SI9200001A

SI9200001A - Postopek za pripravo ceftriaksona v obliki dinatrijeve soli hemiheptahidrata

Info

Publication number: SI9200001A
Application number: SI9200001A
Authority: SI
Inventors: Natasa Hafner-Milac; Igor Langof; Boris Rusjakovski; Sandi Borisek; Darja Jereb
Original assignee: Lek,Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih
Priority date: 1992-01-07
Filing date: 1992-01-07
Publication date: 1993-09-30

Abstract

Opisan je nov postopek za pripravo ceftriaksona, v obliki dinatrijeve soli hemiheptahidrata s formulo po katerem presnovimo 7-//2-(2-aminotiazol-4-il)-2- sin-meto- ksiimino /acetamid o/-3-// (2,5-dihidro-6- hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il/tio/metil/-3-cefem4-karboksilno kislino (karboksilna skupina je ustrezno zaščitena) z vodno raztopino alifatskega mono- ali di-amina, izbranega iz skupine, ki obsega tert-butilamin, izopropiplamin, 2-dietilaminoetilamin, etiletilendiamin in etilendiamin, pri sobni temperaturi, do di-soli 7-//2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sin-metoksiimino/ acetamido/ -3- //(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-oksoas-triazin-3-il/tio/ metil/-3-cefem-4-karboksilne kisline z uporabljenim alifatskim aminom, ter sledečo presnovo z natrijevim 2-etilheksanoatom v primernem topilu, do di-natrijeve soli ceftriaksona, kot hemiheptahidrata. To je cefalosporinski antibiotik tretje generacije za parenteralno aplikacijo in je dragoceno sredstvo za zdravljenje težkih infekcij.

Description

Pričujoči izum spada v področje kemije heterocikličnih spojin in farmacevtske industrije in se nanaša na nov postopek za pripravo ceftriaksona v obliki dinatrijeve soli hemiheptahidrata, s formulo:

CH

Ceftriakson dinatrijeva sol hemiheptahidrat je semisintetski cefalosporinski antibiotik tretje generacije za parenteralno uporabo in je dragoceno sredstvo za zdravljenje težkih infekcij, kot akutnih in kroničnih infekcij urinarnega trakta, respiratornih infekcij, endokarditisa, meningitisa. ..

Tehnični problem

Obstaja stalna potreba, da bi pripravili ceftriakson v obliki dinatrijeve soli hemiheptahidrata na enostaven in lahko izvedljiv način, po katerem bi dobili želeno snov z visokim dobitkom in visoke čistote.

Stanje tehnike

Iz evropskega patenta EP-B-0005830 so znani in zaščiteni novi derivati 7-/2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoksimino)acetamido/- ce- falosporanske kisline s splošno formulo

kjer pomeni X 2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-astriazin-3-il skupino, oziroma njeno tavtomerno obliko, to je 1,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-diokso-as-tr iazin-3-il skupino, kot tudi njihovi estri in etri ter soli in njihovi hidrati, pri čemer so spojine z gornjo formulo v obliki sin-izomere,oziroma kot zmes sin- in anti- oblike, kjer prevladuje sin izomera.

Posebej je zaščitena (6R,7R) -7/2- (2-amino- 4-tiazolil)2-(Z-metoksiimino) -acetamido/ -3- /2,5-dihidro-6-hidroksi- 2-metil-5-okso-as-triazin-3-il) tio/-metil/-8-okso-5tia-l-azabiciklo /4.20/ oct-2-en-2-karboksilna kislina, kot tudi soli in hidrati te spojine, oziroma soli hidratov.

Ta spojina je danes znana z generičnim imenom ceftriakson, ki v preparatih nastopa v obliki dinatrijeve soli hemiheptahidrata in je dragocen parenteralni cefalosporinski antibiotik širokega spektra, učinkovit proti Grampozitivnim in Gram-negativnim mikroorganizmom, vključno stafilokokom, ki sproščajo β-laktamazo in različnim βlaktamazo sproščajočim bakterijam, kot Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus in Klebsiela-vrstam...

Sintetski postopek temelji na znanih metodah za pripravo strukturno sorodnih spojin, kot opisuje nemški patent št.2527291, oziroma ekvivalentni patent US 4091211.

