah chlóru 99 až 100,5 % teoretickej hodnoty.
V súvislosti s pracou na vývoji nových syntetických metód prípravy antibiotík pociťovali pôvodcovia tohto vynálezu, rovnako ako ostatní odborníci, potrebu jednoduchých, pohodlných, ekonomických, kryštalických, stabilných a netoxických východiskových látok na výrobu antibiotík. Počiatočné pokusy pripraviť a použiť chlorid kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej bez použitia chrániacich skupín boli neúspešné. Pôvodcovia však teraz zistili, že zlúčeninu podľa vynálezu je možné pripravovať za konkrétne definovaných reakčných podmienok. Tento objav bol pôvodcami ďalej potvrdený, keď sa im nepodarilo reprodukovať údaje citovaného československého patentu. Požadovaný syn-izomér hydrochloridu acylchloridu, ktorý je nutný na výrobu požadovaného antibiotika, sa nepodarilo reprodukovať. Ďalšie experimenty navyše potvrdili, že podľa publikovaných údajov nevzniká hydrochlorid požadovaného syn-izoméru acylchloridu, v podstate neobsahujúci anti-izomér a majúci tu uvedené nukleárne magnetické protónové rezonančné spektrum ('H NMR).
SK 280934 Β6
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob výroby syn-izoméru 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu, s obsahom anti-izoméru do 5 % hmotnostných vzorca (III)
Z'1
-HCl 0 (III), ktorého podstata spočíva v tom, že sa bezvodý hydrochlorid syn-izoméru kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej nechá reagovať so zmesou obsahujúcou aspoň jeden molámy ekvivalent oxalylchloridu a aspoň jeden molárny ekvivalent až mierny prebytok dimetylformamidu vzhľadom na oxalylchlorid, v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote nižšej ako -10 °C.
Pri spôsobe podľa vynálezu sa výhodne používa oxalylchlorid v množstve 1,0 až 2,0 molámeho ekvivalentu, vztiahnuté na tiazolovú východiskovú látku a dimetylformamid sa používa v miernom nadbytku proti molámemu množstvu oxalylchloridu.
Najvýhodnejšie množstvo oxalylchloridu je 1,05 molárneho ekvivalentu a najvýhodnejšie množstvo dimetylformamidu je 1,075 molámeho ekvivalentu, vztiahnuté na 1 molámy ekvivalent východiskového bezvodého hydrochloridu.
Pri spôsobe podľa vynálezu odpadá nutnosť používať neobvyklé a niekedy zložité organické odštiepiteľné skupiny, ako je časté pri známych postupoch. Použitie prostého chloridového iónu ako odštiepiteľnej skupiny eliminuje potenciálne toxické odštiepiteľné skupiny, ako je zvyšok 2-merkaptobenzotiazolu.
V dôsledku toho, že je v podstate bez anti-izoméru, je zlúčenina (III) premeniteľná na širokospektrálne cefalosporíny, ktoré sú samotné tiež v podstate bez anti-izoméru, bez nutnosti delenia syn- a anti-izoméru chromatografickými postupmi. Vplyvom zvýšenej stability môže byť zlúčenina (III) izolovaná a skladovaná, a keď je to žiaduce, premieňaná na konečné produkty v odlišnom rozpúšťadle, ktoré je výhodné na výrobu požadovaného antibiotika, v podstate bez delta2 izoméru. Ďalšou výhodou medziproduktu (III) je, že nevyžaduje pred acyláciou blokovanie (chránenie) aminoskupiny a po acylácii jej deblokovanie, a tak prispieva k zefektívneniu procesu. Ďalšou výhodou acylchloridu vzorca (III) je jeho použitie pri acylačnom postupe na výrobu širokospektrálnych cefalosporínov. Oproti iným postupom, napríklad podľa Aburakiho et al., US 4 406 899, jc v medziprodukte vzorca (III) ako jednoduchá a netoxická odštiepiteľná skupina chloridový ión, ktorý nemusí byť z konečného antibiotika odstraňovaný ako väčšina ostatných odštiepiteľných skupín v danom odbore. Niektoré známe medziprodukty, obsahujúce iné odštiepiteľné skupiny, sa okrem toho ťažko pripravujú a ďalšie, obsahujúce odštiepiteľné skupiny, ako je zvyšok 2-merkaptobenzotiazolu, sa prejavili ako toxické (Chem. Abstracts, 1989, zv. 111 (3), 19243p).
Reakčná schéma 1 ^OCH, ^.OCHj MC1
I ctotcij * onr — co, + co ♦ tccHpjNCHCircr ^OCH,
III
Syn-izomér hydrochloridu acylchloridu vzorca (III) môže byť pripravený zo syn-izoméru kyseliny vzorca (I) podľa reakčnej schémy 1. Kyselina vzorca (I) sa najskôr premení na zodpovedajúci hydrochlorid vzorca (II) niektorým známym spôsobom a potom, keď je to žiaduce, sa izoluje ako bezvodá kryštalická zlúčenina vzorca (II). Tvorba hydrochloridu sa výhodne vykonáva s aspoň jedným molámym ekvivalentom plynového chlorovodíka v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je toluén, acetonitril, dichlórmetán, acetón, benzén, xylén, cyklohexán, hexány, dioxán alebo dietyléter, pri teplote asi -10 až asi 50 °C. Výhodne sa reakcia vykonáva v toluéne, dichlórmetáne alebo acetonitrile a vzniknutý hydrochlorid vzorca (II) môže byť izolovaný alebo použitý in situ. Keď sa reakcia uskutočňuje v acetonitrile, má vznikajúci hydrochlorid vzorca (II) tendenciu zadržovať voľne viazané rozpúšťadlo. Je preto výhodné hydrochlorid kyseliny vzorca (II) z acetonitrilu použiť v primeranom čase v ďalšom stupni, aby nedošlo k nahradeniu solvátu atmosférickou vlhkosťou. Najvýhodnejšie sa reakcia uskutočňuje v toluéne alebo dichlórmetáne pri asi 0 °C až teplote miestnosti.
