SK16052001A3

SK16052001A3 - Aromatické amidy

Info

Publication number: SK16052001A3
Application number: SK1605-2001A
Authority: SK
Inventors: Justin Stephen Bryans; John Calm O'toole; David Christopher Horwell
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1999-05-10
Filing date: 2000-05-10
Publication date: 2002-11-06
Also published as: CN1352631A; NO20015412L; AU4594900A; OA11941A; DE60006954D1; CZ20013924A3; AP2001002321A0; EA200101058A1; EP1178953A1; BR0010465A; CA2373173A1; HUP0201069A3; KR20010111594A; EP1178953B1; US6846953B1; BG106072A; JP2002544186A; ATE255559T1; DK1178953T3; IS6136A

Description

Oblasť techniky

Vynález poskytuje aromatické amidy, ktoré sú využiteľné ako činidlá pre centrálny nervový systém, najmä na liečenie depresií, bolesti, úzkostí, schizofrénií a záchvatov.

Doterajší stav techniky

Choroby centrálnej nervovej sústavy sú v súčasnosti pre ľudstvo jedna z najbežnejších a najviacej oslabujúcich chorôb. Medzi najzvyčajnejšie ťažkosti tohoto typu patria špecifické choroby ako depresia a schizofrénia, ktoré sú rutinne diagnostikované. Tieto choroby vedú k dosť veľkej strate schopnosti pracovať a vykonávať normálne denné aktivity a v rade prípadov vyžadujú dlhodobú hospitalizáciu. Až vo veľmi nedávnej dobe boli objavené nové spôsoby liečenia, ktoré sú pre rad ľudí účinné. Jedná sa napríklad o inhibítory spätnej absorpcie serotonínu. Bohužiaľ tieto činidlá ale nie sú účinné na všetky prípady depresií a u niektorých pacientov môžu samozrejme vyvolávať dosť veľké nežiadúce reakcie.

Iné choroby centrálnej nervovej sústavy ako sú chronické bolesti a záchvaty sú liečiteľné iba čiastočne a uvedené liečenie je často spojené s neprijateľnými zdravotnými rizikami. Napríklad dlhodobé používanie narkotických analgetík na liečenie chronickej bolesti vedie k závislosti na používaných liekoch, a jej následky môžu byť pre pacienta zničujúce.

Preto trvá potreba nových liečiv, ktoré budú liečiť choroby centrálnej nervovej sústavy bez podstupovania neprijateľných rizík. Teraz bol objavený rad aromatických amidov, ktoré sa môžu použiť nervovej sústavy a ktoré riziko/benefit.

Niektoré N-arylalkylamidy sú v rámci techniky známe. Napríklad Ronsisvalle a analgetických N-tienylacetylamidov, viď Eur. 553-559, 1998.

na liečenie chorôb centrálnej vykazujú veľmi dobrý pomer doterajšieho stavu kol. popisuje rad J. Med. Chem. 3 :

Americký patent č. 4 203 988 popisuje niektoré deriváty N-pyridylamidov ako inhibítory žalúdočnej sekrécie a americký patent 3 163 645 popisuje deriváty N-pyridylamidov ako analgetiká. Americký patent 5 372 931 popisuje N-alkoxyfenyl- a N-alkoxynaftylamidy ako látky využiteľné u niektorých analytických a diagnostických postupov.

V publikácii Eislager a kol., J. Med. Chem. 9 : 378-91, 1966 sú popísané niektoré N-naftylamidy využiteľné ako medziprodukty syntézy arylazo-substituovaných naftylalkylendiaaminov. Podobne popisuje publikácia Eislager a kol., J. Med. Chem. 12: 600-7, 1966 niektoré N-chinolylamidy.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú nové N-arylamidy s dobrou aktivitou v centrálnej nervovej sústave a sú preto vhodné na liečenie depresií, úzkosti, bolesti, schizofrénií a záchavtov ako je epilepsia.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález poskytuje N-arylalkylamidy všeobecného vzorca I

O R³ λ /

R¹ N —(X) -N n

I \

R* R³ kde

R¹ je atóm vodíku, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíku, alkenylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíku;

R² a R³ sú nezávisle atóm vodíku, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíku, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíku, fenylová skupina alebo benzylová skupina, alebo spolu s atómom dusíku, ku.ktorému sú pripojené, tvoria 4 až 7-členný kruh, kde je jeden z atómov kruhu atóm kyslíku;

X je skupina (^CH2)„/ skupina CHMe-(CH₂)_Λ__χ alebo skupina (CH₂)_n__i-CHMe, kde n je číslo 1, 2 alebo 3;

R⁴ je aromatická alebo heteroaromatická skupina vybraná zo

obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíku, nitroskupina, skupina N_a alebo skupina CF₃ a R® je atóm vodíku, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíku, skupina -(C=O)Me, skupina -(C=O)NH₂, skupina -COOCH^Ph, skupina -COOtBu a jej farmaceutický upotrebiteľné soli.

Výhodné sú zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu vzorca I, kde R¹, R² a R³ sú nezávisle alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíku a R⁴ je naftylová skupina, substituovaná naftylová skupina, fluórenová a substituovaná fluórenová skupina. Výhodné sú tiež zlúčeniny vzorca I, kde n je číslo 2 alebo 3.

Ďalším uskutočnením predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu vzorca I v zmesi s farmaceutický upotrebiteľným nosičom alebo riedidlom.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú vhodné na liečenie chorôb centrálnej nervovej sústavy ako sú neurodegeneratívne choroby, bolesť, depresie, záchvaty, úzkosť a schizofrénia.

Neurodegeneratívne choroby sú napríklad Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterálna skleróza.

Predkladaný vynález taktiež zahrnuje liečenie neurodegeneratívnych chorôb označovaných ako akútne modzgové poranenie, čo je (ale nielen) , porážka, poranenie hlavy a asfyxia.

Porážka značí modzgová cievna choroba a môže byť tiež označovaná ako modzgová cievna príhoda (CVA) a zahŕňa aj akútnu tromboembolickú porážku. Porážka zahrnuje ako ohniskovú tak globálnu ischémiu. Zahrnuté sú taktiež prechodný modzgový ischemický atak a ďalšie modzgové cievne problémy sprevádzané modzgovou ischémiou a pacientov po endarterektomii karotídy alebo ďaľších modzgových cievnych alebo cievnych chirurgických zákrokoch všeobecne alebo diagnostických cievnych zákrokoch vrátane modzgovéj angiografie apod.

Ďaľšie príhody sú úrazy hlavy, chrbticového kanálu alebo poškodenie po celkovej anoxii, hypoxii, hypoglykémii, hypotenzii a podobných poškodeniach pozorovaných počas postupu embólie, hyperfúzie a hypoxie.

Predkladaný napríklad pri vnútrolebečného vynález je využiteľný pri operácii bypassu srdca, krvácania, pri perinatálnej radu príhod v prípadoch asfyxii, pri zástave srdca a Status epilepticus,

Bolesťami sa chápu akútne aj chronické bolesti.

Akútna bolesť je väčšinou krátkodobá a býva spojená s hyperaktivitou sympatetického nervového systému. Príkladmi sú pooperačná bolesť a alldynia.

Chronická bolesť sa zvyčajne chápe bolesť trvajúca 3 až 6 mesiacov a zahrnuje stomatogénnu bolesť a psychogénnu bolesť. Ďaľší typ bolesti je nociceptívny.

Ďaľší typ bolesti je spôsobený poranením alebo zápalom periférnych zmyslových nervov a zahrnuje (ale nielen) bolesť pri poranení periférnych nervov, infekcie vírusom herpes, diabetes mellitus, kauzalgie, odtrhnutie plexu, neuróm, amputácia limbu a vaskulitída. Neuropatická bolesť tiež býva spôsobená zničením nervov chronickým alkoholizmom,. infekciou HIV, hypotyroidizrnom, urémiou alebo nedostatkom vitamínov. Neuropatická bolesť zahrnuje (ale nielen) bolesť spôsobenú poškodením nervov ako je napríklad bolesť diabetikov.

Psychogénna bolesť sa objavuje bez organickej príčiny a jedná sa napríklad o bolesť v kríži, atypickú lícnu bolesť a chronickú bolesť hlavy.

Ďalšie typy bolesti sú bolesť pri zápale, osteoartritíde, neuralgia trojklanného nervu, bolesť pri rakovine, diabetickej neuropatii, syndrómu nekľudnej končatiny, akútnej herpetickej a postherpetickej neuralgii, kauzalgii, odtrhnutí pažného pletenca, tylovej neuralgii, podagre, fantómová bolesť, popáleniny, IBS a ďaľšie formy neuralgie, syndróm neuropatickej a idopatickej bolesti.

Skúsený lekár je schopný stanoviť situáciu, kedy je pacient náchylný alebo ohrození napríklad porážkou alebo trpiaci porážkou, vhodnú na podávanie liečiv spôsobom podľa predkladaného vynálezu.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú tiež vhodné pri liečení depresií. Depresie môžu byť výsledkom organických chorôb, stresu po strate blízkej osoby alebo idiopatického (neznámeho) pôvodu. Existuje silná tendencia k rodinnému výskytu niektorých foriem depresií, čo naznačuje mechanistickú príčinu aspoň niektorých foriem depresií. Diagnóza depresie sa uskutoční primárne kvantifikáciou zmien nálady pacienta. Toto hodnotenie nálady všeobecne uskutočňuje lekár alebo neuropsychológ za použitia overených stupníc ako je Hamiltonova stupnica alebo súhrnná psychiatrická stupnica. Bol vyvinutý aj rad ďalších stupníc na kvantifikáciu a meranie stupňa premenlivosti nálad pacientov s depresiou ako je nespavosť, problémy so sústredením, strata energie, pocit bezcennosti a viny. Štandardy na diagnostiku depresie aj na všetky ostatné psychiatrické diagnózy zhrňuje Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4. vydanie), ktorý sa označuje ako DSM-IV-R manuál vydaný Americkou psychiatrickou asociáciou v roku 1994.

U zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa predpokladá tiež využiteľnosť pri liečení úzkosti, paniky, schizofrénií a záchvatov, čo bolo dokázané štandardnými farmakologickými postupmi.

Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia centrálnej nervovej sústavy cicavcov, ktorý zahrnuje podávanie pre centrálnu

Ί nervovú sústavu účinného množstva zlúčeniny vzorca I cicavcom, ktorí takúto liečbu potrebujú.

Tu použitý termín alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíku značí priamy alebo rozvetvený uhlíkatý reťazec obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíku, napríklad metylová, etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, sek. butylová a terc. butylová skupina.

Termíny ľalkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíku značí etylenová, 2-propylenová a 2- alebo 3-butylenová skupina.

Atóm halogénu značí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.

Substituovaná arylová skupina a substituovaná heteroarylová skupina značí ľubovoľný cyklický kruhový systém popísaný vyššie, kde R^s je iná skupina ako atóm vodíku, napríklad kde R⁵ je atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíku, nitroskupina alebo trifluórmetylová skupina. Typické substituované arylové skupiny a substituované heteroarylové skupiny sú 3-chlórnaftylová, 4-nitronaftylová, 4-nitrobenzofuranylová, 3-metylbenzotienylová skupina a l-metyl-3-trifluórmetylindolová skupina. Sú to zlúčeniny vzorca I, kde R^4, je cyklická, bicyklická alebo tricyklická aromatická alebo heteroaromatická skupina nesúca substituent R⁵, kde R⁵ je iná skupina ako atóm vodíku.

Skupina

ktorý môže byť pripojený k amidickému dusíku (vo vzorci I) v ľubovoľnej polohe kruhu. Tento kruh môže byť substituovaný v ľubovoľnej dostupnej polohe skupinou R⁵. Špecifickými príkladmi sú :

fc•A·'.

·><'.. i·?: .

í:

;ϊ· fí'i >

.-'í. · .7 í-·..

S ··, £i· !> .

Λ'.·

Ír

Špecifickými príkladmi skupiny

Ϊ7 /tí /7

<·'

í'·’?'

·>?

č-'.

. Λ’

PÁ >·. .·'· r;

v*74k?<< ·

- v’·' • Ϊ '·'»

'. 5 8 · V “·*

:>.

AT

'4

...P ·.·.·*<· •7> ·:

Špecifickými príkladmi skupiny

c:

Špecifickými príkladmi skupiny su :

Aj'.*··,·

i?

OH, 'í ť..··' li'.·

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú aminy, a preto ľahko tvoria farmaceutický upotrebiteľné soli reakciou so zvyčajnými anorganickými a organickými kyselinami. Typické kyseliny zvyčajne používané na prípravu solí sú kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná a sírová a tiež octová, citrónová, malonová, vínna, jantárová, salicylová, metansulfonová, šťaveľová a benzoová kyselina. Na prípravu farmaceutický upotrebiteľných solí podľa predkladaného vynálezu sa dá použiť ľubovoľná zvyčajná anorganická alebo organická kyselina a jej výber je celkom v rámci znalostí odborníkov v tejto oblasti.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálewzu sa môžu pripraviť niekoľkými spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v oblasti organickej chémie. Pri typickej syntéze sa acyluje N-arylalkyldiamin napríklad reakciou s arylhalogenidom alebo spojením s arylkyselinou na amid za prítomnosti zvyčajných činidiel pre syntézu peptidov ako je DCC (dicyklohexylkarbodiimid). Túto syntézu ilustruje schéma 1, kde sa najskôr pripraví alkyldiamin, a to reakciou halogénom substituovaného acylhalogenidu s aminom HNR^-R² halogénom substituovaného amidu, za vzniku ' zodpovedajúceho ktorý ďalej reaguje s

ArNH__ za získania arylaminoamidu, ktorého amidový sa redukuje za získania zodpovedajúceho arylaminoalkylaminu, ktorého arylaminový dusík sa potom acyluje za získania zlúčeniny vzorca II. Tento syntetický postup ilustruje schéma 1 :

Schéma 1 arylaminom karbonyl

Br-(CH ) ' 2 'n—x

II

C-Br'

HNR²R^: ^Br-(CH ) C-N ' 2'n —X \

R z _ í

NH₃/báza ---τ’

O R'

II /

R⁴NH-(CH ) C-N ~ ' 2 ⁹ n —1

Λ „

R² acylácia \\ z

R¹-C-N-(CH ) N ' O · v.

alebo 0 O ²' ” -x l| i, |)

R³ R’—C-halo R¹-C-O-C-R¹

R² redukcia z <=R*NH-(CH ) -N LIAlH ' 2 ' n 4

R³ o

II alebo R¹CO H/DCC (II)

Alternatívnym postupom prípravy zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je alkylácia terminálneho primárneho alebo sekundárneho aminu vzorca II

R² /1 /

RX_ c-N-(CH₂)-N_x (II)

R³ kde je jeden alebo obidva zvyšky R² a R³ atóm vodíku, reakciou s alkylačným činidlom ako je alkylhalogenid. Reakcia je popísaná v schéme 2, ktoré ilustruje syntézu primárneho a sekundárneho aminu v súlade so schémou uvedenou vyššie, ktorú nasleduje reakcia so zvyčajným alkylačným činidlom.

Schéma 2

HN~^ R' .CH -Ph 2

Br-(CH ) CO-Br > Br-(CH ) CO-N

2'n—1 ' z ' n —1 \

CH -Ph NH /báza

-> R NH-(CH ) C0' z 'n—i

CH -I / 2

R⁴// I

R-C-N-(CH ) N ²

CH Ph / ² alebo 0 0 R⁴NH-(CH ) -N

CH Ph redukcia / ² l| II

R² R¹-C-halo R’-C-O-C-R¹

LIA1H

R= alebo or R¹ČO_H/DCC

R³halo 0 R²

1/ l( z

L-> R¹-C-N-(CH ) -NH-R² -> R^-C-N-fCH ) -N , ^v 2 ' n | ^v 2 ⁷ n ý

H₂/Pd-C R⁴ R⁴ R³

Vo vyššie uvedenej schéme reaguje halogénom substituovaný halogenid kyseliny s aminom nesúcim skupinu, ktorá sa ľahko odstráni, ako je napríklad benzylová skupina. Jedná sa o normálnu acylačnú reakciu, ktorá sa typicky uskutočňuje v rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo toluén a ktorá trvá všeobecne od 30 minút do 1 hodiny za teploty od 30° do 60° C. Výsledný amid sa ľahko izoluje odstránením rozpúšťadla a nasledovne sa nechá reagovať s aminom R⁴NH₂, za prítomnosti báze ako je uhličitan sodný alebo trietylamin a typicky v rozpúšťadle ako je Ν,Ν-dimetylformamid alebo dietyléter.

Výsledný amino-substituovaný amid sa ľahko izoluje odstránením rozpúšťadla, ďaľšie čistenie všeobecne nie je potrebné. Amimo-substituovaný amid sa ľahko redukuje reakciou s redukčným činidlom ako je lítiumalumíniumhydrid alebo natriumborohydrid, čím sa získa alkylendiamin. Alkylendiamin sa spojí s acylovou skupinou napríklad bežnou acyláciou anhydridom alebo halogenidom kyseliny (napr. vzorca R¹-C(=0)-0-C(=0)-R^xalebo R^x-C(=0)-halogén) alebo reakciou voľnej kyseliny R^-COOH s aminom za použitia spojovacieho činidla ako je dicyklohexylkarbodimid (DCC).

Zodpovedajúci amid sa potom prevedie na primárny alebo sekundárny amin, napríklad odstránením skupiny ako je benzylová skupina normálnou katalytickou hydrogenáciou. Výsledný amin sa nechá reagovať so zvyčajným alkylačným činidlom ako je alkylhalogenid (R³-halogén) a výsledný produkt vzorca I sa izoluje odstránením všetkých rozpúšťadiel a prebytku alkylačného činidla. Zlúčeniny podía predkladaného vynálezu sa môžu v prípade potreby ďalej čistiť zvyčajnými postupmi ako je kryštalizácia, napríklad z rozpúšťadiel ako je metanol, dietyléter, etylacetát apod. alebo chromatograficky na pevnej fázi ako je silikagél.

Ďalším spôsobom prípravy zlúčenín podía predpokladaného vynálezu je postup, kedy sa vychádza z arylaminu (R^NH^), ktorý sa acyluje acylhalogenidom alebo anhydridom za vzniku amidu, ktorý sa potom alkyluje amino-substituovaným alkylhalogenidom. Tento proces popisuje schéma 3 nižšie :

Schéma 3 acylácia O alkylácia O R² <1 II Z

R⁴-NH -> R¹-C-NH-R⁴ -> R^X-C-N-(CH ) -N

I ^v 2 n \

0 0 R² R* R³

U H II /

R -C-halo or R¹-C-0-C-R¹ halo-(CH ) -N

R³

Tieto reakcie sa uskutočňujú za normálnych podmienok organickej syntézy. Napríklad môže reagovat arylamin ako je 3-naftylamin s acetylchloridom v rozpúšťadle ako je toluén. Ako lapač kyseliny sa dá v prípade potreby použiť báza ako ja trietylamín. Reakcia trvá 1 až 2 hodiny, pokiaľ sa uskutočňuje za 30° až 60° C a vzniklý amid sa ľahko izoluje odstránením reakčného rozpúšťadla. Amin sa potom alkyluje reakciou s aminosubstituovaným aminoalkylhalogenidom za získania zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vzorca I.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Syntéza špecifických zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je ďalej ilustrovaná nasledujúcimi podrobnými príkladmi. Príklady sú iba reprezentatívne a vynález v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklad 1

Činidlá : (i) propionylchlorid, Et^N; (ii) NaH, Et_NCH_aCH_Cl.HCl

N-propiony1-l-amino-4-chlórnaftalen

K miešanému roztoku l-amino-4-chlórnaftalénu (0,70 g, 3,9 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá trietylamín (1,0 ml, 7 mmol) a potom propionylchlorid (0,5 ml, 5,8 mmol). Po 20 minútach sa zmes zriedi etylacetátom (150 ml) a premyje sa 2N roztokom HCl (100 ml) a potom nasýteným roztokom uhličitanu sodného (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozmieša v zmesi etylacetátu a heptánu (130 ml, 3:10) za získania 6,20 g (67%) požadovanej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.

NMR 400 MHz (CDCl_a) :^1,33 (3H, t, J=6Hz); 2,56 (2H, kv, J=6Hz); 7,47 (1H, šs); 7,52-7,70 (4H, m); 7,84 (1H, m); 8,32 (1H, m). MS ES m/Z 236 ([MH]*, 16 %), 234 ([MH]* 48 %).

IČ (tenký film) y ^^(cm^-1): 1652, 2922, 3300.

N-propionyl-N-( 2-dietylaminoetyl) -l-amino-4-chlórnaftalen ·

K miešanému roztoku N-propionyl-l-amino-4-chlórnaftalénu (400 mg, 1,7 mmol) v suchom dimetylformamidu (40 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 0,2 g, 5 mmol). Po 20 minútach sa pridá hydrochlórid 2-dietylaminoetylchloridu (0,4 g, 2,8 mmol) a zmes sa mieša ďaľšie 2 hodiny. Potom sa pridá voda (200 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2x100 ml). Organické extrakty sa spoja, vysušia (MgSO^) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa chromatograficky čistí na reverznej fázi (metanol:voda 7:3) za získania 0,27 g (47 %) požadovaného produktu vo forme bezfarebného oleja.

¹H NMR 400 MHz (CDCl₃) : ^0,97 (9H, m) ; '1,80 (1H, m) ; 2,01 (1H, m); 2,50 (4H, m); 2,69 (2H, t, J=7Hz);. 3,34(1H, m); 4,33 (1H, m); 7,36 (1H, d, J=9 Hz); 7,55-7,70 (3H, m); 7,84 (1H, m); 8,34 (1H, d, J=8 Hz).

MS Cl : m/z 233 ([M+H]*, 100 %).

IČ (tenký film) ^cm_1)^{: 1667}' ²⁹⁷⁰

Elementárna analýza vyrátaná pre C^H^N^OCl : C 68,56; H 7,57; N 8,42; nájdené C 68,29; H 7,78; N 8,20.

Príklad 2

Činidlá : (i) propionylchlorid, Et^N; (ii) NaH, Et^NCH^CH^C¹.HCI

N-Propionyl-4-amino-9-fluórenon

K miešanému roztoku 4-amino-9-fluórenonu (0,20 g, 1,0 mmol) v dichlórmetáne (40 ml) sa pridá trietylamin (0,5 ml, 3,5 mmol) a potom propionylchlorid (0,5 ml, 5,8 mmol). Po 20 minútach sa zmes zriedi etylacetátom (150 ml) a premyje 2N roztokom HCI (100 ml) a potom nasýteným roztokom uhličitanu sodného (100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší (MgSO^) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli (heptán : etylacetát 7:3) za získania 164 mg (63 %) požadované látky vo forme žltého oleja.

¹H NMR 400 MHz (CDCl_a):^1,36 (3H, št) ; 2,56 (2H, škv); 7,187,38 (4H, m); 7,41-7,60, (2H, m); 7,71 (IH, d, J=8 Hz); 7,83 (IH, šs).

IČ (tenký film) (cm^-1) : 1659, 1716, 3258.

N-propionyl-N-(2-dietylaminoetyl)-4-amino-4-fluórenon

N-propionyl-l-amino-4-fluórenon (158 mg, 0,6 mmol) sa rozpustí v suchom dimetylformamidu (40 ml) a pridá sa hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 80 mg, 1,2 mmol). Po 20 minútach sa pridá hydrochlorid 2-dietylaminoetylchloridu (250 g, 1,4 mmol) a zmes sa zohrieva na 90° C. Po 10 minútach sa zmes ochladí na izbovú teplotu a zriedi sa vodou (20 ml). Zmes sa zriedi nasýteným roztokom uhličitanu sodného (150 ml) a extrahuje etylacetátom (2x70 ml). Organické extrakty sa spoja, vysušia bezvodým (MgSO^) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli (dichlórmetán : dietyléter 9:1 a potom 1:4) za získania 0,16 g (73 %) požadovaného produktu vo forme bezfarebného oleja.

¹H NMR 400 MHZ (CDC1₃) :^0,95 (6H, t, J=7 Hz)? 1,05 (3H, J=

Hz); 2,08 (2H, m); 2,50 (4H, m); 2,69 (2H, m); 3,34 (IH, m)?

4,34 (IH, m); 7,30-7,75 (7H, m).

MS, Cl : m/z 351 ([MH]*, 100 %).

IČ (tenký film) V_roa^(^cm_1)^: 1652, 1716, 2970.

Elementárna analýza vyrátaná pre C H NO : C 75,40? H 7,48;

2 2 6 2 2

N 7,99? nájdené C 75,55? H 7,57? N 7,94.

Príklady 3-15

Postupuje sa analogickým postupom popísaným v príklade 1 a 2 a pripravia sa ďalšie zlúčeniny vzorca I, ktoré sú popísané v tabuľke I nižšie.

Zlúčeniny I boli testované štandardnými in vivo a in vitro testami zvyčajne používanými na meranie schopností testovaných zlúčenín interagovať s centrálnou nervovou sústavou zvierat. Tým sa stanoví ich využiteľnosť na liečenie chorôb centrálnej nervovej sústavy ako je bolesť, depresia, úzkosť a schizofrénia. V typickom teste sa hodnotí schopnosť zlúčenín viazať sa na </ c>* jednotku vápnikového kanálu, ktorá sa nachádza v modzgovom tkanive zvierat. Silná väzba na tento receptor indikuje analgetický potenciál zlúčeniny.

V ďaľšom teste sa hodnotí schopnosť zlúčenín redukovať hyperalgéziu (zvýšená citlivosť na bolesť) spôsobenú karagéniom, kedy sa meria nociceptívny tlak na labke potkanov za použitia analgezimetru (Randal L.O. a Selitto J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue? Árch. Int. Pharmacodyn. 4 : 409-419, 1957). Samčekovia potkanov

Spmque-Dawley (70-90 g) boli na tomto prístroji trénovaní pred dňom testu. Na zadnú labku každého potkana bol postupne aplikovaný tlak. Nociceptívny tlak sa stanoví ako tlak (g) potrebný na vyvolanie odtiahnutia labky. Maximálny tlak bol 250 g, aby sa predišlo poškodeniu tkaniva labky. V deň testu boli namerané 2 až 3 základné línie a potom bolo zvieratám podaných 100 pal 2 % vodného karagéninu injekciou do chodidla pravej zadnej labky.

Po 3 hodinách po injekcii karagéninu boli za účelom zistenia, či zvieratá vykazujú hyperalgéziu, opäť stanovené nociceptívne tlaky. Zvieratám potom bola 3,5 hodiny po injekcii karagéninu perorálne podaná zlúčenina vzorca I a opäť boli stanovené nociceptívne tlaky 1 a 2 hodiny po karagéninu.

Tabuľka I uvádza biologickú aktivitu reprezentatívnych zlúčenín podľa predkladaného vynálezu podľa vyššie uvedených testov a podľa in vitro </<7~testu väzby popísaného v práci Gee a kol.,J. Biol. Chem. 1996; 271: 5776-5879, ktorú tu uvádzame ako referenciu.

Tabuľka I

A = IC50 (uM) v mieste väzby /f)

B = % MPE (maximálny možný účinok stanovený ako základná línia pred podaním karagéninu) 1 hodinu po dávke pri 30 mg/kg p.o.

C = % MPE (maximálny možný účinok stanovený ako základná línia pred podaním karagéninu) 2 hodiny po dávke pri 30 mg/kg p.o.

Hodnoty B a C sú stanovené pri karagéninom indukovanej tepelnej hyperalgézii u potkanov.

:\·.· V 'r·'·?·

•v.,:.

:;* •Λ ·· <> ζ ,·4·:

*··

Qb ί

/1

ΡίΆ

Á.

Τ'

τΓ.'Λ '' yó;

*· ···.·’

Zlúčenina	Vzorec	A	B	C
N-propionyl-N-(2-diethylamihoetbyl)-1-amino4-čhlornaftalen (príklad 1)	•j k	0,170	51,5	22,2
N-propionyl.-N- (2-diethyláminoethyl)-4-amino9-fluorerion (príklad 2)		0,058	1,1	6,4
N-propionýl-N-(2-diethylaminoethyl)-l-aInino4-bromnaftalen (príklad 3)	y?	0,065	-2,6	7,7
N-propionyl-N-(N-morfolino)-l-,am'ino-4-chlornaftalen (príklad 4)	° N z u	>10	44,8	30,7
N-propionyl-N-(2-(3-diethylaminopropyl))-1-amino4-chlornaftalen (príklad 5)	O^Ny - X .. k ..	•5,03	23,3 '	27,5
N-propionyl-N-(2-diethyl- . aminoethyl)-l-amino-4-azidonaftalen (príklad 6)	s ^nea	0,885 ’	N/A	_ N/A
N-propionyl-N-(2-diethylaminóethyl)-3-chloŕbenžylamin (príklad 7)	. .A.., .	1,7	N/A	N/A

r,.··. ,

ί< .

' ·.

/ . ·· ’

20. -

Zlúčenina	Vzorec	A	B	C
N-propionyl-N-(2-diethylaminoethyl)-3-brombenzylamin (príklad 8)	XV k	4,81	N/A	N/A
Ň-propionyl’-N- (2-piperidyléthyl)-1-amino-4 -chlórnaftalén (príklad 9}		. >10	N/A	N/A
N-propioňyl-N-(2-(3dimethylaminopropyl))l-amino-4-chlornaftalen (príklad 10)		2,336	N/A	N/A
N.-propioriyl-N- (2-dimethylaminoethyl)-1-amino4-chlomaftalen (príklad 11)	T? 1	5,34 '	N/A	.N/A
N-propionyl-N-(2-(N-ben- . zyl) -aminoethyl) -1-äminohaftaléh (príklad 12)	xx N >5'	. >10	29,68 -	3,13
N-2-(diethylaminoethyl)-N(7-rtiethýlchinolin-4-yl)propiónamid . (príklad 13)	XX ty N V. X	5,47	8,6	1,2
N_?akryloýl-N-(2-diethylaminoethyl)-1-amino4-chlornaftaíen (príklad 14)	XV k	0,177	.15,1	0,9

Zlúčenina	Vzorec	A	B	C
N-propionyl-N-(2-diethyl- a'minoethyl) -1-aminô4-nitronaftalen (príklad 15)	*0, φο j V k	0,800	-5,7 .	2,0

Ako je uvedené vyššie, sú zlúčeniny vzorca I podľa predkladaného vynálezu typicky vo forme farmaceutických prostriedkov na liečenie ľudských chorôb centrálnej nervovej sústavy. Zlúčeniny sa môžu formovať s ľubovoľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom zvyčajne používaným vo farmaceutickej praxi. Medzi tieto zvyčajné prísady patrí zemiakový škrob, kukuričný škrob, mastenec, sacharóza, laktóza, celulóza; prichute ako je pepermint, pomaranč apod. Na ľahké perorálne alebo parenterálne podávanie napríklad ako tablety, tobolky, vodné roztoky, nápoje, sirupy a náplasti s riadeným uvoľňovaním, pilulky a čipky a tiež roztoky pre svalové, podkožné a nitrožilné injekcie sa môžu použiť pojivá a lubrikanty ako je stearán horečpatý, koloidná kremelina a tragantová klvatina. Prostriedky typicky obsahujúce 5 % až 95 % aktívnej zlúčeniny vzorca I (hmotnostné).

Prostriedky sa podávajú tak, aby bola aktívna zložka prítomná v dávke, ktorá je účinná na liečenie chorôb centrálnej nervovej sústavy. Uvedená dávka je všeobecne od 0,1 do 2000 mg/kg telesnej hmotnosti, typicky od 1 mg do 100 mg/kg. Prostriedky sa môžu podáavať 1 až 4 krát za deň alebo inak podľa potreby daného pacienta a liečeného stavu a ošetrujúceho lekára.

Zlúčeniny vzorca I sa môžu naviac používať v kombinácii s inými aktívnymi zložkami, napríklad selektívnymi inhibítormi spätného vstrebávania serotonínu ako je hydrochlorid fluoretínu a ľubovoľnými tricyklickými antidepresívami ako sú benzazepíny apod.

Nasledujúce príklady ďalej ilustrujú prostriedky podľa predkladaného vynálezu.

špecifické

Príklad 16 - Tablety

N-butyryl-N-(3-dimetylamino-propyl)-5-aminoindol 200 mg zemiakový škrob 50 mg stearán horečnatý 25 mg mastenec 25 mg

Vyššie uvedené zložky sa zmiešajú za vzniku zmesi a potom sa lisujú do formy tabliet. Tieto podávajú 1 až 4 x za deň dospelým ľuďom trpiacim ktorí potrebujú liečenie.

homogénnej tablety sa depresiou a

Príklad 17 - Toboľky

N-pivaloyl-l-amino-2-trifluórmetylnaftalén 300 mg kukuričný škrob 50 mg dextróza 50 mg oxid horečnatý 1 mg

Vyššie uvedené zložky sa zmiešajú za vzniku homogénnej zmesi a potom sa lisujú do formy tabliet. Tieto tablety sa podávajú 1 až 4 x za deň dospelým ľuďom trpiacim depresiou a ktorí potrebujú liečenie.

Príklad 19 - parenterálny roztok hydrochlorid N- propionyl-N-(2-dietyl^minoeťyl)-l-amino-4brómnaftalénu izotonický roztok chloridu sodného

500 mg 1000 ml

Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu sa rozpustí v 1000 ml izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do sterilných plastových fľaši vybavených kvapkajúcou rúrkou. Roztok sa podáva vnútrožilovo ľuďom trpiacim chronickou bolesťou následkom rakoviny hrubého čreva.

Príklad 19 - transdermálne kožné náplasti

N-acetyl-N-(3-(N-etyl-N-izobutyl)aminopropyl-3-amino-6brómfluórenu 450 mg· propylénglykol 10 mg elastomér 5 mg metylcelulóza 50 mg karboxymetylcelulóza sodná 25 mg

Vyššie uvedené' zložky sa zmiešajú ,a rozotrú na elastický pásik. Pásik sa aplikuje na povrch kože cicavcov za účelom prevencie a liečenia migrénickej bolesti.

predkladaného

Huntingtonova

Zlúčeniny vzorca I sú vhodné na liečenie všetkých stavov následkom porúch centrálnej nervovej sústavy cicavcov vrátane ľudí. Zvyčajne liečené stavy zahrnujú bolesť, depresiu, úzkosť a schizofréniu. Ďaľšie stavy, ktoré sa môžu liečiť podľa vynálezu sú záchvaty t.j.

choroba, Parkinsonova choroba, laterálna skleróza (ALS), Alzheimerova choroba, migréna, modzková ischémia a kompulzívne poruchy ako je toxikománia, alkoholizmus, závislosť na fajčení, stravovacie poruchy ako je bulímia a obezita, sexuálna výkonnosť a poruchy spánku.

epilepsia, amyotrofická

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Zlúčenina vzorca!

A

R¹ N— (X) , ' ⁹ n

R²

R⁴ R³ (I) kde

R¹ je atóm vodíku, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíku, alkenylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíku;

R² a R³ sú nezávisle atóm vodíku, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíku, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíku, fenylová skupina alebo benzylová skupina, alebo spolu s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, tvoria 4 až 7-členný kruh, kde je jeden z atómov kruhu atóm kyslíku;

X je skupina (CH₂)_n, skupina CHMe-(CH_a) alebo skupina (CH₂)_n__i~CHMe, kde n je číslo 1, 2 alebo 3;

R^A je aromatická alebo heteroaromatická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvoria r

kde R^s je atóm vodíku, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíku, nitroskupina, skupina N₃ alebo skupina CF_g a R® je atóm vodíku, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíku, skupina -(C=O)Me, skupina -(C=O)NH₂, skupina -COOCH₂Ph, skupina -COOtBu a jej farmaceutický upotrebiteľné soli s výhradou, že vo vzorci I, pokiaľ zvyšok R¹ je skupina CH₃, ((X)_n je skupina (CH₂)₃a zvyšky R² a R³ sú obidva etylové skupiny, potom zvyšok R⁴ nie je 7-chlorisochinol-4-ylová skupina;

pokiaľ zvyšok R¹ je atóm vodíku, (X)_n je skupina (CH₂)₂a zvyšky R² a R³ sú obidva etylové skupiny, potom zvyšok R⁴ nie je benzylová

4-chlórbenzylová

4-brómbenzylová

4-izopropylbenzylová

3-n-butylbenzylová skupiny, skupina, skupina, skupina, skupina,

4-metylbenzylová skupina,
2-chlórbenzylová skupina,
3-etylbenzylová skupina,
4-n-propylová skupina,

2-t-butylbenzylová skupina,

4-s-butylbenzylová skupina alebo 2-brómbenzylová skupina;

pokiaľ zvyšok R¹ je metylová skupina, (^χ)„ je skupina CHMeCH₂N-piperidylová skupina, potom zvyšok skupina;

skupina alebo etylová a skupina NR²R³ je R⁴ nie je benzylová pokiaľ zvyšok R¹ je atóm vodíku, (^x)n j^e skupina CH2 a zvyšok R⁴ je benzylová skupina, potom skupina NR₂R₃ nie je skupina NHCH₂Ph, N-piperidylová skupina, NH-t-butylová skupina, N-morfolinylová skupina, N-pyrrolidinylová skupina, N-azepinylová skupina, skupina N(CH₃)₂ alebo skupina N(CH CH ) ; a ' 2 3'2 pokiaľ zvyšok R^x je n-butylová skupina, (X)n je skupina (CH^)^ a zvyšok R⁴ je benzylová skupina, potom skupina NRaR_anie je skupina NHCH^Ph.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zvyšok R^x je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíku.

3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde sú zvyšky R² a R³nezávisle alkylové skupiny obsahujúce i až 4 atómy uhlíku.

4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde n je číslo 2 alebo 3.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde je zvyšok R⁴ vybratý zo skupiny, ktorú tvorí skupiny, ktorú tvorí

Y?

S skupiny, ktorú tvorí

ϊ. ·^;Λ· “· ;-íy?

- 27 • ···· ·γ· i ·:·.

; · ·«# .5 /, .

8.

Zlúčenina podía nároku..4> tvorí kde je zvyšok R vybratý zo skupiny, ktorú
7<· tvorí zo skupiny, ktorú μ>· ! / ??< · Ύ·
10. Zlúčenina podía nároku 4, kde tvorí >·.

Ť

Λ £

Ť

CH₃ ?-·.·
11. Zlúčenina podía nároku 4, kde tvorí

·.· > · ·υ·.

·. .· · * je zvyšok Rr vybratý zoRskňgibý^rktbrú t-Bu je zvyšok. R vybratý zo skupiny,'ktorú s?

?>,<

ΐίν

ŠF /,w

- 28 cV.

•S:?

£>'·
12.

Zlúčenina podlá nároku 4, kde tvorí jé zvyšok R vybratý zo skupiny, ktorú ’· rŕ.

^ζ·ΐ;γ·

H;
13.· Zlúčenina .podlá nároku.;4^ kde tvorí' je, zvyčck.-'R· vybratý zo skupiny, ktorú g

f í’I?

,·;·>·' y® ;··τ

-*?

'. ' M•;?a í®

Uv.'i :’o & í-5' .
14. Zlúčéiľina podlá-nárcsku.'-4^ Jčde jCfe, zvyšok R vybratý, zo. skupiny','..ktorú tvorí

I .ť..:/ .
15. Zlúčenina podlá którehókoívek z·' nárokov 5-äž^Í4 vybratá zo skupiny, í:;''. ktorú tvorí í?·

N-propionyl-N- (2-dietylaminoetyl) -l-amino-4-chlórnaf talen N-propionyl-N- (2-dietylaminoetyl) -4-amino-9-f luórenon N-propionyl-N- (2-dietylaminoetyl) -l-amino-4-brómnaf talen N-propionyl-N-(N-morfolino)-l-amino-4-chlórnaftalen N-propionyl-N- (2- (3-dietylaminopropyl)) -l-amino-4-chlórnaftalen

N-propionyl-N- (2-dietylaminoetyl) -l-amino-4-azidonaf talen N-propionyl-N- (2-dietylaminoetyl) -3-chlórbenzylamin N-propionyl-N- (2-dietylaminoetyl) -3-brómbenzylamin N-propionyl-N- (2-piperidyletyl) -l-amino-4-chlórnaf talen N-propionyl-N-(2- (3-dimetylaminopropyl)) -l-amino-4-chlórnaftalen '

N-propionyl-N- (2-dimetylaminoetyl) -l-amino-4-chlórnaf talen N-propionyl-N- (2- (N-benzyl) -aminoetyl) -1-aminonaf talen N-2- (dietylaminóetyl) -N- (7-metylchinolin-4-yl) -propiónamid N-akryloyl-N- (2-dietylaminoetyl) -l-amino-4-chlórňaf talen N-propionyl-N- (2-dietylaminoetyl) -l-amino-4-nitronaf talen
16. N-propionyl-N-(2-dietylaminoetyl)-l-amino-4-chlórnaftalen.
17. N-propionyl-N-(2-dietylaminoetyl)-4-amino-9-fluórenon
18., N-propionyl-N-(2-dietylaminoetyl)-l-amino-4-bróm naftalen.
19. N-propionyl-N-(N-morfolino)-l-amino-4-chlórnaftalen.
20. N-propionyl-N-(2-(3-dietylaminopropyl)) -1-amino4-chlórnaftalen.
21. N-propionyl-N-(2-dietylaminoetyl)-l-amino-4-azidonaftalen.
22. N-akryloyl-N-(2-dietylaminoetyl)-l-amino-4-chlórnaftalen.
23. N-propionyl-N-(2-dietylaminoetyl)-(1-amino—4-nitronaftalen).
24. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 23, ktorou je farmaceutický upotrebiteľná soľ.
25. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24 vzorca I bez výhrady uvedené v nároku 1 s tým, že :

pokiaľ R¹ je skupina CH₃, (X)_n je skupina (CH₃)₂ a R³ a R³ sú obidva etylové skupiny, potom zvyšok R⁴ nie je 7-chlórizochinol-4-ylová skupina; a pokiaľ R¹ je metylová alebo etylová skupina, (X)_n je skupina CHMeCH^ a skupina NR³R³ je N-piperidinylová skupina, potom R⁴nie je benzylová skupina.
26. Zlúčenina podľa nároku 25 na použitie v lekárstve.
27. Spôsob liečenia chorôb centrálnej nervovej sústavy cicavcov, ktorí potrebujú liečenie, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie na centrálnu nervovú sústavu účinného množstva zlúčeniny vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24 bez výhrady uvedené v nároku 1.
28. Spôsob podľa nároku 27 vyznačujúci sa tým, že choroba centrálnej nervovej sústavy je vybratá zo skupiny, ktorú tvorí bolesť, depresia, úzkosť alebo schizofrénia.
29. Spôsob podľa nároku 27 vyznačujúci sa tým, že choroba centrálnej nervovej sústavy je vybratá zo skupiny, ktorú tvorí Huntingtonova choroba, Alzheimerova choroba alebo amyotrofická laterálna skleróza.