Sinteza ceftriaksona v skladu s postopkom, opisanim v europatentu EP-B-0005830 temelji na odcepitvi zaščitne skupine iz njegovega prekurzorja, to je iz spojine s formulo:

ΝΉ-R

COOH kjer ima X zgoraj naveden pomen (keto-enolna tavtomerija), R pomeni odcepljivo zaščitno skupino in je v danem primeru karboksilna skupina tudi lahko zaščitena, ter sledeči presnovi ceftriaksona v njegove soli ali hidrate ali v hidrate njenih soli.

Pripravijo se lahko mono- ali di-soli ceftriaksona, pri čemer lahko nastanek druge soli nastopi v hidroksilnem ostanku enolne oblike, to je 2,5-dihidro-6-hidroksi-2metil-5-okso-as-triazin-3-ilne skupine.

Opisana je še možna priprava alkalnih ali zemeljsko alkalnih soli in soli z organskimi bazami, kot soli z mono- ali di-amini.

Priprava hidratov poteče večinoma avtomatično v postopku ali zaradi higroskopnih lastnosti spočetka nastalega brezvodnega produkta. Za komercialni parenteralni preparat pripravijo liofilizat di-natrijeve soli ceftriaksona, ki ga napolnijo v ampule. Pred uporabo pa liofilizat premešajo z 2%-no vodno raztopino lidokain hidroklorida. V skladu s postopkom, opisanim v patentu EP-B-0005830 lahko dobljeno sin /anti-mešanico želene spojine ločijo na običajne načine, kot s prekristalizacijo ali z kromatografskimi metodami, ob uporabi primernih topil, oziroma mešanice topil.

Literatura opisuje še različne kasnejše izboljšane postopke sinteze ceftriaksona (kot karboksilne kisline), ki temelje na izboru izboljšanega acilirnega sredstva, to je derivatov 2-(2-aminotiazolil-4-il)-2-sin-metoksiiminoocetne kisline, s katerim dobijo želeno spojino v zelo dobrem dobitku, kar opisuje europatent EP -A-0175814nemška patentna prijava DE 3720681 ali evropska patentna prijava EP-A-0037380 oziroma ekvivalentni patent US št. 4767852. Po slednjem postopku dobijo sin-izomero želene spojine (ceftriaksona) v visokem dobitku in visoke čistote, ne da bi bilo zato potrebno zaščititi amino skupino v tiazolilnem obroču stranske verige. Aciliranje 7-amino3- (2,5-dihidro-2-metil -6- hidroksi-5-okso-as- triazin3-il) tiometil-3- cefem -4- karboksilne kisline, kjer je karboksilna skupina zaščitena s trimetilsililno skupino, poteka z novim aktiviranim estrom, to je 2-benztiazolil tioester 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sin-metoksiimino ocetne kisline. Po odcepitvi zaščitne skupine dobljeni produkt lahko izolirajo in očistijo s konvencionalnimi tehnikami. Dobijo ceftriakson v obliki proste kisline, ki jo nato presnovijo v njeno topno obliko, kot dinatrijevo sol, na znan način.

Evropska patentna prijava EP-A-0399094 opisuje izboljšani postopek za pripravo ceftriakson dinatrijeve soli hemiheptahidrata, po katerem presnovijo

7-amino-3~//(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-astriazin-3-il)tio/ metil/3-cefem-4-karboksilno kislino z 2-benzotiazolilnim tioestrom 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sin metoksiimino ocetne kisline v vodni raztopini in primernem topilu, v prisotnosti amina, izbranega iz skupine, ki obsega trimetilamin, trietilamin,

1, 4-dimetil-piperazin, N-etilpiperidin, piridin in dimetilaminopiridin in dobljena vodna raztopina nastale soli se nato takoj obdeluje dalje-brez izolacije soli, s primerno soljo'baze, izbrane iz skupine, ki obsega dicikloheksilamin, difenilamin, diisopropilamin, N-tert-butilcikloheksil-amin in Ν,Ν-dibenziletilendiamin, nato pa se dobljen precipitat presnovi v primernem topilu z natrijevim-2-etilhexanoatora do želene spojine. Presnove so ponazorjene na shemi 1.

Ί

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

V postopku priprave izhodne spojine z 7-//2-(2-aminotiazolil-4-il)-2-sin-metoksiimino/ acetamido/-3-//(2, 5-dihidro6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il)tio/meti1-3cefem-4-karboksilne kis- line s formulo:

NH?

COOR 0 kjer pomeni R primerno zaščitno skupino, kot trimetilsililno, presnovimo 7-amino-3-//(2,5-dihidro-6-hidroksi-2metil-5-okso-as-triazin-3-il)tio/metil/-3-cefem-4- karboksilno kislino, ki je znana in v literaturi opisana spojina, kot v nemški patentni prijavi OS 2527291, s formulo:

kjer ima R zgoraj naveden pomen, z reaktivnim derivatom kisline s formulo nh₂

S N

1- 7 Lc-COOH

II

N 711 \’CH_Z v inertnem organskem topilu, pri temperaturi med 0°C do 40°C.

Razume se, da v as-triazinovem jedru nastopa tavtomerija

1,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-diokso-as-triazin-3-il skupine glede na enolno 2,5-dihidro-6-hidroksi-2-meti1 -5-okso-as-triazin-3-ilno skupino, po sledeči strukturi:

Uporabimo lahko različne rekativne derivate spojine s formulo III, to je aktivirane estre. Za pripravo sinizomere naslovne spojine lahko uporabimo reaktivne derivate kisline s formulo III. lahko v sin- izomerni obliki čim višje čistote, pri čemer na sin-konfiguracijo nadaljne presnovne stopnje naj ne bi vplivale, zlasti ne v fazi aciliranja.

V europatentu EP-B-0005830 so bili predlagani različni reaktivni derivati, zlasti aktivirani estri, vendar predstavlja slabo stran teh reaktantov, da je sin- konfiguracija nekoliko nestabilna v presnovi ali pa lahko pride do povečanja nastanka anti- izomere in s tem do nižjega dobitka želene sin- izomere.

Kot aktivni ester uporabimo prednostno 2-benzotiazolilni tioester 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sin-metoksimino ocetne kisline, ki je bil kot acilirno sredstvo uporabljen v postopku sinteze ceftriaksona, kot opisano v ameriškem patentu US 4767852.

V skladu s poslopkom v smislu izuma presnovimo izhodno spojino s formulo IV. z vodno raztopino alifatskega mono ali di- amina, izbranega iz skupine, ki obsega tert-butilamin, izopropilamin, 2-dietilaminoetilamin, etiletilendiamin in etilendiamin, pri sobni temperaturi, do di- soli 7-//2-( 2-aminotiazol-4-il) -2-sin-metoksiimino/acetamido/-3-//(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3il)tio/metil/-3-cefem-karboksilne kisline s formulo:

kjer pomenita A in B protoniran 2-dietilaminoetilamin, etiletilendiamin in etilendiamin, ki jo lahko izoliramo.

Iz evropske patentne prijave EP-A-0399094,(sinteza je prikazana na shemi 1), je razvidno v prvi stopnji aciliranje spojine (II) z acilirnim reaktantom (III), ne da bi bilo zato potrebno zaščititi karboksilni radikal s specifičnimi zaščitnimi skupinami v poziciji 4 cefalosporinskega jedra, vendar pa so to mesto vendarle zaščitili s tvorbo trietilaminove soli spojine v milih reakcijskih pogojih, ki so jo nato- brez izolacije iz vodne raztopinepresolili s primerno soljo baze, kot N,N-dibenziletilendiamin diacetatom v di- sol spojine (V), slednjo pa nato z natrijevim 2-etilheksanoatom v naslovno spojino ceftriakson dinatrijevo sol hemiheptahidrat. V fazi presoljenja so uporabili primerne soli aminov in sicer sekundarnih alifatskih oziroma aromatskih aminov, pri čemer so prednostno uporabili alifatski diamin in sicer etilendiamin, kjer so za pripravo sekundarnega amina nadomestili vodikova atoma na obeh primarnih aminskih skupinah z benzilno skupino ter iz pridobljenega N,N-dibenzil-etilendiamina pripravili nato še diacetatno sol.

Presenetljivo smo ugotovili, da po postopku v smislu izuma ni potrebno uporabiti sekundarnih aminov oz. njihovih soli, temveč lahko uporabimo stabilne primarne alifatske mono amine ali diamine, kar pomeni opustitev dveh stopenj v pripravi aminske komponente za uporabo v stopnji presoljenja in s tem izboljšavo oziroma poenostavitev celotnega postopka za pripravo naslovne spojine.

V skladu s postopkom v smislu izuma je najboljše rezultate komponente, pri čemer smo pripravili na lahek način in v visokem dobitku in visoke čistote 2-dietilaminoetilendiaminovo di-sol spojine s formulo V., ki smo jo lahko izolirali in dalje presnovili v naslovno spojino. Celoten potek presnove, ob uporabi slednje aminske komponente je ponazorjen na shemi 2. Celotni dobitek presnove je skoraj 90%. Na naveden način pripravljeno 211 dietilaminoetilendiaminovo di- sol ali druge in di- soli v zadnji stopnji presnovimo pri sobni temperaturi z natrijevim 2-etilheksanoatom v primernem topilu, kot v mešanici acetona in vode, v di- natrijevo sol ceftriaksona, kot hemiheptahidrata, ki ga izoliramo in posušimo v vakuumu pri sobni temperaturi.

Izum pojasnjujejo,vendar z ničemer ne omejujejo tile primeri:

PRIPRAVA INTERMEDIARNE SNOVI

PRIMER 1

Di-tert-butilaminova sol 7-//2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sinmetoksiimino/ acetamido/-3-//(2-2,5-dihidro- 6-hidroksi-2metil-5-okso-as-triazin-3-il) tio/metil/-3-cef em-4-karboksilne kisline

200mg (0,538 mmol) 7-amino-3-//(2,5-dihidro-6-hidroksi-2metil-5-okso-as-triazin-3-il)tio/metil/-3-cefem-4-karboksilne kisline raztopimo ob mešanju pri sobni temperaturi v 8 ml suhega metilenklorida in 430 mg Ν,Ο-bis (trimetilsilil) acetamida. Bistri raztopini dodamo 220 mg 2-benzotiazolilnega tioestra 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoksiimino ocetne kisline in mešamo reakcijsko zmes 24 ur pri sobni temperaturi. Nato v reakcijsko zmes vlijemo raztopino 80 mg tert-butilamina v 6 ml vode in zmes dobro premešamo. Nato fazi ločimo in vodno fazo uparimo pri znižanem tlaku do gostega preostanka, ki mu odstranjujemo vodo z nadaljnjim uparevanjera ob dodatku etanola (abs.) pri znižanem tlaku in pri sobni temperaturi. Suhemu preostanku dodamo 4,5 ml etilacetata in dobljeno suspenzijo pustimo v zmrzovalniku preko noči, nato pa ohlajeno suspenzijo filtriramo. Dobljen produkt speremo z malo etiacetata in ga posušimo v vakuumu pri sobni temperaturi. Dobimo 320 mg (85%) želene spojine, ki se tali pri 175 do 210°C (z razkrojem).

⁴H NMR (DMSO) (<f,ppm)

6,73 5-tiazolil IH,s)

3,83 -OCH₃ (3H,S)

3,46 -NCH₃ (3H,s)

1,26 (CH₃)₃C (18H,s)

PRIMER 2

2-dietilaminoetilaminova di-sol 7-//2-(2-aminotiazol-4-il) -2-sin- metoksimino, acetamido/-3-//(2-dihidro-6-hidroksi2-metil-5-okso-as-triazin-3-il) tio/metil/-3-cef em-4-karboksilne kisline

200 mg 0,538 mmol) 7-amino~3-//(2,5-dihidro-6-hidroksi-2metil-5-okso-as-triazin-3-il)tio/metil/-3-cefem-4-karboksilne kisline raztopino ob mešanju pri sobni temperaturi v 8 ml suhega metilenklorida in 430 Ν,Ο-bis (trimetilsilil) acetamida. Bistri raztopini dodamo 220 mg 2- benzotiazolilnega tioestra 2-(2-aminotioazol-4-il)-2-sin-metoksiimino ocetne kisline in mešamo reakcijsko zmes 24 ur pri sobni temperaturi. Nato v reakcijsko zmes vlijemo raztopino 65 mg (0,559 mmol)2-dietilaminoetilamina v 6 ml vode in zmes dobro premešamo. Nato fazi ločimo in vodno fazo uparimo pri znižanem tlaku do gostega preostanka, ki mu odstranjujemo vodo v nadaljnjim uparevanjem ob dodatku etanola (abs.) pri znižanem tlaku in pri sobni temperaturi. Suhemu preostanku dodamo 4,5 ml etanola, dobljeno suspenzijo pustimo v zmrzovalniku preko noči, nato pa ohlajeno suspenzijo filtriramo. Dobljene kristale speremo z malo etanola in jih posušimo v vakuumu pri sobni temperaturi. Dobimo 340 mg (94%) želene spojine, ki se tali pri 190 do 200°C (z razkrojem).

'’Η NMR (DMSO) (<f, ppm)

6,74	5-tiazolil(lH,s)
3,82	-och₃	(3H,s)
3,48	-nch₃	(3H,s)
2,6-3,2	-N-CH ali 2	(8H,m)
PRIMER 3

Etiletilendiaminova di-sol 7-//2-(2-aminotiazol-4-il)-2sin-metoksiimino/acetamido/-3-// ( 2,5-dihidro-6-hidroksi-2metil-5-okso-as-triazin-3-il/tio/metil/-3-cef em-4-karboksilne kisline

200 mg (0,538 mmol) 7-amino-3-//( 2,5-dihidro-6-hidroksi2-metil-5-okso-as-triazin-3-il/tio/metil/-3-cef em-4-karboksilne kisline raztopimo ob mešanju pri sobni temperaturi v 8 ml suhega metilenklorida in 430 mg Ν,Ο-bis (trimetilsilil) acetamida. Bistri raztopini dodamo 220 mg 2-benzotiazolilnega tioestra 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sin-metoksimino ocetne kisline in mešamo reakcijsko zmes 24 ur pri sobni temperaturi. Nato v reakcijsko zmes vlijemo raztopino 50 mg (0,567 mmol) etiletilendiamina v 6 ml vode in zmes dobro premešamo. Nato fazi ločimo in vodno fazo uparimo pri znižanem tlaku do gostega preostanka, ki mu odstranjujemo vodo z nadaljnjim uparevanjem ob dodatku etanola (abs.) pri znižanem tlaku i n pri sobni temperaturi. Suhemu preostanku dodamo 3 ml etanola, dobljeno suspenzijo pustimo v zmrzovalniku preko noči, nato pa ohlajeno suspenzijo filtriramo. Dobljen produkt speremo z malo etanola in ga posušimo v vakuumu pri sobni temperaturi. Dobimo 330 mg (95%) želene spojine, ki se tali pri 145 do 150°C (z razkrojem).

Ή

NMR	(DMSO) (<f,ppm)
6,73	5-tiazolil(IH,s)
3,83	-OCH₃ (3H,s)
3,47	-NCH₃ (3H,s)
8,2 in 2,95	-NCH₂ ali (6H,br)
1,15	CH₃CH₂ (3H,t)

PRIMER 4

Etilendiaminova di-sol 7-//2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sinmeto- ksiimino/acetamido/-3~//(2,5-dihidro-6-hidroksi-2metil-5-okso- as-triazin-3-il/tio/metil/-3-cefem-4-karboksilne kisline

200 mg (0,538 mmol) 7-amino-3-//(2,5-dihidro~6-hidroksi-2metil-5-okso-as-triazin-3-il/tio/metil/-3-cefem-4-karboksilne kisline raztopimo ob mešanju pri sobni temperaturi v 8 ml suhega metilenklorida in 430 mg Ν,Ο-bis (trimetilsilil)acetamida. Bistri raztopini dodamo 220 mg 2-benzotiazolilnega tioestra 2-( 2-aminotiazol-4-il)-2-sin-metoksiimino ocetne kisline in mešamo reakcijsko zmes 24 ur pri sobni temperaturi. Nato v reakcijsko zmes vlijemo raztopino 35 mg (0,582 mmol) etilendiamina v 6 ml vode in zmes dobro premešamo. Nato fazi ločimo in vodno fazo uporabimo pri znižanem tlaku do gostega preostanka, ki mu odstranjujemo vodo z nadaljnjim uparevanjem ob dodatku etanola (abs.) pri znižanem tlaku in pri sobni temperaturi. Suhemu preostanku dodamo 4,5 ml etanola in dobljeno suspenzijo pustimo preko noči v zmrzovalniku, nato pa ohlajeno suspenzijo filtriramo. Dobljen produkt speremo z malo etanola in ga posušimo v vakuumu pri sobni temperaturi. Dobimo 315 mg (95%) želene spojine, ki se tali pri 170 do 180°C (z razkrojem).

*H NMR (DMSO) (<f ,ppm)

6,74 5-tiazolil

3,83 -OCH₃

3,47 -NCH₃ ³

2,6-3,2 N-CH ' * 2 (IH,s) (3H,s) (3H,s) (8H,m) ali

PRIMER 5

Di-Izopropilaminova sol 7-//2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sinmetoksi- imino/acetamido/-3-//(2,5-dihidro-6-hidroksi-2metil-5-okso-as-triazin-3-il/tio/metil/-3-cefem-4-karboksilne kisline

200 mg (0,538 mmol) 7-amino-3-//(2,5-dihidro~6-hidroksi2-metil-5-okso-as-triazin-3-il/tio/metil/-3-cefem-4-karboksilne kisline raztopimo ob mešanju pri sobni temperaturi v 8 ml suhega metilenklorida in 430 mg Ν,Ο-bis (trimetilsilil) acetamida. Bistri raztopini dodamo 220 mg 2-benzotiazoliinega tioestra 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sin-metoksiimino ocetne kisline in mešamo reakcijsko zmes 24 ur pri sobni temperaturi. Nato v reakcijsko zmes vlijemo raztopino 65 mg izopropilamin-a v 6 ml vode in zmes dobro premešamo. Nato fazi ločimo in vodno fazo uparimo pri znižanem tlaku do gostega preostanka, ki mu odstranjujemo vodo z nadaljnjim uparevanjem ob dodatku etanola (abs.) pri znižanem tlaku in pri sobni temperaturi. Suhemu preostanku dodamo 4,5 ml acetona in pustimo v zmrzovalniku preko noči, nato pa ohlajeno suspenzijo filtriramo. Dobljen produkt speremo z malo acetona in ga posušimo v vakuumu pri sobni temperaturi. Dobimo 340 mg (94%) želene spojine,ki se tali pri 160 do 180°C (z razkrojem).

H NMR spekter (DMSO) (<f ,ppm)

6,74	5-tiazolil	(IH,S)
3,83	-och₃	(3H,s)
3,47	-nch₃	(3H,s)
3,29	CH NH₂	(2H,m)
1,20	ch₃-c	(12H,d)

POSTOPEK PRIPRAVE CEFTRIAKSONA (V OBLIKI DINATRIJEVE SOLI HEMIHEPTAHIDRATA)

PRIMER 6

V bučko odpipetiramo 1,5 ml 0,7 M raztopine natrijevega

2- etilheksanoata v vodi in dodamo med mešanjem pri sobni temperaturi 315 mg (0,449 mmola) tert-butilaminove soli 7-//2-( 2-aminotiazol-4-il) -2-sin-metoksiimino/acetamido/3- //(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3il/tio/metil/-3-cefem-4-karboksilne kisline. Bistri raztopini dodamo 3ml acetona (p.a.) in jo ohladimo na ledeni kopeli. Nato dodamo še 6 ml acetona in suspenzijo pustimo v zmrzovalniku preko noči. Nato ji dodamo še 30 ml acetona (p.a.), jo ohladimo, oborino odfiltriramo in jo speremo z acetonom. Po sušenju produkta v vakuumu pri sobni temperaturi dobimo 255 mg (86%) di-natrijeve soli 7-/ /2— ( 2-aminotiazol-4-il) -2-sin-metoksiimino/acetamido/3-//(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3il/tio/metil/-3-cefem-4-karboksilne kisline (ceftriakson) kot hemiheptahidrata.

Analitski parametri so identični avtentičnemu vzorcu.

NMR	spekter (DMSO) («Γ, ppm)
6,76	5-tiazolil	(IH,s)
3,83	-och₃	(3H,s)
3,42	-nch₃	(3H,s)

PRIMER 7

V bučko odpipetiramo 1,5 ml 0,7 M raztopine natrijevega 2-etilheksanoata v vodi in dodamo med mešanjem pri sobni temperaturi 300 mg (0,447 mmol)2-dietilaminoetilaminove di-soli 7-//2-(2-aminotiazol-4-il) -2- sin-metoksiimino/ acetamido/-3-//(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-astriazin -3-il/tio/metil/-3-cefem-4-karboksilne kisline. Ko se zmes zbistri ji dodamo 3 ml acetona (p.a.), jo nato ohladimo na ledeni kopeli in ji dodamo še 6 ml acetona. Suspenzijo pustimo čez noč v zmrzovalniku, nato ji dodamo še 30 ml acetona, oborino odfiltriramo, jo speremo z acetonom in posušimo v vakuumu pri sobni temperaturi. Dobimo 280 mg (95%) di-natrijeve soli ceftriaksona hemiheptahidrata.

PRIMER 8

V bučko odpipetiramo 1,5 ml 0,7 M raztopine natrijevega 2-etilheksanoata v vodi in dodamo med mešanjem pri sobni temperaturi 288 g (0,448 mmol) etilaminoetilaminove soli 7-//2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sin- metoksiimino/acetamido/ -3-/(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3il/tio/metil/-3-cefem-4-karboksilne kisline. Ko se zmes zbistri, ji dodamo 3 ml acetona (p.a.), jo nato ohladimo na ledeni kopeli in ji dodamo še 6 ml acetona. Suspenzijo pustimo čez noč v zmrzovalniku, nato ji dodamo še 30 ml acetona, oborino odfiltriramo, jo speremo z acetonom in posušimo v vakuumu pri sobni temperaturi. Dobimo 210 mg (71%) di-natrijeve soli ceftriaksona hemiheptahidrata.

PRIMER 9

V bučko odpipetiramo 1,5 ml 0,7 M raztopine natrijevega 2-etilheksanoata v vodi in dodamo med mešanjem pri sobni temperaturi 276 mg (0,449 mmola) etilendiaminove di-soli 7- //2-(2-aminotiazol-4-il) -2- sin-metoksiimino/acetamido /-3-//(2,5-dihidro-6-hidroksi- 2-metil5- okso-as-triazin-3-il /tio/metil/-3-cefem-4- karboksilne kisline. Ko se zmes zbistri, ji dodamo 3 ml acetona, jo ohladimo na ledeni kopeli in ji dodamo še 6 ml acetona. Nastalo suspenzijo pustimo čez noč v zmrzovalniku, nato ji dodamo še 30 ml acetona, oborino odfiltriramo, jo speremo z acetonom in posušimo v vakuumu pri sobni temperaturi. Dobimo 190 mg (64%) dinatrijeve soli ceftriaksona, kot hemiheptahidrata.

PRIMER 10

V bučko odpipetiramo 1,5 ml 0,7 M raztopine natrijevega 2etilheksanoata v vodi in dodamo med mešanjem pri sobni temperaturi 303 mg (0,450 mmol) izopropilaminove soli 7//2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sin-metoksiimino/acetamido/-3//{2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il/ tio/metil/-3-cefem-4-karboksilne kisline. Bistri raztopini dodamo 3 ml acetona in jo ohladimo na ledeni kopeli. Nato dodamo še 6 ml acetona in suspenzijo pustimo v zmrzovalniku čez noč. Nato ji dodamo še 30 ml ac etona, jo ohladimo, oborino odfiltriramo, jo speremo z acetonom in posušimo v vakuumu pri sobni temperaturi. Dobimo 260 mg (87%) di-

Claims

Postopek za pripravo 7-//2-(2-aminotiazol-4-il)-2-sinmetoksiimino/acetamido/-3-//(2,5-dihidro-6-hidroksi-2metil-5-okso-as-triazin-3-il/tio/metil/-3-cefem-4-karboksilne kisline (ceftriakson) dinatrijeve soli hemiheptahidrata, s formulo: