SK278789B6 - 4-substituované azetidinóny a spôsob ich výroby - Google Patents

Description

Vynález sa týka 4-substituovaných azetidinónov a spôsobu ich výroby. Tieto zlúčeniny sú prekurzormi karbapenémových a karbocefamových antibiotík.

Doterajší stav techniky

V literatúre sú opísané početné karbapenémové deriváty, obsahujúce túto základnú štruktúru s uvedenou schémou číslovania,

COjH ktoré sú vhodné ako antibakteriálne prostriedky. 2-substituované karbapenémy sú známe ako účinné antibakteriálne prostriedky. Napríklad T. II. Salzmann et al. v Recent Advances in the Chemistry of b-Lactam Antibiotics”, ed. P. H. Bentley a R. Southgate, Royal Society of Chemistry, 1989, str. 171-189; opisujú antibakteriálnu účinnosť pri 2-alkyl-3-karboxykarbapenémoch

R. B. Sykes et al. v Antibiotics Inhibitors of Bacterial Celí Wall Biosynthesis, ed. D. J. Tipper, Pergamon Press, 1987, str. 184-188, opisujú ako antibakteriálne účinné 2-substituované 3-karboxykarbapenémy

OH

V patente US 4 707 547 sú opísané antibakteriálne vlastnosti pri 2-aminosubstituovaných 3-karboxypenémoch

OH

Príslušné antibakteriálne vlastnosti majú všetky 2-substituované 3-karboxypenémy, ktoré majú substituent viazaný v polohe 2 karbapenémového kruhu cez uhlík, síru alebo dusík.

Všeobecné metódy prípravy karbapenémového jadra sú obmedzené. V patente US 4 350 631 vzniká uzatvorením kruhu alfa-diazo-beta-ketoesteru, katalyzovaným acetátom rodia (II), 2-oxo-3-karboxykarbapenémové jadro. Tento produkt je kľúčovým medziproduktom na prípravu ďalších 2-substituovaných 3-karboxykarbapenémov.

Iná všeobecná metóda syntézy karbapenémového jadra opísaná v európskej patentovej prihláške č. 83301078.9 /Beecham/. Karbapenémovové jadro sa v tomto dokumente syntetizuje na konkrétnom príklade 2-

-tiopyrimidinyl-3-karboxy- karbapenému intramolekulámou Wittigovou reakciou. Táto metóda intramolekulámej Wittigovej reakcie sa rovnako používa na prípravu 2-alkylsubstituovaných B-karboxykarbapenémov, ako to vyplýva z európskej patentovej prihlášky č. 89102859.9 10 /Fujisawa/.

H. Wasserman et al. opísali v Tetrahedron Lcttcrs. zv. 25 str. 3747-3750, 1984 spôsob výroby známeho karbapenému a karbocefamu z hore uvedeného patentu US 4 350 631. V tejto práci sa diketoester uzavrie za vzniku 3-hydroxykarbapenému dehydratáciou aktívnymi molekulárnymi sitami. V tomto medziprodukte je nutné v stupni redukcie odstrániť hydroxylovú skupinu za vzniku beta-ketoesteru karbapenému, ktorý je opísaný v Merkovom patente. Práca Wassermana et al. neposkytuje žiaden návod na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (1) alebo (la), ktoré sú predmetom vynálezu, kde R³ je iná funkčná skupina ako oxo. Navyše z Wassermanovej práce nevyplýva možnosť priamej konverzie zlúčenín vzorca (I) alebo( la) na cyklizované karbapenémy alebo karbacefemy.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú 4-substituované azetidinóny všeobecného vzorca (I) a (la)

(I·)

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne chránená trisubstituovanou silylskupinou, v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkyl skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupinu, alifatickou acyloxysku55 pinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzyloxykarbonyloxyskupinou, ktorá je prípadne substituovaná nitroskupinou;

R² predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R³ predstavuje atóm vodíka; atóm halogénu; azidoskupinu; nitroskupinu: kyanoskupinu: skupinu vzorca OCOCIIj, OCOCFj, OSO₂CH3, OSO₂Ph alebo OP(O)(OPh)₂, kde Ph znamená fenylskupinu; skupinu vzorca

-S(O)iR^a, kde i znamená číslo 0, 1 alebo 2 a R^a predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až óatómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 a 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, heteroarylskupinu, fenylalkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, benzoylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, heterocyklylskupinu, heterocyklylalkylskupinu, kondenzovanú heterocyklylskupinu, kondenzovanú heterocyklylalkylskupinu, kondenzovanú heteroarylskupinu, kondenzovanú heteroarylalkylskupinu, kvaternizovanú heteroalkylskupinu, kvaternizovanú heteroarylalkylskupinu, kvaternizovanú heterocyklylskupinu, kvaternizovanú heterocyklylalkylskupinu, kvaternizovanú kondenzovanú heterocyklylskupinu, kvaternizovanú kondenzovanú heterocyklylalkylskupinu, kvaternizovanú kondenzovanú heteroarylskupinu, kvaternizovanú kondenzovanú heteroarylalkylskupinu, kvaternizovanú heterocyklyltio- alkylskupinu, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je prípadne substituovaná alkylskupinou, aminoskupinou, alkanoylaminoskupinou, mono-, di- a trialkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, merkaptoskupinou, alkyltioskupinou, he- teroaryltioskupinou, kondenzovanou heteroaryltio- skupinou, fenyltioskupinou, heterocyklyltioskupinou, kondenzovanou heterocyklyltioskupinou, sulf- amoylskupinou, karbamoylskupinou, amidinoskupinou, guanidinoskupinou, nitroskupinou, fluórom, chlórom, brómom, karboxyskupinou, skupinou soli karboxylovej kyseliny, alkoxykarbonylskupinou, alkanoyloxyskupinou, fenylkarbonylskupinou, heteroarylkarbonylskupinou, heterocyklylkarbonylskupinou alebo kondenzovanou heterocyklylkarbonylskupinou, pričom bližšie nešpecifikované alkylskupiny a alkylové časti uvedených skupín obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka, pod pojmom heterocyklyl sa rozumie pripadne nenasýtený heterocyklický zvyšok nearomatického typu, celkový počet heteroatómov, vždy zvolených zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru v akejkoľvek prípadne kondenzovanej heteroarylovej alebo heterocyklylovej skupine alebo časti skupiny je 1 až 4, počet atómov v každom z kruhov posledne uvedenej skupiny alebo časti skupiny je 5 alebo 6 a v prípade kvatemizovaných skupín je aspoň jedným heteroatómom dusík; skupinu vzorca -OR^a, kde R^a má uvedený význam; skupinu vzorca-NR^hR‘, -N(R^h)OR', -N(R^h)NR^hR'.

-Haď''’,, -N-C-R^h, -NH-C-CH-HR^hR¹, rVn-IJ-NH-, 'R¹ |(1 □R¹' ⁰ heterocyklyl sú definované pri definícii symbolu R^a, alebo R^h a R¹ môžu spoločne tvoriť cyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 6 kruhových atómov, pričom R^h a R¹ alebo cyklická skupina vzniknutá ich spojením sú prípadne substituované až do maximálneho stupňa substitúcie, pričom prípadné substituenty hore uvedených skupín sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a R^k predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, heterocyklylskupinu alebo heteroarylskupinu, kde výrazy heterocyklyl a heteroaryl sú definované v definícii symbolu R^a a prípadné substituenty zvyšku R^k, ktoré sú prítomné v počte až do maximálneho stupňa substitúcie, sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, fluór, aminosulfonylskupinu, karboxamidoskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; skupinu vzorca

-P(O)(ORⁱ)(OR^h) , -PtOXimMjj -P(O)(0R^k)(NRⁱR^h) , -P(O)[N-C(O)R^h]₂ Ŕ¹

-P(O)(OR^k)(NR^lC(O)R^h) kde R^h, R¹ a R^k majú uvedený význam;

skupinu vzorca

R^a

-CsC-R^a, -C-N-RÍ, -C=O, -C=S, -c = C-R^a, -C-R^h, i_h I. L L 11 '1

Rⁿ R^a R^a Rⁿ R¹ R¹

-CH₂HR¹R^h, -CEjUlR*¹)!»¹, -CH2N(R^k)XR^hRⁱ , -CHj-F, -CHjCl, -CHF2, -CHjBr, -ch₂i, -CHjOCOCHj, -CHjN(R¹)C(O)R¹, -CH2-N(R^k)C(O)NR^hR^l, -CH2-C(NOR^k)C(O)HR^hR^l, -CH₂HHSO₂R^k,

-CHjNHP(O H OR¹)(OR^h), -CH2P(O >(OR¹)(OR^h), -CH2P(0) (NR^¹) , -αΛπΑκ'¹, -CHR^kH(R^h)ORⁱ, -CHR^kN(R^k)>IR¹'R^t, -CHFj, -CHClj ,

-CHR^kH(R^k) C (O IíbM, -CHR^kC ( HOR^k) C (O) ΝΗ¹^¹, -CHR^kXHSO₂R^k, -CHR^k™p(0)OR^Í(OR^h), -CHR^kP(O)0R^L(OR^h) kde R^a, R^k, R¹ a R^h majú uvedený význam; alebo skupinu vzorca

ZhW .c/UZR¹ rVp/D/NH-, >/0/nh-, -N< , .iNHCH, /r‘o/' 'cZtjžRⁿ

-NHPZq7R’’/ba¹7 kde R^h a R¹ sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho vodík, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, heterocyklylskupinu, heterocyklylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylskupinu a heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde heteroaryl a kde R¹⁶ predstavuje skupinu vzorca

-CO₂R⁵, -C(R^h)-NRⁱ, -C(O)R^a, -C(S)R^a, -ctsnné’R¹, -r, -Cl, -Br, -cf3, -CC13, -SO2R^a, -S0R^a, -P(O)(OR^l)(0R^h), -F(0)(NRⁱR^h)2,-H0₂, -CN, -HC, SOjNAí¹, kde R^s, R^h, R' a R^a majú význam uvedený na iných miestach tejto definície a R^l7'predstavuje trisubstituovanú silylskupinu, v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupinu;

SK 278789 Β6

R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo odštiepiteľnú chrániacu skupinu amidického dusíka, ktorou je trisubstituovaná silylskupina, v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupinu:

R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo odštiepiteľnú chrániacu skupinu karboxylovej skupiny zvolenú zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxymetylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka,alifatickú acyloxymetylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, 1-alkoxykarbonyloxyetylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovcj časti, benzylskupinu, p-metoxybenzylskupinu, o-nitrobenzylskupinu, p-nitrobenzylskupinu, benzhydrylskupinu, ftalidylskupinu, trisubstituovanú silylskupinu, kde substituenty sú alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alylskupinu, 2-chlór-2-propenylskupinu, 2-butenylskupinu, 3-metyl-2-butenylskupinu a 2-cinamylskupinu;

X predstavuje atóm kyslíka; atóm síry; skupinu všeobecného vzorca NR⁶, kde R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; skupinu všeobecného vzorca NR⁷, kde R⁷ predstavuje hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo silyloxyskupinu; alebo skupinu vzorca N-NR^SR⁹, kde R⁸ a R⁹ sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu,

R^a je výhodne rovnako kvatemizovaný kondenzovaný heteroaryl, kde heteroatómy heteroarylového kruhu sú zvolené z 1 až 4 atómov dusíka a prípadne substituované hore uvedeným spôsobom. Výhodnými príkladmi sú kvatemizované kondenzované heteroarylové kruhy, prípadne substituované kyslým substituentom, typu [3.3.0], [3.4.0], [4.3.0] a [4.4.0]. Vhodné príklady je možné znázorniť takto:

R^a je výhodne ďalej benzyl alebo fenetyl. R^a môže byť najmä prípadne substituovaná fenylalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorej alkylová časť je substituovaná uvedenými skupinami a prípadné 5 substituenty fenylového kruhu zahŕňajú skupiny amino, alkanoylamino s 1 až 6 atómami uhlíka, mono- a dialkylamino s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylov, hydroxy, amidino alebo alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, sulfamoyl, karbamoyl, nitro, chlór, fluór, bróm, karboxy 10 a jej soli a estery. Vhodnými príkladmi z tohto zoznamu sú skupiny:

R^a je ďalej výhodne alkanoyl s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je -CH₂-CH₂C(O)CH₃ alebo -CH₂C(O)CH₂CH₃, prípadne substituovaný skupinou alkanoylamino s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxy a jej sólami a estermi, dialkylamino s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylov, hydroxy, amidino, sulfamoyl, karbamoyl, fluór, chlór, bróm. Vhodnými príkladmi z tohto zoznamu sú skupiny:

-CHjC/O/CHj n/ch₃z₂

-CH₂-CHC/0/CH₃ iÍhZOjCHj-X

-CH,CN-C/0/CH_ I „ NHSOjPti

R^a je ďalej výhodne heteroaryl, kde heteroatóm alebo heteroatómy v heterocykle sú zvolené z 1 až 4 atómov kyslíka, dusíka alebo síry, ako je pyridyl, furyl, imidazolyl, tiazolyl, heteroarylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyle, ako je skupina vzorca,

kde ako alkylová, tak heteroarylová časť je prípadne substituovaná uvedenými substituentmi. Vhodnými príkladmi sú skupiny:

nhc<xh₃

tÄiCOĽHj

R^a je výhodne ďalej alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, najmä prípadne substituovaný vinyl, kde substitenty sú zvolené z uvedených skupín. Prednosť sa venuje alkanoylaminoskupinám s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je acetamido, karbamoylovým skupinám, zahŕňajúcim mono a dialkylkarbamoyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylov, ako je fenylkarbamoyl a NH₂CO-, karboxyskupine vo forme metylesteru alebo 4-nitrobenzylesteru alebo vo forme svojej sodnej alebo draselnej soli.

R^a je rovnako výhodne kondenzovaný heteroaryl, kde heteroatóm alebo heteroatómy heteroarylového kruhu sú zvolené z 1 až 4 atómov kyslíka, dusíka alebo síry a sú prípadne substituované uvedeným spôsobom. Výhodnými príkladmi sú kondenzované bicyklické heteroarylové kruhové systémy (3.3.0) a (3.4.0) všeobecne znázornené takto:

kde heteroarylový zvyšok

R^a je výhodne rovnako kvertemizovaný kondenzovaný heteroaryl, kde heteroatómy heteroarylového kruhu sú zvolené z 1 až 4 dusíkových atómov a prípadne substituované uvedeným spôsobom. Výhodnými príkladmi sú kvartemizované kondenzované heteroarylové kruhy, prípadne substituované karboxysubstituentom, typu (3.3.0), (3.4.0), (4.3.0) a (4.4.0). Vhodné príklady je možné znázorniť takto:

Ďalší výhodný príklad kvatemizovanej heteroaryl-Cr -C₆ alkylovej skupiny je možné všeobecne znázorniť takto:

je definovaný v patente US 4 952 397.

Ďalšími výhodnými príkladmi kvatemizovaných heterocyklyl-C|-C₆-tioalkylovej skupiny, ako je

kde heteroarylový zvyšok

a alkylová skupina R^d sú definované v patente US

880 922.

R^a je výhodne heterocyklyl, kde heteroatóm alebo heteroatómy v heterocykle sú zvolené z 1 až 4 atómov kyslíka, dusíka alebo síry. Uvedený heterocyklylový 35 zvyšok je okrem toho prípadne substituovaný jedným alebo viacerými uvedenými substituentmi. Výhodnými príkladmi takých substituentov sú substituované pyrolidinylové skupiny vzorca,

kde R^e a R^fsú definované v patente US 4 921 852, US

963 543, US 4 463 544 a US 4 740 507, substituované deriváty prolínu, napríklad

kde R^h je definované v patente US 4 880 344 alebo pyrazolidinylové substituenty, výhodne

kde R⁸ je vodík, terc.butyldimetylsilyl alebo iná vhodná trisubstituovaná silylová skupina -CO₂CH₂-(4-nitrobenzyl), -CO₂CH₂CH=CH₂.

R³ môže byť rovnako skupina OH alebo OR¹, kde R¹ má uvedený význam.

R³ môže byť rovnako organický zvyšok, viazaný cez dusíkový atóm. Vhodné substituenty je možné znázorniť vzorcami -NC, -NCO, -NHCN, NR^hR‘, kde R^ha R' sú nezávisle zvolené zo súboru, zahŕňajúceho vodík, substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl a cykloalkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, aryl, aralkyl, ako je fenyl-CrC4alkyl a heterocyklyl, heterocyklyl-CrC4alkyl, heteroaryl a heteroaryl-C|-C4alkyl, kde heteroatóm alebo heteroatómy sú zvolené z kyslíka, dusíka a síry a cyklická skupina, kde R^h a R¹ sú spojené, pričom substituenty na kruhu alebo reťazci alebo substituenty na R^h, R‘ alebo cyklický zvyšok, tvorený ich spojením, sú zvolené zo súboru, zahŕňajúceho amino-, di- a tri-CrC⁶- alkylamino, hydroxyl, karboxyl, alkoxyl, chlór, fluór, bróm, nitro, SOjNHj, fenyl, benzyl, alkoxykarbonyl a karboxamido.

Konkrétne príklady skupiny všeobecného vzorca -NR^hR', obsahuje patent US 4 707 547, str. 3 až 4. Ďalšími vhodnými substituentmi sú hydroxylamino, hydrazinyl a iminyl vzorcov -N(R^h)OR', N(R^h)NR^hN',

R^h

RaS(O)iHNkde i je 0,1 alebo 2 a R¹ má uvedený význam, skupiny vzorcov, h ⁰ _h O .Q

R^h II RQ t| R^hO II ^P-NH, JP-NH

R^iZ RⁱQ^Z R^iX kde R^h a R¹ majú uvedený význam.

Zástupcovia acylaminoskupín vzorcov

z uvedených skupín sú formylamino, acetylamino, izobutylamino, benzyloxykarbonylamino, 1-aminocyklohexakarbonylamino, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etylidenacetylamino, 4-brómbenzoylamino, nikotinoylamino, 3-fenyl-5-metylizoxazol-4-yl-karbonylamino, pyrolidinón, sukcínimidoyl a maleínimidoyl.

Zástupcovia acylaminoskupiny vzorca kde R^b a R' majú uvedený význam, acylaminoskupiny vzorcov,

i a R -C^

R^h-C-MII

0.

z uvedených skupín sú kde R^h a R¹ majú uvedený význam, skupiny vzorca,

R^il-N-CH-C-NHΆ ¹¹

R¹R^k O kde R^k predstavuje vodík, substituovaný alebo nesubstituovaný C^Qalkyl* (skupiny označené v tomto opise hviezdou, môžu niesť substituenty, uvedené pre R^h a R¹), C₂-C₆-alkenyl* C₂-C₆-alkinyl, heterocyklyl* a heteroaryl*, kde heteroatóm alebo heteroatómy sú zvolené z 1 až atómov kyslíka, dusíka, síry a cyklická časť má v kruhu alebo 6 atómov uhlíka, skupinu vzorca, ^r1/ R^k

CHjNH-CHj-C/O/NHch₃ch₂nh-ch/ch₃/c/o/nh(/ m-ch₂-c/d/nh-

oh o

H-NH-CH-C/O/NH°*3

kde R^k a R¹ majú uvedený význam a R^e je kyslík a síra, skupiny vzorca, /CH₃/₂-N-CH-C/O/NH

h₂n-ch-c/o/nhô

H^N-CH-C/O/NHco₂h /ch₃/₂n-ch-c/o/nhC/0/N/CH₃/_z

kde R^k má uvedený význam, skupiny vzorca

Zástupcovia acylaminoskupiny vzorca

R^e

II n-c-nh6 z uvedených skupín sú h₂n-c/o/nhCH₃NHC/0/fM-

Zástupcovia skupín vzorca

h₂n-c/s/nhch₃w-c/s/nh□ N-C/O/NHHN r~\

N-C/D/NH.

