JPH03204866A - オキシトシン拮抗薬としての３―置換―１，４―ベンゾジアゼピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は産科分野に関するものである。 この分野に於て最も重要な問題点の１つは早産の処置で
ある。妊娠２０週以上を経過している著しい数の妊婦が
早期産及び新生児罹患率及び死亡率の主因である分娩を
経験している。 最近選択オキシトシン拮抗薬が理想的な分娩抑制剤であ
ることが提案された。この数年にオキシトシンがヒトを
含む哺乳類種の分娩の生理的イニシエーターであること
を強く示唆する証拠が集まってきた。オキシトシンは、
一部には子宮筋層を直接収縮することによって、一部に
は子宮内膜／脱落膜からの収縮性プロスタグランジン類
の合成及び放出を高めることによってこの効果を発揮す
ると考えられている。更にこれらのプロスタグランジン
類は子宮頚管成熟過程に於て重要であるということがで
きる。これらの機構によって分娩の過程（満期及び早期
）はオキシトシンに対する子宮感受性の増加によって開
始され、一部にはこの組織に於けるオキシトシン受容体
数の十分に実証された増加に起因する。このオキシトシ
ン受容体及び増加した子宮感受性の向出産調節はエスト
ロゲンの血漿レヘルを満期に向けて上昇させる栄養作用
によるものと思われる。子宮に対するオキシトシンの直
接（収縮）及び間接（プロスタグランジン合成の促進）
両件用を遮断することによって、選択オキシトシン拮抗
薬は早産を治療する上で現在の方法より有効のようであ
る。更に満期に於けるオキシトシンは子宮のみについて
主要効果を発現することから、このような化合物は仮に
あるとしてもほとんど副作用を持たないことが予期され
る。 本発明の化合物はまた月経困難症の治療に有用であるこ
とができる。この症状は排卯周期中の月経に伴う周期的
な痛みが特徴である。この痛みは恐らく子宮内膜で生じ
るプロスタグランジン類の作用によって伝達される子宮
収縮及び乏血に起因すると考えられる。子宮についてオ
キシトシンの直接及び間接両作用を遮断することによっ
て選択オキシトシン拮抗薬は月経困難症を治療するのに
現在の方法より有効であることができる。 更に本発明の用途は帝王切開前の出産の阻止に対してで
ある。 従って本発明の目的は動物好適には哺乳類特にヒトの疾
患症状に於てオキシトシンの機能を更に有効に拮抗する
物質を同定することである。本発明の別の目的はオキシ
トシンを更に選択的に阻害する新規な化合物を製造する
ことである。本発明の更に別の目的は哺乳類の疾患症状
に於てオキシトシンの機能を拮抗する方法を開発するこ
とである。また本発明の目的はオキシトシン関連疾患特
に早産及び月経困難症の予防又は治療方法を開発するこ
とである。 そこで弐Ｉの化合物のオキシトシンの拮抗薬でありオキ
シトシン受容体に結合することを見い出した。これらの
化合物は動物好適には哺乳類特にヒトのオキシトシン関
連疾患の治療及び予防に有用である。これらの疾患は主
として早産及び月経困難症である。これらの化合物はま
た帝王切開前の出産の阻止に有用性がある。 式Ｉ 〔式中 Ｒ１はＨ，Ｃ＋〜Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、−Ｘ１２ＣＯＯＩ’１６Ｘ
”−’ｙ’）ａ低級７　）Ｌｔ　−１／Ｌ／、−ＸＩ２
ＮＲ４Ｒ５−Ｘ１２ＣＯＮＲ’Ｒ’　、　−ＸＩ２ＣＮ
　、又は−ｘ目ｃｘ；°であり； Ｒ２はＨ１１個アルキル、置換又は非置換されないフェ
ニル（置換基は１又は２個のハロ、低級アルキル、低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、カルボ
キシ低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ３又はヒドロキシで
ある）、２−．３−．４−ピリジル、 Ｊ Ｘ”５ＯＣＨ３、−Ｘ”５ＯｚＣＨｚ、又は−ＸＩ２Ｃ
ＯＯＲ６゜であり： Ｒ３は）１．４＋１ＮＲ１ａｘａＩ１Ｒ７ＸＩ　ＩＮＲ
Ｉ　ＩＩｃＸａＩ　ｌ）ｉ？Ｎ）ＩＸ”Ｎ）１Ｒ’ Ｎ）ＩＸ”　ＮＨＣＯＩ？’ １ Ｘ”　ＣＸ’Ｘａ”　Ｒフ １ Ｘ”ＣＲ”ｒあり； Ｒ４及びＲ５は独立してＲ６であるか又はＮＲ’Ｒ５基
のＮと結合して非置換又はモノ又はジ置換された飽和又
は不飽和の４〜７員複素環又はベンゾ縮合４〜７員、複
素環又は更に０及びＮＣＨ３から選択される第２のへテ
ロ原子を包含する該複素環又は該ベンゾ縮合複素環を形
成し、置換基は独立して０１〜４アルキルから選択され
； Ｒ６はＨ１１個アルキル、シクロ低級アルキル、置換又
は非置換フェニル又は置換又は非置換フェニル低級アル
キルであり、フェニル又はフェニル低級アルキル置換基
はｌ又は２個のハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、
ニトロ又はＣＦ３であることができ；Ｒ１は低級アルキ
ル、シクロ低級アルキル、Ｘ１２−シクロ低級アルキル
であり、シクロ低級アルキルがＣ３〜Ｃ２゜を含み、単
環又は架橋された縮合環又はスピロ単位を含む多環式で
あることができ、このようなシクロ低級アルキル単位は
置換されていないか又は独立して次の置換基 で第二級炭素の１又は２個に於て置換されることができ
； Ｒ９及びＲＩＧは独立してＨｌ−ＯＨ又は−ＣＨ１であ
り；ＲＩ３はＨ１１個アルキル、アシル、０、シクロ低
級アルキル、 Ｒ１４は低級アルキル又はフェニル低級アルキルであり
； Ｒ１ＳはＨ１１個アルキル、 Ｒ１１１はＨ１ＯＨ１ＯＲ■又は低級アルキルであり；
ｐはその隣接した□が不飽和であるとき０であり、 その隣接した□が飽和であるとき１で あり（但しＲ１１がＯであり、ｐ＝１、□が不飽和であ
るときを除く）； ｒはｌ又は２であり； ＸＩはＨｌ−Ｎｏ□、ＣＦｉ　、ＣＮ、ＯＨ１低級アル
キル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、Ｘ”
ＣＯＯＲ６又は−ＸＩ　ｌＮＲ４Ｒ５であり；×２及び
ｘ３は独立してＨｌ−ＯＨ、−Ｎｏ２、ハロ、低級アル
キルチオ、低級アルキル又は低級アルコキシであり； Ｘ７はＯ，Ｓ、Ｆｌ）Ｉ又はＮＲＩ５であるが、Ｘ７は
Ｒ１がＨでないときのみＮＲ＋５であることができ；Ｘ
９及び×９は独立してＮＲＩｌｌ又は０であり；ＸＩＯ
は、Ｆ、（Ｊ又はＢｒであり； Ｘ１１及び×１は独立して存在しないか又はＣ１〜４直
鎖又は分枝鎖アルキリデンであり； Ｘ１２はＣ３〜４直鎖又は分枝鎖アルキルであり；は飽
和又は不飽和結合である。〕 で表わされる新規な化合物及びその医薬的に使Ｒ３が−
ｘ目ＮＲ１８ｘａＩ１Ｒ７ Ｘ目ＮＲＩ　８ＣＸａＩ　１Ｒ７ ＮＨＸ”Ｉ１ＨＲ’ ＮＨＸ”ＮＨＣＯＲ７ １ ＸＩ　ＩＣＸ９ＸａＩ　１Ｒ７ この中で Ｒ１がＨ，Ｃ，〜Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルキルでありＲ
２が置換された又は置換されないフェニル（置換基は１
又は２個のハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシ低級アルキル
、ニトロ、−ＣＦ、又はヒドロキシであることができる
）であり １］ Ｘ”ＣＲ’　、であり Ｒ６がＨ１１個アルキル、シクロ低級アルキル、置換さ
れた又は置換されないフェニル又は置換された又は置換
されないフェニル低級アルキルであり、フェニル又はフ
ェニル低級アルキル置換基が１又は２個のハロ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ニトロ又はＣＦ３であること
ができ、 Ｒ７が低級アルキル、シクロ低級アルキル、χ１２−シ
クロ低級アルキルであり、シクロ低級アルキルがＣ５〜
Ｃ２０を含み、単環又は架橋された縮合環及びスピロ単
位を含む多環式であることができこのようなシクロ低級
アルキル単位が置換されないか又は独立して次の置換基 で第二級炭素の１又は２個に於て置換されることができ Ｒ９及びＲ＋ｏは独立してＨであり Ｒ＋３がＨであり Ｒ目が低級アルキル又はフェニル低級アルキルであり ＲＩ５がＨ１低級アルキル Ｒ１１ｌがＨ，ＯＨ又は低級アルキルでありｐはその隣
接したｍ＝が不飽和であるとき０であり その隣接したｍ；が飽和であるとき１であり 「が１であり ＸＩがＨであり ｘ７が０であり ｘ９及びｘ９が独立してＮＲＩＩ＋又は０でありＸｌ及
びＸ１１が独立して存在しないが又はＣ３〜４直鎖又は
分枝鎖アルキリデンであり χ″がＣ１〜４直鎖又は分枝鎖アルキルであり□が飽和
又は不飽和結合である 化合物及びその医薬的に使用し得る塩は本発明の範囲内
である。 本明細書で使用される各式の定義例えばａ、ｐ、ｒ、低
級アルキル等はそれがいずれの構造に於ても１回以上出
てくるとき同一構造内の他の個所の定義と独立している
ものとする。従って環断片は各ｐが独立して１又は０で
あることがら３種の構造を表わす。 本発明で使用されるハロはＦ、Ｃｊ２、Ｂｒ又はｌであ
り、低級アルキルは１〜７個の炭素を有する直鎖又は分
枝鎖アルキルであり、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル及びヘプチルを含み、低級アルコキシ及び
低級アルキルチオに於けるアルキル部分は前で定義した
低級アルキルであり、シクロ低級アルキルは３〜２０個
の炭素を有するシクロアルキルであり、例えばシクロへ
ルキルビシクロ（２，２，２）−オクチル又は１又は２
−アダマンチルのような単環又は多環式であることがで
き、低級アルケニルは１〜５個の炭素を有する直鎖又は
分枝鎖アルケニルであり、アシルはホルミル、アセチル
、プロピオニル、ヘンジイル又はブチリルであり、低級
アルキニルは１〜５個の炭素を有する直鎖又は分枝鎖ア
ルキニルである。 式Ｉの化合物の医薬的に使用し得る塩は、例えば無毒性
の無機酸又は有機酸から生成される式■の化合物の通常
の無毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含む。具体的に
はこのような通常の無毒性塩としては無機酸例えば塩酸
、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等
から誘導される塩及び有機酸例えば酢酸、プロピオン酸
、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイノク
酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸
、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル
酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、オキ
サル酸、イセチオン酸等から調製される塩がある。 本発明の医薬的に使用し得る塩は塩基性又は酸性部分を
含む弐Ｉの化合物から通常の化学的方法によって合成す
ることができる。一般に塩は遊離塩基又は酸を化学量論
量又は過剰量の所望の塩生成無機又は有機酸又は塩基と
適当な溶媒又は種々の組合わせ溶媒中で反応させること
によって調製される。 式■の酸の医薬的に使用し得る塩も式■の酸を適当量の
アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物例えばナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウム又はマグネシウム
又はアミンのような有機塩基例えばジベンジルエチレン
ジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン
、ベンジルアミン等又は水酸化テトラメチルアンモニウ
ム等のような第四級アンモニウム水酸化物と処理すると
いった通常の操作によって容易に調製される。 本発明の実施態様は式Ｉの化合物の製造である。 式Ｉの化合物のオキシトシンを拮抗する能力は、これら
の化合物をオキシトシンが関係する疾患の治療及び予防
のための哺乳類特にヒトの医薬物質として有用にする。 このような疾患の具体例は早産及び特に月経困難症を含
む。これらの化合物はまた帝王切開前の出産の阻止に有
用性を見い出すことができる。ハソプレシンのオキシト
シンに対する関係から本発明の化合物は有用なパップレ
シン拮抗薬でもありパップレシン疾患を含む疾患症状の
治療又は予防に有用である。 弐Ｉの化合物は単独であるいは好適には医薬的に使用し
得る担体又は賦形剤、任意の既知の補助剤例えばミョウ
バンと併用して医薬組成物として標準の医薬実施に従っ
てヒト患者に投与することができる。これらの化合物は
経口的に又は静脈内、筋肉内、腹腔内及び皮下を含む非
経口的に投与することができる。 本発明によればオキシトシンの拮抗薬の経口用としては
、選択された化合物を例えば錠剤又はカプセル剤の形で
又は水溶液又は懸濁液として投与することができる。経
口用の錠剤の場合一般に使用される担体はラクトース及
びコーンスターチを含み、滑沢剤例えばステアリン酸マ
グネシウムが一般に加えられる。カプセル形の経口投与
に対しては有用な賦形剤はラクトース及び乾燥コーンス
ターチを含む。水性懸濁液剤を経口用に必要とするとき
、有効成分は乳剤及び沈殿防止剤と混合する。所望によ
りある種の甘味剤及び／又は香味剤を加えることができ
る。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用に対しては有効
成分の滅菌溶液を通常調製し、その溶液のｐＨは適当に
調整及び緩衝すべきである。静脈用に対しては製剤を等
張にするために溶質の全濃度を抑制すべきである。 式Ｉによる化合物をヒト患者にオキシトシンの拮抗薬と
して使用するとき日用量は通常医師の指示により決定さ
れ投薬量は一般に個々の患者の年令体重及び応答並びに
患者の症状の程度に応じて異なる。しかしながらほとん
どの場合有効な日用量は約０．２■／体重１　ｋｇ〜約
１０■／体重１　ｋｇの範囲であり、１回量又は分割量
で投与される。しかしながらある場合に於てはこれらの
制限外の投薬量を使用することが必要である。 式Ｉの化合物は次の図式に従って製造される。 ７９３− 反Ｉ山Ｄ

【」ｌ Ｒ２ ４ Ｎ）Ｉ−ＣＯＯＩｉ” 及鷹ルロＪ ２ Ｉ ２４　　（Ｒ’＝Ｏ−Ｃ （ＣＨｚ）、−Ｒ’） メ鷹ル■！」土 反Ｌ１０Ｖ」土 ２４　（Ｒ−・／＼７ｚ。 Ｚ＝ＣＨ ＯＯＭｅ ＣＯＯＥｔ） ハ 心メエｍｄ　（１き） ２４化合物に於てＲ１及び／又はＲＨがエステル［（Ｘ
′２）ＣＤＯ−Ｃ１〜Ｃ３７／Ｌ、キル〕部分である場
合この基を通常加水分解して対応する酸部分を得るか又
はＮｌｈで処理して対応するアミド部分を得ることがで
きる。 ７９ 反覚ルい（ぬ ３ｂ （Ｒ’ Ｈ） ａ 反応ｒ団ハ仁ηＦａｔ ｐｚ （Ｒ”−Ｘ Ｘ”１（） Ｒ’（ＣＩＱＣχ 又は Ｒ’（ＣＨ，）ＩＩＸ ・　メエ　■　（） Ｃ″工■　き） Ｘ、、Ｘ＊（ＣＩＱＲ’） 反応ｙ団３〜ａ ・　・　工　ｖ　（） 呈（ＲＳ・−Ｘ Ｘ’Ｈ） 応゛工■（き） ８ ９　　（Ｒ’・Ｈ，Ｒ’・Ｘ”Ｘ”Ｈ）９　　（１１’
・Ｈ，Ｒ’・Ｘ”　Ｘ”（ＣＨｔ）　４Ｒ’又は １ Ｘ”Ｘ’Ｃ（ＣＬ）、Ｒ’） パｒｖ（゛　き） ９　　（ＲＳ＝−Ｘ”Ｘ”！（） １ （Ｒ’＝Ｘ”Ｘ”（ＣＨｚ）、Ｒ’ 又は １ χ″に’Ｃ（Ｃ）Ｉｔン。Ｒ’） ２−アミノアリールケトン１、（図式Ｉ）好適にはアリ
ール環に種々の置換基、好適にはハロ置換基を含む２−
アミノ−ヘンシフエノンをＮ−保護Ｄ−アミノ酸２　（
好適にはＢｏｃ−アミノ酸）にジシクロへキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）又は他の通常のペプチドカップリン
グ試薬を用いて結合させる。生成物３を酸、好適には無
水ＨＣ１で処理することによりＮ−脱保護して２−アミ
ノアリールケトンのａ−アミノアシル誘導体４を得る。 また、この同一生成物は２−アミノアリールケトンｌを
アミノ酸とＰＣｌ　ｓ　　ＡｃＣｌから製造されるＤ−
アミノ酸の酸塩化物塩酸塩で処理して得られる。 このａ−アミノアシル誘導体４を塩基、好適には水性水
酸化ナトリウムとメタノール中で処理すると遊離塩基６
を得、これをメタノール性塩基中で２〜１２０時間、好
適には４８時間攪拌すると、３．５−ジ置換ベンゾジア
ゼピン７に環化する。 また３、５−ジ置換ベンゾジアゼピン７は２−アミノア
リールケトン１をエステル８、好適にはＤ−アミノ酸の
メチル又はエチルと好適には還流ピリジン中で２〜４８
時間、好適には１８時間加熱して得られる。 また（図式Ｖ）、ケトンｌは２ｂのようなＮフタリルア
ミノ酸とＤＣＣ又は他の通常のペプチドカップリング試
薬を用いて生成物３ｂを得ることができる。３ｂを脱保
護し、ヒドラジンと処理して９　（Ｒ’、、Ｈ，Ｒ”、
　Ｘ”Ｘ９Ｈ）　ニ環化することができる。また３ｂを
まず水素化ナトリウム、次いでアルキルハロゲン化物で
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で処理してアルキル
化するとアルキル誘導体３Ｃを得る。この生成物をヒド
ラジンで処理するとＮ１−アルキルベンゾジアゼピン９
　（Ｒ’＝Ｘ”Ｎ９）１）を得る。 ９　（Ｒ’＝Ｘ”Ｘ’Ｈ）をアルキルハロゲン化物又は
ジアルキル硫酸塩で処理してアルキル化するか又は酸ハ
ロゲン化物又は無水物で、好適にはトリエチルアミンの
ような塩基の存在下で処理してアシル化する。この生成
物はアルキル及びアシル誘導体９　（Ｒ”＝Ｘ”Ｎ９（
ＣＨ２）、Ｒ’及びＲ”＝Ｘ”　Ｘ’Ｃ（ＣＨ２）ＱＲ
’）である。 また９（ＲＳ・Ｘ”Ｎ）Ｉ２）の３−アミノ官能基を、
好適にはベンジルクロロホーメートで保護するとアシル
誘導体２７を得る。この物質をＰｚＳｓ又は好適にはロ
ウエッソンの試薬でトルエン中で処理するとチオアミド
２８を得、これをエタノール中ラネニッケルでアミン２
９に変換する。得られた生成物２９を水素化分解により
又は好適には臭化水素酸の作用によって脱保護すると対
応するアミノ化合物３０を得る。３０をアルキルハロゲ
ン化物又はジアルキルスルホン酸塩で処理してアルキル
化スるか又はトリエチルアミンのような酸結合剤の存在
下カルボン酸ハロゲン化物又はカルボン酸無水物で又は
好適にはジシクロへキシル−カルボジイミドのようなペ
プチドカップリング剤の存在下カルボン酸でアシル化す
るとアルキル又はアシル誘導体３１を得る。 ３．５−ジ置換ベンゾジアゼピン７　（図式■）もジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）中で水素化ナトリウム次い
でアルキルハロゲン化物で処理すると１−アルキル誘導
体９を得る。これらの又はもとの基体の１−無置換化合
物７を好適にはナトリウムシアノボロヒドリド及び酢酸
で１５°に於て還元して対応する４、５−ジヒドロ化合
物１０を得る。これらはアルキルハロゲン化物又はジア
ルキル硫酸で処理してＮ４にアルキル化する。また４゜
５−ジヒドロ化合物をアシルハロゲン化物又は無水物で
好適にはトリエチルアミンのような塩基の存在下で処理
してＮ４にアシル化する。これらの生成物はアルキル及
びアシル誘導体１１である。またＲ１が−Ｘ”Ｃ０ＯＲ
’（Ｒ’はＨではない）である場合、９をメタノール中
で水酸化ナトリウムのような塩基で処理すると酸９　（
Ｒ’＝ＸＩＩＣＯＯＨ）を得る。 ３．５−ジ置換ベンゾジアゼピン７をアルキル又は了り
−ルマグネシウムハロゲン化物、好適にはヨウ化メチル
マグネシウムで処理するとジヒドロ化合物１２を得る。 生成物を３．５−ジ置換−４，５−ジヒドロ誘導体につ
いて説明したように窒素上でアルキル化及びアシル化す
ると誘導体１３を得る。 ３．５−ジ置換ベンゾジアゼピン７をＰｚＳｓ又はロウ
エッソンの試薬（２，４−ビス−（４−メトキシフェニ
ル）−２，４−ジチオキソ−１，３゜２．４−ジチアジ
ホスフエタン）で処理すると２−チオン１４を得る。こ
れらをラネーニッケルで２−無置換化合物１５に還元す
る。後者を上記７で記載した通リアルキルハロゲン化物
又は硫酸塩でアルキル化、アシルハロゲン化物又は無水
物でアシル化、ナトリウムシアノボロヒドリドで還元又
はアルキル−又はアリールマグネシウムハロゲン化物で
置換することができる。 ３．５−ジ置換ベンゾジアゼピン７の３位にインドール
部分、好適には３−インドリルメチルを含む置換基を有
する場合にはトリエチルシラン／ＴＦＡで還元すると対
応するインドリン１６を得る。またＩＣ！−ジメチルス
ルホキシドで酸化するとオキシンドール１７を得る。１
６及び１７を７で記載した反応に委ねてアルキル、アシ
ル及びジヒドロ誘導体を得ることができる。ジアルキル
、アルキルアシル及びトリアルキル化合物もこれらの方
法を用いて生成することができる。 ３．５−ジ置換ベンゾジアゼピン７も［１にはｍ−クロ
ロパーオキシ安息香酸で酸化して対応する４−Ｎ−オキ
シド７ａを得ることができる。 また（図式■）先行技術で記載した通り製造した３−無
置換−５＝置換−１−置換又は無置換ベンゾジアゼピン
９　（Ｒ’＝Ｈ）　　（図式■）はＪ、Ｏｒｇ。 Ｃｈｅｍ、第４６巻４９４５頁（１９８１年）の方法に
従って不活性溶媒好適にはＴＨＦ中で塩基好適にはリチ
ウムジイソプロピルアミドで処理するごときができる。 得られた塩を例えば臭化ベンジル又はグラミンメチオダ
イドでアルキル化して９を得ることができる。得られた
ラセミ化合物を分割して好適な３　（Ｒ）鏡像異性体を
得ることができるかそのままで使用することができる。 また塩をアルキル又はアリールアルデヒド、ケトン又は
酸ハロゲン化物又は無水物で処理して１Ｈ ヒドロキシメチレン化合物９　（ＲＳ＝ＣＨＲ７）又は
９　（ＲＳ＝ＣＨＲ７）又は１−ケトメチレン誘導体Ｏ １ ９（Ｒ’＝ＣＲ’）及び３２　　（Ｒ’＝ＣＲ７）を得
ることができる。酸ハロゲン化物反応が過酸化物を含む
溶媒中で行なわれる場合、３−及び５−ヒドロキシ類縁
体２０及び２１　（各々）を得ることができる。 Ｈ ヒドロキシメチレン化合物９　　（ＲＳ＝Ｃ）１Ｒ’）
又はＨ （ＲＳ＝　ＣＲ’Ｒ’）を酸、好適にはトリフルオロ酢
酸で処理してオレフィン１８．１９及び／又は２２を得
ることができる。 また３−置換ベンゾジアゼピン９は３−無置換化合物９
　（Ｒ’＝Ｈ）を１．８−ジアザビシクロ（５，４，０
）ウンデセ−７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）及びアルキル化剤
例えばアルキルハロゲン化物又は硫酸塩又は好適にはグ
ラミンメチオダイドで処理して得ることができる。好適
な３　（Ｒ）鏡像異性体を得るための分割は上述した通
り行なうことができる。 ３−アミノ−５−置換−１−置換又は無置換ベンゾジア
ゼピン９　（Ｒ’−ＮＯ３）を先行技術に記載される通
り製造する。また９　（Ｒ’−ＮＨｚ）を図式Ｎａに示
される通り製造する。３−無置換化合物９　（Ｒ’＝Ｈ
）を適当な塩基、好適にはカリウムを一ブトキシド、次
いでニトロソ化剤、好適には硝酸イソアミルで処理する
とオキシム９　　（ＲＳ＝・Ｎ０Ｈ）を得る。好適には
ラネーニッケルで還元すると３７ミノ化合物９（ＲＳ・
ＮＨｚ）を得る。また９（Ｒ″＝ＮＨ２）を米国特許筒
４，６２８，０８４号に開示される方法で製造する。 ３−アミノ及び３−アミノメチル−５−置換１−置換又
は無置換ベンゾジアゼピン２３　（図式■）をアルキル
ハロゲン化物で、又はａ−ハロ酸とエステルでアルキル
化してアルキル誘導体２４（ＲＳ＝Ｘ”Ｎ）Ｉ（Ｃ）１
２）９Ｒ’）及び７ （ＣＨｚ）ｑ ９　　（Ｒ’＝Ｘ”ＮＨＣＨＣＯＯＲ６）を得る。アシ
ルハロゲン化物によりアミン２３は対応するアミド２４
（ＲＳ＝Ｘ”ＮＨＣ（ＣＩりＱＲ’）を得る。 イソシアネートによりアミン２３は対応する尿ＯＨ １ 素２４　（Ｒ”＝Ｘ”Ｎ　ＣＮ（ＣＨ２）ｑＲ７）を得
る。Ｎ−保護又は非保護ａ−アミノ酸及びカップリング
剤例えばＤＣＣ，ＥＤＣ又はイソブチルクロロホーメー
トにより、アミン２３はアミド２４ １ （ＲＳＸ”　Ｎ）ＩＣＣＨＣＨｚＲ’）を得る。 ＮＨＣＯＯＲ” 塩化スルホニルによる３−ヒドロキシ−５−置換−７−
置換のアミン２３は対応するスルホンアミド２４（Ｒ″
＝Ｘ１Ｎ）１５０□（ＣＨ，）ｑＲ’）を得るか又は無
置換−１−置換又は無置換ベンゾジアゼピン２４（Ｒ’
＝ＯＨ）　　（図式ｍｂ）をアシルハロゲン化物で１ アシル化してエステル２４　（Ｒ”＝ＯＣ（ＣＨｚ）ｑ
Ｒ’）を得る。 ３−クロロ−５−置換−ト１換又は無置換ベンゾジアゼ
ピン２４　（ＲＳ＝（Ｊ）（図式■）をモノアルキレー
トアミンに使用して３−置換アミノ化合物２４　（ＲＳ
＝Ｎｌｈ）を得ることができる。３−クロロ化合物２９
もモノアルキレート１，２−エタンジアミン及び１．３
−プロパンジアミンに使用して化合物２４　（ＲＳ＝Ｎ
ｌｌ（ＣＴｏ）ＮＨｚ）を得ることができる。これらを
アルキル化して２４（ＲＳ＝ＮＨＫ”ＮＨ（ＣＨ２）、
Ｒ７）を得るか又はアシル化し■ て２４　　（ＲＳ＝ＮＨＸ”ＮＨＣ（ＣＨＩ）、Ｒ７）
を得ることができる。また後者の２化合物は前のモノア
ルキル化又はアシル化ジアミン及びクロロ化合物２４（
ＲＳ・ｃｌ）から得ることができる。 ３−置換−５−置換−７＝置換又は無置換ベンゾジアゼ
ピン２４　（Ｒ’＝Ｈ）　　（図式ＩＩ［ｃ）をＤＮＦ
のような適当な溶媒中水素化ナトリウムで次いでアルキ
ルハロゲン化物で処理してｌ−アルキル誘導体２４を得
ることができる。アルキルハロゲン化物をメチル又はエ
チルアクリレート又はアシロニトリルのようなアクリレ
ートに置き換えると１−（２−Ｗ換）エチル化合物２４
（Ｒ’−△Ｚ）を得る。 Ｒ３がＲ’　（Ｒ’は１−無置換−２＝又は３−インド
リルである）を含むとき（図Ｉｄ）、化合物２４を更に
水素化ナトリウム次いでアルキルハロゲン化物又はアク
リレート例えばメチル又はエチルアクリレート又はアク
リロニトリル又は活性化アミノ酸、例えばＢｏｃ−フェ
ニルアラニン無水物で処理することによりアルキル化し
て、対応する１−置換インドール化合物２４（図式Ｉ［
［ｄ）　　（Ｒ８は本明細書で定義した通りでありＲ″
は水素以外である）を得ることができる。 Ｒ１及び／又はＲ１１がＸ　’　ｚ−ＣＯＯＭｅ又はＸ
′２−ＣＯｏＥｔである化合物２４を水性溶媒、好適に
は水性溶媒、好適には水性メタノール中で水酸化ナトリ
ウムで処理し、次いで酸性化するとＲ１及び／又はＲ８
がＸ　”　Ｃ０ＯＨで対応する酸２４を得ることができ
る。 またこれらの同じ化合物は水性又は無水アンモニアで処
理してＲ１及び／又はＲ１１でＸ”Ｃ０ＮＨｚであるア
ミド２４を得ることができる。 出発物質が光学活性である場合、Ｃ３のキラリティーは
合成により制御される。ラセミ出発物質を使用するとき
ラセミ生成物を得る。鏡像異性体は分割によって分離す
ることができる。 次の実施例によって本発明を更に具体的に説明するがこ
れらは特許請求の範囲を限定することを意味するもので
はない。 尖止桝上 （＋／−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−３−イル）−Ｎ’−トリシクロ（３，３，１，１
（３，７））デシ−２−イルウレア 等モル量の（Ｒ，５）−Ｎ−（２，３−ジヒド１−メチ
ルー２−オキソ−５−フェニル−１Ｈｌ、４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル）−ｐ−ニトロフェニルカルバメー
トと（ＲＳ）−２−アミノアダマンタンをＤＭＦ中で混
合し１．１当量のトリエチルアミンで処理した。この反
応液を２５℃で３０分間攪拌した。ＤＭＦを真空中で除
去し残留物をｔｈｏで処理しＥｔＯＡｃで抽出した（３
回）。 合わせた有機分を食塩水で洗浄（１回）　ＬＮａｚＳＯ
４で乾燥し、濾過し真空中で蒸発乾固した。残留物をシ
リカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理（Ｅ
ｔｚｏＣＨｚＣｌｌ　を中２５％Ｅｔｚ、）　Ｌ標記化
合物をエーテルから結晶化した（ｍｐ２６９〜２７０℃
）。 ＴＬ、ＣニジリカゲルＣＦ　（１８０／１０／１／ＩＣ
ＩｈＣｌ　ｚ　／ＭｅＯＨ／ＨｚＯ／Ｅｔ０４ｃ）Ｒｆ
　＝　０．４２、単一成分 ’ＨＮＭＲ：構造と一致した ＨＰＬＣ：純度９７．２％以上 分析、ＣＺ？Ｈ３ＯＮ４０２　・０．Ｉ　Ｃ４ＨＩＧＯ
に対する計算値Ｃ，７３，１３ｉ　　Ｈ，６，９４；　
　Ｎ、　１２．４５実測値：Ｃ，７２，９９；　　Ｈ，
６，８１；　　Ｎ、　１２．４５尖侮桝Ｉ （＋）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル２−オキ
ソ−５−フヱニルー１Ｈ−１，４−ヘンゾジアゼピン−
３−イル）−Ｎ’−）リシクロ（３，３，１，１（３，
７））デシ−２−イルウレア 実施例１で記載した通り製造した（＋／−）　−Ｎ−（
２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ’−）リシクロ（３，３゜１．１　　（３，７））デ
シ−２−ウレアを不均斉支持体によるＨＰＬＣ（ヘキサ
ン／２−プロパツール７６：２４及び流速−６，０ｍｊ
！／分を使用する５Ｐ８１００バークルコバレントフエ
ニルグリシン力ラム（２５Ｘ１０ｍｍ））により個々の
鏡像異性体に分離した。成分Ａ（保持時間＝　７．２５
分）及び成分Ｂ（保持時間＝８．８１分）を単離した。 成分Ａをエーテルから結晶化して標記化合物を得た（ｍ
ｐ２７２〜２７４℃）。 ＴＬＣニジリカゲルＯＦ　（１８０／１．０／１／ＩＣ
Ｈ２Ｃｉｔ　ｚ　　／ＭｅＯｔｌ／Ｈ２０／Ｅｔ０八ｃ
）Ｒｆ　＝　　０．４１単一成分 ざＨＮＭＲ：構造と一致した ＨＰＬＣ：純度９９．９％以上 不均斉カラムＨＰＬＣ：鏡像異性体の９５１５混合物 分析、Ｃ２７Ｈ３゜Ｎ４０２の計算値 Ｃ，７３，２７；　　Ｈ＋　６．８３；　　Ｎ、　１２
．６６実測値：（：、　７３．２９；　　Ｈ，７，００
；　　Ｎ、　１２．６０実施貫主 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル２−オキ
ソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
３−イル）−Ｎ′−トリシクロ（３，３，１，１（３，
３，１，１（３，７））（３，７））デシ−２−イル−
ウレア 等モル量の３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４ヘンゾジアゼピン
−２−オンとアダマンタン−１イソシアネートを酢酸エ
チル中で混合し２５℃で７２時間攪拌した。得られた沈
殿を濾過により集めて標記化合物を得た（ｏ＋ｐ２６３
．５〜２６５℃）。 ＴＬＣニジリカゲルＧＦ　（ＣＨｚＣＩ！、中１０％ア
セトン）Ｒ’＝０．５１　　単一成分 １ＨＮＭＲ：構造と一致した ＨＰＬＣ：純度９９．２％以上 不均斉カラムＨＰＬＣ：１個の鏡像異性体ｒＶ）Ｐ２５
Ｄ＝＋３５．３°　（３，６ｍｇ／　ｍｌ、ＣｈｆｆＯ
Ｈ） 分析、ＣＺ？Ｈ３゜Ｎ、０□に対する計算値：Ｃ，７３
，２７；　　Ｈ，６，８３；　　Ｎ、　１２．６６実測
値：Ｃ，７３，２２；　　Ｈ，６，８４；　　Ｎ、　１
２．６１大硲Ｎ↓ （＋／−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−３−イル）−トリシクロ（３゜３．１．１　　（
３，７））デカン−１−力ルボキサミ　　ド 等モル量の３　　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒド
ロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１゜４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンとアダマンタンｌ−カルボン酸塩
化物を塩化メチレン中で混合した。トリエチルアミンで
ｐＨ８，５に調整し反応液を２５℃で１０分攪拌した。 この混合物をシリカゲル（Ｃ）ＩｚＣ１ｚ中５％Ｅｔｚ
Ｏ）によりフラッシュクロマトグラフィー処理し、酢酸
エチルで摩砕して標記化合物を得た（ｍｐ２５６〜２５
７℃）。 ＴＬＣニジリカゲルＧ　Ｆ　（ＣＨｚＣＩＩ　ｚ中５％
ＥｈＯ）Ｒｆ＝０．２６　　単一成分 ’ＨＮＭＲ：構造と一致した ＨＰＬＣ：純度９９．９％以上 ＭＳ二分子イオンｍ／ｅ＝４２７ 分析：　ＣｚｙｌｈＪ＊Ｏｚに対する計算値：Ｃ，７５
，８５；　　Ｈ，６，８４；　　Ｎ、　９．８３実測値
：Ｃ，７５，７４；　Ｈ，？、１２；　　Ｎ、　９．７
４大謄適工 （＋／−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４ヘンゾジアゼピ
ン−３−イル）−トリシクロ（３゜３．１．１　　（３
，７））デカン−１−アセタミド）３　（Ｒ，Ｓ）−ア
ミノ−１，３−ジヒドロ−１メチル−５−フェニル−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（７５■、０
．２８３ミリモル）、ｌ−アダマンチル酢酸（５７，７
■、０．２９７ミリモル）、１−ヒド口キシベンゾトリ
アゾール水和物（４０，２■、０．２９７ミリモル）と
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミドＨＣＮ（５７，０■、０．２９７ミリモル）
をＤＭＦ　（５ｍｊり中で混合しトリエチルアミンでｐ
Ｈ９，５に調整した。５時間攪拌した後ＤＭＦを真空中
で除去し残留物をｎｉｏで処理し飽和ＮａｚＣＯ：＋（
水性）で塩基性にし酢酸エチルで抽出した（３回）。有
機層を合わせ、ＨｔＯ及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ
ａで乾燥し濾過し蒸発乾固した。残留物をシリカゲル（
ＣＨｚＣＩＩ　ｚ中１０％ＥｈＯ）によりフランシュク
ロマトグラフィー処理しＥｈＯから標記化合物を結晶化
した（ｍ１２２４〜２２５℃）。 ＴＬＣニジリカゲルＣＦ　（ＣＨｚＣｆ２中１０％Ｅｔ
ｚＯ）Ｒｆ＝０．３１　　単一成分 ＨＮＭＲ：構造と一致した 肝ＬＣ：純度９９．３％以上 ＭＳ二分子イオンｍ／ｅ　＝　４４１　　（Ｅ、１．）
分析、Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３０□に対する計算値：Ｃ，７６
，１６；　　Ｈ，７，０８；　　Ｎ、　９．５２実測値
：Ｃ，７６，４９；　　Ｈ，？、４５；　　ｌＪ＋　９
．５１犬ｍ影 （＋／−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−Ｎ−）リシクロ（３，３，１，１（３
，７））デカン−１−イル−メチル）−ウレア 等モル量の３　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒドロ
−１−メチル−５−フェニル２Ｈ−１，４ベンゾジアゼ
ピン−２−オンとアダマンタン−１−メチルイソシアネ
ートを酢酸エチル中２５℃で１５時間攪拌した。溶媒を
除去し粗生成物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃ１２中８％アセ
トン）によりフランシュクロマトグラフィー処理した。 エーテルから結晶化して標記化合物を得た（ｍｐ２２８
〜２３１℃） ＴＬＣニジリカゲルＧＦ　（ＣＨ２Ｃ７２２９１０％ア
セトン）Ｒｆ＝０．３４　　単一成分 ＨＮＭＲ：構造と一致し、エーテルが認められたＨＰＬ
Ｃ：純度９９．８％以上 分析、ＣｚａＨｚ２Ｎ４０□０．Ｉ　Ｃ，Ｈ，。０に対
する計算値Ｃ，７３，５１、）！、　　７．１７；　　
Ｎ、　　１２．０８実測値：Ｃ，７３，３６；　　ｎ、
　７．４１；　　Ｎ、　１２．１１犬廣１１Ｌ （＋／−）　−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）−３−メチルトリシクロ（３，３，
１，１（３，３，１，ｌ　　（３゜７））（３，７））
デカン−１−アセタミド実施例５の方法を１−アダマン
チル酢酸の代わりに３−メチル−１−アダマンクン酢酸
（６１，９■、０．２９７ミリモル）を用いて行なった
。処理した後残留物をシリカゲル＜ＣＨｔＣ１２中７％
ＥｔｚＯ）によりフラッシュクロマトグラフィー処理し
、Ｅｔ２０で摩砕して標記化合物を得た（ｍｐ１９５〜
１９６℃）。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　’ｙ　’）　力’ｒ　ルＧ　Ｆ　（ＣＨ
ｔＣｌ　ｚ中１０％Ｅｔ２０）Ｒｆ＝０．４４　　単一
成分 ’ＨＮＭＲ：構造と一致し、エーテルが認められたＨＰ
ＬＣ：純度９７．３％以上 分析、ＣｚＪｈＪ３０ｚに対する計算値：Ｃ，７６，４
８ｉ　　Ｈ，７，３０；　　Ｎ、　　９．２２実測値：
　Ｃ，７６，１８；　　Ｈ，７，２４、Ｎ、　９．０１
ス１１１１ （１３）−（１，α　（ＲＳ）、４α）−Ｎ−（２゜３
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−
１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−７，７
−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ（２，２，１）ヘプ
タン−１−メタンスルホンアミド ３　　（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−５−フ
ェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（
７５■、０．２８３ミリモル）と（＋）−５−１−カン
ファスルホニルクロリド（７８，０■、０．３１１ミリ
モル）を塩化メチレン（３ｎ＋ｊりに混合しトリエチル
アミンでｐＨ９，５に調整した。 この反応液を２５℃で３０分間攪拌した。（＋）−５−
１０−カンファスルホニルクロリド（３０■、Ｏ，１２
０ミリモル）の第２部分を加え次いでトリエチルアミン
でｐＨ９，５に再調整しこの反応液を２５℃で１時間攪
拌した。この反応液をシリカゲル（ｃｎｚｃ　ｅ　ｚ中
１０％Ｅｔ２０）によりフラッシュクロマトグラフィー
処理し、エーテル／石油エーテルから標記化合物を結晶
化した（ｍ３２２６〜２２７°Ｃ）。 ＴＬＣニジリカゲルＧ　Ｆ　（ＣＨｚＣｌ　ｚ中１０％
ＥｔＺＯ＞Ｒｆ＝０．４１　　単一成分 ’ＨＮＭＲ：構造と一致した ＨＰＬＣ：純度９９．５％以上、ジアステレオマーの１
：ｌ混合物 ＭＳ：分子イオンｍ／ｅ　＝４８０　（Ｍ＋Ｎ、　ＦＡ
Ｂ）分析、Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３０４３に対する計算値：Ｃ
，６５，１１；　　Ｈ，６，１０；　　Ｎｔ　８．７６
実測値：Ｃ，６５，４１；　　Ｈ，６，１５；　　Ｎ、
　８．７１実施炎■ （１Ｒ−（１，α（ＲＳ）４α））−Ｎ−（２゜３−ジ
ヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−７，７−ジ
メチル−２−オキソービシク０　（２，２，１）ヘプタ
ン−１−メタンスルホンアミド 実施例８の方法を（＋）−３−異性体の代わりに（−）
−Ｒ−１０−カンファスルホニルクロリドを用いて行な
った。この生成物を実施例８の通り分離精製した（ｍｐ
２２５〜２２６℃）。 ＴＬＣニジリカゲルＧＦ　（ＣＨ２Ｃβ２中１０％Ｅｔ
２０）Ｒｆ＝０．３８　　単一成分 ’ＨＮＭＲ：構造と一致した ＨＰＬＣ：純度９９．６％以上、ジアステレオマーの１
：１混合物 ＭＳ：分子イオンｍ／ｅ　＝　４８０　（Ｍ＋Ｎ、　Ｆ
ＡＢ）分析　ＣｚｈＨ２ＪｓＯａＳに対する計算値：Ｃ
，６５，１１；　　Ｈ，６，１０；　　Ｎ、　８．７６
実測値：Ｃ，６５，２９；　　Ｈ，６，１５；　　Ｎ、
　８．６３夫呈■土■ （＋／−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−３−イル）−Ｎ’−トリシクロ（３，３，１，０
（３，７）　”）デシ−２−イルウレア 実施例１の方法を２−アミノアダマンクンの代わりに３
−アミノ−ノルアダマンクンを用いて行なった。シリカ
ゲルＣＣＨｚＣｉ　を中１５％Ｅｔ２０）によりフラッ
シュクロマトグラフィー処理し次いでエーテルから結晶
化して標記化合物を得た（ｍｐ２７３〜２７６℃） ＴＬＣニジリカゲルＧ　Ｆ　（ＣＩ（ｚＣｌ　ｚ中２０
％ＥｔｚＯ）Ｒｆ＝０．４４　　単一成分 ’ＨＮＭＲ：構造と一致し、エーテルが認められたＨＰ
ＬＣ：純度９９．３％以上 ＭＳ二分子イオンｍ／ｅ　＝　４２８　（Ｅ、１．）分
析　ＣｚＪｚａＮａＯ□・０．２　Ｃ４Ｈ１００に対す
る計算値：Ｃ，７２，６０；　　Ｈ，６，８２；　　Ｎ
、　１２．６４実測値：Ｃ，７２，５１；　　Ｈ，６，
７８；　　Ｎ、　１２．７９ス１七け」− α−（（（（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
３−イル）アミノ）カルボニル）アミノ）ベンゼン　　
エチルエステル、α実施例１の方法を２−アミノアダマ
ンクンの代わりにＳ−■−アミノフェニル酢酸エチルエ
ステルを用いて行なった。シリカゲル（ＥｔＯＡＣ：ヘ
キサン、１：１）によりフラッシュクロマトグラフィー
処理して２個のジアステレオマーを得た。先に溶離した
成分をエーテルから結晶化して標記化合物を得た（ｍｐ
ｌ　８１〜１８３°Ｃ）。 ＴＬＣニジリカゲルＧＦ　（１：　Ｉ　　ＥｔｏＡｃ／
ヘキサン）Ｒｒ＝０．３０　　単一成分 ’ＨＮＭＲ：構造と一致した ）ＩＰＬＣ：純度９９．１％ ＭＳ：分子イオンｔａ／ｅ　＝　４７０　（Ｅ、１．）
分析、ＣｚＪｚｂＮａＯａに対する計算値：Ｃ，６Ｂ、
９２；　Ｈ，５，５７；　　Ｎ、　１１．９１実測値：
Ｃ，６９，０２；　　Ｈ，５，５７；　　Ｎ、　１１．
９５大施±土叉 （＋／−）−１，２，３，５−テトラヒドロ−ｌメチル
−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−（トリシクロ（３，
３，１，１（３，７））デシ−１−イルメチル）−４Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキサミド １、　３−ジヒドロ−１−メチル−５〜フルニル２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（３，０ｇ、１２
．０ミリモル）を氷酢酸（２０ｍＡ）に溶解し冷水浴中
で１０℃に冷却しナトリウムシアノボロヒドリド（１，
５１ｇ、　２４．０ミリモル）を５等分して５分間にわ
たって処理した。この反応混合液を２０分攪拌し次いで
水（４０ｍ／）に注ぎ入れ飽和Ｎａ２ＣＯ，（水性）で
塩基性にしＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた抽
出液を食塩水で洗浄しく１回）　、Ｎａ２ＳＯ２で乾燥
し真空中で蒸発乾固した。残留物をエーテルから結晶化
して化合物へを得た。 等モル量の化合物Ａとアダマンタン−１−メチルイソシ
アネートを酢酸エチル中で混合し一晩攪拌した。溶媒を
真空中で除去し残留物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ　２中
７％アセトン）によりフラッシュクロマトグラフィー処
理した。酢酸エチルから結晶化して標記化合物を得た（
ｍ９２４２〜２４４℃）。 ＴＬＣニジリカゲルＣＦ　（ＣＨ，Ｃ１２中７％アセト
ン） Ｒｆ＝０．３１　　単一成分 ’ＨＮＭＲ：構造と一致し、ＥｔＯＡｃが認められたＨ
ＰＬＣ：純度９９．９％ ＭＳ二分子イオンｍ／ｅ　＝　４４３　（Ｅ、１．）分
析　ＣｚａＨ３３ＮＪｚ・０．２　Ｃ４Ｈ，０□に対す
る計算値：Ｃ，７５，００；　　Ｈ，７，５６；　　Ｎ
、　９．１１実測値：Ｃ，７４，８１；　　Ｈ，７，５
６；　　Ｎ、　９．１８大施桝上ｌ （＋／−）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１メチル
−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−）リカクロ（３，３
，１，１（３，７））デシ−２イル−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−４−カルボキサミド 等モル量の実施例１２で製造した化合物Ａとアダマンタ
ン−２−イソシアネートを酢酸エチル中で混合し一晩攪
拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をシリカゲル（
ＣＨ２Ｃｌ　２９７％アセトン）によりフラッシュクロ
マトグラフィー処理した。 酢酸エチルから結晶化して標記化合物を得た（ｍｐ２４
３〜２４４℃）。 ＴＬＣニジリカゲルＧ　Ｆ　（ＣＨｚＣｊＨｚ中７％ア
セトン） Ｒｆ＝０．２５　　単一成分 ＨＮＭＲ：構造と一致した ＨＰＬＣ：純度９９．９％ ＭＳ：分子イオンｍ／ｅ　＝　４２９　（Ｅ、１．）分
析　ＣＺ７Ｈ３１Ｎ３０２に対する計算値：Ｃ，７５，
４９；　　Ｈ，７，２７；　　Ｎ、　９．７８実測値：
（、、７５，１３；　Ｈ，７，２５；　　Ｎ、　９．６
６大施開土↓ （１Ｒ−（１，α（Ｒ”）、４．　　α））−Ｎ−（２
，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ５−フェニル
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン３−イル）−７，７
−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ（２，２，１）ヘプ
タン−１−メタンスルホンアミド 実施例８の方法を３　（ＲＳ）化合物の代わりに３　（
Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、（＋）−（Ｓ
）異性体の代わりに（−）　−Ｒ１０−カンファスルホ
ニルクロリドヲ用いて行なった。生成物を実施例８で記
載した通り分離精製した（ｍｐ２０４〜２０６℃）。 ＴＬＣニジリカゲルＧ　Ｆ　（Ｃ）ＩｚＣＩ！　ｚ中１
０％ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．３８　　単一成分 ’ＨＮＭＲ：構造と一致した ＨＰＬＣ：純度９８．７％以上、ジアステレオマーの１
０：１混合物 ＭＳ二分子イオンｍ／ｅ　＝　４７９　（Ｅ、１．）分
析、Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３０４Ｓに対する計算値：Ｃ，６５
，１１；　　Ｈ，６，１０；　　Ｎ、　８．７６実測値
：　Ｃ，６５，５０；　Ｈ，６，３１；　Ｎ、　８．６
６実施班土】 （１Ｒ−（１α（Ｓ”）４α））−Ｎ−（２，３ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−７，７−ジメチ
ル−２−オキソ−ビシクロ（２，２，１）ヘプタン−１
−メタンスルホンアミ　　ド 実施例１４の方法を３　（Ｓ）異性体の代わりに３−（
Ｒ）　−アミノ−１，３−ジヒドロ−５−フユニルー２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２オンを用いて行なっ
た。この生成物を実施例１４で記載した通り分離した（
ｍｐ２１３〜２１４．５℃）。 ＴＬＣニジリカゲルＧ　Ｆ　（ＣＨｚＣｌ　を中１０％
ＥｔｚＯ）Ｒｆ＝０．３８　　単一成分 ’ＨＮＭＲ：構造と一致した ）ＩＰＬｃ　：純度９９％以上、ジアステレオマーの９
２二８混合物 ＭＳ：分子イオンｍ／ｅ　＝　４７９　（Ｅ、１．）分
析、ＣｚｂＨｚＪＪ＜Ｓに対する計算値：Ｃ，６５，１
１；　　Ｈ，６，１０ｉ　　Ｎ、　８．７６実測値：（
：、　６５．４７；　　Ｈ，６，２８；　　Ｎ、　８．
６９大止桝上ｌ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−ビシクロ（
２，２，１）へフタ７−１メタンスルホンアミド、　　
　　Ａ　び　　　Ｂ（１Ｒ−（１α（Ｓ”）４α）”）
　−Ｎ−（２゜３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル〜１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
イル）−７，７−ジメチル−２−オキソービシクｔ：ｌ
　（２，２，１）ヘプタン−１−メタンスルホンアミド
を無水エタノールに懸濁し２当量のナトリウムポロヒド
リドで処理した。この反応液を２５℃で１６時間攪拌し
、溶媒を真空中で除去した。 残留物を１０％ＮａＨＣＯｚ　（水性）で処理しエーテ
ルで抽出した（３回）。合わせた有機分を食塩水で洗浄
（１回）　ＬＮａｚＳＯａで乾燥し、濾過し、真空中で
蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル（ＣＨＩＣｌ　を
中７％ＥｈＯ）によりフラッシュクロマトグラフィー処
理して２種の生成物速く溶離される異性体Ａと遅く溶離
される異性体Ｂを得る。 異１体八へエーテル／ヘキサンから再結晶して標記化合
物の異性体Ａを得た　ｍｐ９３〜１４４℃）。 ＴＬＣニジリカゲルＣＦ　（ＣＨｚＣｌ　ｚ中ｌＯ％Ｅ
ｔｚｏ）Ｒｆ＝０．４０　　単一成分 ’ＨＮＭＲ：構造と一致した ＨＰＬＣ：２成分（異性体Ａ：異性体Ｂ　＝８３　：　
１７）ＭＳ二分子イオンｍ／ｅ　＝　４８１　　（Ｅ、
１．）分析、ＣｚｂＨ３＋Ｎｘ０ａＳに対する計算値：
ｃ、　６４．８４；　　Ｈ，６，４９；　　Ｎ、　８．
７３実測値：Ｃ，６４，７６、Ｈ，８，７６；　　Ｎ、
　８．６３累よ１本」−：エーテルから再結晶して標記
化合物の異性体Ｂを得た（ｍｐ２３９〜２４０℃）。 ＴＬＣニジリカゲルＣＦ　（ＣＨｔＣｉｔ　を中１０％
ＥｔＺＯ）Ｒｆ＝０．２８　　単一成分 ’ＨＮＭＲ：構造と一致した ＨＰＬＣ：４成分　３９：１０：９：４２Ｍ５二分子イ
オンｍ／ｅ　＝　４８１　　（Ｅ、１．）分析　ＣＺ６
Ｈ３１Ｎ３０４Ｓに対する計算値：Ｃ，６４，８４；　
　Ｈ，６，４９；　　Ｎ、　８．７３実測値：（：、　
６４．７２；　　Ｈ，６，５９；　Ｎ、　８．６０大侮
炭上１ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−ビシクロ（
２，２，１）ヘプタン−１メタンスルホンアミド 実施例１６の方法を（１Ｒ−（１α（Ｓ”）異性体の代
わりに（１Ｒ−（１α（Ｒ”）、４゜α））−Ｎ−（２
，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニ
ル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−７
，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ（２，２，１）
ヘプタン−１−メタンスルホンアミドを用いて行なった
。粗混合物をシリカゲル（ＣＨｚＣＩｔ　を中１０％Ｅ
ｔｚＯ）によりクロマトグラフィー処理して分離が不完
全な異性体混合物を得た。蒸発乾固しエーテルから結晶
化して標記化合物を異性体の１：１の混合物として得た
（ｍｐ２２９〜２３１℃）。 ＴＬＣニジリカゲルＧ　Ｆ　（Ｃ）１２Ｃｌ　ｚ中１０
％Ｅｈｏ）Ｒｆ＝０．３８．０．２８；２成分の１＝１
混合物 ’ＨＮＭＲ：構造と一致した ＨＰＬＣ：２成分、４８：５１ ＭＳ：分子イオンｍ／ｅ　＝　４８１　　（Ｅ、１．）
分析　ＣｚＪｚ＋Ｎｚ０ｎＳに対する計算値：Ｃ，６４
，８４ｉ　　Ｈ，６，４９；　　Ｎ、　８．７３実測値
：Ｃ，６４，７Ｂ、　　Ｈ，６，４７；　　Ｎ、　８．
６４天虜１ ［３（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４ヘンゾジアゼピ
ン−３−イル）〕−〕２−オキソ１７．７−１リメチル
ービシクロ（２，２，１）ヘプタン−３−アセタミド 実施例５の方法を３−（ＲＳ）化合物の代わりに３−（
Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−５フェニル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２オン、■−アダマンチル
酢酸の代わりに（＋）−カンファ酢酸を用いて行なった
。シリカゲル（ＣＨ２Ｃ６２中３０％Ｅｔ２ｏ）ニよリ
フラッシュクロマトグラフィー処理しシクロヘキサンか
ら結晶化して標記化合物を得た（ｍｐ１０２〜１１６°
Ｃ）。 ＴＬＣ：　シリカゲ／Ｌ／　Ｇ　Ｆ　（ＣＨｚＣｊｌ！
　ｚ中１ｏ％Ｅｔ２０）Ｒｆ＝０．４９　　単一成分 ＨＮＭＲ：構造と一致した　シクロヘキサンが認められ
た ＨＰＬＣ：ジアステレオマーの９２二８混合物ＭＳ二分
子イオンｍ／ｅ　＝　４５７　（Ｅ、１．）分析　Ｃｚ
ｅＨ３＋ＮｚＯ：＋・０．４５　Ｃ６Ｈ１４に対する計
算値：Ｃ，７４，４２；　　Ｈ，７，４１ｉ　　Ｎ、　
　８．４８実測値：Ｃ，７４，３５；　　Ｈ，７，５５
；　Ｎ、　８．２４実１劃［Ｌ劣 （３（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）〕−〕２−オキソー１７．７−ドリメチ
ルービシクロ（２，２，１）ヘプタン−３−アセタミド 実施例１８の方法を３（Ｓ）鏡像異性体の代わりに３　
（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−５フェニル−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２オンを用いて行なった
。標記化合物を実施例１８で記載した通り分離精製した
（＋＋＋ｐＨ８〜１２０’ｃ）。 ＴＬＣニジリカゲルＧＦ　（ＣＨ，（１！２中２中％Ｅ
ｔ２０）Ｒｆ＝０．３６　　ジアステレオマーが認めら
れた ＨＮＭＲ二構造と一致し、シクロヘキサンが認められた ＨＰＬＣ：ジアステレオマーの９２＝８混合物ＭＳ二分
子イオンｍ／ｅ　＝　４５７　（Ｅ、１．）分析　Ｃｚ
ａＨ：ｎＮｚ（ｈ・０．４　Ｃ６ＨＩ４の計算値：Ｃ，
７４，３２；　　Ｈ，７，３５；　　Ｎ、　８．５５実
測値：Ｃ，７４，００；　Ｈ，７，４８ｉ　Ｎ、　８．
２２大施拠ｌ立 （１Ｓ−（１，α、　　（Ｓ”）、４．　　α））−Ｎ
−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ５−フ
ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ（２，２，
１）ヘプタン−１−メタンスルホンアミド 実施例１５の方法を（−）−Ｒ−鏡像異性体の代わりに
（＋）−３−１０−カンファスルホニルクロリドを用い
て行なった。この生成物を実施例１５で記載した通り分
離精製した（ｍｐ　１９９〜２０４°Ｃ）。 ＴＬＣ：　シリカ）ｙ’ルＧＦ　（ＣＨｚＣｊ！ｚ中１
０％Ｅｔｚｏ）Ｒｆ＝０．４４　　単一成分 １（ＰＬＣ：ジアステレオマーの９９＝１混合物ＭＳ：
分子イオンｍ／ｅ　＝　４７９　（Ｅ、１．）分析　Ｃ
ｚ６ＨｚＪ：＋０４Ｓに対する計算値：Ｃ，６５，１１
；　　Ｈ，６，１０；　　Ｎ、　８．７６実測値：（：
、　６５．３０；　　ｎ、　６．１５；　　Ｎ、　８．
６９大施促Ｉ工 （１Ｓ−（１，α、　　（Ｓ”）、　　４．　　α））
−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−
５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−７，７−ジメチル−２−オキソービシクＯ（２
，２，１）ヘプタン−１−メタンスルホンアミド 実施例１４の方法を（−）−Ｒ−鏡像異性体の代わりに
（＋）−３−１０−カンファスルホニルクロリドを用い
て行なった。この生成物を実施例１４で記載した通り分
離精製した（＊ｐ２１９〜２２０℃）。 ＴＬＣニジリカゲルＧ　Ｆ　（ＣＨｚＣｌ　ｚ中１０％
ｔ！ｈＯ）Ｒｆ＝０．４１、単一成分 ’ＨＮＭＲ：構造と一致した ）ＩＰＬＣ：ジアステレオマーの９８　：　２４合物Ｍ
Ｓ二分子イオンｍ／ｅ　＝　４７９　（Ｅ、１．）分析
　ＣｚｂＨｚｑＮｚＯａＳに対する計算値：Ｃ，６５，
１１；　　Ｈ，６，１０、Ｎ、　、８．７６実測値：Ｃ
，６５，１２；　　Ｈ，６，０１ｉ　　Ｎ、　８．７８
大栢桝２２ （３（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−３−イル）〕−〕２−ヒドロキシ−１．７．７−
ドリメチルービシクロ２，２゜１）ヘプタン−３−アセ
タミド、異性体Ａ及び異３　　（Ｓ）−Ｎ−２，３−ジ
ヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）〕−〕２−オ
キソー１７．７−１−トリメチル−ビシクロ（２，２，
Ｉ）ヘプタン−３−アセタミドを無水エタノールに溶解
し、２当量のナトリウムボロヒドリドで処理した。 この反応液を２５℃で６０時間攪拌し溶媒を真空中で除
去した。残留物を１０％ＮａＨＣＯ：＋　（水性）で処
理しＥｔｚＯで抽出した（３回）。有機分を合わせ食塩
水で洗浄（１回）し、ＮａｚＳＯ４で乾燥し濾過し蒸発
乾固した。粗混合物をシリカゲル（ＣＨＲＣｊ！　２中
９％アセトン）によりフラッシュクロマトグラフィー処
理して２種の生成物、先に溶離した異性体Ｂ及び後から
溶離した異性体Ａを得た。これらを別々に蒸発乾固した
。 ヌ」１本浸−’ジオキサン／水から凍結乾燥して標記化
合物の異性体Ｂを得た（ｍｐ　１６０〜１６５℃）。 ＴＬＣニジリカゲルＧＦ　（ＣＨ２ＣＮ２中１０％アセ
トン） Ｒｆ＝０．３６　　単一成分 ）ＩＮＭＲ：構造と一致し、ジオキサンが認められたＨ
ＰＬＣ：ジアステレオマーの１１：１混合物、全体の純
度９３％ ＭＳ：分子イオンｍ／ｅ　＝４６０　（Ｍ＋Ｈ，ＦＡＢ
）分析　ＣｚＪ３Ｊ、＋Ｏｚ・０．３　ＣＪｅＯｚに対
する計算値：Ｃ，７２，１５ｉ　　Ｈ，７，３４；　　
Ｎ　　８．６５実測値：Ｃ，７２，４０；　　ｎ、　７
．４３；　Ｎ、　８．２９Ｕ体人：エーテルから再結晶
して標記化合物の異性体Ａを得た（ｍｐ２０２〜２０４
℃）。 ＴＬＣニジリカゲルＧＦ　（ＣＨ２（Ｊ２２中１０アセ
トン） Ｒｆ＝０．２７、単一成分 ’ＨＮＭＲ：構造と一致した、Ｈ２Ｏが認められたＨＰ
ＬＣ：　９６％以上 ＭＳ：分子イオンｍ／ｅ　＝４６０　（Ｍ＋ＨＦＡＢ）
分析　Ｃ２１１Ｈ３３Ｎ３０３・０．１５　）１２０に
対する計算値：Ｃ，７２，７４；　　ｎ、　７．２６；
　　Ｎ、　９．０９実測値：（：、　７２．５７；　　
Ｈ，７，０７；　　Ｎ、　９．０１大癒桝Ｉユ （３（Ｒ）　−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）〕−〕２−オキソー１７．７−１リ
メチルビシクロ（２，２，１）ヘプタン−３−カルボキ
サミド ３　（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２オン（１７０■
、０．６４１ミリモル）、（−）カンファカルボン酸（
１３８■、０．７０５ミリモル）、１−ヒドロキシヘン
シトリアゾール永和物（９５，３■、０．７０５ミリモ
ル）及び１−エチル３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ１１３５■、０．７０
５ミリモル）を新しく脱気したＤＭＦ　（３ｍ！り中で
混合しこの溶液をトリエチルアミン（１１５ｍＩｌ）で
ｐＨ９，５に調整した。２５℃で１時間撹拌した後ＤＭ
Ｆを真空中で除去し残留物を１（２０で処理し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗
浄し、Ｎａ、Ｓ０４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。 粗生成物をシリカゲル（ｃｕｚｃ＊ｚ中１０％Ｅｔ２０
）によりクロマトグラフィー処理し、標記化合物をエー
テルから結晶性固形物質として得た（ｍｐ１９６〜１９
７℃）。 ＴＬＣニジリカゲルＣＦ　（Ｃ）１２ＣＡ２中１０％Ｅ
ｔｚＯ）Ｒｆ＝０．３１、単一成分 ’ＨＮＭＲ：構造と一致し、ジアステレオマー混合物が
認めれらた ）ＩＰＬＣ：純度９３％以上（ジアステレオマー６％）
ＭＳ二分子イオンｍ／ｅ　＝　４４３　（Ｅ、１．）分
析　ＣｚＪｚｑＮ＋Ｏ＋に対する計算値Ｃ，７３，１１
；　　Ｈ，６，５９；　　Ｎ、　９．４７実測値：Ｃ，
７３，４４；　　Ｉ（、６，６５；　　Ｎ、　９．５１
式Ｉの　人　の゛　　　性 〔３Ｈ〕オキシトシン結合検定を用いて式Ｉの化合物の
生物活性を評価した。 〔３Ｈ〕オキシトシン　人 オキシトシン受容体は試験管内放射性リガンド結合検定
の適用により哺乳類の子宮組織に於て確認されている。 これらの受容体結合部位は子宮筋層に対する収縮性応答
を伝達する。この放射性リガンド結合方法はソロフ（Ｓ
ｏｌｏｆｆ）、Ｍ、Ｓ、及びグルシンカ（Ｇｒｚｏｎｋ
ａ）、　　Ｚ内分泌学第１１９巻、１５６４〜１５６９
頁（１９８６年）及びフックス（Ｆｕｃｈｓ）　。 Ａ−Ｒ、フックス、Ｆ及びソロフ、　Ｍ、Ｓ、Ｊ、臨床
内分泌及び代謝第６０巻、３７〜４１頁（１９８５年）
の方法から適用されているがここでは試験化合物の〔３
Ｈ〕オキシトシンによって標識されたオキシトシン受容
体に対する相対的親和性を測定するために利用する。こ
の検定はオキシトシン受容体源としてラット子宮の粗製
脱調製試料を用いる。 ＩＣ６゜値（Ｃ３Ｈ）オキシトシン結合を５０％阻害す
る試験化合物濃度）は様々な濃度の化合物の存在下又は
非存在下で子宮組織を〔３Ｈ〕オキシトシンと温間して
定量する。 イデインガー ニューポート １９４４６　　ペンシルヴアニア。 アヴエニュー　５０１ １９４４６　　ペンシルヴアニア。 レーン　７４４ ワンス１− フノスアー 紙の通り 明細書１通を提出致します。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中 Ｒ＾１はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６直鎖又は分枝鎖アルキル、
   低級アルケニル、低級アルキニル、 −Ｘ＾１＾２ＣＯＯＲ＾６、−Ｘ＾１＾１−シクロ低級
   アルキル、−Ｘ＾１＾２ＮＲ＾４Ｒ＾５、−Ｘ＾１＾２
   ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５、−Ｘ＾１＾２ＣＮ又は−Ｘ＾１＾
   １ＣＸ＾１＾０＿３であり； Ｒ＾２はＨ、低級アルキル、置換又は非置換されないフ
   ェニル（置換基は１又は２個のハ ロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低 級アルキルチオ、カルボキシル、カルボ キシ低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ＿３又はヒドロキシ
   である）、２−，３−，４−ピ リジル ▲数式、化学式、表等があります▼ −Ｘ＾１＾２ＳＯＣＨ＿３、−Ｘ＾１＾２ＳＯ＿２ＣＨ
   ＿３または−Ｘ＾１＾２ＣＯＯＲ＾６であり； Ｒ＾３はＨ、−Ｘ＾１＾１ＮＲ＾１＾５Ｘａ＾１＾１Ｒ
   ＾７▲数式、化学式、表等があります▼ −ＮＨＸ＾１＾１ＮＨＲ＾７、−ＮＨＸ＾１＾１ＮＨＣ
   ＯＲ＾７、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼であり； Ｒ＾４及びＲ＾５は独立してＲ＾６であるか又はＮＲ＾
   ４Ｒ＾５基のＮと結合して非置換又はモノ又はジ置 換の飽和又は不飽和の４〜１員複素環又 はベンゾ縮合４〜１員複素環、又は更に Ｏ及びＮＣＨ＿３から選択される第２のヘテロ原子を包
   含する該複素環又は該ベンゾ縮 合複素環を形成し、ここで置換基は独立 してＣ＿１＿〜＿４アルキルから選択され；Ｒ＾６はＨ
   、低級アルキル、シクロ低級アルキル、置換又は非置換
   フェニル又は置換又は非 置換フェニル低級アルキルであり、フェ ニル又はフェニル低級アルキル置換基は １又は２個のハロ、低級アルキル、低級 アルコキシ、ニトロ又はＣＦ＿３であることができ； Ｒ＿７は低級アルキル、シクロ低級アルキル、Ｘ＾１＾
   ２−シクロ低級アルキルであり、該シクロ 低級アルキルはＣ＿３〜Ｃ＿２＿０単環又は多環式であ
   り、該多環式は架橋された縮合環又 はスピロ単位であり、このようなシクロ 低級アルキル単位は置換されないか又は 独立して次の置換基 ＝Ｘ＾９、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼ で第二級炭素の１又は２個に於て置換さ れ； Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は独立してＨ、−ＯＨ又は−ＣＨ
   ＿３であり； Ｒ＾１＾３はＨ、低級アルキル、アシル、Ｏ、シクロ低
   級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼であり； Ｒ＾１＾４は低級アルキル又はフェニル低級アルキルで
   あり； Ｒ＾１＾５はＨ、低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は−ＮＨ＿２であ
   り； Ｒ＾１＾８はＨ、ＯＨ、ＯＲ＾１＾３又は低級アルキル
   であり；ｐはその隣接した■が不飽和であるとき ０であり、 その隣接した■が飽和であるとき１ であり（但しＲ＾１＾３が０でありｐ＝１、■が不飽和
   であるときを除く）； には１又は２であり； Ｘ＾１はＨ、ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＯＨ、低級ア
   ルキル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルコキ シ、−Ｘ＾１＾１ＣＯＯＲ＾６又は−Ｘ＾１＾１ＮＲ＾
   ４Ｒ＾５であり；Ｘ＾２及びＸ＾３は独立してＨ、−Ｏ
   Ｈ、−ＮＯ＿２、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキ
   ル又は低 級アルコキシであり； Ｘ＾７はＯ、Ｓ、ＨＨ又はＮＲ＾１＾５であるが、Ｒ＾
   １がＨでないときのみＸ＾７はＮＲ＾１＾５であること
   ができ；Ｘ＾９及びＸ＾９は独立してＮＲ＾１＾８又は
   ０であり；Ｘ＾１＾０は、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり； Ｘ＾１＾１及びＸ＾１＾１は独立して不存在であるか又
   はＣ＿１＿〜＿４直鎖又は分枝鎖アルキリデンであり；
   Ｘ＾１＾２はＣ＿１＿〜＿４直鎖又は分枝鎖アルキルで
   あり；そして ■は飽和又は不飽和結合である。〕 で表わされる化合物及びその医薬的に使用し得る塩（但
   し、Ｒ＾１＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼であるとき Ｒ＾３はＨである）。 ２、Ｒ＾１がＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６直鎖又は分枝鎖アルキ
   ルであり Ｒ＾２が置換又は非置換フェニル（置換基は１又は２個
   のハロ、低級アルキル、低級アル コキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ ル、カルボキシ低級アルキル、ニトロ、 −ＣＦ＿３又はヒドロキシであることができる）であり Ｒ＾３が−Ｘ＾１＾１ＮＲ＾１＾６Ｘａ＾１＾１Ｒ＾７
   ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＮＨＸ＾１＾１ＮＨＲ＾７、−ＮＨＸ＾１＾１ＮＨＣ
   ＯＲ＾７、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＾６がＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、置換
   又は非置換フェニル又は置換又は非 置換フェニル低級アルキルであり、フェ ニル又はフェニル低級アルキル置換基が １又は２個のハロ、低級アルキル、低級 アルコキシ、ニトロ又はＣＦ＿３であることができ Ｒ＿７が低級アルキル、シクロ低級アルキル、Ｘ＾１＾
   ２−シクロ低級アルキルであり、該シクロ 低級アルキルがＣ＿３〜Ｃ＿２＿０単環又は多環式であ
   り、該多環式が架橋された縮合環又 はスピロ単位であり、このようなシクロ 低級アルキル単位が置換されていないか 又は独立して次の置換基 ＝Ｘ＾９、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼ で第二級炭素の１又は２個に於て置換さ れており、 Ｒ＾９及びＲ＾１＾０が独立してＨであり、Ｒ＾１＾３
   がＨであり、 Ｒ＾１＾４が低級アルキル又はフェニル低級アルキルで
   あり、 Ｒ＾１＾５がＨ、低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は−ＮＨ＿２であ
   り、 Ｒ＾１＾６がＨ、ＯＨ又は低級アルキルであり、ｐがそ
   の隣接した■が不飽和であるとき ０であり、 その隣接した■が飽和であるとき１ であり、 ｒが１であり、 Ｘ＾１がＨであり、 Ｘ＾７が０であり、 Ｘ＾９及びＸ＾９が独立してＮＲ＾１＾８又は０であり
   、Ｘ＾１＾１及びＸ＾１＾１が独立して不存在であるか
   又はＣ＿１＿〜＿４直鎖又は分枝鎖アルキリデンであり
   、Ｘ＾１＾２がＣ＿１＿〜＿４直鎖又は分枝鎖アルキル
   であり、■が飽和又は不飽和結合である 請求項１記載の化合物及びその医薬的に使用し得る塩。 ３、（＋／−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル
   −２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
   アゼピン−３−イル）−Ｎ′−トリシクロ（３，３，１
   ，１（３，７））デシ−２−イル−ウレア （＋）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メ チル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
   ゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−トリシクロ（３，３
   ，１，１（３，７））デシ−２−イル−ウレア （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メ チル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
   ゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−トリシクロ（３，３
   ，１，１（３，３，１，１（３，７））（３，７））デ
   シ−１−イル−ウレア （＋／−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１ −メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−
   ベンゾジアゼピン−３−イル）−トリシクロ（３，３，
   １，１（３，７））デカン−１−カルボキサミド （＋／−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１ −メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−
   ベンゾジアゼピン−３−イル）−トリシクロ（３，３，
   １，１（３，７））デカン−１−アセタミド） （＋／−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１ −メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−
   ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−トリシクロ（３
   ，３，１，１（３，７））デシ−１−イル−メチル）−
   ウレア （＋／−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１ −メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−
   ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−メチルトリシクロ
   （３，３，１，１（３，３，１，１（３，７））（３，
   ７））デカン−１−アセタミド （１Ｓ）−（１，α（ＲＳ），４，α）） −Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−
   ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−
   イル）−７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ（２
   ，２，１）ヘプタン−１−メタンスルホンアミド （１Ｒ−（１，α（ＲＳ），４，α））− Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
   −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
   ル）−７，７−ジメチル−２−オキソービシクロ（２，
   ２，１）ヘプタン−１−メタンスルホンアミド （＋／−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１ −メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−
   ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−トリシクロ（３
   ，３，１，０（３，７））デシ−２−イル−ウレア α−（（（（２，３−ジヒドロ−１−メチ ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
   ジアゼピン−３−イル）アミノ）カルボニル）アミノ）
   ベンゼン酢酸エチルエステル、α異性体 （＋／−）−１，２，３，５−テトラヒド ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−（ト
   リシクロ（３，３，１，１（３，７））デシ−１−イル
   メチル）−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カル
   ボキサミド（＋／−）−１，２，３，５−テトラヒド ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｎ−（ト
   リシクロ（３，３，１，１（３，７））デシ−２−イル
   −４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−カルボキサミ
   ド （１Ｒ−（１，α（Ｒ＾＊），４，α））−Ｎ−（２，
   ３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル
   −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−７，
   ７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ（２，２，１）ヘ
   プタン−１−メタンスルホンアミド （１Ｒ−（１，α（Ｓ＾＊），４，α））−Ｎ−２，３
   −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−
   １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−７，７
   −ジメチル−２−オキソービシクロ（２，２，１）ヘプ
   タン−１−メタンスルホンアミド Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２ −オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
   ピン−３−イル）−２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル
   −ビシクロ（２，２，１）ヘプタン−１−メタンスルホ
   ンアミド、異性体Ａ及び異性体Ｂ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２ −オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
   ピン−３−イル）−２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル
   −ビシクロ（２，２，１）ヘプタン−１−メタンスルホ
   ンアミド 〔３（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１ −メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−
   ベンゾジアゼピン−３−イル）〕−２−オキソ−１，７
   ，７−トリメチル−ビシクロ（２，２，１）ヘプタン−
   ３−アセタミド 〔３（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１ −メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−
   ベンゾジアゼピン−３−イル）〕−２−オキソ−１，７
   ，７−トリメチル−ビシクロ（２，２，１）ヘプタン−
   ３−アセタミド （１Ｓ−（１，α，（Ｓ＾＊），４，α））−Ｎ−（２
   ，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニ
   ル−Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−７，
   ７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ（２，２，１）ヘ
   プタン−１−メタンスルホンアミド （１Ｓ−（１，α（Ｒ＾＊，４，α））−Ｎ−（２，３
   −ジヒドロ−，−メチル−２−オキソ−５−フェニル−
   １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−７，７
   −ジメチル−２−オキソ−ビシクロ（２，２，１）ヘプ
   タン−１−メタンスルホンアミド 〔３（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１ −メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−
   ベンゾジアゼピン−３−イル）〕−２−ヒドロキシ−１
   ，７，７−トリメチル−ビシクロ（２，２，１）ヘプタ
   ン−３−アセタミド、異性体Ａ及び異性体Ｂ及び 〔３（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１ −メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−
   ベンゾジアゼピン−３−イル）〕−２−オキソ−１，７
   ，７−トリメチルビシクロ（２，２，１）ヘプタン−３
   −カルボキサミド からなる群より選択される請求項２記載の化合物。 ４、（＋）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
   −オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
   ピン−３−イル）−Ｎ′−トリシクロ（３，３，１，１
   （３，７））デシ−２−イル−ウレア （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メ チル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
   ゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−トリシクロ（３，３
   ，１，１（３，３，１，１（３，７））（３，７））デ
   シ−１−イル−ウレア （１Ｒ−（１，α（Ｓ＾＊），４，α））−Ｎ−（２，
   ３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル
   −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−７，
   ７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ（２，２，１）ヘ
   プタン−１−メタンスルホンアミド及び Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２ −オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
   ピン−３−イル）−２−ヒドロキシ−７，７−ジメチル
   −ビシクロ（２，２，１）ヘプタン−１−メタンスルホ
   ンアミド からなる群より選択される請求項３記載の化合物。 ５、オキシトシン受容体を請求項１記載の化合物と接触
   させることを特徴とするオキシトシンの該受容体への結
   合を拮抗する方法。 ６、オキシトシン受容体を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中 Ｒ＾１はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６直鎖又は分枝鎖アルキル、
   低級アルケニル、低級アルキニル、 −Ｘ＾１＾２ＣＯＯＲ＾６、−Ｘ＾１＾１−シクロ低級
   アルキル、−Ｘ＾１＾２ＮＲ＾４Ｒ＾５、−Ｘ＾１＾２
   ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５、−Ｘ＾１＾２ＣＮ、又は−Ｘ＾１
   ＾１ＣＸ＾１＾０＿３；であり；Ｒ＾２はＨ、低級アル
   キル、置換された又は置換されないフェニル（置換基は
   １又は２個 のハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、カルボキシル、カル ボキシ低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ＿３又はヒドロキ
   シである）、２−、３−、４− ピリジル ▲数式、化学式、表等があります▼ −Ｘ＾１＾２ＳＯＣＨ＿３、−Ｘ＾１＾２ＳＯ＿２ＣＨ
   ＿３、又は−Ｘ＾１＾２ＣＯＯＲ＾６であり； Ｒ＾１＾３はＨ、−Ｘ＾１＾１ＮＲ＾１＾８Ｘａ＾１＾
   １Ｒ＾７▲数式、化学式、表等があります▼ Ｘ＾１＾１ＮＲ＾１＾８ＣＸａ＾１＾１Ｒ＾７▲数式、
   化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘ＾１＾１ＮＲ＾１＾８ＣＸ＾９Ｘ＾１＾１Ｒ＾７又は
   ▲数式、化学式、表等があります▼、であり； Ｒ＾４及びＲ＾５は独立してＲ＾６であるか又はＮＲ＾
   ４Ｒ＾５基のＮと結合して非置換又はモノ又はジ置 換の飽和又は不飽和の４〜７員複素環又 はベンゾ縮合４〜７員複素環又は更にＯ 及びＮＣＨ＿３から選択される第２のヘテロ原子を包含
   する該複素環又は該ベンゾ縮合 複素環を形成し、置換基は独立してＣ＿１＿〜＿４アル
   キルから選択され Ｒ＾６はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、置換
   又は非置換フェニル又は置換又は非 置換フェニル低級アルキルであり、フェ ニル又はフェニル低級アルキル置換基は １又は２個のハロ、低級アルキル、低級 アルコキシ、ニトロ又はＣＦ＿３であることができ； Ｒ＿７は低級アルキル、シクロ低級アルキル、Ｘ＾１＾
   ２−シクロ低級アルキルであり、該シクロ 低級アルキルはＣ＿３〜Ｃ＿２＿０単環又は多環式であ
   り、該多環式は架橋された縮合環又 はスピロ単位であり、このようなシクロ 低級アルキル単位は置換されていないか 又は独立して次の置換基 ＝Ｘ＾９、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼ で第２級炭素の１又は２個に於て置換さ れており； Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は独立してＨ、−ＯＨ又は−ＣＨ
   ＿３であり； Ｒ＾１＾３はＨ、低級アルキル、アシル、Ｏ、シクロ低
   級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼であり； Ｒ＾１＾４は低級アルキル又はフェニル低級アルキルで
   あり； Ｒ＾１＾５はＨ、低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は−ＮＨ＿２であ
   り； Ｒ＾１＾８はＨ、ＯＨ、ＯＲ＾１＾３又は低級アルキル
   であり；ｐはその隣接した■が不飽和であるとき ０であり、 その隣接した■が飽和であるとき１ であり（但しＲ＾１＾３が０でありｐ＝１、■が不飽和
   であるときを除く）； ｒは１又は２であり； Ｘ＾１はＨ、−ＮＯ＿２、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＯＨ、低級
   アルキル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルコキ シ、−Ｘ＾１＾１ＣＯＯＲ＾６又は−Ｘ＾１＾１ＮＲ＾
   ４Ｒ＾５であり；Ｘ＾２及びＸ＾３は独立してＨ、−Ｏ
   Ｈ、−ＮＯ＿２、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキ
   ル又は低 級アルコキシであり； Ｘ＾７はＯ、Ｓ、ＨＨ又はＮＲ＾１＾５であるが、Ｘ＾
   ７はＲ＾１がＨでないときのみＮＲ＾１＾５であること
   ができ；Ｘ＾９及びＸ＾９は独立してＮＲ＾１＾６又は
   ０であり；Ｘ＾１＾０はＦ、Ｃｌ又はＢｒであり； Ｘ＾１＾１及びＸ＾１＾１は独立して存在しないか又は
   Ｃ＿１＿〜＿４直鎖又は分枝鎖アルキリデンであり；Ｘ
   ＾１＾２はＣ＿１＿〜＿４直鎖又は分枝鎖アルキルであ
   り；そして ■は飽和又は不飽和結合である。〕 で表わされる化合物及びその医薬的に使用し得る塩（但
   しＲ＾３はＲ＾１＾３が▲数式、化学式、表等がありま
   す▼又は▲数式、化学式、表等があります▼であるとき
   Ｈである）と接触させ ることを特徴とするオキシトシンの該受容体への結合を
   拮抗する方法。 ７、請求項６記載の化合物の医薬的に有効な量を投与す
   ることを特徴とする早産の治療方法。 ８、請求項６記載の化合物の医薬的に有効な量を投与す
   ることを特徴とする月経困難症の治療方法。 ９、請求項６記載の化合物の医薬的に有効な量を投与す
   ることを特徴とする帝王切開前の出産を阻止する方法。