[go: up one dir, main page]

ES2208324T3 - Amidas aromaticas. - Google Patents

Amidas aromaticas.

Info

Publication number
ES2208324T3
ES2208324T3 ES00927557T ES00927557T ES2208324T3 ES 2208324 T3 ES2208324 T3 ES 2208324T3 ES 00927557 T ES00927557 T ES 00927557T ES 00927557 T ES00927557 T ES 00927557T ES 2208324 T3 ES2208324 T3 ES 2208324T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
propionyl
amino
compound according
chloronaphthalene
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00927557T
Other languages
English (en)
Inventor
Justin Stephen Bryans
John Colm O'toole
David Christopher Horwell
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2208324T3 publication Critical patent/ES2208324T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/16—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la **fórmula** donde R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o alquenilo C2-C4; R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1- C4, fenilo o bencilo, o tomados en conjunto con el nitrógeno al cual están unidos, completan un anillo que tiene de 4 a 7 átomos del anillo, siendo uno de ellos, opcionalmente, oxígeno; X es (CH2)n, CHMe-(CH2)n-1 o (CH2)n-1CHMe, n es 1, 2 ó 3; R4 es un grupo aromático o heteroaromático seleccionado entre: en los que R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, nitro, N3 o CF3 y R6 es hidrógeno, alquilo C1-4, -(C=O)Me, -(C=O)NH2, ó ; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que en la fórmula I: cuando R1 sea CH3, (X)n sea (CH2)3 y R2 y R3 sean ambos etilo, R4 no sea 7-cloroisoquinol-4-ilo; cuando R1 sea H, (X)n sea (CH2)2 y R2 y R3 sean ambos etilo, R4 no sea bencilo, 4-metilbencilo, 4-clorobencilo, 2-clorobencilo, 4-bromobencilo, 3-etilbencilo, 4-isopropilbencilo, 4-n-propilbencilo, 3-n-butilbencilo, 2-t-butilbencilo, 4-s-butilbencilo ni 2 bromobencilo; cuando R1 sea metilo o etilo, (X)n sea CHMeCH2 y NR2R3 sea N-piperidinilo, R4 no sea bencilo; cuando R1 sea H, (X)n sea CH2 y R4 sea bencilo, NR2R3 no sea NHCH2Ph, N-piperidinilo, NH-t-butilo, N-morfolinilo, N-pirrolidinilo, N-azepinilo, N(CH3)2 o N(CH2CH3)2; y cuando R1 sea n-butilo, (X)n sea (CH2)2.

Description

Amidas aromáticas.
Campo de la invención
La presente invención proporciona amidas aromáticas que resultan de utilidad como agentes del SNC, en especial, para tratar la depresión, el dolor, la ansiedad, la esquizofrenia y los trastornos convulsivos.
Antecedentes de la invención
Los trastornos del sistema nervioso central se han convertido en una de las enfermedades más comunes y más debilitantes que afectan actualmente a los seres humanos. Ahora se sabe que trastornos específicos tales como la depresión y la esquizofrenia, son aflicciones comunes y que se diagnostican en forma habitual. Estas enfermedades causan pérdidas significativas en la aptitud de un ser humano para trabajar y llevar a cabo las actividades diarias normales y, en muchos casos, requieren largos períodos de internación o institucionalización. Recién hace muy poco tiempo que se cuenta con nuevos tratamientos, tales como los inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos, por ejemplo, y que son eficaces para muchas personas. Desgraciadamente, estos agentes no son eficaces para todos los casos de depresión y por cierto, pueden conllevar a reacciones adversas significativas en algunos pacientes.
Otros trastornos del SNC, tales como el dolor crónico y los trastornos convulsivos, sólo son marginalmente tratables y estos tratamientos a menudo se relacionan con riesgos para la salud inaceptablemente altos; por ejemplo, el uso prolongado de analgésicos narcóticos para tratar el dolor crónico, por lo general provoca una adicción a los fármacos que se están empleando, cuyos resultados pueden ser devastadores para el paciente.
Consecuentemente, sigue existiendo la necesidad de encontrar nuevos medicamentos para tratar de un modo eficaz los trastornos del SNC, sin que presenten desventajas y riesgos inaceptables. Ahora he descubierto una serie de amidas aromáticas que se pueden utilizar para tratar estos trastornos del SNC y que tienen una muy buena relación riesgo a beneficio. Los compuestos de la invención son las alquilamidas que tienen un grupo aromático unido al átomo de nitrógeno de la amida.
En la técnica previa se conocen varias alquilamidas de N-arilo. Por ejemplo, Ronsisvalle y colaboradores describieron una serie de acetamidas de N-tienilo analgésicas en Eur. J. Med. Chem. 23(6): 553-559, 1988.
La Patente de los Estados Unidos No. 4.203.988 describe ciertos derivados de amida de N-piridilo como inhibidores de la secreción gástrica, mientras que el documento de patente US No. 3.163.645 describe a las amidas de N-piridilo como analgésicos.
El documento de patente US No. 5.372.931 describe las amidas de N-alcoxifenilo y N-alcoxinaftilo como útiles en ciertos métodos analíticos y de diagnóstico.
Elslager y colaboradores, en J. Med. Chem. 9: 378-91, 1966, describen ciertas amidas de N-naftilo como intermediarios útiles en la síntesis de naftil-alquilendiaminas sustituidas con arilazo. De un modo similar, Elslarger y colaboradores, describieron ciertas amidas de N-quinolilo en J. Med. Chem. 12: 600-7, 1966.
La Patente de los Estados Unidos No. 3.118.941 describe ciertas N-(dietilaminoetil)-N-bencilaminas útiles como inhibidores de la monoamina oxidasa.
Larizza y colaboradores, en Gazz. Chim. Ital. 90: 848-62, 1960, describen etilbencilaminas N-mono- y N,N-di-sustituidas con propiedades antihistamínicas.
Möhrle y colaboradores, en Arch. Pharm. 316: 251-6, 1983, describen la preparación de ciertas formamidas de N-bencilaminometilo. De un modo similar, Möhrle y colaboradores, describen ciertas formamidas sustituidas en Arch. Pharm. 303: 531-44, 1970, ciertas formamidas de N-bencilo en Arch. Pharm. 316: 222-9, 1983 y en Tetrahedron 26: 4895-900, 1970.
Schwartz y colaboradores, en Tet. Lett. 23: 979-82, 1982, describen N-bencilamidas de etilo.
El documento de patente WO 98/50343 describe ciertas carboxamidas de naftilo y quinolilo para usar en el tratamiento de los trastornos del SNC. El documento de patente WO 98/13336 y la Patente de los Estados Unidos No. 5.654.301 describen ciertas N-bencilamidas con actividad en el SNC.
Los compuestos provistos por la presente invención se caracterizan como amidas de N-arilo novedosas, que tienen buenas actividades en el SNC y que, por lo tanto, son útiles para tratar la depresión, la ansiedad, el dolor, la esquizofrenia y los trastornos convulsivos, tales como la epilepsia.
Sumario de la invención
La presente invención provee alquilamidas de N-arilo definidas por la Fórmula I
1
en la cual:
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4};
R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo, o tomados en conjunto con el nitrógeno al cual están unidos, completan un anillo que tiene de 4 a 7 átomos del anillo, siendo uno de ellos, opcionalmente, oxígeno; X es (CH_{2})_{n}, CHMe-(CH_{2})_{n-1} o (CH_{2})_{n-1}CHMe, n es 1, 2 ó 3;
R^{4} es un grupo aromático o heteroaromático seleccionado entre:
2
en los que R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, nitro, N_{3} o CF_{3} y R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -(C=O)Me, -(C=O)NH_{2}, 3 ó 4 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos preferidos de la invención tienen la Fórmula I, en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son, independientemente, alquilo C_{1}-C_{4} y R^{4} es naftilo, naftilo sustituido, fluoreno o fluoreno sustituido. También resultan preferidos los compuestos de la Fórmula I en la que n es 2 ó 3.
Otra realización de la presente invención consiste en una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I mezclado con un vehículo, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el mismo.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de los trastornos del SNC, incluso los trastornos neurodegenerativos, el dolor, la depresión, las convulsiones, la ansiedad, la esquizofrenia y los ataques.
Los trastornos neurodegenerativos incluyen, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica.
La presente invención también cubre el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos conocidos como lesión cerebral aguda. Estos incluyen, aunque en forma no limitativa, el accidente cerebrovascular, el traumatismo de cráneo y la asfixia.
El accidente cerebrovascular se refiere a una enfermedad cerebral vascular y también se lo denomina como ataque cerebrovascular (CVI, Cerebral Vascular Incident) e incluye el accidente cerebrovascular tromboembólico agudo. El accidente cerebrovascular incluye tanto la isquemia focal como global. También quedan incluidos los ataques cerebrales isquémicos transitorios y otros problemas cerebrovasculares acompañados por isquemia cerebral. También se incluye un paciente sometido a una endarterectomía de carótida específicamente o a otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares en general, o procedimientos vasculares de diagnóstico, incluso angiografía cerebral y similares.
Otros casos son el traumatismo de cráneo, el traumatismo de médula espinal o una lesión por anoxia general, hipoxia, hipoglucemia, hipotensión, así como también, lesiones similares observadas durante los procedimientos por un émbolo, hiperfusión e hipoxia.
La presente invención sería útil en una variedad de eventos, como por ejemplo, durante una cirugía de bypass cardíaco, en casos de hemorragia intracraneal, en la asfixia perinatal, en el paro cardíaco y en el status epiléptico.
El dolor se refiere tanto al dolor agudo, así como también, al crónico.
El dolor agudo por lo general es de corta duración y se vincula con una hiperactividad del sistema nervioso simpatético. Los ejemplos son el dolor postoperatorio y la alodinia.
El dolor crónico por lo general se define como un dolor que persiste entre 3 a 6 meses e incluye los dolores somatogénicos y los dolores psicogénicos. Otro dolor es el nociceptivo.
Otro dolor más es aquél causado por una lesión o infección de los nervios sensoriales periféricos. Incluye, entre otros, el dolor por: un traumatismo nervioso periférico, una infección con el virus del herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsión del plexo, neuroma, amputación de una extremidad y vasculitis. El dolor neuropático también es producto del daño nervioso por el alcoholismo crónico, la infección con el virus de inmunodeficiencia humano, el hipotiroidismo, la uremia o las deficiencias vitamínicas. El dolor neuropático incluye, entre otros, el dolor causado por las lesiones nerviosas, tales como por ejemplo, el dolor que padecen los diabéticos.
El dolor psicogénico es el que se produce sin un origen orgánico, tale como el dolor lumbar, el dolor facial atípico y la cefalea crónica.
Otros tipos de dolor son: dolor inflamatorio, dolor osteoartrítico, neuralgia trigeminal, dolor por cáncer, neuropatía diabética, síndrome de piernas inquietas, neuralgia herpética y postherpética aguda, causalgia, avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital, gota, miembro fantasma, quemadura, IBS (Irritable Bowel Syndrome, síndrome de los intestinos irritables) y otras formas de neuralgia, síndrome del dolor neuropático e idiopático.
Un médico idóneo podrá determinar la situación apropiada en la que los pacientes son susceptibles a -o que corren el riesgo de- por ejemplo, sufrir un accidente cerebrovascular, así como también, de padecer un accidente cerebrovascular para la administración por los métodos de la presente invención.
Los compuestos de la invención también resultan de utilidad en el tratamiento de la depresión. La depresión puede ser el resultado de una enfermedad orgánica, secundaria al estrés asociado con una pérdida personal o con un origen idiopático. Existe una fuerte tendencia a que en una familia se produzcan algunas formas de depresión, lo que sugiere una causa del tipo mecánico, al menos, para algunas formas de depresión. El diagnóstico de la depresión se hace básicamente por cuantificación de las alteraciones en el estado de ánimo de los pacientes. Estas evaluaciones del estado de ánimo por lo general las lleva a cabo un médico o las cuantifica un neuropsicólogo usando escalas de clasificación convalidadas, tales como la Escala de calificación de la depresión de Hamilton o la Escala breve de apreciación psiquiátrica. Se han diseñado varias escalas más para cuantificar y medir el grado de alteraciones del humor en pacientes con depresión, tales como insomnio, dificultades con la concentración, falta de energía, sensaciones de falta de valor y culpa. Las normas para el diagnóstico de la depresión, así como también todos los diagnósticos psiquiátricos se han compilado en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [Manual estadístico y de diagnóstico de los trastornos mentales] (Cuarta edición) denominado manual DSM-IV-R, publicado por la American Psychiatric Association [Asociación Americana de Psiquiatría], 1994.
También se espera que los compuestos de la presente invención sean de utilidad en el tratamiento de la ansiedad, el pánico, la esquizofrenia y los ataques, tal como se demuestra por medio de procedimientos farmacológicos estándar.
La invención también proporciona un método para el tratamiento de los trastornos del SNC en mamíferos, que comprende administrar una cantidad eficaz para el SNC de un compuesto de la Fórmula I a un mamífero que necesita tratamiento.
Descripción detallada de la invención
Tal como se emplea en la presente, la expresión "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a cadenas de carbono rectas y ramificadas que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo.
"Alquenilo C_{2}-C_{4}" significa etileno, 2-propileno y 2- ó 3-butileno.
"Halo" se refiere a fluoro, cloro bromo y yodo.
"Arilo sustituido" y "heteroarilo sustituido" se refieren a cualquiera de los sistemas de anillos cíclicos que se describieran anteriormente, en los que el grupo R^{5} es distinto de hidrógeno, por ejemplo, en los que R^{5} es halo, alquilo C_{1}-C_{4}, nitro o CF_{3}. Los grupos arilo sustituido y heteroarilo sustituido típicos incluyen de este modo 3-cloronaftilo, 4-nitronaftilo, 4-nitrobenzofuranilo, 3-metilbenzotienilo e indol de 1-metil-3-trifluorometilo. Estos son compuestos de la Fórmula I en la que R^{4} es un aromático o heteroaromático cíclico, bicíclico o tricíclico que lleva un sustituyente definido como R^{5}, donde R^{5} es distinto de hidrógeno. El grupo
5
es un anillo de naftilo que puede unirse al nitrógeno de la amida (de la Fórmula I) en cualquier posición del anillo. Este anillo se puede sustituir en cualquier posición disponible del anillo por el grupo R^{5}. Los ejemplos específicos incluyen:
6
Los ejemplos específicos del grupo:
7
incluyen:
8
Los ejemplos específicos del grupo:
9
incluyen:
90
Los ejemplos específicos del grupo:
10
incluyen
11
Los ejemplos específicos del grupo:
12
incluyen:
13
Los ejemplos específicos del grupo:
14
incluyen:
15 
\newpage
Los ejemplos específicos del grupo:
16
incluyen
17
Los ejemplos específicos del grupo:
18
incluyen
19
Los ejemplos específicos del grupo:
20
incluyen
21
Los ejemplos específicos del grupo:
22 
\newpage
incluyen
23
Los compuestos de la presente invención son aminas y como tales forman sales farmacéuticamente aceptables con facilidad, por reacción con los ácidos orgánicos e inorgánicos comunes. Los ácidos típicos comúnmente utilizados para formar sales incluyen el ácido hidroclórico, nítrico, fosfórico y sulfúrico, así como también, el ácido acético, cítrico, malónico, tartárico, succínico, salicílico, metansulfónico, oxálico y benzoico. Se puede usar cualquier ácido orgánico o inorgánico común para formar las sales farmacéuticamente aceptables de esta invención y el ácido específico a utilizar es bien conocido dentro de la pericia de la técnica.
Los compuestos provistos por la presente invención se pueden preparar por cualquiera de varios métodos bien conocidos para quienes tienen conocimientos comunes en la técnica de la química orgánica. En una síntesis típica, una alquildiamina de N-arilo se acila, por ejemplo, por reacción con un haluro de arilo o por acoplamiento de un ácido de arilo a la amida, en presencia de un reactivo de acoplamiento peptídico común, tal como DCC, (diciclohexilcarbodiimida). Dicha síntesis se puede ilustrar por el Esquema 1, en el que primero se prepara una diamina de alquilo, haciendo reaccionar un haluro de acilo sustituido con halo con una amina HNR^{2}R^{3}, para proporcionar la correspondiente amida sustituida con halo; haciendo reaccionar la amida sustituida con halo con una amina de arilo ArNH_{2}, para proporcionar una arilaminoamida; reduciendo el carbonilo de amida para proporcionar la correspondiente alquilamina de arilamino; y luego acilando el átomo de nitrógeno del arilamino para proporcionar el compuesto de la Fórmula II. La secuencia sintética se ilustra en el Esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
Un método alternativo para preparar los compuestos de la invención comprende alquilar una amina primaria o secundaria terminal de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que uno o ambos R^{2} y R^{3} son hidrógeno, por reacción con un agente alquilante, tal como haluro de alquilo. La reacción se describe mediante el Esquema 2, que ilustra la síntesis de la amina primaria o secundaria de acuerdo con el esquema general indicado con anterioridad, seguido por una reacción con un agente alquilante común.
\newpage
Esquema 2
26
En el esquema anterior, el haluro de ácido sustituido con halo se hace reaccionar con una amina que lleva un grupo que se elimina fácilmente, tal como bencilo. Ésta es una reacción de acilación normal, que por lo general se lleva a cabo en un disolvente, tal como diclorometano o tolueno y que normalmente se completa en el transcurso de 30 minutos a 1 hora, cuando se efectúa a una temperatura de entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente 60ºC. La amida resultante se aísla fácilmente eliminando el disolvente, y posteriormente se hace reaccionar con una amina R^{4}NH_{2}, en presencia de una base, tal como carbonato de sodio o trietilamina y, por lo general, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o éter de dietilo. La amida sustituida con amino resultante se aísla fácilmente eliminando el disolvente y por lo general no se requiere otra purificación. La amida sustituida con amino se reduce fácilmente por reacción con un agente reductor, tal como hidruro de litio-aluminio o borohidruro sódico, proporcionando así una diamina de alquileno. La diamina de alquileno se acopla a un grupo acilo, por ejemplo, por acilación común con un anhídrido ácido o haluro ácido (por ejemplo, R^{1}-C(=O)-O-C(=O)-R^{1} o R^{1}-C(=O)-halo o haciendo reaccionar el ácido libre R^{1}COOH con la amina, usando un reactivo de acoplamiento, tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC).
La amida correspondiente luego se convierte en una amina primaria o secundaria, por ejemplo, eliminando un grupo tal como bencilo, hidrogenación catalítica normal. La amina resultante luego se hace reaccionar con un agente alquilante común, tal como un haluro de alguilo (R^{3}-halo) y el producto resultante de la Fórmula I se aísla eliminando cualquier disolvente de la reacción y agente alquilante en exceso. El compuesto de la invención puede volver a purificarse si así se desea por métodos convencionales, tales como cristalización, por ejemplo, a partir de disolventes tales como metanol, éter de dietilo, acetato de etilo y similares, o por cromatografía sobre soportes sólidos, tales como gel de sílice.
Otra forma más de preparar los compuestos de la invención es comenzando con una amina de arilo (R^{4}NH_{2}), acilándola con un anhídrido o haluro de acilo para formar una amida y luego alquilando la amida con un haluro de alquilo sustituido con amino. Este proceso se describe en el Esquema 3 presentado a continuación.
Esquema 3
27
Estas reacciones se llevan a cabo en condiciones sintéticas orgánicas normales. Por ejemplo, una amina de arilo, tal como 3-naftilamina, se puede hacer reaccionar con cloruro de acetilo en un disolvente tal como tolueno. Se puede utilizar una base tal como trietilamina como un depurador ácido, si así se desea. La reacción se completa sustancialmente en el transcurso de 1 a 2 horas cuando se lleva a cabo a una temperatura aproximada de 30 a 60ºC, y la amida del producto se aísla fácilmente eliminando el disolvente de reacción. La amina luego se alquila por reacción con un haluro de amino-alquilo sustituido con amino para proporcionar el compuesto de la invención de la Fórmula I.
La síntesis de los compuestos específicos de la invención se ilustra en forma más pormenorizada mediante los siguientes ejemplos detallados. Los ejemplos son sólo representativos y no pretenden limitar el alcance de la invención en ningún aspecto.
Ejemplo 1
28
Reactivos: (i) cloruro de propionilo, Et_{3}N; (ii) NaH, Et_{2}NCH_{2}CH_{2}Cl.HCl
1-amino-4-cloronaftaleno de N-propionilo
A una solución agitada de 1-amino-4-cloronaftaleno (0,70 g, 3,9 mmol) en diclorometano (50 ml) se adicionó trietilamina (1,0 ml, 7 mmol), seguido por cloruro de propionilo (0,5 ml, 5,8 mmol). Después de 20 minutos la mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con HCl 2N (100 ml), seguido por carbonato de sodio saturado (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se tituló con una mezcla de acetato de etilo y heptano (130 ml, 3:10) para proporcionar 0,62 g (67%) del compuesto deseado como un sólido blanco.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 1,33 (3H, t, J = 6Hz) ; 2,56 (2H, q, J = 6Hz); 7,47 (1 H, br s); 7,52-7,70, 4H, m); 7,84 (1H, m); 8,32 (1 H, m).
MS ES^{+}: m/z 236 ([MH]^{+}, 16%), 234 ([MH]^{+}, 48%).
IR (película delgada) \nu_{max} (cm^{-1}):1652, 2922, 3300.
N-(2-dietilaminoetil)-1-amino-4-cloronaftaleno de N-propionilo
A una solución agitada de 1-amino-4-cloronaftaleno de N-propionilo (400 mg, 1,7 mmol) en dimetilformamida seca (40 ml) se adicionó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 0,2 g, 5 mmol). Después de 20 minutos, se adicionó hidrocloruro de 2-dietilaminoetilcloruro (0,4 g, 2,8 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 2 horas más. Se adicionó agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (metanol:agua 7:3) para proporcionar 0,27 g (47%) del producto deseado como un aceite incoloro.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 0,97 (9H, m); 1,80 (1H, m); 2,01 (1H, m); 2,50 (4H, m); 2,69 (2H, t, J = 7Hz); 3,34 (1H, m); 4,33 (1H, m); 7,36 (1H, d, J = 8 Hz); 7,55-7,70 (3H, m); 7,84 (1 H, m); 8,34 (1H, d, J= 8 Hz).
MS CI: m/z 233 ([MH]^{+}, 100%).
IR (película delgada) \nu_{max}(cm^{-1}):1667, 2970.
Microanálisis para C_{19}H_{25}N_{2}OCl
Calculado: C 68,56% H 7,57% N 8,42%
Hallado: 68,29% 7,78% 8,20%
Ejemplo 2
29
Reactivos: (i) cloruro de propionilo, Et_{3}N; (ii) NaH, Et_{2}NCH_{2}CH_{2}Cl.HCl
4-amino-9-fluorenona de N-propionilo
A una solución agitada de 4-amino-9-fluorenona (0,20 g, 1,0 mmol) en diclorometano (40 ml) se adicionó trietilamina (0,5 ml, 3,5 mmol), seguido por cloruro de propionilo (0,5 ml, 5,8 mmol). Después de 20 minutos, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con HCl 2N (100 ml) seguido por carbonato de sodio saturado (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (flash) (sílice, heptano:acetato de etilo 7:3) para proporcionar 164 mg (63%) del material deseado como un aceite amarillo.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 1,36 (3H, br t); 2,56 (2H, br q); 7,18-7,38 (4H, m); 7,41-7,60, (2H, m); 7,71 (1 H, d, J = 8 Hz); 7,83 (1 H, br s).
IR (película delgada) \nu_{max}, (cm^{-1}): 1659, 1716, 3258.
N-(2-dietilaminoetil)-4-amino-9-fluorenona de N-propionilo
Se disolvió 4-amino-9-fluorenona de N-propionilo (158 mg, 0,6 mmol) en dimetilformamida seca (40 ml) e hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 80 mg, 1,2 mmol). Después de 20 minutos, se adicionó hidrocloruro de 2-dietilaminoetilcloruro (250 mg, 1,4 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC. Después de 10 minutos la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml). La mezcla se diluyó con carbonato de sodio saturado (150 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (flash) (sílice, diclorometano:éter de dietilo 9:1 y luego 1:4) para proporcionar 0,16 g (73%) del producto deseado como un aceite incoloro.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 0,95 (6H, t, J = 7 Hz); 1,05 (3H, t, J = 7 Hz); 2,08 (2H, m); 2,50 (4H, m); 2,69 (2H, m); 3,34 (1H, m); 4,34 (1H, m); 7,30-7,75 (7H, m).
MS CI: m/z 351 ([MH]^{+}, 100%).
IR (película delgada) \nu_{max}, (cm^{-1}): 1652, 1716, 2970.
Microanálisis para C_{22}H_{26}N_{2}O_{2}
Calculado: C 75,40% H 7,48% N 7,99%
Hallado 75,55% 7,57% 7,94%
Ejemplos 3-15
Siguiendo el procedimiento general de los ejemplos 1 y 2, se prepararon varios compuestos adicionales de la Fórmula I, los que se describen en la Tabla I presentada a continuación.
Los compuestos de la Fórmula I fueron evaluados en ensayos convencionales, tanto in vivo como in vitro utilizados rutinariamente para medir la aptitud de los compuestos de prueba para interactuar con el sistema nervioso central de los animales, estableciendo de esta manera su utilidad para el tratamiento de los trastornos del SNC, tales como el dolor, la depresión, la ansiedad y la esquizofrenia. En un ensayo típico, los compuestos se evalúan por su aptitud de unirse a la subunidad \alpha_{2}\delta del canal de calcio hallado en el tejido cerebral de los animales. Una unión significativa a este receptor indica un potencial analgésico del compuesto.
En otra prueba, los compuestos se evaluaron por su aptitud de reducir los efectos de hiperalgesia de la carragenina en el siguiente ensayo: se midieron los umbrales de presión nociceptiva en la prueba de la presión de la pata de la rata usando un analgesímetro (Randall L.O. y Selitto J.J., A Method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue [Un método para medir la actividad analgésica con tejido inflamado] Arch. Int. Pharmacodyn, 4: 409-419, 1957). Unas ratas macho Sprague-Dawley (70-90 g) fueron entrenadas en este aparato antes del día de la prueba. Se aplicó presión gradualmente a la pata trasera de cada rata. Se determinaron los umbrales nociceptivos cuando por la presión (g) aplicada la rata retiraba la pata. Se usó un punto de corte de 250 g para prevenir cualquier tipo de daño en el tejido de la pata. El día de la prueba se tomaron entre 2 y 3 mediciones de la línea de base antes de que los animales recibieran 100 \mul de carragenina acuosa al 2% por una inyección intraplantar en la pata trasera derecha.
Los umbrales nociceptivos volvieron a tomarse 3 horas después de la inyección de carragenina para establecer que los animales estaban denotando hiperalgesia. Los animales recibieron dosis orales de un compuesto de la Fórmula I (por el alimento) a las 3,5 horas de administrar las inyecciones de carragenina y se examinaron los umbrales nociceptivos luego de transcurridas 1 y 2 horas de la administración de la carragenina.
La Tabla 1 presenta la actividad biológica de los compuestos representativos de la invención cuando se los evaluó en las pruebas anteriores y en el ensayo de unión a \alpha_{2}\delta in vitro, según lo describen Gee y colaboradores en J. Biol. Chem., 1996; 271: 5776-5879, que se incorpora en la presente por referencia.
TABLA 1
30
31
32
Tal como se comentara anteriormente, los compuestos de la invención de la Fórmula I por lo general se utilizan en forma de composiciones farmacéuticas para la terapia en seres humanos de los trastornos del SNC. Los compuestos se pueden formular con cualquier excipiente, diluyente o vehículo comúnmente utilizado en la técnica farmacéutica. Estos excipientes comunes incluyen: almidón de papa, almidón de maíz, talco, sacarosa, lactosa, celulosa; agentes saborizantes, tales como menta piperita, sabor a naranja y similares. Los aglutinantes y lubricantes, tales como estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y goma de tragacanto también se pueden utilizar para su conveniente administración por vía oral o parenteral, por ejemplo como comprimidos, cápsulas, soluciones acuosas, elixires, jarabes y parches de liberación controlada, pelets y supositorios, así como también, soluciones para inyecciones IV, SC e IM. Por lo general, las formulaciones contendrán entre aproximadamente 5% y alrededor del 95% del compuesto activo de la Fórmula I (p/p).
Las preparaciones se administrarán de manera tal que el ingrediente activo esté presentado a una dosis que resulte eficaz para tratar un trastorno del SNC. Dicha dosis generalmente variará entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 2000 mg/kg del peso corporal, por lo general entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg/kg. Las formulaciones se pueden administrar entre 1 y aproximadamente 4 veces por día, o según sea necesario para el paciente en particular y para la enfermedad que se está tratando y de acuerdo con las indicaciones del médico
tratante.
Los compuestos de la Fórmula I, además, se pueden utilizar en combinación con otros ingredientes activos, por ejemplo, con inhibidores de la recaptación de la serotonina selectiva, tales como hidrocloruro de fluoxetina y cualquiera de los antidepresivos tricíclicos, tales como benzazepinas y similares.
Los siguientes ejemplos ilustran en forma más detallada las formulaciones específicas que provee esta invención.
Ejemplo 16 Comprimidos
N-(3-dimetilamino-propil)-5-amino-indol de N-butirilo 200 mg
Almidón de maíz 50 mg
Estearato de magnesio 25 mg
Talco 25 mg
Los ingredientes antes mencionados se mezclan hasta lograr una mezcla uniforme y luego se comprimen para formar los comprimidos. Dichos comprimidos se administran de 1 a 4 veces por día en un adulto humano que sufre de depresión y necesita tratamiento.
Ejemplo 17 Cápsulas
1-amino-2-trifluorometil-naftaleno de N-pivaloilo 300 mg
Almidón de maíz 50 mg
Dextrosa 50 mg
Óxido de magnesio 1 mg
Los ingredientes antes mencionados se mezclan hasta lograr una mezcla uniforme y con ellos se llena una cápsula de gelatina vacía telescópica. Dichas cápsulas se administran de 1 a 4 veces por día a un adulto humano que sufre de esquizofrenia y que necesita un tratamiento.
Ejemplo 18 Solución parenteral
Sal de hidrocloruro de N-(2-dietilaminoetil)(1-amino-4-bromonaftaleno) de N-propionilo 500 mg
Solución salina isotónica csp 1000 ml
El compuesto de la invención se disuelve en 1000 ml de solución salina isotónica y con esto se llena un frasco de plástico estéril, equipado con un tubo gotero. La solución se administra vía IV a un adulto que sufre de dolor crónico, como producto de un carcinoma de colon.
Ejemplo 19 Parche cutáneo transdérmico
N-(3-(N-etil-N-isobutil)aminopropil-3-amino-6-bromofluoreno de N-acetilo 450 mg
Propilenglicol 10 mg
Elastómero 5 mg
Metilcelulosa 50 mg
Carboximetilcelulosa sódica 25 mg
Los ingredientes antes mencionados se mezclan y se extienden sobre una cinta elástica. La cinta se aplica sobre la superficie de la piel de un mamífero para prevenir y tratar el dolor producido por la migraña.
Los compuestos de la Fórmula I resultan de utilidad para tratar todas las enfermedades que resultan de los trastornos del sistema nervioso central en animales, incluso, en los seres humanos. Las afecciones comúnmente tratadas incluyen el dolor, la depresión, la ansiedad y la esquizofrenia. Otras enfermedades que se pueden tratar de acuerdo con la presente invención incluyen los trastornos convulsivos, es decir, epilepsia, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Alzheimer, migraña, isquemia cerebral y trastornos compulsivos, tales como adicción a los narcóticos, alcoholismo, adicción al tabaco, trastornos de la alimentación, tales como bulimia y obesidad, rendimiento sexual y trastornos del sueño.

Claims (29)

1. Un compuesto de la fórmula I
33
en la cual:
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4};
R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo, o tomados en conjunto con el nitrógeno al cual están unidos, completan un anillo que tiene de 4 a 7 átomos del anillo, siendo uno de ellos, opcionalmente, oxígeno;
X es (CH_{2})_{n}, CHMe-(CH_{2})_{n-1} o (CH_{2})_{n-1}CHMe,
n es 1, 2 ó 3;
R^{4} es un grupo aromático o heteroaromático seleccionado entre:
34
en los que R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, nitro, N_{3} o CF_{3} y R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, -(C=O)Me, -(C=O)NH_{2}, 35 ó 36
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
con la condición de que en la fórmula I:
cuando R^{1} sea CH_{3}, (X)_{n} sea (CH_{2})_{3} y R^{2} y R^{3}
sean ambos etilo, R^{4} no sea 7-cloroisoquinol-4-ilo;
cuando R^{1} sea H, (X)_{n} sea (CH_{2})_{2} y R^{2} y R^{3}
sean ambos etilo, R^{4} no sea bencilo,
4-metilbencilo, 4-clorobencilo, 2-clorobencilo,
4-bromobencilo, 3-etilbencilo, 4-isopropilbencilo,
4-n-propilbencilo, 3-n-butilbencilo, 2-t-butilbencilo,
4-s-butilbencilo ni 2 bromobencilo;
cuando R^{1} sea metilo o etilo, (X)_{n} sea CHMeCH_{2}
y NR^{2}R^{3} sea N-piperidinilo,
R^{4} no sea bencilo;
cuando R^{1} sea H, (X)_{n} sea CH_{2}y R^{4} sea bencilo,
NR^{2}R^{3} no sea NHCH_{2}Ph, N-piperidinilo,
NH-t-butilo, N-morfolinilo, N-pirrolidinilo,
N-azepinilo, N(CH_{3})_{2} o N(CH_{2}CH_{3})_{2}; y
cuando R^{1} sea n-butilo, (X)_{n} sea (CH_{2})_{2} y R^{4}
sea bencilo, NR^{2}R^{3} no sea NHCH_{2}Ph
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{2} y R^{3} son, independientemente, alquilo C_{1}-C_{4}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que n es 2 ó 3.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{4} se selecciona entre
37
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{4} se selecciona entre
38
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{4} se selecciona entre
39
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{4} se selecciona entre
40
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{4} se selecciona entre
41
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{4} se selecciona entre
42
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{4} se selecciona entre
43
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{4} se selecciona entre
44
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{4} se selecciona entre
45
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{4} se selecciona entre
46
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 14, que se selecciona entre:
N-(2-Dietilaminoetil)-1-amino-4-cloronaftaleno de N-propionilo
N-(2-Dietilaminoetil)-4-amino-9-fluorenona de N-propionilo
N-(2-Dietilaminoetil)-1-amino-4-bromonaftaleno de N-propionilo
N-(N-Morfolino)-1-amino-4-cloronaftaleno de N-propionilo
N-(2-(3-Dietilamino-propil))-1-amino-4-cloronaftaleno de N-propionilo
N-(2-Dietilaminoetil)-1-amino-4-azidonaftaleno de N-propionilo
N-(2-Dietilaminoetil)-3-clorobencil-amina de N-propionilo
N-(2-Dietilaminoetil)-3-bromobencil-amina de N-propionilo
N-(2-Piperidiletil)-1-amino-4-cloronaftaleno de N-propionilo
N-(2-(3-dimetilamino-propil)-1-amino-4-cloronaftaleno de N-propionilo
N-(2-Dimetilaminoetil)-1-amino-4-cloronaftaleno de N-propionilo
N-(2-(N-bencil)-aminoetil)-1-aminonaftaleno de N-propionilo
N-(2-Dietilamino-etil)-N-(7-metil-quinolin-4-il)propionamida
N-(2-Dietilaminoetil)-1-amino-4-cloronaftaleno de N-acriloilo, y
N-(2-Dietilaminoetil)-(1-amino-4-nitronaftaleno) de N-propionilo.
16. N-(2-Dietilaminoetil)-l-amino-4-cloronaftaleno de N-propionilo.
17. N-(2-Dietilaminoetil)-4-amino-9-fluorenona de N-propionilo.
18. N-(2-dietilaminoetil)-1-amino-4-bromonaftaleno de N-propionilo.
19. N-(N-Morfolino)-1-amino-4-cloronaftaleno de N-propionilo.
20. N-(2-(3-dietilamino-propil))-1-amino-4-cloronaftaleno de N-propionilo.
21. N-(2-dietilaminoetil)-1-amino-4-azidonaftaleno de N-propionilo.
22. N-(2-dietilaminoetil)-1-amino-4-cloronaftaleno de N-acriloilo.
23. N-(2-dietilaminoetil)-(1-amino-4-nitronaftaleno) de N-propionilo.
24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, que es una sal farmacéuticamente aceptable.
25. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, según se define en la fórmula I sin la condición establecida en la reivindicación 1, siempre y cuando que: cuando R^{1} sea CH_{3}, (X)_{n} sea (CH_{2})_{3} y R^{2} y R^{3} sean ambos etilo, R^{4} no sea 7-cloroisoquinol-4-ilo; y que
cuando R^{1} sea metilo o etilo, (X)_{n} sea CHMeCH_{2} y NR^{2}R^{3} sea N-piperidinilo, R^{4} no sea bencilo.
26. Un compuesto de acuerdo con la definición de la reivindicación 25 para usar en medicina.
27. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno del SNC en un mamífero que necesita tratamiento.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el trastorno del SNC se selecciona entre dolor, depresión, ansiedad o esquizofrenia.
29. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el trastorno del SNC se selecciona entre la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis lateral amiotrófica.
ES00927557T 1999-05-10 2000-05-10 Amidas aromaticas. Expired - Lifetime ES2208324T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13335999P 1999-05-10 1999-05-10
US133359P 1999-05-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2208324T3 true ES2208324T3 (es) 2004-06-16

Family

ID=22458233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00927557T Expired - Lifetime ES2208324T3 (es) 1999-05-10 2000-05-10 Amidas aromaticas.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6846953B1 (es)
EP (1) EP1178953B1 (es)
JP (1) JP2002544186A (es)
KR (1) KR20010111594A (es)
CN (1) CN1352631A (es)
AP (1) AP2001002321A0 (es)
AT (1) ATE255559T1 (es)
AU (1) AU4594900A (es)
BG (1) BG106072A (es)
BR (1) BR0010465A (es)
CA (1) CA2373173A1 (es)
CR (1) CR6500A (es)
CZ (1) CZ20013924A3 (es)
DE (1) DE60006954T2 (es)
DK (1) DK1178953T3 (es)
EA (1) EA200101058A1 (es)
ES (1) ES2208324T3 (es)
HU (1) HUP0201069A3 (es)
IL (1) IL146340A0 (es)
IS (1) IS6136A (es)
MA (1) MA26789A1 (es)
NO (1) NO20015412L (es)
OA (1) OA11941A (es)
PL (1) PL354356A1 (es)
PT (1) PT1178953E (es)
SK (1) SK16052001A3 (es)
TR (1) TR200103245T2 (es)
WO (1) WO2000068184A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006043171A2 (en) * 2004-10-23 2006-04-27 Warner-Lambert Company Llc Methods of using alpha2delta-1 selective compounds
WO2011026107A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 University Of Notre Dame Du Lac Phthalanilate compounds and methods of use

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB855770A (en) 1956-12-27 1960-12-07 American Cyanamid Co N-substituted anilides and their preparation
US3101339A (en) * 1958-10-30 1963-08-20 Boehringer Sohn Ingelheim Quaternary salts of normorphine and its acylated derivatives
US3016382A (en) 1958-12-15 1962-01-09 American Cyanamid Co N-substituted anilides and method of preparing the same
DE1232147B (de) 1961-04-13 1967-01-12 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von acylierten N-(Alkylaminoalkyl)-aminopyridinen
GB1232787A (es) 1967-08-08 1971-05-19
FR2073286A1 (en) 1969-12-23 1971-10-01 Robert Et Carriere Labo Substd anilines - with antirheumatic analgesic and antiinflammatory activity
US4203988A (en) 1975-11-12 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Pyridinyl ureas and pharmaceutical use
US4180522A (en) 1976-12-02 1979-12-25 The Upjohn Company N-(2-Dimethylaminoalkyl)-3',4'-dichloroanilides
US4186208A (en) 1976-12-02 1980-01-29 The Upjohn Company Anti-depressant N-(3,4-dichlorophenyl)-N-dimethylaminoalkylene amides
JPS5520471A (en) 1978-08-01 1980-02-13 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Hydrogen peroxide quantifying method
US4286106A (en) 1978-08-16 1981-08-25 The Upjohn Company N-[ω-(Dimethylamino)alkyl]-3',4'-dichloropropionanilides
US4241072A (en) 1979-01-18 1980-12-23 Merck & Co., Inc. Substituted ureas and processes for their preparation
US4293703A (en) 1979-01-18 1981-10-06 Merck & Co., Inc. Imidazole or imidazoline substituted ureas
DE3262353D1 (en) * 1981-12-14 1985-03-28 Sandoz Ag N,n-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides, processes for their production and their use as pharmaceuticals
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US5654301A (en) 1985-02-15 1997-08-05 Research Corporation Technologies, Inc. Amino acid derivative anticonvulsant
US4952584A (en) 1986-01-11 1990-08-28 Beecham Group P.L.C. 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity
CA1292226C (en) 1986-01-16 1991-11-19 Terumi Hachiya Indenothiazole derivative and process for preparing the same
FR2618149B1 (fr) 1987-07-16 1989-09-22 Synthelabo Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique
IT1254469B (it) 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US5474994A (en) 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
US5605896A (en) 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
US5372932A (en) 1992-12-22 1994-12-13 Eastman Kodak Company Analytical element and method for the determination of a specific binding ligand using a 4-hydroxy or 4-alkoxyarylacetamide as stabilizer
US5464788A (en) * 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5453533A (en) 1994-04-14 1995-09-26 The University Of Alabama At Birmingham Inhibitors of influenza virus neuraminidase and methods of making and using the same
WO1998013336A1 (en) 1996-09-27 1998-04-02 Research Corporation Technologies, Inc. Propionamide derivatives and their use as anticonvulsants
GB9707830D0 (en) 1997-04-18 1997-06-04 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK1178953T3 (da) 2004-03-15
PT1178953E (pt) 2004-04-30
CA2373173A1 (en) 2000-11-16
AU4594900A (en) 2000-11-21
EA200101058A1 (ru) 2002-06-27
JP2002544186A (ja) 2002-12-24
MA26789A1 (fr) 2004-12-20
ATE255559T1 (de) 2003-12-15
OA11941A (en) 2006-04-12
NO20015412L (no) 2002-01-09
HUP0201069A2 (hu) 2002-07-29
AP2001002321A0 (en) 2001-12-31
KR20010111594A (ko) 2001-12-19
CR6500A (es) 2004-03-08
SK16052001A3 (sk) 2002-11-06
BR0010465A (pt) 2002-02-13
DE60006954D1 (de) 2004-01-15
TR200103245T2 (tr) 2002-04-22
PL354356A1 (en) 2004-01-12
EP1178953B1 (en) 2003-12-03
BG106072A (en) 2002-05-31
NO20015412D0 (no) 2001-11-06
US6846953B1 (en) 2005-01-25
EP1178953A1 (en) 2002-02-13
CN1352631A (zh) 2002-06-05
IL146340A0 (en) 2002-07-25
DE60006954T2 (de) 2004-10-21
IS6136A (is) 2001-10-30
HUP0201069A3 (en) 2002-11-28
WO2000068184A1 (en) 2000-11-16
CZ20013924A3 (cs) 2002-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2011244478B2 (en) Tranylcypromine derivatives as inhibitors of histone demethylase LSD1 and/or LSD2
HUP0300082A2 (en) 7- and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline derivatives, process for their preparation and use and pharmaceutical compositions containing them
MXPA01007792A (es) Derivados de alquilaminoacidos utiles como agentes farmaceuticos.
JP4040089B2 (ja) ２−（４−置換）−ベンジルアミノ−２−メチル−プロパンアミド誘導体
CN107530350A (zh) 细胞坏死抑制剂及相关方法
WO1995029891A1 (fr) Derive de n-(3-pyrrolidinyl)benzamide
JP3939755B2 (ja) Ｎ−（４−置換−ベンジル）−２−アミノラクタム誘導体
US4243678A (en) Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses
JP6321274B2 (ja) トリプル再取込み阻害剤及びそれらの使用方法
ES2208324T3 (es) Amidas aromaticas.
JP3939369B2 (ja) β３ −アドレナリン作動薬として作用する｛（７Ｓ）−７−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）酢酸及びその薬学的に許容されうる塩、並びにそれらが存在する薬学的組成物及び研究室用試薬
WO1995015312A1 (de) N-substituierte azabicycloheptan-derivate wie z.b. neuroleptika
CA2358678A1 (en) Heterocyclic derivatives useful as pharmaceutical agents
EP0646110B1 (de) N-substituierte 3-azabicyclo[3.2.0]heptan-derivate als neuroleptika
KR100450313B1 (ko) 이소인돌로인돌론 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 약제 조성물
US20080004349A1 (en) Naphthalene compounds
US20100137446A1 (en) Naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69717841T2 (de) Substituierte n-arylmethylamino-cyclobuten-3,4-dion-derivate
MXPA01011527A (es) Amidas aromaticas
WO1998043964A1 (en) 2-[(3-substituted)-5-isoxazolylmethylamino]alkanamide derivatives
CN117362200B (zh) 苯甲胺类化合物及其合成方法与应用
GB2447190A (en) Novel trihalomethionine derivative and pharmaceutical product containing the same