Zástupcovia acylaminoskupiny vzorca z uvedených skupín sú dimetylfosfoamino, dietylfosfo amino, diizopropylfosfoamino, difenylfosfoamino, dibenzylfosfoamino

Zástupcovia skupín vzorca • h ⁰ R u II ^XP-NH

R¹O^Z z uvedených skupín sú

z uvedených skupín sú

H~N N | ^£ »

Zástupcovia skupín vzorca ch₃-c-c-nhΪ^D OCHjCDjH

OH

Oir-- N o

OCHj

Zástupcovia skupín vzorca

R^aS(O)iNHz uvedených skupín sú

CHjSOjNU0₂N ^ε6^Η5^5Ο2^ΝΗ·

z uvedených skupín sú

35	CH-tkíl ’jPNH-
40
45

Zástupcovia skupín vzorca

	SONH-
Br.~^ —SQjNH-
xo	CF,SO,NH-
CgH5CH2-OC-CH2-3Q2-NH-	d i.
0	C6H5-CH2-S02NH“

R^h

z uvedených skupín sú

	3\ >=N™3 Z	Ph ^>N-
60	>Nch3	CH,S-CH, >Nch3
65	a.	a.

SK 278789 Β6 kde R^a má uvedený význam. Trojväzný uhlík môže byť v skupine imono,

-0=0¹

I

R^h karbonyl

ch₃

CgHjCHjOtE

H

Zástupcovia skupín vzorca

N/R^OR' z uvedených skupín sú -NHOH, -N(CH₃)OH, -N(CH)OCH₃, -N(CH₂CH₃)OH, -N(CH₂CH₃)OCH₃, -N(CH₃)OCH₂CO₂H,

-N(CH₃)OC₆H₅,-N(CH₃)OCH₂CO₂CH₂C₆H_s, tiokarbonyl olefmický

-n/ch₃/o

-h/ch₃/o

□nzch₃/₂

-N/CHjCHCHj/OCHj

Zástupcovia skupín vzorca

N(R^h)NR^hR' z uvedených skupín sú -NH-NH₂, -N(CH₃)-NH₂, -N(CH₃)-NHCH₃, -NHN(CHCH₃)₂, -N(CH₃)N(CH₃)₂, -nhnhco₂ch₂c₆h₅, -nhnhc₆h₅, -nhnhch₂c₆h₅,

-C = C-R^a

kde R“, R^h a R' majú uvedený význam. Štvorväzný uhlík môže mať formu skupiny

R^a

I _h

-C-R^h

-CH₂F, -CHjCI, -CH₂Br, -CH₂I, -CH₂OCOCH₃,

-C(O)NR^hR',

-CHR^kNR'R¹¹, -CHR^kN(R^h)OR‘,-CHR^kN(R^k)NR^hRⁱ, -CHF2, CHC12, -CH(C1)CO2H, - CHR^lN(R^k)C(O)NR^hRⁱ -CHR^kC(NOR^k)C(O)NR^hR',-CHR^kNHSO2R^k, -CHR^kNHP(O)OR'(ORb), - CHR^OXO^XORb),

kde R^a, R^h, R¹ a R^k majú uvedený význam.

Zástupcovia skupín s dvojväzným uhlíkom sú -CN, -C=C-H. -OC-CIfy -c=c-ch₂oh, -c=c-c₆h₅, -oc-CH₂NHCO₂-C(CH₃)₃,

R³ môže byť rovnako organický zvyšok, viazaný cez uhlíkový atóm. Výhodne je organický zvyšok viazaný k dvojväznému, trojväznému alebo štvorväznému uhlíku.

Dvojväzný uhlík môže byť výhodne typu nitrilu

-c=c-ch₂ch₂ nhcoch₃

Zástupcovia skupín s trojväzným uhlíkom sú

-ON alebo acetylénický

-OC-R^a

Zástupcovia skupín s štvorväzným uhlíkom sú

-P/O//OCH,/N/CH„/

CH₂CO₂CH₃ CH/C1/CO₂CH₃ -CH-COjCHjCgHg

NHCDjCHjCgHg

I 2 d 6 3 | t 5 ^S02^CS^H5 ^CN

C^C^CgH'g

NO co₂ch₂c₅h₅

R³ môže byť rovnako organický zvyšok, viazaný cez atóm fosforu. Také skupiny je možné výhodne znázorniť vzorcami

kde R^h a R' majú uvedený význam. Zástupcovia týchto skupín sú

-p/o//dch₃/₂ p/o//dch₂ch₃/₂ -p/q//dch/ch₃/₂/₂

-P/O//OH/₂ -P/D//OCH₂CgH₅/₂

-P/O//0-4-acetamldofenyl/₂

-P/D//N/CH₂C₆H_s/₂/₂ -p/o//n' 'q/₂

Ako príklad trisubstituovanej silylovej skupiny vo 25 význame R⁴ je možné uviesť trimetylsilyl, trietylsilyl, triizopropylsilyl, terc.butyldimetylsilyl a terc.butyldi fenylsilyl.

Vhodnými príkladmi ľahko odštiepiteľnej chrániacej skupiny karboxyskupiny vo význame R⁵ sú metyl, etyl, n30 -propyl, terc.butyl, 2,2,2-trichlóretyl, metoxymetyl, etoxymetyl, acetoxymetyl, izobutyryloxymetyl, pivaloyloxymetyl, 1-metoxykarboyletyl, 1-etoxykarbonyloxyetyl, benzyl, p-metoxybenzyl, o-nitrobenzyl alebo p-nitrobenzyl, benz hydryl, ftalidyl, trimetylsilyl, 35 terc.butyldimetylsilyl, 2-trimetylsilyl, 2-chlór-2-propenyl, 2-butenyl, 3-metyl 2-butenyl a 2-cinamyl.

Substituent X predstavuje kyslík, síru alebo skupinu, ktorá je hydrolyticky ekvivalentná kyslíku, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho hore definované skupiny NR⁶, NR⁷ 40 alebo N-NR⁸R⁹. Ako konkrétne príklady R⁶ je možné uviesť vodík, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl a izobutyl. Ako konkrétne príklady skupín R⁷ je možné uviesť hydroxy, metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek.butoxy alebo terc.butoxy, 45 trimetylsilyloxy, terc.butyldimetylsilyloxy, fenyldimetylsilyloxy alebo fenylditerc. butylsilyloxy. Ako príklad skupín N-NR⁸R⁸ je možné uviesť N-NH₂,NNHCH₃, NNHCH₂CH₃, NNHCH(CH₃)₂, NN(CH₃)₂, NN(CH₂CH₃)₂, NN[CH(CH₃)₂]₂, N-l-pyrrolidinyl,

N-1 -piperidinyl, Ν-4-morfolinyl, N-NH(C₆H₃), N-N(CH₃)C₆H₅, N-N(C₆H_s)₂, N-NH(CH₂C₆H₅), N-N(CH₂C₆H₅)₂, N-NH(CO₂-terc.butyl), N-NH(CO₂-nitrobenzyl), N-NH(CO₂CH₂C₆H₅), N-NH(CO₂CH₂C₆H₅)₂, N-N(terc.butyldimetylsilyl)₂.

5 Predmetom vynálezu j e tiež spôsob výroby 4-

-substituovaných azetidinónov všeobecného vzorca

-p/o//n/ch^₂/₂

kde

R² predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo odštiepiteľnú chrániacu skupinu karboxylovej skupiny zvolenú zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxymetylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alifatickú acyloxymetylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, 1-alkoxykarbonyloxyetylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, benzylskupinu, p-metoxybenzylskupinu, o-nitrobenzylskupinu, p-nitrobenzylskupinu, benzhydrylskupinu, ftalidylskupinu, trisubstituovanú silylskupinu, kde substituentmi sú alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alylskupinu, 2-chlór-2-propenylskupinu, 2-butenylskupinu, 3-metyl-2-butenylskupinu a 2-cinamylskupinu;

R¹⁶ predstavuje skupinu vzorca -CO2R⁵, -C(R^h)=NRⁱ, -C(O)R^a, -C(S)R^a, -C(S)NRhR', -F, -Cl, -Br, -CF3, -CC1₃, -SO₂R^a, -SOR¹, -P(O)(OR‘)(OR^h), -P(O)(NRⁱR^h)₂,-NO₂, -CN, NC, SO₂NR^hR‘, kde R⁵, R^h, R¹ a R^a majú uvedený význam a

R¹⁷ predstavuje atóm vodíka; trisubstituovanú silylskupinu, v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupinu; prípadne substituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka: a prípadne substituovanú fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti: pričom prípadné substituenty alkylových skupín alebo časti a fenylové časti fenylalkylskupiny sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxy- skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, sulfamoylskupinu, karbamoylskupinu, nitroskupinu, atóm fluóru, chlóru a brómu, karboxyskupinu, skupinu soli karboxylovej kyseliny a alkoxykarbonylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka; alebo hocijakú zo skupín uvedenú vo význame R¹⁶, ktorého podstata spočíva v tom, že sa

a) zlúčenina všeobecného vzorca

kde R¹, R² a R⁴ majú uvedený význam, uvedie do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca

kde

R¹¹ predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylskupinou: alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná až do maximálneho stupňa substitúcie alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka;

za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca,

R

stupeň 1 kde R¹, R², R⁵, R¹⁶ aR¹⁷ majú uvedený význam,

d) zlúčenina získaná v stupni c) uvedie do styku s vhodným hydrolyzačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca, kde R¹, R², R⁴, R⁵, R¹⁶ a R¹⁷ majú uvedený význam, c) zlúčenina získaná v stupni b) uvedie do styku s vhodnou kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca, kde R⁵ má uvedený význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca, kde R¹, R², R⁴, R¹⁶ a R¹⁷ majú uvedený význam,

b) zlúčenina získaná v stupni a) uvedie do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca,

o kde R¹, R², R⁵, R¹⁶ a R¹⁷ majú uvedený význam.

Karbapenémy III a karbacefemy IV sa vyrábajú reakciou nových 4-alkylsubstituovaných azetidinónov I a la v inertnom rozpúštadle, ako je tetrahydroíúrán alebo metylénchlorid, s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková a/alebo chlorid titaničitý, v teplotnom rozmedzí -70 až 50°C, výhodne 0 až 40°C. Čas kontaktu medzi reagujúcimi zložkami je obyčajne v rozmedzí 1 až 240 minút v závislosti od konkrétnej substitúcie použitého azetidinónu.

Súhrnná výroba 4-alkylazetidinónov, vrátane konverzie na karbapenémy alebo karbacefemy prebieha podľa nasledujúcich schém:

h é m a I

SK 278789 Β6

V stupni 1 schémy I sa aldehyd vzorca (V), pripravovaný metódami opísanými v literatúre, uvádza do styku s fosfonátovým aniónom VI za vzniku zodpovedajúceho aduktu VII s predĺženým reťazcom, kde R¹, R², R⁴ a R⁵ majú uvedený význam a R¹¹ je alkyl alebo rozvetvený alkyl, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek.butyl alebo terc.butyl, fenyl-substituovaná alkylovú skupina, ako je benzyl alebo benzhydryl, fenyl, prípadne substituovaný 1 až 3 skupina- mi obsahujúcimi uhlík, ako je metyl, etyl a propyl. R¹² je substituovaná silylová skupina, ako je trimetylsilyl alebo terc.butyldimetylsilyl, acylová skupina, ako je nižšia alifatická acylová skupina, ako je acetyl, propionyl alebo aralkylkarbonylová skupina, ako je benzylkarbonyl alebo 4-nitrobenzylkarbonyl. R¹⁰ je kovový katión napríklad lítium, sodíka alebo draslík. Výhodnými skupinami R¹¹ a R¹³ sú metyl a terc.butyldimetylsilyl.

Aldehyd V a fosfonátový anión VI v schéme I môžu reagovať napríklad za podmienok, opísaných Nakamurou v Tetrahedron Letters, zv 22, str. 663-666.

V stupni 2 schémy I sa na vinyléterový adukt VII pôsobí vhodným zdrojom halogénu, ako je napríklad bróm, N-brómsukcínimid, jód, N-jódsukcínimid, N-chlórsukcínimid, výhodne brómom, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je napríklad tetrahydrofúrán, dietyléter, dimetoxyetán, dioxán, toluén, metylénchlorid, výhodne v tetrahydrofuráne. Výhodné je používať prebytok hálogenačného činidla proti VII všeobecne v pomere 1,1 ekvivalentu zdroja halogénu k 1 ekvivalentu vinyléteru VII. Koncentrácie reagujúcich zložiek sa obyčajne udržujú v rozmedzí do 0,2 mol/1 pre limitujúcu zložku VII.

Vinyléterom substituovaný azetidinón VII vo vhodnom rozpúšťadle môže reagovať s vhodným zdrojom halogénu pri teplote v rozmedzí -70 až 40°C, pričom optimálne výsledky sa získajú pri teplote v rozmedzí -70 až 0°C. Čas kontaktu reakčných zložiek je obyčajne od 1 do 120 minút a optimálne výsledky sa získajú pri 5 až 10 minútach.

Reakčný produkt VIII, kde R¹, R², R⁴ a R⁵ majú uvedený význam a Hal = F, Cl, Br a I, sa izoluje po vykonaní sledu bežných operácií, zahŕňajúcich filtráciu, premytie, chromatografiu apod. Výťažky halogenovaného produktu VIII sa pohybujú v rozmedzí 60 až 95 %.

V stupni 3 schémy I sa halogén v ketoestere IX nahradí vhodným nukleofilom R³. Ketoester IX vzniká pri styku VIII s konjugátovou bázou látky R³-H vo vhodnom rozpúšťadle a teplotnom rozmedzí. Konjugátová báza R³-H vzniká reakciou R³-Hvo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofúrán, dimetoxyetán, acetonitril alebo dimetylformamid, s vhodnou bázou, ako je napríklad bis(trimetylsilylamid) lítny, sodný alebo draselný, hydroxid sodný, hydrid sodný, trietylamín, dizopropyletylamín, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) alebo alkyllítia ako je metyl- alebo butyllítium, v teplotnom rozmedzí -70 až 20°C.

Halogenovaný ketoester VIII sa potom uvádza do styku s vopred pripravenou konjugátovou bázou R³-H. Tento postup je možné vykonávať buď postupne, ako jc to opísané, alebo in situ, kde sa ako s vhodnou bázou kontakt uskutočňuje s R³-H a halogénketoesterom VIII.

Je možné použiť nadbytok konjugátovej bázy zložky R³-H vzhľadom na zložku VIII; obyčajne je výhodný pomer 1,1 k 1, Použité koncentrácie reakčných zložiek sa obyčajne udržujú v rozmedzí 0,2 až 1,0 mol/1 pre limitujúcu zložku VIII. Celková transformácia, znázornená v stupni 3, predstavuje pre odborníka bežný typ reakcie. Reprezentatívny prehľad reakcií tohto typu je možné nájsť v DeKimpe a R. Verhe, The Chemistry of Alpha-Haloketones, Alpha-Aldehydes and AlphaHaloimines, ed. S Patai a Z. Rappaport, John Wiley & Sons, 1988, str. 1-368. Produkt IX sa v stupni schémy I izoluje bežnými metódami, zahŕňajúcimi premytie zriedenou kyselinou, zriedenie, filtráciu, premytie vodou, chromatografiu, kryštalizáciu apod. Výtažky sa pohybujú v rozmedzí 20 až 95 %. R¹ až R⁵ v produkte majú uvedený význam.

R¹ a R⁴ vo vzorci IX sa nezávisle zvolia z uvedeného zoznamu. Výhodné je, keď je R¹ l-(terc.butyldimetyl)-silyloxyetyl, l-(trimetylsilyloxyetyl), l-(alyloxykarbonyloxy jetyl, l-(benzyloxykarbonyl-oxy)etyl alebo l-(4-nitrobenyloxykarbonyloxyjetyl a keď je R⁴ terc.butyldimetylsilyl, trimetylsilyl alebo trietylsilyl. Odstránenie týchto chrániacich skupín je možné vykonať hocijakým bežným postupom, ako je kyslá hydrolýza pri skupinách na báze silylu a katalytická redukcia pri zvyšných dvoch, ktoré sú členmi skupiny chrániacich skupín na báze karbonátu.

V stupni 4 schémy I sa výhodná 1(terc.butyldimetyl)- silyloxyetylová skupina R¹ a terc.butyldimetylsilylová skupina R⁴ v ketoestere IX hydrolyzuje na 1-hydroxyetyl, resp. N-H, štandardnou metódou, ktorá zahŕňa kontakt ketoesteru IX s fluorovodíkom v rozpúšťadle acetonitril-voda. Postupuje sa podľa všeobecného postupu, opísaného R. F. Newtonom et al., Tetrahedron Letters, 1979, č. 41, str. 3981-3982. Výťažky produktu X v tomto stupni po uskutočnení bežných izolačných metód, zahŕňajúcich neutralizáciu slabou bázou, ako je zriedený roztok hydrogénuhličitanu sodného, extrakciu, premytie vodou, chromatografiu a kryštalizáciu, sa pohybujú v rozmedzí 40 až 90 %. Je nutné upozorniť, že v závislosti od charakteru substituentov R¹ a R⁴ vo vzorci IX nemusí byť v stupni 4 schémy I nutné vykonávať kyslé odstránenie chrániacich skupín a ketoester IX je potom vhodný na uzatvorenie kruhu, opísané ďalej v stupni 5, schémy I.

V stupni 5, schémy I sa zlúčeniny vzorca X uvádzajú vo vhodnom rozpúšťadle pri teplotách -100 až 40°C do styku s príslušnou kyselinou. Je možné použiť ktorúkoľvek vhodnú teplotu, ale na odstránenie nežiaducich vedľajších reakcií je výhodné používať teploty -20 až 30°C.

Vhodnými kyselinami na použitie v stupni 5 sú vše

SK 278789 Β6 obecne vodné alebo nevodné kyseliny, zahŕňajúce tieto zlúčeniny:

-chlorid titaničitý, -chlorid titanitý, -izopropoxid titánu, -kyseliny na báze titánu všeobecného vzorca TiA_y(OR¹³)„ kde R¹³ je alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka ako je mctyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl alebo fenyl-substituované alkylové skupiny, ako je benzyl, A je fluorid alebo chlorid a x a y môžu nadobúdať hodnôt 0, 1, 2, 3 a 4, pričom ich súčet sa musí vždy rovnať 4 -kyselinu chlorovodíkovú -kyselinu bromovodíkovú -kyselinu jodovodíkovú -kyselinu sírovú -kyselinu dusičnú -kyselinu trifluóroctovú -kyseliny na báze cínu všeobecného vzorca SnAx(OR¹³/y, kde A, R¹³, x a y majú uvedený význam -chlorid železitý -chlorid zirkoničitý

-fluorid boritý -kyselinu tetrafluórboritú -chlorid zinočnatý, bromid zinočnatý -halogenidy horečnaté vrátane chloridu, bromidu a jodidu -kyseliny na báze hliníka všeobecného vzorca AlA_a(R^l4)b, kde A je chlór alebo fluór, R¹⁴ je metyl, etyl alebo propyl, a a b môžu nadobúdať hodnôt v rozmedzí 0 až 3, ale ich súčet sa musí vždy rovnať 3.

Ďalšie použiteľné silné kyseliny je možné nájsť v Modem Synthetic Reactions H. House, W. A. Benjamín, Inc., Menlo Park, CA 1972.

Ako rozpúšťadlá a kombinácie rozpúšťadiel je možné použiť bezvodé alebo aspoň čiastočne vodné rozpúšťadlá. Ako vhodné príklady je možné uviesť -tetrahydroíurán (THF) a zmes THF/voda -dimetoxyetán (DME) a zmes DME/voda -dietyléter, diizopropyléter -dioxán -acetón a zmes acetón/voda -acetonitril o zmes acetonitril/voda -metanol a zmes metanol/voda -etanol a zmes etanol/voda -propanol a izopropylalkohol -benzén a toluén -N,N-dimetylformamid -N,N-dimetylacetamid -N-mefylpyrolidinón -kyselinu octovú a zmes kyselina octová/voda -kyselinu trifluóroctovú -metylénchlorid -chloroform -1,2-dichlóretán -chlorid uhličitý -etylacetát

Rozpúšťadlo môže byť použité v množstve, ktoré umožňuje prevedenie ketoesteru X do roztoku. Obyčajne sa pri uzatvorení kruhu, sprostredkovanom kyselinou, za vzniku zlúčenín vzorca (III) používajú roztoky zlúčeniny X s koncentráciou v rozmedzí 0,05 až 2,0, výhodne 0,15 až 0,5 mol/1.