Na soľ kyseliny vzorca (II) sa potom výhodne pôsobí chloračným činidlom, najvýhodnejšie oxalylchloridom v kombinácii s dimetylťormamidom, za vzniku stabilného kryštalického syn-izoméru zlúčeniny (III). Ako je ďalej opísané, môže použitie iných známych chloračných činidiel viesť k izomerizácii na nežiaduci antiizomér alebo na zmesi syn- a anti-izomérov. Okrem toho môžu chloračné činidlá, ako je chlorid fosforečný, viesť k chlorácii v polohe 5 tiazolového kruhu, ktorá by potom mala za následok nežiaduce znečistenie antibiotika. Pôvodcovia zistili, že v procese prípravy syn-izoméru zlúčeniny (III), v podstate neobsahujúceho anti-izomér, je okrem prípravy hydrochloridu kyseliny vzorca (II) rozhodujúca správna voľba chloračného činidla a reakčných podmienok, ako sú rozpúšťadlo a teplota.
Metódy chlorácie, ktorá sa obyčajne používa na aktiváciu kyseliny, sú v odbore známe. Chlorid fosforečný, ktorý je najrozšírenejším chloračným činidlom, nie je na chloráciu zlúčeniny (II) vhodný, pretože tiež vedie k izomerizácii metoxyiminoskupiny za vzniku nežiaduceho anti-izoméru zlúčeniny (III). Táto skutočnosť je jasne demonštrovaná v príkladoch 10, 11, 12 a 14. Ďalším známym postupom chlorácie je použitie oxalylchloridu v kombinácii s dimetylformamidom. Pôvodcovia však zistili, že oxalylchloridová metóda, pri ktorej je dimetylformamid použitý ako katalyzátor, neprodukuje požadovaný syn-izomér zlúčeniny (III)
SK 280934 Β6 vo významnom množstve. Tento fakt je tiež jasne demonštrovaný v príklade 13. Po intenzívnom výskume pôvodcovia zistili, že použitie dimetylformamidu v množstve nižšom ako ekvimolámom vzhľadom na oxalylchlorid je nepriaznivé vzniku požadovaného syn-izoméru hydrochloridu acylchloridu vzorca (III). Najvýhodnejšie by moláme množstvo dimetylformamidu malo prevyšovať moláme množstvo oxalylchloridu. Pôvodcovia ďalej zistili, že použitie molámeho prebytku dimetylformaldehydu je tiež nepriaznivé tak proti reakcii, ako proti stabilite požadovaného produktu. Tak pôvodcovia objavili spôsob obmedzenia nestability reagujúcich látok buď na prebytok chloridových iónov, generovaných oxalylchloridom, alebo prebytok dimetylformamidu, ktoré sú rozhodujúce pre produkciu stabilného kryštalického syn-izoméru zlúčeniny (III), v podstate bez anti-izoméru. V prípade, že nie je konverzia zlúčeniny (II) na zlúčeninu (III) úplná, zostane v izolovanej zlúčenine (III) ako produktu malé množstvo syn-izoméru kyseliny vzorca (II). Prítomnosť určitého množstva nezreagovanej zlúčeniny (II) v zlúčenine (III) a malých množstiev antiizoméru zlúčeniny (III) neovplyvňuje nasledujúcu acylačnú reakciu a úspešnú výrobu požadovaného antibiotika, v podstate neobsahujúceho anti-izomér.
Pôvodcovia okrem toho zistili, že dôležitá je tiež teplota a rozpúšťadlo pri chloračnej reakcii. Výhodne sa reakcia uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, chloroform alebo acetonitril, pri teplote nižšej ako -10 °C. Najvýhodnejšie sa reakcia uskutočňuje v dichlórmetáne pri asi -15 až asi -40 °C.
Chlorid kyseliny vzorca (III) je možné výhodne použiť na výrobu širokospektrálneho antibiotika cefepimu, ktorý v podstate neobsahuje anti-izomér a delta2 izomér. Ďalej je možné ho použiť na prípravu cefalosporínových antibiotík, v ktorých je k 7-aminoskupine cefalosporínového jadra naviazaný syn-izomér 2-(2-aminotiazol-4-yI)-2-metoxyiminoacetylu, ako je cefodizim, cefemenoxim, cefotaxim, cefpirom, cefpodoxim, cefchinom, cefteram, ceftiofúr, cefetamet a cefuzonam.
V opise a nárokoch používaný výraz „v podstate bez“ alebo „v podstate neobsahujúci“ znamená, že zlúčenina obsahuje menej ako asi 5 % nežiaduceho izoméru. Výhodne obsahuje zlúčenina menej ako asi 1 % nežiaduceho izoméru.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je uvedené protónové nukleárne magnetické rezonančné spektrum syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu podľa príkladu 8 v kyseline octovej - d4 (100 MHz).
Obr. 2 znázorňuje protónové nukleárne magnetické rezonančné spektrum produktu podľa príkladu 10 v kyseline octovej - d4 (100 MHz).
Na obr. 3 je uvedené protónové nukleárne magnetické rezonančné spektrum produktu podľa príkladu 11 v kyseline octovej - d4 (100 MHz).
