CZ284112B6

CZ284112B6 - Nové 4-substituované azetidinony jako prekursory 2-substituovaných 2-karboxykarbapenemových anti biotik a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CZ284112B6
Application number: CS92833A
Authority: CZ
Inventors: Gregg Brian Feigelson; William V. Curran; Carl Bernard Ziegler
Original assignee: American Cyanamid Company
Priority date: 1991-03-20
Filing date: 1992-03-19
Publication date: 1998-08-12
Also published as: PL293902A1; US5189158A; PL172378B1; NO179869B; JPH05125041A; NO179869C; CN1166489A; NO921097L; AU1301392A; PL171733B1; SK278789B6; IE920870A1; DE69224093T2; EP0504612A2; CS83392A3; EP0504612A3; HU9203677D0; DE69224093D1; HU9200917D0; KR920018020A

Abstract

Nové 4-substituované azetidinony obecných vzorců I a II, kde R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n., R.sup.4.n., R.sup.5 .n.a X mají v popisu uvedený význam, které jsou meziprodukty pro přípravu karbapenemových a karbacefemových antibakteriálních činidel a způsoby výroby těchto činidel s použitím reakce uzavření kruhu, zprostředkované kyselinou.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových 4-substituovaných azetidinonů a způsobu jejich výroby. Tyto sloučeniny jsou prekursory karbapenemových a karbacefemových antibiotik.

Dosavadní stav techniky

V literatuře jsou popsány četné karbapenemové deriváty, obsahující tuto základní strukturu s uvedeným schématem číslování

které jsou vhodné jako antibakteriální prostředky. 2-Substituované karbapenemy jsou známy jako účinné antibakteriální prostředky. Například T. H. Salzmann a d. v Recent Advances in the Chemistry of b-Lactam Antibiotics, ed. P. H. Bentley a R. Southgate. Royal Society of Chemistry, 1989, str. 171-169, popisují antibakteriální účinnost u 2-alkyl-3-karboxykarbapenemů

R. B. Sykes a d. v Antibiotics Inhihitors of Bacterial Cell Wall Biosynthesis, ed. D. J. Tipper. Pergamon Press, 1967, str. 184-188, popisují jako antibakteriálně účinné 2-substituované 3karboxykarbapenemv

V patentu US 4 707 547 jsou popsány antibakteriální vlastnosti u 2-aminosubstituovaných 3karboxykarbapenamú.

- 1 CZ 284112 B6

amin

Příslušné antíbakteriální vlastnosti mají všechny 2-substituované 3-karboxykarbapenemy, které mají substituent vázaný v poloze 2 karbapenemového kruhu přes uhlík, síru nebo dusík.

Obecné metody přípravy karbapenemového jádra jsou omezené. V patentu US 4 350 631 vzniká uzavřením kruhu alfa-diazo-beta-ketoesteru, katalyzovaným acetátem rhodia /11/, 2-oxo-3karboxykarbapenemové jádro. Tento produkt je klíčovým meziproduktem pro přípravu dalších 2-substituovaných 3-karboxykarbapenemů.

Jiná obecná metoda syntézy karbapenemového jádra je popsána v evropské patentové přihlášce č. 63301073.9 /Beecham/. Karbapenemové jádro se v tomto dokumentu syntetizuje na konkrétním příkladu 2-thiopyrimidinyl-3-karboxykarbapenemu intramolekulámí Wittigovou reakcí. Tato metoda intramolekulámí Wittigovy reakce se rovněž používá k přípravě 2-alkylsubstituovaných 3-karboxykarbapenemů, jak vyplývá z evropské patentové přihlášky č. 89102859.9 /Fujisawa/.

-2CZ 284112 B6

PNB - p-nitrobenzyl

H. Wasserman ad. popsali v Tetrahedron Letters, sv. 25, str. 3747-3750, 1984, způsob výroby známého karbapenemu akarbacefamu zvýše zmíněného patentu US 4 350 631. V této práci se diketoester uzavře za vzniku 3-hydroxykarbapenemu dehydratací aktivními molekulárními síty. V tomto meziproduktu je nutno ve stupni redukce odstranit hydroxylovou skupinu za vzniku beta-ketoesteru karbapenemu, který je popsán v Merckově patentu. Práce Wassermana a d. neposkytuje žádný návod pro přípravu sloučenin obecného vzorce I nebo la, které jsou předmětem vynálezu, kde R³ je jiná funkční skupina než oxo. Navíc z Wassermanovy práce nevyplývá možnost přímé konverze sloučenin vzorce I nebo la na cyklizované karbapenemy nebo karbacefemy.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou 4-substituované azetidinony obecného vzorce I a la

kde

R¹ představuje atom vodíku nebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě chráněna trisubstituovanou silylskupinou, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkvlskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupinu, alifatickou acyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzyloxykarbonyloxyskupinou, která je popřípadě substituována nitroskupinou;

R² představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R^J představuje atom vodíku, atom halogenu, azidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu vzorce OCOCHj, OCOCF₃, OSO2CH3, OSO?Ph nebo 0P(0)(0Ph)2, kde Ph znamená fenylskupinu, skupinu vzorce -S(O)_tR^a, kde i znamená číslo 0,1 nebo 2 aR^a představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, heteroarylskupinu, fenylalkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, benzoylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, heterocyklylskupinu, heterocyklylalkylskupinu, kondenzovanou heterocyklylskupinu, kondenzovanou heterocyklylalkylskupinu, kondenzovanou heteroaiylskupinu, kondenzovanou heteroarylalkylskupinu, kvatemizovanou heteroalkylskupinu, kvatemizovanou heteroarylalkylskupinu, kvatemizovanou heterocyklylskupinu, kvatemizovanou heterocyklylalkylskupinu, kvatemizovanou kondenzovanou heterocyklylskupinu, kvatemizovanou kondenzovanou heterocyklylalkylskupinu, kvatemizovanou kondenzovanou heteroarylskupinu, kvatemizovanou kondenzovanou heteroarylalkylskupinu, kvatemizovanou heterocyklylthioalkylskupinu, přičemž kterákoliv z těch to skupin je popřípadě substituována alkylskupinou, aminoskupinou, alkanoylaminoskupinou, mono-, di- a trialkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou, heteroarylthioskupinou, kondenzovanou heteroarylthioskupinou, fenylthioskupinou, hetero cyklylthioskupinou, kondenzovanou heterocyklylthioskupinou, sulfamoylskupinou, karbamoylskupinou, amidinoskupinou, guanidinoskupinou, nitroskupinou, fluorem, chlorem, bromem, karboxyskupinou, skupinou soli karboxylové kyseliny, alkoxykarbonylskupinou, alkanoyloxyskupinou, fenylkarbonylskupinou, heteroarylkarbonylskupinou, heterocyklylkarbonylskupinou nebo kondenzovanou heterocyklylkarbonylskupinou, přičemž blíže nespecifikované alkylskupiny a alkylové části výše uvedených skupin obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, pod pojmem heterocyklyl se rozumí popřípadě nenasycený heterocyklický zbytek nearomatického typu, celkový počet heteroatomů, vždy zvolených ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru v jakékoliv popřípadě kondenzované heteroarylové nebo heterocyklylové skupině nebo části skupiny je 1 až 4, počet atomů v každém z kruhů posledně uvedené skupiny nebo části skupiny je 5 nebo 6 a v případě kvatemizovaných skupin je alespoň jedním heteroatomem dusík; skupinu vzorce -OR^a, kde R^a má výše uvedený význam; skupinu vzorce -NR^hR‘, -N(R^h)OR', -N(R^h)NR^hR',

-4CZ 284112 B6

-^NK_Ri·	0 -N-C-R^h, R¹	-NH-C- II 0	-ipH-NR^¹, R^k	R^R^N-C~NH- II 0
		0
R^hRⁱN-C-NH- 1)	-, R^k-C- II	II C-NH-,	~NHS0₂R^k,	-N=C, -NCO

S N ¹ k □R^K /Ř^hQ7 C/tJyR¹

R^hR¹PZQ7NH-, \ρ/Ο/ΝΗ-, -Ν<ζ , -NHCN, /RⁱO/^/Z X/O7R^h

-NHP/Q7R^h/0R¹7 kde R^h a R'jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, heterocyklylskupinu, heterocyklylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryiskupinu a heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde heteroaryl a heterocyklyl jsou definovány výše u definice symbolu R^a, nebo R^h a R' mohou společně tvořit cyklickou skupinu obsahující 5 až 6 kruhových atomů, přičemž R^ha R' nebo cyklická skupina vzniklá jejich spojením jsou popřípadě substituovány až do maximálního stupně substituce, přičemž případné substituenty výše uvedených skupin jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, mono-, di- a trialkylamínoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R^k představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, heterocyklylskupinu nebo heteroaryiskupinu, kde výrazy heterocyklyl a heteroaryl jsou definovány v definici symbolu R^a a případné substituenty zbytku R^k, které jsou přítomny v počtu až do maximálního stupně substituce, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, mono-, di- a trialkylamínoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, fluor, aminosulfonylskupinu, karboxamidoskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; skupinu vzorce

-P(0 ) (OR’)(0R^h)

-P(O)(OR^k)(NR’R^h) , -P(0)[N-C(0)R^h]₂

-P(0)(OR^k)(NR’C(0 ) R^h)

-5CZ 284112 B6 kde R^h, R¹ a R^k mají výše uvedený význam; skupinu vzorce

-C=C-R^S, -C-N-R³·, 1	-C=0,
R^h	R^a	1 R^a

-CH₂NR’R^h, -CH2N(R^h)OR', CH2N(R^k)NR^hR, -CH2-F, -CH2C1, -CHF2, -CH.Br, -CH2I, -CH2OCOCH3, -CH2N(R)C(O)R, -CH2-N(R^k)C(O)NR^hRⁱ, -CH2-C(NOR^k)C(O)NR^hŘ, -CH2NHSO2R^k, CH2NHP(O) (OR¹) (OR^h), -CH2P(O) (OR¹) (OR^h), -CH2P(O) (NR^hR'), -CHR^kNR'R^h, -CHR^kN(R^h)OR’, -CHR^kN(R^k)NR^hR', -CHF2, -CHC12, -CHR^kN(R^k)C(O)' NR^hR', -CHR^kC(NOR^k)C(O)NR^hR‘, -CHR^kNHSO2R^k, -CHR^kNHP(O) (OR) (OR^h), -CHR^kP(O)(OR')(OR^h) kde R^a R^k ,R‘ a R^h mají výše uvedený význam, nebo skupinu vzorce

R¹⁶ /

-HC

kde R¹⁶ představuje skupinu vzorce

-CO₂R⁵, -C(R^h)=NR, -C(O)R^a, -C(S)R^a, -C(O)NR^hR, -C(S)NR^hR, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CCÍ3, -SO2R^a, -SOR^a, -P(O) (OR¹) (OR^h), -P(O) (NR'R^h)2, -NO₂, -CN, -NC. -SO₂NR^hR kde R⁵, R^h, R' a R^a mají význam uvedený na jiných místech této definice a R¹ představuje trisubstituovanou silylskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupinu; popřípadě substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; a popřípadě substituovanou fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; přičemž případné substituenty alkylových skupin nebo části a fenylové části fenylalkylskupiny jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, sulfamoylskupinu. karbamoylskupinu, nitroskupinu, atom fluoru, chloru a bromu, karboxyskupinu, skupinu soli karboxylové kyseliny a alkoxykarbonylskupinu se 2 až 5 atomv uhlíku; nebo kteroukoliv ze skupin uvedenou ve významu R¹⁶;

R⁴ představuje atom vodíku nebo odštěpitelnou chránící skupinu amidického dusíku, kterou je trisubstituovaná silylskupina, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupinu;

R⁵ představuje atom vodíku nebo odštěpitelnou chránící skupinu karboxylové skupiny zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alifatickou acvloxymethylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 1-alkoxykarbonyloxyethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku

-6CZ 284112 B6 v alkoxylové části, benzylskupinu, p-methoxybenzylskupinu, o-nitrobenzylskupinu, pnitrobenzylskupinu benzhydrylskupinu, ftalidylskupinu, trisubstituovanou silylskupinu kde substituenty jsou alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, allylskupinu, 2-chlor-2-propenylskupinu, 2-butenylskupinu, 3-methyl-2-butenylskupinu a 2-cinnamylskupinu;

X představuje atom kyslíku; atom síry; skupinu obecného vzorce NR⁶, kde R⁶ představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; skupinu obecného vzorce NR⁷, kde R⁷ představuje hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo silyloxyskupinu; nebo skupinu vzorce N-NR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy ulíku, benzylskupinu, fenylskupinu a skupinu vzorce CO₂R⁵, kde R⁵ má výše uvedený význam, nebo R⁸ a R⁹ spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny tvoří pětičlenný až šestičlenný cykloalifatický kruh.

Následuje bližší vysvětlení jednotlivých substituentů. I v těch případech, kde to není explicitně uvedeno, platí pro jednotlivé substituenty všechna omezení, která jsou vyjádřena ve výše uvedené definici.

Ve významu R¹ lze jako příklady hydroxyalkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku uvést hydroxymethylovou, 2-hydroxyethylovou, hydroxypropylovou a 1-hydroxyethylovou skupinu. Jako příklady trisubstituovaných silylskupin, jež jsou chránícími skupinami, je možno uvést trimethylsilylovou, triethylsilylovou, terc.butyldimethylsilylovou a terc.butyldifenylsilylovou skupinu. Jako příklady alifatických acyloxyskupin s 1 až 4 atomy uhlíku je možno uvést allyoxykarbonyloxyskupinu.

Jako přednostní alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu R² je možno uvést methylskupinu. Substituent R², jiný než vodík, může být buď v konfiguraci alfa, nebo beta, přičemž vynález zahrnuje jak jednotlivé isomery alfa a beta, tak i jejich směsi. Nejvýhodnější 1substituované sloučeniny mají konfiguraci beta, zejména beta-methyl-substituované sloučeniny.

R^a představuje výhodně alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methyl, ethyl nebo isopropyl, popřípadě substituovanou skupinou amino, alkanoylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxy, mono- a dialkylamino, hydroxy, amidino nebo alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku. Přednostně je R^a ethyl, substituovaný alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, například acetamidoethyl.

R^a je výhodně dále alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, zejména popřípadě substituovaný vinyl, kde substitenty jsou voleny z výše uvedených skupin. Přednost se dává alkanoylaminoskupinám s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je acetamido, karbamoylovým skupinám, zahrnujícím mono- a dialkylkarbamoyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, jako je fenylkarbamoyl aNH₂CO-, karboxyskupině ve formě methylesteru nebo 4-nitrobenzylesteru nebo ve formě své sodné nebo draselné soli.

R^a je výhodně dále benzyl nebo fenethyl. R^a může být zejména popřípadě substituovaná fenylalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jejíž alkylová část je substituována výše uvedenými skupinami a případné substituenty fenylového kruhu zahrnují skupiny amino, alkanoylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, mono- a dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, hydroxy, amidino nebo alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfamoyl, karbamoyl, nitro, chlor, fluor, brom, karboxy a její soli a estery. Vhodnými příklady z tohoto seznamu jsou skupiny:

-7CZ 284112 B6

^NH2 ^NH2 _u „ II OCHg

R^a je dále výhodně alkanoyl s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je -CH₂-CH₂C(O)CH3 nebo -CH₂C(O)CH₂CH3, popřípadě substituovaný skupinou alkanoylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, 5 karboxy a jejími solemi a estery, dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, hydroxy, amidino, sulfamoyl, karbamoyl, fluor, chlor, brom. Vhodnými příklady z tohoto seznamu jsou skupiny:

-CH_o-C-C/0/CH² I ³

Cl

-ch₂-chc/o/ch.

Áhc^ch,-^ j

-CH₂C/O/CH₂ n/ch₃/₂

-CH₂CN-C/0/CH₃

NHS0₂Ph

R^a je dále výhodně heteroaryl, kde heteroatom nebo heteroatomy v heterocyklu jsou voleny z 1 io až 4 atomů kyslíku, dusíku nebo síry, jako je pyridyl, furyl, imidazolyl, thiazolyl, heteroarylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, jako je skupina vzorce

kde jak alkylová, tak heteroarylová část je popřípadě substituována výše uvedenými substituenty. Vhodnými příklady jsou skupiny:

-8CZ 284112 B6

-CH_OCH

NHC0CH₃

°2

-ch₂ch nhcq₂ch₂-^ j

R^aje rovněž výhodně kondenzovaný heteroaryl, kde heteroatom nebo heteroatomy heteroarylového kruhu jsou voleny z 1 až 4 atomů kyslíku, dusíku nebo síry a jsou popřípadě substituovány 5 výše popsaným způsobem. Výhodnými příklady jsou kondenzované bicyklické heteroarylové kruhové systémy [3.3.0] a [3.4.0], obecně znázorněné takto:

R^a je výhodně rovněž kvartemizovaný kondenzovaný heteroaryl, kde heteroatomy heteroarylového kruhu jsou voleny z 1 až 4 dusíkových atomů a popřípadě substituovány výše uvedeným způsobem. Výhodnými příklady jsou kvartemizováné kondenzované heteroarylové kruhy, popřípadě substituované karboxysubstítuentem, typu [3.3.0], [3.4.0], [4.3.0] a [4.4.0], Vhodné příklady lze znázornit takto:

-9CZ 284112 B6

- 10CZ 284112 B6

kde F?9 má dále uvedený význam.

Další vhodný příklad kvartemizované heteroaryl-Ci-Cóalkylové skupiny je možno obecné znázornit takto:

kde heteroarylový zbytek

je definován v patentu US 4 952 397.

Dalšími vhodnými příklady kvartemizovaných heterocyklylCi-C₆alkylových skupin jsou kvartemizované heterocyklyl-C(-C₆thioalkylové skupiny, jako je

kde heteroarylový zbytek

-11CZ 284112 B6

R^a je výhodně heterocyklyl, kde heteroatom nebo heteroatomy v heterocyklu jsou voleny z 1 až 4 atomů kyslíku, dusíku nebo síry. Uvedený heterocyklyiový zbytek je kromě toho popřípadě substituován jedním nebo více výše uvedených substituentů. Výhodnými příklady takových substituentů jsou substituované pyrrolidinylové skupiny vzorce

kde R^e a R^f jsou definovány v patentu US 4 921 852, US 4 963 543, US 4 463 544 a

ch₃

kde R^h je definováno v patentu US 4 888 344, nebo pyrazolidinylové substituenty, výhodně

/^r9 ^XR⁹

R⁹

R⁹ kde R^s je vodík, terč, butyldimethylsilyl nebo jiná vhodná trisubstituovaná silylová skupina, -CO₂CH₂-/4-nitrofenvl/, -CO₂CH₂CH=CH₂.

R³ může být rovněž skupina OH nebo OR^a, kde R^a má výše uvedený význam.

R³ může být rovněž organický zbytek, vázaný přes dusíkový atom. Vhodné substituenty je možno znázornit vzorci -NC, NCO, -NHCN, NR^hR', kde R^h a R¹ jsou nezávisle voleny ze souboru, zahrnujícího vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl acykloalkyl s 1 až 8 uhlíkovými atomy, aryl, aralkyl, jako je fenyl-C|-C4alkyl, a heterocyklyl, heterocyklyl -C[-C4alkyl, heteroaryl a heteroaryl-C1-C4alkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy jsou voleny z kyslíku, dusíku a síry, a cyklická skupina, kde R^h a R' jsou spojeny, přičemž substituenty na kruhu nebo řetězci nebo substituenty na R^h, R' nebo cyklický zbytek, tvořený jejich spojením, jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího amino, mono-, di- a tri-Ci-Cealkylamino, hydroxyl, karboxyl, alkoxyl, chlor, fluor, brom, nitro, -SO2NH₂, fenyl, benzyl, alkoxykarbonyl a karboxamido.

Konkrétní příklady skupiny obecného vzorce -NR^hR', obsahuje patent US 4 707 547, str. 3 až 4. Dalšími vhodnými suhstituenty jsou hydroxylamino, hydrazinyl a iminyl vzorců -N/R^h/OR'. N/R^h/NR^hR',

- 12CZ 284112 B6 kde R^h a R' mají výše uvedený význam, acylaminoskupiny vzorců □

h i

R -C-N- a R¹“^.

II h _h \ □ R¹ R-O-NII kde R^h a R¹ mají výše uvedený vyznám, skupiny vzorce

R^h-N-CH-C-NHR 0 kde R^k představuje vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný Ct-C3alkyl* /skupiny, označené v tomto popisu hvězdičkou, mohou nést substituenty, uvedené výše pro R^h a R¹/, CT-C6alkenyl*, C₂-C6alkinyl*, heterocyklyl* a heteroaryl*, kde heteroatom nebo heteroatomy jsou voleny z 1 až 4 atomů kyslíku, dusíku nebo síry a cyklická část má v kruhu 5 nebo 6 uhlíkových atomů, skupiny vzorce

R^eII N-C-NH kde R^h a R¹ mají výše uvedený význam a R^e je kyslík a síra, skupiny vzorce

R^k-C-C-NHii ii N O

0R^k kde R^k má výše uvedený význam, skupiny vzorce

R^aS/O/iNHkde i = 0, 1 nebo 2 a R^a má výše uvedený význam, skupiny vzorců

R^hQ

RⁱO ^P-NH Z

kde R^h a R¹ mají výše uvedený význam.

Zástupci acylaminoskupin vzorců

- 13 CZ 284112 B6

zvýše uvedených skupin jsou formylamino, acetylamino, isobutylamino, benzyloxykarbonylamino, 1-aminocyklohexakarbonylamino, 2-/2-amino-4-thiazolyl/-2-ethylidenacetylamino, 5 4-brombenzoylamino. nikotinoylamino, 3-fenyl-5-methylisoxazoI^4-yl-karbonyl-amino, pyrrolidinon, sukcinimidoyl a maleinimidoyl.

Zástupci acylaminoskupiny vzorce

^N-CH R¹ lk 10 ^K	ONHII O
z výše uvedených skupin jsou
CH₃NH-CH₂-C/O/NH-	H₂N-CH-C/0/NH-

ch₃ch₂nh-ch/ch₃/c/o/nh-	\=/

N-CH₂-C/0/NHH_oN-CH-C/0/NH* I cq₂h

- 14CZ 284112 B6

C/0/N/CH₃/₂ /ch₃/₂-n-ch-c/o/nh s

Zástupci acylaminoskupiny vzorce z výše uvedených skupin jsou

H₂N-C/0/NHch₃nhc/o/nhh₂n-c/s/nhch₃nh-c/s/nh-

< N-C/S/-NH ^u-NHCH₃

- 15CZ 284112 B6

O N-C/O/NH

HN N-C/O/NH\_J

Zástupci acylaminoskupiny vzorce

R^k-C-C-NH II II N O I k

OR^K z výše uvedených skupin jsou

CH--C-C-NH³ II II

och₃

CH_q-C-C-NH³ I I

N O I QCH₂CO₂H

- 16CZ 284112 B6

Zástupci skupin vzorce

R^aS/O/.NHz výše uvedených skupin jsou

CH₃S0₂NH°2^N Λ Λ-S-NH ^C6^H5^S02^NH’ Y—7

/CH₃/₂CH-SO₂NH-

SO-NH-

so₂nh-

CF₃S0₂NH^ce^H5“^CH2’^S02^NH

- 17CZ 284112 B6

Zástupci skupin vzorce

z výše uvedených skupin jsou dimethylfosfoamino, diethylfosfoamino, diisopropylfosfoamino, difenylfosfoamino, dibenzylfosfoamino.

Zástupci skupin vzorce

R^hO^

R¹0^/

II P-NH z výše uvedených skupin jsou

CH,0. II ^P-NH ch₃o^z

O

II P-NH

Zástupci skupin vzorce

/ \ z výše uvedených skupin jsou

- 18CZ 284112 B6 ch₃o_x

CH./'

II PNH

Zástupci skupin vzorce z výše uvedených skupin jsou

R^h

Ph

- 19CZ 284112 B6

Zástupci skupin vzorce

-N/R^h/OR' z výše uvedených skupin jsou -NHOH, -N/CH3/OH, -N/CH3/OCH3, -N/CH2CH3/OH, -N/CH2CH3/OCH3, -N/CH₃/OCH₂CO₂ H, -N/CH3/OC6H5, -N/CHj/OCH₂CO2CH2C₆H5,

-n/ch₃/o

cqn/ch₃/₂

-n/ch₂ch=ch₂/qch₃

Zástupci skupin vzorce

-N/R^h/NR^hR‘

-20CZ 284112 B6 z výše uvedených skupin jsou -NH—NH?, -N/CH3/-NH2, -N/CH3/-NHCH3, -NHN/CH3/2, -N/CH3/N/CH3/2, -NHNHCO2CH2C6H5, -NHNHC₆H₅, -NHNHCH₂C₆H₅,

R³ může být rovněž organický zbytek, vázaný přes uhlíkový atom. Výhodně je organický zbytek vázán k dvojvaznému. trojvaznému nebo čtyřvaznému uhlíku.

Dvojvazný uhlík může být výhodně typu nitrilu

-CsN nebo acetylenický

-CsC-R^a kde R^a má výše uvedený význam. Trojvazný uhlík může být ve skupině imino

-C=NR¹

karbonyl

-21 CZ 284112 B6 thiokarbonyl

olefinický

kde R^a, R^h a R¹ mají výše uvedený význam.

Čtyřvazný uhlík může mít formu skupiny

-CH₂F, -CH₂C1, -CH₂Br, -CH₂I, -CH₂OCOCH₃, -C/O/NR^hR‘, -CHRWr¹¹, -CHR^/RÚOR, -CHR^kN/R^k/NR^hR', -CHF2, -CHC12, -CH/C1/CO2H, -CHR^/R^C/O/NR^, -CHR^kC/NOR^k/C/ /O/NR^hR', -CHR^kNHSO2R^k, -CHR^kNHP/O//OR7/OR^h/. -CHR^kP/O//OR^h//OR7, kde R^a, R^h, R¹a R^k mají výše uvedený význam.

Zástupci skupin s dvojvazným uhlíkem jsou -CN, -CsC-H, -C=C-CH₃, -C=C-CH₂OH, -C=C-C₆H₅, -CsC-CH₂NHCO₂-C/CHj/₃,

-C5c-CH₂CH₂nhcqch₃

Zástupci skupin s troj vazným uhlíkem jsou

-22CZ 284112 B6

CH-N-CH₃

-CH-N

N-CQ_oCH_oC_cH_ | 2 2 5 5

N-CO₂CH₂C_gH₅

-C-NCH I ch₂-s

C=S C=S-C=Q

I II ^CH3 ^C6^H5

-C=0

I ch₂nhcoch₃

nh₂

Zástupci skupin se čtyřvazným uhlíkem jsou

-23 CZ 284112 B6 ch₂co₂ch₃ ch/ci/co₂ch₃

-CH-C0₂CH₂CgH₅

NHCO₂CH₂CgH₅

CHC0₂CH₂CgH₅

SQ₂Cg^H _s

CN

CO^CgHg

R³ může být rovněž organický zbytek, vázaný přes atom fosforu. Takové skupiny je možno výhodně znázornit vzorci

kde R^h a R' mají výše uvedený význam.

Zástupci těchto skupin jsou

-24CZ 284112 B6

-p/o//och₃/₂ p/o//och₂ch₃/₂ -P/0//0CH/CH₃/₂/₂

-P/O//OH/₂ -P/O//0CH₂CgH₅/₂

-P/0//0-4-acetamidofenyl/₂

P/0//0

nhcoch₃

-p/o//n/ch₃/₂/₂

-P/O//N/CH₂CgH_g/₂/₂

-Ρ/Ο//Ν Q/₉ v_/ ² r\

-P/D//N N-CH₃/₂

-p/o//och₃/n/ch₃/₂

I H

-25CZ 284112 Β6

α*

Jako příklad trisubstituované silylové skupiny ve významu R⁴ je možno uvést trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, terc.butyldimethylsilyl a terc.butyldifenylsilyl.

Vhodnými příklady snadno odštěpitelné chránící skupiny karboxyskupiny ve významu R' jsou methyl, ethyl, n-propyl, terc.butyl, 2,2,2-trichlorethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, acetoxymethyl, isobutyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-methoxykarboylethyl, 1-ethoxykarbony 1oxyethyl, benzyl, p-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl nebo p-nitrobenzyl, benzhydryl, ftalidyl, trimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, 2-trimethylsilyl, 2-chIor-2-propenyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl a 2-cinnamyl.

Substituent X představuje kyslík, síru nebo skupinu, která je hydrolyticky ekvivalentní kyslíku, zvolenou ze souboru zahrnujícího výše definované skupiny NR⁶, NR' nebo N-NR^SR⁹. Jako konkrétní příklady R⁶ lze uvést vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl a isobutyl. Jako konkrétní příklady skupin R⁷ je možno uvést hydroxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek, butoxy nebo terč, butoxy, trimethylsilyloxy, terc.butyldimethylsilyloxy. fenyldimethylsilyloxy nebo fenylditerc. butylsilyloxy. Jako příklad skupin N-NR⁸R⁹ lze uvést N-NH₂, NNHCHj, NNHCH₂CH₃, NNHCHíCHjjo, NN(CH₃)₂, NN(CH₂CH₃)₂, NN[CH(CH₃)₂]₂, N-l-pyrrolidinyl. N-1-piperidinyl. N-4-morfolinyl, NNH(C₆H₅), N-N(CH₃)C₆H₅, N-N(C₆H₅)₂, N-NH(CH₂C₆H₅), N-N(CH₂C₆H₅)₂, N-NH(COr-terc.butyl), N-NH(CO₂-nitrobenzyl), N-NH(CO₂CH₂C₆H₅), N-NHíCÓjCHjCéHsh, N-N(terc.butyldimethylsilyl)₂.

Předmětem vynálezu je i způsob výroby 4-substituovaných azetidinonů obecného vzorce

kde

-26CZ 284112 B6

R² představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁵ představuje atom vodíku nebo odštěpitelnou chránící skupinu karboxylové skupiny zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alifatickou acyloxymethylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 1-alkoxykarbonyloxyethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzylskupinu, p-methoxybenzyl skupinu, o-nitrobenzylskupinu, pnitrobenzylskupinu, benzhydrylskupinu, ftalidylskupinu, trisubstituovanou silylskupinu kde substituenty jsou alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, allylskupinu, 2-chIor-2-propenyIskupinu, 2-butenylskupinu, 3-methyl-2-butenylskupinu a 2-cinnamylskupinu;

R¹⁶ představuje skupinu vzorce -CO2R⁵, -CÍR^NR' , -C(O)R^a, -C(S)R^a, -C(O)NR^hR', -C(S)NR^hR', -F, -Cl, -Br, -CF3, -CC1₃, -SO₂R^a, -SOR^a, -P(O) (OR^j) (OR^h), -P(O) (N^Rbjn ,NO₂, -CN, -NC, -SO₂NR^hR' kde R , R^h, R' a R^a mají význam uvedený v výše a

R¹⁷' představuje atom vodíku; trisubstituovanou silylskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupinu; popřípadě substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a popřípadě substituovanou fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž případné substituenty alkylových skupin nebo části a fenylové části fenylalkylskupiny jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, sulfamoylskupinu, karbamoylskupinu, nitroskupinu, atom fluoru, chloru a bromu, karboxyskupinu, skupinu soli karboxylové kyseliny a alkoxykarbonylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku; nebo kteroukoliv ze skupin uvedenou ve významu R¹⁶;

jehož podstata spočívá v tom, že

a) sloučenina obecného vzorce

kde R¹, R² a R⁴ mají výše uvedený význam, se uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce

kde

-27CZ 284112 B6

R¹¹ představuje přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylskupinou; nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována až do maximálního stupně substituce alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku; za vzniku sloučeniny obecného vzorce

kde R¹, R², R⁴, R¹⁶ a R¹⁷ mají výše uvedený význam,

b) sloučenina získaná ve stupni a) se uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce

kde R⁵ má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce

17* kde R¹, R², R⁴, R⁵, R¹⁶ a R¹⁷ mají výše uvedený význam,

c) sloučenina získaná ve stupni b) se uvede do styku s vhodnou kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce

kde R¹, R², R’, R¹⁶ a R¹⁷ mají výše uvedený význam,

d) sloučenina získaná ve stupni c) se uvede do styku s vhodným hydrolyzačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce

-28CZ 284112 B6

kde R¹, R², R⁵, R¹⁶ a R¹⁷ mají výše uvedený význam.

Karbapenemy III a karbacefemy IV se vyrábějí reakcí nových 4-alkylsubstituovaných azetidinonů I a Ia v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo methylenchlorid, vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková a/nebo chlorid titaničitý, v teplotním rozmezí -70 50 °C, výhodně 0 až 40 °C. Doba kontaktu mezi reagujícími složkami je obvykle v rozmezí 1 10 240 min v závislosti na konkrétní substituci použitého azetidinonu.

Souhrnná výroba 4-alkylazetidinonů, včetně konverze na karbapenemy či karbacefemy probíhá podle následujících schémat:

Schéma I

stupen 3

R³-H zásada > ·

-29CZ 284112 B6

Ve stupni 1 schématu I se aldehyd vzorce V, připravovaný metodami, popsanými v literatuře, uvádí do styku s fosfonátovým aniontem. VI za vzniku odpovídajícího aduktu VII s prodlouženým řetězcem, kde R¹, R², R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam aR¹¹ je alkyl nebo větvený alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek, butyl nebo terc.butyl, fenylsubstituovaná alkylová skupina, jako je benzyl nebo benzhydryl, fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 uhlíkatými skupinami, jako je methyl, ethyl a propyl. R¹² je substituovaná siiylová skupina, jako je trimethylsilyl nebo terc.butyldimethylsilyl, acylová skupina, jako je nižší alifatická acylová skupina, jako je acetyl, propionyl nebo aralkylkarbonylová skupina, jako je benzylkarbonyl nebo 4—nitrobenzylkarbonyl. R¹⁰ je kovový kation, například lithium, sodík nebo draslík. Výhodnými skupinami R^!l a R¹² jsou methyl a terc.butyldimethylsilyl.

Aldehyd V a fosfonátový anion VI ve schématu I mohou reagovat například za podmínek, popsaných Nakamurou v Tetrahedron Leiters, sv. 22, str. 663-666.

Ve stupni 2 schématu I se na vinyletherový adukt VII působí vhodným zdrojem halogenu, jako je například brom, N-bromsukcinimid, jod, N-jodsukcinimid, N-chlorsukcinimid, výhodně bromem, v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, diethylether, dimethoxyethan, dioxan, toluen, methylenchlorid, výhodně v tetrahydrofuranu. Výhodné je používat přebytek halogenačního činidla vůči VII obecně v poměru 1,1 ekvivalentu zdroje halogenu k 1 ekvivalentu vinyletheru VII. Koncentrace reagujících složek se obvykle udržují v rozmezí do 0,2 mol/1 pro limitující složku VII.

Vinyletherem substituovaný azetidinon Vil ve vhodném rozpouštědle může reagovat s vhodným zdrojem halogenu při teplotě v rozmezí -70 až 40 °C, přičemž optimální výsledky se získají při

-30CZ 284112 B6 teplotě v rozmezí -70 až 0 °C. Doba kontaktu reakčních složek je obvykle od 1 do 120 min a optimální výsledky se získají při 5 až 10 min.

Reakční produkt VIII, kde R¹, R², R⁴, R³ mají výše uvedený význam a Hal = F, Cl, Br a I, se izoluje po provedení sledu běžných operací, zahrnujících filtraci, promytí, chromatografii apod. Výtěžky halogenovaného produktu VIII se pohybují v rozmezí 60 až 95 %.

Ve stupni 3 schématu I se halogen v ketoesteru IX nahradí vhodným nukleofilem R³. Ketoester IX vzniká při styku VIII s konjugátovou bází látky R³-H ve vhodném rozpouštědle a teplotním rozmezí. Konjugátová báze R³-H vzniká reakcí R³-H ve vhodném bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan, acetonitril nebo dimethylformamid, s vhodnou bází, jako je například bis/trimethylsilylamid/ lithný, sodný nebo draselný, hydroxid sodný, hydrid sodný, triethylamin, diisopropylethylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en /DBU/ nebo alkyllithia, jako je methyl- nebo butyllithium, v teplotním rozmezí -70 až 20 °C.

Halogenovaný ketoester VIII se pak uvádí do styku s předem připravenou konjugátovou bází R³-H. Tento postup je možno provádět buď postupně, jak je popsáno, nebo in šitu, kde se jako s vhodnou bází kontakt provádí s dvojicí R³-H a halogenketoesteru VIII.

Může být použit přebytek konjugátové báze složky R³-H vzhledem ke složce VIII, obvykle je výhodný poměr 1,1 k 1. Použité koncentrace reakčních složek se obvykle udržují v rozmezí 0,2 až 1,0 mol/1 pro limitující složku VIII. Celková transformace, znázorněná ve stupni 3, představuje pro odborníka běžný typ reakce. Reprezentativní přehled reakcí tohoto typuje možno nalézt v N. DeKimpe a R. Verhe, The Chemistry of Alpha-Haloketones. Alpha-Haloaldehydes and Alpha-Haloimines, ed. S. Patai a Z. Rappaport. John Wiley and Sons, 1988, str. 1-368. Produkt IX se ve stupni 3 na schématu I izoluje běžnými metodami, zahrnujícími promytí zředěnou kyselinou, zředění, filtraci, promytí vodou, chromatografii, krystalizaci apod. Výtěžky produktu se pohybují v rozmezí 20 až 95 %. R¹ až R⁵ v produktu mají výše uvedený význam.

R¹ a R⁴ ve vzorci IX se nezávisle volí z výše uvedeného seznamu. Výhodné je, je-li R¹ l-/terc.butyldimethyl/siloxyethyl, l-/trimethylsiloxyethyl/, l-/allyloxykarbonyloxy/ethyl, l-/benzyloxykarbonyloxy/ethyl nebo l-/4-nitrobenzyloxykarbonyloxy/ethyl aje-li R⁴ terč. Butyldimethylsilyl, trimethylsilyl nebo triethylsilyl. Odstranění těchto typů chránících skupin je možno provést kterýmkoli běžným postupem, jako je kyselá hydrolýza u skupin na bázi silylu a katalytická redukce u zbylých dvou, které jsou členy skupiny chránících skupin na bázi karbonátu.

Ve stupni 4 schématu I se výhodná l-/terc. butyldimethyl/siloxyethylová skupina R¹ aterc.butyldimethylsilylová skupina R⁴ v ketoesteru IX hydrolyzuje na 1-hydroxyethyl, resp. N-H, standardní metodou, která zahrnuje kontakt ketoesteru IX s fluorovodíkem v rozpouštědle acetonitril-voda. Postupuje se podle obecného postupu, popsaného R. F. Newtonem ad., Tetrahedron Letters, 1979, č. 41, str. 3981-3982. Výtěžky produktu X v tomto stupni po provedení běžných izolačních metod, zahrnu jících neutralizaci slabou bází, jako je zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrakci, promytí vodou, chromatografii a krystalizaci, se pohybují v rozmezí 40 až 90 %. Je nutno upozornit, že v závislosti na charakteru substituentů R¹a R⁴ ve vzorci IX nemusí být ve stupni 4 schématu I nutno provádět kyselé odstranění chránících skupin, a ketoester IX je pak vhodný pro uzavření kruhu, popsané dále ve stupni 5 schématu I.

Ve stupni 5 schématu I se sloučeniny vzorce X uvádějí ve vhodném rozpouštědle při teplotách -100 až 40 °C do styku s příslušnou kyselinou. Je možno použít jakoukoli vhodnou teplotu, avšak k odstranění nežádoucích vedlejších reakcí je výhodné používat teplot -20 až 30 °C.

Vhodnými kyselinami pro použití ve stupni 5 jsou obecně vodné nebo nevodné kyseliny, zahrnující tyto sloučeniny:

-31 CZ 284112 B6

- chlorid titaničitý

- chlorid titanitý

- isopropoxid titanu

- kyseliny na bázi titanu obecného vzorce TiA_y/OR^l3/_x, kde R¹³ je alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, nebo fenyl-substituované alkylové skupiny, jako je benzyl. A je fluorid nebo chlorid a x a y mohou nabývat hodnot 0, 1, 2, 3 a 4, přičemž jejich součet musí být vždy roven 4

- kyselinu chlorovodíkovou

- kyselinu bromovodíkovou

- kyselinu jodovodíkovou

- kyselinu sírovou

- kyselinu dusičnou

- kyselinu trifluoroctovou

- kyseliny na bázi cínu obecného vzorce SnA_x/OR^l3/_y, kde A, R¹³, x a y mají výše uvedený význam

- chlorid železitý

- chlorid zirkoničitý

- fluorid boritý

- kyselinu tetrafluoroboritou

- chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý

- halogenidy hořečnaté včetně chloridu, bromidu a jodidu

- kyseliny na bázi hliníku obecného vzorce ALA/R¹⁴/^ kde A je chlor nebo fluor, R¹⁴ je methyl, ethyl nebo propyl, a a b mohou nabývat hodnot v rozmezí 0 až 3, ale jejich součet musí být vždy roven 3.

Další použitelné silné kyseliny je možno nalézt v Modem Synthetic Reactions od H. House. W. A. Benjamina. Inc.. Menlo Park. CA 1972.

Jako rozpouštědla a kombinace rozpouštědel je možno použít bezvodá nebo alespoň částečně vodná rozpouštědla. Jako vhodné příklady je možno uvést

- tetrahydrofiiran /THF/ a směs THF/voda

- dimethoxyethan /DME/ a směs DME/voda

- diethylether, diisopropylether

- dioxan

- aceton a směs aceton/voda

- acetonitril a směs acetonitril/voda

- methanol a směs methanol/voda

- ethanol a směs ethanol/voda

- propanol a isopropylalkohol

- benzen a toluen

- N,N-dimethylformamid

- N,N-dimethylacetamid

- N-methylpyrrolidinon

- kyselinu octovou a směs kyselina octová/voda

- kyselinu trifluoroctovou

- methylenchlorid

- chloroform

-32CZ 284112 B6

- 1,2-dichlorethan

- chlorid uhličitý

- ethylacetát

Rozpouštědlo může být použito v množství, umožňujícím převedení ketoesteru X do roztoku. Obvykle se při uzavření kruhu, zprostředkovaném kyselinou, za vzniku sloučenin vzorce ΠΙ používají roztoky sloučeniny X o koncentraci v rozmezí 0,05 až 2,0, výhodně 0,15 až 0,5 mol/1.

Ketoester X ve stupni 5 schématu I může být uváděn do styku s vhodnou kyselinou v rozmezí 1,1 až 5, výhodně 3 ekvivalentů, ve vhodném teplotním rozmezí -100 až -40, výhodně -20 až 0 °C, po dobu v rozmezí 0,02 až 1, výhodně 0,15 h, v inertní atmosféře argonu nebo dusíku.

Reakční produkt III se izoluje tak, že se přidá 1 až 5 ekvivalentů slabé báze o bazicitě, odpovídající pH 8 až 10, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, načež se provede teplotní ekvilibrace na 0 až 20 °C a pak se použijí běžné metody, zahrnující promývání, krystalizaci a/nebo chromatografii. Výtěžky přečištěného produktu III jsou v rozmezí 40 až 80 %.

Po získání požadovaných karbapenemů obecného vzorce III je možno popřípadě odstranit skupinu R⁵, chránící karboxyl, běžnými postupy, jako je solvolýza, chemická redukce nebo hydrogenace. Používá-li se chránící skupina, jako je p-nitrobenzyl, benzyl nebo benzhydryl, je možno je odstranit katalytickou hydrogenací, při níž se na meziprodukty III ve vhodném rozpouštědle, jako je dioxan-voda-ethanol, tetrahydrofuran-diethylether-tlumič, tetrahydrofuran-vodný hydrogenfosforečnan draselný-isopropylalkohol apod., může působit vodíkem pod tlakem 0,1 až 0,4 MPa v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je paladium na aktivním uhlí, hydroxid paladnatý, oxid platičitý apod., při teplotě 20 až 40 °C po dobu asi 0,2 až 4 h. Chránící skupiny, jako je 2,2,2-trichlorethyl, je možno odstranit redukcí zinkem za mírných podmínek. Allylová chránící skupina může být odstraněna s použitím katalyzátoru, obsahujícího směs sloučeniny paladia a trifenylfosfinu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid nebo diethylether. Podobně další běžné chránící skupiny pro karboxyl je možno odstranit způsoby, odborníkům známými.

Například ve stupni 6 se z esterů karbapenemů obecného vzorce III odstraňují chránící skupiny podle charakteru a chemické reaktivity jejich esterové skupiny za vzniku karbapenemů vzorce XI, kde R² aR³ mají výše uvedený význam. Způsob izolace produktu ve stupni 6 se liší podle použité metody odstranění chránících skupin, avšak všechny metody, použité při této transformaci, se provádějí známými technikami, zahrnujícími chromatografii a lyofílizaci.

Karbapenem XI je obvyklé izolovat jako sůl s alkalickým kovem, kde R¹⁵ je ion lithia, sodíku nebo draslíku, nebo jako vodorozpustný zwitterion, kde R¹⁵ představuje aniontovou složku vnitřní soli, v závislosti na charakteru substituentu R³.

Sloučeniny vzorce III, kde R⁵ je fyziologicky hydrolyzovatelný ester, jako je acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, methoxymethyl atd., mohou být přímo bez odstraňování chránících skupin podávány hostiteli, poněvadž tyto estery se za fyziologických podmínek hydrolyzují in vivo.

Obměna schématu I umožňuje další metody přípravy ketoesteru IX, které jsou uvedeny ve schématu II.

-33 CZ 284112 B6

Schéma II

Cl-XO-R⁵

HfflPT stupeň 4 báze stupeň 2

Ve stupni 1 schématu II vzniká kondenzací azetidinonaldehydu V a esteru kyseliny trichloroctové vzorce XII, kde R⁵ má výše uvedený význam, zprostředkovanou hexamethylfosfortriamidem, hydroxydichlorester vzorce XIII, kde R¹, R², R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam. Reakční podmínky, používané v tomto stupni, jsou podobné jako při podobných transformacích, 10 popsaných v J. Villieras a d., Bull. Chem. Soc. France, str. 898, 1971.

Ve stupni 2 schématu II alfa-chlor-alfa, beta-epoxyester vzorce XIV, kde R¹, R², R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam, vzniká při kontaktu hydroxydichloresteru vzorce XIII s vhodnou bází ve vhodném rozpouštědle. Báze, vhodné pro přípravu alfa-chlor-alfa, beta-epoxyesteru XIV, 15 zahrnují například bis/trimethylsilylamid/ lithný, sodný nebo draselný, hydrid sodný, lithiumdiisopropylamid, lithiumdipiperidid a terč, butoxid draselný a mezi vhodná rozpouštědla patří tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethylether, dimethylformamid, acetonitril, toluen a methylenchlorid. Výhodně se používá vůči sloučenině XIII přebytek báze, obecně v rozmezí 1,1 až 2,0

-34CZ 284112 B6 k 1. Koncentrace reakČních složek se obvykle udržují v rozmezí 0,2 až 1,0 mol/1 pro limitující složku XIII. Konverze XIII na XIV probíhá v teplotním rozmezí -20 až 20 °C a při době kontaktu báze s XIII obvykle řádově 0,1 až 12,0 h v závislosti na použité bázi.

Reakční produkt XIV se izoluje tak, že se reakční směs nejprve zchladí mírným přebytkem slabé kyseliny, jako je kyselina octová nebo dihydrogenfosforečnan draselný, ve formě vodného roztoku o koncentraci 1 mol/l, a pak se použijí běžné techniky, zahrnující filtraci, promytí, krystalizaci, chromatografii apod.

Ve stupni 3 schématu II se alfa-chlor-alfa, beta-epoxyester vzorce XIV otevírá působením nukleofilní konjugátové báze látky R³-H, kde R³ má výše uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle a teplotním rozmezí. Konjugátová báze vzniká z R³-H reakcí R³-H ve vhodném bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethylether, acetonitril, toluen, dioxan nebo dimethylformamid, s vhodnou bází, jako je například bis/trimethylsilyl/amid lithný, sodný nebo draselný, hydrid sodný, hydroxid sodný, terc.butoxid draselný, triethylamin, diisopropylethylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en /DBU/, alkyllithia, jako je methyl-nbutyl nebo sek, butyllithium, methylmagnesiumbromid nebo ethylmagnesiumbromid. Teploty, vhodné pro vznik konjugátové báze, jsou v rozmezí -70 až 20 °C v závislosti na typu sloučeniny R³-H.

Alfa-chlor-alfa, beta-epoxyester XIV se pak uvádí do styku s konjugátovou bází R^J-H. Uvedený postup ve stupni 3 je možno provádět postupně nebo in šitu, kdy se vhodná báze uvádí do styku současně s R³-H a alfa-chlor-alfa, beta-epoxyesterem XIV. Jinou stejně použitelnou alternativou je vytvořit nejprve výše popsaným způsobem z R³-H konjugátovou bázi a pak tuto bázi izolovat a přečistit známými způsoby. Jednou z výhod tohoto postupu je, že v procesu izolace a čištění produktu stupně 3 pak vznikají méně nežádoucí vedlejší produkty.

Ve stupni 3 schématu II se používá přebytek konjugátové báze látky R³-H vzhledem k XIV, obvykle výhodně v rozmezí 1,1 až 2,0 k 1. Koncentrace reakčních složek se obvykle udržuje v rozmezí 0,2 až 1,0 mol/1 pro limitující složku XIV. Reakční teploty jsou obvykle v rozmezí -20 až 50 °C v závislosti na nukleofilitě konjugátové báze látky R³ -H. Reakce tohoto typu se nejlépe provádějí v inertní atmosféře dusíku nebo argonu.

Produkt IX stupně 2 se izoluje podobným způsobem jako při syntéze IX ve schématu I.

Další alternativní syntéze XIV začíná stupněm 4 schématu II. Postupem, popsaným v K. Takai ad., Bull. Chem. Soc. Japan, sv. 53, str. 1698, 1980, se aldehyd uvádí do styku sesterem kyseliny trichloroctové XII v přítomnosti zinku a diethylaluminiumchloridu v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle za vzniku alfa-chlorakrylátu XV, kde R¹, R², R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam. Výtěžky tohoto postupu se pohybují v rozmezí 40 až 85 % v závislosti na charakteru R², R⁴ a R⁵ a izolace a čištění produktu se provádí běžnými metodami, zahrnujícími ředění, promývání, chromatografii a/nebo krysfalizaci.

Ve stupni 5 schématu II se alfa-chlorakrylát XV epoxiduje na alfa-chlor-alfa, beta-epoxyester XIV. Dají se použít různá vhodná epoxidační činidla a reakční podmínky. Postup W. Adama ad., Tetrahedron Letters, sv. 31, str. 331-4,1990, používá k epoxidaci elektronově deficitní dvojné vazby, podobné jako ve sloučenině XV, dimethyldioxiranu. Rovněž postup M. Ashwella ad., Tetrahedron, sv. 46, č. 21, str. 7429-7442, 1990, je účinný při konverzi elektronově deficitních dvojných vazeb, například XV na XIV. Izolace a čištění produktu se provádí běžnými metodami a výtěžky produktu XIV se různí v závislosti na charakteru R², R⁴ a R⁵, ale obvykle jsou v rozmezí 45 až 85 %.

Ve schématu III je uvedena nová strategie syntézy alkylsubstituovaných alfa-ketoesterů obecného vzorce XXII, které cyklizují na 2-alkylsubstituované karbapenemy obecného vzorce XXIII.

-35 CZ 284112 B6

Schéma III

-36CZ 284112 B6

stupen 4

NBS acetan/H-O

Ve stupni 1 schématu III se aldehyd V uvádí do styku s vhodným Wittigovým činidlem XVI nebo XVII za vzniku olefinického aduktu XVIII. Wittigova metoda, použitá v tomto stupni, je 5 běžným postupem pro konverzi aldehydické funkční skupiny na olefinický adukt, představovaný vzorcem XVIII. Zdůvodnění pro použití jednotlivých Wittigových činidel XVI, resp. XVII a obecný postup lze nalézt v H. O. House, Modem Synthetic Reactions, W. A. Benjamin. Inc. Menlo Park. CA, 1972, str. 682-709.

Jiný postup přípravy olefinického aduktu XVIII, který není ve schématu III znázorněn, vede přes bazicky katalyzovanou reakci aldehydu V s dichloracetátem vzorce CHCI2CO2R⁵, kde R’ má výše uvedený význam. Postupuje se podle metody A. Takedy a d., Bull. Chem. Soc. Japan, sv. 43, 2997, 1977.

Ve vzorcích XVI až XVIII mají R¹, R², R⁴ a R¹¹ výše uvedený význam. R^!6 je kterákoli vhodná skupina, přitahující elektrony, jako je například -CO2R⁵, -C/R^h/=NR'. -C/0/R³, -C/S/R^a, -C/O/NR^hR', -C/S/NR^hR', -F, -Cl, -Br, -CF3, -CCI3, -SO2R^a, -SOR^a, -P/O//OR‘//OR^h/, -P/O//NR'R^h/2, -NO:. -CN, -NC, -SChNRbR', kde R’, R^h, R' a R^a mají výše uvedený význam.

-37CZ 284112 B6

R¹⁷ je vodík, substituované silylové skupiny, jako je trimethylsilyl, triethylsilyl, terč, butyldimethylsilyl, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny, které mohou mít přímý nebo větvený řetězec s 1 až 5 uhlíkovými atomy, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, fenylsubstituované alkylové skupiny, jako je benzyl, fenyl, přičemž kterákoli z těchto alkylových a fenylových skupin je popřípadě substiutována skupinou amino. Ci-C₄alkylamino, hydroxy. Ci-C₃alkoxy, merkapto, Ci-C₃alkylthio, sulfamoyl, karbamoyl, nitro, fluor, chlor, brom, karboxy a jejími solemi a estery, nebo kterákoli vhodná skupina, přitahující elektrony, uvedená pro R¹⁶.

Existují další alternativy k Wittigově metodě, které lze se stejným úspěchem použít ke konverzi aldehydu V na olefín XVIII ve stupni 1. Knoevenagelova reakce může být použita pro substráty, mající! formu konjugátové báze sloučeniny obecného vzorce R^!6-CHR^k—R¹⁷, kde R^k má výše uvedený význam aR¹⁶ a R¹⁷ jsou obecně v těchto aplikacích funkční skupiny, přitahující elektrony. Tuto transformaci obecně ilustrují metody, shrnuté Jonesem v Organic Reactions, sv. 15,str. 204-599, 1967.

Ve sloučenině XVIII může mít dvojná vazba geometrii E nebo Z.

Ve stupni 2 schématu III se lithný adukt XIX, kde R⁵ má výše uvedený význam, uvádí do styku s XVIII za vzniku 1,4-adičního produktu XX. Použití lithného aduktu XIX v 1,4-adicích konjugátu v podobných systémech je běžné a jeho příklad je uveden v J. L. Herrmann ad., Tetrahedron Letters, č. 28, str. 2599-2602, 1973. Izolace a čištění produktu ve stupni 2 se provádí s použitím běžných postupů jako v uvedené literatuře a výtěžky produktu se pohybují v rozmezí 60 až 95 % v závislosti na charakteru R¹⁶ a R¹⁷.

Ve stupni 3 schématu III se terč, butyldimethylsilylová skupina R⁴ v dithioketalu XX hydrolyzuje na odpovídající skupinu N-H standardními postupy, které zahrnují reakci XX stetra-nbutylamoniumfluoridem ve směsi kyseliny octové a tetrahydrofuranu jako rozpouštědle, podle Guthikondy a d., J. Med. Chem., sv. 30, str. 871-880, 1987. Izolace a čištění produktu se provádí podle citované práce a výtěžky produktu jsou v rozmezí 70 až 95 %. Jiná metoda konverze XX na XXI je diskutována výše ve stupni 4 schématu I.

Ve stupni 4 schématu III se dithioketal sloučeniny XXI hydrolyzuje na XXII s použitím Nbromsukcinimidu /NBS/ v rozpouštědlovém systému aceton/voda. Tento typ hydrolýzy je běžný a jeho příkladem je postup E. J. Coreye ad., J. Org. Chem sv. 36, č. 23, str. 3553-60, 1971. Izolace a čištění produktu se provádí standardními metodami a výtěžky produktu XXII jsou v rozmezí 80 až 90 %.

Ve stupni 5 schématu III se alfa-ketoester XXII uvádí do styku s vhodnou kyselinou ve vhodném rozpouštědle a teplotním rozmezí za cyklizace na karbapenemový produkt XXIII, kde R², R⁵, R¹⁶, R¹⁷ a kyselina jsou popsány výše. Postup ve stupni 5 je ve všech parametrech podobný postupu ve stupni 5 schématu I.

Ve stupni 6 se karbapenemové estery obecného vzorce XXIII deblokují podle povahy a chemické reaktivity své esterové skupiny na karbapenem obecného vzorce XXIV, kde R² a R¹⁵ až R¹⁷ mají výše uvedený význam. Metoda izolace produktu závisí na způsobu deblokování, avšak všechny metody, použité při této transformaci, se provádějí podle známých postupů, zahrnujících chromatografii a lyofilizaci.

Karbapenem XXIV se obvykle izoluje ve formě své soli s alkalickým kovem, kde R¹⁵ je ion lithia, sodíku nebo draslíku.

Další strategie přípravy 4-alkylazetidinonů obecného vzorce I, lišící se od schémat I, II a III, je znázorněna na schématu IV.

-38CZ 284112 B6

Schéma IV

CHO +

stupen 1

stupeň 2

1/ n-BuLí

2/ TsCl

zNSS_______ eceton/H^ stupeň 3 v

stupeň 4

-39CZ 284112 B6

Ve stupni 1 schématu IV se aldehyd obecného vzorce V uvádí do styku se solí alkalického kovu odpovídajícího esteru dithioketalu XXV a po zchlazení kyselinou za mírných podmínek se získá hydroxyadukt XXVI, kde R¹, R², R⁴ aR⁵ mají výše uvedený význam an je 1 nebo 2. Tato transformace je představitelem aldolové kondenzace, která je běžná. Oba diastereoisomery hydroxydithioketalového produktu XXVI se izolují běžnými metodami. Výtěžek produktu XXVI se obvykle pohybuje v rozmezí 50 až 85 % v závislosti na charakteru R a R⁵ a hodnotě n.

Ve stupni 2 schématu IV se hydroxyskupina sloučeniny XXVI převádí na odpovídající snadno odštěpitelnou skupinu, jako je toleunsulfonát/OT/, jak je znázorněno ve sloučenině XXVII, kde R¹, R², R⁴, R⁵ an mají výše uvedený význam. Reakcí hydroxysloučeniny XXVI ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofiiran, dioxan, methylenchlorid nebo dethylether, v teplotním rozmezí -70 až 20, výhodně -20 až 0 °C, s vhodnou silnou bází, jako je například n-butyllithium nebo methyllithium, v inertní atmosféře, například argonu, a kontaktem alkoxidového meziproduktu s toluensulfonylchloridem TsCl vzniká derivatizovaný tosylát XXVII. Výtěžky produktu XXVII se pohybují v rozmezí 40 až 90 % v závislosti na charakteru R² a R⁵ a hodnotě n.

Ve stupni 3 schématu IV se dithioketalová funkční skupina sloučeniny XXVII hydrolyzuje s použitím systému N-bromsukcinimid/aceton/H^O za vzniku ketoesteru XXVIII, kde R¹, R², R⁴aR’ mají výše uvedený význam. Celková transformace ve stupni 3 schématu IV má podobný charakter jako ve stupni 4 schématu III. V této transformaci se výtěžky produktu XXVIII pohybují od 55 do 90 %.

Ve stupni 4 schématu IV se tosylátová skupina nahrazuje vhodnou nukleofilní konjugátovou bází látky R³-H za vzniku ketoesteru obecného vzorce I, kde R¹ až R⁵ mají výše uvedený význam. Celková transformace, představovaná stupněm 4 schématu IV, je ve všech aspektech analogická transformaci, popsané podrobně ve stupni 3 schématu I. Výtěžky produktu obecného vzorce I se pohybují od 20 do 90 % v závislosti primárně na charakteru nukleofilní konjugátové báze látky R³-H.

Schéma V

XXXIV báze

-40CZ 284112 B6

stupen 4 stupen 2

XXXII

Ve schématu V je znázorněn konvergentní přístup k přípravě sloučeniny vzorce XXXIII, kde R¹, R³, R⁴, R⁵ a X mají výše uvedený význam a R¹⁹ je H nebo CH₃. Sloučenina XXXIII je podobná sloučenině obecného vzorce I; liší se pouze konkrétnější definicí R¹⁹ oproti R² ve vzorci I.

Ve stupni 1 schématu V se karbonyl-substituovaný azetidinon vzorce XXIV uvádí do styku s esterem-konjugátovou bází alkalického kovu XXX ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethylether, toluen, dioxan, dimethylformamid nebo acetonitril, přičemž R¹⁸ je lithium, sodík, draslík nebo hořčík. Konjugátová báze XXX vzniká reakcí esteru vzorce ίο XXXIV s vhodnou bází, jako je bis/trimethylsilyl/amid lithný, sodný nebo draselný, lithiumdiisopropylamid, hydrid sodný nebo draselný, alkyllithia, jako je methyllithium, n-butyllithium, sek, butyllithium, alkylmagnesiumhalogenidy, jako je methylmagnesiumbromid a ethylmagnesiumbromid, methoxid sodný, terč, butoxid draselný. Množství báze, potřebné vzhledem ke sloučenině XXXIV, se mění v závislosti na charakteru X. Je výhodné, je-li X = N-OH, pak jsou 15 potřebné dva ekvivalenty báze vzhledem k XXXIV. Tvorba konjugátové báze XXX probíhá ve

-41 CZ 284112 B6 vhodném bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo dimethylformamid, při teplotě v rozmezí -70 až 0 °C v inertní atomsféře, například argonu.

Výhodný je přebytek složky XXX vzhledem kazetidinonu XXIX obvykle v rozmezí 1,0 až 3,0 k 1. Koncentrace reakčních složek se obvykle udržují v rozmezí 0,2 až 1,5 mol/l pro limitující složku XXIX a celková doba kontaktu mezi složkami XXIX a XXX se různí, avšak obvykle se pohybuje od 0,25 do 4 h. Reakční produkt XXXI se izoluje běžnými metodami, zahrnujícími neutralizaci zředěnou kyselinou, ředění, promytí vodou, chromatografii a/nebo krystalizaci.

Ve stupni 2 schématu V se hydroxysloučenina vzorce XXXI dehydratuje na olefin vzorce XXXII, kde R¹, R³ až R⁵, R¹ a X mají výše uvedený význam. Dehydratace se optimálně provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan, acetonitril, methylenchlorid nebo dimethylformamid, s použitím reakčních teplot v rozmezí -30 až 50 °C. Sekundární /R¹⁹=H/ a terciární /R¹⁹=CH₃/ alkoholy, například znázorněné obecným vzorcem XXXI, dehydratují v přítomnosti různých kyselin, jako je oxid fosforečný, chlorid zinečnatý, jodid hořečnatý, bortrifluoridetherát nebo vodné minerální kyseliny. Tato metoda se provádí běžně a obsažnější pojednání o tomto tématu lze nalézt v J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons. New York 1985, str. 901-906.

Izolace a čištění produktu XXXII se provádí běžnými metodami, jako je působení minerální kyseliny za účelem hydrolýzy oximu /X=NOH/ na odpovídající funkční skupinu alfa-ketoesteru, přítomnou v produktu XXXII, zředění organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, promytí vodou a chromatografie a/nebo krystalizace. Produkt XXXII se izoluje jako směs geometrických isomerů E a Z, jejichž poměr závisí na kyselině použité ve stupni dehydratace, a rovněž na R¹⁹aR³.

Ve stupni 3 schématu V se konjugovaná dvojná vazba XXXII redukuje za vhodných reakčních podmínek. Nasycený alkylazetidinonový produkt XXXIII může být směsí všech možných diastereomerů na uhlících nesoucích R¹⁹ a R³, přičemž R¹, R³, R⁵ aR¹⁹ mají výše uvedený význam. Pro redukci alfa, beta-nenasycených karbonylových sloučenin, jako je XXXII, jsou známy různé vhodné reakční podmínky. Například T. Tsuda a d., J. Org. Chem., sv. 51, str. 537540, 1986, používá metodu diisobutylaluminiumhydridu, která je závislá na methylměďném katalyzátoru v přítomnosti hexamethylfosfortriamidu. Další vhodnou metodou je postup Y. D. Vankara ad., Synth. Commun., sv. 17, č. 2, str. 181-187, 1987, který pro tuto transformaci ve stupni 3 používá kombinaci jodid sodný/trimethylsilylchlorid. Izolace produktu výše uvedenými metodami zahrnuje běžné postupy, jako je zchlazení kyselinou za mírných podmínek, zředění, promytí vodou, chromatografii a/nebo krystalizaci.

Další vhodná metoda přípravy alfa-ketoesteru obecného vzorce XXXIII ve schématu V je znázorněna stupněm 4. Při tomto postupu se alkohol XXXI redukuje přímo za vzniku XXXIII. Postup redukce sekundárních /v XXXI R¹⁹=H/ a terciárních /v XXXI R^I9=H/ alkoholů je běžný. Příklad redukce sekundárních alkoholů lze nalézt v D. H. R. Bartoň a d., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, str. 1574-78,1975. Terciární alkoholy naproti tomu vyžadují poněkud odlišné podmínky /oxalylchlorid, N-hydroxypiperidin-2-thion v přítomnosti katalytického množství terc.butylthiolu/ a vhodným příkladem přímé redukce XXXI na XXXIII, kde je v tomto případě výhodně R^!9=CH3, je postup D. H. R. Bartona a d., J. Chem. Soc., Chem. Commun., str. 7745,1984. Izolace produktu se provádí běžnými metodami.

Nejpřímější postup přípravy alfa-ketoesteru obecného vzorce XXXIII je znázorněn stupněm 5 schématu V. Při tomto jednostupňovém postupu se azetidinon obecného vzorce XXXV uvádí ve vhodném rozpouštědle a vhodném teplotním rozmezí do styku s esterem-konjugátovou bází alkalického kovu XXX za vzniku produktu XXXIII, kde R^l, R³ až R⁵, R¹⁹ a X mají výše uvedený význam aR²⁰ je vhodná snadno odštěpitelná skupina, jako je například I, Br, OSO2CH3, OSO₂4-methylfenyl. OCOCH3, OCOCF3, OP/O//OPh/₂. Výhodný je přebytek složky XXX vzhledem

-42CZ 284112 B6 k azetidinonu XXXV v rozmezí 1,0 až 5,0 k 1. Koncentrace reakčních složek se obvykle udržují v rozmezí 0,2 až 3 mol/1 pro limitující složku XXXV a celková doba kontaktu mezi složkami XXXV a XXX se pohybuje mezi 0,25 až 4 h. Vhodným rozpouštědlem pro tuto substituční reakci ve stupni 5 je tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan, dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Reakční teploty se mohou pohybovat mezi -30 a 50° C. Produkt XXXIII se izoluje a čistí běžnými postupy, které zahrnují zchlazení reakční směsi vodnou kyselinou za mírných podmínek, umožňujících dostatečnou kontaktní dobu mezi kyselinou a surovou reakční směsí k uskutečnění hydrolýzy oximu na alfa-ketoester produktu XXXIII, zředění organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, promytí vodou, chromatografii a/nebo krystalizaci.

Ve vzorci XXXIII se R¹ a R⁴ volí nezávisle zvýše uvedeného přehledu. Výhodné je, je-li R¹¹“ /terc.butyldimethyl/siloxymethyl a R⁴ terc.butyldimethylsilyl. Odstranění těchto typů chránících skupin lze provést různými běžnými postupy, avšak nejúčinněji fluorovodíkem v rozpouštědle acetonitril-voda podle obecného postupu R. Newtona a d., Tetrahedron Let ters, č. 41, str. 3981— 3982, 1979.

Způsobem podobným jako ve stupni 5 schématu I se alfa-ketoester ΧΧΧΙΠ cyklizuje na karbapenemový produkt, kde R⁵ je rovno R¹⁹ s výše uvedeným významem. Izolace a čištění produktu se provádí běžnými metodami, popsanými pro stupeň 5 schématu I.

Ve schématu Vije znázorněn postup přípravy karbacefemů obecného vzorce XLIV. Ve stupni 1 schématu 6 se aldehyd obecného vzorce V uvádí do styku s ylidem methoxymethylen-trifenylfosforanem při 0 °C v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle a vznikají oba geometrické isomery produktu XXXVIII. jak odpovídá běžným postupům. Vinylether XXXVIII se ve stupni 2 schématu VI hydrolyzuje zředěnou minerální kyselinou při 25 °C v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle na odpovídající aldehyd XXXIX, kde R¹, R² a R⁴ mají výše uvedený význam. Tento způsob homologace řetězce o jeden uhlík je běžně používanou metodou, popsanou například v J. Org. Chem., sv. 40, str. 1989, 1975.

Zbývající stupně schématu VI počínaje aldehydem XXXIX, tj. stupně 3 až 6, jsou, pokud jde o všechny experimentální parametry, podmínky izolace a čištění, analogické stupňům 1 až 6 schématu I, přičemž všechny proměnné, tj. R¹ až R²⁰, X, kyselina atd., mají výše uvedený význam.

-43CZ 284112 B6

Schéma VI

StUPBP ..Ss>

— Hal

stuoaň 1

STUPEŇ 3

XXXVIII stupen 2

XXXIX

-44CZ 284112 B6

Je nutno upozornit, že určité produkty, spadající do rozsahu vzorců II a IV

mohou vznikat jako optické isomery i jako jejich epimemí směsi. Vynález zahrnuje jak optické isomery, tak epimemí směsi. Například je-li 6-substituentem ve sloučenině 11 a IV l-/terc.~ butyldimethyl/siloxyethyl, může mít konfiguraci buď R, nebo S, přičemž konfigurace R je u tohoto substituentu výhodná. Podobně konfigurace karbapenemového jádra může být 5R nebo 5S 10 a 6R nebo 6S, přičemž výhodná je 5R, 6S.

Z uvedeného slovního popisu daných reakčních schémat je zřejmé, že existuje určitý prostor pro volbu přesných reakčních paramterů. Existence tohoto prostoru a jeho šířka je obvykle signalizována výčtem ekvivalentních rozpouštědlových systémů, teplotních rozsahů, chránících 15 skupin a míry identity použitých reakčních složek.

Příklady provedení vy nálezu

Příklad 1

Methylester kyseliny beta-[[ 1-(/1, l-dimethylethyl/dimethylsilyl]-3-[l-[[/l, 1-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]^4-oxo-2-azetidinyl]methyl]-l,3-dithiolan-2-propanové. [2R-[2alfa/R* 25 a S*/,3beta/R*/J]

682 mg benzyl-l,3-dithiolan-2-karboxylátu /Gazz. Chim. Ital., 120/3/, 165-70,1990/ se rozpustí v 9,3 ml tetrahydrofuranu a v argonové atmosféře ochladí na -78 °C. K. chlazené směsi se přikape 3,1 ml 1 M roztoku lithiumbis/trimethylsilyl/ amidu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá při 30 -78 °C 30 min a pak se přikape roztok 1,14 g methylesteru kyseliny 4-[I—[/l,I—dimethylethyl/dimethylsilyl]-3-[l-[[/-/l,l-dimethylethyl/dimethy!silyl]oxy]ethyl]-4-oxo-2-zetidinyl/2-butenové, [2R-[2alfa/E/,3beta/R*/]] v 4,6 ml tetrahydrofuranu. Po 1 h se reakční směs zchladí přídavkem 5 ml 10% kyseliny octové-a zředěním ethylacetátem. Po rozdělení se organická vrstva promyje dvakrát vodou a jednou solným roztokem. Po vysušení nad bezvodým síranem 35 hořečnatým a přefiltrování se roztok zahustí a surový olej se podrobí bleskové chromatografii na silikagelu s 15 % ethylacetátu v hexanech. Sloučenina se získá jako směs diastereomerů /1,4 g, 80 %/. Produkt byl připraven rovněž podle Tetrahedron Lett., sv. 24, str. 3251-4,1983.

'H NMR /CDClj/ hlavní isomer: d 7,33/br s,5H/, 5,18/ABq, 2 H/, 4,l/m,lH/, 3,65/s,3H/, 40 3,52/m,lH/, 3,4-3,2/m,4H/, 2,9 /m. 1H/, 2,8-2,7/m,2H/, 2,33/dd,lH/, 1,84/br t,lH/, l,48/t,lH/, l,l/d,3H/, 0,92/s,9H/, 0,85/s,9H/, 0,2-0/vždy 4s,3H/, vedlejší isomer: d 7,32/br s,5H/, 5,22/d, 1H/, 5,l/d,lH/, 4,15/m,lH/, 3,9/m,lH/, 3,6/s,3H/, 3,4-3,2/m,4H/, 3,0-2,9/m,2H/, 2,5/dd,IH/, 2,35/dd,lH/, 2,21/m,lH/, l,38/m,lH/, 1,19/d,3H/, 0,9/s,9H/, 0,85/s,9H/, 0,2-0/vždy 4s,3H/.

-45CZ 284112 B6

Příklad 2

Methylester kyseliny 3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4~oxo-beta-[2-[fenylmethoxy/karbonyl]-l,3-dithiolan-2-yl/-2-azetidinbutanové, [2R-[2alfa/R* a S*/,3beta/R*/]j504 mg sloučeniny, připravené podle příkladu 1, v 8,3 ml dichlormethanu se chladí na ledové lázni a přidá se 0,064 ml ledové kyseliny octové a pak 1,1 ml 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Poté, co se směs míchá 10 min, se odstraní chladicí lázeň a směs se míchá dalších 20 min. Reakční směs se pak zředí diethyletherem a pak dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po promytí solným roztokem se organický podíl suší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a vakuově zahustí. Získaný olej se pak podrobí bleskové chromatografii na silikagelu s použitím 30 % ethylacetátu v hexanech. Oddělí se oba diastereomery.

Vedlejší isomer: 95,8 mg, hlavní isomer 271 mg, celkový výtěžek 366,8 mg /87 %/.

’H NMR /CDCI3/ d hlavní isomer: 7,35/br m,sH/, 5,95/br s,lH/, 5,20/s,2H/, 4,12/m,lH/,

/m,lH/, l,15/d,3H/, 0,85/s,9H/, 0,05/s,6H/.

Příklad 3 [2R-[2alfa/R* a S*/, 3/3/R*]]-3-[[3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo2-azetidinyl]-methyl]-pentandiová kyselina

748 mg N-bromsukcinimidu se rozpustí ve směsi aceton-voda 97 : 3 a ochladí na -10 °C. K této chladné směsi se přidá 298 mg dithiolanu, popsaného v příkladu 2, v 10 ml acetonu /přídavek v průběhu 5 min/. Teplota lázně se pak nechá vystoupit na 10 °C a směs se při této teplotě míchá 30 min. Reakční směs se pak zchladí 10 % roztokem thiosíranu sodného a míchá do odbarvení. Směs se zředí ethylacetátem a rozdělí. Organická vrstva se promyje jednou 1 M roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou solným roztokem a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Surový alfa-ketoester se přečistí bleskovou chromatografii s 30 % ethylacetátu v hexanech a získá se 150 mg /58 %/ bezbarvého oleje.

'H NMR /CDCI3/ d 7,35/m,5H/, 5,95/br s,lH/, 5,35/d,vedlejší isomer/, 5,30/s,2H/, 5,14/d, vedlejší isomer/, 4,l/m,lH/, 3,75/m,lH/, 3,63/s, vedlejší isomer/, 3,6/s,3H/, 3,57/m,lH/, 2,88/dd, 1H/, 2,75/m,lH/, 2,55/dd,lH/, 2,05/m,lH/, l,76/m,lH/, I,15/d,3H/, 0,86/s, vedlejší isomer/, 0,84/s,9H/, 0,05-0/3s,6H/.

Příklad 4 [5R-[5alfa,6beta/R*/]]-methylester kyseliny 6-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl] -7-oxo-2-[/fenylmethoxy/karbonyl]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-octové

0,350 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové /37 %/ se přidá k 4 ml dichlormethanu. K rychle míchané směsi se přidá alfa-ketoester, popsaný v příkladu 3, ve 2 ml dichlormethanu. Směs se míchá 20 min, zředí se ethylacetátem a zchladí 1 M roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se jednou promyje solným roztokem a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po přefiltrování a zahuštění se zbytek přešistí bleskovou chromatografii s 20 % ethylacetátu v hexanech. Čistý karbapenem se získá v množství 78,4 mg /35 %/.

-46CZ 284112 B6

IR /cm“¹/ 1780 'H NMR /CDC1₃/ d 7,46-7,25/m,5H/, 5,26/ABq,2H/, 4,2/m, 2 H/, 3,85/d,lH/, 3,7/s,3H/, 3,6/d,lH/, 3,15/m,lH/. 2,95/m,lH/, l,15/d,3H/, 0,96/s,9H/, 0,09/s,6H/.

Příklad 5 [2R-[2alfa,3beta/R*/]]-dimethylester kyseliny [2-[ 1—[/1, l-dimetbylethyl/dimethylsilyl]-3-[ 1[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-2-azetidinyl]e-thyliden]-propandiové

Sloučenina se připraví postupem, popsaným W. Lehnertem. Tetrahedron Letters, č. 54, str. 4723-4724, 1970. Do 100 ml ledově chladného suchého tetrahydrofuranu se pod dusíkem přidá 52 ml 1M roztoku chloridu titaničitého v methylenchloridu. K získané jasně žluté suspenzi se přikape směs 10 g [2R-[2alfa,3beta/R*/]]-3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethy!J4-oxo-l-/triethylsilyl/-2-azetidinacetaldehydu /připraveného podle EP A137081/ a3g dimethylmalonátu v 35 ml suchého THF. Po skončení přídavku /10 min/ se rychle přikape 8,4 ml pyridinu. Po 20 min se odstraní chladicí lázeň a směs se míchá 15 h. Reakční směs se zředí diethyletherem, zchladí vodou a rozdělí. Organická vrstva se promyje jednou vodou, jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solným roztokem. Získaná organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se čistí filtrací přes sloupec silikagelu 60 selucí 20% ethylacetátu v hexanech. Získá se lOg /77%/ sloučeniny ve formě světlehnědých krystalů.

'H NMR /CDClj/ d 6,99/t,lH/, 4,13/m,lH/, 3,84/s,3H/, 3,79/s,3H/, 3,73/m,lH/, 2,87/m,2H/, 2,53-2,45/m,lH/, 1,16/d, 3H/, 0,96/s,9H/, 0,87/s,9H/, 0,24/s,3H/, 0,23/s,3H/, 0,07/s,3H/, 0,04/s,3H/.

Příklad 6 [2R-[2alfa/R* a S*/.3beta/R*/]]-dimethylester kyseliny [2-[l-[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl] -3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-2-azetidinyl]-l-[2-[/fenylmethoxy/ karbonyl]-l ,3-dithiolan-2-yl]ethyl]-propandiové

106 mg benzyl-l,3-dithiolan-2-karboxylátu se pod argonem rozpustí v 1,6 ml suchého tetrahydrofuranu a ochladí na -78 °C. K tomuto roztoku se přidá 0,53 ml 1 M roztoku lithiumbistrimethylsilylamidu v tetrahydrofuranu. Po 30 min se přikape 200 mg diesteru, připraveného podle příkladu 5, v 0,8 ml suché ho tetrahydrofuranu. Po skončení přídavku se reakční směs 15 min míchá a pak se zředí 10% vodnou kyselinou octovou. Směs se zředí směsí diethylether/voda a rozdělí. Organická vrstva se promyje jednou vodou, jednou solným roztokem a suší nad síranem hořečnatým. Zbytek, získaný po filtraci a zahuštění, se chromatografuje na silikagelu s 20 % ethylacetátu v hexanech. Celkové získané množství sloučeniny činí 279 mg /94 %/. Směs diastereomerů se částečně rozdělí.

'H NMR /CDCh/ hlavní isomer: d 7,37/m,5H/, 5,21/s,2H/, 4,14/m,lH/, 3,90/d,lH/, 3,73/s,6H/, 3,4-3,26/m,6H/, 2,93/m,lH/, 2,49/m,lH/, l,34/m,lH/, l,19/d,3H/, 0,92/s,9H/, 0,87/s,9H/, 0,23/s,3H/, 0,16/s,3H/, 0,06/s,3H/, 0,04/s,3H/, vedlejší isomer: d 7,36/m,5H/, 5,31/d, 1H/, 5,16/d,lH/, 4,26/m,lH/, 4,04/d,lH/, 3,96/br d,lH/, 3,71/s,3H/, 3,69/s,3H/, 3,39-3,24/m,5H/, 3,02/m,lH/, 2,25/m,lH/, l,97/dd,lH/, l,28/d,3H/, 0,95/s,9H/, 0,89/s,9H/, 0,26/s,3H/, 0,16/s,3H/, 0,08/s,3H/, O,O5/s,3H/.

-47CZ 284112 B6

Příklad 7 [2R-[2alfa/R* nebo S*/,3beta/R*/]]-fenylmethylester kyseliny 2-[2-[l-[/l,l-dimethyl-ethyl/dimethylsilyl]-3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-2-azetidinyl]-l-hydroxyethy 1]-1,3-dith ian-2-karboxy love

1,45 g benzyl-l,3-dithian-2-karboxylátu /J. Org. Chem., 452-9, 1978/ ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se pod argonem ochladí na -78 °C apřikape se 6,3 ml 1,0 M roztoku lithiumbistrimethylsilylamidu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá 30 min při -78 °C a pak se přikape [2R-[2alfa,3beta/R*/]]-3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]^l-oxo-l/triethylsilyl/-/2-azetidin/acetaldehyd v 10 ml suchého tetrahydrofuranu. Po skončení přídavku se reakční směs 30 min míchá, načež se zchladí při -78 °C 10% vodnou kyselinou octovou a nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a rozdělí. Organická vrstva se pak promyje třikrát vodou a jednou solným roztokem. Poté, co se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje, odstraní se ve vakuu rozpouštědlo a získá se krystalická kaše, která se zředí 10% ethylacetátem v hexanech a ochladí ledem. Krystaly se oddělí apromyjí 10 % athylacetátem v hexanech a pak hexany. Sušením ve vakuu se získá 2,04 g /61 %/ bílých krystalů. Tento produkt odpovídá jedinému diastereomeru titulní sloučeniny.

Teplota tání 170 až 172 °C.

'H NMR /CDCIj/ d 7,38/br s,5H/, 5,27/s,2H/, 4,08-4,02 /m,2H/, 3,75/br d,lH/, 3,16/t,2H/, 2,90/d,lH/, 2,68/m.3H/, 2,02-2,05/m,2H/, 1,83/br g,2H/, l,22/d,3H/, 0,94 /s,9H/, 0,89 /s,9H/, 0,21/s,3H/, 0,20/s,3H/, 0,08/s,3H/, 0,07/s,3H/.

Příklad 8 [2R-[2alfa,3beta/R*/]]-fenylmethylester kyseliny 2-[ l-/acetyloxy/-2-[ 1—[/1,1-dimethylethyl/ dimethylsilyl]-3-[I-[[l,l-dimethylethyl/dimethylsílyl]oxy]ethyl]^-oxo-2-azetidinylethyl]l ,3-dithian-2-karboxylové

0,340 g alkoholu, připraveného podle příkladu 7, se rozpustí v 5 ml pyridinu a přidá se 1 ml acetanhydridu. Pak se přidá 0,05 g 4-dimethylaminopyridinu a reakční směs se míchá 15 h při teplotě místnoati. Reakční směs se zředí diethyletherem, promyje dvakrát 10 % kyselinou chlorovodíkovou ajednou solným roztokem. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu s 20 % ethylacetátu v hexanech. Sloučenina se izoluje jako bezbarvý olej o hmotnosti 0,348 g /96 %/.

Příklad 9 [2R-[2alfa,3/3/R*/]]-fenylmethylester kyseliny beta/acetoxy/-l-[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]-3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-alfa,4-dioxo-2-azetidinbutanové

Roztok 0,774 g.N-bromsukcinimidu v 9,8 ml směsi aceton-voda 97:3 se ochladí na -10 °C a přidá se roztok dithianu, připraveného podle příkladu 8 /0,37 g v 3 ml acetonu/. Reakční směs se pak během 30 min nechá ohřát na 8 °C. Reakční směs se zchladí 10 % siřičitanem sodným a zředí ethylacetátem. Po rozdělení fází se organická fáze promyje jednou IM hydrogenuhličitanem sodným ajednou solným roztokem. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se vakuově odstraní rozpouštědla. Získaný zbytek se chromatografuje s 30 % ethylacetátu v hexanech a získá se 0,227 g /70 %/ požadovaného alfa-ketoesteru ve formě bezbarvého oleje.

-48CZ 284112 B6 *H NMR /CDC1₃/ d 7,36/m,5H/, 5,4/br d,lH/, 5,29/ABq,2H/, 5,21/ABq, vedlejší isomer/, 4,95/m, vedlejší isomer/, 4.29 /vedlejší isomer/, 4,l/m,lH/, 3,74/m,lH/, 3,6/m, vedlejší isomer/, 2,83/m,lH/, 2,7/m, vedlejší isomer/, 2,18/m,lH/, 2,09 /s,3H/, 1,94/s, vedlejší isomer/, l,88/m,lH/, 1,l/d,3H/, 0,9 /s,9H/, 0,84/s,9H/, 0,l-0/4s, vždy 3ΗΛ

Příklad 10 [2R-[2alfa/R* nebo S*/,3beta/R*/]]-fenylmethylester kyseliny 2-[2-[l-[/l,l-dimethyIethyl/ dimethylsilyl]-3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-2-azetidinyl]-lhydroxyethyl]-l,3-dithiolan-2-karboxylové

Roztok 1,37 g benzyl-l,3-dithiolan-2-karboxylátu /Gazz. Chim. Ital., 120/3/, 165-70,1990/ v 20 ml suchého tetrahydrofuranu se pod argonem ochladí na -78 °C a přidá se 6,4 ml 1 M roztoku lithiumbistrimethylsilylamidu v tetrahydrofuranu. Po 40 min se rychle přikape 2,0 g [2R-[2alfa, 3beta/R*]]-3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsiIyl]oxy]ethyl]-4-oxo-l-/triethylsilyl/-2-azetidinacetaldehydu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 35 min při -78 °C, pak se přidá 5 ml 10 % kyseliny octové a chladicí lázeň se odstraní. Reakční směs se zředí vodou a ethylacetátem a rozdělí. Organická vrstva se pak promyje jednou solným roztokem, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Zahuštěním se získají světle žluté olejovité krystaly, které se suspendují v hexanech a chladí ledem. Hmotnost získaných krystalů je 1,29 g /40%/ titulního alkoholu jako jediného diastereomeru.

Teplota tání 133 až 136 °C.

'H NMR /CDClj/ d 7,35/m,5H/, 5,27/ABq,2H/, 4,2-3,95/m,2H/ 3,77/m,IH/, 3,5-3,27/m,4H/, 2,94/m,lH/, 2,63/dd.lH/, 2,08/m,lH/, 1,62/t, 1H/, l,20/d,3H/, 0,93/s,9H/, 0,88/s,9H/, 0,21 /s,3H/, 0,20/s,3H/, 0,08/s,3H/. 0,06/s,3H/.

Příklad 11 [2R-[2alfa,3beta/R*]]-fenylmethylester kyseliny 2-[2-[l-[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]-3[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-2-azetidinyl]-l-[[/4-methylfenyl/sulfonyl]oxy]ethyl-l,3-dithiolan-2-karboxylové

1,29 g alkoholu podle příkladu 10 se rozpustí v 12 ml suchého tetrahydrofuranu pod argonem a zředí se 24 ml suchého diethyletheru. Tato směs se ochladí na -78 °C a přikape se 1,54 ml 1,6 M roztoku m-butyllithia v hexanech. Po několika min se v jedné dávce přidá 0,433 g pevného p-toluensulfonylchloridu. Reakční směs se míchá 45 min při -78 °C a pak se během 30 min postupně zahřeje na 0 °C. Reakční směs se zchladí vodou a zředí ethylacetátem. Po rozdělení se organická fáze jednou promyje vodou a jednou solným roztokem. Provede se sušení nad síranem hořečnatým a filtrace a po odstranění rozpouštědle se získá 1,66 surového tosylátu ve formě světle žlutého oleje.

’H NMR /CDCI3/ d 7,8/d,2H/, 7,37/br s,5H/, 7,3/d,2H/, 5,26/d,lH/, 5,2/d,lH/, 5,07/d,lH/, 4,24/m,lH/, 3,9/m,lH/, 3,4-3, l5/m,4H/, 2,9/m,lH/, 2,42/s,3H/, 2,33/m,lH/, l,9/m,lH/, l,26/d,3H/, 0,91/s,9H/, 0,88/s,9H/, 0,18/s,3H/, 0,10/s,3H/, 0,06/s,3H/, 0,01/s,3H/.

-49CZ 284112 B6

Příklad 12 [2R-[2alfa,3beta/R*]]-fenylmethylester kyseliny 1-[/1,1—dimethylethyl/dimethylsilyl]-3-[ 1[[/1, l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-beta-[[/4-methylfenyl/sulfonyl]oxy]-alfa, 4-dioxo-2-azetid inbutanové

1,52 g N-bromsukcinimidu se rozpustí v 19 ml směsi aceton-voda 97:3 a ochladí na -5 °C. Během 5 min se přikape 0,831 g dithiolanu, připraveného podle příkladu 11, v 7 ml acetonu. Po skončení přídavku se chladicí lázeň nechá během 40 min ohřát na 10 °C. K reakční směsi se při 10 °C přidá 10 % hydrogensiřičitan sodný a míchá se do zmizení oranžového zbarvení. Směs se zředí ethylacetátem a vodou a rozdělí se fáze. Organická vrstva se pak promyje IM hydrogenuhličitanem sodným a pak solným roztokem. Zbytek, získaný sušením nad síranem hořečnatým, filtrací a zahuštěním, se čistí chromatografii na Biosilu A. Sloučenina se získá jako 0,239 g /32 %/ téměř bezbarvého oleje, tvořeného směsí diastereomerů.

‘H NMR /CDC1₃/ d 7,78/m,4H/, 7,44-7,28/m,14 H/, 5,47/m,lH/, 5,38/d,lH/, 5,3/ABg,2H/, 5,14/d,lH/, 4,88/m,lHZ, 4,13/m.2H/, 3,7/m,2H/, 2,85/m,lH/, 2,66/m,lH/, 2,44/d,6H/, 2,3/m,lH/, 2,18 /m,lH/, 2,0-l,8/m,2H/, l,10/d,3H/, l,04/d,3H/, 0,9/m,36 H/, 0,l-0/m,24 H/.

Příklad 13 [2R-[2alfa/R* a S*/.3beta/R*]]-fenylmethylester kyseliny l-[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]3-[ 1—[ [/1,1-dimethylethyl/dimethylsily l]oxy]ethyl]-alfa-4—dioxo-beta-[/fenylmethyl/thio]-2azetidinbutanové

Roztok 0,07 ml benzvlmerkaptanu ve 4,2 ml suchého tetrahydrofuranu se pod argonem ochladí na 0 °C. K. ledově chladné směsi se přidá 0,406 ml 1 M roztoku natriumbis/trimethylsilyl/ amidu v tetrahydrofuranu. Po 15 min se přikape 0,238 g tosylátu, připraveného podle příkladu 12, v 2,8 ml suchého tetrahydrofuranu. Míchá se 20 min, pak se k reakční směsi přidá voda a zředí se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací a zahuštěním se získá surový produkt ve formě směsi diastereomerů. Částečného rozdělení se dosáhne chromatografii na silikagelu s 20 % ethylacetátu v hexanech. Celkové množství získané sloučeniny činí 0,122 g.

'H NMR CDCI3 rychlý isomer: d 7,47-7,22/m, 10H/, 5,35/ABg, 2 H/, 4,05/m,lH/, 3,77/dd.lH/, 3,60/ABg,2H/, 3,39/m,lH/, 2,53 /m,lH/, 2,33/m,lH/, l,55/m,lH/, 0,94/s,9H/, 0,83/s,9H/, 0,210,42/vždy 4s,3H/, pomalý isomer: d 7,45-7,16/m, 10H/, 5,4/d,lH/, 5,27/d,lH/, 4,18-3,96/m.2H/, 3,8/m,lH/, 3,57/d,lH/, 3,43 /d,lH/, 2,79/m,lH/, 2,5-l,99/m,2H/, l,08/d,3H/, 0,95/s.9H/, 0,87/s,9H/, 0,25-0,04/4s po 3 H/.

Příklad 14

Fenylmethylester /dimethoxyfosfinyl/hydroxvoctové kyseliny

Sloučenina byla připravena postupem E. Nakamury /Tet. Let., sv. 22, 1981, str. 663/. Na 4,9 g benzylglyoxalátu a dimethylfosfit ve 20 ml benzenu se působí katalytickou kyselinou ptoluensulfonovou. Směs se l h 30 min refluxuje s Dean-Starkovým zachycovačem. Po ochlazení se reakční směs zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu s 30 % hexanů v ethylacetátu až 100 % ethylacetátu. Získá se 4,9 g alkoholu jako světle žlutého oleje.

'H NMR/CDCh/ d 7.45-7,30/m.5H/, 5,3/ABq,2H/, 4,65/br d,lH/, 3,9-3,7/4s, br s,7H/.

-50CZ 284112 B6

Příklad 15

Fenylmethylester kyseliny /dimethoxyfosfinyl/[[/l, l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]-octové

Silylace alkoholu, popsaného v příkladu 14, se provede rozpuštěním 3,66 g ve 13 ml dimethylformamidu a přídavkem 2,21 g terc.butyldimethylsilylchloridu a 2,27 g imidazolu. Směs se 1 h 30 min míchá při teplotě místnosti, pak se zředí diethyletherem a promyje pětkrát vodou, jednou 10 solným roztokem a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací a zahuštěním se získá 4,88 g sloučeniny ve formě téměř bezbarvého oleje.

’H NMR /CDCIj/ d 7,45-7,3/m,5H/, 5,25/ABp,2H/, 4,67/d,lH/ 3,81/d,3H/, 3,77/d,3H/, 0,91/s,9H/, 0,09/s,3H/, 0,085/s,3H/.

Příklad 16 /4-Nitrofenyl/methylester kyseliny /dimethoxyfosfinyl/hydroxyoctové

Sloučenina se připraví postupem podle příkladu 14. Na 4,32 g p-nitrobenzylglyoxalátu a 2,0 ml dimethylfosfitu ve 25 ml benzenu se působí katalytickou kyselinou p-toluensulfonovou. Směs se 1 h 30 min refluxuje s Dean-Starkovým zachycovačem. Po ochlazení se ve vakuu odpaří rozpouštědlo. Získaná krystalická hmota se suspenduje v ethylacetátu a přefiltruje. Získané bílé 25 krystaly mají hmotnost 3,48 g.

'H NMR /CDCI₃/ d 8,30/d,2H/, 7,73/d,2H/, 5,42/ABq,2H/, 4,91/d, 1H/, 3,75/2d,6H/.

Příklad 17 /4-Nitrofenyl/methylester kyseliny /dimethoxyfosfinyl/-[[/l, l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]-octové

3,48 g alkoholu, připraveného podle příkladu 16, se rozpustí ve 12 ml dimethylformamidu a přidá se 1,81 g terc.butyldimethylsilylchloridu a 1,86 g imidazolu. Směs se míchá 2 h při teplotě místnosti, pak se zředí směsí 50 % ethylacetátu a diethyletheru a promyje pětkrát vodou, jednou nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a jednou solným roztokem. Po sušení nad síranem hořečnatým a filtraci se ve vakuu odpaří rozpouštědlo a získá se 3,90 g silylovaného 40 produktu ve formě světle žlutých krystalů.

‘H NMR /CDClý d 8,23/d,2H/, 7,59/d,2H/, 5,35/ABq,2H/, 4,71/d, 1H/, 3,84/d,3H/, 3,61/d,3H/, 0,91/s,9H/, 0,1 l/s,3HZ, 0,09/s,3H/.

Příklad 18 [2R-[2alfa/E/,3beta/R*]]-fenylmethylester kyseliny 4—/l—[/l,l—dimethylethyl/dimethylsilyl]—3— [ 1 -[ [/1,1 -dimethy lethy l/dimethy ls i ly l]oxy]-2-butenové

0,111 g Homer-Emmonsova činidla, připraveného stejně jako v příkladu 15, v 60 ml suchého tetrahydrofuranu se pod argonem ochladí na -40 °C a přidá se 0,311 ml 1 M roztoku lithiumbis/trimethylsilyl/amidu v tetrahydrofuranu. Po 5 min se přikape [2R-[2alfa,3beta/R*]]-3-[l[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-l-/triethylsilyl/-2-azetidinacetaldehyd

-51 CZ 284112 B6

0,4 ml tetrahydrofuranu a chladicí lázeň se nechá postupně ohřát na 0 °C /30 min/. Reakční směs se zředí Et₂O a zchladí vodou. Organická fáze se promyje jednou vodou, jednou solným roztokem a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a zahuštění ve vakuu se surový zbytek čistí filtrací přes silikagel s elucí 10 % ethylacetátu v hexanech.

Výtěžek 160 mg /95 %/ téměř bezbarvého oleje, podle NMR směs isomerů E :Z = 82:18.

’H NMR /CDClj/ d 7,43-7,25/m,5H/, 6,0/t,lH, vedlejší isomer Z/, 5,45/t,lH/, 5,2/s,2H/, 4,l/m,lH/, 3,7/m,lH/, 3,0-3,l/m,lH/, 2,8/m,lH/, 2,58/m,lH/, l,14/d,3H/, l,09/d,3 H, vedlejší isomer Z/, 0,94/s,9H/, 0,88/s,9H/, 0,87/s,9H/, 0,2 /s,6H/, 0,06/s,12 H/.

Příklad 19 [2R-[2alfa/S*-/E/,3beta/R*]]-fenylmethylester kyseliny 4-/1-(/1,1-dimethylethyl/dimethvlsilyl]-3-/l-[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]-2-azetidinyl/-2-[[/l,l-dimethyIethyl/dimethylsilyl-]oxy]-2-pentenové

Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 18, přičemž se jako aldehyd použije [2R²alfa/R*/,3beta/R*/]]-l-[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]-3-[l-[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]-2-azetidinacetaldehyd.

'H NMR /CDC1₃/ d 7,36/m,5H/, 5,45/d,lH/, 5,18/s,2H/, 4,06/t,lH/, 3,64/m,lH/, 3,5/br s,lH/, 2,88/dd, 1H/. l,26/d,3H/ l,05/d,3H/, 0,9l/s,9H/, 0,88/s. 18H/, 0,19-0,0/m, 18H/.

Příklad 20 [2S-[2alfa/S*-E/,3beta/S*/]]-/4-nitrofenyl/methylester kyseliny 4-/l—[/l,l—dimethylethyl/dimethylsilyl]-3-[ 1 -[[/1,1 -dimethylethy l/dimethylsily l]oxy]ethyl]-4-oxo-2-azetidiny 1/-2-((/1,1— dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]-2-pentenové, poměr E/Z 88:12

Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 18, přičemž se jako aldehyd použije [2R²alfa/R*/.3beta/R*/]]-l-[/l, l-dimethylethyl/dimethylsilyl]-3-[ 1-(/1,1-dimethylethy 1/dimethylsilyl]oxy]-2-azetidinacetaldehyd a Homer-Emmonsovo činidlo se nahradí činidlem, připraveným podle příkladu 17.

'H NMR /CDCh/ isomer E: d 8,2/d,2H/, 7,6/d,2H/, 5,5/d,lH/, 5,27/s,2H/, 4,07/m,lH/, 3,64/m,lH/, 3,52/m,lH/, 2,88/m,lH/, l,27/d,3H/, l,06/d,3H/, 0,92/s,9H/, 0,91/s,9H/, 0,89/s, 9 H/, 0,21/s,3H/, 0,l/s,3H/, 0,09/s,3H/, 0,087/s,3H/, 0,07/s, 3 H/, 0,06/s,3H/, isomer Z: d 8,2/d,2H/, 7,49/d,2H/, 6,07/d,lH/, 5,28/q,2H/, 4,09/m,lH/, 3,56/m,lH/, 3,18/m,lH/, 2,93/dd,lH/, 2,5/d,3H/, l,08/d,3H/, 0,95/s,9H/, 0,92/s,9H/, 0,89/s,9H/, 0,17/s,3H/, 0,165/s,3H/, 0,16/s,3H/, 0,14/s,3H/, 0,09/s,3H/, 0,06/s,3H/.

Příklad 21 [2S-[2alfa/S*/R*/ a S*/S*/],3beta/S*/]]-/4-nitrofenyl/methylester kyseliny beta-brom-l-[/l,ldimethylethyl/dimethylsilyl]-3-[ 1-((/1, l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-c-methylal fa,4-d ioxo-2-azet id i n butanové

38,1 mg silylenoletheru podle příkladu 20 se pod argonem rozpustí v 0,5 ml suchého tetrahydrofuranu a chladí na ledové lázni. K. tomuto roztoku se přikape 0,004 ml bromu. Směs se 15 min míchá a pak se zchladí 10 % thiosíranem sodným a zředí ethylacetátem. Organická vrstva

-52CZ 284112 B6 po jednom promytí solným roztokem se suší nad bezvodým síranem horečnatým a přefiltruje. Zbytek, získaný zahuštěním, se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu /20 % ethylacetát v hexanech/. Čistý bromid jako směs diastereomerů /4:1/ se získá v kvantitativním výtěžku.

'H NMR /CDClj/ d 8,26/d,2H/, 7,59/d,2H/, 5,48-5,36/ABq a d,3H/, 5,05/d, vedlejší isomer/, 4,12-4,02/m,lH/, 3,67/t,lH/, 3,43/m,lH/, 2,87/m, vedlejší isomer/, 2,58/m,lH/, l,25/d,3H/, l,18/d,3H/, 1,08/d, vedlejší isomer/, 0,98/s, vedlejší isomer/, 0,91/s,9H/, 0,89/s,9H/, 0,88/s, vedlejší isomer/, 0,33, 0,26, 0,07/3s, vedlejší isomer/, 0,21/s,3H/, 0,13/s,3H/, 0,l/s,3H/, 0,06/s,3H/.

Příklad 22 [2R-[2alfa,3beta/R*/]]-fenylmethylester kyseliny beta-brom-l-[/l,l-dimethyIethyl/dimethylsily 1]—3—[ 1—[ [/1, l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-alfa,4-dioxo-2-azetidinbutanové

Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 21, přičemž jako silylenolether se použije silylenolether podle příkladu 18.

'H NMR /CDC1₃/ d 7,40/m,5H/, 5,35/ABq,2H/, 4,95/dd,lH/, 4,15/m,lH/, 3,85/m,lH/, 2,76/m,lH/, 2,46/m,lH/, 2,17/m,lH/, l,26/d,3H/, 0,96/s,9H/, 0,92/s,9H/, 0,26/s,3H/, 0,22/s,3H/, 0,1 l/s,3H/, 0,10/s,3H/.

Příklad 23 [2S-[2alfa/S*/R*/ a S*/S*/],3beta/S*/]]-fenylmethyl-ester kyseliny beta-brom-l-[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]-3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-c-methyl-alfa,4dioxo-2-azetidinbutanové

Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 21, přičemž jako silylenolether se použije silylenolether podle příkladu 19.

‘H NMR /CDClj/ d 7,4/m,5H/, 5,45-5,26/m,3H/, 5,02/d, vedlejší isomer/, 4.08/m,lH a2H vedlejší isomer/, 3,67/t,lH/, 3,44/m,lH/, 2,86/m, vedlejší isomer/, 2,68-2,5/m,lH + 1H vedlejší isomer/, 0,97/s, vedlejší isomer/, 0,9/s,9H/, 0,89/s, 9 H/, 0,88/s, vedlejší isomer/, 0,31, 0,24, 0,09, 0,07/s, vedlejší isomer/, 0,2/s,3H/, 0,12/s,3H/, 0,09/s,3H/, 0,06/s,3H/.

Příklad 24 [2S-[2alfa/S*/R* nebo S*/],3beta/S*/]]-fenylmethylester kyseliny l—[/l,l—dimethylethyl/dimethylsilyl]-3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-c-methyl-alfa,4-dioxo-beta[/fenylmethyl/thio]-2-azetidinbutanové

0,483 g bromidu, připraveného stejně jako v příkladu 23, se rozpustí v 6,5 ml suchého tetrahydrofuranu pod dusíkem a přidá se 0,1 ml benzylmerkaptanu. Ke směsi se přidá 0,12 ml triethylaminu a směs se míchá 20 min při teplotě místnosti. Po zředění ethylacetátem a zchlazení nasyceným hydrogenuhličitanem sodným se organická vrstva promyje jednou vodou a jednou solným roztokem. Zbytek, získaný sušením nad síranem hořečnatým, filtrací a zahuštěním, se chromatografuje na silikagelu s 10% ethylacetátem v hexanech. Po rozdělení diastereomerů se získá 0,078 g vedlejšího isomeru a 0,365 g hlavního isomeru. Celkový výtěžek je 0,443 g /86 %/.

-53 CZ 284112 Β6

IR/čistý/ 1744 cm ¹ *H NMR /CDC1₃/ d 7,44-7,17/m, 10H + vedlejší isomer/, 5,32/s,2H/, 5,28/s, vedlejší isomer/, 4,23/d, vedlejší isomer/, 4,I4/m,IH/, 4,09/m,lH/, 3,83/d,lH/, 3,59/d,lH/, 3,36 /d,lH/, 2,66/m,lH/, 2,45/m,lH/, l,15úd,3H/, l,03/d,3H/, 0,93 /s,9H/, 0,89/s,9H/, 0,21/s,3H/, 0,16/s,3H/, 0,08/s,3H/, 0,05 /s,3H/.

Příklad 25 [2S-[2alfa/S*/,3beta/S*/]]-fenylmethylester kyseliny l-[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]-3[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-c-methyl-alfa,4-dioxo-beta-/fenylthio]-2azetidinbutanové

K. roztoku 220 mg sloučeniny, připravené podle příkladu 23, a 0,04 ml thiofenolu ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 0,092 ml diisopropylethylaminu. Po 30 min se reakční směs zchladí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zředí ethylacetátem. Organická vrstva se pak promyje jednou vodou a jednou solným roztokem. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým. filtraci a zahuštění se zbytek chromatografuje na silikagelu s 10% EtOAc v hexanech. Získaná směs diastereomerů má hmotnost 190 mg /83 %/.

IR/čistý/ 1744 cm“¹ ‘H NMR /CDCI3/ d 7,45-7,24/m, 10H/, 5,3/ABq,2H/, 4,39 /m,lH/, 4,30/d,lH/, 4,17/m,lH/, 2,84/m,lH/, 2,36/m,lH/, 1,16 /d,3H/, l,02/d,3H/, 0,94/s,9H/, 0,93/s,9H/, 0,24/s,3H/, 0,19 /s,3H/, 0,ll/s,3H/, 0,09/s,3H/.

Příklad 26 [2R-[2alfa/R*ac*/,3beta/R*]]-fenylmethylester kyseliny beta-/cyklopentylthio]-l-[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]-3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-alfa,4-dioxo-2azetidinbutanové

K. roztoku 0,135 g bromidu, připraveného podle příkladu 22, ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se při 0 OC pod argonem přidá 0,026 ml cyklopentylmerkaptanu. K této směsi se přikape 0,265 ml 1 M roztoku bis/trimethylsilyl/amidu sodného v tetrahydrofuranu. Po 15 min se reakční směs zchladí 10% kyselinou octovou a zředí diethyletherem. Organická vrstva se promyje jednou vodou, jednou solným roztokem a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a zahuštění se zbytek chromatografuje na silikagelu s 10 % ethylacetátu v hexanech. Sloučenina se získá jako směs diastereomerů o hmotnosti 0,109 g /78 %/.

IR 1746 cm'¹ 'H NMR /CDCI3/ d 7,41/m,10H/, 5,33/2ABq,4H/, 4,14/m,2H/, 3,99/m,lH/, 3,91/m,lH/, 3,85/m,lH/, 3,50/m.lH/, 2,88/m,lH/, 2,81/m,lH/, 2,77/m,lH/, 2,67/m,lH/, 2,26/m,lH/, 2,12/m,lH/, 2,0-lm3/m,18H/, l,12/d,3H/, l,08/d,3H/, 0,96/s,9H/, 0,95/s,9H/, 0,88/s,9H/, 0,84/s,9H/.

-54CZ 284112 B6

Příklad 27 [2R-[2alfa/R* a S*/,3beta/R*]]-fenylmethylester kyseliny l-[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]3~[ 1 - [[/1, l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-alfa,4-dioxo-beta-/2-pyrimidinylthio]-2azetidinbutanové

Sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu 26, avšak místo cyklopentylmerkaptanu se použije 2-merkaptopyrimid.

IR 1743 cm'¹ 'Η NMR /CDCI3/ směs diastereomerů d 8,38/vedlejší, d, 2 H/, 8,18/d,2H/, 7,44-7,27/hlavní/ vedlejší, m,10H/, 6,99/vedlejší, t,lH/, 6,89/t,lH/, 5,4/d,lH/, 5,28/d,lH/, 5,25/vedlejší, ABq, 2 H/, 5,18/vedlejší, dd,lH/, 4,85/dd,lH/, 4,21/vedlejší, m,lH/, 4,l/m,lH/, 3,8/m,lH/, 3,63/vedlejší, m,lH/, 3,02/vedlejěí, dd,lH/, 2,94/dd,lH/, 2,80/vedlejší, m,lH/, 2,3-2,04/m,2H/, 1,89/vedlejší, m,lH/, 0,95/vedlejší, s,9H/, 0,93/s,9H/, 0,85/vedlejší, s,9H/, 0,79/s,9H/.

Příklad 28 [2S-[2alfa/S*/,3beta/S*/]]-fenylmethylester kyseliny l-[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]-3[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-beta[/3-ethoxy-3-oxopropyl/thio-c-methylalfa,4-dioxo-2-azetidinbutanové

Sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu 24, avšak místo benzylmerkaptanu se použije 3-merkaptopropionát.

IR/čistý/ 1741 cm'¹ ’H NMR /CDCh/ směs diastereomerů d 7,4/m,5H/, 5,4-5.25 /m,2H/, 4,22-3,98/m,5H/, 3,32,3/m,6H/, l,25/m,6H/, 0,95/s, 9 H/, 0,89/s,9H/.

Příklad 29 /2S-2alfa/S*/R*/ a S*/S*/],3beta/S*/]-bis[/4—nitrofenyljmethyljester kyseliny 4—[[l[l[l—[/l,l— dimethylethyl/dimethylsilyl]-3-[ 1—[[/1, l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4~oxo-2-azetidinyl]ethyI]-3-[/4-nitrofenyl/methoxy]-2,3-dioxopropyl]thio]-l,2-pyrazolidindikarboxylové

Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 26, přičemž se použije bromid, popsaný v příkladu 21, a bis[ 4-nitrofenyl/methyl]ester kyseliny 4-merkapto-l,2-pyrazolidindikerboxylové.

IR/čistý/ 1738 cm'¹ ’H NMR /CDCI3/ směs diasteromerů d 8,35-8,l/m,6H/, 7,65-7,40/m,6H/, 5,45-5,15/m,6H/, 4,42,55/m, 10H/, 1,35-0,85/m, 24 H/.

-55CZ 284112 B6

Příklad 30 /3S-/2/S*/,3alfa/S*/]]-/4-nitrofenyl/methylester kyseliny beta-/2-benzoxazolylthio]-l-[/1,1— dimethylethyl/dimethylsilyl]-3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-c-methylalfa,4-dioxo-2-azetidinbutanové

Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 26, přičemž se jako bromid použije bromid, připravený podle příkladu 21, a místo cyklopentylmerkaptanu se použije 2-merkaptobenzoxazol.

'H NMR /CDC1₃/ hlavní isomer d 8,05/d,2H/, 7,42/d,2H/, 7,42/d,2H/, 7,35/m,2H/, 7,20/m,2H/, 5,55/d,lH/, 5,26/s,lH/, 4,0/m,lH/, 3,66/m,lH/, 3,35/m,lH/, 2,82/m,lH/, l,20/m,6H/, 0,95/s,9H/, 0,85/s,9H/, 0,25-0/4s, vždy 3 H/.

Příklad 31 [2S-[2alfa[beta-R*/nebo S*/,c-S*/,3beta/S*/]]-/4—nitrofenyl/methylester kyseliny l-[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]-3-[ 1 -[[/1,1 -dimethylethyl/dimethylsilyljoxy]ethyl]-beta-[/2-hydroxyethyl]thio]-c-methyl-alfa,4-dioxo-2-azetidinbutanové

Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 24, přičemž se jako bromid použije bromid, připravený podle příkladu 21, a místo cyklopentylmerkaptanu se použije 2-merkaptoethanol.

'H NMR CDC1₃ směs diasteromerů d 8,26/d,2H/, 7,58/d, 2 H/, 5,37/q,2H/, 4,3-3,4/m,6H/, 3,152,4/m,3H/, l,25/d,3H/, l,17/d,3H/, 0,93/s,9H/, 0,89/s,9H/, 0,18/s,6H/, 0,08/d,6H/.

Příklad 32 [4R-[4alfa,5beta,6beta/R*]]-fenylmethylester kyseliny 6-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl-joxy]ethyl]-4-methyl-7-oxo-2-[/fenylmethyl/thio]-l-azabic-yklo[3.2.0]-hept-2-en-2karboxylové

0,129 g alfa-ketoesteru podle příkladu 24 se rozpustí ve 3 ml acetonitrilu a přidá se 0,21 ml triethylamintrishydrofluoridu. Po 1 h se reakce zastaví nalitím směsi do rychle míchané směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a promyje jednou vodou a jednou solným roztokem. Po sušení nad síranem hořečnatým a filtraci se ve vakuu odpaří rozpouštědla a získá se 0,102 g surového N-H beta-laktamu. Tato látka se použje ve stupni cyklizace bez dalšího čištění.

0,102 g surového N-H beta-laktamu se rozpustí v 1,3 ml suchého tetrahydrofuranu pod argonem a přidá se 0,735 ml 1 M roztoku chloridu titaničitého v methylenchloridu. Směs se míchá 1 h 45 min při teplotě místnosti a pak se vlije do rychle míchané směsi nasycený roztok hydrognuličitanu sodného - ethylacetát. Organická vrstva se pak promyje jednou vodou a dvakrát solným roztokem. Surový zbytek, získaný po čištění nad bezvodým síranem hořečnatým, filtraci a zahuštění, se chromatografuje na silikagelu s 20 % ethylacetátu v hexanech. Čistý karbapenem se získá ve formě bílých krystalů ve výtěžku 0,056 g /55 %/.

Teplota tání 116-8 °C.

-56CZ 284112 B6 'H NMR /CDC1₃/ d 7,47-7,28/m, 10H/, 5,28/ABq,2H/, 4,20 /m,lH/, 4,16-4,04/m,3H/, 3,30/m,lH/, 3,19/m,lH/, l,23/2d,6H/, 0,85/s,9H/, 0,06/s,3H/, 0,04/s,3H/.

MS/FAB/ 537 /M+/

Příklad 33 [4R-[4alfa,5beta,6beta/R*]]-fenylmethylester kyseliny 6-/l-hydroxyethyl/-4—methyl-7-oxo3-/fenvlthioJ-1 -azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxy love

0,0837 g alfa-ketoesteru, připraveného podle příkladu 25 v 0,6 ml acetonitrilu se přidá ke 4 ml 10 % kyseliny fluorovodíkové v acetonitrilu. Po 30 min se reakční směs nalije do rychle míchané směsi ethylacetát - nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Přidává se další množství nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dokud se původně zakalený roztok nevyčiří. Organická vrstva se promyje jednou vodou, jednou solným roztokem a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací a zahuštěním se získá 0,053 g surového produktu bez chránících skupin ve formě světle žlutého oleje. Surový produkt se rozpustí v 0,9 ml suchého tetrahydrofuranu pod argonem a přidá se 0,624 ml 0,1 M roztoku chloridu titaničitého v dichlormethanu. Po 3 h se reakční směs nalije do rychle míchané směsi ethylacetát - nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs se rozdělí a organická vrstva se promyje dvakrát solnám roztokem a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací a zahuštěním se získá surový karbapenem, který se čistí chromatografií na silikagelu /40 % ethylacetát v hexanech/. Sloučenina se získá ve formě bílých krystalů o výtěžku 0,0143 g.

’H NMR /CDClj/ d 7,6-7,25/m, 10H/, 5,34/ABq,2H/, 4,25-4,l/m,2H/, 3,18/dd,lH/, 3,06/m,lH/, l,29/d,3H/, 0,96/d,3H/.

Příklad 34 [5R-[5alfa,6alfa/R*]]-fenylmethylester kyseliny 3-/cyklooentylthio]-6-/l-hydroxyethyl/-7oxo-1 -azab icyklo[3.2.0] hept-2-en-2-karboxy lové

Sloučenina se připraví z alfa-ketoesteru podle příkladu 26 postupem, popsaným v příkladu 33.

'HNMR/CDClj/d 7.51-7,15/m,5H/, 4,2/m,2H/, 3,5-3,0/m, 4 H/, 2,2-l,4/m,3H/, l,35/d,3H/.

Příklad 35 [4R-[4alfa,5beta,6beta/R*]]-/4-nitrofenyl/methylester kyseliny 3-/2-benzoxazolvlthio]-6-/lhydroxyethyl/-4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové

IR/čistý/ 1773 cm’¹ ’H NMR /CDC1₃/ d 8,25/d,2H/, 7,65/d,2H/, 7,40/m,2H/, 7,15/m,2H/, 5,55-5,30/ABq,2H/, 4,46/m,lH/,4,30/m,lH/, 4,00/m,lH/, 3,40/m,lH/, l,35/d,3H/, l,15/d,3H/.

-57CZ 284112 B6

Příklad 36 [4R-[4alfa,5beta,6beta/R/]]-bis[/4-nitrofenyl]methyl]ester kyseliny 4-[[6-/l-hydroxyethyl/-4methyl-2-[[/4-nitrofenyl/methoxy]karbonyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-3-yl]thio]1,2-pyrazolidindikarboxylové

Sloučenina se připraví z alfa-ketoesteru podle příkladu 29 postupem, popsaným v příkladu 33.

IR/čistý/ 1770 cm'¹ 'H NMR /CDC1₃/ d 8,33-8,10/m,6H/, 7,7-7,4/m,6H/, 5,55-5,15/m,6H/, 4,4-3,93/m,5H/, 3,753,15/m,5H/, l,37/d,3H/, l,25/m,3H/.

Příklad 37 [4R-[4alfa,5beta,6beta/R*]]-/4-nitrofenyl/methylester kyseliny 6-/l-hydroxyethyl/-3-[/2hydroxyethyl/thioj—4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové

Sloučenina se připraví z alfa-ketoesteru podle příkladu 31 postupem, popsaným v příkladu 33.

‘H NMR /CDC1₃/ d 8,22/d,2H/, 7,65/d,2H/, 5,38/q,2H/, 4,25/m,lH/, 3,84/m,lH/, 3,29/m,lH/, 3,05/m,5H/, l,38/d,3H/, l,24/d,3H/.

Příklad 38 [2R-[2alfa/R* a S*/,3beta/R*/]]-fenylmethylester kyseliny l-[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl] —3—[1—[ [/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-alfa,4-dioxo-beta-[/fenylmethyl/thio]-2azetidinbutanové

Směs 50 mg epoxidu podle příkladu 39, 0,05 ml benzylmerkaptanu a 0,05 ml diethylaminu v 1,0 ml tetrahydrofuranu se 22 h míchá v argonové atmosféře při teplotě místnosti. Produkty se izolují preparativní chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu s použitím ethylacetátu a hexanů 1:4. Chromatografie na tenké vrstvě a NMR spektroskopie 300 MHz potvrzují, že jde o stejné diastereomery jako v příkladu 13.

Příklad 39 [3S-[2/S*/,3alfa/S*/]]-/4-nitrofenyl/methylester kyseliny 2-chlor-3-[ I—[ 1—[/1,1-dimethylethyl-/dimethylsilyl]-3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-2azetidinyljethylj-oxirankarboxylové

0,63 ml hexamethylfosfortriamidu se přidá k míchané směsi 1,39 g aldehydu, použitého v příkladu 5, a 1,04 g p-nitrobenzyltrichloracetátu v 10 ml tetrahydrofuranu o teplotě -78 °C v argonové atmosféře. Získaná směs se při této teplotě míchá 1,25 h a pak se reakce zastaví roztokem 0,20 ml kyseliny octové v 1,0 ml tetrahydrofuranu. Produkt se zpracuje jako v příkladu 41 a čistí se chromatografií na silikagelu s použitím ethylacetátu a hexanů 1:4 na požadovaný epoxid.

’H NMR /CDClj/ d 8,24/d,2H/, 7,55/d,2H/, 5,35/s,2H/, 4.1 /m,lH/, 3,68/m,lH/, 3,42/d.lH/, 2,40/m,lH/, 1,35/d,3H/, 1,15 /d,3H/, 0,95/s,9H/, 0,85/s,9H/, 0.20-0/4s, vždy 3ΗΛ

-58CZ 284112 B6

Příklad 40 [3S/S*/]-benzylester kyseliny 2—chlor—4—/1-(/1,1—dimethylethyl/dimethylsilyIJ—3—[ 1-((/1,1— dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-2-azetidinyl]-2-butenové

Požadovaný alken se připraví stejným postupem, jaký je popsán v příkladu 45, avšak reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.

‘H NMR /CDCIj/ d 7,40/s,5H/, 7,07/t,lH/, 5,30/d,2H/, 4,05/m,lH/, 3,70/m,lH/, 2,95-2,80/br m,2H/, 2,55/m,lH/, 1,17 /d,3H/, 0,97/s,9H/, 0,88/s,9H/, 0,28-0/4s, vždy 3H/.

Příklad 41 [3S-[3alfa/S*/]]-fenylmethylester kyseliny alfa, alfa-dichlor-l-[/l,l-dimethylethyl-/dimethylsilyl]-3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-beta-hydroxy-4-oxo-2-azetidinbutanové

Roztok lithiumhexamethyldisilazidu /1,2 ml 1,0 M roztoku/ se přikape k roztoku 219 mg benzyldichloracetátu a aldehydu, použitého v příkladu 5, v 5 ml tetrahydrofuranu na ledové lázni. Směs se míchá v chladu 1,0 h a pak se reakce ukončí 0,12 ml kyseliny octové. Reakční směs se vlije do 0.5 M kaliumdihydrogenfosfátu a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje solným roztokem, suší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Rozetřením zbytku s hexanem se získá dichlorhydroxy sloučenina, která se izoluje filtrací.

’H NMR /CDC1₃/ d 7,38/s,5H/, 5,31/d,2H/, 4,26/m,lH/, 4,06/m,lH/, 3,73/m,lH/, 2,88/d,lH/, 2,71/t, 1H/, 2,l8/m,lH/, l,79/m,lH/, l,22/d,3H/, 0,95/s,9H/, 0,88/s,9H/, 0,23-0/4s. vždy 3H/.

Příklad 42 [3S-[3alfa/S*/]]-fenvlmethylester kyseliny 2-chlor-3-[[ 1-(/1,1-dimethylethyl/dimethylsilylJ3-[ 1—[[/1, l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-2-azetidinyl]methyl]-oxirankarboxylové

Filtrát, získaný jako výsledek postupu podle příkladu 41, se odpaří do sucha a chromatografuje na silikagelu s použitím ethylacetátu a hexanů 1:4 za vzniku epoxidického produktu.

'H NMR /CDCI3/ 7.32/s,5H/, 5,19/d,2H/, 4,07/m,lH/, 3,72/m,lH/, 3,40/m,lH/, 2,88/m,lH/, 2,17/m,lH/, 2,01/m.lH/, l,08/d,3H/, 0,90/s,9H/, 0,80/s,9H/, 0,2-0/4s, vždy 3ΗΛ

Příklad 43 [3S-[3alfa/S*/]]-fenylmethylester kyseliny 2-chlor-3-[[l-[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]3-(1-((/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-2-azetidinyl]methyl]-oxirankarboxylové

0,60 ml 1,0 M roztoku kaliumhexamethyldisilazidu v tetrahydrofuranu se při 0 °C v argonové atmosféře přidá k roztoku 302 mg hydroxy-dichlorsloučeniny /připravené podle příkladu 41/ v 2,5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ponechá zchladnout na -20 °C a zpracuje stejně jako

-59CZ 284112 B6 v příkladu 41. Podle NMR spektroskopie 300 MHz je produkt identický s produktem, získaným podle příkladu 39.

Příklad 44 [3S-[3alfa/S*/]]-fenylmethylester kyseliny 2-chlor-3-[[ 1-(/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl]3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-2-azetidinyl]methyl]-oxirankarboxylové

Alken, popsaný v příkladu 40, se převede na epoxid postupem, popsaným M. Ashwellem a d., Tetrahedron 21, 7429, 1990. Podle NMR spektroskopie 300 MHz je tato sloučenina identická s látkou, připravenou podle příkladu 39.

Příklad 45 [3S-[2/S*/,3alfa/S*/]]-fenylmethylester kyseliny alfa, alfa-dichlor-l-[/l,l-dimethylethyl-/dimethy IsilylJ—3—[ l —[[/1, l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-c-methvl-beta-hydroxy-4oxo-2-azetidinbutanové

Roztok 545 mg aldehydu, použitého v příkladu 19, a 414 mg benzyltrichloracetátu v 5 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C /argonová atmosféra/ přidá k míchané směsi 266 g zinku a 0,38 ml 1,8 M roztoku diethylaluminiumchloridu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá dalších 30 min v chladu a pak se přidá ethylacetát a pyridin /0,30 ml/. Získaná směs se promyje 1,0 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solným roztokem a suší nad síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla a chromatografií na silikagelu s použitím 15% ethylacetátu v hexanech se získá 412 mg hydroxydichlorsloučeniny.

'H NMR /CDClj/ d 7,38/s,5H/, 5,31/d,2H/, 4,59-4,56/dd,lH/, 3.96/m,lH/, 3,47/m,lH/, 3,34/dd,lH/, 2,93/d.0H/, 2,57/m,IH/, l,27/d,3H/, l,14/d,3H/, 0,97/s,9H/. 0,87/s,9H/, 0,26-0/4s, vždy 3ΗΛ

V důsledku výměny za D₂O vymizel dublet d 2,93 a z píku při 4,59-4,56 se stal široký singlet.

Příklad 46 [2R-[2alfa/R* nebo S*/,3beta/R*/]]-fenylmethylester kyseliny beta-kyan-l-[/l,l-dimethylethyl -/dimethylsilyl]-3-[ 1-[[/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-alfa.4-dioxo-2-azetidinbutanové

Roztok 190 mg bromidu podle příkladu 22 a 18 mg kyanidu sodného v 1 ml dimethylformamidu se míchá 1 h při teplotě místnosti pod argonem. Roztok se zředí 20 ml ethylacetátu a promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí ve vakuu na olej. Čištění se provádí na deskách siliky 2000 pm s vyvíjením směsí hexan - ethylacetát 70:30, přičemž se získá 60 mg požadovaného produktu.

CIMS M⁺ 559

NMR /CDClj/ d 0,8/s,9H/, 0,9/s,9H/, l,l/d,3H/, 2,4/m,lH/, 2,9/m,lH/, 3,5/m,lH/, 3,8/m,lH/, 5.25/s,2H/, 7,35/s,5H/.

-60CZ 284112 B6

Příklad 47 [2R-[2alfa/R* nebo S*/,3beta/R*/]]-fenylmethylester kyseliny beta-kyan-3-/l-hydroxyethyl/alfa,4-dioxo-2-azetidinbutanové

Roztok 90 mg bromidu podle příkladu 46 v 5 ml 10 % HF v acetonitrilu se míchá 30 min při teplotě místnosti. Roztok se zředí 30 ml ethylacetátu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu a solným roztokem. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu na 47 mg požadovaného produktu.

NMR /CDCI₃/ d l,22/d,2H/, 2,05/m,lH/, 2,55/m,lH/, 2,90 /m,lH/, 3,60/m,lH/, 3,90/m,lH/, 5,25/s,2H/, 6,90/s,lH/, 7,40 /s,5H/.

Příklad 48

Stereoisomery [2R-[2alfa,3beta/R*/]]-methylesteru kyseliny l-[/l,l-dimethylethyl-/dimethylsilyl]-3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-beta-methoxy-alfa,4-dioxo-2-azetidinbutanové

Roztok 215 mg bromidu podle příkladu 22 a 40 mg diisopropylaminu ve 3 ml methanolu se míchá 4 h pod argonem při teplotě místnosti. Roztok se zředí ethylacetátem a postupně promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí ve vakuu na olej. Čištění se provádí na sloupci siliky. Eluce se provádí směsí hexan - ethylacetát 70:30 a získá se 99 mg požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

NMR ukazuje poměr diastereomerů 4:1. Hlavní isomer vykazuje absorpci methoxylu při 3,50 d a 3,75 d /CDClj/.

Příklad 49 [2S-[2alfa,4alfa[R*/nebo S*/[lS*,l[2R*,3R*,-3/S*/]]]]]-methylester kyseliny 2[/dimethylamino-/karbonyl]-4-[ [ 1—[1—[1—[/1,1—dimethylethyl/dimethylsilyl]—3—[1—[ [/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyljoxyjethylj^l—oxo-2-azetidinyl]ethyl-3-[/4—nitrofenyl/methoxy]-2,3-dioxopropyl]thio]-I-pyrrolidinkarboxylové a

[2S-[2alfa,4alfa[S*/neboR*/[lS*,l[2R*,3R*,3/S*/]]]]]-/4-nitrofenyl/methylester kyseliny 2[/dimethylamino/karbonyl]-4-[[ l-[ l-[ 1—[/1, l-dimethylethyl/dimethylsilyl]-3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-2-azetidinyl]ethyl]-3-[/4-nitrofenyl/methoxy]-2,3dioxopropy 1] th io-1 -pyrro 1 idinkarboxy lové

Roztok 1,584 g sloučeniny, připravené v příkladu 23, v 1,5 ml suchého tetrahydrofuranu se při 0 °C pod argonem smísí s 0,39 ml triethylaminu a pak se přidá 1,000 g /2S-cis-/4-nitrofenyl/methylesteru kyseliny 2-[/dimethylamino/karbonyl]-4-merkapto-l-pyrrolidinkarboxylové /připraveného způsobem podle M. Sunagany ad., J. Antibiotica. XLIII 519-32, 1990/ v 5,5 ml suchého tetrahydrofuranu. Po 30 min se reakční směs přefiltruje a filtrát se zahustí na olej, který se chromatografuje na silikagelu s 70 až 80 % ethylacetátu v hexanech. Oba isomery se oddělí ve formě bílých pevných látek.

-61 CZ 284112 B6

Vedlejší isomer: 301 mg, hlavní isomer/méně polární/:

576 mg, směs isomerů: 735 mg, celkový výtěžek 1,612 g /72,4 %/.

Hlavní isomer:

IR/KBr/ 1660 cm ', 1718 cm'¹ a 1740 cm'¹ pro C44H65N5OUSÍ2S vypočteno 55,97 % C, 6,94 % H, 7,42 % N, 5,95 % Si, 3,40 % S nalezeno 55,63 % C, 6,95 % H, 7,15 % N, 5,71 % Si, 3,32 % S 'H NMR /CDClj/ d 8,23/m,4H/, 7,52/m,4H/, 5,24/m,4H/, 4,61/m,lH/, 4,05/m,4H/, 3,33/m,lH/, 2,97/m,8H/, 2,55/m,2H/, l,81/m,lH/, l,16/m,6H/, 0,91/m,18H/, 0,24/m,6H/, 0,07/m,6H/.

Příklad 50 [2S-[2alfa,4alfa[R*/neboS*/[lS*,l[2R*,3R*,-3/S*/]]]]]-/4-nitrofenyl/methylester kyseliny 2[/dimethylamino/karbonyl]—4- [ [1- [1- [3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]—4— oxo-2-azetidinyl]ethyl]-3-[/4-nitrofenyl]methoxy]-2,3-dioxopropyl]thio]-l-pyrrolidinkarboxylové

Sloučenina se připraví tak, že kroztoku 444 mg [2S-[2alfa,4alfa[R*/neboS*/[lS*,l[2R*,3R*,3/S*/]]]]]-2-/4-nitrofenyl/methylesteru kyseliny 2-[/dimethylamino/karbonyl]^k-[[l-[l-[l[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]-3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]—4-oxo2-azetidinyl]-ethyl-3- [/4—nitrofenyl] methoxy] -2,3-dioxopropyl]thio]-l-pyrrolidinkarboxylové, připraveného podle příkladu 49, v 7,5 ml acetonitrilu přidá 29 kapek triethylamintrishydrofluoridu za míchání po dobu 30 min při teplotě místnosti. Reakce se ukončí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje jednou vodou, jednou solným roztokem a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po přefiltrování a zahuštění se získá 390 mg /100%/ produktu ve formě světle žlutého oleje.

'H NMR /CDCh/ d 8,25/m,4H/, 7,50/m,4H/, 5,95/d,IH/, 5,15/m,4H/, 4,65/m,lH/, 4,10/m,4H/, 3,40/m,lH/, 3,0/m,8H/, 2,5/m,2H/, l,9/m,lH/, l,l/m,6H/, 0,82/m,9H/, 0,05/m,6H/.

Příklad 51 [4R-[3/3S*,5S*/,4alfa,5beta[R*/]]-/4-nitrofenyl/methylester kyseliny 3-[[5-[/dimethylamino/karbonyl]-l-[[/4-nitrofenyl/methoxy/karbonyl]-3-pyrrolidinyl]thio]-6[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyljoxyjethylj—4-methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové

3,12 ml 1,0 M roztoku chloridu titaničitého v dichlormethanu se pod argonem při teplotě místnosti přidá k 1,5 ml suchého tetfahydrofiiranu. K této směsi se přidá 0,392 g [2S[2alfa,4alfa[R*/nebo S*/[lS*,l[2R*,3R*,-3/S*/]]]]]-/4-nitrofenyl/methylesteru kyseliny 2-[ /dimethylamino-/karbonyl]^l-[[ 1-/1-/3( 1-((/1, l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]—4-oxo -2-azetidinyl]ethyl]-3-[/4-nitrofenyl]methoxy]-2,3-dioxopropyl]thio]-l-pyrrolidinkarboxylové ve 2,5 ml tetrahydrofuranu. Po 30 min se k reakční směsi přidá ledově chladný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se pormyjí třemi podíly solného roztoku, suší nad bezvodým síranem sodným a bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací a zahuštěním se získá surový karbapenem, který se čistí chromatografii na silikagelu /80 % ethylacetátu v hexanech/. Sloučenina se získá ve formě světle žlutého oleje v množství 0,295 g /77 %/.

-62CZ 284112 B6 pro QgHtgNsO,,SÍS vypočteno 56,21 % C, 6,08 % H, 8,63 % N, 3,46 % Si, 3,95 % S nalezeno 55,66 % C, 6,02 % H, 8,03 % N, 3,21 % Si, 3,87 % S

IR /čistý/ 1658 cm^-1,1711 cm'¹ a 1772 cm'¹ 'H NMR /CDC1₃/ d 8,22/m,4H/, 7,64/m,4H/, 5,26/m,4H/, 4,74/m,lH/, 4,20/m,3H/, 3,50/m,4H/, 3,02/4S,6H/,2,72/m,lH/, l,95/m,lH/, l,25/m,6H/, 0,87/S,9H/, 0,07/m,6H/.

Příklad 52 [4R-[3/3S*,5S*/alfa,5beta/R*/]]-/4-nitrofenyl/methylester kyseliny 3-[[5-[/dimethylamino/karbonyl]-l-[[/4-nitrofenyl/methoxy/karbonyl]-3-pyrrolidinyl]thio]-6-/l-hydroxyethyl/-4methyl-7-oxo- l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové

K 276 mg sloučeniny, připravené v příkladu 51, v 6,2 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 0,29 ml ledové kyseliny octové a pak 1,7 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a směs se míchá pod argonem 19 h. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát solným roztokem. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí ve vakuu. Získaný olej se pak bleskově chromatografuje na silikagelu s použitím ethylacetátu a pak 10% methanolu v ethylacetátu. Získá se 100 mg titulní sloučeniny jako světle žluté pevné látky /42 %/.

‘H NMR /CDC1₃/ d 8,22/m,4H/, 7,55/m,4H/, 5,29/m,4H/, 4,75/m,lH/, 4,16/m,3H/, 3,50/m,4H/, 3,02/4S,6H/, 2,68/m.lH/, l,97/m,lH/, l,37/d,3H/, l,27/dd,4H/

MS/FAB/ 698/M+H/

Příklad 53 [2R-[2alfa/E/,3beta/R*/]]-dimethylester kyseliny [3—[ 1—[/1,1—dimethylethyl/dimethylsilyl]—3— [ 1—[[/1, l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-2-azetidinyl]-l-propenyi]-fosfonové

K suspenzi 0,038 g hydridu sodného ve 2,2 ml suchého benzenu pod argonem se přikape tetramethylmethylendifosfonát jako roztok ve 2,2 ml suchého benzenu. Směs se míchá 10 min a pak se přikape roztok 10 g [2R-[2alfa,3beta/R*/]]—3—[l—[[/l,l—dimethylethyl/dimethylsilyl]~ oxy]ethyl]-4-oxo-l-/triethylsilyl/-2-azetidinacetaldehydu /připraveného podle EP-A1-37081/ ve 2,2 ml suchého benzenu. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti 45 min. Reakční směs se pak zchladí vodou a zředí ethylacetátem. Organická vrstva se promyje dvakrát solným roztokem, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Získá se 0,549 g voskovitých světle žlutých krystalů požadované sloučeniny /86 %/.

'H NMR /CDClj/ d 6,75-6,55/m,lH/, 5,8-5,6/dd,lH/, 4,10/m,lH/, 3,7/s,3H/, 3,65/s,3H/, 2,82,6/m,2H/, 2,38/m,lH/, l,09/d,3H/.

Příklad 54 [2R-[2alfa,3beta/R*/]]-fenylmethylester kyseliny 2-[2-/dimethoxyfosfinyl/-l-[[l-[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]-3-[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-2azetidinyl]methyl]ethyl]-l,3-dithiolan-2-karboxylové

-63 CZ 284112 B6

2,15 g benzyl-l,3-dithiolan-2-karboxylátu se rozpustí v 10 ml suchého tetrahydrofuranu a pod argonem se ochladí na -78 °C. K této směsi se přikape 8,96 ml 1 M roztoku lithiumbis/trimethylsilyl/amidu v tetrahydrofuranu. Poté, co se směs míchá 15 min, se přikape vinylfosfonát, připravený podle příkladu 53, jako roztok v 11 ml suchého tetrahydrofuranu. Získaná reakční směs se nechá postupně během 1 h ohřát z-78 na -25 °C. Reakce se zastaví 10% kyselinou octovou a zředí ethylacetátem. Organická vrstva se promyje jednou vodou a jednou solným roztokem. Poté, co se suší nad síranem hořečnatým a přefiltruje, chromatografuje se surový produkt na silikagelu s použitím 50 % ethylacetátu/hexanů a získá se 1,58 g /53 %/ požadované sloučeniny jako téměř bezbarvého oleje.

’H NMR/CDClý d 7,35/m,5H/, 5,2/ABq,2H/, 4,2/m,lH/, 3,9/m,lH/, 3,7/2d,6H/, 3,4-3,2/m,4H/, 3,05/br s,lH/, 2,65 /m,lH/, 2,2/m,lH/, 2,0-l,6/m,3H/, l,07/d,3H/.

Příklad 55 [2R-[2alfa,3beta/R*/]]-fenylmethylester kyseliny beta-[/dimethoxyfosfinyl]methyl]-l-[/l, 1dimethylethyl/dimethylsilyl]-3—[l-[[/l,l-dimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-alfa,4-dioxo2-azetidinbutanové

K. 28 ml 3 % vody v acetonu se přidá 1,67 g N-bromsukcinimidu a získaná směs se ochladí na -15 °C. V průběhu 9 až 10 min se přikape 0,859 g dithiolanové sloučeniny, připravené podle příkladu 54, ve 14 ml acetonu. Reakční směs se pak nechá v průběhu 30 min ohřát na -5 °C. Pak se k reakční směsi přidá 10 % thiosulfát sodný a pak se zředí ethylacetátem a vodou. Organická vrstva se promyje jednou 1 M hydrogenuhličitanem sodným a jednou solným roztokem. Poté, co se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí, čistí se surový produkt bleskovou chromatografii na silikagelu s 50 % hexanů/ethylacetátu. Titulní sloučenina se získá jako bezbarvý olej, který tvoří při uchovávání v mrazničce bílé krystaly. Výtěžek 0,504 g /65 %/.

'H NMR /CDClj/ d 7,35/m,5H/, 5,3/s,2H/, 4,15/m,lH/, 3,65-3,4/2d, m,8H/, 2,8/m,lH/, 2,42,2/m,lH/, 2,0/m,lH/, l,8/m,2H/, l,15/d,3H/.

Příklad 56 [5R-[5alfa,6alfa/R*/]]-fenylmethylester kyseliny 3-[/dimethoxyfosfinyl]methyl]-6[l-[[/l,ldimethylethyl/dimethylsilyl]oxy]ethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové

K 0,493 g alfa-ketoesteru, připraveného podle příkladu 55, ve 12 ml acetonitrilu se přidá 0,650 ml teriethylamintrihydrofluoridu a míchá se 30 min při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do rychle míchané směsi ethylacetátu a nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou vodou a jednou solným roztokem. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se roztok zahustí a získá se 0,406 g surového mono-desilylovaného meziproduktu.

Surový produkt se rozpustí v 5,4 ml suchého tetrahydrofuranu pod argonem a přikape se 3 ml 1 M roztoku chloridu titaničitého v methylenchloridu. Po 10 min se reakční směs nalije do rychle míchané směsi ethylacetátu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje jednou vodou, jednou solným roztokem a pak se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po přefiltrování a zahuštění se 0,389 g surového produktu čistí bleskovou chromatografii na silikagelu s ethylacetátem a získá se 0,218 g /55 %/ požadované sloučeniny.

-64CZ 284112 B6

IR 1780 cm’¹ ^lH NMR /CDCIV d 7,42-7,23/m,5H/, 5,23/br s,2H/, 4,22-4,0 5/m,2H/, 3,7/2d,6H/, 3,5-2,9/m,5H/, l,2/d,3H/, 0,8/s,9H/, 0,05/s,6H/.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. 4-Substituované azetidinony obecného vzorce I a Ia kde

R¹ představuje atom vodíku nebo hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě chráněna trisubstituovanou silylskupinou, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupinu, alifatickou acyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzyloxykarbonyloxyskupinou, která je popřípadě substituována nitroskupinou;

R² představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R³ představuje atom vodíku; atom halogenu; azidoskupinu; nitroskupinu; kyanoskupinu; skupinu vzorce OCOCHj, OCOCF₃, OSO₂CH₃, OSO₂Ph nebo OP(O)(OPh)₂, kde Ph znamená fenylskupinu; skupinu vzorce -S(O)iR^a, kde i znamená číslo 0, 1 nebo 2 a R^a představuje atom vodíku, alky lskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, heteroarylskupinu, fenylalkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, bezoylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, heterocyklylskupinu, heterocyklylalkylskupinu, kondenzovanou heterocyklylskupinu, kondenzovanou heterocyklylalkylskupinu, kondenzovanou heteroarylskupinu, kondenzovanou heteroarylalkylskupinu, kvatemizovanou heteroalkylskupinu, kvatemizovanou heteroarylalkylskupinu, kvatemizovanou heterocyklylskupinu, kvatemizovanou heterocyklylalkylskupinu, kvatemizovanou kondenzovanou heterocyklylskupinu, kvatemizovanou kondenzovanou heterocyklylalkylskupinu, kvatemizovanou kondenzovanou heteroarylskupinu, kvatemizovanou kondenzovanou heteroarylalkylskupinu, kvatemizovanou heterocyklylthioalkylskupinu, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována alkylskupinou, aminoskupinou, alkanoylaminoskupinou, mono-, di- a trialkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou, heteroarylthioskupinou, kondenzovanou heteroarylthioskupinou, fenylthioskupinou, heterocyklylthioskupinou, kondenzovanou heterocyklylthioskupinou, sulfamoyl-65 CZ 284112 B6 skupinou, karbamoylskupinou, amidinoskupinou, guanidinoskupinou, nitroskupinou, fluorem, chlorem, bromem, karboxyskupinou, skupinou soli karboxylové kyseliny, alkoxykarbonylskupinou, alkanoyloxyskupinou, fenylkarbonylskupinou, heteroarylkarbonylskupinou, heterocyklylkarbonylskupinou nebo kondenzovanou heterocyklylkarbonylskupinou, přičemž blíže nespecifikované alkylskupiny a alkylové části výše uvedených skupin obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, pod pojmem heterocyklyl se rozumí popřípadě nenasycený heterocyklický zbytek nearomatického typu, celkový počet heteroatomů, vždy zvolených ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru v jakékoliv popřípadě kondenzované heteroarylové nebo heterocyklylové skupině nebo části skupiny je 1 až 4, počet atomů v každém z kruhů posledně uvedené skupiny nebo části skupiny je 5 nebo 6 a v případě kvatemizovaných skupin je alespoň jedním heteroatomem dusík; skupinu vzorce -OR^a, kde R^a má výše uvedený význam; skupinu vzorce -NR^hR‘, -N(R^h)OR', -N(R^h)NR^hR‘, “ h -N-C-R ,

R¹

-NH-C-ípH-NRbR¹R^k

R^hR¹N-C-NH-,

O

R^N-C-NH-, R^k-C-C-NH-, -NHS0_R^k, -N=C, -NCO,

II II ² ’

S N ¹ k

0R^K

ZŘ^hOZ C/Q/R¹

R^hR^P/D7NH-, /P/0/NH-, -N , -NHCN, /R^O/' \:Z07R^h

-NHPZÓ/RbZOR¹?

kde R^h a R' jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, heterocyklylskupinu, heterocyklylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu a heteroarylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde heteroaryl a heterocyklyl jsou definovány výše u definice symbolu R^a, nebo R^h a R' mohou společně tvořit cyklickou skupinu obsahující 5 až 6 kruhových atomů, přičemž R^ha R¹ nebo cyklická skupina vzniklá jejich spojením jsou popřípadě substituovány až do maximálního stupně substituce, přičemž případné substituenty výše uvedených skupin jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R^k představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, heterocyklylskupinu nebo heteroarylskupinu, kde výrazy heterocyklyl a heteroaryl jsou definovány v definici symbolu R^a a případné substituenty zbytku R , které jsou přítomny v počtu až do maximálního stupně substituce, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, fluor, aminosulfonylsku

-66CZ 284112 B6 pinu, karboxamidoskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; skupinu vzorce — P ( 0 ) ( 0 R ¹ ) ( 0 R ^h )

-P(0)(OR^k)(NR^lR^h) , -P (0 )Γ H-C(0)R^h J ₂

-P(0)(OR^k)(NR‘c(0)R^h) kde R^h, R' a R^k mají výše uvedený význam; skupinu vzorce

-C=C-R^a,

-C=D, -c=s, -c = C-R^a, 1 R^a R¹

-CH₂NR‘R^h, -CH2N(R^h)OR, -CH2N(R^k)NR^hR‘, -CH2-F, -CH2C1, -CHF2, -CH2Br, -CH2I, -CH2OCOCH3, -CH2N(R')C(O)R', -CH2-N(R^k)C(Ó)NR^hRⁱ, -CH2-C(NOR^k)Č(O)NR^hR¹, -CH2NHSO2R^k. -CH2NHP(O)(OR')(OR^h), -CH₂P(O)(0R)(0R^h), -04^(0)(^^),

-CHR^kNR’R^h, -CHR^kN(R^h)OR', -CHR^kN(R^k)NR^hR’, -CHF2, -CHCI,, -CHR^kN(R^k)C(O) NR^hR‘, -CHR^kC(NOR^k)C(O)NR^hR‘, -CHR^kNHSO2R^k, -CHR^kNHP(O)(OR‘)(OR^h), -CHR^kP(O)(OR‘)(OR^h) kde R^a’ R^kl R’ a R^h mají výše uvedený význam; nebo skupinu vzorce

R¹⁶ /

-HC kde R¹⁶ představuje skupinu vzorce *

-CO₂R⁵, -CfR^NR, -C(O)R^a, -C(S)R^a, -C(O)NR^hR‘, -C(S)NR^hR', -F, -Cl, -Br, -CF₃, -CCI₃, -SO₂R^a, -SOR^a, -P(O)(OR‘)(OR^h), -PíOXNRR¹¹^, -NO,, -CN, -NC, -SO^NR^ kde R⁵, R^h, R¹ a R^a mají význam uvedený na jiných místech tohoto nároku a R¹⁷ představuje trisubstituovanou silylskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupinu; popřípadě substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; a popřípadě substituovanou fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; přičemž případné substituenty alkylových skupin nebo části a fenylové části fenylalkylskupiny jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, alky lam inoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu

-67CZ 284112 B6 s 1 až 3 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, sulfamoylskupinu, karbamoylskupinu, nitroskupinu, atom fluoru, chloru a bromu, karboxyskupinu, skupinu soli karboxylové kyseliny a alkoxykarbonylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku; nebo kteroukoliv ze skupin uvedenou ve významu R¹⁶;

R⁵ představuje atom vodíku nebo odštěpitelnou chránící skupinu karboxylové skupiny zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alifatickou acyloxymethylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 1-alkoxykarbonyloxyethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzylskupinu, p-methoxybenzylskupinu, o-nitrobenzylskupinu, p-nitrobenzylskupinu benzhydrylskupinu, ftalidylskupinu, trisubstituovanou silylskupinu kde substituenty jsou alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, allylskupinu, 2-chlor-2propenylskupinu, 2-butenylskupinu, 3-methyl-2-butenylskupinu a 2-cinnamylskupinu;

X představuje atom kyslíku; atom síry; skupinu obecného vzorce NR⁶, kde R⁶ představuje atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; skupinu obecného vzorce NR⁷, kde R⁷ představuje hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo silyloxyskupinu; nebo skupinu vzorce N-NR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, fenylskupinu a skupinu vzorce CO₂Rý kde R° má výše uvedený význam, nebo R⁸ a R⁹ spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny tvoří pětičlenný až šestičlenný cykloalifatický kruh.

2. 4-Substituované azetidinony podle nároku 1 obecného vzorce kde

R² představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁵ představuje atom vodíku nebo odštěpitelnou chránící skupinu karboxylové skupiny zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alifatickou acvloxymethylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 1-alkoxykarbonyloxyethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzylskupinu, p-methoxybenzylskupinu, o-nitrobenzylskupinu, pnitrobenzylskupinu, benzhydrylskupinu, ftalidylskupinu, trisubstituovanou silylskupinu, kde substituenty jsou alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, allylskupinu, 2-chlor-2-propenylskupinu, 2-butenylskupinu, 3-methyl-2-butenylskupinu a 2-cinnamylskupinu;

-68CZ 284112 B6

R¹⁶ představuje skupinu vzorce -CO2R⁵, -C(R^h)=NRⁱ, -C(O)R^a, -C(S)R^a, -C(O)NR^hR, -C(S)NR^hR', -F, -Cl, -Br, -CF3, -CC1₃, -SO₂R^a, -SOR^a, -P(O)(OR)(OR^h) , -PCOXNR^h, -NO₂, -CN, -NC, -SO₂NR^hR‘ kde R⁵, R^h, R‘ a R^a mají význam uvedený v nároku 1 a

R¹⁷ představuje atom vodíku; trisubstituovanou silylskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupinu; popřípadě substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; a popřípadě substituovanou fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; přičemž případné substituenty alkylových skupin nebo části a fenylové části fenylalkylskupiny jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, sulfamoylskupinu, karbamoylskupinu, nitroskupinu, atom fluoru, chloru a bromu, karboxy skupinu, skupinu soli karboxylové kyseliny a alkoxykarbonylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku; nebo kteroukoliv ze skupin uvedenou ve významu R¹⁶.

3. 4-Substituované azetidinony podle nároku 1 obecného vzorce kde

R² představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁵ představuje atom vodíku nebo odštěpitelnou chránící skupinu karboxylové skupiny zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alifatickou acyloxymethylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 1-alkoxykarbonyloxyethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzylskupinu, p-methoxybenzylskupinu, o-nitrobenzylskupinu, pnitrobenzylskupinu, benzhydrylskupinu, ftalidylskupinu, trisubstituovanou silylskupinu kde substituenty jsou alkylskupiny s l až 4 atomy uhlíku, allylskupinu, 2-chlor-2propenylskupinu. 2-butenylskupinu, 3-methyl-2-butenylskupinu a 2-cinnamylskupinu.

-69CZ 284112 B6

4. 4-Substituované azetidinony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

R² představuje atom vodíku nebo methylskupinu;

R³ představuje atom vodíku; atom halogenu; azidoskupinu; nitroskupinu; kyanoskupinu; skupinu vzorce OCOCH₃, OCOCF₃, OSO₂CH₃, OSO₂Ph nebo OP(O)(OPh)₂, kde Ph znamená fenylskupinu; skupinu vzorce -S(O)jR^a, kde i znamená číslo 0, 1 nebo 2 a R^a představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, heteroarylskupinu, fenylalkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, benzoylskupinu, heteroarylkarbonylskupinu, heterocyklylskupinu, heterocyklylalkylskupinu, kondenzovanou heterocyklylskupinu, kondenzovanou heterocyklylalkylskupinu, kondenzovanou heteroarylskupinu, kondenzovanou heteroarylalkylskupinu, kvatemizovanou heteroalkylskupinu, kvatemizovanou heteroarylalkylskupinu, kvatemizovanou heterocyklylskupinu, kvatemizovanou heterocyklylalkylskupinu, kvatemizovanou kondenzovanou heterocyklylskupinu, kvatemizovanou kondenzovanou heterocyklylalkylskupinu, kvatemizovanou kondenzovanou heteroarylskupinu, kvatemizovanou kondenzovanou heteroarylalkylskupinu, kvatemizovanou heterocyklylthioalkylskupinu, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována alkylskupinou, aminoskupinou, alkanoylaminoskupinou, mono-, di- a trialkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou, heteroarylthioskupinou, kondenzovanou heteroarylthioskupinou, fenylthioskupinou, heterocyklylthioskupinou, kondenzovanou heterocyklylthioskupinou, sulfamoylskupinou, karbamoylskupinou, amidinoskupinou, guanidinoskupinou, nitroskupinou, fluorem, chlorem, bromem, karboxyskupinou, skupinou soli karboxylové kyseliny, alkoxykarbonylskupinou, alkanoyloxyskupinou, fenylkarbonylskupinou, heteroarylkarbonylskupinou, heterocyklylkarbonylskupinou nebo kondenzovanou heterocyklylkarbonylskupinou, přičemž blíže nespecifikované alkylskupiny a alkylové části výše uvedených skupin obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, pod pojmem heterocyklyl se rozumí popřípadě nenasycený heterocykiický zbytek nearomatického typu, celkový počet heteroatomů, vždy zvolených ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru v jakémkoliv popřípadě kondenzované heteroarylové nebo heterocyklylové skupině nebo části skupiny je 1 až 4, počet atomů v každém z kruhů posledně uvedené skupiny nebo části skupiny je 5 nebo 6 a v případě kvatemizovaných skupin je alespoň jedním heteroatomem dusík; skupinu vzorce -OR^a, kde R^a má výše uvedený význam; skupinu vzorce -NR^hR', -N(R^h)OR', -N(R^h)NR^hR',

-70CZ 284112 B6

-ⁿK_r1> 0 -N-C-R^h, R¹ -NH-C-lj:H-NR^hRⁱ, 0 R^k R^hR¹N-C~NH- II 0 0 R^hRⁱN-C-NH· 1) -, R^k-C- II II b C-NH-, -NH50₂R^k, -N=C, -NCO

S N ¹ k

0R^K /R^hO7

R^hRⁱPZQ7NH-, J^P/O/NH/f^OA .cZqzr¹ \/Q7R^h

-NHCN,

-nhpZo/rVor¹./ kde R^h a R¹ jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupínu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu, heterocvklylskupinu, heterocyklylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupinu a heteroarylalkylskupínu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde heteroaryl a heterocyklyl jsou definovány výše u definice symbolu R^a, nebo R^h a R‘ mohou společně tvořit cyklickou skupinu obsahující 5 až 6 kruhových atomů, přičemž R^haR¹ nebo cyklická skupina vzniklá jejich spojením jsou popřípadě substituovány až do maximálního stupně substituce, přičemž případné substituenty výše uvedených skupin jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R^k představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, heterocyklylskupinu nebo heteroarylskupinu, kde výrazy heterocyklyl a heteroaryl jsou definovány v definici symbolu R^a a případné substituenty zbytku R^k, které jsou přítomny v počtu až do maximálního stupně substituce, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího aminoskupinu, mono-, di- a trialkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, fluor, aminosulfonylskupinu, karboxamidoskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části;

skupinu vzorce

-71 CZ 284112 B6

-P(O ) (OR¹) (OR^h)

-PfOHNRbR¹^

-P(O)(OR^k)(N R¹R ^h) , -P(0)íN-C(0)R^hJ₂ !-P(O)(OR^k)(NR’C(O)R^h) kde R^h, R' a R^k mají výše uvedený význam; skupinu vzorce

-C=C-R^a, -C-N-R¹, -OD,

R^¹ R^a

R^a I -c=s, -c = C-R^a, -C-R^h R^h ŘL li R¹

-CH₂NR'R^h, -CH2N(R^h)OR‘, -CH2N(R^k)NR^hR', -CH2-F, -CH2C1, -CHF2, -CH2Br, -CH2I, -CH2OCOCH3, ^CHjNíRjCÍOjR*, -CH2-N(R^k)C(O)NR^hR‘, -CH2-C(NOR^k)Č(O)NR^hŘ, io -CH2NHSO2R^k, -CH2NHP(O)(OR‘)(OR^h), -CH2P(O)(OR')(OR^h), -CH2P(O)(NR^hR').

-CHR^kNR'R^h, -CHR^kN(R^h)OR‘, -CHR^kN(R^k)NR^hR', -CHF2, -CHC12, -CHR^kN(R^k)C(O) NR^hR', -CHR^kC(NOR^k)C(O)NR^hR‘, -CHR^kNHSO2R^k, -CMÚNHPÍOXORXOR¹¹), -CHR^kP(O)(OR')(OR^h)

15 kde R^a, R^k, R' a R^h mají výše uvedený význam; nebo skupinu vzorce

R¹⁶ /

-HC kde R¹⁶ představuje skupinu vzorce

-CO₂R⁵, -C(R>NR\ -C(O)R^a, -C(S)R^a, -C(O)NR^hRⁱ, -C(S)NR^hR’, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CCI3, -SO2R^a, -SOR^a, -P(O)(OR')(OR^h), -P(OXNR'R^h)2, -NO2, -CN, -NC, -SO₂NR^hR‘ kde R⁵, R^h, R¹ a R^a mají význam uvedený v nároku 1 a R¹⁷' představuje trisubstituovanou 25 silylskupinu, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupinu;

R⁴ představuje atom vodíku nebo odštěpitelnou chránící skupinu amidického dusíku, kterou je trisubstituovaná silylskupina, v níž jsou substituenty zvoleny ze souboru zahrnujícího 30 alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupinu;

R’ představuje atom vodíku nebo odštěpitelnou chránící skupinu karboxylové skupiny zvolenou ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až

-72CZ 284112 B6

4 atomy uhlíku, alkoxymethylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alifatickou acyloxymethylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, 1-alkoxykarbonyloxyethylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, benzylskupinu, p-methoxybenzylskupinu, o-nitrobenzylskupinu, pnitrobenzylskupinu, benzhydrylskupinu, ftalidylskupinu, trisubstituovanou silylskupinu kde substituenty jsou alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, allylskupinu, 2-chlor-2-propenylskupinu, 2-butenylskupinu, 3-methyl-2-butenylskupinu a 2-cinnamylskupinu; a

X představuje atom kyslíku.

5. Způsob výroby 4—substituovaných azetidinonů podle nároku 2 obecného vzorce kde R², R⁵, R¹⁶ a R¹ ' maj í význam uvedený v nároku 2, vyznačující se tím, že

a) sloučenina obecného vzorce kde R¹ a R⁴ mají význam uvedený v nároku 1 a R² má shora uvedený význam, se uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce kde

R¹¹ představuje přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylskupinou; nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována až do maximálního stupně substituce alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku;

Ph je fenyl za vzniku sloučeniny obecného vzorce

-73 CZ 284112 B6 kde R¹, R², R⁴, R¹⁶ a R¹⁷’ mají výše uvedený význam,

b) sloučenina získaná ve stupni a) se uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce kde R⁵ má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde R¹, R², R⁴, R⁵, R¹⁶ a R¹⁷' mají výše uvedený význam,

c) sloučenina získaná ve stupni b) se uvede do styku s vhodnou kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde R', R², R⁵, R¹⁶ a R¹⁷' mají výše uvedený význam,

-74CZ 284112 B6 kde R², R⁵, R¹⁶ a R¹⁷' mají výše uvedený význam.