Ketoester X v stupni 5, schémy I môže byť uvádzaný do styku s vhodnou kyselinou v rozmedzí 1,1 až 5, výhodne 3 ekvivalentov, vo vhodnom teplotnom rozmedzí -100 až -40, výhodne -20 až 0°C, počas v 5 rozmedzí 0,02 až 1, výhodne 0,15 hod. v inertnej atmosfére argónu alebo dusíka.

Reakčný produkt III sa izoluje tak, že sa pridá 1 až 5 ekvivalentov slabej bázy so zásaditosťou zodpovedajúcej pH 8 až 10, ako je hydrogenuhličitan sodný alebo 10 draselný, potom sa vykoná teplotná ekvilibrácia na 0 až 20°C a potom sa použijú bežné metódy, ktoré zahŕňajú premývanie, kryštalizáciu a/alebo chromatograflu. Výťažky prečisteného produktu III sú v rozmedzí 40 až 80 %.

Po získaní požadovaných karbapenémov všeobecného vzorca (III) je možné prípadne odstrániť skupinu R⁵, chrániaci karboxyl, bežnými postupmi, ako je solvolýza, chemická redukcia alebo hydrogenácia. V prípade, že sa používa skupina, ako je p-nitro-benzyl, 20 benzyl alebo benzhydryl, je možné ich odstrániť katalytickou hydrogenáciou, pri ktorej sa medziprodukty III vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dioxán-voda-etanol, tetrahyrofurán-dietyléter-tlmič, tetrahydrofúrán-vodný hydrogenfosforečnan draselný-izopropylalkohol a pod., 25 môže pôsobiť vodíkom pod tlakom 0,1 až 0,4 MPa v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, ako je paládium na aktívnom uhlí, hydroxid paladnatý, oxid platičitý a pod., pri teplote 20 až 40°C počas asi 0,2 až 4 hodín. Chrániace skupiny, ako je 2,2,230 -trichlóretyl, je možné odstrániť redukciou zinkom za miernych podmienok. Alylová chrániaca skupina môže byť odstránená pri použití katalyzátora, obsahujúceho zmes zlúčeniny paládia a trifenylfosfínu vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, metylénchlorid alebo dietyléter. Podobne ďalšie bežné chrániace skupiny pre karboxyl je možné odstrániť spôsobmi, odborníkom známymi.

Napríklad v stupni 6 sa z esterov karbapenémov všeobecného vzorca (III) odstraňujú chrániace skupiny 40 podľa charakteru a chemickej reaktivity ich esterovej skupiny za vzniku karbapenému vzorca (XI), kde R² a R³ majú uvedený význam. Spôsob izolácie produktu v stupni 6 sa líši podľa použitej metódy odstránenia chrániacich skupín, ale všetky metódy, použité pri tejto transformácii, 45 sa vykonávajú známymi technikami, zahŕňajúcimi chromatograflu a lyofilizáciu.

Karbapcném (XI) sa obyčajne izoluje ako soľ s alkalickým kovom, kde R¹⁵ je ión lítia, sodíka alebo draslíka, alebo ako vodorozpustný zwitterion, kde R¹⁵ 50 predstavuje aniónovú zložku vnútornej soli závislej od charakteru substituentu R³.

Zlúčeniny vzorca (III), kde R^s je fyziologicky hydrolyzovatelný ester, ako je acetoxymetyl, pivaloyloxymefyl, metoxymefyl a pod., môžu byť priamo 55 bez odstraňovania chrániacich skupín podávané hostiteľovi, pretože tieto estery sa za fyziologických podmienok hydrolyzujú in vivo.

Obmena schémy I umožňuje ďalšie metódy prípravy ketoesteru IX, ktoré sú uvedené v schéme (II).

stupeň

ci₃co₂r⁵

ΗΠ1ΡΤ

Schéma II

Zn/£t₂AlCl

Cty“/ XII stupeň 1

XIII báza stupeň 2

V stupni 1 schémy II vzniká kondenzáciou azetidinónaldehydu V a esteru kyseliny trichlóroctovej vzorca (XII), kde R⁵ má uvedený význam, sprostredkovanou hexametylfosfortriamidom, hydroxydichlórester vzorca (XIII), kde R¹, R², R⁴ a R⁵ majú uvedený význam. Reakčné podmienky, používané v tomto stupni sú podobné ako pri podobných transformáciách, opísaných v J. Villieras et al., Bull. Chem. Soc. France, str. 898, 1971.

V stupni 2 schémy II alfa-chlór-alfa-beta-epoxy- ester vzorca (XIV), kde R¹, R², R⁴ a R⁵ majú uvedený význam, vzniká pri kontakte hydroxydichlóresteru vzorca XIII s vhodnou bázou vo vhodnom rozpúšťadle. Bázy, vhodné pre prípravu alfa-chlór-alfa-beta-epoxyesteru XIV, zahŕňajú napríklad bis(trimetylsilyl)amid lítny, sodný alebo draselný, hydrid sodný, lítium-diizopropylamid, lítiumdipiperidid a terc.butoxid draselný a medzi vhodné rozpúšťadlá patrí tetrahydrofúrán, dimetoxyetán, dietyléter, dimetyl-formamid, acetonitril, toluén a metylénchlorid. Výhodne sa používa voči zlúčenine XIII prebytok bázy, všeobecne v rozmedzí 1,1 až 2,0 k 1. Koncentrácia reakčných zložiek sa obyčajne udržuje v rozmedzí 0,2 až 1,0 mol/1 pre limitujúcu zložku XIII. Konverzia XIII na XIV prebieha v teplotnom rozmedzí -20 až 20°C a počas kontaktu bázy s XIII obyčajne 0,1 až 12,0 hodín v závislosti od použitej bázy.

Reakčný produkt XIV sa izoluje tak, že sa reakčná zmes najskôr schladí miernym prebytkom slabej kyseliny, ako je kyselina octová alebo dihydrogenfosforečnan draselný, vo forme vodného roztoku s koncentráciou 1 mol/1, a potom sa použijú bežné techniky, zahŕňajúce filtráciu, premytie, kryštalizáciu, chromatografiu a pod.

V stupni B schémy II sa alfa-chlór-alfa,beta-epoxy-ester vzorca (XIV) otvára pôsobením nukleofilnej konjugátovej bázy látky R³-H, kde R³ má uvedený význam vo vhodnom rozpúšťadle a teplotnom rozmedzí. Konjugátová báza vzniká z R³-H reakciou R³-H vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofúrán, dimetoxyetán, dietyléter, acetonitril, to- luén, dioxán alebo dimetylformamid, s vhodnou bázou, ako je napríklad bis(trimetylsilyl)amid lítny, sodný alebo draselný, hydrid sodný, hydroxid sodný, terc.butoxid draselný, trietyl- amín, diizopropyletylamín, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), alkyllítium, ako je 5 metyl-n-butyl- alebo sek.butyllítium, metylmagnéziumbromid alebo etylmagnéziumbromid. Teploty, vhodné pre vznik konjugátovej bázy, ležia v rozmedzí -70 až 20°C v závislosti od typu zlúčeniny R³-H.

Alfa-chlór-alfa,beta-epoxyester XIV sa potom uvádza 10 do styku s konjugátovou bázou R³-H. Uvedený postup v stupni 3 je možné uskutočňovať postupne alebo in situ, kedy sa vhodná báza uvádza do styku súčasne s R³-H a alfa-chlór- alfa,beta-epoxyesterom XIV. Inou, rovnako použiteľnou alternatívou, je vytvoriť najskôr opísaným 15 spôsobom z R³-H konjugátovú bázu a potom túto bázu izolovať a prečistiť známymi spôsobmi. Jednou z výhod tohto postupu je, že v procese izolácie a čistenia produktu stupňa 3 potom vznikajú menej nežiaduce vedľajšie produkty.

V stupni 3 schémy II sa používa prebytok konjugátovej bázy' látky R³-H vzhľadom na XIV, obyčajne výhodne v rozmedzí 1,1 až 2,0 k 1. Koncentrácia reakčných zložiek sa obyčajne udržuje v rozmedzí 0,2 až 1,0 mol/1 pre limitujúcu zložku XIV.

Reakčné teploty ležia obyčajne v rozmedzí -20 až 50°C v závislosti od nukleofility konjugátovej bázy látky R’-H. Reakcie tohto typu sa najlepšie vykonávajú v inertnej atmosfére dusíka alebo argónu.

Produkt IX stupňa 2 sa izoluje podobným spôsobom 30 ako pri syntéze zlúčeniny IX v schéme I. Ďalšia alternatívna syntéza XIV začína stupňom 4, schémy II. Postupom opísaným v K. Takai et al., Bull. Chem. Soc. Japan, zv. 53, str. 1698, 1980, sa aldehyd uvádza do styku s esterom kyseliny trichlóroctovej XII v prítomnosti 35 zinku a dietylalumíniumchloridu v tetrahydrofúráne ako rozpúšťadle za vzniku alfa-chlórakrylátu XV, kde R¹, R², R⁴ a R⁵ majú uvedený význam. Výťažky tohto postupu sa pohybujú v rozmedzí 40 až 85 % v závislosti od charakteru R2 R4 a R5. Izolácia a čistenie produktu sa 40 vykonáva bežnými metódami, zahŕňajúcimi riedenie, premývanie, chromatografiu a/alebo kryštalizáciu.

V stupni 5, schémy II sa alfa-chlórakrylát XV epoxiduje na alfa-chlór-alfa,beta-epoxyester XIV. Je možné použiť rôzne vhodné epoxidačné činidlá a reakčné podmienky. Postup W. Adama et al., Tetrahedron Letters, zv. 81, str. 331-4, 1990, používa na epoxidáciu elektrónovo deficitnej dvojnej väzby, podobne ako v zlúčenine XV, dimetyldioxirán. Rovnako postup M. Ashwella et al., Tetrahedron Letters, zv. 46, č. 21, str. 50 7429-7442, 1990, je účinný pri konverzii elektrónovo deficitných dvojných väzieb, napríklad XV na XIV. Izolácia a čistenie produktu sa vykonáva bežnými metódami a výťažky produktu XIV sa rôzni v závislosti od charakteru R², R⁴ a R⁵, ale obyčajne sú v rozmedzí 45 55 až 85 %.

V schéme III je uvedená nová stratégia syntézy alkylsubstituovaných alfa-katoesterov všeobecného vzorca XXII, které cyklizujú na 2-alkylsubstituované kerbapenémy všeobecného vzorca (XXIII).

Schéma III

NBS I .c.idn/H₂O I ·*“«“ *

V stupni 1, schémy III sa aldehyd V uvádza do styku s vhodným Wittigovým činidlom XVI alebo XVII za vzniku olefínického aduktu XVIII. Wittigova metóda, použitá v tomto stupni, je bežným postupom na konverziu aldehydickej funkčnej skupiny na olefínický adukt, predstavovaný vzorcom XVIII. Zdôvodnenie na použitie jednotlivých Wittigových činidiel XVI, resp. XVII a všeobecný postup jc možné nájsť v H. O. Ilouse, Modem Synthetic Reactions, W.A. Benjamín, Inc. Menlo Park, CA, 1972, str. 682-709.

Iný postúp prípravy olefínického aduktu XVIII, ktorý nie je v schéme III znázornený, vedie cez bázický katalyzovanú reakciu aldehydu V s dichlóracetátom vzorca CHC1₂CO₂R⁵, kde R⁵ má uvedený význam. Postupuje sa podľa metódy A. Takedy et al., Bull. Chem. Soc. Japan, zv. 49, 2997, 1977.

Vo vzorcoch (XVI) až (XVIII) majú R¹, R², R⁴ a R¹¹ uvedený význam. R¹⁶ je ktorákoľvek vhodná skupina, priťahujúca elektróny, ako je napríklad -CO2R⁵, -C(R^h)=NR', -C(O)R^a. -C(S)R^a, -C(O)NR^hR', -C(S)NR^hR^l, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CC1₃, -SO₂R^a, -SOR“. -P(O)(OR‘)(OR^h), -P(O)(NR‘R^h)2, -NO* -CN, -NC, -SO2NR^hR', kde R⁵, R^h, R¹ a R^a majú uvedený význam. R¹⁷ je vodík, substituované silylové skupiny, ako je trimetylsilyl, trietylsilyl, terc.butyldimetylsilyl; substituované alebo nesubstituované alkylové skupiny, ktoré môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec s 1 až 5 uhlíkovými atómami, ako jc metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, fenylsubstituované alkylové skupiny, ako je benzyl, fenyl, pričom hocijaká z týchto alkylových a fenylových skupín je prípadne substituovaná skupinou amino CrC4 alkylamino, hydroxy, C]-C₃ alkoxy, merkapto, C_rC₃ alkyltio, sulfamoyl, karbamoyl, nitro, fluór, chlór, bróm, karboxy a jej soľami a estermi, alebo ktorákoľvek vhodná skupina, priťahujúca elektróny uvedená pre R¹⁶.

Existujú ďalšie alternatívy k Wittigovej, ktoré je možné s rovnakým úspechom použiť na konverziu 5 aldehydu V na olefín XVIII v stupni 1. Knoevenagelova reakcia môže byť použitá pre substráty, ktoré majú formu konjufátovej bázy zlúčeniny všeobecného vzorca R^ls-CMR^k-R¹⁷, kde R^k má uvedený význam a R¹⁶ e R¹⁷ sú všeobecne v týchto aplikáciách funkčné skupiny, 10 priťahujúce elektróny. Túto transformáciu všeobecne ilustrujú metódy zhrnuté Jonesom v Organic Reactions, zv. 15, str. 204-599, 1967.

V zlúčenine XVIII môže mať dvojná väzba geometriu E alebo Z.

V stupni 2, schémy III sa lítny adukt XIX, kde R⁵ má uvedený význam, uvádza do styku s XVIII za vzniku 1,4-adičného produktu XX. Použitie lítneho aduktu XIX v

I, 4-adíciách konjugátu v podobných systémoch je bežné a jeho príklad je uvedený v I. L. Herrmann et al.,

Tetrahedron Letters, č. 28, str. 2599-2602, 1973. Izolácia a čistenie produktu v stupni 2 sa vykonáva pri použití bežných postupov ako v uvedenej literatúre a výťažky produktu sa pohybujú v rozmedzí 60 až 95 % v závislosti od charakteru R¹⁶ a R¹⁷.

V stupni 3, schémy III sa terc.butyldimetylsilylová skupina R⁴ v ditioketale XX hydrolyzuje na zodpovedajúcu skupinu N-H štandardnými postupmi, ktoré zahŕňajú reakciu XX s tetra-n-butylamóniumfluoridom v zmesi kyseliny octovej a te30 trahydrofuránu ako rozpúšťadle podľa Guthikonda et al.,

J. Med. Chem., zv. 30, str. 871-880, 1987. Izolácia a čistenie produktu sa vykonáva podľa citovanej práce a výťažky produktu sú v rozmedzí 70 až 95 %. Iná metóda konverzie XX na XXI je diskutovaná hore v stupni 4 schémy I.

V stupni 4, schémy III sa ditioketal zlúčeniny XXI hydrolyzuje na XXII pri použití N-brómsukcínimidu (NBS) v rozpúšťadlovom systéme acetónfvoda. Tento typ hydrolýzy je bežný a jeho príkladom je postup E. J.

Coreya et al., J. Org. Chem., zv. 36, č. 23, str. 3553-60, 1971. Izolácia a čistenie produktu sa vykonáva štandardnými metódami a výťažky produktu XXII sú v rozmedzí 80 až 90 %.

V stupni 5, schémy III sa alfa-ketoester XXII uvádza 45 do styku s vhodnou kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle a teplotnom rozmedzí za cyklizácie na karbapenémový produkt XXIII, kde R², R⁵, R¹⁶ a R¹⁷ a kyselina sú opísané . Postup v stupni 5 je vo všetkých parametroch podobný postupu v stupni 5 schémy I.

V stupni 6 sa karbapenémové estery všeobecného vzorca (XXIII) deblokujú podľa povahy a chemickej reaktivity svojej esterovej skupiny na karbapeném všeobecného vzorca (XXIV), kde R² a R⁵, až R¹⁷ majú uvedený význam. Metóda izolácie produktu závisí od 55 spôsobu deblokovania, ale všetky metódy, použité pri tejto transformácii, sa vykonávajú podľa známych postupov, zahŕňajúcich chromatografiu a lyofilizáciu.

Karbapaném XXIV sa obyčajne izoluje vo forme svojej soli s alkalickým kovom, kde R¹⁵ je ión lítia sodíka 60 alebo draslíka.

Ďalšia stratégia prípravy 4-alkylazetidinónov všeobecného vzorca (I), ktorá sa odlišuje od schém I, II a III, je znázornená v schéme IV.

Schéma IV

1/ n-BuLí. ₈tupeň 2

2/ TsCl

xxviii ^XXVI1

V stupni 1 schémy IV sa aldehyd všeobecného vzorca (V) uvádza do styku so soľou alkalického kovu zodpovedajúceho esteru ditioketalu XXV a po schladení kyselinou za miernych podmienok sa získa hydroxyadukt XXVI, kde R¹, R², R⁴ a R⁵ majú uvedený význam a n je 1 alebo 2. Táto transformácia je predstaviteľom aldolovej kondenzácie, ktorá je bežná. Obidva diastereoizoméry hydroxyditioketalového produktu XXVI sa izolujú bežnými metódami. Výťažok produktu XXVI sa obyčajne pohybuje v rozmedzí 50 až 85 % v závislosti od charakteru R² a R⁵ a hodnoty n.

V stupni 2, schémy IV sa hydroxyskupina zlúčeniny XXVI premieňa na zodpovedajúcu ľahko odštiepiteľnú skupinu, ako je toluénsulfonát (OTs), ako je znázornené v zlúčenine XXVII, kde R¹, R², R⁴, R⁵ a n majú hore uvedený význam. Reakciou hydroxyzlúčeniny XXVI vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dioxán, metylénchlorid alebo dietyléter, v teplotnom rozmedzí -70 až 20, výhodne -20 až 0°C, s vhodnou silnou bázou, ako je napríklad n-butyllítium alebo metyllítium v inertnej atmosfére, napríklad argónu, a kontaktom alkoxidového medziproduktu s toluénsulfonylchloridom TsCI vzniká derivatizovaný tozylát XXVII. Výťažky produktu XXVII sa pohybujú v rozmedzí 40 až 90 % v závislosti od charakteru R² a R⁵ a hodnoty n.

V stupni 3, schémy IV sa ditioketalová funkčná skupina zlúčeniny XXVII hydrolyzuje pri použití systému N-bróm-sukcínimid/acetón/H₂O za vzniku ketoesteru XXVIII, kde R¹, R², R⁴ a R⁵ majú uvedený význam. Celková transformácia v stupni 3, schémy IV má podobný charakter ako v stupni 4 schémy III. V tejto transformácii sa výťažky produktu XXVIII pohybujú od do 90 %.

V stupni 4, schémy IV sa tozylátová skupina nahradzuje vhodnou nukleofilnou konjugátovou bázou látky R³-H za vzniku ketoesteru všeobecného vzorca (I), kde R¹ až R⁵ majú uvedený význam. Celková transformácia, predstavovaná stupňom 4 schémy IV, je vo všetkých aspektoch analogická transformácii, opísanej podrobne v stupni 3 schémy I. Výťažky produktu všeobecného vzorca I sa pohybujú od 20 do 90 % v závislosti primáme od charakteru nukleofilnej konjugátovej bázy látky R³-H.