Na obr. 4 je uvedené protónové nukleárne magnetické rezonančné spektrum produktu podľa príkladu 12 v kyseline octovej - d4 (100 MHz).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydrochlorid kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej
Suspenzia 25 g (124,25 mmol) kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej v 250 ml toluénu sa pri 20 až 28 °C sýti plynovým chlorovodíkom. Chlorovodík sa zavádza pod povrch v dvoch alikvotných dávkach 8,1 g (222,2 mmol) a 4,8 g (131,7 mmol) s 30 minútami miešaním medzi nimi. Po 1 hodine pri 20 °C sa filtráciou v dusíkovej atmosfére oddelí produkt, premyje 50 ml toluénu a 250 ml hexánu a suší vo vákuu pri 20 až 25 °C. Získa sa
28,68 g (97 %) titulnej zlúčeniny.
Príklad 2
Syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K roztoku 0,77 ml (10 mmol) dimetylformamidu v 40 ml dichlórmetánu sa pri 5 °C pridá 0,89 ml (10 mmol) 98 % oxalylchloridu v 4,1 ml dichlórmetánu. Pridávaním po kvapkách sa teplota udržuje na 4 až 5 °C. K vzniknutej suspenzii, ochladenej na -27 °C, sa pridá 2,37 g (10 mmol) hydrochloridu kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej, pripraveného v príklade 1. Suspenzia sa mieša 2,5-hodiny pri -26 °C. Filtráciou v dusíkovej atmosfére a premytím 50 ml dichlórmetánu a 100 ml hexánu sa získa 1,78 g (69,5 %) bielej kryštalickej titulnej zlúčeniny (po vysušení vo vákuu pri 20 °C).
Titulným acylchloridom bol acylovaný difenylmetylester kyseliny 7-aminodesacetoxycefalosporánovej vo forme hydrochloridu v pyridínovom roztoku za vzniku produktu, poskytujúceho pri TLC jeden pás, súhlasný a neoddeliteľný od autentickej vzorky požadovaného desacetoxycefalosporínového esteru.
Príklad 3
Syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyimmoacctylchloridhydrochlorid
K roztoku 1,55 ml (20 mmol) dimetylformamidu v 80 ml dichlórmetánu sa pri 5 °C pridá 1,78 ml (20 mmol) 98 % čistého oxalylchloridu v 8,2 ml dichlórmetánu. Pridávanie prebieha 5 minút pri 5 až 8 °C. Získaná suspenzia sa mieša 10 minút pri 5 °C a potom sa ochladí na -30 °C. Pridá sa 4,75 g (20 mmol) hydrochloridu kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovcj z príkladu 1. Suspenzia sa 2,5-hodiny mieša pri -25 až -30 °C. Filtráciou v dusíkovej atmosfére a premytím 75 ml dichlórmetánu a 100 ml hexánu sa po vysušení vo vákuu pri 20 °C získa 3,57 g (69,7 %) kryštalickej titulnej zlúčeniny.
Alikvotným dielom pevného hydrochloridu acylchloridu bol acylovaný hydrochlorid difenylmetylesteru kyseliny 7-aminodesacetoxycefalosporánovej v pyridínovom roztoku za vzniku v podstate jednopásového (TLC) produktu, súhlasného a neoddeliteľného od autentickej vzorky požadovaného desacetoxycefalosporínového esteru.
Príklad 4
Syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K roztoku 9,75 ml (125,9 mmol) dimetylformamidu v 450 ml dichlórmetánu s teplotou 5 °C sa po kvapkách pridá roztok 11,21 ml (125,9 mmol) oxalylchloridu (98 %) v 15 ml dichlórmetánu. Prídavok bol dokončený po 10 minútach pri 5 až 7 °C. K získanej suspenzii, ochladenej na -25 °C, sa pridá v jednom podiele 28,5 g (119,9 mmol) hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej. Suspenzia sa mieša 3,5-hodiny pri -25 až -30 °C, prefiltruje v dusíkovej atmosfére, premyje 100 ml dichlórmetánu a 400 ml hexánu a suší vo vákuu pri 20 až 25 °C. Výťažok kryštalickej titulnej zlúčeniny je 30,7 g (72,5 %).
Titulným acylchloridom bol acylovaný hydrochlorid difenylmetylesteru kyseliny 7-aminodesacetoxycefalosporánovej v pyridínovom roztoku za vzniku v podstate jedného pásu (TLC) požadovaného desacetoxycefalosporínového esteru vo vzťahu k autentickej vzorke.
200 mg (0,8 mmol) titulného acylchloridu bolo hydrolyzovaných vo vode. ’H NMR izolovaného produktu bolo identické s východiskovou syn-kyselinou.
Príklad 5
Syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K roztoku 8,13 ml (105 mmol) dimetylformamidu v 350 ml dichlórmetánu s teplotou 5 °C sa po kvapkách pridá 9,34 ml (105 mmol) oxalylchloridu (čistota 98 %) v 5 ml dichlórmetánu. Maximálna teplota, dosiahnutá počas pridávania, bola 7 °C. Získaná suspenzia sa mieša počas 10 minút pri 5 °C a potom sa ochladí na -27 °C. V jednom podiele sa pridá 23,8 g (100 mmol) hydrochloridu 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej kyseliny. Suspenzia sa mieša 2,5-hodiny pri -25 až -30 °C, prefiltruje v dusíkovej atmosfére, premyje 25 ml dichlórmetánu a 125 ml hexánu a suší pri 20 °C vo vákuu. Výťažok je 21,39 g (83,5 %) kryštalického hydrochloridu chloridu kyseliny. Analýza pre C6H7N3O2SC12: vypočítané 28,14 % C, 2,76 % H, 16,41 % N, 12,52 % S, nájdené 28,25 % C, 2,93 % H, 16,32 % N, 12,67 % S. 'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,93 (CH,), 7,04 (H5).
Príklad 6
Hydrochlorid kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej
Suspenzia 87 g (432,4 mmol) kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej v 870 ml toluénu s teplotou 22 °C sa sýti dvoma podielmi plynového chlorovodíka: 480 mmol počas 30 minút, potom 20 minút miešanie a potom 410 mmol počas 20 minút. Suspenzia sa mieša 1,5-hodiny pri 25 °C, prefiltruje sa v dusíkovej atmosfére, premyje 100 ml toluénu a 400 ml hexánu a suší sa vo vákuu pri 20 až 25 °C. Výťažok titulnej zlúčeniny je 100,2 g (97,5 %).
Analýza pre CsH8N3O3SCl: vypočítané 30,32 % C, 3,39 % H, 17,68 % N, 13,49 % S, 14,92 %C1, nájdené 30,51 %C, 3,39%H, 17,54%N, 13,37%S, 14,90%Cl.
Príklad 7
Syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K roztoku 32,4 ml (419,7 mmol) dimetylformamidu v 400 ml dichlórmetánu s teplotou 5 °C sa po kvapkách pridá
37,4 ml (419,7 mmol) 98 % oxalylchloridu. Získaná suspenzia sa ochladí na -25 °C a pridá sa k suspenzii 95 g (399,7 mmol) hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej s teplotou -25 °C z príkladu 6. Suspenzia sa mieša 2,5-hodiny pri -25 až -28 °C, prefiltruje v dusíkovej atmosfére, premyje 100 ml dichlórmetánu a 500 ml hexánu a suší vo vákuu pri 20 až 25 °C. Výťažok kryštalickej titulnej zlúčeniny je 84,3 g (82,3 %). Analýza pre C6H7N3O2SC12: vypočítané 28,14 % C, 2,76 % H, 16,41 % N, 12,52 % S, nájdené 27,90 % C, 3,10 % H, 16,14 % N, 12,27 % S. 'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,95 (CH3), 7,04 (H5).
Príklad 8
Príprava syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
K roztoku 8,76 ml (0,113 mol) dimetylformamidu v 375 mi dichlórmetánu s teplotou 5 °C sa po kvapkách pridá 9,64 ml (0,111 mol) oxalylchloridu za udržovania teploty na 5 až 6 °C. Suspenzia sa mieša 10 minút a potom sa ochladí na -25 °C. Počas 11 minút sa v alikvotných dieloch v atmosfére suchého dusíka pridá 25,0 g hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej. Suspenzia sa mieša 2,5 hodiny pri -25 °C. Produkt sa odfiltruje v atmosfére suchého dusíka a koláč sa premyje 80 ml dichlórmetánu. Produkt sa suší vo vákuu nad oxidom fosforečným pri 20 až 25 °C a získa sa 23,88 g (88,6 %) titulnej zlúčeniny vo forme svetložltej kryštalickej pevnej látky. Analýza pre C6H7N3O2SC12: vypočítané 28,14 % C, 2,76 % H, 16,41 % N, 12,52 % S,
27,68 %C1, nájdené 28,06 % C, 2,71 % H, 16,26 % N, 12,30 % S, 27,33 %C1.
Produkt tohto experimentu bol charakterizovaný protónovým nukleárne magnetickým rezonančným spektrom v kyseline octovej-d4 (’H NMR), ktoré je uvedené na obr. 1.
’H NMR (CD4CO2D) δ: 4,14 (CH3), 7,10 (H5). Zvyšková úroveň hydrochloridu kyseliny z celku CH3 (4,11) je 5,1 %. Pri 7,67 ppm je pozorovaná stopová úroveň izomérneho H5.
Príklad 9
Syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochlorid
K roztoku 17,92 ml (231,9 mmol) dimetylformamidu v 375 ml dichlórmetánu s teplotou 5 °C sa pridá 19,76 ml (220,8 mmol) oxalylchloridu. Čas pridávania je 15 minút pri 5 až 6 °C. Získaná suspenzia sa mieša 10 minút pri 5 až 6 °C a potom sa ochladí na -25 °C. Pridá sa 25,0 g (105,2 mmol) hydrochloridu kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej. Získaný roztok sa zaočkuje titulnou zlúčeninou za vzniku suspenzie produktu. Suspenzia sa mieša 3,5-hodiny pri -25 °C, prefiltruje sa v atmosfére dusíka premyje 150 ml dichlórmetánu a suší vo vákuu pri 20 až 25 °C. Výťažok je 9,61 g (35,7 %) kryštalickej titulnej zlúčeniny.
Alikvotným dielom pevného hydrochloridu acylchloridu bol acylovaný hydrochlorid difenylmetylesteru kyseliny
7-aminodesacetoxycefalosporánovej v pyridínovom roztoku za vzniku v podstate jednopásového (TLC) produktu, ktorý súhlasí a je neoddeliteľný od autentickej vzorky požadovaného desacetoxycefalosporínového esteru.
SK 280934 Β6
Príklad 10
Príprava 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Opakuje sa experimentálny postup podľa príkladu 1 československého patentu č. 238 950.
Vzorka 4,0 g kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej s hodnotou KF 0,06 % sa suspenduje pri 21 °C v 30 ml benzénu. Pridá sa jedna kvapka dimetylformamidu a potom v jednom podiele 5,0 g práškového chloridu fosforečného. Teplota vzrastie približne za 2 minúty na 34 °C a potom sa počas 1 minúty zvýši na 40 °C k úplnému rozpusteniu. Roztok sa nechá vychladnúť a pri 36 °C sa tvorí zrazenina. Potom, čo sa zmes mieša 30 minút, má teplotu 22 °C. Filtráciou v atmosfére suchého dusíka sa získa svetložltá pevná látka, ktorá sa premyje 30 ml benzénu a 20 ml heptánu. Sušením vo vákuu nad oxidom fosforečným počas 18 hodín pri 20 až 25 °C sa dosiahne výťažok 2,88 g.
Produkt tohto experimentu bol charakterizovaný protónovým nukleárne magnetickým spektrom v kyseline octovej - d4 ('H NMR), ktoré je uvedené na obr. 2 a má H5 pri 7,55 ppm a CH3 pri 4,34 ppm. Spektrum je v súhlase s produktom titulnej zlúčeniny s konfiguráciou anti-izoméru, nie však syn-izoméru, ako je to uvedené v tomto československom patente.
Príklad 11
Príprava 2-(2-aminotiazoI-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Opakuje sa experimentálny postup podľa príkladu 2 CS 238 950.
Vzorka 4,0 g kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej s hodnotou KF 0,06 % sa suspenduje v 20 ml acetonitrilu, ktorého hodnota KF bola upravená na 0,22 %. Pridá sa kvapka dimetylformamidu a teplota je 20 °C. Prídavkom 6,0 g práškového chloridu fosforečného stúpne teplota na 40 °C a dôjde k úplnému rozpusteniu. Roztok sa ochladí na 20 °C a pri 33 °C vznikne zrazenina. Zmes sa mieša 30 minút, potom sa v atmosfére suchého dusíka izoluje produkt a premyje sa 30 ml benzénu a 20 ml heptánu. Sušením vo vákuu nad oxidom fosforečným počas 18 hodín pri 20 až 25 °C sa dosiahne výťažok 1,86 g.
Produkt tohto experimentu bol charakterizovaný protónovým nukleárne magnetickým rezonančným spektrom v kyseline octovej - d4 (’H NMR), ktoré je uvedené na obr. 3 a má H5 pri 7,55 ppm a CH3 pri 4,31 ppm. ’H NMR spektrum je v súhlase s produktom titulnej zlúčeniny s konfiguráciou anti-izoméru, nie však syn-izoméru, ako je to uvedené v tomto československom patente.
Príklad 12
Príprava 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Opakuje sa experimentálny postup podľa príkladu 3 CS 238 950.
K 30 ml dichlórmetánu sa pridá 0,16 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po ochladení na -10 °C sa v malých dávkach pridá 6,5 g chloridu fosforečného. Po ohriatí na 0 °C sa v jednom podiele pridá 4,0 g kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej s hodnotou KF 0,06 %. Teplota stúpne na 2 °C. K úplnému rozpusteniu dôjde po 9 minútach pri 0 °C. Po 40 minútach sa začína tvoriť zrazenina. Suspenzia produktu sa mieša
2,8-hodín pri 2 až 3 °C, prefiltruje sa v atmosfére suchého dusíka, produkt sa premyje 30 ml benzénu a 20 ml heptánu a suší sa 18 hodín vo vákuu nad oxidom fosforečným. Výťažok je 3,42 g svetložltého prášku.
Produkt tohto experimentu bol charakterizovaný protónovým nukleárne magnetickým rezonančným spektrom v kyseline octovej - d4 (’H NMR), ktoré je uvedené na obr. 4 a má H5 pri 7,55 ppm a CH3 pri 4,31 ppm. ’H NMR spektrum je v súhlase s produktom titulnej zlúčeniny s konfiguráciou anti-izoméru, nie však syn-izoméru, ako je to uvedené v tomto československom patente.
Príklad 13
Pokus o prípravu 2-(2-aminotiazol-4-yl)metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Všeobecný postup, opísaný v príklade 7 US 4 203 899 pre konverziu chránenej kyseliny aminotiazoloctovej na zodpovedajúci acylchlorid, bol aplikovaný na nechránenú kyselinu aminotiazoloctovú.
Vzorka 2,38 g (0,01 mol) hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej sa suspenduje v 30,5 ml benzénu a ochladí na 20 °C. Pridá sa 2,09 ml (0,024 mol) oxalylchloridu a potom 0,50 ml (0,0065 mol) dimetylformamidu. Teplota stúpne za búrlivého vývoja plynu na 22 °C. Po 20 minútach pri 20 °C vývoj plynu prestane a suspenzia sa mieša 2 hodiny pri 20 ±2 °C.
K odstráneniu rozpúšťadla sa suspenzia zahustí vo vákuu a získaný žltý produkt sa suší 16 hodín vo vákuu pri 20 až 25 °C nad oxidom fosforečným. Výťažok je 2,59 g.
Produkt tohto experimentu bol charakterizovaný protónovým nukleárne magnetickým rezonančným spektrom (’H NMR) v kyseline octovej - d4, ktoré má H5 pri 7,60 ppm a CH3 pri 4,37 ppm. Spektrum produktu je v súlade s titulnou zlúčeninou v konfigurácii anti-izoméru.
Príklad 14
Pokus o prípravu 2-(2-aminotiazol-4-yl)metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu
Všeobecný postup, opísaný v príklade 59 US 203 899 pre konverziu chránenej kyseliny aminotiazoloctovej na zodpovedajúci acylchlorid, bol aplikovaný na tu opisovanú nechránenú kyselinu aminotiazoloctovú.
Vzorka 2,38 g (0,01 mol) hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej sa suspenduje v 25 ml dichlórmetánu. Po ochladení na 4 °C sa pridá 2,08 g (0,01 mol) chloridu fosforečného. Pri chladení ľadom stúpne teplota na 6 °C a po spätnom ochladení na 4 °C sa suspenzia 1 hodinu mieša. Zrazenina sa oddelí filtráciou v atmosfére suchého dusíka, premyje 10 ml dichlórmetánu a suší vo vákuu pri 20 až 25 °C za vzniku 1,4 g svetložltej pevnej látky.
Produkt tohto experimentu bol charakterizovaný protónovým nukleárne magnetickým rezonančným spektrom (’H NMR) v kyseline octovej - d4, ktoré má H5 pri 7,61 ppm a CH3 pri 4,34 ppm. Spektrum produktu je konzistentné s titulnou zlúčeninou v konfigurácii anti-izoméru. Produkt je navyše znečistený nepremenenou kyselinou (’H NMR majúce H5 pri 7,07 ppm a CH3 pri 4,06 ppm), ktorá bola ďalej potvrdená prídavkom východiskovej kyseliny.
Príklad 15
Hydrochlorid kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej
SK 280934 Β6
85,3 g (424 mmol) kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej v 570 ml dichlórmetánu sa melie 15 minút pod dusíkom v mixéri. Získaná jemná suspenzia sa zriedi 100 ml dichlórmetánu a prenesie sa pod dusíkom do 11 Buchihovho reaktora opatreného plášťom. Reaktor sa natlakuje 35 kPa dusíka, zmes sa mieša rýchlosťou 375 otmin.'1 a chladí na -2 °C. Do hlavového priestoru reaktora sa v množstve 0,2 g/min. privádza 15,4 g (424 mmol) chlorovodíka. Dôjde k vzostupu teploty o 2 °C. Zmes sa mieša ďalších 30 minút pri 0 °C, prefiltruje sa a premyje 350 ml dichlórmetánu pod dusíkom. Pevný podiel sa suší 18 hodín vo vákuu pri 45 °C. Titulnú zlúčeninu tvorí takmer biely prášok (110,9 g, nekorigovaný výťažok 111%).
Analýza pre C6H8N3O3SC1: vypočítané 30,32 % C, 3,39 % H, 17,68 % N, 13,49 % S,
14,91 %C1, nájdené 29,3 7 % C, 3,17 % H, 16,34 % N, 12,70 % S, 16,99 % Cl.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 4,05 (s, 3H, CH3), 5,9 (s, zvyškový CH2C12 15 mol), 7,1 (s, 1H, C-5H). Boli pozorované rovnako signály pri 4,18 (s, 3H, CH3) a 7,7 (s, 1H, C-5H), zodpovedajúce cca 2 % anti-izoméru.
Príklad 16
Hydrochlorid kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej g (124 mmol) kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej v 125 ml acetonitrilu sa pod dusíkom titruje 1,39 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej v acetonitrile (89,2 ml, 123,9 mmol) a udržuje sa na 10 až 15 “C. Zmes sa mieša pri 10 až 15 °C ešte 30 minút, prefíltruje sa a premyje pod dusíkom 200 ml acetonitrilu. Pevný podiel sa suší 3 hodiny vo vákuu pri 45 °C. Titulnú zlúčeninu tvorí takmer biely prášok (29,5 g, nekorigovaný výťažok 97,4 %) ‘H NMR (CD3OD) δ: 2,05 (s, zvyškový acetonitril 13 % hm.), 4,1 (s, 3H, CH3), 7,1 (s, 1H, C-5H). Boli pozorované aj signály pri 4,2 (s, 3H, CH3) a 7,8 (s, 1H, C-5H), zodpovedajúce cca 0,5 % anti-izoméru.
Príklad 17
Hydrochlorid syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridu
56,24 g (210 mmol) hydrochloridu kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej (obsahujúcej približne 11 % hmotnostných zvyškového acetonitrilu) v 450 ml dichlórmetánu sa pod dusíkom 3 minúty melie v mixéri, potom sa ochladí na -35 °C a prenesie počas 5 minút pod dusíkom do dobre miešanej suspenzie Vilzmeierovho činidla, rovnako s teplotou -35 °C. Suspenzia Vilzmeierovho činidla sa pripraví tak, že sa 28,2 g (221 mmol) oxalylchloridu pridá po častiach do roztoku 16,89 g (231 mmol) dimetylformamidu v 300 ml dichlórmetánu s teplotou 0 °C, potom sa ochladí na -35 °C. Počas prídavku stúpne teplota reakčnej zmesi na -28 °C. Po prídavku sa reakčná zmes zaočkuje produktom. Po ďalších 2,5-hodinách pri -28 až -35 °C sa zmes prefiltruje a filtračný koláč sa pod dusíkom premyje 200 ml dichlórmetánu. Koláčom sa nechá 30 minút prechádzať dusík a potom sa pevný podiel suší 12 hodín vo vákuu pri teplote miestnosti. Titulná zlúčenina sa získa vo forme takmer bieleho prášku (42,9 g, výťažok 72 %).
'H NMR (CD3OD) δ: 4,06 (s, 3H, CH3), 7,12 (s, 1H, C-5H). Boli pozorované signály aj pri 7,18, zodpovedajúce cca 5 % hydrochloridu kyseliny, a pri 7,80 (s, C-5H), zodpovedajúce cca 0,5 % anti-izoméru. Po derivatizácii dietylamínom v acetonitrile ukázala HPLC analýza titulnú zlúčeninu (syn-izomér vo forme dietylamidu) s časom zdržania 9,6 minút, hydrochlorid kyseliny s časom zdržania 2,8 minút a anti-izomér (vo forme dietylamidu) s časom zdržania
16,4 minút. Pomer syn-izomér: hydrochlorid kyseliny : anti-izomér bol 90 : 5 : < 1.
Príklad 18
Hydrochlorid syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridu
84,7 g (421 mmol) kyseliny syn-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej v 570 ml dichlórmetánu sa melie 20 minút pod dusíkom v mixéri. Získaná jemná suspenzia sa zriedi 100 ml dichlórmetánu a pod dusíkom sa prenesie do 11 Buchihovho oplášteného reaktora. Reaktor sa natlakuje 35 kPa dusíka a zmes sa mieša rýchlosťou 375 otmin.'1 a ochladí na -2 °C. Do hlavového priestoru reaktora sa rýchlosťou 0,2 g/min. pridáva 15,3 g (421 mmol) chlorovodíka. Dôjde k vzostupu teploty o 2 °C. Zmes sa mieša ešte 30 minút pri 0 °C, melie sa 3 minúty v mixéri, potom sa ochladí na -35 °C a prenesie počas 5 minút pod dusíkom do dobre miešanej suspenzie Vilzmeierovho činidla, rovnako s teplotou -35 °C. Suspenzia Vilzmeierovho činidla sa pripraví tak, že sa 56,1 g (439 mmol) oxalylchloridu po častiach pridá k roztoku 33,8 g (462 mmol) dimetylformamidu v 880 ml dichlórmetánu s teplotou 0 °C a potom sa ochladí na -35 °C. Počas prídavku stúpne reakčná teplota na -28 °C. Po prídavku sa reakčná zmes zaočkuje produktom. Po ďalších 2,5-hodinách pri -28 až -35 °C sa reakčná zmes prefiltruje a filtračný koláč sa premyje pod dusíkom 350 ml dichlórmetánu. Koláčom sa nechá 30 minút prechádzať dusík a potom sa pevný podiel suší 12 hodín vo vákuu pri teplote miestnosti. Titulná zlúčenina sa získa vo forme takmer bieleho prášku (95,2 g, nekorigovaný výťažok 89 %).
Analýza pre C6H7N3O2SC12: vypočítané 28,14 % C, 2,76 % H, 16,41 % N, 12,52 % S,
27,68 %C1, nájdené 28,11 % C, 2,62 % H, 16,20 % N, 12,22 % S, 26,74 %C1.
'H NMR (CD3OD) δ: 4,06 (s, SH, CH3), 7,12 (s, 1H, C-5H). Boli pozorované signály aj pri 7,18 (s, C-5H), zodpovedajúce cca 4 % hydrochloridu kyseliny, a 7,80 (s, C-5H), zodpovedajúce cca 2 % anti-izoméru. Po derivatizácii dietylamínom v acetonitrile ukázala analýza HPLC titulnú zlúčeninu (vo forme dietylamidu) s časom zdržania 9,6 minút, východiskovú kyselinu s časom zdržania 2,8 minút a anti-izomér (vo forme dietylamidu) s časom zdržania
16,4 minút. Pomer syn-izomér : východisková kyselina : : anti-izomér bol 90:4 :2.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKYL Spôsob výroby syn-izoméru 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu s obsahom anti-izoméru do 5 % hmotnostných vzorca (III)OCHj N (III), vyznačujúci sa tým, že sa bezvodý hydrochlorid syn-izoméru kyseliny 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminooctovej nechá reagovať so zmesou obsahujúcou aspoň jeden molámy ekvivalent oxalylchloridu a aspoň jeden molámy ekvivalent až mierny prebytok dimetylformamidu vzhľadom na oxalylchlorid, v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote nižšej ako -10 °C.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že množstvo oxalylchloridu je 1,0 až 2,0 molárnych ekvivalentov a množstvo dimetylformamidu predstavuje mierny prebytok vzhľadom na ekvimoláme množstvo oxalylchloridu.
- 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že množstvo oxalylchloridu je 1,05 molámeho ekvivalentu a množstvo dimetylformamidu je 1,075 ekvivalentu vzhľadom na uvedený bezvodý hydrochlorid.
- 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že teplota je -15 až -40 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75710491A | 1991-09-10 | 1991-09-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK33698A3 SK33698A3 (en) | 2000-09-12 |
| SK280934B6 true SK280934B6 (sk) | 2000-09-12 |
Family
ID=25046366
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK336-98A SK280934B6 (sk) | 1991-09-10 | 1992-09-09 | Spôsob výroby syn-izoméru 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- -metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu |
| SK2780-92A SK280933B6 (sk) | 1991-09-10 | 1992-09-09 | Spôsob prípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu a medziprodukt na jeho prípravu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK2780-92A SK280933B6 (sk) | 1991-09-10 | 1992-09-09 | Spôsob prípravy antibiotika cefepimdihydrochloridhydrátu a medziprodukt na jeho prípravu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0531981B1 (sk) |
| JP (1) | JP3434840B2 (sk) |
| KR (1) | KR0178280B1 (sk) |
| CN (2) | CN1036587C (sk) |
| AT (1) | ATE209209T1 (sk) |
| AU (1) | AU655838B2 (sk) |
| BG (1) | BG61189B1 (sk) |
| CA (1) | CA2077836A1 (sk) |
| CZ (2) | CZ282160B6 (sk) |
| DE (1) | DE69232216T2 (sk) |
| DK (1) | DK0531981T3 (sk) |
| EG (1) | EG20184A (sk) |
| ES (1) | ES2165351T3 (sk) |
| FI (2) | FI109127B (sk) |
| HU (1) | HU212782B (sk) |
| IL (1) | IL103109A (sk) |
| MX (1) | MX9205147A (sk) |
| NO (1) | NO301930B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ244295A (sk) |
| OA (1) | OA09764A (sk) |
| PH (1) | PH31206A (sk) |
| PL (1) | PL174820B1 (sk) |
| PT (1) | PT531981E (sk) |
| RO (1) | RO109651B1 (sk) |
| RU (1) | RU2042681C1 (sk) |
| SK (2) | SK280934B6 (sk) |
| UY (1) | UY23475A1 (sk) |
| YU (1) | YU81692A (sk) |
| ZA (1) | ZA926866B (sk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY108872A (en) * | 1991-09-10 | 1996-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate. |
| CA2101571A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-09 | Elizabeth A. Garofalo | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof |
| KR19980019860A (ko) * | 1996-09-04 | 1998-06-25 | 김윤배 | 세팔로스포린 중간체의 신규한 제조방법 |
| US7847093B2 (en) | 2003-04-16 | 2010-12-07 | Sandoz Ag | Processes for the preparations of cefepime |
| EP1618114B1 (en) * | 2003-04-16 | 2010-07-14 | Sandoz AG | Processes for the preparations of cefepime |
| GB0416379D0 (en) * | 2004-07-22 | 2004-08-25 | Sandoz Ag | Organic compounds |
| ITMI20051684A1 (it) * | 2005-09-13 | 2007-03-14 | Harvest Lodge Ltd | Procedimento per la produzione del dicloridrato di amminoacidi |
| RU2469040C1 (ru) * | 2011-12-07 | 2012-12-10 | Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" | Способ получения 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидино)метил]-цеф-3-ем-4-карбоксилата дигидрохлорида моногидрата (цефепима дигидрохлорида моногидрата) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
| DE3419015A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
| GB2165245B (en) * | 1984-10-01 | 1988-05-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| US4714760A (en) * | 1985-08-20 | 1987-12-22 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin intermediates |
| MY108872A (en) * | 1991-09-10 | 1996-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate. |
-
1992
- 1992-09-04 YU YU81692A patent/YU81692A/sh unknown
- 1992-09-08 IL IL103109A patent/IL103109A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 CZ CS922780A patent/CZ282160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 KR KR1019920016595A patent/KR0178280B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 SK SK336-98A patent/SK280934B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 PL PL92295873A patent/PL174820B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 UY UY23475A patent/UY23475A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 DK DK92115443T patent/DK0531981T3/da active
- 1992-09-09 CZ CZ96719A patent/CZ282315B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 AU AU22844/92A patent/AU655838B2/en not_active Expired
- 1992-09-09 HU HU9202884A patent/HU212782B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 FI FI924031A patent/FI109127B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 CA CA002077836A patent/CA2077836A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-09 CN CN92110242A patent/CN1036587C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 EG EG52692A patent/EG20184A/xx active
- 1992-09-09 EP EP92115443A patent/EP0531981B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 JP JP28213592A patent/JP3434840B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 DE DE69232216T patent/DE69232216T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 OA OA60269A patent/OA09764A/fr unknown
- 1992-09-09 SK SK2780-92A patent/SK280933B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 AT AT92115443T patent/ATE209209T1/de active
- 1992-09-09 ES ES92115443T patent/ES2165351T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 PH PH44905A patent/PH31206A/en unknown
- 1992-09-09 NO NO923495A patent/NO301930B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 PT PT92115443T patent/PT531981E/pt unknown
- 1992-09-09 RU SU925052816A patent/RU2042681C1/ru active
- 1992-09-09 MX MX9205147A patent/MX9205147A/es unknown
- 1992-09-09 ZA ZA926866A patent/ZA926866B/xx unknown
- 1992-09-09 RO RO92-01175A patent/RO109651B1/ro unknown
- 1992-09-10 NZ NZ244295A patent/NZ244295A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-10 BG BG96859A patent/BG61189B1/bg unknown
-
1996
- 1996-12-05 CN CN96121883A patent/CN1059438C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-01 FI FI20011921A patent/FI119811B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK280934B6 (sk) | Spôsob výroby syn-izoméru 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- -metoxyiminoacetylchloridhydrochloridu | |
| AU7933198A (en) | A process for the selective preparation of z-isomers of a 3-(2-substituted vinyl-)-cephalosporin | |
| EP0533047B1 (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the synisomer of a thiazolyl intermediate | |
| KR100342600B1 (ko) | 신규한 티아졸 화합물 및 그의 제조 방법 | |
| US5594130A (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
| US5698703A (en) | Syn-isomer of thiazolyl intermediate and process for the preparation thereof | |
| US5594129A (en) | Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic | |
| EP0590681B1 (en) | A process for the preparation of aminothiadiazolylacetyl halide derivatives | |
| EP3426663B1 (en) | A process for alkylating the hydroxymethyl group at position -3 of cephalosporins | |
| NO874044L (no) | Kjemiske forbindelser. | |
| SI9200001A (sl) | Postopek za pripravo ceftriaksona v obliki dinatrijeve soli hemiheptahidrata |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20120909 |