SK14962001A3

SK14962001A3 - Farmaceutický prípravok obsahujúci inhibítor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou a jeho prekurzor

Info

Publication number: SK14962001A3
Application number: SK1496-2001A
Authority: SK
Inventors: David Gustafsson
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-04-21
Filing date: 2000-04-19
Publication date: 2002-06-04
Also published as: EP1200118A1; PL201793B1; ES2298141T3; TR200103017T2; SA00210092B1; CN1356908A; WO2000064470A1; AR023510A1; HK1045465B; ATE383868T1; NO20015107L; RU2252783C2; US6962905B1; US20080113960A1; IL145840A0; DK1200118T3; BR0009847A; DE60037816T2; CZ20013757A3; CA2371008A1

Description

Farmaceutický prípravok obsahujúci inhibitor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou a jeho prekurzor

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nového použitia inhibítorov trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou.

Doterajší stav techniky

Koagulácia krvi je kľúčovým procesom podieľajúcim sa ako na hemostáze (t.j. zamedzení straty krvi z poškodených ciev) tak aj na trombóze (t.j. tvorbe krvnej zrazeniny v krvnej cieve, čo niekedy vedie k obštrukcii cievy).

Koagulácia je výsledkom komplexných sérií enzymatických reakcií. Jedným z podstatných krokov v tejto sérii reakcií je konverzia proenzýmu protrombínu na aktívny enzým trombín.

Je známe, že trombín hrá ústrednú úlohu pri koagulácii. Aktivuje krvné doštičky, čo vedie k agregácii krvných doštičiek, konvertuje fibrinogén na monoméry fibrínu, ktoré spontánne polymerizujú na polyméry fibrínu a aktivuje faktor XIII, ktorý postupne zosieťuje polyméry za vzniku nerozpustného fibrínu. Navyše, trombín aktivuje faktor V a faktor VIII, čo vedie k pozitívnej spätnej tvorbe trombínu z protrombínu.

Účinné inhibítory trombínu sú teda známe a/alebo sa predpokladá, že sú využiteľné ako antikoagulačné činidlá a teda využiteľné pri terapeutickom liečení trombózy a príbuzných ochorení.

Počiatočný vývoj inhibítorov trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou opísali Claesson v Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411. Inhibítory trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou boli pred nedávnom opísané v americkom patentovom dokumente US 4,346,078; v medzinárodných patentových prihláškach WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO

96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO

97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO

-297/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO

99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO

99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO

96/31504, WO 00/01704 a WO 00/08014; a v európskych patentových prihláškach

EP 648 780, EP 468 231, EP 559 046, EP 641 779, EP 185 390, EP 526 877, EP 542 525, EP 195 212, EP 362 002, EP 364 344, EP 530 167, EP 293 881, EP 686 642, EP 669 317, EP 601 459 a EP 623 596.

Predovšetkým medzinárodná patentová prihláška WO 94/29336 opisuje skupinu zlúčenín, vrátane HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (kde Cgl predstavuje cyklohexylglycín, Aze predstavuje S-azetidín-2-karboxylovú kyselinu a Pab-H predstavuje 4-aminometyl-amidinobenzén), ktorý je tiež známy ako melagatran (pozri príklad 1 medzinárodného patentového dokumentu WO 94/29336). Medzinárodná patentová prihláška WO 97/23499 opisuje prekurzory , okrem iného melagatranu.

Žiadny z vyššie uvedených dokumentov neopisuje alebo nenaznačuje podávanie účinného inhibítora trombínu spoločne s prekurzorom takéhoto inhibítora trombínu alebo spoločne s prekurzorom dajakého inhibítora trombínu.

Trombóza hlbokých žíl (deep venous thrombosis, DVT) a pulmonálna embólia (PE) sú hlavnými zdravotnými problémami, ktoré môžu prerásť do závažných problémov. Predovšetkým PE môže mať fatálne dôsledky alebo môže vyústiť do rozvoja pulmonálnej hypertenzie a zlyhania srdca z dôvodu opakujúcej sa embólie. DVT môže mať za následok post-trombotickú venóznu insuficienciu a vredy v postihnutej časti tela (napríklad noha). Obidva tieto stavy sú bežné a majú veľký dopad na celosvetové náklady vynakladané na starostlivosť o zdravie.

Jestvuje tu značný výskyt DVT a PE po ortopedických chirurgických zákrokoch. Napríklad, u pacientov ktorí sa podrobili komplexnej náhrade kĺbu, výskyt DVT bez prítomnosti tromboprofylaxie môže predstavovať 45 až 57 %. Okrem toho, výskyt proximálnej DVT môže predstavovať medzi 23 a 36 % a výskyt fatálnej PE 0,34 až 6 %. U pacientov, ktorí podstúpia operáciu celkového náhrady kolena bez prítomnosti tromboprofylaxie, postoperatívny výskyt DVT predstavuje medzi 40 a 84 %, proximálna DVT je medzi 9 a 20 % a fatálna PE predstavuje

-3medzi 0,2 a 0,7 %. U pacientov, ktorí sa podrobia všeobecnému chirurgickému zákroku bez prítomnosti tromboprofylaxie, postoperatívny výskyt DVT predstavuje približne 25 %. (Odkaz.: Chest (1998) 114, 531S až 560S.)

Nízka subkutánna dávka nefrakcionovaného heparínu sa v súčasnosti v rozsiahlej miere používa na profylaktickú liečbu venóznej tromboembólie, ktorá je následkom ortopedických a všeobecných chirurgických zákrokov. Ukázalo sa, že výskyt DVT po celkovej náhrade kĺbu sa znížil (pozri Chest, vyššie uvedený odkaz).

Ukázalo sa, že použitie heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (lowmolecular weight heparin, LMWH) pri profylaxii DVT po operáciách celkovej náhrady kĺbu a kolena podporuje zníženie výskytu (pri porovnaní s nízkou dávkou nefrakcionovaného heparínu), bez sprievodného zvýšenia krvácania (pozri Chest, vyššie uvedený odkaz).

Avšak ukázalo sa, že predĺžené liečenie s heparínmi spôsobuje zvýšené riziko osteoporózy. Heparíny môžu tiež spôsobovať heparínom vyvolanú trombocytopéniu (heparin induced thrombocytopenia, HIT), sú závislé na hladine endogénneho inhibítora trombínu, antitrombínu, v plazme, a nespôsobujú inaktiváciu trombínu viazaného v zrazenine.

Taktiež sa ukázalo, že orálne antikoagulančné činidlá, ako je warfarin (antagonista vitamínu K), sú účinné pri znižovaní DVT po závažnejších chirurgických zákrokoch (pozri Chest, vyššie uvedený odkaz). Avšak, z dôvodu rizika krvácania a potreby častého laboratórneho vyšetrenia, je použitie tejto látky vo všeobecnosti vyhradené pre vysoko rizikových pacientov a/alebo pre dlhodobé používanie. Pre antagonisty vitamínu K sa taktiež preukázalo ich značné riziko interakcie s ďalšími liečivami a určitými potravinami a ich použitie vyžaduje monitorovať u pacienta stav koagulácie krvi.

Ukázalo sa, že antitrombotické činidlá, ako je aspirín, majú obmedzenú účinnosť pri prevencii DVT (pozri Chest, vyššie uvedený odkaz).

Komparatívne klinické štúdie uskutočnené v priebehu operácií celkovej náhrady kĺbu ukázali, že subkutánne podávanie inhibítora trombínu, hirudínu, je lepšie ako podávanie nefrakcionovaného heparínu a LMWH pri znižovaní

-4frekvencie celkovej a proximálnej DVT bez príslušného zvýšenia krvácania (pozri Eriksson a kol. v Lancet, 347, 635 (1996) a J. Bone Joint. Surg., Sep., H (1996)). Avšak hirudín je nákladný a má imunogénny potenciál.

Jestvuje tu teda potreba účinnej liečby trornbotických stavov, ako je DVT.

Podstata vynálezu

Prekvapujúco sme zistili, že podávanie inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou spoločne s prekurzorom (alebo jeho prekurzorom) inhibítor trombínu poskytuje značný antikoagulančný účinok.

Predložený vynález sa týka kitu súčastí obsahujúcich zložky:

(a) farmaceutický prípravok obsahujúci inhibítor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom; a (b) farmaceutický prípravok obsahujúci prekurzor inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo farmaceutický prijateľný derivát tohto prekurzora, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom, pričom zložky (a) a (b) sa dodávajú vo forme, ktorá je vhodná na podávanie vo vzájomnej konjunkcii.

Je výhodné, aby prekurzor zložky (b) bol prekurzorom účinného inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou zložky (a).

Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu zhotovenia kitu súčastí, ako je tu definované, pričom tento spôsob zahrňuje uvedenie do spojenia zložky (a), definovanej vyššie, so zložkou (b), definovanou vyššie, pričom týmto sa poskytujú dve zložky vhodné na podávanie vo vzájomnej konjunkcii.

Uvedením týchto dvoch zložiek do vzájomného spojenia znamená, že zložky (a) a (b) sa môžu:

-5(i) poskytnúť ako oddelené prípravky (t.j. navzájom nezávisle jeden od druhého), ktoré sa následne spolu spoja na použitie vo vzájomnej konjunkcii alebo v kombinovanej terapii; alebo (ii) balia sa a poskytujú sa spoločne ako oddelené zložky v kombinovariom balení na použitie vo vzájomnej konjunkcii v kombinovanej terapii.

Ďalej sa poskytuje kit súčastí obsahujúci:

(1) jednu zo zložiek (a) a (b), ako sú tu definované; spolu s (2) inštrukciami na použitie tejto zložky spolu s ďalšou z dvoch zložiek.

Kity tu definovaných súčastí môžu obsahovať viac ako jeden prípravok zahrňujúci vhodné množstvo/dávku inhibítora trombínu, a/alebo viac ako jeden prípravok zahrňujúci vhodné množstvo/dávku príslušného prekurzora, aby sa zabezpečilo opakované dávkovanie. Ak sa poskytuje viac ako jeden prípravok (obsahujúci inhibítor trombínu alebo prekurzor), takéto prípravky môžu byť rovnaké alebo môžu sa odlišovať, pokiaľ ide o dávku inhibítora trombínu/prekurzora, chemické zloženie a/alebo fyzikálnu formu.

Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia stavu, pri ktorom je vhodná alebo sa vyžaduje inhibícia trombínu, pričom tento spôsob zahrňuje podávanie:

(a) farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje inhibítor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom; spoločne s (b) farmaceutickým prípravkom, ktorý obsahuje prekurzor inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo farmaceutický prijateľný derivát tohto prekurzora, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom, pacientovi, ktorý trpí takýmto stavom alebo je náchylný na takýto stav.

-6Aby sa vylúčili akékoľvek pochybnosti, termín liečenie, ako sa tu používa, zahrňuje terapeutickú a/alebo profylaktickú liečbu.

Termín farmaceutický prijateľné deriváty inhibítorov trombínu a prekurzorov zahrňuje soli (napríklad farmaceutický prijateľných netoxických organických alebo anorganických kyslých adičných solí) a solváty. Je potrebné si uvedomiť, že termín farmaceutický prijateľné deriváty účinných inhibítorov trombínu zahrňuje také deriváty, ktoré majú rovnakú biologickú funkciu a/alebo účinnosť ako inhibitor trombínu, avšak pre účely tohto vynálezu, neobsahuje prekurzory takéhoto inhibítora trombínu.

Pod výrazom podávanie spoločne s sa rozumie, že príslušné prípravky, obsahujúce inhibitor trombínu a/alebo prekurzor sa podávajú postupne, oddelene a/alebo súčasne, v priebehu liečenia príslušného stavu, pričom tento stav môže byť akútny alebo chronický. Výhodne tento termín znamená, že tieto dva prípravky sa podávajú (prípadne opakovane) v blízkom časovom období postačujúcom na to, aby mali priaznivý účinok pre pacienta, pričom tento účinok je väčší, v porovnaní s priebehom liečenia relevantného stavu, než ak sa každý z týchto dvoch prípravkov podáva (prípadne opakovane) samotný, bez prítomnosti ďalšieho prípravku, počas rovnakého obdobia liečenia. Stanovenie, či kombinácia poskytuje väčší priaznivý účinok v porovnaní s a v priebehu liečenia príslušného stavu, bude závisieť na stave, ktorý sa má liečiť alebo pri ktorom má slúžiť ako prevencia, avšak odborník skúsený v odbore toto môže dosiahnuť v bežnej praxi.

Termín vo vzájomnej konjunkcii teda znamená to, že jeden alebo ďalší z dvoch prípravkov sa môže podávať (prípadne opakovane) pred, po a/alebo v rovnakom čase ako podávanie s ďalšou zložkou. Ak sa v tomto kontexte používajú termíny podávané súčasne a podávané v rovnakom čase ako to znamená, že jednotlivé dávky inhibítora trombínu a prekurzora sa navzájom podávajú v rozpätí 48 hodín (napríklad 24 hodín).

Zložky (a) a (b) ako je tu opísané, môžu byť tiež podávané (t.j. formulované) ako kombinovaný prípravok (t.j. podávaný ako jednoduchý prípravok obsahujúci inhibitor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou a prekurzor).

-7 Predmetom vynálezu je ďalej tiež farmaceutický prípravok obsahujúci inhibítor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát) a prekurzor inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (alebo farmaceutický prijateľný derivát tohto prekurzora), v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.

Termín inhibítor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou je pre odborníkov v odbore známy. Termín je možné rozumieť tiež tak, že zahrňuje akúkoľvek kompozíciu látky (napríklad chemickú zlúčeninu), ktorá inhibuje trombín do experimentálne detegovateľného stupňa v in vivo a/alebo v in vitro testoch a ktorá má molekulovú hmotnosť menej ako 2 000, výhodne menej ako 1 000.

Výhodné inhibítory trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou zahrňujú inhibítory trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou na báze peptidov, na báze aminokyselín a/alebo na báze peptidových analógov.

Termín inhibítory trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou na báze peptidov, na báze aminokyselín a/alebo na báze peptidových analógov bude pre odborníka skúseného v odbore dobre známy a tento zahrňuje inhibítory trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou s jednou až štyrmi peptidovými väzbami, a zahrňuje také inhibítory trombínu, ako sú opísané v publikovanom prehľade od Claessona v Blood Coagul. Fibrín. (1994) 5, 411, ako aj zverejnené inhibítory trombínu zverejnené v americkom patentovom dokumente US 4,346,078; v medzinárodných patentových prihláškach WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO

96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO

97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO

97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO

97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 a WO 00/08014; a v európskych patentových prihláškach EP 648 780, EP 468 231, EP 559 046, EP 641 779, EP 185 390, EP 526 877, EP 542 525, EP 195 212, EP 362 002, EP 364 344, EP 530 167, EP 293 881, EP 686 642, EP 669 317, EP 601 459 a EP 623 596, pričom všetky tieto dokumenty sú tu týmto zahrnuté formou odkazu.

-8Výhodné inhibítory trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou na báze peptidov zahrňujú HOOC-CH₂-(R)Cha-Pic-Nag-H (kde Cha predstavuje cyklohexyialanín, Pic predstavuje kyselinu (S)-pipekolínovú a Nag predstavuje noragmatín; známy ako inogatran; pozri medzinárodnú patentovú prihlášku WO 93/11152) a predovšetkým HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H (známy ako melagatran; pozri vyššie a medzinárodnú patentovú prihlášku WO 94/29336).

Termín prekurzor inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou zahrňuje akúkoľvek zlúčeninu, ktorá sa po orálnom alebo parenterálnom podaní metabolizuje in vivo za vzniku inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, (ako je tu definovaný), v experimentálne detegovateľnom množstve a v rozpätí vopred stanoveného času (napríklad v rozpätí dávkového intervalu medzi 6 a 24 hodín (t.j. jedenkrát až štyrikrát denne)), po orálnom alebo parenterálnom podaní. Prekurzory inhibítora trombínu melagatranu, ktoré tu možno uviesť, zahrňujú také prekurzora, ako sú uvedené v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97//23499. Výhodnými prekurzormi sú také prekurzory, ktoré majú vzorec R¹O2C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-OH (pozri zoznam skratiek uvedený vyššie alebo vo WO 97/23499); pričom R¹ predstavuje Cvw-alkyl alebo benzyl, ako je Ci_6-alkyl s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom (napríklad C-M-alkyl, výhodne metyl, propyl a predovšetkým výhodne etyl) a skupina OH nahradzuje jeden z amidínových vodíkov v Pab.

Termín stav, pri ktorom je vhodná alebo sa vyžaduje inhibícia trombínu bude pre odborníkov skúsených v odbore dobre známy a zahrňuje nasledovné:

Liečenie a/alebo profylaxiu trombózy a nadmernej zrážanlivosti v krvi a tkanivách zvierat, vrátane človeka. Je známe, že nadmerná zrážanlivosť môže viesť k trombo-embolickým ochoreniam. Stavy spojené s nadmernou zrážanlivosťou a trombo-embolickými ochoreniami, ktoré možno uviesť, zahrňujú vrodenú alebo získanú rezistenciu aktivovaného proteínu C, ako je faktor Vmutácie (faktor V Leiden), vrodenú alebo získanú nedostatočnosť antitrombínu III, proteínu C, proteínu S, kofaktora II heparínu. Ďalšie stavy, o ktorých je známe, že sú spojené s nadmernou zrážanlivosťou a trombo-embolickým ochorením, zahrňujú cirkuláciu antifosfolipidových protilátok (Lupus anticoagulant), homocysteinémiu, heparínom vyvolanú trombocytopéniu a poruchy fibrinolýzy.

-9Liečenie stavov, pri ktorých sa vyskytuje nežiaduci nadbytok trombínu bez príznakov nadmernej zrážanlivosti, napríklad pri neurodegeneratívnych ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba.

Konkrétne chorobné stavy, ktoré možno spomenúť, zahrňujú terapeutické a/alebo profylaktické liečenie venóznej trombózy (t.j. DVT) a pulmonálnej embólie, arteriálnej trombózy (napríklad pri infarkte myokardu, nestabilnej angíne, mŕtvice na báze trombózy a periferálnej arteriálnej trombózy) a systémovej embólie zvyčajne z átria počas arteriálnej fibrilácie alebo z ľavej komory po transmurálnom infarkte myokardu, alebo spôsobené kongestívnym zlyhaním srdca; profylaxiu reoklúzie (t.j. trombózy) po trombolýze, perkutánnej transluminálnej angioplastii (PTA) a koronárnych bypasových operáciách; prevenciu retrombózy po mikrochirurgickom zákroku a všeobecnom vaskulárnom chirurgickom zákroku.

Ďalšie indikácie zahrňujú terapeutické a/alebo profylaktické liečenie roztrúsenej intravaskulárnej koagulácie spôsobenej baktériami, viacnásobnej traumy, intoxikácie alebo akéhokoľvek ďalšieho mechanizmu; antikoagulančnej liečby, ak krv je v kontakte s cudzími povrchmi v tele, ako je vaskulárne štepy, vaskulárne stenty, vaskulárne katétre, mechanické a biologické protetické chlopne alebo akékoľvek ďalšie medicínske zariadenie; a antikoagulačné ošetrenie, ak je krv v kontakte s medicínskymi zariadeniami mimo tela, ako počas kardiovaskulárneho chirurgického zákroku pri použití zariadenia srdce-pľúca alebo pri hemodialýze; terapeutické a/alebo profylaktické liečenie idiopatie a syndrómu respiračnej nedostatočnosti dospelých, pulmonálnej fibrózy s následným liečením ožarovaním alebo chemoterapiou, septického šoku, septikémie, zápalových odoziev, ktoré zahrňuje, ale nie sú obmedzené na, edém, akútnu alebo chronickú aterosklerózu, ako je koronárne arteriálne ochorenie, cerebrálne arteriálne ochorenie, periferálne arteriálne ochorenie, reperfúzne poškodenie a restenóza po perkutánnej trans-luminálnej angioplastii (PTA).

Výhodné stavy zahrňujú trombózu, predovšetkým DVT, vrátane distálnej a proximálnej DVT. Predložený vynález nachádza čiastočné uplatnenie pri profylaktickej liečbe DVT po chirurgickom zákroku, ako je gastrointestinálny alebo ortopedický chirurgický zákrok (napríklad náhrada kĺbu alebo kolena). Toto zahrňuje DVT následkom imobilizácie po chirurgickom zákroku.

-10V súlade s predloženým vynálezom, inhibítory trombínu, prekurzory inhibítorov trombínu a deriváty oboch sa môžu podávať orálne, intravenózne, subkutánne, bukálne, rektálne, dermálne, nazálne, tracheálne, bronchiálne, topicky, akoukoľvek parenterálnou cestou, alebo pomocou inhalácie, vo forme farmaceutického prípravku obsahujúceho inhibítor trombínu alebo prekurzor vo farmaceutický prijateľnej dávkovej forme V závislosti od ochorenia a pacienta, ktorý sa má liečiť, ako aj od spôsobu podávania, kompozície sa môžu podávať v rozličných dávkach.

Výhodnými spôsobmi podávania sú systémové. Pre melagatran a jeho deriváty výhodnými spôsobmi podávania je parenterálne podávanie, predovšetkým výhodne intravenózne a najmä subkutánne. Pre prekurzory melagatranu, výhodným spôsobom podávania je orálne podávanie.

Pri terapeutickej liečbe cicavcov, a najmä ľudí, sa inhibítory trombínu, prekurzory inhibítorov trombínu a deriváty oboch budú vo všeobecnosti podávať ako farmaceutický prípravok v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom, ktoré sa môžu zvoliť primerane s ohľadom na zamýšľaný spôsob podávania a štandardnú farmaceutickú prax.

Vhodné formulácie na použitie pri podávaní inhibítorov trombínu sú z doterajšieho stavu techniky známe a zahrňujú také formulácie, ako sú opísané v americkom patentovom dokumente US 4,346,078; medzinárodných patentových prihláškach WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO

96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO

97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO

97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO

98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO

99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 a WO 00/08014; a v európskych patentových prihláškach EP 648 780, EP 468 231, EP 559 046, EP 641 779, EP 185 390, EP 526 877, EP 542 525, EP 195 212, EP 362 002, EP 364 344, EP 530 167, EP 293 881, EP 686 642, EP 669 317, EP 601 459 a EP 623 596, pričom všetky tieto dokumenty sú tu týmto zahrnuté formou odkazu.

-11 Vhodné formulácie na použitie s melagatranom, jeho derivátmi a prekurzormi sú opísané v literatúre, napríklad ako je okrem iného opísané v medzinárodných patentových prihláškach WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912 a WO 99/27913, pričom všetky tieto dokumenty sú tu týmto zahrnuté formou odkazu. Alebo sa príprava vhodných formulácií môže uskutočniť neinventívne, pričom odborníci skúsení v odbore použijú zvyčajné postupy.

Množstvá inhibítora trombínu, prekurzora alebo derivátu niektorého z nich v prípravku bude závisieť od závažnosti stavu a od pacienta, ktorý sa má liečiť, ako aj zlúčeniny (zlúčenín), ktorá/ktoré sa použije/použijú, avšak odborníci skúsení v odbore toto môžu určiť neinventívne.

Vhodné dávky inhibítorov trombínu, prekurzorov a derivátov niektorého z nich pri terapeutickom a/alebo profylaktickom liečení pacientov, ktorými sú cicavce, predovšetkým človek, môže odborník v medicíne alebo iný odborník skúsený v odbore stanoviť pomocou rutinných postupov a zahrňujú príslušné dávky diskutované v dokumentoch podľa doterajšieho stavu techniky, ktoré opisujú vyššie uvedené inhibítory trombínu, zverejnenie ktorých je tu zahrnuté formou odkazu.

V prípade melagatranu, vhodné dávky účinnej zlúčeniny, prekurzora a derivátu niektorého z n ich, pri terapeutickom a/alebo profylaktickom liečení pacientov, ktorými sú cicavce, predovšetkým človek, zahrňujú také dávky, ktoré v priebehu liečenia príslušného stavu poskytujú priemernú koncentráciu v plazme až do 5 pmol/l, napríklad v rozsahu 0,001 až 5 μιτιοΙ/Ι. Vhodné dávky môžu byť teda v rozsahu od 0,1 mg jedenkrát denne do 25 mg trikrát denne, a/alebo až do 100 mg infúznym parenterálnym podávaním počas 24 hodinového obdobia pre melagatran, a v rozsahu od 0,1 mg jedenkrát denne do 100 mg trikrát denne pre prekurzory melagatranu, vrátane špecificky vyššie uvedených prekurzorov.

V každom prípade ošetrujúci lekár alebo odborník skúsený v odbore bude schopný určiť aktuálnu dávku, ktorá bude najvhodnejšia pre individuálneho pacienta, ktorá bude vhodne varírovať v závislosti od stavu, ktorý sa má liečiť, ako aj v závislosti od veku, hmotnosti, pohlavia a odozvy príslušného pacienta, ktorý sa má liečiť. Vyššie uvedené dávky slúžia ako príklady pre priemerný prípad; môžu sa

-12prirodzene vyskytovať individuálne prípady, kde sú výhodné vyššie alebo nižšie dávkové rozsahy, a tieto taktiež spadajú do rozsahu predloženého vynálezu.

Postupnosť, v akej sa prípravky obsahujúce inhibitor trombínu a prekurzor môžu podávať (t.j. či a do akého stupňa sa uplatňuje postupné, oddelené a/alebo súčasné podávanie) môže stanoviť ošetrujúci lekár alebo odborník skúsený v odbore. Napríklad, postupnosť môže závisieť od mnohých faktorov, ktoré pre odborníka skúseného v odbore zrejmé, ako je či a v ktorom čase v priebehu obdobia liečby sa ten alebo onen prípravok nemôže z praktických dôvodov pacientovi podávať (napríklad pacient je v bezvedomí a teda nie je schopný prijímať orálny prípravok obsahujúci buď inhibitor trombínu alebo prekurzor).

Napríklad, pri liečení trombózy (napríklad DVT), ktorá je následkom chirurgického zákroku, ako je gastrointestinálny alebo ortopedický chirurgický zákrok, a ak účinným inhibítorom trombínu je melagatran, je výhodné, ak sa prípravok obsahujúci melagatran podáva parenterálne počas dvoch dní (napríklad v rámci 24 hodín) chirurgického zákroku (buď pred alebo po chirurgickom zákroku) a predovšetkým bezprostredne pred (napríklad v rámci 2 hodín), a/alebo v rámci až do 12 hodín po chirurgickom zákroku (napríklad najmenej jednu hodinu po chirurgickom zákroku) a potom až do medzi 3 a 7 dní (napríklad medzi 0 a 2, ako napríklad medzi 1 a 2 dni) po takomto chirurgickom zákroku, a prípravok obsahujúci prekurzor sa podáva orálne v rámci 7 dní po takomto chirurgickom zákroku (výhodne len čo sa ukončilo podávanie melagatranu) počas napríklad medzi 11 a 40 dní, výhodne počas 9 dní, predovšetkým výhodne počas 8 dní.

Tu opísaný spôsob môže vykazovať výhodu v tom, že pri liečení stavov, pri ktorých je vhodná alebo sa vyžaduje inhibícia trombínu, môže pre ošetrujúceho lekára a/alebo pre pacienta byť výhodnejší než, byť účinnejší než, byť menej toxický než, mať širší rozsah účinnosti než, byť účinnejší než, poskytovať menej vedľajších účinkov než, alebo že môže mať ďalšie užitočné farmakologické vlastnosti, lepšie ako vykazujú podobné spôsoby, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky na liečenie takýchto stavov.

Predložený vynález je ďalej ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré však nie sú v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.

-13Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Klinické pokusy - melagatran a EtOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH

Kombinovaná liečba

Uskutočnila sa švédska multi-stredisková pilotná štúdia s regulovanou náhodnou paralelnou skupinou. Štúdia bola otvorená, s ohľadom na lieky, ktoré sa hodnotili, avšak bola slepá pre pacientov, všetok personál, podieľajúci sa na štúdii a pre osobu monitorujúcu experimenty s ohľadom na dávky melagatranu a prekurzora melagatranu, EtOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (P; pozri medzinárodný patentový dokument WO 97/23499).

Pacienti navrhnutí na primárnu elektívnu totálnu náhradu kĺbu alebo kolena boli spôsobilí na zaradenie a boli náhodne pridelení do jednej z troch skupín, z ktorých každá dostávala odlišné dávky melagatranu a P, alebo dalteparínu. Celkovo bolo do štúdie zahrnutých 135 pacientov, z ktorých u 105 pacientov bolo možné zhodnotenie z hľadiska tromboembolických prípadov, pomocou centrálneho zhodnotenia lokálne uskutočnených flebogramov.

Okolo 32 pacientov v ošetrovanej každej skupine sa vyhodnotilo podľa protokolu. Stratifikovaná randomizácia, podľa strediska a typu chirurgického zákroku, sa použila na to aby sa zabezpečilo, že každý liek dostával približne rovnaký počet pacientov pri vyhodnocovaní vo všetkých zúčastnených strediskách (použila sa vo všetkých šiestich strediskách) pre obidva typy chirurgických zákrokov (kĺb alebo koleno). Každé stredisko dostalo lieky určené na štúdiu v blokoch po štyri, oddelene pre kĺby a kolená. V rámci každého bloku bolo poradie liekov pre štúdiu náhodné.

V štúdii sa použili nasledujúce prípravky:

Melagatran - 5, 10 alebo 20 mg/ml vo vodnom fyziologickom roztoku.

- 14Ρ - príslušná hmotnosť (pozri nižšie) v tablete, ktorá obsahovala tiež 59 až 63 mg kukuričného škrobu, 115 mg mikrokryštalickej celulózy a 2 mg stearylfumarátu sodného.

V štúdii sa použili nasledujúce dávky melagatranu a P:

Liečenie A - subkutánne melagatran (1 mg) dvakrát denne počas 2 dní, s následným orálnym podávaním P (6 mg) dvakrát denne počas 6 až 9 dní.

Liečenie B - subkutánne melagatran (2 mg) dvakrát denne počas 2 dní, s následným orálnym podávaním P (12 mg) dvakrát denne počas 6 až 9 dní.

Liečenie C - subkutánne melagatran (4 mg) dvakrát denne počas 2 dní, s následným orálnym podávaním P (24 mg) dvakrát denne počas 6 až 9 dní.

Pacienti, ktorí dostávali melagatran a P dostávali liečbu v deň chirurgického zákroku. Pacient dostal najskôr injekciu po zavedení narkózy bezprostredne pred chirurgickým zákrokom. Pacientom s operáciou kolena sa podala predoperačná injekcia melagatranu pred tým, ako sa aplikovali turnikety. Druhá injekcia sa podala vo večerných hodinách toho istého dňa. Pacient dostal jednu injekciu melagatranu ráno a jednu večer po ďalších 24 hodinách, pokým sa nezačalo orálne podávanie P, dvakrát denne. Prvá orálna dávka P sa vždy podala ráno. Celkové obdobie liečby teda trvalo medzi 8 a 11 dní.

Liečenie D - dalteparín (Fragmin®): jedna subkutánna injekcia 5 000 jednotiek počas večerných hodín v deň pred chirurgickým zákrokom, pokračovalo sa s jednou subkutánnou injekciou každý večer počas obdobia liečby 8 až 11 dní.

Zaznamenali sa koncentrácie melagatranu v plazme.

Výsledky pokusu, z hľadiska frekvencie tromboembólie po chirurgickom zákroku na kĺbe a kolene sú zosumarizované v nižšie uvedenej tabuľke:

	Liečba A	Liečba B	Liečba C	Liečba D
	(n)	(%)	(n)	(%)	(n)	(%)	(n)	(%)

Záver

6/29

21

6/24

25

4/24

16

5/27

19

Tieto údaje ukazujú, že kombinácia subkutánne podávaného melagatranu a orálne podávaného P je účinná pri prevencii DVT po ortopedickom chirurgickom zákroku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kit súčastí, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) farmaceutický prípravok obsahujúci inhibitor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom; a (b) farmaceutický prípravok obsahujúci prekurzor inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo farmaceutický prijateľný derivát tohto prekurzora, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom, pričom zložky (a) a (b) sa dodávajú vo forme, ktorá je vhodná na podávanie vo vzájomnej konjunkcii.
2. Kit súčastí podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že prekurzor zložky (b) je prekurzorom zložky (a) inhibítora trombínu.
3. Kit súčastí podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zložky (a) a (b) sú vhodné na postupné, oddelené a/alebo súčasné použitie pri liečení stavu, pri ktorom je vhodná alebo sa vyžaduje inhibícia trombínu.
4. Kit súčastí podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že stavom je trombóza hlbokých žíl.
5. Kit súčastí podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že inhibítorom trombínu je melagatran.
6. Kit súčastí podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že prekurzor má vzorec

R¹O₂C-CH₂(R)Cgl-Aze-Pab-OH, kde R¹ predstavuje C-i.6-alkyl s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom a skupina OH nahradzuje jeden z amídínových vodíkov v Pab.

- 177. Kit súčastí podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že R¹ predstavuje metyl, etyl alebo propyl.
8. Kit súčastí podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že prípravok obsahujúci inhibítor trombínu alebo jeho derivát, je parenterálnym prípravkom a prípravok obsahujúci prekurzor alebo jeho derivát, je orálnym prípravkom.
9. Spôsob zhotovenia kitu súčastí, definovaného v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje uvedenie zložky (a) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, do spojenia so zložkou (b), podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, pričom týmto sa poskytujú dve zložky vhodné na podávanie vo vzájomnej konjunkcii.
10. Kit súčastí, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (1) jednu zo zložiek (a) a (b), ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 8; spolu s (2) inštrukciami na použitie tejto zložky spolu s ďalšou z dvoch zložiek.
11. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje inhibítor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát) a prekurzor inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (alebo farmaceutický prijateľný derivát toho prekurzora) v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.
12. Spôsob liečenia stavu, pri ktorom je vhodná alebo sa vyžaduje inhibícia trombínu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie (a) farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje inhibítor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom; spoločne s (b) farmaceutickým prípravkom, ktorý obsahuje prekurzor inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo farmaceutický

-18prijateľným derivátom tohto prekurzora, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom, pacientovi, ktorý trpí takýmto stavom alebo je náchylný na takýto stav.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že zložka (a) sa podáva pred zahájením podávania zložky (b).
14. Spôsob liečenia stavu, pri ktorom je vhodná alebo sa vyžaduje inhibícia trombínu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie prípravku definovaného v nároku 11, pacientovi, ktorý trpí takýmto stavom alebo je náchylný na takýto stav.
15. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 12 až 14, kde stavom je trombóza hlbokých žíl.
16. Spôsob podľa nároku 15, kde trombóza je dôsledkom chirurgického zákroku.
17. Spôsob podľa nároku 16, kde chirurgickým zákrokom je gastrointestinálny chirurgický zákrok alebo ortopedický chirurgický zákrok.
18. Spôsob podľa nároku 16 alebo 17, vyznačujúci sa tým, že zložka (a) sa podáva parenterálne pred a/alebo po chirurgickom zákroku a zložka (b) sa podáva orálne po takomto chirurgickom zákroku.
19. Použitie inhibítora trombínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, pri výrobe lieku na liečenie alebo profylaxiu stavu, pri ktorom je vhodná alebo sa vyžaduje inhibícia trombínu, pričom liečenie alebo profylaxia zahrňuje podávanie (a) farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje inhibitor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom; spoločne s (b) farmaceutickým prípravkom, ktorý obsahuje prekurzor inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo farmaceutický

-19prijateľným derivátom tohto prekurzora, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom, pacientovi, ktorý trpí takýmto stavom alebo je náchylný ria takýto stav.