Schéna V

XXXIV

XXIX XXX XXXI

V schéme V je znázornený konvergentný prístup na príprave zlúčeniny vzorca XXXIII, kde R¹, R^3, R⁴ a R⁵ a X majú uvedený význam a R¹⁹ je H alebo CH₃. Zlúčenina XXXIII je podobná zlúčenine všeobecného vzorca (I); líši sa len konkrétnejšou definíciou R¹⁹ oproti R² vo vzorci (I).

V stupni 1, schémy V sa karbonyl-substituovaný azetidinón vzorca XXIV uvádza do styku s esterom konjugátovou bázou alkalického kovu XXX vo vhodnom rozrúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dimetoxyetán, dietyletér, toluén, dioxán dimetylformamid alebo acetonitril, pričom R¹⁸ je lítium, sodík, draslík alebo horčík. Konjugátová báza XXX vzniká reakciou esteru vzorca XXXIV s vhodnou bázou, ako je bis(trimetylsilyl)amid lítny, sodný alebo draselný, lítiumdiizopropylamid, hydrid sodný alebo draselný, alkyllítia, ako je metyllítium, n-butyllítium, sek. butyllitium, alkylmagnéziumhalogenidy, ako je metylmagnéziumbromid a etylmagnéziumbromid, metoxid sodný, terc.butoxid draselný. Množstvo bázy, potrebnej vzhľadom na zlúčeninu XXXIV, sa mení závislé od charakteru X. Je výhodné, keď je X = N-OH; potom sú potrebné dva ekvivalenty bázy vzhľadom na XXXIV. Tvorba konjugátovej bázy' XXX prebieha vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle ako je tetrahydro furán, dietyléter alebo dimetylormamid, pri teplote v rozmedzí -70 až 0°C v inertnej atmosfére, napríklad argónu.

Výhodný je prebytok zložky XXX vzhľadom na azetidinón XXIX obyčajne v rozmedzí 1,0 až 3,0 k 1. Koncentrácie reakčných zložiek sa obyčajne udržujú v rozmedzí 0,2 až 1,5 mol/1 pre limitujúcu zložku XXIX a celkový čas kontaktu medzi zložkami XXIX a XXX sa rôzni, ale obyčajne sa pohybuje od 0,25 do 4 hodín. Reakčný produkt XXXI sa izoluje bežnými metódami, zahŕňajúcimi neutralizáciu zriedenou kyselinou, riedenie, premytie vodou, chromatografiu a/alebo kryštalizáciu.V stupni 2, schémy V sa hydroxyzlúčenina vzorca (XXXI) dehydratuje na olefln vzorca XXXII, kde R¹, R³, R⁵ a R¹⁹ a X majú uvedený význam. Dehydratácia sa optimálne uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dimetoxyetán, acetonitril, metylénchlorid alebo dimetylformamid pri použití reakčných teplôt v rozmedzí -30 až 50°C. Sekundárne (R¹⁹=H) a terciáme (R¹⁹=CH₃) alkoholy, napríklad znázornené všeobecným vzorcom (XXXI), dehydratujú v prítomnosti rôznych kyselín, ako je oxid fosforečný, chlorid zinočnatý, jodid horečnatý, bórtriíluoridéterát alebo vodné minerálne kyseliny. Táto metóda sa vykonáva bežne a obsiahlejšie po jednanie o tejto téme je možné nájsť v J. March Advanced Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, New York 1985, str. 901-906.

Izolácia a čistenie produktu XXXII sa vykonáva bežnými metódami, ako je pôsobenie minerálnej kyseliny za účelom hydrolýzy oxímu (X=NOH) a zodpovedajúcej funkčnej skupinu alfa-ketoesteru, prítomnou v produkte XXXII zriedenie organickým rozpúšťadlom, ako je etylacetát, premytie vodou a chromatografia a/alebo kryštalizácia. Produkt XXXII sa izoluje ako zmes geometrických izomérov E a Z, ktorých pomer závisí od kyseliny použitej v stupni dehydratácie, a rovnako na R¹⁹ a R³.

V stupni 3, schémy V sa konjugovaná dvojná väzba XXXII redukuje za vhodných reakčných podmienok. Nasýtený alkylazetidinónový produkt XXXIII môže byť zmesou všetkých možných diastereomérov na uhlíkoch nesúcich R¹⁹ a R³, pričom R¹, R³ a R⁵ a R¹⁹ majú uvedený význam. Pre redukciu alfa,beta-nenasýtených karbonylových zlúčenín, ako je XXXII, sú známe rôzne vhodné reakčné podmienky. Napríklad T. Tsuda et al., J. Org. Chem., zv. 51, str. 537-540, 1986, používa metódu diizobutylalumíniumhydridu, ktorá je závislá od metylmed’ného katalyzátora v prítomnosti hexametylfosfortriamidu. Ďalšou vhodnou metódou je postup Y. P. Vankara et al., Synth. Commun. zv. 17, č. 2, Str. 181-187, 1987, ktorý pre túto transformáciu v stupni 3 používa kombináciu jodid sodný/trimetylsilylchlorid. Izolácia produktu uvedenými metódami zahŕňa bežné postupy ako je schladenie kyselinou za miernych podmienok, zriedenie, premytie vodou, chromatografiu a/alebo kryštalizáciu.

Ďalšia vhodná metóda prípravy alfa-ketoesteru vše obecného vzorca( XXXIII) v schéme V je znázornená stupňom 4. Pri tomto postupu sa alkohol XXXI redukuje priamo za vzniku XXXIII. Postup redukcie sekundárnych (v XXXI R19=H) a terciámych (v XXXI R^,9=H) alkoholov je bežný. Príklad redukcie sekundárnych alkoholov je možné nájsť v D. H. R. Barton et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, str. 1574-78, 1975, Terciárne alkoholy naproti tomu vyžadujú trocha odlišné podmienky (oxalylchlorid, N-hydroxypiperidín-2-tion v prítomnosti katalytického množstva terc.butyltiolu) a vhodným príkladom priamej redukcie XXXI na XXXIII, kde je v tomto prípade výhodne R¹⁹=CH₃, je postup D. H. R. Bartona et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., str. 774-5, 1984. Izolácia produktu sa vykonáva bežnými metódami.

Najpriamejší postup prípravy alfa-ketoesteru všeobecného vzorca (XXXIII) je znázornený stupňom 5, schémy V. Pri tomto jednostupňovom postupu sa azetidinón všeobecného vzorca (XXXV) uvádza vo vhodnom rozpúšťadle a vhodnom teplotnom rozmedzí do styku s esterom - konjugátovou bázou alkalického kovu XXX za vzniku produktu XXXIII, kde R¹, R³ až R⁵, R¹⁹ a X majú uvedený význam a R²⁹ jc vhodná ľahko odštiepiteľná skupina, ako je napríklad I, Br, OSO2CH3, OSO2-4-metylfenyl, OCOCH3, OCOCF3, OP(O)(OP^h)2. Výhodný je prebytok zložky XXX vzhľadom na azetidinón XXXV v rozmedzí 1,0 až 5,0 k 1. Koncentrácia reakčných zložiek sa obyčajne udržuje v rozmedzí 0,2 až 3 mol/1 pre limitujúcu zložku XXXV a celkový čas kontaktu medzi zložkami XXXV a XXX sa pohybuje medzi 0,25 až 4 hodín. Vhodným rozpúšťadlom pre túto substitučnú reakciu v stupni 5 je tetrahydrofurán, dimetoxyetán, dioxán, dimetylformamid a dimetylsulfoxid. Reakčné teploty sa môžu pohybovať medzi -30 a 50°C. Produkt XXXIII sa izoluje a čistí bežnými postupmi, ktoré zahŕňajú schladenie reakčnej zmesi vodnou kyselinou za miernych podmienok, umožňujúcich dostatočný kontaktný čas medzi kyselinou a surovou reakčnou zmesou na uskutočnenie hydrolýzy oxímu na alfa-ketoester produktu XXXIII, zriedenie organickým rozpúšťadlom, ako je etylacetát, premytie vodou, chromatografiu a/alebo kryštalizáciu.

Vo vzorci (XXXIII) sa R¹ a R⁴ volia nezávisle z uvedeného prehľadu. Výhodné je keď je R¹ l-(terc.butyldimetyljsiloxymetyl a R⁴ terc.butyldimetylsilyl. Odstránenie týchto typov chrániacich skupín je možné vykonať rôznymi bežnými postupmi, ale najúčinnejšie fluorovodíkom v rozpúšťadle acetonitril-voda podľa všeobecného postupu R. Newtona et al., Tetrahedron Letters, č. 41, str. 3981-3982, 1979.

Spôsobom podobným ako v stupni 5, schémy I sa alfa-ketoester XXXIII cyklizuje na karbapenémový produkt, kde R⁵ sa rovná R¹⁹ s uvedeným významom. Izolácia a čistenie produktu sa vykonáva bežnými metódami, opísanými pre stupeň 5 schémy I.

V schéme VI je znázornený postup prípravy karbacefamov všeobecného vzorca (XLIV). V stupni 1 schémy VI sa aldehyd všeobecného vzorca (V) uvádza do styku s ylidom metoxymetyléntrifenylfosforanom pri 0°C v tetrahydrofuráne ako rozpúšťadle a vznikajú obidva geometrické izoméry produktu XXXVIII, ako to zodpovedá bežným postupom. Vinyléter XXXVIII sa v stupni 2 schémy VI hydrolyzuje zriedenou minerálnou kyselinou pri 25°C v tetrahydrofuráne ako rozpúšťadle na zodpovedajúci aldehyd XXXIX, kde R¹, R² a R⁴ majú uvedený význam. Tento spôsob homologácie reťazca o jeden uhlík je bežne používanou metódou, opísanou napríklad v J. Org. Chem., zv. 40, str. 1989, 1975.

Zvyšné stupne schémy VI počínajúc aldehydom XXXIX, tzn. stupňa 3 a 6 sú, pokiaľ ide o všetky experimentálne parametry, podmienky izolácie a čistenia, analogické stupňom 1 až 6 schémy I, pričom všetky premenné tzn. R¹ až R²⁰, X, kyselina a ďalšie, majú uvedený význam.

Schéma VI

Je nutné upozorniť, že určité produkty, spadajúce do rozsahu vzorcov (II) a (IV)

môžu vznikať ako optické izoméry aj ako ich epiméme zmesi. Vynález zahŕňa ako optické izoméry, tak epiméme zmesi. Napríklad, keď je 6-substituentom v zlúčenine II a IV l-(terc.butyldimetyl)siloxyetyl, môže mat konfiguráciu buď R alebo S, pričom konfigurácia R je pri tomto substituente výhodná. Podobne konfigurácia karbapenémového jadra môže byť 5R alebo 5S a 6R alebo 6S, pričom výhodná je 5R, 6S.

Z uvedeného slovného opisu daných reakčných schém je zrejmé, že existuje určitý priestor na voľbu presných reakčných parametrov. Existencia tohto priestoru a jeho šírka je obyčajne signalizovaná vyratúvaním ekvivalentných rozpúšťadlových systémov, teplotných rozsahov, chrániacich skupín a miery identity použitých reakčných zložiek.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Metylester kyseliny beta-[[l-[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]-3 - [ 1 -[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-2-azetidinyl]metyl]-l,3-ditiolán-2-propánovej, [2R-[2alfa(R* a S*), 3beta(R*)]]

682 mg benzyl-l,8-ditiolán-2-karboxylátu (Gazz. Chim. Ital., 120(3), 165-70, 1990, sa rozpustí v 9,3 ml tetrahyrofúránu a v argónovej atmosfére ochladí na -78°C. K chladenej zmesi sa prikvapká 3,1 ml 1 M roztoku lítiumbis-(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Zmes sa mieša pri -78°C 30 minút a potom sa prikvapká roztok 1,14 g metylesteru kyseliny 4-(1-((1,1-dimetylety ljdimety lsilyl]-3 - [ 1 -[[(1,1 -dimety lety ljdimety lsilyljo-xy]etyl]-4-oxo-2-azetidinyl]-2-buténovej, [2R-[2alfa(E),3beta (R*)]], v 4,6 ml tetrahydrofuránu. Po 1 hodine sa reakčná zmes schladí prídavkom 5 ml 10% kyseliny octovej a zriedením etylacetátom. Po rozdelení sa organická vrstva premyje dvakrát vodou a raz soľným roztokom. Po vysušení nad bezvodým síranom horečnatým a prefiltrovaní sa roztok zahustí a surový olej podrobí flash chromatografii na silikagéli s 15 % etylacetátu v hexánoch. Zlúčenina sa získa ako zmes diastereomérov (1,4 g, 80 %). Produkt bol pripravený rovnako podľa Tetrahedron Letters, zv. 24, str. 3251-4, 1983.

'H NMR (CDC1₃) hlavný izomér: d 7,33 (br s,5H), 5,18 (ABq, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,4-3,2 (m, 4H), 2,9 (m, 1H), 2,8-2,7 (m, 2H), 2,33 (dd, 1H), 1,84 (br t, 1H), 1,48 (t, 1H), 1,1 (d, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,2-0 (vždy 4s, 3H), Vedľajší izomér: d 7,32 (br s,5H), 5,22 (d, 1H), 5,1), 4,15 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 4H), 3,0-2,9 (m, 2H), 2,5 (dd, 1H), 2,35 (dd, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,19 (d, 3H), 0,9 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,2-0 (vždy 4s, 3H).

Príklad 2

Metylester kyseliny 3-(1-(((1,1-dimetyletyljdimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-beta-[2-[fenylmetoxy)karbonyl]-l,3-ditiolán-2-yl)-2-azetidínbutánovej, [2R-[2alfa(R* a S*), 3beta(R*)]]

504 mg zlúčeniny, pripravenej podľa príkladu 1, v

8,3 ml dichlórmetánu sa chladí na ľadovom kúpeli a pridá sa 0,064 ml ľadovej kyseliny octovej a potom 1,1 ml IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Potom, čo sa zmes mieša 10 minút sa odstráni chladiaci kúpeľ a zmes sa mieša ďalších 20 minút. Reakčná zmes sa potom zriedi dietyléterom a potom dvakrát premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Po premytí soľným roztokom sa organický podiel suší nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujea vákuovo zahustí. Získaný olej sa potom podrobí flash chromatografii na silikagéli pri použití 30 % etylacetátu v hexánoch. Oddelia sa obidva diastereoméry.

Vedľajší izomér: 95,8 mg, hlavný izomér 271 mg, celkový' výťažok 366,8 mg (87 %).

‘H NMR (CDCI3) d hlavný izomér: 7,35(br m, sH), 5,95 (br s, 1H), 5,20(s, 2H), 4,12(m, 1H), 3,67(s m, 4H), 3,4-3,2 (m, 4H), 3,0 (m, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,65 (m, 1H),

2,35 (dd, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,15 (d, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).

Príklad 3 [2R-[2alfa(R* a S*), 3(3)R*)]] 3-[[3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-2-azetitinyl]metyljpentándiová kyselina

748 mg N-brómsukcínimidu sa rozpustí v zmesi acetón-voda a ochladí sa na -10°C. K tejto chladnej zmesi sa pridá 298 mg ditiolánu, opísaného v príklade 2, v 10 ml acetónu (prídavok v priebehu 5 min). Teplota kúpeľa sa potom nechá vystúpiť na 10°C a zmes sa pri tejto teplote mieša 30 minút. Reakčná zmes sa potom schladí 10% roztokom tiosíranu sodného a mieša do odfarbenia. Zmes sa zriedi etylacetátom a rozdelí. Organická vrstva sa premyje raz 1 M roztokom hydrogenuhličitanu sodného, raz soľným roztokom a suší nad bezvodým síranom horečnatým. Surový alfa-ketoester sa prečistí flash chromatograftou a 30 % etylacetátu v hexánoch a získa sa 150 mg (58 %) bezfarbého oleja.

'H NMR (CDClj) d 7,35 (m, 5H), 5,95 (br s, 1H), 5,35 (d, vedľajší izomér), 5,30 (s, 2H), 5,14 (d, vedľajší izomér), 4,1 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,63 (s, vedľajší izomér), 6,6 (s, 3H), 3,5, (m, 1H), 2,88 (dd, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,15 (d, 3H), 0,86 (s, vedľajší izomér), 0,84 (s,9H), 0,05-0 (3s, 6H).

Príklad 4 [5R-[5alfa,6beta(R*)]]-metylester kyseliny 6-[ 1 -[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-7-oxo-2-[(fenylmetoxy)-karbonyl]-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-octovej

0,350 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (37%) sa pridá k 4 ml dichlórmetánu. K rýchlo miešanej zmesi sa pridá alfa-ketoester, opísaný v príklade 3, v 2 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 20 minút, zriedi sa etylacetátom a schladí IM roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa raz premyje soľným roztokom a suší nad bezvodým síranom horečnatým. Po prefíltrovaní a zahustení sa zvyšok prečistí flash chromatografíou s 20 % etylacetátu v hexánoch. Čistý· karbapeném sa získa v množstve 78,4 mg (35 %).

IR (cm 1) 1780 ‘H NMR (CDC1₃) d 7,46-7,25 (m,5H), 5,26 (ABq,2H), 4,2 (m, 2N), 3,85 (d, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,6 (d, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,15 (d, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,09 (s, 611).

Príklad 5 [2R-[2alfa,3beta(R*)]]-dimetylester kyseliny [2-[l[(1,1-dimctylctyl)dimctylsilyl]-3-[l-[[(l-dimetyletyl)dimetyIsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-2-azetidinyl]etyliden]propándiovej

Zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným W. Lehnertom, Tetrahedron Letters, č. 54, str. 4723-4724, 1970. Do 100 ml ľadovo chladného suchého tetrahydrofuránu sa pod dusíkom pridá 52 ml 1 M roztoku chloridu titaničitého v metylénchloride. K získanej jasne žltej suspenzii sa prikvapká zmes 10 g [2R-[2alfa,3beta(R*)]]-3-[l-[[(1,1 -dimety letyl)dimetylsilyl]oxy] etyl]-4-oxo-1 -(trietylsilyl)-2-azetidinylaceladehydu (pripraveného podľa EP A1 37081) a 3 g dimetylmalonátu v 65 ml suchého THF. Po skončení prídavku (10 min) sa rýchlo prikvapká

8,4 ml pyridínu. Po 20 minútach sa odstráni chladiaci kúpeľ a zmes sa mieša 15 hodín. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom, schladí vodou a rozdelí. Organická vrstva sa premyje raz vodou, raz nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a raz soľným roztokom. Získaná organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí. Získaný zvyšok sa čistí filtráciou cez stĺpec silikagélu 60 s elúciou 20% etylacetátu v hexánoch. Získa sa 10 g (77 %) zlúčeniny vo forme svetlohnedých kryštálov.

’H NMR (CDClj) d 6,99 (t, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,84 5 (s, 3H), 3,79 (s, 3N), 3,73 (m, 1H), 2,87 (m, 2H),

2,53-2,45 (m, 1H), 1,16 (d, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,24 (s, 3H), 0,23 (s, 3H), 0,07 (s. 3H). 0,04 (s, 3H).

Príklad 6 [2R-[2alfa(R* a S*), 3beta(R*)]]-dimetylester kyseliny [2-[l-[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]-3-[l-[[(l, 1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-2-azetidinyl]-l-[2-[(fenylmetoxy)karbonyl]-l,3-ditiolán-2-yl]etyl]propándiovej 15 106 mg benzyl-l,3-ditiolán-2-karboxylátu sa pod argónom rozpusti v 1,6 ml suchého tetrahydrofuránu a ochladí na -78°C. K tomuto roztoku sa pridá 0,53 ml 1 M roztoku lítiumbistrimetylsilylamidu v tetrahydrofuráne. Po 30 minútach sa prikvapká 200 mg diesteru, priprave20 neho podľa príkladu 5, v 0,8 ml suchého tetrahydrofuránu. Po skončení prídavku sa reakčná zmes 15 minút mieša a potom sa zriedi 10 % vodnou kyselinou octovou. Zmes sa zriedi zmesou dietyléter/voda a rozdelí. Organická vrstva sa premyje raz vodou, raz soľným roztokom 25 a suší nad síranom horečnatým. Zvyšok, získaný po filtrácii a zahustení, sa chromatografuje na silikagéli s 20 % etylacetátu v hexánoch. Celkové získané množstvo zlúčeniny robí 279 mg (94 %). Zmes diastereomérov sa čiastočne rozdelí.

‘H NMR (CDCI3) hlavný izomér: d 7,37 (m, 5H), 5,21 (s, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,79 (s, 6H), 3,4-3,26 (m, 6H). 2,93 (m, 1H), Z,49 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,19 (d, 3H), 0,92 (s,9H), 0,87(s,9H), 0,23 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s,3H), Vedľajší izomér: d 7,38 35 (m, 5H), 5,31 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,96 (br d, 1H), 3,71(s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,39-3,24 (m, 5H), 3,02 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,97 (dd, 1H), 1,28 (d, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,26 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).

Príklad 7 [2R-[2alfa(R* alebo S*), 3beta(R*)]]fenylmetylester kyseliny 2-[2-[ 1 -[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]-3- [ 1 - [[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-2-azetidinyl]-l45 -hydroxyetyl]-l,3- ditián-2-karboxylovej

1,45 g benzyl-l,3-ditián-2-karboxylátu (J. Org. Chem., 452-9, 1978) v 20 ml suchého tetrahydrofuránu sa pod argónom ochladí na -78°C a prikvapká sa 6,3 ml l.OM roztoku lítiumbistrimetylsilylamidu v tetrahydrofu50 ráne. Zmes sa mieša 30 minút pri -78°C a potom sa prikvapká [2R-[2alfa, 3beta(R*)]]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-1 -(triety Isily l)-2-(azetidínjacetaldehyd v 10 ml suchého tetrahydrofuránu. Po skončení prídavku sa reakčná zmes 80 minút mieša, po55 tom sa schladí pri -78°C 10 % vodnou kyselinou octovou a nechá ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a rozdelí. Organická vrstva sa potom premyje trikrát vodou a raz soľným roztokom. Potom, čo sa suší nad bezvodým síranom horečnatým a prefiltruje, 60 odstráni sa vo vákuu rozpúšťadlo a získa sa kryštalická kaša, ktorá sa zriedi 10% etylacetátom v hexánoch a ochladí ľadom. Kryštály sa oddelia a premyjú 10% etylacetátom v hexánoch a potom hexánmi. Sušením vo vákuu sa získa 2,04 g (61 %,) bielych kryštálov. Tento produkt 65 zodpovedá jedinému diasteroméru titulnej zlúčeniny.

Teplota topenia 170 až 172°C.

'H NMR (CDClj) d 7,38 (br s, 5H) 5,27 (s, 2H), 4,08-4,02 (m, 2H), 3,75 (br d, 1H), 3,16 (t, 2H), 2,90 (d, 1H), 2,68 (m, 3H), 2,02-2,05 (m, 2H), 1,83 (br q, 2H), 1,22 (d, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,21 (s, 3H), 0,20 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,07 (s, 3H).

Príklad 8 [2R-[2alfa,3beta(R*)]]-fenylmetylester kyseliny 2-[ 1 -(acetyloxy)-2-[( 1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]-3-[ 1-(((1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-2-azetidinyletyl]-1,3 -ditián-2-karboxylovej

0,340 g alkoholu, pripraveného podľa príkladu 7, sa rozpustí v 5 ml pyridínu a pridá sa 1 ml acetanhydridu. Po tom sa pridá 0,05 g 4-dimetylaminopyridínu a reakčná zmes sa mieša 15 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom, premyje dvakrát 10% kyselinou chlorovodíkovou a raz soľným roztokom. Organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s 20 % etylacetátu v hexánoch. Zlúčenina sa izoluje ako bezfarbý olej s hmotnosťou 0,348 g (96 %).

Príklad 9 [2R-[2alfa,3(3R*)]]-fenylmetylester kyseliny beta(acetoxy)-1 -[(1,1 -dimetylety ljdimety lsily 1]-3 - [ 1 - [[(1,1 -dimetyletyl-(dimetylsilyl]oxy]etyl]alfa,4-dioxo-2-azetidínbutánovej

Roztok 0,774 g brómsukcínamidu v 9,8 ml zmesi acetón-voda 97:3 sa ochladí na -10°C a pridá sa roztok ditiánu, pripraveného podľa príkladu 8 (0,37 g v 3 ml acetónu). Reakčná zmes sa potom behom 30 minút nechá ohriať na 6°C. Reakčná zmes sa schladí 10% síričitanom sodným a zriedi etylacetátom. Po rozdelení fáz sa organická fáza premyje raz IM hydrogenuhličitanom sodným a raz soľným roztokom. Po sušení nad bezvodým síranom horečnatým a filtrácii sa vákuovo odstránia rozpúšťadla. Získaný zvyšok sa chromatografuje s 30 % etylactátu v hexánoch a získa sa 0,227 g (70 %) požadovaného alfaketoesteru vo forme bezfarbého oleja.

'H NMR (CDClj) d 7,36 (m, sH) 5,4 (br d, 1H), 5,29 (ABq,2H), 5,21 (ABq, vedľajší izomér), 4,95 (m, vedľajší izomér), 4,29 (vedľajší izomér), 4,1 (m, 1H), 3,74 (m, III), 3,6 (m, vedľajší izomér), 2,83 (m, 1H), 2,7 (m, vedľajší izomér), 2,18 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,94 (s, vedľajší izomér), 1,88 (m, 1H), 1,1 (d, 3H), 0,9 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,1-0 (4S, vždy 3H).

Príklad 10 [2R-[2alfa(R* alebo S*), 3beta(R*)]]fenylmetylester kyseliny 2-(2-(1 -[(1,1 -dimetylety lfdimetylsilyl] -3-[ 1 -[ [(1,1-dimetyletyl(dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-2-azetidinyl]-1 -hydroxyetyl]-l,3-ditiolán-2-karboxylovej

Roztok 1,37 g benzyl-l,3-ditiolán-2-karboxylátu (Gazz. Chim. Ital., 120(3), 165-70, 1990, V 20 ml suchého tetrahydrofuránu sa pod argónom ochladí na -78°C a pridá sa 6,4 ml 1 M roztoku lítiumbistrimetylsilylamidu v tetrahydro- fiiráne. Po 40 min sa rýchlo prikvapká 2,0 g [2R-[2alfa,3beta(R*)]]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-l-(trietylsilyl)-2-azetidínacetaldehydu v 10 ml tetrehydrofu ránu. Zmes sa mieša 35 minút pri -78°C a potom sa pridá 5 ml 10% kyseliny octovej a chladiaci kúpeľ sa odstráni. Reakčná zmes zriedi vodou a etylacetátom a rozdelí. Organická vrstva sa potom premyje raz soľným roztokom, suší nad bezvodým síranom horečnatým a prefiltruje. Zahustením sa získajú svetložlté olejovité kryštály, ktoré sa suspendujú v hexánoch a chladia ľadom. Hmotnosť získaných kryštálov je 1,29 g (40 %) titulného alkoholu ako jediného diastereoméru. Teplota topenia 163 až 136°C.

'H NMR (CDClj) d 7,35 (m, 5H), 5,27 (ABq, 2H), 4,2-3,95 (m, 2H), 3,77 (m, IH), 3,5-2,27 (m, 4H), 2,94 (m, IN), 2,63 (dd, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,62 (t, 1H), 1,20 (d, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,21 (s, 3H), 0,20 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,06(s, 3H).

Príklad 11 [2R-[2alfa,3beta(R’*)]]-fenylmetylester kyseliny 2-(2-(1-[(1,1 -dimetylety l(dimetylsi lyl]-3-[ 1-((( 1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-2-azetidinyl]-l-[[(4-metylfenyl(sulfonyl]oxy]etyl-l,3-ditiolán-2-karboxylovej

1,29 g alkoholu podľa príkladu 10 sa rozpustí v 12 ml suchého tetrahydrofuránu pod argónom a zriedi sa 24 ml suchého dietyléteru. Táto zmes sa ochladí na -78°C a prikvapká sa 1,54 ml 1,6 m roztoku m-butyllítia v hexánoch. Po niekoľkých minútach sa v jednej dávke pridá 0,433 g pevného p-toluénsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri -78°C a potom sa behom 30 minút postupne zahreje na 0°C. Reakčná zmes sa schladí vodou a zriedi etylacetátom. Po rozdelení sa organická fáza raz premyje vodou a raz soľným roztokom. Vykoná sa sušenie nad síranom horečnatým a filtrácia a po odstránení rozpúšťadla sa získa 1,66 g surového tozylátu vo forme svetložltého oleja.

Ή NMR (CDClj) d 7,8 (d, 2H), 7,37 (br s,5H), 7,3 (d, 2H), 5,26 (d, IH), 5,2 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,4-3,15 (m, 4H), 2, 9 (m, IH), 2,42 (s, 3H), 2,33 (m, IH), 1,9 (m, IH), 1,26 (d, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,88 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).

Príklad 12 [2R-[2alfa,3beta(R*)]]-fenylmetylester kyseliny 1-((1,1-d imetyl ety ljdimety 1 sily 1]-3 - [ 1-(((1,1 -dimetylety l)dimetylsilyl]oxy]etyl]beta-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]oxy]-alfa,4-dioxo-2-azetidínbutánovej

1,52 g N-brómsukcínimidu sa rozpusti v 19 ml zmesi acetón-voda 97:8 a ochladí na -5°C. Behom 5 minút sa prikvapká 0,891 g ditiolánu, pripraveného podľa príkladu 11, v 7 ml acetónu. Po skončení prídavku sa chladiaci kúpeľ nechá behom 40 minút ohriať na 10°C. K reakčnej zmesi sa pri 10°C pridá 10% hydrogensiričitan sodný a mieša sa do stratenia oranžového zafarbenia. Zmes sa zriedi etylacetátom a vodou a rozdelia sa fázy. Organická vrstva sa potom premyje IM hydrogenuhličitanom sodným a potom soľným roztokom. Zvyšok, získaný sušením nad síranom horečnatým, filtráciou a zahustením, sa čistí chromatografiou na Biosile A. Zlúčenina sa získa ako 0,239 g (22 %) takmer bezfarbého oleja, tvoreného zmesou diastereomérov.

'H NMR (CDClj) d 7,78 (m, 4H), 7,44-7,28 (m, 14H), 5,47 (m, IH), 5,38 (d, IH), 5,3 (ABq, 2H), 5,14 (d, IH), 4,88 (m, IH), 4,13 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 2,85 (m, IH),

2,66 (m, IH), 2,44 (d, 6H), 2,3 (m, IH), 2,18 (m, IH), 2,0-1,8 (m, 2H), 1,10 (d, 3H), 1,04 (d, 9H), 0,9 (m, 36H), 0,1-0 (m, 24H).

Príklad 13 [2R-[2alfa(R* a S*), 3beta(R*)]]-fenylmetylester kyseliny 1-((1, l-dimetyletyl(dimetylsilyl]-3-[l-[[(l, 1-dimetyletyl-(dimetylsilyl]oxy]etyl]alfa,4-dioxo-beta-[(fenylmetyl)tio]-2-azetidínbutánovej

Roztok 0,07 ml benzylmerkaptánu v 4,2 ml suchého tetrahydrofuránu sa pod argónom ochladí na 0°C. K ľadovo chladnej zmesi sa pridá 0,406 ml 1 M roztoku nátriumbis-(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Po 15 minútach sa prikvapká 0,238 g tozylátu, pripraveného podľa príkladu 12, v 2,8 ml suchého tetrahydrofuránu. Mieša sa 20 minút, potom sa k reakčnej zmesi pridá voda a zriedi sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom a suší nad bezvodým síranom horečnatým. Filtráciou a zahustením sa získa surový produkt vo forme zmesi diastereomérov. Čiastočné rozdelenie sa dosiahne chromatografiou na silikagéli s 20 % etylacetátu v hexánoch. Celkové množstvo získanej zlúčeniny robí 0,122 g.

’H NMR (CDClj) rýchly izomér: d 7,47-7,22 (m, 1OH),

5,35 (ABq, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,77 (dd, 1H),

3,60 (ABq,2II), 3,39 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 0,94 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,21-0,42 (vždy 45,2H); pomalý izomér: d 7,45-7,16 (m, 1OH), 5,4(d, 1H), 5,27(d, 1H), 4,18-3,96 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 2,79 (m, III), 2,5-1,99 (m, 2H), 1,08 (d, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,25-0,04 (4s po 3H).

Príklad 14

Fenylmetylester (dimetoxyfosfinyl)hydroxyoctovej kyseliny

Zlúčenina bola pripravená postupom E. Nakamura (Tet. Lett. zv. 22, 1981, str. 663). Na 4,9 g banzylglyoxa látu a dimctylfosfit v 20 ml benzénu sa pôsobí katalytickou kyselinou p-toluénsulfónovou. Zmes sa 1,5 hodiny refluxuje s Dean-Starkovým zachycovačom. Po ochladení sa reakčná zmes zahustí a zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s 30 % hexánov v etylacetáte až 100 % etylacetátu. Získa sa 4,9 g alkoholu ako svetložltého oleja.

Ή NMR (CDClj) d 7,45-7,30 (m, 5H), 5,3 (ABq, 2H), 4,65 úbr dl, 1H), 3,9-3,7 (4S, br 5,7H).

Príklad 15

Fenylmetylester kyseliny (dimetoxyfosfinyl)[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]octovej

Silylácia alkoholu, opísaného v príklade 14, sa vykoná rozpustením 3,66 g v 15 ml dimetylformamidu a prídavkom 2,21 g terč.butyldimetylsilylchloridu a 2,27 g imidazolu. Zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa zriedi dietyléterom a premyje päťkrát vodou; raz soľným roztokom a suší nad bezvodým síranom horečnatým. Filtráciou a zahustením sa získa 4,88 g zlúčeniny vo forme takmer bezfarbého oleja.

'H NMR (CDClj) d 7,45-7,3 (m, 5H), 5,25 (ABq, 2H),

4,67 (d, 1H), 3,81 (d, 3H), 3,77 (d, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,085 (s, 3H).

Príklad 16 (4-nitrofenyl)metylester kyseliny (dimetoxyfosfinyl)-hydroxy octovej

Zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 14. Na 4,32 g p-nitrobenzylglyoxalátu a 20 ml dimetylfosfitu v 25 ml benzénu sa pôsobí katalytickou kyselinou p-toluén-sulfónovou. Zmes sa 1,5 hodiny refluxuje s DeanStarkovým zachycovačom. Po ochladení sa vo vákuu odparí rozpúšťadlo. Získaná kryštalická hmota sa suspenduje v etylacetáte a prefiltruje. Získané kryštály majú hmotnosť 3,48 g.

'H NMR (CDClj) d 8,30 (d, 2H), 7,73 (d, 2H) 5,42 (ABq, 2H), 4,91 (d, 1H), B,75 (2d, 6H).

Príklad 17 (4-nitrofenyl)metylester kyseliny (dimetoxyfosfinyl)-[[(1, l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]octovej

3,48 g alkoholu, pripraveného podľa príkladu 16, sa rozpustí v 12 ml dimetylformamidu a pridá sa 1,81 g terc, butyldimetylsilylchloridu a 1,86 g imidazolu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa zriedi zmesou 50 % etylacetátu a dietyléteru a premyje päťkrát 10 vodou, raz nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a raz soľným roztokom. Po sušení nad síranom horečnatým a filtrácii sa vo vákuu odparí rozpúšťadlo a získa sa 990 g silylovaného produktu vo forme svetložltých kryštálov.

'H NMR (CDClj) d 8,23 (d, 2H), 7,59 (d, 2H),

5,35 (ABq,2H), 4,71 (d, 1H), 3,84 (d, 3H), 3,61 (d, 3H),

0,91 (s, 9H), 0,11 (s, SH), 0,09 (s, 3H).

Príklad 18 [2R-[2alfa(E),3beta(R*)]]-fenylmetylester kyseliny 4-[ 1 20 -[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]-2-butánovej

0,111 g Homer-Emmonsovho činidla, pripraveného rovnako ako v príklade 15, v 60 ml suchého tetrahydrofuránu sa pod argónom ochladí na -40°C a pridá sa 0,311 25 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Po 5 minútach sa prikvapká [2R-[2alfa,3beta(R*)] ]-3 - [ 1 -[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl] -4-oxo-l-(trietylsilyl)-2-azetidínacetaldehyd v 0,4 ml tatrahydrofuránu a chladiaci kúpeľ sa nechá postupne ohriať 30 na 0°C (30 min). Reakčná zmes sa zriedi etanolom a schladí vodou. Organická fáza sa premyje raz vodou, raz soľným roztokom a suší nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii a zahustení vo vákuu sa surový zvyšok čistí filtráciou cez silikagél s elúciou 10 % etylacetátu v 35 hexánoch.

Výťažok 160 mg (95 %) takmer bezfarbého oleja, podľa NMR zmes izomérov E:Z = 82:18.

‘H NMR (CDClj) d 7,43-7,25 (m, 5H), 6,0 (t, 1H, vedľajší izomér Z), 5,45 (t, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,1 (m, 1H),

3,7 (m, 1H), 3,0-3,1 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,58 (m, 1H),

1,14 (d, 3H), 1,09 (d, 3H, vedľajší izomér Z),

0,94 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,2 (s, 6H), 0,06 (s, 12H).

Príklad 19 [2R-[2alfa[S*-(E),3beta(R*)]]-fenylmetylester kyseliny 4-[l-[(l,l-dimetyletyl(dimetylsilyl]-3-[l-[[l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-2-azetidinyl]-2-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-2-penténovej

Zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príklade

18, pričom sa ako aldehyd použije [2R2alfa(R*),3 beta(R*)]j -1 -[(1,1 -dimetyletyl)dimety 1silyl]-3-[l-[[(l, l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-2-azetidínaceladehyd.

‘H NMR (CDClj) 7,36 (m, 5H), 5,45 (d, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,06 (t, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,5 (br s, 1H), 2,88 (dd, 1H), 1,26 (d, 3H), 1,05 (d, 9H). 0,91 (s, 9H) 0,88 (5,18H), 0,19-0,0 (m, 18H).

Príklad 20 [2S-[2alfa(S*-E),3beta(S*)]]-(4-nitrofenyl)metylester kyseliny 4-[l -[(1,1 -di mety lety l)dimety 1 s ily 1] - 3-[ 1 -[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-2-azetidinyl]-2-[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-2-penténovej, po65 merE/Z88:12

Zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príklade

18, pričom sa ako aldehyd použije [2R2alfa(R*),3beta(R*)] ]-1 - [(1,1 -dimetyletyljdimetyls íly l ] - 3 - [ 1 - [[(1,1 -di mety lety 1 jdimetylsi lyl] oxy]-2-azetidínaceladehyd a Homer-Emmonsovho činidlo sa nahradí činidlom, pripraveným podľa príkladu 17.

‘H NMR (CDClj) izomér E: d 8,2 (d, 2H), 7,6 (d, 2H),

5,5 (d, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 1,27 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,92 (5,9H), 0,91 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,21 (s, 3H), 0,1 (s, 2H), 0,09 (s, 3 H), 0,087 (s, 3H), 0,07 (s, 3N), 0,06 (s, 3H); izomér Z: d 8,2 (d, 211), 7,49 (d, 2H), 6,07 (d, 1H), 5,28 (q, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,5 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,17 (s, 3H), 0,165 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,14 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,06 (s, 3N).

Príklad 21 [2S-[2alfa[S»(R) a S*(S*)],3beta(S*)]]-(4-nitrofenyl)-mety lester kyseliny beta-bróm-1 - [(1,1 -dimetylety l)d i metylsilyl]-3-[l-[[(l, l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-c-metyl-alfa,4dioxo-2-azetidínbutánovej

38,1 mg silylenoléteru podľa príkladu 20 sa pod argónom rozpusti v 0,5 ml suchého tetrahydrofúránu a chladí na ľadovom kúpeli. K tomuto roztoku sa prikvapká 0,004 ml brómu. Zmes sa 15 minút mieša a potom sa schladí 10 % tiosíranom sodným a zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa po jednom premytí soľným roztokom suší nad bezvodým síranom horečnatým a prefiltruje. Zvyšok, získaný zahustením, sa čistí flash chromatografiou na silikagéli (20% etylacetát v hexánoch). Čistý bromid ako zmes diastereomérov (4:1) sa získa v kvantitatívnom výťažku.

’H NMR (CDClj) d 8,26 (d, 2H), 7,59 (d, 2H) 5,48-5,56 (ABq a d, 3H), 5,05 (d, vedľajší izomér), 4,12-4,02 (m, 1H), 3,67 (t, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,87 (m, vedľajší izomér), 2,58 (m, 1H), 1,25 (d, 9H), 1,18 (d, 3H), 1,08 (d, vedľajší izomér), 0,98 (s, vedľajší izomér), 0,91 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,88 (s, vedľajší izomér), 0,33, 0,26, 0,07 (3s, vedľajší izomér), 0,21 (s, 9H), 0,13 (S, OH), 0,1 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).

Príklad 22 [2R-[2alfa,3beta(R*)]]-fenylmetyletser kyseliny betabróm-1 -[(1,1 -dimetylety l)dimetylsi lyl]-3 - [ 1 -[[(1,1 -dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-alfa,4-dioxo-2-azetidínbutánovej

Zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v príklade 21, pričom ako silylenoléter sa použije silylenoléter podľa príkladu 18.

’H NMR (CDClj) d 7,40 (m, 5H), 5,35 (ABq, 2H), 4,95 (dd, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,26 (d, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,26 (s, 3H), 0,22 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H).

Príklad 23 [2S-[2alfa(2*(R*) a S*(S*)],3beta(S*)]]-fenylmetylester kyseliny betabróm-l-[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]-3-[l-[[(1,1- dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-c-metyl-alfa,4-dioxo-2- azetidínbutánovej

Zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v príklade 21, pričom ako silylenoléter sa použije silylenoléter podľa príkladu 19.

‘H NMR (CDClj) d 7,4 (m, 5H), 5,45-5,26 (m, 3H), 5,02 (d, vedľajší izomér), 4,08 (m, 1H a 2H vedľajší izomér),

3,67 (ζ 1H), 3,44 (m, 1H), 2,86 (m, vedľajší izomér), 2,68-2,5 (m, 1H + 1H vedľajší izomér), 0,97 (s, vedľajší izomér), 0,9 (s, 9H), 0,89 (s 9H), 0,88 (s, vedľajší izomér), 0,31,0,24, 0,09, 0,07 (s, vedľajší izomér), 0,2 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).

Príklad 24 [2S-[2alfa[S*(R* alebo S*)],3beta(S*)]]-fenylmetylestcr kyseliny 1 -[(1,1 -dimetyletyljdimetylsilyl] -3-[l -[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-c-metyl-alfa,4-dioxo-beta-[(fenylmetyl)tio]-2-azetidínbutánovej

0,483 g bromidu, pripraveného rovnako ako v príklade 23, sa rozpustí v 6,5 ml suchého tetrahydrofiiránu pod dusíkom a pridá sa 0,1 ml benzylmerkaptánu. K zmesi sa pridá 0,12 ml trietylamínu a zmes sa mieša 20 minút pri teplote miestnosti. Po zriedení etylacetátom a schladení nasýteným hydrogenuhličitanom sodným sa organická vrstva premyje raz vodou a raz solným roztokom, Zvyšok, získaný sušením nad síranom horečnatým, filtráciou a zahustením sa chromatografúje na silikagéli s 10 % etylacetátom v hexánoch. Po rozdelení diastereomérov sa získa 0,078 g vedľajšieho izoméru a 0,365 g hlavného izoméru. Celkový výťažok je 0,443 g (86 %). IR (čistý) 1744 cm ’H NMR (CDClj) d 7,44-7,17 (m, 1OH + vedľajší izomér), 5,32 (s, 2H), 5,28 (s, vedľajší izomér), 4,23 (d, vedľajší izomér), 4,14 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,36 (d, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,15 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,21 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).

Príklad 25 [2S-[2alfa(S*),3beta(S*)]]-fcnylmetylester kyseliny 1-[(1,1 -dimetylety l)dimet>ls ilyl] - 3 - [ 1 -[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-c-metyl-alfa,4-dioxo-beta-(feny Itio)] -2azetidínbutánovej

K roztoku 220 mg zlúčeniny, pripravenej podľa príkladu 23 a 0,04 ml tiofenolu v 3 ml suchého tetrahydrofiiránu sa pridá 0,092 ml diizopropyletylamínu. Po 90 minútach sa reakčná zmes schladí nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa potom premyje raz vodou a raz soľným roztokom. Po sušení nad bezvodým síranom horečnatým, filtráciou a zahustení sa zvyšok chromatografúje na silikagéli s 10% EtOAc v hexánoch. Získaná zmes diastereomérov má hmotnosť 190 mg (83 %).

IR (čistý) 1744 cm ’’ ’H NMR (CDClj) d 7,45-7,24 (m, 1OH), 5,3 (ABq, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 2,84 (m, 1H),

2,36 (m, 1H), 1,16 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,24 (s, 3H), 0,19 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,09 (s, 3H).

Príklad 26 [2R-[2alfa(R* a c*),3beta(R*)]]-fenylmetylester kyseliny beta-(cyklopentyltio)-1 - [(1,1 -dimetyletyl)dimetylsily 1] -3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-alťa,4-dioxo-2-azetidínbutánovej

K roztoku 0,135 g bromidu, pripraveného podľa príkladu 22, v 2 ml suchého tetrahydrofúránu sa pri 0°C pod argónom pridá 0,026 ml cyklopentylmerkaptánu. K tejto zmesi sa prikvapká 0,265 ml IM roztoku bis(trimetylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuráne. Po 15 minútach sa reakčná zmes schladí 10 % kyselinou octovou a zriedi dietyléterom. Organická vrstva sa premyje raz vodou, raz soľným roztokom a suší nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii a zahustení sa zvyšok chromatografuje na silikagéli s 10 % etylacetátu v hexánoch. Zlúčenina sa získa ako zmes diastereomérov s hmotnosťou 0,109 g (78 %).

IR 1746 cm 'H NMR (CDClj) d 7,41 (m, 1OH), 5,33 (2ABq, 4H),

4,14 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,77 (m, 1H),

2,67 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,-1,3 (m, 18H), l, 12 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,95 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,84 (s, 9H).

Príklad 27 [2R-[2alfa(R* a S*),3beta(R*)]]-fenylmetylester kyseliny l-[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilylJ-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)-dimety lsi ly 1] oxy] etyl] -alfa,4-dioxo-beta-(2-pyrimidinyltio)-2-azetidínbutánovej

Zlúčenina sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 26, avšak miesto cyklopentylmerkaptánu sa použije 2-merkaptopyrimid.

IR 1743 cm '¹

1H NMR (CDC13) zmes diastereomérov d 8,38 (vedľajší, d, 2H), 8,18 (d, 2H), 7,44-7,27 (hlavný/vedľajší, m, 1OH), 6,99 (vedľajší, t, 1H), 6,89 (t, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,28 (d,lH), 5,25 (Vedľajší, ABq,2H), 5,18 (vedľajší, dd,lH), 4,85 (dd,lH), 4,21 (vedľajší, m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,63 (vedľajší, m, 1H), 3,02 (vedľajší, dd, 1H). 2,94 (dd, 1H), 2,80 (vedľajší, m,lH), 2,3-2,04 (m, 2H), 1,89 (Vedľajší, m, 1H), 0,95 (vedľajší, 5,9H), 0,93 (s, 9H), 0,85 (vedľajší, 5,9N), 0,79 (s, 9N).

Príklad 28 [2R-[2alfa(S*),3beta(S*)]]-fenylmetylester kyseliny 1-[(1,1 -dimety lety ljdimety lsi ly 1]-3 - [ 1 -[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-beta[(3-etoxy-3-oxopropyl)tio-c-metyl-alfa, 4-dioxo-2-azetidínbutánovej

Zlúčenina sa pripraví analogickým postupom ako v príklade 24, avšak miesto benzylmerkaptánu sa použije 5-merkaptopropionát.

IR (čistý) 1741 cm’¹ ’H NMR (CDC1₃) zmes diastreomérov d 7,4 (m, 5H), 5,4-5,25 (m, 2H), 4,22-3,98 (m, 5N), 3,3-2,3 (m, 6H), 1,25 (m, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,89 (s, 9H).

Príklad 29 [2S-2alfa[S*(R*) a S*(S*)],3beta (S*)]-bis[(4-nitrofenyl)-metyl]ester kyseliny 4-[[l-[l-[l-[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]-3-[l-[[( 1, l-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-2-azetidinyl]etyl]-3-[(4-nitrofenyl)metoxy]-2,3-dioxopropyl]-tio]-l,2-pyrazolidíndikarboxylovej

Zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príklade 26, pričom sa použije bromid, opísaný v príklade 21, a bis-[(4-nitrofenyl)metyl]ester kyseliny 4-merkapto-l,2-pyrazolidíndikarboxy lovej.

IR (čistý) 1738 cm’¹ 'H NMR (CDCI3) zmes diasteromérov d 8,35-8,1 (m, 6H), 7,65-7,40 (m, 6H), 5,45-5,15 (m, 6H), 4,4-2,55 (m, 1OH), 1,35-0,85 (m, 24H).

Príklad 30 [3S-[2(S*),3alfa(S*)]]-(4-nitrofenyl)metyl]ester kyseliny beta-(2-benzoxazoly ltio)-1 -[(1,1 -dimetyletyljdimety 1silyl]-3 - [ 1 - [[(1,1 -dimety letyljdimety lsilyl] oxy] etyl] -c-metyl-alfa, 4-dioxo-2-azetidínbutánovej

Zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príklade 26, pričom sa ako bromid použije bromid, pripravený podľa príkladu 21, a miesto cyklopentylmerkaptánu sa použije 2-merkaptobenzoxazol.

'H NMR (CDCI3) hlavný izomér d 8,05 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 5,55 (d, 1H), 5,26 (5,1H), 4,0 (m, III), 3,66 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 1,20 (m, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,25-0 (4s, vždy 3N).

Príklad 31 [2S-[2alfa[beta-R*(alebo S*)],c-S*],3beta(S*)]]-(4-nitrofenyl)metyl]ester kyseliny l-[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]-3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-beta15 -[(2-hydroxyetyl)tio]-c-metyl-alfa,4-dioxo-2-azetidínbutánovej

Zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príklade 24, pričom sa ako bromid použije bromid, pripravený podľa príkladu 21, a miesto cyklopentylmerkaptánu sa 20 použije 2-merkaptoetanol.

'H NMR (CDCI3) zmes diasteromérov d 8,26 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 5,37 (q, 2H), 4,3- 3,4 (m, 6H), 3,15-2,4 (m, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,17 (d, 311), 0,93 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,18 (s, 6H), 0,08 (d, 6H).

Príklad 32 [4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]]-fenylmetylester kyseliny 6- [ 1 -[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-mety 1-7-oxo-2-[(fenylmetyl)tio]-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en30 -2-karboxylovej

0,129 g alfa-ketoesteru podľa príkladu 24 sa rozpustí v 3 ml acetonitrilu a pridá sa 0,21 ml trietylamíntrishydrofluoridu. Po 1 hodine sa reakcia zastaví naliatím zmesi do rýchlo miešanej zmesi nasýteného roztoku hydroge35 nuhličitanu sodného a etylacetátu. Organická vrstva sa oddelí a premyje raz vodou a raz soľným roztokom. Po sušení nad síranom horečnatým a filtrácii sa vo vákuu odparí rozpúšťadlo a získa sa 0,102 g surového N-H betalaktámu. Táto látka sa použije v stupni cyklizácie bez 40 ďalšieho čistenia.

0,102 g surového N-H beta-laktámu sa rozpustí v 1,5 ml suchého tetrahydrofuránu pod argónom a pridá sa 0,735 ml IM roztoku chloridu titaničitého v metylénchloride. Zmes sa mieša 1 hodinu a 45 minút pri teplote 45 miestnosti a potom sa vleje do rýchlo miešanej zmesi nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného - etylacetát. Organická vrstva sa potom sa premyje raz vodou a dvakrát soľným roztokom. Surový zvyšok, získaný po čistení nad bezvodým síranom horečnatým, filtrácii a zahustení, 50 sa chromatografuje na silikagéli s 20 % etylacetátu v hexánoch. Čistý karbapeném sa získa vo forme bielych kryštálov vo výťažku 0,056 g (55 %).

Teplote topenia 116-118°C.

‘H NMR (CDClj) d 7,47-7,28 (m, 1OH), 5,28 55 (ADq, 211), 4,20 (m, III), 4,18-4,04 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 1,23 (2d, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 3H). MS(FAB) 53,7 (M⁺).

Príklad 33 [4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]]-fenylmetylester kyseliny 6-(1 -hydroxyety l)-4-metyl-7-oxo-3- [(fenyltio)-1 -azabicyklo-[3.2.0]-hept-2-en-2-karboxylovej

0,0837 g alfa-ketoesteru, pripraveného podľa príkladu 25, v 0,6 ml acetonitrilu sa pridá k 4 ml 10% kyseliny fluorovodíkovej v acetonitrile. Po 90 minútach sa reakčná zmes naleje do rýchlo miešanej zmesi etylacetát - nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Pridáva sa ďalšie množstvo nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, kým sa pôvodne zakalený roztok nevyčíri. Organická vrstva sa premyje raz vodou, raz soľným roztokom a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Filtráciou a zahustením sa získa 0,053 g surového produktu bez chrániacich skupín vo forme svetložltého oleja. Surový produkt sa rozpustí v 0,9 ml suchého tetrahydrofuránu pod argónom a pridá sa 0,624 ml 0,1 M roztoku chloridu titaničitého v dichlórmetáne. Po 3 hodinách sa reakčná zmes naleje do rýchlo miešanej zmesi etylacetát -nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného Zmes sa rozdelí a organická vrstva sa premyje dvakrát soľným roztokom a suší nad bezvodým síranom horečnatým. Filtráciou a zahustením sa získa surový karbapeném, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli (40% etylacetát v hexánoch). Zlúčenina sa získa vo forme bielych kryštálov s výťažkom 0,0143 g.

'H NMR (CDClj) d 7,6-7,25 (m, 1OH), 5,34 (ABq, 2H), 4,25-4,1 (m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,06 (m, 1H), 1,29 (d, 3H), 0,96 (d,3H).

Príklad 34 [5R-[5alfa,6alfa(R*)]]-fenylmetylester kyseliny 3-(cyklopentyltio)-6-(l-hydroxyetyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-2-karboxylovej

Zlúčenina sa pripraví z alfa-ketoesteru podľa príkladu 26 postupom, opísaným v príklade 33.

'H NMR (CDClj) d 7,51-7,15 (m, 5H), 4,2 (m, 2H), 3,5-3,0 (m, 4H), 2,2-1,4 (m, 8H), 1,35 (d, 3H).

Príklad 35 [4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]]-(4-nitrofenyl)metylester kyseliny 3-(2-benzoxazolyltio)-6-(l-hydroxyetyl)-4-metyl-7-oxo-1 -azabicyklo-[3,2.0]-hept-2-en-2-karboxylovej

Zlúčenina sa pripraví z alfa-ketoesteru podľa príkladu 26 postupom, opísaným v príklade 33.

IR (čistý) 1773 cm

Ή NMR (CDC1₃) d 8,25 (d, 2H) 7,65 (d, 2H), 7,40 (m, 2H) 7,15 (m, 2H), 5,55-5,30 (ABq, 2N), 4,46 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,30 (m,l H), 3,40 (m,l H), 1,35 (d 3H),

1,15 (d, 3H).

Príklad 36 [4R-[4alfa,5beta,6beta(R)]]-bis-[(4-nitrofenyl]metyl]ester kyseliny 4-[[6-(l-hydroxyetyl)-4-metyl-2-[[(4-nitrofenyl)-metoxy]karbonyl]-7-oxo-l-azabicyklo [3.2.0]-hept-2-en-3 -y l]-tio]-1,2-pyrazolidíndikarboxylovej

Zlúčenina sa pripraví z alfa-ketoesteru podľa príkladu 26 postupom, opísaným v príklade 33.

IR (čistý) 1770 cm’¹ 'H NMR (CDClj) d 8,33-8,10 (m, 6H), 7,7-7,4 (m, 6H) 5,55-5,15 (m, 6H), 4,4-3,98 (m, 5H), 3,75-3,15 (m, 5H),

1,37 (d, 3H), 1,25 (m, 3H).

Príklad 37 [4R-[4alfa,5beta,6beta(R*)]]-(4-nitrofenyl)metylester kyseliny 6-(l-hydroxyetyl)-3-[(2-hydroxyetyl(tio]-4-metyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylovej

Zlúčenina sa pripraví z alfa-ketoesteru podľa príkladu 31 postupom, opísaným v príklade 33.

'H NMR (CDC1₃) d 8,22 (d, 2H), 7,65 (d, 211), 5,38 (q, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,05 (m, 5H), 1,38 (d, 3H), 1,24 (d, 3H).

Príklad 38 [2R-[2alfa(R* a S*),3beta(R*)]]-fenylmetylester kyseliny 1 -[(1,1 -dimetyletyl)dimety I s íly I ] - 3 -[ 1 -[[(1,1 -dimety letyl)-dimety lsily ljoxy] etyl] -alfa,4-dioxo-beta- [(fenylmetyl)tio]-2-azetidínbutánovej

Zmes 50 mg epoxidu podľa príkladu 39, 0,05 ml benzylmerkaptánu a 0,05 ml dietylamínu v 1,0 ml tetrahydrofuránu sa 22 hodín mieša v argónovej atmosfére pri teplote miestnosti. Produkty sa izolujú preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve na silikagéli pri použití etylacetátu a hexánov 1:4. Chromatografia na tenkej vrstve a NMR spektroskopia 300 MHz potvrdzujú, že ide o rovnaké diastereoméry ako v príklade 13.

Príklad 39 [3S-[2(S*),3alfa(S*)]]-(4-nitrofenyl)metylester kyseliny 2-chlór-3-[l-[l -[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]-3 -[1 -[[(1,1 -dimetylety l)dimety lsily 1] oxy] e ty l]-4-oxo-2-azetidinyl]etyl]oxiránkarboxylovej

0,65 ml hexametylfosfortriamidu sa pridá k miešanej zmesi 1,39 g aldehydu, použitého v príklade 5, a 1,04 g p-nitrobenzyltrichlóracetátu v 10 ml tetrahydrofuránu s teplotou -78°C v argónovej atmosfére. Získaná zmes sa pri tejto teplote mieša 1,25 hodiny a potom sa reakcia zastaví roztokom 0,20 ml kyseliny octovej v 1,0 ml tetrahydrofuránu. Produkt sa spracuje ako v príklade 41 a čistí sa chromatografiou na silikagéli pri¹ použití etylacetátu a hexánov 1:4 na požadovaný epoxid.

Ή NMR (CDC1,) d 8,24 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,42 (d, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,35 (d, 311), 1,15 (d, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,20-0 (4s, vždy 3H).

Príklad 40 [3S(S*)]-benzylester kyseliny 2-chlór-4-[l-[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]-3-[ l-[[( 1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]-oxy]etyl]-4-oxo-2-azetidinyl]-2-butánovej

Požadovaný alkén sa pripraví rovnakým postupom, ktorý je opísaný v príklade 45, avšak reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc.

‘H NMR (CDC1₃) d 7,40 (s, 5H), 7,07 (t, 1H), 5,30 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,95-2,80 (br m, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,17 (d, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,28-0 (4s, vždy 3 H).

Príklad 41 [3S-[3alfa(S*)]]-fenylmetylester kyseliny alfa,alfa-dichlór-1-[(1 ,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]-3-[l-[[(l ,1-dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-beta-hydroxy-4-oxo-2-azetidínbutánovej

Roztok lítiumhexametyldisilazidu (1,2 ml l.OM roztoku) sa prikvapká k roztoku 219 mg benzyldichlóracetátu a aldehydu, použitého v príklade 5, v 5 ml tetrahydrofuránu na ľadovom kúpeli. Zmes sa mieša v chlade 1 hodinu a potom sa reakcia ukončí 0,12 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa vleje do 0.5M káliumdihydrogenfosfátu a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje solným roztokom, suší nad síranom horečnatým a odparí do sucha. Rozotrením zvyšku s hexánom sa získa dichlórhydroxyzlúčenina, ktorá sa izoluje filtráciou. 'H NMR (CDC1₃) d 7,38 (s, 5H), 5,31 (d, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,88 (d, 1H), 2,71 (t, 1H), 2,18 (m,lH), 1,79 (m, 1H), 1,22 (d, 9H), 0,95 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,23-0 (4s, vždy 9H).

Príklad 42 [3S-[3alfa(S*)]]-fenylmetylester kyseliny 2-chlór-3-[[l-[(1,1 -dimety lety l)di mety 1 s íly 1]-3-[ l-[[( 1,1 - dimety 1 ety 1)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-2-azetidinyl]metyl]-oxiránkarboxylovej

Filtrát, získaný ako výsledok postupu podľa príkladu 41, sa odparí do sucha a chromatografuje na silikagéli pri použití etylacetátu a hexánov 1:4 za vzniku epoxidického 10 produktu.

‘H NMR (CDClj) 7,32 (s, 5H). 5,19 (d, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,08 (d, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,80 (s, 9H), 0,2-0 (4s, vždy 3H). 15

Príklad 43 [3S-[3alfa(S*)]]-fenylmetylester kyseliny 2-chlór-3-[[l-[(1,1 -dimety lety l)dimetylsilyl]-3 - [ 1 -[[(1,1 -dimetyletyl)-dimety lsily l] oxy] ety l]-4-oxo-2-azetidinyl] metylj-oxirán- 20

-karboxylovej

0,60 ml 1,OM roztoku káliumhexametyldisilazidu v tetrahydrofuráne sa pri 0°C v argónovej atmosfére pridá k roztoku 302 mg hydroxydichlórzlúčeniny (pripravenej podľa príkladu 41) v 2,5 ml tetrahydrofuránu. Reakčná 25 zmes sa ponechá schladnúť na -20°C a spracuje rovnako ako v príklade 41. Podľa NMR spektroskopie 300 MHz je produkt identický s produktom, získaným podľa príkladu 39.

Príklad 44 [3S-[3alfa(S*)]]-fenylmetylester kyseliny 2-chlór-3-[[l-[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]-3-[ 1 -[[(1,1 -dimetyletyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-2-azetidinyl]metyl]-oxirán-karboxylovej 35

Alkén, opísaný v príklade 40 sa premení na epoxid postupom, opísaným M. Ashwellom et al., Tetrahedron 21 7429, 1990. Podľa NMR spektroskopie 300 MHz je táto zlúčenina identická s látkou, pripravenou podľa príkladu 39. 40

Príklad 45 [3S-[2(S*),3alfa(S*)]]-fenylmetylester kyseliny alfa,alfa-dichlór-1 -[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsily 1] -3- [ 1 -[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]-oxy]etyl]-c-metyl-beta-hydroxy- 45 -4-oxo-2-azetidínbutánovej

Roztok 545 mg aldehydu, použitého v príklade 19, a 414 mg benzyltrichlóracetátu v 5 ml tetrahydrofuránu sa pri 0°C (argónová atmosféra) pridá k miešanej zmesi 266 g zinku a 0, 58 ml 1,8 M roztoku dietylalumíniumchlori- 50 du v 10 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša ďalších 30 minút v chlade a potom sa pridá etylacetát a pyridín (0,50 ml). Získaná zmes sa premyje 1,0 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solným roztokom a suší nad síranom horečnatým. Odparením rozpúštadla a chromatogra- 55 fiou na silikagéli pri použití 15 % etylacetátu v hexánoch sa získa 412 mg hydroxydichlórzlúčeniny.

'H NMR (CDC1₃) d 7,38 (s, 5H), 5,31 (d, 2H), 4,59-4,56 (dd, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,47 (m, III), 3,34 (dd, 1H), 2,93 (d, OH), 2,57 (m, 1H), 1,27 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 0,97 60 (s, 9H), 0,97(s, 9H), 0,26-0 (4s, vždy 3H).

V dôsledku výmeny za D₂O vymizol dublet d 2,95 a z piku pri 4,59-4,56 sa stal široký singlet.

Príklad 46 [2R-[2alfa(R* alebo S*),3beta(R*)]]-fenylmetylester kyseliny beta-kyán-1 -[(1,1 -dimetylctyl)dimetylsilyl]-3-[ 1 -[[(l,l-di-metyletyl)dimetylsilyl]-oxy]etyl]-alfa,4-dioxo5 2-azetidínbutánovej

Roztok 190 mg bromidu podľa príkladu 22 a 18 mg kyanidu sodného v 1 ml dimetylformamidu sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti pod argónom. Roztok sa zriedi 20 ml etylacetátu a premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solným roztokom. Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí vo vákuu na olej. Čistenie sa vykoná na silika doskách 2000 pm s vyvíjaním zmesi hexán- etylacetát 70:30, pričom sa získa 60 mg požadovaného produktu. CIMS M⁴ 559 'H NMR (CDClj) d 0,8 (s, 9H), 0,9 (s, 9H), 1,1 (d, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 7,35 (s, 5H).

Príklad 47 [2R-[2alfa(R* alebo S*),3beta(R*)]]-fenylmetylester kyseliny beta-kyán-3-(l-hydroxyetyl)-alfa,4-dioxo-2-azetidínbutánovej

Roztok 90 mg bromidu podľa príkladu 46 v 5 ml 10% HF v acetonitrile sa mieša 50 minút pri teplote miestnosti. Roztok sa zriedi 30 ml etylacetátu a premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu a soľným roztokom. Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým, filtruje a zahustí vo vákuu na 47 mg požadovaného produktu.

'H NMR (CDClj) d 1,22 (d, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,40 (s, 5H).

Príklad 48

Stereoizoméry [2R-[2alfa,3beta(R*)]]-metylesteru kyseliny 1 -[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]-3 - [T-[ [(1,1 -dimety 1etyl)-dimetylsilyl]oxy]etyl]beta-metoxy-alfa,4-dioxo-2-azetidínbutánovej

Roztok 215 mg bromidu podľa príkladu 22 a 40 mg diizopropylamínu v 3 ml metanolu sa mieša 4 hodiny pod argónom pri teplote miestnosti. Roztok sa zriedi etylacetátom a postupne premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a soľným roztokom. Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí vo vákuu na olej. Čistenie sa vykoná na stĺpci siliky. Elúcia sa vykoná zmesou hexán etylacetát 70:30 a získa sa 99 mg požadovaného produktu vo forme bielej pevnej látky.

NMR ukazuje pomer diastereomérov 4:1. Hlavný izomér vykazuje absorpciu metoxylu pri 3,50 d a 375 d (CDCI₃).

Príklad 49 [2S-[2alfa,4alfa[R*(alebo S*) [1S*,1[2R*,3R*,-3(S*)]]J]] -metylester kyseliny 2-[(dimetylamino)karbonyl]-4-[[l[1-[1-[(1, l-dimetyletyl)dimetylsilyl]-3-[l-[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-2-azatidinyl]etyl-3-[(4-nitrofenyl)-metoxy]-2,3-dioxopropy 1] tio] -1 -pyrolidínkarboxylovej a

[2S-[2alfa,4alfa[S*(alebo R*)[1S*,1[2R*,3R*,3(S*)]]]]] (4-nitrofenyl)metylester kyseliny 2-[(dimetylamino)karbonyI]-4-[[l-[l-[l-[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]-3-[l-[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-2-azatidinyl]etyl-3-[(4-nitrofenyl)metoxy]-2,3-dioxopropyljtio]-1 -pyrolidínkarboxylovej

Roztok 1,584 g zlúčeniny, pripravenej v príklade 23, v 1,5 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri 0°C pod argónom zmieša s 0,39 ml trietylamínu a potom sa pridá 1,0 g (2S-cis-(4-nitrofenyl)metylesteru kyseliny 2-[(dimetylamino)karbonyl]-4-merkapto-1 -pyrolidínkarboxylovej (pripraveného spôsobom podľa T. Sunagana et al., J. Antibiotica, XLIII 519-32,- 87 -1990) v 5,5 ml suchého tetrahydrofuránu. Po 30 minútach sa reakčná zmes prefiltruje a filtrát sa zahusti na olej, ktorý s a chromatografuje na silikagéli s 70 až 80 % etylacetátu v hexánoch. Obidva izoméry sa oddelia vo forme bielych pevných látok.

Vedľajší izomér: 301 mg, hlavný izomér (menej polárny): 576 mg, zmes izomérov: 735 mg, celkový výtažok 1,612 g (72,4%).

Hlavný izomér:

IR (KBr) 1660 cm 1718 cm ’’ a 1740 cm ’’ pre C₄4N₆5N5O₁₂SÍ2S vypočítané 55,97 % C, 6,94 % N, 7,42 % N,

5,95 % Si, 3,40 % S nájdené 55,63 % C, 6,95 % H, 7,15 %N,

5,71 % Si, 3,32 % S 'H NMR (CDClj) d 8,23 (m, 4H), 7,52 (m, 4H), 5,24 (m, 4H), 4,61 (m, 1H), 4,05 (m, 4H), 3,33 (m, 1H), 2,97 (m, 8H), 2,55 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,16 (m, 6H), 0,91 (m, 18H), 0,24 (m, 6H), 0,07 (m, 6H).

Príklad 50 [2S-[2aífa,4alfa[R*(alebo S*)[1S*,1[2R*,3R*,-3(S*)]]]J] -(4-nitrofcnyl)metylester kyseliny 2-[(dimetylamino)karbonyl]-4-[[l-[l-[3-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]-oxy]etyl]-4-oxo-2-azatidinyl]etyl]-3-[(4-nitrofenyl)metoxy]-2,3-dioxopropyl]-tio]-l-pyrolidínkarboxylovej

Zlúčenina sa pripraví tak, že k roztoku 444 mg [2S-[2alfa,4aIfa[R*(aieboS*)[lS*,l[2R*,3R*,-3(S*)]]]]]-2-(4-nitro-fenyl)metylesteru kyseliny 2-[(dimetylamino)karbonyl]-4-[[l [ 1 -[ 1 -[[(1,1 -dimetyletyljdimetylsilyl]-3-[l-[[(l, l-dimetyl-etyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-2-azetidinyl]-etyl-3-[(4nitrofenyl)metoxy]-2,3-dioxopropyl]tio]-l-pyrolidínkarboxylovej, pripraveného podľa príkladu 49, v 7,5 ml acetonitrilu pridá 29 kvapiek trietylamíntrishydrofluoridu za miešania počas 50 minút pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončí nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje raz vodou, raz soľným roztokom a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po prefíltrovaní a zahustení sa získa 390 mg (100 %) produktu vo forme svetložltého oleja. ‘H NMR (CDClj) d 8,25 (m, 4H), 7,50 (m, 4H), 5,95 (d, 1H), 5,15 (m, 4H), 4,65 (m, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,40 (m, 1H), 3,0 (m, 8H), 2,5 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 1,1 (m, 6H), 0,82 (m, 9H), 0,05 (m, 6H).

Príklad 51 [4R-[3(3S*,5S*),4alfa,5beta)R*]]-(4-nitrofenyl)metylester kyseliny 3-[[5-[(dimetylamino)karbonyl]-l-[[(4-nitrofenyl)-metoxy]karbonyl]-3-pyrolidinyl]-tio]-6-[l-[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyľ|oxy]etyl]-4-metyl-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylovej

3,12 ml IM roztoku chloridu titaničitého v dichlórmetáne sa pod argónom pri teplote miestnosti pridá k 1,5 ml suchého tetrahydrofuránu. K tejto zmesi sa pridá 0,392 g [2S-[2alfa,4alfa[R*(aleboS*)[lS*,l[2R*,3R*, -3(S*)]]]]]-2-(4-nitrofenyl)metylesteru kyseliny 2- [(dimety lamino)karbonyl]-4- [[ 1 -[ 1 - [3- [ 1 -[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxo]-etyl]-4-oxo-2-azetidinyl]-etyl]

-3-[(4-nitrofenyl)metoxy]-2,3-dioxopropyl]tio]-1 -pyrolidínkarboxylovej, v 2,5 ml tetrahydrofuránu. Po 30 minútach sa k rekčnej zmesi pridá ľadovo chladný nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú tromi podielmi soľného roztoku, suší nad bezvodým síranom sodným a bezvodým síranom horečnatým. Filtráciou a zahustením sa získa surový karbapeném, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli (80 % etylacetátu v hexánoch). Zlúčenina sa získa vo forme svetložltého oleja v množstve 0,295 g (77 %).

pre C₃₈H4₉N₅01Si₂S Vypočítané 56,21 % C, 6,08 % H, 8,63 % N,

3,46 % Si, 3,95 % S nájdené 55,66 % C, 6,02 % H, 8,03 % N,

3,21 % Si, 3,87 % S

IR (čistý) 1658 cm¹, 171 lem'¹ a 1772 cm'¹ 'H NMR (CDClj) d 8,22 (m, 4H), 7,64 (m, 4H), 5,26 (m, 4H), 4,74 (m, 1H), 4,20 (m, 311), 3,50 (m, 4H), 3,02 (4s,6H), 2,72 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,25 (m, 6H), 0,87 (5, 9H), 0,07 (m, 6H).

Príklad 52 [4R-[3(3S*,5S*(alfa,5beta(R*)]]-(4-nitrofenyl)metyl ester kyseliny 3-[[5-[(dimetylamino)karbonyl]-l-[[(4-nitrofenyl)-metoxy]karbonyl]-3-pyrolidinyl]tio]-5-(l-hydroxyetyl)-4-metyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]-hcpt-2-en-2-karboxylovej

K 276 mg zlúčeniny pripravenej v príklade 51, v 6,2 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá 0, 29 ml ľadovej kyseliny octovej a potom 1,7 ml 1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofúráne a zmes sa mieša pod argónom 19 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje raz nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát soľným roztokom. Organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí vo vákuu. Získaný olej sa potom bleskovo chromatografuje na silikagéli pri použití etylacetátu a potom 10 % metanolu v etylacetáte. Získa sa 100 mg titulnej zlúčeniny ako svetlo žltej pevnej látky (42 %). ‘H NMR (CDClj) d 8,22 (m, 4H), 7,55 (m, 4H), 5,29 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 4,16 (m, 3H), 3,50 (m, 4H), 3,02 (45,6H), 2,68 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,37 (d, 9H), l,27(dd, 4H).

MS(FAB) 698(M+H).

Príklad 53 [2R-[2alfa(E),3beta(R*)]]-dimetylester kyseliny [3-[l[(1,1 -dimetyletyl)dimety lsilyl] -3-[ 1 -[[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-oxo-2-azetidinyl]-l-propenyl]fosfónovej

K suspenzii 0,038 g hydridu sodného v 2,2 ml suchého benzénu pod argónom sa prikvapká tetrametylmetyléndifosfonát ako roztok v 2,2 ml suchého benzénu. Zmes sa mieša 10 minút a potom sa prikvapká roztok 10 g [2R-[2alfa,3beta(R*)]]-3-[l -[[(1,1 -dimetyletyl)di-metylsilyl]oxo]etyl]-4-oxo-l(trietylsilyl)-2-azetidínacetaldehydu (pripraveného podľa EP-A1-37081) v 2,2 ml suchého benzén. Získaná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 45 minút. Reakčná zmes sa potom schladí vodou a zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje dvakrát solným roztokom, suší nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí. Získa sa 0,549 g voskovitých svetlo žltých kryštálov požadovanej zlúčeniny (86 %).

'H NMR (CDC1₃) d 6,75-6,55 (m, 1H), 5,8-5,6 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,8-2,6 (m, 2H),

2,38 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).

Príklad 54 [2R-[2alfa,3beta(R*)]]-fenylmetylester kyseliny 2-[2-(dimetoxy fosfiny 1)-1 -[[ 1 - [(1,1 -dimetyletyljdimetylsilyl]-3 - L1 -[[(1,1 -dimetylety ljdimcty Isi ly IJoxyjety l]-4-oxo-2-azetidinyl]metyl]etyl-l,3-ditiolán-2-karboxylovej

2,15 g benzyl-l,3-ditiolán-2-karboxylátu sa rozpustí v 10 ml suchého tetrahydrofúránu a pod argónom sa ochladí na -78°C. K tejto zmesi sa prikvapká 8,96 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Potom, čo sa zmes mieša 15 minút, sa prikvapká vinylfosfonát, pripravený podľa príkladu 53, ako roztok v 11 ml suchého tetrahydrofúránu. Získaná reakčná zmes sa nechá postupne behom 1 hodiny ohriať z -78 na -25°C. Reakcia sa zastaví 10% kyselinou octovou a zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje raz vodou a raz soľným roztokom. Potom, čo sa suší nad síranom horečnatým a prefiltruje, chromatografuje sa surový produkt na silikagéli pri použití 50 % etylacetátu/hexánov a získa sa 1,58 g (53 %) požadovanej zlúčeniny ako takmer bezfarbý olej.

Ή NMR (CDC1₃) d 7,35 (m, 5H), 5,2 (ABq, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,7 (2d, 6H), 3,4-3,2 (m, 4H), 3,05 (br s, 1H) 2,65 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,0-1,6 (m, 3H), 1,07 (d, 3H).

Príklad 55 [2R-[2alfa,3beta(R*)]]-fenylmetylester kyseliny beta-[(dimetoxyfosfiny ljmetyl | -1 -[(1,1 -dimetyletyl)dimetylsil y 1]-3 - [1 -[[(1,1 -dimety lety l)di mety lsilyl] oxy] e ty 1]-alfa,4-dioxo-2-azetidínbutánovej

K 28 ml 3 % vody v acetónu sa pridá 1,67 g N-brómsukcinimidu a získaná zmes sa ochladí na -15°C. V priebehu 9 až 10 minút sa prikvapká 0,859 g ditiolánovej zlúčeniny, pripravenej podľa príkladu 54, v 14 ml acetónu. Reakčná zmes sa potom nechá v priebehu 80 minút ohriat na -5°C. Potom sa k reakčnej zmesi pridá 10% tiosulfát sodný a potom sa zriedi etylacetátom a vodou. Organická vrstva sa premyje raz IM hydrogenuhličitanom sodným a raz soľným roztokom. Potom, čo sa suší nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí, čistí sa surový produkt flash chromatografiou na silikagéli s 50 % hexánov/etylacetátu. Titulná zlúčenina sa získa ako bezfarebný olej, ktorý tvorí pri uchovávaní v mrazničke biele kryštály. Výťažok 0,504 g (65 %).

Ή NMR (CDCb) d 7,35 (m, 5H), 5,3 (5,2H), 4,15 (m, IH), 3,65-3,4 (2d,m, 8H), 2,8 (m, 1H), 2,4-2,2 (m, 1H) 2,0 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,15 (d, 6H).

Príklad 56 [5R-[5alfa,6alfa(R*)]]-fenylmetylester kyseliny 3-[(dimetoxyfosfinyl)metyl]-6-[ 1 -[[(1,1 -dimctyletyl)dimetyl-silyl]-oxy]etyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylovej

K 0,493 g alfa-ketoesteru, pripraveného podľa príkladu 55, v 12 ml acetonitrilu sa pridá 0,650 ml trietylamíntrihydrofluoridu a mieša sa 30 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do rýchlo miešanej zmesi etylacetátu a nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyje raz nasýte ným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, raz vodou a raz soľným roztokom. Po sušení nad bezvodým síranom horečnatým a filtrácii sa roztok zahustí a získa sa 0,406 g surového mono- desilylovaného medziproduktu.

Surový produkt sa rozpustí v 54 ml suchého tetrahydrofuránu pod argónom a prikvapkajú sa 3 ml IM roztoku chloridu titaničitého v metylcnchloride. Po 10 minútach sa reakčná zmes naleje do rýchlo miešanej zmesi etylacetátu a nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Organická vrstva sa premyje raz vodou, raz soľným roztokom a potom sa suší nad bezvodým síranom horečnatým. Po prefiltrovaní a zahustení sa 0,389 g surového produktu čistí flash chromatografiou na silikagéli s etylacetátom a získa sa 0,218 g (55 %) požadovanej zlúčeniny.

IR 1780 cm ⁴ 'H NMR (CDClj) d 7,42-7,23 (m, 5H), 5,23 (br s,2H), 4,22-4,05 (m, 2H), 3,7 (2d, 6H), 3,5-2,9 (m, 5H), 1,2 (d, 3H), 0,8 (s,9H), 0,05 (s,6H).

Claims (5)

1. 4-Substituované azetidinóny všeobecného vzorca (l)a(Ia), kde

35 R¹ predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyalkylskupinu s

1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne chránená trisubstituovanou silylskupinou, v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupinu, alifatickou acyloxyskupinou s 1 až 40 4 atómami uhlíka alebo benzyloxykarbonyloxyskupinou, ktorá je prípadne substituovaná nitroskupinou;

R² predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R³ predstavuje atóm vodíka; atóm halogénu; azidoskupi45 nu; nitroskupinu; kyanoskupinu: skupinu vzorca

OCOCH₃, OCOCFj, OSOjCHj, OSO₂Ph alebo OP(O)(OPh)₂, kde Ph znamená fenylskupinu; skupinu vzorca -S(O)iR^a, kde i znamená číslo 0, 1 alebo 2 a R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami 50 uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 a 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka; alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, heteroarylskupinu, fenylalkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, benzoylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, 55 heterocyklylskupinu, heterocyklylalkylskupinu, kondenzovanú heterocyklylskupinu, kondenzovanú heterocyklylalkylskupinu, kondenzovanú heteroarylskupinu, kondenzovanú heteroarylalkylskupinu, kvatemizovanú heteroalkylskupinu, kvatemizovanú heteroarylalkylskupinu, 60 kvatemizovanú heterocyklylskupinu, kvatemizovanú heterocyklylalkylskupinu, kvatemizovanú kondenzovanú heterocyklylskupinu, kvatemizovanú kondenzovanú heterocyklylalkylskupinu, kvatemizovanú kondenzovanú heteroarylskupinu, kvaterizovanú kondenzovanú heteroaryl26 alkylskupinu, kvatemizovanú heterocyklyltioalkylskupinu, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je prípadne substituovaná alkylskupinou, aminoskupinou, alkanoylaminoskupinou, mono-, di- a trialkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, merkaptoskupinou, alkyltioskupinou, heteroaryltioskupinou, kondenzovanou heteroaryltio-skupinou, fenyltioskupinou, heterocyklyltioskupinou, kondenzovanou heterocyklyltioskupinou, sulfamoylskupinou, karbamoylskupinou, amidinoskupinou, guanidino-skupinou, nitroskupinou, fluórom, chlórom, brómom, karboxyskupinou, skupinou soli karboxylovej kyseliny, alkoxykarbonylskupinou, alkanoyloxyskupinou, fenylkarbonylskupinou, heteroarylkarbonylskupinou, heterocyklylkarbonylskupinou alebo kondenzovanou heterocyklylkarbonylskupinou, pričom bližšie nešpecifikované alkylskupiny a alkylové časti uvedených skupín obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka, pod pojmom heterocyklyl sa rozumie prípadne nenasýtený hetero-cyklický zvyšok nearomatického typu, celkový počet heteroatómov, vždy zvolených zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru v akejkoľvek prípadne kondenzovanej heteroarylovej alebo heterocyklylovej skupine alebo časti skupiny je 1 až 4, počet atómov v každom z kruhov posledne uvedenej skupiny alebo časti skupiny je 5 alebo 6 a v prípade kvatemizovaných skupín je aspoň jedným heteroatómom dusík; skupinu vzorca OR^a, kde R^a má uvedený význam; skupinu vzorca NR^hR', -NfR^OR', - N(R^h)NR^hR' fji O R^k0

R^hR¹N-C-NH-, R^k-C-C-NH-, -NHSO,R^k, -N^C, -NCO,

11 l|

SN ¹ k

OR

ZŔ^hoz .C/O/R¹

R^hRⁱPZtyNH-, >P/O/NH-, -H C , -NHCN, /R^ÍO/^/Z \/Ď_7R^h

-nhpZq/rVorV kde R^h a R' sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho vodík, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, heterocyklylskupinu, heterocyklylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylskupinu a heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde heteroaryl a heterocyklyl sú definované pri definícii symbolu R“, alebo R^h a R¹ môžu spoločne tvoriť cyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 6 kruhových atómov, pričom R^h a R¹ alebo cyklická skupina vzniknutá ich spojením sú prípadne substituované až do maximálneho stupňa substitúcie, pričom prípadné substituenty uvedených skupín sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a R^k predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, heterocyklyl skupinu alebo heteroarylskupinu, kde výrazy' heterocyklyl a heteroaryl sú definované v definícii symbolu R“ a prípadné substituenty zvyšku R^k, ktoré sú prítomné v počtu až do maximálneho stupňa substitúcie, sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, fluór, aminosul-fonylskupinu, karboxamidoskupinu a alkoxykarbo-nyl skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; skupinu vzorca

-Píol^flOR¹¹) , -PíoKMiVjj -P(O) (ORLÍMI¹®¹*) , -P(O) [H-C(O)R^h]₂

R¹

-P(O)(OR^k)(NR^ÍC(O)R^h) kde R^h, R' a R^k majú uvedený význam; skupinu vzorca

R^a

-C^mÁr¹¹, -CHjNfRbjOR¹, -CH2N(R^k)NR^hR¹, -CH2~F, -CH₂C1, -CHF₂, -CH₂Br, -CHjI, -CH₂OCOCH₃, -CH₂N(Rⁱ)C(O)R¹, -CHj-N(R^k)C(O)KR^hR¹, -CH2-C(HOR^k)C(0)NR^hRⁱ, -CH2NHSO₂R^k, -CH2NHP(O)(OR¹)(OR^h), -CH2P(O)(OR¹)(OR^h), -CH₂P(O)(NR^R¹ ), -CHR^kNR^xR^h, -CHR^kN(R^h)OR¹, -CHR^kN(R^k)NR^hRⁱ, -CHFj, -CHClj,

- CHR^kN (R^k) C (O ) NR^hRⁱ , -CHR^kC (NOR^k) C (O) 101¾¹, -CHR^kNHSO₂R^k, -CHR^kNHP(0)0R¹(0R^h), -CHR^kP ( O) OR¹ ( 0R^h) kde R¹, R^k, R¹ a R^h majú uvedený význam; alebo skupinu vzorca

R¹⁶ /

-h/

R¹⁷’ kde R¹⁶ predstavuje skupinu vzorca

-CO₂R⁵, -C(R^h)=NR', -C(O)Ra, -C(S)R^a, -C(0)NR^bR', -C(S)NR^hR‘, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CC13, -SO2R^a, -SOR^a, -P(O)(OR')(OR^h), -P(O)(NRⁱR^b)2,-NO_2> -CN, -NC, SO₂NR^bR', kde R⁵, R^h, R¹ a R^a majú význam uvedený v nároku 1 a R¹⁷ predstavuje trisubstituovanú silylskupinu, v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupinu;

R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo odštiepiteľnú chrániacu skupinu amidického dusíka, ktorou je trisubstituovaná silylskupina, v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupinu;

R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo odštiepiteľnú chrániacu skupinu karboxylovej skupiny zvolenú zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxymetylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alifatickú acyloxymetylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, 1 -alkoxykarbonyloxyetylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, benzylskupinu, p-metoxybenzylskupinu, o-nitrobenzylskupinu, p-nitrobenzylskupinu, benzhydrylskupinu, ftalidylskupinu, trisubstituovanú silylskupinu, kde substituenty sú alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alylskupinu, 2-chlór-2-propenylskupinu, 2-butenylskupinu, 3-metyi-2-butenylskupinu a 2-cinamylskupinu;

X predstavuje atóm kyslíka; atóm síry; skupinu všeobecného vzorca NR⁶, kde R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; skupinu všeobecného vzorca NR⁷, kde R⁷ predstavuje hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo silyloxyskupinu; alebo skupinu vzorca N-NR*R⁹, kde R^s a R⁹ sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu, fenylskupinu a skupinu vzorca CO₂R⁵, kde R⁵ má uvedený význam, alebo R⁸ a R⁹ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria päťčlenný až šesťčlenný cykloalifatický kruh.

2. 4-Substituované azetidinóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca kde

R² predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo odštiepiteľnú chrániacu skupinu karboxylovej skupiny zvolenú zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxymetylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alifatickú acyloxymetylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, 1-alkoxykarbonyloxyetylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, benzylskupinu, p-metoxybenzylskupinu, o-nitrobenzylskupinu, p-nitrobenzylskupinu, benzhydrylskupinu, ftalidylskupinu, trisubstituovanú silylskupinu, kde substituentmi sú alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alylskupinu, 2-chIór-2-propenylskupinu, 2-butenylskupinu, 3-metyl-2-butenylskupinu a 2-cinamylskupinu;

R¹⁶ predstavuje skupinu vzorca

-CO₂R⁵, -C(R^h)=NR', -C(O)R^a, -C(S)R^a, -C(O)NR^hR^!, -C(S)NR^l,Rⁱ, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CC13, -SO2R^a, -SOR“, -P(O)(OR')(OR^h), -Ρ(Ο)(Ν^)2,-ΝΟ₂, -CN, -NC, SO₂NR^hR' kde R⁵, R^h, R¹ a R^a majú význam uvedený v nároku 1 a R¹⁷ predstavuje atóm vodíka; trisubstituovanú silylskupinu, v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupinu; prípadne substituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka; a prípadne substituovanú fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; pričom prípadné substituenty alkylových skupín alebo časti a fenylové časti fenylalkylskupiny sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, sulfamoylskupinu, karbamoylskupinu, nitroskupinu, atóm fluóru, chlóru a brómu, karboxyskupinu, skupinu soli karboxylovej kyseliny a alkoxykarbonylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka; alebo hocijakú zo skupín uvedenú vo význame R¹⁶

3. 4-Substituované azetidinóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca kde

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne chránená trisubstituovanou silylskupinou, v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkylskppinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupinu, alifatickou acyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzyloxykarbonyloxyskupinou, ktorá je prípadne substituovaná nitroskupinou;

R² predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo odštiepiteľnú chrániacu skupinu amidického dusíka, ktorou je trisubstituovanú silylskupina, v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupinu;

R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo odštiepiteľnú chrániacu skupinu karboxylovej skupiny zvolenú zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxymetylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alifatickú acyloxymetylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, 1-alkoxykarbonyloxyetylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, benzylskupinu, p-metoxybenzylskupinu, o-nitrobenzylskupinu, p-nitrobenzylskupinu, benzhydrylskupinu, ftalidylskupinu, trisubstituovanú silylskupinu, kde substituentmi sú alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alylskupinu, 2-chlór-2-propenylskupinu, 2-butenylskupinu, 3-metyl-2-butenylskupinu a 2-cinamylskupinu;

4. 4-Substituované azetidinóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je prípadne chránená trisubstituovanou silylskupinou, v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupinu, alifatickou acyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzyloxykarbonyloxyskupinou, ktorá je prípadne substituovaná nitroskupinou;

R² predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu;

R³ predstavuje atóm vodíka; atóm halogénu; azidoskupinu; nitroskupinu: kyanoskupinu: skupinu vzorca OCOCH,, OCOCF₃, OSO₂CH₃, OSO,Ph alebo OP(O)(OPh)₂, kde Ph znamená fenylskupinu; skupinu vzorca -S(O)iR^a, kde i znamená číslo 0, 1 alebo 2 a R' predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 a 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, heteroarylskupinu fenylalkanoylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, benzoylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, heterocyklylskupinu, heterocyklylalkylskupinu, kondenzovanú heterocyklylskupinu, kondenzovanú heterocyklylalkylskupinu, kondenzovanú heteroarylskupinu, kondenzovanú heteroarylalkylskupinu, kvatemizovanú heteroalkylskupinu, kvaternizovanú heteroarylalkylskupinu, kvatemizovanú heterocyklylskupinu, kvatemizovanú heterocyklylalkylskupinu, kvatemizovanú kondenzovanú heterocyklylskupinu, kvatemizovanú kondenzovanú heterocyklylalkylskupinu, kvatemizovanú kondenzovanú heteroarylskupinu, kvatemizovanú kondenzovanú heteroarylalkylskupinu, kvatemizovanú heterocyklyltioalkylskupinu, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je prípadne substituovaná alkylskupinou, aminoskupinou, alkanoylaminoskupinou, mono-, di- a trialkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, merkaptoskupinou, alkyltioskupinou, heteroaryltioskupinou, kondenzovanou heteroaryltioskupinou, fenyltioskupinou, heterocyklyltioskupinou, kondenzovanou heterocyklyltioskupinou, sulfamoylskupinou, karbamoylskupinou, amidinoskupinou, guanidinoskupinou, nitroskupinou, fluórom, chlórom, brómom, karboxyskupinou, skupinou soli karboxylovej kyseliny, alkoxykarbonylskupinou, alkanoyloxyskupinou, fenylkarbonylskupinou, heteroarylkarbonylskupinou, heterocyklylkarbonylskupinou alebo kondenzovanou heterocyklylkarbonylskupinou, pričom bližšie nešpecifikované alkylskupiny a alkylové časti uvedených skupín obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka, pod pojmom heterocyklyl sa rozumie prípadne nenasýtený heterocyklický zvyšok ncaromatického typu, celkový počet heteroatómov, vždy zvolených zo súboru zahŕňajúceho kyslík, dusík a síru v akejkoľvek prípadne kondenzovanej heteroarylovej alebo heterocyklylovej skupine alebo časti skupiny je 1 až 4, počet atómov v každom z kruhov posledne uvedenej skupiny alebo časti skupiny je 5 alebo 6 a v prípade kvatemizovaných skupín je aspoň jedným heteroatómom dusík; skupinu vzorca -OR^a, kde R^a má uvedený význam; skupinu vzorca -NR^hR', -N(R^h)OR', -N(R^l')NR^hRⁱ,

-n=<^R\ -n-c-r^k, -hh-^-chWr¹, rWn-^-NH-, o R^{k 0} rVn-C-NH-, R^k-C-íľ-NH-, -NHS0₂R^k, -N=C, -NCO, s N

I k OR /Ŕ^h07 .C/oýR¹

R^P/h/NH-, >/0/NH-, -N< . -'^WCN’ \ztJ7R^h

-NHPZÍJ7R^h/ÔA¹7 kde R^h a R' sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho vodík, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, fenylskupinu, heterocyklylskupinu, heterocyklylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaiylskupinu a heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde heteroaryl a heterocyklyl sú definované pri definícii symbolu R^a, alebo R^h a R¹ môžu spoločne tvoriť cyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 6 kruhových atómov, pričom R^h a R' alebo cyklická skupina vzniknutá ich spojením sú prípadne substituované až do maximálneho stupňa substitúcie, pričom prípadné substituenty uvedených skupín sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, hydroxyskupinu , karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminosulfonylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a R^k predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, heterocyklylskupinu alebo heteroarylskupinu, kde výrazy heterocyklyl a heteroaryl sú definované v definícii symbolu R a prípadné substituenty zvyšku R^k, ktoré sú prítomné v počtu až do maximálneho stupňa substitúcie, sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, fluór, aminosulfonylskupinu, karboxamidoskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; skupinu vzorca

-PÍOjfORbíOR¹“) , -P(o)(NR^hRⁱ)2 -P(O)(OR^X) (NRÍR¹¹) , -P(O)ÍN-C(O)R^h]2

R¹

-P(O) (OR^k)(HR¹C(O)R^h) kde R^h, R¹ a R^k majú uvedený význam;

skupinu vzorca

R^a „ I _h

-C«C-R^a, -C-N-R¹, -C=O, -C=S, -C = C-R^a, -C-Rⁿ,

R>1 R^a R^a R^h R¹ R¹

-CHjintíR¹¹, -CH2N(R^h)ORⁱ, -CH2N(R^k)NR^hRⁱ, -CHj-F, -CHjCl, -CHF2, -CH2Br, -CH2I, -CHjOCOCHj, -CH2N(Rⁱ)C(O)Rⁱ, -CH,-N(R^k)C(O)KR^hR¹, -CH2-C(NOR^k)C(O >NR^hR¹, -CH₂NHSO₂R^k, -CHjMHFtO)(OR¹)(OR^k), -CHjPÍO)(OR¹)(OR^h), -CHjFÍO) . -CHItWB¹¹, -CHR^kN(R^h)ORⁱ,

-CHR^kS(R^k)HR^I,R^l, -CKFj, -CHCJ.2, -CHR^kH(R^k)C(O)NR^hRⁱ, -CHR^kC(NOR^k)C(ΟΙνΛ¹ , -CHR^kNHSO2R^k, -CHR^kHHP(O)OR¹(0R^h), -CHR^kP (O) OR¹ (ORⁿ) kde R^a, R^k, R' a R^h majú uvedený význam; alebo skupinu vzorca

R¹⁶ kde R¹⁶ predstavuje skupinu vzorca

-CO₂R⁵, -C(R?)=NR', -C(O)R^a, -C(S)R^a, -C(O)NR^hRⁱ, -C(S)NRRⁱ, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CC13, -SO2R^a, -SOR^a, -PjOXOR'XOR¹’), -P(O)(NRⁱR^h)2,-NO₂, -CN, -NC,SO₂NR^hR’, kde R⁵, R^h, R¹ a R^a majú význam uvedený v nároku 1 a R¹⁷ predstavuje trisubstituovanú silylskupinu, v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupinu;

R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo odštiepiteľnú chrániacu skupinu amidického dusíka, ktorou je trisubstituovaná silylskupina, v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupinu:

R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo odštiepiteľnú chrániacu skupinu karboxylovej skupiny zvolenú zo súboru zahŕňajúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxymetylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alifatickú acyloxymetylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, 1-alkoxykarbonyloxyetylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, benzylskupinu, p-metoxybenzylskupinu, o-nitrobenzylskupinu, p-nitrobenzylskupinu, benzhydrylskupinu, ftalidylskupinu, trisubstituovanú silylskupinu, kde substituenty sú alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alylskupinu, 2-chlór-2-propenylskupinu, 2-butcnylskupinu, 3-metyl-2-butenylskupinu a 2-cinamylskupinu;

X predstavuje atóm kyslíka.

5. Spôsob výroby 4-substituovaných azetidinónov podľa nároku 2 všeobecného vzorca kde R¹, R², R⁴, R^ls a R¹⁷ majú uvedený význam,

b) zlúčenina získaná v stupni a) sa uvedie do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca kde R⁵ má uvedený význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca kde R¹, R², R⁴, R⁵, R¹⁶ a R¹⁷ majú uvedený význam, c) zlúčenina získaná v stupni b) uvedie do styku s vhodnou kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca kde R², R⁵, R¹⁶ a R¹⁷ majú význam uvedený v nároku 2, vyznačujúci sa tým,že

a) zlúčenina všeobecného vzorca kde R¹, R², R⁵, R¹⁶ a R¹⁷ majú uvedený význam,

d) zlúčenina získaná v stupni c) uvedie do styku s vhodným hydrolyzačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca

R² R¹⁶

H kde R¹, R², R⁵, R¹⁶ a R¹⁷ majú uvedený význam.

Koniec dokumentu

45 --------------------kde R¹ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 1 a R² má uvedený význam, sa uvedie do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca

16 _R11_D alebo

17 _R11₀ kde

R¹¹ predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylskupinou: alebo fenylskupinu, ktorá je pripadne substituovaná až do maximálneho stupňa substitúcie alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka;

za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca