[go: up one dir, main page]

SK14512001A3 - 4,5-Diaryl-3(2H)-furanónové deriváty ako inhibítory cyclooxygenázy 2 - Google Patents

4,5-Diaryl-3(2H)-furanónové deriváty ako inhibítory cyclooxygenázy 2 Download PDF

Info

Publication number
SK14512001A3
SK14512001A3 SK1451-2001A SK14512001A SK14512001A3 SK 14512001 A3 SK14512001 A3 SK 14512001A3 SK 14512001 A SK14512001 A SK 14512001A SK 14512001 A3 SK14512001 A3 SK 14512001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
furanone
dimethyl
methylsulfonyl
aminosulfonyl
Prior art date
Application number
SK1451-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286314B6 (en
Inventor
Song Seok Shin
Min-Soo Noh
Young Joo Byun
Jin Kyu Choi
Jin Kwan Kim
Kyung Min Lim
Ji Young Kim
Young Hoon Choi
Jun-Young Ha
Ki-Wha Lee
Joo Hyun Moh
Yeon Su Jeong
Shin Chung
Yung Hyup Joo
Chang Hoon Lee
Seon Hwa Kang
Young Ho Park
Jung Bum Yi
Original Assignee
Pacific Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1019990013170A external-priority patent/KR20000066223A/ko
Priority claimed from KR1019990029779A external-priority patent/KR20010010728A/ko
Priority claimed from KR1019990039043A external-priority patent/KR20010027342A/ko
Priority claimed from KR1020000016866A external-priority patent/KR20010094519A/ko
Priority claimed from KR1020000017647A external-priority patent/KR20010094161A/ko
Application filed by Pacific Corporation filed Critical Pacific Corporation
Publication of SK14512001A3 publication Critical patent/SK14512001A3/sk
Publication of SK286314B6 publication Critical patent/SK286314B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka vo všeobecnosti 4,5-diaryl-3(2//)-ťuranónových derivátov, spôsobov ich prípravy a ich použitia ako selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy 2 na liečenie zápalov a so zápalmi spojených ochorení.
Doterajší stav techniky
Je známe, že prostaglandíny zohrávajú dôležitú úlohu pri zápaloch. Pretože prostaglandíny sú produkované z kyseliny arachidónovej cyklooxygenázami, inhibícia syntézy prostaglandínu cyklooxygenázami, najmä syntéza PGE2, PGG2 a PGH2, vedie k liečeniu zápalu.
Existujú najmenej dva druhy cyklooxygenáz, cyklooxygenáza 1 (označená skrátene ako COX-1) a cyklooxygenáza 2 (označená skrátene ako COX-2). COX-1 je prítomná v gastrointestinálnom trakte ako jeho súčasť a v obličkách a považuje sa za zodpovednú za udržiavanie fyziologickej homeostázy, ako je gastrointestinálna integrita a funkcia obličiek. Prerušenie COX-1 aktivity môže viesť k život ohrozujúcim toxickým stavom gastrointestinálneho traktu, ako je zvredovatenie a krvácanie. Medziiným je
COX-2 vyvolaná zápalovými podnetmi a je známe, že je zodpovedná za postup zápalového procesu. Teda selektívna inhibícia COX-2 vzhľadom na COX-1 je užitočná na liečenie zápalu a so zápalmi spojených ochorení bez spôsobenia gastrointestinálnych toxických stavov.
Bežné nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID), ako indometacín, naproxén, ketoprofén, ibuprofén, piroxikam, diklofenak atď., inhibujú tak COX-1, ako aj COX-2, čo by demonštrovalo ich toxicitu voči gastrointestinálnemu traktu, ako aj protizápalovú účinnosť. Spôsobujú však vážne, život ohrozujúce gastrointestinálne toxické stavy krvácania a zvredovatenia, ktoré vznikajú tým, že inhibujú COX-1, čo obmedzuje ich klinické použitie. Teda selektívny inhibítor COX-2 môže byť užitočný ako protizápalová terapeutická látka bez toxicity pre gastrointestinálny trakt, ktorá často nastáva pri dlhodobom užívam bežných NSAID.
Je preukázané, že COX-2 inhibítory majú široké terapeutické spektrum popri protizápalovej, analgetickej a antipyretickej aktivite. Napríklad inhibícia COX-2 môže zabrániť rozvoju určitých typov rakoviny, najmä rakoviny hrubého čreva (J. Clin. Invest.
22, 2254, 1997). Iné použitie COX-2 inhibítora možno uviesť pri liečení degeneratívnych chronických neurologických ochorení, ako je Alzheimerova choroba (Neurology 4&, 626, 1997). Inhibícia COX-2 by bola užitočná pri zmenšovaní rozsahu infarktu, sprevádzajúceho mŕtvicu (J. Neuroscience 17.2746,1997).
V súčasnosti sa do klinickej praxe pre artritické indikácie zaviedli dve COX-2 selektívne protizápalové liečivá, celecoxib a rofecoxib. Celecoxib a rofecoxib vykazujú protizápalovú účinnosť, ktorá je porovnateľná s bežnými NSAID bez COX-2 selektivity.
Tieto liečivá vykazujú podstatne nižšiu gastrointestinálnu toxicitu než bežné NSAID bez COX-2 selektivity vzhľadom na COX-1. Teda COX-2 selektívna inhibícia samotná môže postačovať na antiartritické účinky a inhibícia COX-1 značnou mierou zodpovedá za gastrointestinálnu toxicitu, spojenú s bežnými NSAID bez COX-2 selektivity.
Je známe, že c/s-l,2-diaryl-alkény alebo ich štruktúrne ekvivalenty sú farmakofórom na dosiahnutie selektívnej COX-2 inhibície vzhľadom na COX-1 (Ann. Rep. Med. Chem. 32. 211, 1997). V prípade celecoxibu a rofecoxibu pyrazol a 2(57/)furanón zodpovedajú tomuto skeletu.
Celecoxib Rofecoxib
Ak akceptujeme príslušný skelet pre cis-alkénový farmakofór, malo by byť možné modulovať tak in vitro, ako aj in vivo charakteristiky takýchto inhibítorov, ako je dávkový režim, denná dávka, klinické indikácie, vyplývajúce z charakteristík distribúcie tkaniva, bezpečnostný profil, atď.
V tomto vynáleze sa 3(27/)-furanón prijal ako skelet pre COX-2 inhibítory.
Deriváty 3(277)-furanónu sa pripravili na použitie pri liečení glaukómu (EP 0 737 476
A2). Neexistuje však predchádzajúci prípad, kedy by sa deriváty 3(27/)-furanónu použili ako COX-2 inhibítory. Tiež sa neuvádza takýto prípad pre deriváty 4,5-diaryl3(27/)-furanónu.
Deriváty 4,5-diaryl-3(27/)-furanónu, ktoré sú tu opísané, selektívne inhibujú
COX-2 v porovnaní s COX-1 a uvoľňujú účinky zápalu. Deriváty 4,5-diaryl-3(277)furanónu podľa tohto vynálezu nevykazujú podstatnú inhibíciu COX-1 a v dôsledku toho vykazujú menšie gastrointestinálne vedľajšie účinky. Teda sa zistilo, že deriváty
4,5-diaryl-3(2//)-furanónu podľa tohto vynálezu sú užitočné ako protizápalové látky s významne zníženými gastrointestinálnymi vedľajšími účinkami v porovnaní s bežnými
NSAID.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje novú triedu účinných selektívnych COX-2 inhibítorov.
Tento vynález poskytuje novú triedu derivátov 3(2//)-furanónu ako selektívnych COX-2 inhibítorov, ktoré sú reprezentované vzorcom I:
z
Rt R2 alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde:
X je halogeno, hydrido alebo alkyl;
Y je alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylsulfínyl, (N-acylamino)-sulfonyl, (Nalkylamino)sulfonyl alebo alkyltio;
Zje atóm kyslíka alebo síry;
Ri a R2 sú vybrané nezávisle z nižších alkylových radikálov, alebo tvoria 4- až
6-člennú alifatickú alebo heterocyklickú skupinu spoločne s atómom uhlíka v polohe 2 príslušného 3(2Z/)-furanónového kruhu;
a AR je substituovaná alebo nesubstituovaná aromatická skupina 5 až 10 atómov.
Tento vynález ďalej poskytuje spôsoby prípravy derivátov 3(2ŕ/)-furanónu vzorca I.
Stručný opis obrázkov
Obr. 1 je graf, znázorňujúci farmakokinetiku pre orálne podaný prípravok z príkladu 393 v dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
Podstata vynálezu
Nová trieda derivátov 4,5-diaryl-3(2//)-furanónu, ktoré sú užitočné pri liečení zápalov a so zápalmi spojených ochorení, je definovaná vzorcom I:
z R1 R2 alebo príslušnou farmaceutický prijateľnou soľou, kde:
X je halogeno, hydrido alebo alkyl;
Y je alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylsulfmyl, (N-acylamino)-sulfonyl, (Nalkyiamino)sulfonyl alebo alkyltio;
Zje atóm kyslíka alebo síiy;
Ri a R2 sú vybrané nezávisle z nižších alkylových radikálov, alebo tvoria 4- až
6-člennú alifatickú alebo heterocyklickú skupinu, spoločne s atómom uhlíka v polohe 2 príslušného 3(2/#-furanónového kruhu;
a AR je substituovaná alebo nesubstituovaná aromatická skupina 5 až 10 atómov.
Deriváty 4,5-diaryl-3(2//)-furanónu podľa tohto vynálezu selektívne inhibujú COX-2 v porovnaní s COX-1 a teda môžu byť užitočné na liečenie zápalov alebo so zápalmi spojených ochorení, ale so zníženou gastrointestinálnou toxicitou v porovnám s bežnými NSAID.
Zlúčeniny vzorca I sú užitočné, ale neobmedzujú sa na uvoľňovanie zápalu, bolesti a horúčky. Napríklad sú zlúčeniny vzorca I užitočné na liečenie zápalu a bolesti pri artritíde, vrátane, ale neobmedzujúc sa na reumatoidnú artritídu, spondyloartropatie, dnu, osteoartritídu, systémový lupus erythematosus a artritídu mladistvých. Zlúčeniny vzorca I sú užitočné na zmiernenie bolesti, spojenej s, ale neobmedzujúc sa na bolesti hlavy, bolesti zubov, dysmenoreu, neuralgiu a telesné bolesti, ako sú bolesti krku a krížov. Zlúčeniny vzorca I sú užitočné na zmiernenie symptómov, spojených s obyčajným nachladnutím, vírusovými infekciami, vrátane, ale neobmedzujúc sa na chrípku. Zlúčeniny vzorca I sú užitočné na liečenie zápalových stavov, vrátane, ale neobmedzujúc sa na zápal svalstva, zápal d’asnovej sliznice, zápal mazotvomej blany, znehybňujúci zápal stavcov, burzitídu, popáleniny, zranenia atď. Zlúčeniny vzorca I sú užitočné na zmiernenie zápalu a bolestí po chirurgických a stomatologických operáciách.
Takéto zlúčeniny sú užitočné na liečenie psoriázy, ekzémov a dermatitíd. Zlúčeniny vzorca I sú užitočné na liečenie zápalových stavov, spojených s vrátane, ale neobmedzujúc sa na zápalové črevné choroby, Crohnovu chorobu, diabetes typu I a podobne. Takéto zlúčeniny môžu byť užitočné na inhibovanie cyklooxygenázou sprostredkovaného bujnenia určitých typov rakoviny, vrátane, ale neobmedzujúc sa na rakovinu hrubého čreva. Zlúčeniny vzorca I sú užitočné na zmenšenie infarktového rozsahu reperfuzneho zranenia po mŕtvici. Takéto zlúčeniny sú užitočné na zmiernenie zápalových stavov pri vrátane, ale neobmedzujúc sa na astmu a bronchitídu. Zlúčeniny vzorca I sú užitočné na liečenie degeneratívnych neurologických chorôb, vrátane
Alzheimerovej choroby. Takéto zlúčeniny sú užitočné pri liečení retinopatie, spojenej s cukrovkou, ktorá zahrnuje cyklooxygenázou sprostredkovanú angiogenézu.
Ak vezmeme do úvahy vysokú COX-2 selektivitu v porovnaní s COX-1, zlúčeniny vzorca I vykazujú významne menšie gastrointestinálne vedľajšie účinky, ako je zvredovatenie a krvácanie, v porovnaní s bežnými NSAID. Teda zlúčeniny vzorca I môžu byť užitočné ako oveľa bezpečnejšia alternatíva k bežným NSAID. Zlúčeniny vzorca I môžu byť užitočné pri liečení ľudí, ako aj zvierat, vrátane, ale neobmedzujúc sa na dobytok, ovce, psy, kone a podobne.
Zlúčeniny vzorca I sa môžu použiť s inými protizápalovými prostriedkami, vrátane, ale neobmedzujúc sa na steroidy, bežné NSAID, ako je aspirín, acetaminofén, diklofenak, indometacín, ibuprofén a podobne. Zlúčeniny vzorca I sa môžu použiť s radom terapeutík, vrátane, ale neobmedzujúc sa na H2-antagonistov, antihypertenzívum, vrátane, ale neobmedzujúc sa na ACE inhibítor, prostaglandín, antihistaminikum, imunomodulátor, vrátane metotrexátu, antikoagulant alebo podobne.
Zlúčeniny vzorca I sa môžu podávať rozličnými spôsobmi, vrátane, ale neobmedzujúc sa na orálne, intravenózne, podkožné, topické podanie alebo podobne. Zlúčeniny vzorca I sa môžu podať spolu s rôznymi farmaceutický prijateľnými podpornými prísadami, vrátane, ale neobmedzujúc sa na kyselinu citrónovú, kyselinu chlorovodíkovú, chlorid sodný,, kyselinu vínnu, kyselinu stearovú, škrob, želatínu, mastenec, sezamový olej, kyselinu askorbovú, olivový olej, palmový olej, metylcelulózu, karboxymetylcelulózu sodnú, polyetylénglykol (PEG), polypropylénglykol, sladidlá, konzervačné prostriedky, etanol, oxid titánu, hydrogénuhličitan sodný, sójový lecitín alebo podobne. Zlúčeniny vzorca I sa môžu formulovať v rozličných dávkových formách, vrátane, ale neobmedzujúc sa na tablety, prášky, granuly, tvrdé kapsuly, mäkké kapsuly, orálne suspenzie, rozprašovacie roztoky na inhaláciu, roztoky pre injekcie alebo podobne.
Zlúčenina vzorca I sa dá konvertovať na farmaceutický prijateľnú soľ neutralizáciou tejto zlúčeniny v závislosti od prítomnosti kyslej skupiny alebo zásaditej skupiny v zlúčenine, ekvivalentným množstvom vhodnej farmaceutický prijateľnej kyseliny alebo zásady, ako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, kyselina metánsulfónová, kyselina citrónová alebo podobne.
Zlúčeniny vzorca 1 sa môžu podávať ľuďom v denných dávkach od 0,1 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti v závislosti od indikácií, symptómov alebo stavu pacienta. Výhodné denné dávky zlúčeniny vzorca I však môžu byť medzi 0,1 a 10 mg/kg telesnej hmotnosti pre zápalové indikácie, ako je reumatoidná artritída. Zlúčeniny vzorca I sa môžu podávať podľa rozličných harmonogramov, vrátane, ale neobmedzujúc sa na raz denne, dvakrát denne, trikrát denne alebo podobne.
Výhodná trieda zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca I, kde X je vybrané z halogeno, hydrido alebo nižšieho alkylu; kde Y je vybrané z (nižší alkyl)sulfonylu, aminosulfonylu, (nižší alkyl)sulfinylu, (nižší N-acylamino)-sulfonylu, (nižší Nalkylamino)-sulfonylu a (nižší alkyl)tio; kde Zje vybrané z atómu kyslíka a síry; kde Ri a R.2 sú vybrané nezávisle z nižších aikyiových radikálov, alebo Ri a R2 predstavujú pentylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-), hexylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 4tetrahydro-(4//)-pyranylidenyl (-CH2-CH2-O-CH2-CH2-), 3-tetrahydrofuranylidenyl (CH2-O-CH2-CH2-) alebo 3-oxetanylidenyl (-CH2-O-CH2-), aby sa vytvoril cyklus spolu s atómom uhlíka v polohe 2 príslušného 3(2//)-furanónového kruhu; a kde AR predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú aromatickú skupinu 5 až 10 atómov, ktorá je vybraná z, ale neobmedzuje sa na aromatické skupiny, zahrnujúce
kde každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, halogeno, alkylu, r r r r p r r > ** * * - t - r halogenoalkylu, alkoxy, halogenoalkoxy, acylu, nitro, amino, N-alkylamino,
Ν,Ν-dialkylamino, N-acylamino, (halogenoacyl)amino, formylu, kyano, azido, hydroxy, alkyltio, alkylsulfonylu, fenylu, alkoxyalkylu a hydroxyalkylu, alebo susediace dve skupiny R3 až R7 tvoria spolu metyléndioxy; a kde každý z Rg až R] 9, ak sú prítomné, je vybraný z hydrido, halogeno, alkylu, acylu, halogenoalkylu, alkoxy, formylu, kyano, nitro, amino, azido and N-acylamino; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Trieda zlúčenín, ktorá je zvlášť zaujímavá, zahrnuje tie zlúčeniny vzorca I, kde
X je vybrané z fluóru, chlóru, brómu, hydrido, metylu, etylu a «-propyl-u; kde Y je vybrané z metylsulfonylu, etylsulfonylu, «-propylsulfonylu, aminosulfonylu, metylsulfinylu, etylsulfinylu, «-propylsulfínylu, (Nacetylamino)sulfonylu, (N-propionylamino)sulfonylu, (Nbutyrylamino)sulfonylu, (N-metylamino)sulfonylu, (N-etylamino)sulfonylu, metyltio, etyltio, a «-propyltio; kde Z je vybrané z atómu kyslíka a síry; kde Ri a R2 sú vybrané nezávisle z metylu a etylu, alebo Ri a R2 predstavujú spolu pentylidenyl (-CH2-CH2CH2-CH2-), hexylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 4-tetrahydro-(#//)-pyranylidenyl (-CH2-CH2-O-CH2-CH2-), 3-tetrahydrofúranylidenyl (-CH2-O-CH2-CH2-) a
3-oxetanylidenyl (-CH2-O-CH2-), aby vytvorili cyklus s atómom uhlíka v polohe 2 príslušného 3(2Z/)-furanónového kruhu; kde každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, fluóru, chlóru, brómu, metylu, etylu, «-propylu, izopropylu, «-butylu, zzo-butylu, /-butylu, «-pentylu, izo-pentylu, fluórmetylu, difluórmetylu, trifluórmetylu, 2-fluóretylu, 1-fluóretylu, 2,2-difluóretylu,
1,2-difluóretylu, 1,1-difluóretylu, 2,2,2-trifluóretylu, metoxy, etoxy, «-propyloxy, izoe » * f propyloxy, «-butoxy, trifluórmetoxy, difluórmetoxy, fluórmetoxy, acetylu, propionylu, «-butanoylu, zzo-butanoylu, «-pentanoylu, nitro, amino, N-metylamino, N-etylamino, N-w-propylamino, Ν,Ν-dimetylamino, N-acetylamino, N-propionylamino, N(trifluóracetyl)amino, formylu, hydroxy, metyltio, etyltio, n-propyltio, metylsulfonylu, etylsulfonylu, n-propylsulfonylu, fenylu, hydroxymetylu, 1-hydroxyetylu a
2-hydroxyetylu, alebo susediace dve skupiny R3 až R7 tvoria spolu metyléndioxy; a kde každý z Rg až R19, ak je prítomný, je vybraný z hydrido, fluóru, chlóru, brómu, metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, acetylu, propionylu, metoxy, etoxy, izo-propyloxy, npropyloxy a formylu; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
V rámci vzorca I existuje podtrieda zlúčenín, ktorá je mimoriadne zaujímavá a reprezentuje ju vzorec II
kde Y je alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, (N-acylamino)sulfonyl, (Nalkylamino)sulfonyl alebo alkyltio; kde Zje atóm kyslíka alebo síry; Ri a R2 sú vybrané nezávisle z radikálov nižších alkylov; a kde každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, halogeno, alkylu, halogenoalkylu, alkoxy, halogenoalkoxy, acylu, nitro, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, N-acylamino, N12 (halogenoacyl)amino, formylu, kyano, azido, hydroxy, alkyltio, alkylsulfonylu, fenylu, alkoxyalkylu a hydroxyalkylu, alebo dve susediace skupiny R3 a R7 tvoria spolu metyléndioxy; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodná trieda zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca II, kde Y je vybrané z (nižší alkyl)sulfonylu, aminosulfonylu, (nižší alkyl)sulfmylu, (nižší Nacylamino)sulfonylu, (nižší N-alkylamino)sulfonylu a (nižší alkyl)tio; kde Z je vybrané z atómu kyslíka a síry; kde Rj a R2 sú vybrané nezávisle z metylového a etylového radikálu; a kde každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, halogeno, nižšieho alkylu, nižšieho halogenoalkylu, nižšieho alkoxy, nižšieho halogenoalkoxy, nižšieho acylu, nitro, amino, nižšieho N-alkylamino, nižšieho N,Ndialkylamino, nižšieho N-acylamino, nižšieho (halogenoacyl)amino, formylu, kyano, azido, hydroxy, nižšieho alkyltio, nižšieho alkylsulfonylu, fenylu, nižšieho alkoxyalkylu a nižšieho hydroxyalkylu, alebo dve susediace skupiny R3 a R7 tvoria spolu metyléndioxy; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Trieda zvlášť zaujímavých zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca II, kde Y je vybrané z metylsulfonylu, aminosulfonylu, metylsulfínylu, (N-acetylamino)sulfonylu, (N-propionylamino)sulfonylu, (N-butyrylamino)sulfonylu, (N-metylamino)sulfonylu, (N-etylamino)sulfonylu a metyltio; kde Zje vybrané z atómu kyslíka a síry; kde Ri a R2 sú nezávisle vybrané z metylového a etylového radikálu; a kde každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, fluóru, chlóru, brómu, metylu, etylu, «-propylu, zzo-propylu, «-butylu, zzo-butylu, r-butylu, «-pentylu, zzo-pentylu, fluórmetylu, difluórmetylu, trifluórmetylu, 1-fluóretylu, 2,2,2-trifluóretylu, metoxy, trifluórmetoxy, difluórmetoxy, fluórmetoxy, acetylu, propionylu, n-butanoylu, izobutanoylu, n-pentanoylu, nitro, amino, Ν,Ν-dimetylamino, N-acetylamino,
N-propionylamino, formylu, hydroxy, metyltio, etyltio, n-propyltio, metylsulfonylu, etylsulfonylu, «-propylsulfonylu, fenylu, hydroxymetylu, 1-hydroxyetylu a
2-hydroxyetylu, alebo susediace dve skupiny R3 až R7 tvoria spolu metyléndioxy; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Zvlášť zaujímavá skupina špecifických zlúčenín v rámci vzorca II zahrnuje nasledujúce zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli:
2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2ŕ/)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(2-fluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2í/)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(3-fluór-4-fenylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón; 4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón; 4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón; 4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón; 4-(2-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón; 4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2J/)-furanón; 4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón; 4-(3-chlór-4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón; 4-(3-chlór-5-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
· · r
9 9 · * r » p «. » 9 · · » r
4-(4-chlór-3-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(2,4-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyI)fenyl}-3(2/7)-furanón;
4-(3,4-dicHórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2ŕ/)-ftiranón;
4-(3,5-dichlórfenyl)-2,2-diinetyl-5-{4-(rnetylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(4-brómfenyl)-2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
4-(3-brómfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(2-metylfenyl)-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(3-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(4-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fiiranón;
2.2- dimetyl-4-(4-etylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/f)-fiiranón;
2.2- dimetyl-5- {4-(metylsuIfonyl)fenyl} - 4-(4-«-propyl fenyl)-3 (2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(3-izo-propylfenyl)-5-{4-(rnetylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(4-ŕzo-propylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(3-fluór-4-i'zo-propylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanón;
4-(3-chlór-4-zzo-propylfenyl)-2,2-dimetyl-5- {4-(metylsuIfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(4-«-butylfenyl)-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(4-r-butylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(4-fluór-2-metylfenyI)-5-{4-(metylsuIfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(5-fluór-2-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(3-fluór-4-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(3-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(4-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(27/)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(2-hydroxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(3 -hydroxyfenyl)-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2Z/)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(4-hydroxyfenyl)-5 - {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanón;
4-(2,4-dimetoxyfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyI}-3(2//)-furanón;
4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(3,4-metyléndioxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(3,5-dimetyl-4-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2//)-fiiranón;
2.2- dimetyl-4-(3,4-dimetylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2í/)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(3-fluór-4-hydroxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {4-(metyltio)fenyl} -3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4- {4-(etyltio)fenyl} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4,5-di-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-{4-(etylsulfonyl)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-{3-(fluórmetyl)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-{4-(fluórmetyl)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyI)fenyl}-3(2//)-ťuranón; 4-{3-(difluórmetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón; 4-{4-(difluórmetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{2-(trifluórmetyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {3-(trifluórmetyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4- {3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl} -5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)16 furanón;
4-{3-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanón;
4-{4-acetyl-3-(trifluórmetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanón;
4-{3-acetyl-5-(trifluórmetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyI}-3(2//)furanón;
2.2- dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {4-(trifluórmetyl)fenyl} -3(2H)-furanón;
2.2- dimetyl-4- {3,5-di-(trifluórmetyl)fenyl} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2/7)-ťúranón;
4- {4-chlór-3 -(trifluórmetyl)fenyl} -2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)furanón;
2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-nitrofenyI)-3(2/7)-furanón;
4-(3-aminofenyl)-2,2-dimetyI-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4- {4-(N,N-dimetylamino)fenyl} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanón;
2.2- dimetyl-4-(2-formyIfenyl)-5-{4-(metylsuIfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(3-formylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(4-formylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2ŕ/)-furanón;
4-{3-(acetylamino)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)feny]}-3(2//)-furanón; 4-(3-acetylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyI)fenyl}-3(2//)-furanón; 4-(4-acetylfenyl)-2,2-dimetyI-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón; 4-(4-bifenyl)-2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
e r
2.2- dimetyl-4-[4-(l-hydroxyetyl)fenyl]-5-{4-(rnetylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl~4-[4-(hydroxymetyl)fenyl]-5-{4-(metylsuIfbnyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-fenyl-3(2/7)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(4-ťluórfenyl)-5- {4-(metyIsulfinyI)fenyl} -3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(3,5-difluórfenyl)-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2ŕ/)-furanón;
4-(3-chlór-4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(rnetyIsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(3-chlór-5-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(mety]sulfinyl)feny]}-3(2//)-furanón;
4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(4-/-butylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(2-fluórfenyl)-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(27/)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-4-fenyl-3(2/7)-furanón;
4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {4-(metyltio)fenyl} -3(27/)-furanón;
2.2- dimetyl-5- {4-(mety ltio)fenyl} -4- {3 -(trifluórmetyl)fenyl} -3 (2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-{3-(trifluórmetyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-{3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl}-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2/7)furanón;
4-{3-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)furanón;
4-{3-acetyl-5-(trifluórmetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)furanón;
9
4-{4-acetyl-3-(trifluórmetyl)fenyl}-2,2-dimetyI-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)furanón;
2.2- dimetyl-5- {4-(metyltio)fenyl} -4-(4-nitrofenyl)-3 (2Z/)-furanón;
2.2- dimetyl- 4-(4-metoxyfenyl)-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanón;
4- (2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanón;
4'(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dirnetyl-3(2/y)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-chIór-5-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2Z/)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2Z/)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,4-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -4-(3,5 -dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2//)-furanón;
- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl -4- {3 -(trifluórmetyl)fenyl} -3 (2/7)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl}-3(2//)furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -4- {3 -chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl} -2,2-dimetyl-3 (2H)furanón;
4-{3-acetyl-5-(trifluórmetyl)fenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2//) furanón;
4- {4-acetyl-5-(trifluórmetyl)fenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2Zf) furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-metylfenyl)-3(2//)-fiiranón;
f Γ
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3(2Z/)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3,4-dimetylfenyl)-3(2ŕ/)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2,4-dimetoxyfenyl)-2,2-dimetyl-3(2ŕ/)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
4-(3-acetylfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}- 2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
4-(3-acetyl-5-chlórfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2Z/)-furanón;
4-(3-acetyl-4-chlórfenyl)-5-{4-(arninosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2/y)-furanón;
4-(3-acetyI-4-fluórfenyl)-5-{4-(aminosuIfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
4- (3-acetyl-5-fluórfenyl)-5-{4-(aminosulfbnyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2í/)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-fúranón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-chlór-4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-fúranón; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-metoxyfenyl)-3(2//)-fúranón; 4-(4-acetylfenyl)- 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-3(2//)-furanón; 4-(4-acetyl-3-chlórfenyl)-5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-3(2//)-furanón; 4-(4-acetyl-3-fluórfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2/7)-furanón; 4-(4-acetyl-3-brómfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyI}-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
4- {4-(acetylamino)fenyl}-5-{4-(Aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2ŕ/)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-metylfenyl)-3(277)-furanón; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2í/)-fúranón; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-metylfenyl)-3(2//)-fLiranón; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{3,4-(metyléndioxy)fenyl}-3(2//)-fiiranón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyI}-4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyI-3(2//)-furanón;
5-{4-(ammosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{4-(metyltio)fenyl}-3(2í/)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluór-4-fenylfenyl)-3(2Zŕ)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(4-brómfenyl)-2,2-dimetyl-3(2ŕ/)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(5-izo-propyl-2-metoxyfenyl)-3(2/ŕ)furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(5-/zo-propylfenyl)-3(2Z/)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {4-(etyltio)fenyl} -3 (2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(4-w-butylfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyI}-4-(3,5-dichIórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-hydroxyfenyl)-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluór-3-metoxyfenyl)-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3,5-dimetyl-4-metoxyfenyl)-3(2/7)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-etylfenyl)-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fenylfenyl)-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfbnyI)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-fluórfenyl)-3(2/Z)-furanón;
4- (3-aminofenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyI}-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2Z/)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3(2í/)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(5-fluór-2-metylfenyl)-3(2//)-fíiranón;
2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2/7)-furanón;
2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
2-etyl-4-(3-fluórfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-ftiranón;
4-(3-chlórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
2-etyl-4-(2-fluórfenyl)-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)-furanón;
4-(4-acetylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
4-(4-acetyl-3-chIórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
4-(4-acetyl-3-fluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
4- {4-acetyl-3-(trifluórmetyl)fenyl} -2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl} -3(2/7)furanón;
4-(3,5-difluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(3,4-difluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
4-(3-chlór-4-fluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
4-(3-chlór-5-fluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
4-(3,5-dichlórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2-etyl-4-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2/7)-ftiranón;
2-etyl>2-metyl-4-(4-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
2-etyl-2-metyl-4-(3-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2-etyl·2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2/7)-furanón;
4-(3-acetylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
4-(3-acetyl-4-fluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsuIfonyI)fenyl}>3(2/7)-furanón;
4-(3-acetyl-4-chlórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4- {3 -(acetylamino) fenyl} -2-etyl-2-mety 1-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanón;
2-etyl-2-metyl-4- {3,4-(metyléndioxy)fenyl} -5 - {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanón; 4-{4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2//)furanón;
4- {5-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl} -2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)-fenyl} -3(2 H)furanón;
2-etyl-4-{5-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}3(2//)-fiiranón;
2-etyl-4-(4-etylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsuIfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2-etyl-4-(3 -metoxyfenyl)-2-metyl-5 - {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
2-etyl-4-(3-/zo-propyIfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2-etyl-4-(4-/zo-propylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2/7)-furanón;
2-etyl-4-(3-fluór-4-/zo-propylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyI)fenyl}-3(2Z/)-fÍiranón;
2-etyl-4-(5-fluór-4-/zo-propylfenyl)-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
4-(3-chlór-4-izo-propylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)furanón;
4-(4-í-butylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/ŕ)-furanón;
2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-w-propylfenyl)-3(2í/)-furanón;
4-(4-«-butylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fúranón;
4-(3,4-dimetylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2 J/)-furanón;
4-(3 -aminofenyl)-2-etyl-2-metyl-5 - {4-(mety lsulfonyl)fenyl} -3 (2í/)-furanón;
• »
4-{ 3-(difluórmetyl)fenyl} -2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2-etyl-4-{4-(fluórmetyI)fenyl}-2-metyl-5-{4-(metylsuIfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón; 4-(4-chlórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2/7)-furanón;
2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(trifluórmetyl)fenyl}-3(2ŕ/)-furanón;
2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {4-(trifluórmetoxy)fenyl} -3 (2/7)-furanón;
4-(4-chlór-3-fluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyI}-3(2//)-furanón;
2-etyl-4-(4-fluór-2-metylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2-etyl-4-(5-fluór-2-metylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-etyI-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanón;
4-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(27/)-furanón;
2-etyl-4-(5-fluór-2-metylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fiiranón;
2-etyl-4-(3-fluór-4-metoxyfenyl)~2-metyl-5-{4-(rnetylsulfonyl)fenyl}-3(2ŕ/)-furanón;
4-(3,5-difluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(3,5-dichlórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)-fiiranón;
4- (3,5-dimetyl-4-metoxyfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanón;
2-etyl-2-metyI-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-3(2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-fenyl-3(2í/)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-2-metyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-(3-fluórfenyl)-2-metyl-3(2/í)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-(3-metylfenyl)-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2-etyl-2-metyl-3(2#)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(4-chlórfenyl)-2-etyl-2-metyl-3(2Z/)-furanón; 5-(4-aminosulfonylfenyl)-2-etyl-2-metyl-4- {3-(trifluórmetyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
5-(4-aminosulfonylfenyl)-2-etyl-2-metyl-4- {3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl} -3 (2H)~ furanón;
5-(4-aminosulfonylfenyl)-4- {3-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl} -2-etyl-2-metyl-3 (2H)furanón;
5- {4-(ammosulfonyl)fenyl} -2-ety l-2-metyl-4- {4-(trifluórmetyl)fenyl} -3 (2Z/)-furanón; 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -4-(3,5-difluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-3 (2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,5-dichlórfenyl)-2-etyl-2-metyl-3(277)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyI)fenyl}-4-(3,4-difluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-3(2/:/)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-4-(3 -metoxyfenyl)-2-metyl-3(2//)-furanón;
4-(4-acetylfenyl)- 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}- 2-etyl-2-metyl-3(2//)-furanón;
4-(4-acetyl-3-chlórfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyI}-2-etyl-2-metyl-3(2//)-furanón;
4-(4-acetyl-3-fluórfenyl)-5-{4-(aminosuIfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-3(2Z/)-furanón;
4- {4-acetyl-4-(trifluórmetyl)fenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-3(2/7) furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyI}-2-etyl-4-(4-fluór-3-metoxyfenyl)-2-metyl-3(2/í)-furanón;
2.2- dietyl -5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl -3(277)-furanón;
2.2- dietyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(3-chlórfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- diety 1-4-(3 -metylfenyl)-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(277)-furanón;
2.2- dietyl-4-(3-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fúranón;
2.2- diety 1-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {3-(trifluórmetyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
2.2- dietyl-4- { 3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl} -5- {4-(mety lsulfonyl)fenyl} -3 (2H)furanón;
4-{3-chlór-5-(trifluóimetyl)fenyl}-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanón;
2.2- dietyl-4-(4-fluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2í/)-furanón;
4-(4-chlórfenyl)-2,2-dietyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanón;
2.2- dietyl-4-(4-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2í/)-furanón;
2.2- dietyl-4-(4-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dietyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {4-(trifluórmetyl)fenyl} -3 (2//)-furanón;
4-(4-acetyl-3-chlórfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2ŕ/)-fiiranón;
4-(4-acetylfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfbnyl)fenyl}-3(2ŕ/)-furanón;
4-(4-acetyl-3-ťluórfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(4-acetyl-2-chlórfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2ŕ/)-furanón;
4-(4-acetyl-2-fluórfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dietyl-4-(3,4-difluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dietyl-4-(3,5-difluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/í)-furanón;
2.2- dietyl-4-(2,5-difluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2#)-furanón; 4-(3-chlór-5-fluórfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
2.2- dietyl-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-n-propylfenyl)-3(2H)-furanón;
2.2- dietyl-4-(2,4-difluórfenyl)-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl }-3 (2/í)-furanón;
4-(4-í-butylfenyl)-2,2-dietyl-5{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dietyl-4-(3,4-dimetylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón;
2.2- dietyl-4-(4-zzo-propylfenyl)-5-{4-(metyIsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón;
4-(3 -acetylfenyl)- 2,2-dietyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (277)-furanón; 4-(3-chlór-4-fluórfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2ŕ/)-ťuranón;
2.2- dietyl-4-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanón;
4-(3-chlór-4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-(2Z/)-fiiran-3-tión;
2.2- dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-5-{4-(metyIsulfonyl)fenyl}-(2Z/)-furan-3-tión;
2.2- dimetyl-4-(3-ťluóľfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-(2Z/)-furan-3-tión;
4- (3,5-difluórfenyI)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-(2//)-furan-3-tión;
5- [4-{(acetylamino)sulfonyl} fenyl]-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3(2//)-furanón; 5-[4-{(butyryIamino)sulfonyI}fenyl]-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3(2/7)-furanón;
2.2- dimetyl-5-[4-{(N-metylamino)sulfonyl}fenyl]-4-(3-fluórfenyl)-3(2Z/)-furanón;
2.2- dimetyI-5-[4-{(N-etylamino)sulfonyl}fenyI]-4-(3-fluórfenyl)-3(2//)-furanón.
V rámci vzorca I existuje veľmi zaujímavá podtrieda zlúčenín, ktorú reprezentuje vzorec III:
kde Y je alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, (N-acylamino)sulfonyl, (N-alkylamino)sulfonyl alebo alkyltio; kde Z je atóm kyslíka alebo síry; kde m a n sú celé čísla od 1 do 3 vrátane za predpokladu, že (m + n) < 4; kde P je vybrané z atómu kyslíka a metylénového radikálu (-CH2-); a kde každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, halogeno, alkylu, halogenoalkylu, alkoxy, halogenoalkoxy, acylu, nitro, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, N-acylamino, N(halogenoacyl)amino, formylu, kyano, azido, hydroxy, alkyltio, alkylsulfonylu, fenylu,
I alkoxyalkylu a hydroxyalkylu, alebo dve susediace skupiny z R3 až R7 tvoria spolu metyléndioxy; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodná trieda zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca III, kde Y je vybrané z (nižší alkyl)sulfonylu, aminosulfonylu, (nižší alkyl)sulfinylu, (nižší Nacylamino)sulfonylu, (nižší N-aIkylamino)sulfonylu a (nižší alkyl)tio; kde Z je vybrané z atómu kyslíka alebo síry; kde m a n sú celé čísla od 1 do 3 vrátane za predpokladu, že (m + n) < 4; kde P je vybrané z atómu kyslíka a metylénového radikálu (-CH2-); a kde každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, halogeno, alkylu, halogenoalkylu, alkoxy, halogenoalkoxy, acylu, nitro, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, N-acylamino, N-(haIogenoacyl)amino, formylu, kyano, azido, hydroxy, alkyltio, alkylsulfonylu, fenylu, nižšieho alkoxyalkylu a nižšieho hydroxyalkylu, alebo dve susediace skupiny z R3 až R7 tvoria spolu metyléndioxy;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Jedna zvlášť zaujímavá trieda zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca III, kde Y je vybrané z metylsulfonylu, aminosulfonylu, metylsulfínylu, (N-acetylamino)sulfonylu, ✓ (N-propionylamino)sulfonylu, (N-butyrylamino)sulfonylu, (N-metylamino)sulfonylu, (N-etylamino)sulfonylu a metyltio; kde Z je vybrané z atómu kyslíka alebo síry; kde m a n sú celé čísla od 1 do 3 vrátane za predpokladu, že (m + n) < 4; kde P je atóm kyslíka alebo metylénový radikál (-CH2-); a kde každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, fluóru, chlóru, brómu, metylu, etylu, «-propylu, z'zo-propylu, nbutylu, zzo-butylu, /-butylu, acetylu a propionylu; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Skupina zvlášť zaujímavých špecifických zlúčenín v rámci vzorca III zahrňuje nasledujúce zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli:
2- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l-oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
3- (3-metylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
3-(4-zzo-propylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
3-(3,5-difluórfenyl)-2- {4-(metylsulfonyI)fenyl} -1 -oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
3-(2-fluórfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
3-(3-fluórfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
r r r - r * r r r
- t f
3-(3-chlórfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
3-(4-ťluórfenyl)-2- {4-(metyIsulfonyI)fenyI} -1 -oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
3-(4-acetylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
3-(4-acetyl-3-fluórfenyl)-2-{4-(metyIsuIfonyI)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
3-(4-acetyl-3-chlórfenyI)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
2- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 -fenyl-1 -oxa-spiro[4,5]dec-2-en-4-ón;
2- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-{3-(trifluórmetyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,5]dec-2-en-4-ón;
3- (3-metylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,5]dec-2-en-4-ón;
3-(4-acetylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,5]dec-2-en-4-ón;
3-(3-fluórfenyl)-2-{4-(metylsulfonyI)fenyl}-l,8-dioxa-spiro[4.5]dec-2-en-4-ón;
3-(3,5-difluórfenyI)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxa-spiro[4.5]dec-2-en-4-ón;
3-(3-chlórfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxa-spiro[4.5]dec-2-en-4-ón;
3-(4-acetylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxa-spiro[4.5]dec-2-en-4-ón;
2- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l,8-dioxa-spiro[4.5]dec-2-en-4-ón;
3- (3-chlórfenyl)-2-{4-(metyIsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxa-spiro[4.5]dec-2 -en-4-ón.
V rámci vzorca I existuje podtrieda veľmi zaujímavých zlúčenín, ktoré sú reprezentované vzorcom IV:
IV
kde X je halogeno alebo alkyl; kde Y je alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylsulfmyl, (N-acylamino)sulfonyl, (N-alkylamino)sulfonyl alebo alkyltio; kde Z je atóm kyslíka alebo síry; a kde každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, halogeno, alkylu, halogenoalkylu, alkyloxy, nitro, amino, N-acylamino, acylu, formylu, hydroxyalkylu, fenylu a kyano, alebo dve susediace skupiny z R3 až R7 tvoria spolu metyléndioxy; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodná trieda zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca IV, kde X je halogeno alebo nižší alkyl; kde Y je vybrané z (nižší alkylsulfonylu, aminosulfonylu, (nižší alkyl)sulfinylu, (nižší N-acylamino)sulfonylu, (nižší N-alkylamino)sulfonylu a (nižší alkyl)tio; kde Z je vybrané z atómu kyslíka alebo síry; a kde každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, halogeno, nižšieho alkylu, nižšieho halogenoalkylu, nižšieho alkyloxy, nitro, amino a N-(nižší acyl)amino; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Jedna trieda zvlášť zaujímavých zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca IV, kde
X je fluór, chlór, bróm alebo metyl; kde Y je vybrané z metylsulfonylu, etylsulfonylu, aminosulfonylu, metylsulfínylu, etylsulfmylu, (N-acetylamino)sulfonylu, (Npropionylamino)sulfonylu, (N-butyrylamino)-sulfonylu, (N-metylamino)sulfonylu, (Netylamino)sulfonylu, metyltio a etyltio; kde Z je vybrané z atómu kyslíka alebo síry; a kde každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, fluóru, chlóru, brómu, metylu, etylu, zzo-propylu, fluórmetylu, difluórmetylu, trifluórmetylu, metoxy, ethoxy, «-propyloxy, zzo-propyloxy, «-butoxy, nitro, amino, N-acetylamino a
N-propionylamino; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Skupina zvlášť zaujímavých špecifických zlúčenín v rámci vzorca IV zahrnuje nasledujúce zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli:
2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5- { 3 -fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl} -4-fenyl-3 (2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2ŕ/)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanón;
4-(2-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {3-fluór-4-(metyItio)fenyl} -3(2ŕ/)-íúranón;
4-(2-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4- (2-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/y)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-4-(2-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
4-(3 -chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5 - {3 -fluór-4-(metyltio)fenyl} -3 (2//)-furanón;
4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4- (3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyI)fenyl}-3(2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2ŕ/)-furanón;
4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-furanón;
4- (4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2Z/)-fiiranón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(3,4-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2ŕ0-furanón;
4- (3,4-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {3 -fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-4-(3,4-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyI-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyI}-4-(2-fIuórfenyI)- 3(2/7)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(2-fluórfenyl)-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2-fluórfenyl)-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-fluórfenyl)-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)- 3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfuiyl)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)-3(2/7)-furanón;
2.2- dimetyl-5 - {3 -fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(3 -fluórfenyl)-3 (2Z/)-furanón;
5-{4-(aminosuIfonyl)-3-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-fluórfenyl)-3(2/7)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(4-fluórfenyl)-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-fluórfenyl)-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-3(2Z/)-furanón;
4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyI}-3(2//)-furanón;
4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(mety]sulfmyl)feny]}-3(2//)-furanón;
4- (2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2Z/)-furanón;
4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {3 -fluór-4-(metylsulfmyl)fenyl} -3 (2//)-furanón;
4- (2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2Z/)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-4-(2,5-difIuórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2/í)-furanón;
4-(2,6-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(2,6-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(27/)-furanón;
4- (2,6-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(27/)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl)-4-(2,6-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2/7)-furanón;
4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-fiiranón;
4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4- (3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (27/)-furanón;
5- {4-(aminosuIfonyl)-3-fluórfenyl}-4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(27/)-furanón;
4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(277)-furanón;
4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(27/)-furanón;
4- (3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(27/)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(277)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-(2-trifluórmetylfenyl)-3(2/7)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(2-trifluórmetyIfenyl)-3(277)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2-trifluórmetylfenyl)-3(2ŕ/)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-trifluórmetylfenyl)-3(2Z/)furanón;
2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2/7)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-trifluórmetylfenyI)-3(2//)-fiiranón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2//)furanón;
2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-trifluórmetylfenyl)-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyI-5- {3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl} -4-(4-trifluórmetylfenyl)-3(2í/)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-trifluórmetylfenyl)-3(2H)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-trifluórmetylfenyl)-3(2Z/)furanón;
2.2- dimetyl-5 - {3-fluór-4-(metyltio)fenyl} -4-(4-nitrofenyI)-3 (2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(4-nitrofenyl)-3(2Z/)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-nitrofenyl)-3(2//)-fiiranón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-nitrofenyl)-3(2//)-furanón;
4-(4-aminofenyl)-2,2-dimetyl-5- {3-fluór-4-(metyltio)fenyl} -3 (2//)-furanón;
4-(4-aminofenyl)-2,2-dimetyl-5- {3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl} -3 (2//)-furanón;
4-(4-aminofenyl)-2,2-dimetyl-5- {3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
4-(4-aminofenyl)-5 - {4-(aminosulfonyl)-3 -fluórfenyl} -2,2-dimetyl-3 (2//)-furanón;
4- {4-(acetylamino)fenyl} -2,2-dimetyl-5- {3 -fluór-4-(metyltio)fenyl} -3 (2H)-furanón;
4- {4-(acetylamino)fenyl} -2,2-dimety 1-5- {3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl} -3 (2H)furanón;
4-{4-(acetylamino)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanón;
4-{4-(acetylammo)fenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-2,2-dimetyI-3(2//)furanón;
r r
4-(3-chlórfenyl)-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-metoxyfenyl)-3f2/ľ)-furanón;
4- (3-chlórfenyl)-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-metoxyfenyl)-3(2/7)-furanón;
2,2-dimetyl-5- {2-fluór-4-(metyltio)fenyl} -4-fenyl-3 (2//)-furanón;
2,2-dimetyl-5- {2-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl} -4-fenyl-3 (2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5- {2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-fenyl-3 (2//)-furanón;
5- {4-(ammosulfonyl)-2-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanón;
4-(2-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(2-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-fiiranón;
4- (2-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluórfenyl}-4-(2-chlórfenyl)-2,2-dimetyI-3(2//)-furanón;
4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4- (3-chlórfenyl)-2,2-Dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fiiranón;
5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluórfenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-(2-fluórfenyl)- 3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(2-fluórfenyl)-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2-fluórfenyl)-3(2//)-furanón; 5-{4-(aminosulfonyl)-2-fluórfenyl} -2,2-dimetyl-4-(2-fluórfenyl)-3 (2Z/)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)- 3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfmyl)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)-3(2Ä)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)-3(2//)-furanón; 5-{4-(aminosulfonyl)-2-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3(2/7)-furanón;
2.2- dimetyl-5- {2-fluór-4-(metyltio)fenyl} -4-(4-fluórfenyl)-3 (2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(4-fluórfenyl)-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyI}-4-(4-fluórfenyl)-3(2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluórfenyl} -2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-3 (2//)-furanón;
4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfmyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón;
4- (2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluórfenyl} -4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2Z/)-furanón;
4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2ŕ/)-furanón;
4- (2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
5- {4-(aminosuIfonyl)-2-fluórfenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {2-fluór-4-(metyltio)fenyl} -3 (2//)-furanón;
4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón;
4- (3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyI}-3(2ŕ/)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyI)-2-fluórfenyl} -4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2//)-íuranón;
4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2/f)-furanón;
4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4- (3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluórfenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2/í)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2//)-furanón;
2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-2-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluórrnetylfenyl)-3(2//)furanón;
5- {3-bróm-4-(metyltio)fenyl} -2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2ŕ/)-furanón;
5- {3-bróm-4-(metylsuIfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-fenyl-3 (2//)-furanón;
5-{3-bróm-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-brómfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanón;
5- {3-bróm-4-(metyltio)fenyl} -4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{3-bróm-4-(metyIsulfonyl)fenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-fiiranón;
5- {3 -bróm-4-(metylsuIfinyl)fenyl} -4-(3 -chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-brórnfenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{3-bróm-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5- {3 -bróm-4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2//)-furanón;
5- {3 -bróm-4-(metylsulfinyl)fenyl} -4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2/0-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-brómfenyl}-4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{3-bróm-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)- 3(2//)-furanón;
5-{3-bróm-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyI-4-(3-fluórfenyI)-3(2//)-furanón;
5-{3-bróm-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyI)-3(2//)-furanón;
5-{4-(ammosulfonyI)-3-brómfenyI}-2,2-dimetyI-4-(3-fluórfenyl)-3(2//)-ťuranón;
5-{3-bróm-4-(metyItio)fenyI}-2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)- 3(2//)-furanón;
5-{3-bróm-4-(metylsulfonyI)fenyI}-2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyI)-3(2//)-furanón;
5- {3 -bróm-4-(metylsuIfinyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-3 (2/7)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)-3-brómfenyl} -2,2-dimetyI-4-(4-fluórfenyl)-3(2Z/)-furanón;
5-{3-bróm-4-(metyltio)fenyl}-4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2í/)-furanón;
5-{3-bróm-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2Z/)-furanón
5-{3-bróm-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-diinetyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-brómfenyl}-4-(2,4-diíluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanón;
5-{3-bróm-4-(metyltio)fenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{3-bróm-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-fLiranón
5-{3-bróm-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dirnetyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-brómfenyI}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2/y)-furanón;
5-{3-bróm-4-(metyltio)fenyI}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{3-bróm-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{3-bróm-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-fLiranón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-brómfenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
- {3 -bróm-4-(metyltio)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -trifluórmetylfenyl)-3 (2ŕ/)-furanón;
5-{3-bróm-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2ŕ/)-furanón;
5-{3-bróm-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluórrnetylfenyl)-3(2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)-3 -brómfenyl} -2,2-dimetyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3 (2H)~ furanón;
5-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2í/)-furanón;
5- {3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-fenyl-3 (2/7)-fiiranón;
5-{3-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/7)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-chIórfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanón;
P p 9 i *· P r r f
5-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2Z/)-furanón;
- { 3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(3 -chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2//)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2/7)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-chlórfenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2/7)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2ŕ/)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metylsuIfinyl)fenyl}-4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-chlórfenyl}-4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2Z/)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón
5-{4-(aminosulfonyl)-3-chlórfenyl}-4-(3-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2ŕ/)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metylsulfínyl)fenyl}-4-(4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-chlórfenyl)-4-(4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2J7)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2ŕ/)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-chlórfenyl}-4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl} -4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyI-3(2//)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-chlórfenyI}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2J7)-furanón;
5-{3-cHór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-chIórfenyl}-4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-fúľanón;
5-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5- {3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2//)-furanón;
5-{3-chIór-4-(metylsulfinyI)fenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2Z/)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-chlórfenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2H)-furanón;
4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {3-metyl-4-(metylsuIfmyl)fenyl} -3 (2//)-furanón;
4- (3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {3 -metyl-4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2/7)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)-3-metylfenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2Z/)-furanón;
5-{3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2//)-furanón;
5- {3-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -trifluórmety Ifenyl)-3 (2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)-3 -chlórfenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -tri fluórmetylfenyl)-3 (2H)furanón;
5-{2-chlór-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2#)-furanón;
5-{2-chlór-4-(metylsulfmyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanón;
5-{2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyI)-2-chlórfenyl} -2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanón;
5-{2-chlór-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2Z/)-furanón;
5-{2-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosuIfonyl)-2-chlórfenyI}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5- {2-chlór-4-(metyltio)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3 (2//)-ftiranón;
5-{2-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyI}-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyI)-3(2//)-furanón;
5-{2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3(2//)-furanón.
5-{4-(aminosulfonyl)-2-chlórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3(2//)-furanón;
5- {2-chlór-4-(metyltio)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-3 (2//)-furanón;
5-{2-chlór-4-(metylsuIfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-3(2/y)-furanón;
5-{2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-3(2//)-furanón.
5-{4-(aminosulfonyl)-2-chIórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-3(2Z/)-furanón;
5-{2-chlór-4-(metyltio)fenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{2-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dímetyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-2-chlórfenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2/7)-furanón;
5-{2-chlór-4-(metyltio)fenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2í/)-furanón;
5-{2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dirnetyl-3(2//)-furanón;
5-{2-chlór-4-(metylsulfínyl)fenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosuIfonyl)-2-chlórfenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2/ŕ)-furanón;
2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metyltio)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanón r r
2.2- dimetyl-5-{3-metyl-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-fenyl-3(2Z/)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{3-metyl-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2/ŕ)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-metylfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2/7)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{3-metyl-4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanón
2.2- dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{3-metyl-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2/y)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{3-metyl-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fúranón;
5-{4-(aminosulfonyl)-3-metylfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3(2//)-furanón;
4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-mety]-4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanón
4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-inetyl-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-fúranón;
4- (3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)-3-metylfenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
5- {3 -chlór-4'(Aľ-metylaminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-fenyl-3 (2//)-furanón;
- {3 -chlór-4-(7V-etylaminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyI-4-fenyl-3 (2/7)-furanón;
5-[4-{(acetylamino)sulfonyl}-3-chlórfenyl]-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanón;
5-[3-chlór-4-{(N-n-propionylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-ftiranón;
5-[3-chlór-4-{(A/-w-butyrylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanón;
4-(3-chIórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-(2//)-furan-3-tión;
4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-(2//)-furan-3-tión;
4- (3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfmyl)fenyl}-(2//)-ftiran-3-tión;
5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2s2-dimetyl-(2J7)-íuran-3-tión; 4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-(4-metyltio)fenyl}-(2//)-furan-3-tión; 4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-(4-metylsulfonyl)fenyl}-(2H)-furan-3-tión;
4- (3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-(4-metyIsulfinyl)fenyI}-(2/í)-furan-3-tión;
5- {(4-aminosulfonyI)-3-fluórfenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyI-(2//)-fiiran-3-tión.
V rámci vzorca I existuje podtrieda veľmi zaujímavých zlúčenín, ktoré sú reprezentované vzorcom V:
kde Y je alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylsulfmyl, (N-acylamino)sulfonyl, (N-alkylamino)sulfonyl alebo alkyltio; kde Z je atóm kyslíka alebo síry; kde Ri a R2 sú nezávisle vybrané z metylového a etylového radikálu; a kde AR je substituovaná alebo nesubstituovaná aromatická skupina 5 až 10 atómov s výnimkou substituovanej alebo nesubstituovanej fenylovej skupiny; alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
Výhodná trieda zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca V, kde Y je vybrané z (nižší alkyl)sulfonylu, aminosulfonylu, a (nižší N-acylamino)sulfonylu; kde Z je vybrané z atómu kyslíka alebo síry; kde Ri a R2 sú nezávisle vybrané z metylového a etylového radikálu; a kde AR je vybrané z nasledujúcich špecifických aromatických skupín:
kde každý z Rg až R19, ak je prítomný, je vybraný z hydrido, halogeno, nižšieho alkylu, nižšieho acylu, nižšieho halogenoalkylu, nižšieho alkoxy, formylu, kyano, nitro, amino, azido a N-acylamino; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Jedna trieda zvlášť zaujímavých zlúčenín zahrnuje tie zlúčeniny vzorca V, kde Y je vybrané z metylsulfonylu, etylsulfonylu, aminosulfonylu, (N-acetylamino)sulfonylu a (N-propionylamino)sulfonylu; kde Z je vybrané z atómu kyslíka alebo síry; kde Ri a R2 sú nezávisle vybrané z metylového a etylového radikálu;
a kde každý z Rg až R19, ak je prítomný, je vybraný z hydrido, fluóru, chlóru, brómu, metylu, etylu, ízo-propylu, acetylu, «-propionylu, trifluórmetylu, metoxy, ethoxy a formylu; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Jedna skupina zvlášť zaujímavých špecifických zlúčenín v rámci vzorca V zahrnuje nasledujúce zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli:
2.2- dimety 1-5 - {4-(metyltio)fenyl} -4-(3 -tienyl)-3 (2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4- {2-(3-metyltienyl)} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2í/)-furanón;
2.2- dimetyl-4-{2-(5-formyltienyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(2-benzo[b]tienyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-( 1 -naftyl)-3 (2Z/)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2-pyridyl)-3(2//)-furanón;
4-(2-benzo[b]furanyl)-2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2-naftyl)-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4- {5-(2-fluórtienyl} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-{5-(3-fluórtienyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2./7)-furanón;
2.2- dimetyl-4-{4-(2-fluórtienyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/ľ)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2-tienyl)-3(277)-furanón;
2.2- dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(3 -tienyl)-3 (2//)-furanón;
4-{2-(5-acetyltienyl)}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(2-furanyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón;
2.2- dimetyl-4-(3-furanyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4- {5-(3-fluórfuranyl)} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4- {5-(2-fluórfuranyl)} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-{4-(2-fluórfuranyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4- {4-(l -N-metylpyrazolyl)} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-{4-(l-N-etylpyrazolyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-pyridyl)-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-{3-(6-metoxypyridyl)}-5-{4-(metylsuIfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón;
2.2- dimetyI-4- {4-(1 -N-izo-propylpyrazolyl)} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2H)ťuranón;
2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(5-pyrimidinyl)-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-{3-(6-metylpyridyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-{2-(5-formyl-4-metyltienyl)}-5-{4-(metylsulfonyI)fenyl}-3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-4-[2-{5-(l,3-dioxolán)-2-yI}tienyl]-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanón;
4- {2-(5-brómtienyl)} -2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulťbnyl)fenyl}-4-(4-pyrazolyl)-3(2//)-furanón;
- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-ety l-2-metyl-4-(2-pyridyI)-3 (2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-(3-pyridyl)-3(2/Y)-furanón;
5- {4-(aminosulfony l)fenyl} -2-etyl-2-metyl-4-(4-pyridyl)-3 (2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-2-metyl-4- {4-( 1 -N-metylpyrazolyl)} -3(2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-4- {4-( 1 -N-etylpyrazolyl)}-2-metyl-3(27/)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-2-metyl-4- {4-( 1 -N-izo-propylpyrazolyl)} -3(2//)furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-(3-tienyl)-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfbnyl)fenyl}-2-etyl-4-{4-(2-fluórtienyl)}-2-metyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-{5-(2-fluórtienyl)}-2-metyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-{5-(3-fluórtienyl)}-2-metyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyI)fenyl}-2-etyl-4-(2-furanyl)-2-metyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-(3-furanyl)-2-metyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-{5-(3-fluórfuranyl)}-2-metyl-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-{4-(2-fluórfuranyl)}-2-metyl-3(2/7)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-4- {5-(2-fluórfuranyl)} -2-metyl-3(2ŕ/)-furanón;
2.2- dietyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(3-tienyl)-3(2//)-furanón;
2.2- dietyl-5 - {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(2-tienyl)-3(2//)-furanón;
2.2- dietyl-5 - {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(2-pyridyl)-3 (2//)-furanón;
2.2- dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-pyridyl)-3(2//)-ťuranón;
2.2- dietyl-4-{4-(l-N-metylpyrazolyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón;
2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2//)-ftiranón;
2-etyl-2-metyI-4-{4-(l-N-metylpyrazolyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-pyrazolyl)-3(2//)-furanón;
2-etyl-4-{4-(l-N-etylpyrazolyl)}-2-metyI-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(l-N-/zo-propylpyrazolyl)}-3(2//)furanón;
2-etyl-2-metyl-4-{3-(6-metoxypyridyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/0-furanón;
2-etyl-2-metyI-4-{3-(6-metylpyridyl)}-5-{4-(metylsuIfonyl)fenyl}-3(2Z/)-fiiranón;
2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-tienyl)-3(2//)-furanón;
2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(2-fluórtienyl)}-3(2//)-furanón;
2-etyl-4-(2-furanyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
2-etyl-4-(3-furanyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2-etyl-4-{5-(3-fluórfuranyl}-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2-etyl-4-{5-(2-fluórfuranyl}-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
f *
2-etyl-4-{4-(2-fluórfuranyl}-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4-(2-benzo[b]tienyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsu]fonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
4-(2-benzo[b]furanyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2-tienyl)-3(277)-furanón;
2-etyl-4-{5-(2-fluórtienyl)}-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
4- {2-(5-acetyltienyl)} -2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{2-(5-metyltienyl)}-3(2//)-furanón;
2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{2-(3-metyltienyl)}-3(2í/)-fiiranón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(2-furanyl)-3 (2/7)-furanón;
- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -furanyl)-3 (2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{5-(3-fluórfuranyl)}-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{5-(2-fluórfuranyl)}-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{4-(2-fluórfiiranyl)}-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-tienyl)-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-tienyl)-3(2//)-fúranón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- (4-(2-fluórtienyl)} -3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{5-(2-fluórtienyl)}-3(2//)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dirnetyl-4-{5-(3-fluórtienyl}-3(2/f)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -4-(2-benzo[b]tienyl)-2,2-dimetyl-3 (2//)-furanón; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2-benzo[b]fiiranyl)- 2,2-dimetyl-3(2//)-furanón; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2 dimetyl- 4-(2-naftyl)-3(2Z/)-fiiranón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(l -nafty l)-3(2H)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-3(2/7)-furanón;
5- {4-(aminosuIfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3-pyridyl)-3(2/Y)-furanón;
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-pyridyl)-3(2/7)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {4-( 1 -N-metylpyrazolyl)} -3(2//)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {4-( 1 -N-etylpyrazolyl)} -3(277)-furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl }-2,2-dimetyl-4- {4-( 1 -N-z'zo-propylpyrazolyl)}-3(277)furanón;
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(4-pyrazolyl)-3(277)-íuranón.
Vyššie použité výrazy a skratky sú vysvetlené v nasledujúcej tabuľke:
Výraz/skratka Vysvetlenie
Alkyl Nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový radikál s 1 ~ 10 atómami uhlíka
Halogenoalkyl Alkylový radikál, substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénov. Príkladmi sú fluórmetyl (F-CH2-), 1-chlóretyl (CH3-CHCI-), trifluórmetyl (CF3-) alebo podobne.
Hydroxyalkyl Alkylový radikál, substituovaný jedným alebo viacerými hydroxylovými radikálmi. Príkladmi sú hydroxymetyl (HO-CH2-), 2-hydroxyetyl (HO-CH2CH2-) alebo podobne.
Hydrido Jediný atóm vodíka
Halogeno Atóm halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód.
Alkyloxy Alkyloxy radikál s alkylovým radikálom, ktorý má 1 ~ 10 atómov uhlíka. Príkladmi sú metoxy, etoxy, propoxy, zzo-propoxy, t- butoxy alebo podobne. Alkyloxy je to isté ako alkoxy.
Nižší Označuje alkylový radikál s 1 ~ 5 atómami uhlíka, keď sa použije s alkylom, halogenoalkylom, hydroxyalkylom, N-alkylamino, Nacylamino alebo podobne. Napríklad nižší halogenoalkyl znamená alkylový radikál, ktorý má 1 ~ 5 atómov, substituovaných jedným alebo viacerými atómami halogénov.
Alkyltio Alkylový radikál, substituovaný atómom síry. Príkladmi sú metyltio (CH3-S-), etyltio (CH3CH2-S-) alebo podobne.
Alkylsulfonyl -SO2-, substituovaný alkylovým radikálom. Príkladmi sú metylsulfonyl (CH3-SO2-), etylsulfonyl (CH3CH2-SO2-) alebo podobne.
Aminosulfonyl -SO2-, substituovaný amino (-NH2) radikálom (NH2-SO2-).
(N-alkylamino)- sulfonyl -SO2-, substituovaný N-alkylamino radikálom. Príkladmi sú (N- metylamino)sulfonyl (CH3-NH-SO2-), (N-etylamino)-sulfonyl, (CH3CH2-NH-SO2-) alebo podobne.
(N-acylamino)- sulfonyl Aminosulfonylový radikál, substituovaný acylovou skupinou na atóme dusíka. Príkladmi sú (N-acetylamino)sulfonyl [CH3C(O)- NH-SO2-], (N-propionylamino)sulfonyl [CH3CH2C(O)-NH-SO2-] alebo podobne.
Halogenoalkoxy Alkoxy radikál, substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénov. Príkladmi sú fluórmetoxy (FCH2O-), 2-chlórethoxy (CICH2-CH2-O-), trifluórmetoxy (CF3O-) alebo podobne.
Alkoxyalkyl Alkylový radikál, substituovaný alkoxy radikálom. Príkladmi sú metoxymetyl (CH3-O-CH2-), 1-metoxy-n-propyl- [CH3-CH2- CH(OCH3)-] alebo podobne.
Formyl CHO- radikál.
Acyl -C(O)-, substituovaný alkylovým radikálom. Príkladmi sú acetyl [CH3-C(O)-], propionyl [CH3CH2-C(O)-] alebo podobne.
N-acylamino -NH-, substituovaný acylovým radikálom. Príkladmi sú N- acetylamino [CH3C(O)-NH-j, N-propionylamino [ClfcCHfeíXO)- NH-] alebo podobne.
Alkylsulfinyl -S(O)-, substituovaný alkylovým radikálom. Príkladmi sú metylsulfinyl [CH3-S(O)-], etylsulfinyl [CH3CH2S(O)-] alebo podobne.
Metyléndioxy Radikál -O-CH2-O-.
N,N -dialkylamino Amino radikál, substituovaný dvoma alkylovými radikálmi. Príkladmi sú Ν,Ν-dimetylamino [(CHa^N-J, N,N-metyl-etylamino [CH3-N-CH2CH3-] alebo podobne.
Všeobecné metódy syntézy
Väčšina zlúčenín podľa tohto vynálezu sa dá syntetizovať nasledujúcimi metódami zo schém I až VIII, kde substituenty Ri až R19, X, Y, Z a AR sú také, ako boli definované pre vzorec I, pokiaľ nie je uvedené ináč. Niektoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa dajú pripraviť s využitím metód podľa schém I až VIII s malými modifikáciami, ako sú použité reaktanty, rozpúšťadlá a zmena v poradí reakcií. Niektoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa syntetizovali nasledujúcimi postupmi, ktoré nepatria do kategórie reakcií zo schém I až VIII, a podrobnosti syntézy sú pre tieto zlúčeniny opísané v príkladoch ich individuálnej prípravy.
Schéma I
OH
R2
1) 2eq BuLi v hexane/THF, -78°C
2) 1.1 eq 4-Metyltiobenzaldehyd
3) aq HCI
MeS
MeS
Schéma I znázorňuje šcsťstupňové metódy, použité na prípravu 2,2-dialkyl-4aryl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}'3(2//)-furanónu (g) z komerčne alebo ľahko dostupného východiskového materiálu l,l-diaIkyl-2-propyn-l-olu (a). V kroku jedna lítiumacetylenid a, ktorý sa pripraví in situ pri -78 °C pridaním «-BuLi k THF roztoku východiskového materiálu a, reaguje so 4-(metyltio)benzaldehydom, aby sa získal diol
b. V kroku d\a sa benzylová hydroxylová skupina b zoxiduje na zodpovedajúci karbonyl c s použitím oxidačného činidla, ako jc dichróman pyridínu, oxid manganičítý, oxid chrómový alebo podobne. V kroku tri sa acyklický ketón c cyklizuje, aby vznikol
3(2/7)-ťuranón d, s použitím dietylamínu ako katalyzátora v alkoholovom rozpúšťadle (J. Chem. Soc., 3871, 1958). V kroku štyri sa sulfid d zoxiduje na zodpovedajúci sulfón e reakciou s ΟΧΟΝΕ. V kroku päť sa uskutoční halogenácia 5-aryl-2,2-dialkyI-3(2//)furanónu e, aby sa získala zlúčenina f reakciou e buď s brómom v kyseline octovej alebo s jódom, v prítomnosti katalytického množstva BTI [{bis(trifluóracetoxy)jód}benzén]. V kroku šesť sa halogenid f podrobí aromatickej kopulačnej reakcii, aby sa získala diarylová zlúčenina g, s použitím vhodnej arylborítej kyseliny (Suzuki Coupling: J. Org. Chem. 59. 5524, 1994). Poradie reakcií v jednotlivých krokoch vo všetkých reakčných schémach sa môže zmeniť, pokiaľ celkový postup môže viesť k požadovanej zlúčenine. Napríklad v schéme I sa halogenačný krok päť môže uskutočniť najprv a potom sa uskutoční oxidačný krok štyri namiesto uskutočnenia oxidačného kroku štyri a potom halogenaČného kroku päť.
Schéma II
Schéma II znázorňuje štvorstupňové metódy prípravy 4-aryl-5-{4(aminosulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu (k) zo sulfidového medziproduktu d, syntetizovaného v schéme I. V kroku jeden sa čiastočná oxidácia sulfídu d na sulfoxid h dosiahne s použitím kyseliny w-chlórperoxybenzoovej (/n-CPBA). V kroku dva sa sulfoxid h podrobí halogenačnej reakcii s použitím buď brómu v kyseline octovej alebo jódu v prítomnosti katalytického množstva BTI ako v schéme I, aby sa získal halogenid
i. V kroku tri sa potom halogenid i transformuje na sulfónamid j postupným pôsobením na i 1) anhydridom kyseliny trifluóroctovej (TFAA), 2) trietylamínom (TEA) v metanole, 3) chlórom v kyseline octovej a potom 4) vodným roztokom amoniaku podľa literatúry (J. Am. Chem. Soc. 73. 3240, 1951). V kroku štyri sa sulfónamid j spojí s vhodnou aromatickou boritou kyselinou v prítomnosti paládíum(0)-katalyzátora (Suzukiho spriahnutie), aby sa získal 4,5-diaiyl-3(2í/)-furanón k.
Schéma III
Schéma III ilustruje trojstupňové metódy syntézy 4,5-diaryl-3(2//)-furanónu (o), kde 5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-ová skupina je substituovaná X. V kroku jeden substituovaný tioanizol 1 reaguje s fenylacetylchloridom, aby sa získal ketón m v prítomnosti chloridu hlinitého (Friedel-Craftova acylácia). V kroku dva sa ketón m podrobí C-acylácii α-brómizobutyrylkyanidom s použitím hydridu sodného ako zásady. Acylácia ďalej pokračuje, aby sa získal produkt n intramolekulovej cyklizácie.
V kroku tri sa sulfid n zoxiduje s použitím OXONE, aby sa získal metylsulfón o.
Tioanizol 1 sa dá nahradiť (alkyltio)benzénovým derivátom, aby sa rozšíril rámec schémy III na syntetizovanie alkylsulfónovej zlúčeniny, analogickej zlúčenine o. Ďalej sa poradie reakcií v schéme III môže zmeniť, kde sa oxidácia metyltioskupiny (krok 3) uskutoční pred reakciou s α-brómizobutyrylkyanidom (krok 2), aby sa získal ten istý cieľový produkt o. Teda v schéme III je možných niekoľko variácií prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Schéma IV
Schéma IV znázorňuje dvojstupňové metódy syntézy sulfónamidu q. V kroku jeden metylsulfid n reaguje s zw-CPBA, aby sa získal sulfoxid p. V kroku dva sa sulfoxid p konvertuje na sulfónamid q reakciou p postupne s 1) anhydridom kyseliny trifluóroctovej, 2) trietylamínom v metanole, 3) chlórom v kyseline octovej a potom 4) vodným roztokom amoniaku.
Lawessonovo činidlo
-►
Schéma V
Schéma V ilustruje jednostupňovú metódu prípravy tiokarbonylovej zlúčeniny
s. V schéme V 4,5-diaryl-3(2//)-furanón r reaguje s Lawessonovým činidlom, aby vznikla zodpovedajúca tiokarbonylová zlúčenina s.
Schéma VI
Schéma VI znázorňuje dvojstupňové metódy syntézy N-alkylsulfónamidu u zo sulfoxidu p. V kroku jeden sa sulfoxid p konvertuje na zodpovedajúci sulfonylchlorid reakciou postupne s 1) anhydridom kyseliny trifluóroctovej, 2) trietylamínom v metanole a potom 3) chlórom v kyseline octovej. V kroku dva poskytne reakcia sulfonylchloridu t s alkylamínom N-alkylsulfónamid u.
Schéma VII
Schéma VII ilustruje jednostupňovú metódu syntézy N-acylsulfónamidu v. Sulfónamid q reaguje s anhydridom alkánovej kyseliny v tetrahydrofuráne, aby poskytol v.
Poradie reakcií v schéme I sa dá zmeniť, aby sa pripravil 5-{4(metyltio)fenyl}-3(2/7)-furanón x a 5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanón y, ako je opísané v nasledujúcej schéme VIII.
Schéma VIII
MeS
Nasledujúce príklady obsahujú podrobné opisy metód prípravy zlúčenín vzorcov I - V. Tieto podrobné opisy príkladov sú prezentované len na ilustračné účely a nemali by sa interpretovať ako obmedzenie tohto vynálezu. Väčšina z týchto podrobných opisov spadá do rámca a slúži na exemplifikáciu vyššie opísaných všeobecných metód syntézy, ktoré tvoria súčasť tohto vynálezu. Všetky chromatografické separácie v prezentovaných príkladoch sa uskutočnili s použitím silikagélu, pokiaľ nie je uvedené ináč. Skratky, ktoré sa použili v nasledujúcich príkladoch, sú definované v nasledujúcej tabuľke.
Skratka Význam
°C Stupeň Celsia
b. t. Bod topenia. Nekorigovaná hodnota.
NMR Protónová jadrová magnetická rezonancia. Všetky NMR spektrá sa nasmmali s 300 MHz NMR. NMR rozpúšťadlom v tomto vynáleze je CDCI3, pokiaľ nie je uvedené ináč. Pri prezentovaní NMR údajov v tomto vynáleze sa použili nasledujúce široko akceptované skratky: s pre singlet, d pre dublet, t pre triplet, q pre kvartet, br s pre široký singlet, atď.
IR Infračervená spektroskopia. Všetky IR spektrá sa nasnímali pre čistú formu na KBr okienku a jednotky sú cm1, pokiaľ nie je uvedené ináč.
MS Hmotnostná spektroskopia. Všetky MS údaje sú uvedené v m/e jednotkách.
FAB Bombardovanie rýchlymi atómami
EI Elektrónová ionizácia
THF Tetrahydrofurán
m Iónové maximum pre molekulovú hmotnosť v MS údajoch. Teda (m + 1) zodpovedá maximu východiskovej molekuly s jedným protónom.
Príklad 1
2,2-dimetyl-4-(4-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-íuranón
Krok 1: Príprava l-{4-(metyltio)fenyl}-4-hydroxy-4-metyl-2-pentyn-l-olu
MeS
K miešanému roztoku 2-metyl-3-butyn-2-olu (416 mg) a suchého THF (30 ml) pod argónom a pri -78 °C sa pridalo 1.6 M butyllítium v hexáne (5 ml) po kvapkách v priebehu 10 minút. O 20 minút neskôr sa k reakčnému roztoku po kvapkách pridal pmetyltiobenzaldehyd (0,5 ml). Potom sa reakčný roztok nechal zahriať na teplotu okolia odstránením chladiaceho kúpeľa. Po miešaní reakčnej zmesi po dobu 2 hodín sa reakčné rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu, po čom nasledovala neutralizácia zriedeným vodným roztokom HCl. Reakčná zmes sa potom extrahovala dichlórmetánom (50 ml x 3) a dichlórmetánová vrstva sa premyla vodou (50 ml x 1). Dichlórmetánová vrstva sa
P P r skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa podrobil separácii stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 1:1), aby sa získalo 724 mg l-{4-(metyltio)fenyl}4-hydroxy-4-metyl-2-pentyn-l-olu. NMR: δ 1,54 (s, 6H), 2,36 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,62 (d, 1H), 5,43 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 6,9 Hz, 2H).
Krok 2: Príprava l-{(4-metyltio)fenyl}-4-hydroxy-4-metyl-2-pentyn-l-ónu
K 724 mg l-{4-(metyltio)fenyl}-4-hydroxy-4-metyl-2-pentyn-l-olu, rozpusteného v 30 ml acetónu, sa pomaly po kvapkách pridalo 451 mg oxidu chrómového, rozpusteného v 10 ml vody a 0,25 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Po miešaní reakčného roztoku cez noc pri teplote okolia sa reakčný roztok skoncentroval vo vákuu. Výsledný vodný zvyšok sa extrahoval 50 ml vody a dichlórmetánom (50 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa podrobil separácii stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát =1:1), aby poskytol 200 mg l-{(4-metyltio)fenyl}-4-hydroxy-4-metyl-2-pentyn-l-ónu ako tuhej látky. B. t.: 102103 °C. NMR: δ 1,67 (s, 6H), 2,41 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 7,28 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,02 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 3404,1613,1176,747.
Alternatívne sa 1 - {(4-metyltio) fenyl} -4-hydroxy-4-metyl-2-pentyn-1 -ón pripravil s použitím PDC (pyridíndichróman) namiesto oxidu chrómového nasledovne: K miešanej suspenzii l-{4-(metyltio)fenyl}-4-hydroxy-4-metyl-2-pentyn-l-olu (20 g) a r f r * r · r t· r , r · r r - r .· celitu (30 g) v 500 ml dichlórmetánu sa pridal PDC (40 g) po častiach v priebehu 10 minút. Reakčná zmes sa miešala 12 hodín pri teplote miestnosti. Suspenzia sa potom prefiltrovala cez Florisilovú vrstvu (150 g) a Florisilová vrstva sa premyla 500 ml metylénchloridu. Filtrát sa premyl zriedeným vodným roztokom HCI (200 ml x 1) a organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu. Výsledný zvyšok sa chromatografoval vyššie uvedeným spôsobom, aby poskytol 12,3 g l-{(4-metyltio)fenyl}-4-hydroxy-4metyl-2-pentyn-1 -ónu.
Iný variant oxidačnej reakcie na prípravu l-{(4-metyltio)fenyl}-4-hydroxy-4metyl-2-pentyn-l-ónu z l-{4-(metyltio)fenyl}-4-hydroxy-4-metyl-2-pentyn-l-olu sa uskutočnil nasledovne: Suspenzia l-{4-(metyItio)fenyl}-4-hydroxy-4-metyl-2-pentyn-lolu (150 g) a aktivovaného oxidu manganičitého (200 g) v metylénchloride (2 1) sa miešala s použitím zaveseného miešača 20 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa táto suspenzia prefiltrovala cez celit (300 g) a filtrát sa skoncentroval pri zníženom tlaku.
Výsledná surová tuhá látka sa rekryštalizovala z etylacetát/hexánu, aby poskytla 120 g
- {(4-metyltio)fenyl} -4-hydroxy-4-metyl-2-pentyn-1 -ónu.
Krok 3: Príprava 2.2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanónu
K miešanému roztoku l-{(4-metyltio)fenyl}-4-hydroxy-4-metyl-2-pentyn-lónu (120 mg) v 20 ml etanolu sa po kvapkách pridal dietylamín (0,08 ml), zriedený v 7 ml etanolu, v priebehu 5 minút pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa miešal ďalšiu jednu hodinu a potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Výsledný zvyšok sa zriedil 50 ml vody a potom sa extrahoval dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa podrobil separácii stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 4:1), aby sa získalo 90 mg 2,2-dimetyl-5-{4(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 107-109 °C. NMR: δ 1,48 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 5,91 (s, 1H), 7,30 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm'1): 1676,1579, 1485,1376,1174,1095,1050, 809.
Krok 4: Príprava 4-bróm-2.2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-furanónu
MeS
K miešanému roztoku 2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2H)furanónu (45 mg) v 20 ml chloridu uhličitého sa pridala kyselina octová (0,5 ml) a bróm (0,1 ml).
Reakčný roztok sa miešal pri teplote miestnosti jednu hodinu. Potom sa reakčná zmes kvenčovala pridaním 20 ml nasýteného vodného roztoku tiosíranu sodného k reakčnému roztoku. Po odstránení chloridu uhličitého vo vákuu sa výsledná vodná vrstva extrahovala dichlórmetánom (50 ml x 3) a organická vrstva sa potom premyla vodou (50 ml x 1). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa chromatografoval (hexán/etylacetát = 2:1), aby poskytol 69 mg 4-bróm-2,2-dimetyl-563 {4-(metyltio)fenyl}-3(277)-furanónu ako tuhej látky. NMR: δ 1,52 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 7,33 (d, J= 9,3 Hz, 2H), 8,15 (d, J= 9,0 Hz, 2H); IR (cm’1): 1704, 1594, 1574, 1486, 1348,1184,1069.
Krok 5: Príprava 4-bróm-2.2-dimetyl-5-{4-(4-metylsulfonyl)fenyl}-3(2/f)-furanónu mg 4-bróm-2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanónu sa rozpustilo v 15 ml THF a 15 ml etanolu, ku ktorému sa pridalo 178 mg OXONE. Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Výsledný zvyšok sa extrahoval 50 ml vody a metylénchloridom (50 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa podrobil separácii stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 2:1), aby poskytol 45 mg požadovaného 4-bróm2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 196196.5 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 8,11 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,40 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 2928,1703,1559,1270,1148,1076, 847. MS (EI): 346 (m).
furanónu
K miešanému roztoku 4-bróm-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(27/)furanónu (110 mg) a tetrakis(trifenylpaládia(O)) (54 mg) v 30 ml benzénu sa pridal 2 M vodný roztok uhličitanu sodného (0,22 ml) a kyselina 4-metylbenzénboritá (60 mg).
Reakčný roztok sa miešal pri refluxe 24 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparilo pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa extrahoval 50 ml vody a dichlórmetánom (50 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa separoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 2:1), aby poskytol 76 mg 2,2dimetyl-4-(4-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B.
t.: 167-168 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,17 (m, 4H), 7,89 (m, 4H). IR (cm·1): 1707, 1660,1531,1289, 1230. MS (EI): 356 (m).
Príklad 2
4-(3-chlór-4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyI}-3(2//)-furanón
K miešanému roztoku 4-bróm-2,2-dimetyI-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl )-3(2//)furanónu (112 mg) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) (54 mg) v 7 ml benzénu a 1 ml etanolu sa pridal 2 M vodný roztok uhličitanu sodného (0,22 ml) a kyselina (3-chlór-4fluórfenyl)boritá (82 mg). Reakčný roztok sa udržiaval pri refluxe 24 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparilo pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa extrahoval 50 ml vody a dichlórmetánom (50 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa separoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby poskytol 32 mg 4-(3-chlór-4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyI)fenyl}-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 162-164 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,40 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,97 (d, J= 8,1 Hz, 2H). IR (cm’1): 2930, 1700, 1587, 1503, 1404,1317,1150,1068,913,771,744.
Príklad 3
2,2-dimetyl-4-(4-metoxyfenyI)-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón
K miešanému roztoku 4-bróm-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyI)fenyl}-3(2//)furanónu (220 mg), l,3-bis(difenylfosfín)propánu (24 mg) a octanu paládnatého (6,1 mg) v 30 ml benzénu sa pridal 2 M vodný roztok uhličitanu sodného (0,22 ml) a kyselina 4-metoxybenzénboritá (90 mg). Reakčný roztok sa udržiaval pri refluxe 24 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa čistil spôsobom, podobným metóde čistenia z Príkladu 2, aby poskytol 55 mg 2,2-dimetyl-4(4-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2í/)-furanónu ako tuhej látky. NMR: δ
1,56 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,89 (dd, J= 8,7, 8,7 Hz, 4H). IR (cm'1): 2925, 1697,1592,1149,1031,912,745.
Príklad 4
2,2-dimetyl-4-(3 -fluórfenyl)-5- {4-(mety lsulfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanón
K miešanému roztoku 4-bróm-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanónu (170 mg) v 30 ml toluénu a 10 ml etanolu sa pridalo 25 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0), 10 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 100 mg kyseliny 3-fluórbenzénboritej. Reakčný roztok sa miešal pri 90 °C 12 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku.
Výsledný zvyšok sa extrahoval vodou a dichlórmetánom. Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa separoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby poskytol 120 mg 2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{4(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 178-179 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,05 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,83 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7,95 (d, J =
8.4 Hz, 2H). IR (cm’1): 3020, 1697, 1620, 1403, 1318, 1149, 958, 768. MS (FAB): 361 (m+1).
Alternatívne sa titulná zlúčenina pripravila, ako je opísané v nasledujúcom postupe: 3,0 g 2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2/7)-furanónu (Príklad 166) sa rozpustili v 50 ml THF, 50 ml metanolu a 50 ml vody, spolu s 10 g
OXONE. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny. Potom sa roztok skoncentroval vo vákuu a výsledný vodný roztok sa extrahoval 150 ml metylénchloridu.
Organická vrstva sa premyla soľankou a potom sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Síran horečnatý sa odstránil filtráciou a filtrát sa skoncentroval vo vákuu.
Výsledný zvyšok sa rekryštalizoval z metylénchloridu/hexánu, aby poskytol 3,3 g 2,2dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanónu.
Iný variant prípravy 2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}3(2/7)-furanónu sa uskutočnil, vychádzajúc z 2-(3-fluórfenyl)-l-{4(metylsulfonyl)fenyl}-etanónu, nasledovne: K miešanému roztoku 2-(3-fluórfenyl)-1(4-metylsulfonylfenyl)-etanónu (1 g) v 10 ml THF sa pridalo 0,23 g 95% hydridu sodného pri 0 °C. Reakčný roztok sa miešal 1 hodinu pri tej istej teplote. Potom sa k reakčnej zmesi pri 0 °C po kvapkách pridalo 0,64 g kyanidu a-bróm-izomaslového. Reakčná zmes sa miešala ďalších 7 hodín, pričom sa nechala zahriať na teplotu miestnosti. Potom sa reakcia kvenčovala 5 ml vody. Zmes sa skoncentrovala vo vákuu a rozpustila sa v 50 ml vody. Vodný roztok sa extrahoval etylacetátom (100 ml).
Organická vrstva sa premyla soľankou a skoncentrovala vo vákuu. Potom sa výsledný zvyšok čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby poskytol 0,75 g 2,2dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2ŕ/)-furanónu.
Príklad 5
4-(3-acetylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(27/)-furanón
K miešanému roztoku 4-bróm-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanónu (170 mg) v 30 ml toluénu a 10 ml etanolu sa pridalo 25 mg tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0), 10 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a 130 mg kyseliny 3-acetylbenzénboritej. Reakčný roztok sa miešal pri 90 °C 12 hodín.
Potom sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa extrahoval vodou a dichlórmetánom. Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa separoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 2:1), aby poskytol 100 mg 4-(3-acetylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 189-190 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm'1): 1690, 1620,1589, 1149,958,770.
r p
Príklad 6
2,2-dimetyI-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-nitrofenyI)-3(2Z/)-furanón
K miešanému roztoku 4-bróm-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl )-3(2/7)furanónu (170 mg) v 30 ml toluénu a 10 ml etanolu sa pridalo 25 mg tetrakis(trífenylfosfm)paládia(0), 10 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a 120 mg kyseliny 3-nitrobenzénboritej. Reakčný roztok sa miešal pri 90 °C 12 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa extrahoval vodou a dichlórmetánom (50 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa separoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby poskytol 100 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-nitrofenyl)-3(2//)íuranónu ako tuhej látky. B. t.: 158-159 °C. NMR: δ 1,61 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,81 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,19 (m, 2H). IR (cm'1): 2982, 1697,1529,1403, 1349, 1150,959,770.
ΊΟ
Príklad 7
2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(trifluórmetoxy)fenyl}-3(27/)-íuranón
K miešanému roztoku 4-bróm-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanónu (150 mg) v 15 ml toluénu a 5 ml etanolu sa pridalo 30 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0), 5 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a 100 mg kyseliny 4-(trifluórmetoxy)benzénboritej. Reakčný roztok sa miešal pri 90 °C 24 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa extrahoval vodou a dichlórmetánom. Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa separoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby poskytol 60 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(trifluórmetoxy)fenyl}3(2ŕ/)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 118-120 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,82-7,85 (m, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H). IR (cm’1): 2931, 1698, 1510,1387,1258, 1150,960, 846,770.
Príklad 8
2,2-dimetyl-4-(3,4-metyléndioxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón
K miešanému roztoku 4-bróm-2,2-dimety 1-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanónu (200 mg) v 30 ml toluénu a 10 ml etanolu sa pridalo 25 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0), 10 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného a 150 mg kyseliny (3,4-metyléndioxy)benzénboritej. Reakčný roztok sa miešal pri 90 °C 12 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa extrahoval vodou a dichlórmetánom. Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a e
výsledný zvyšok sa separoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby poskytol 100 mg 2,2-dimetyl-4-(3,4-metyléndioxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 178-179 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,07 (s, 3H),
5,99 (s, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,84 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 1697,1503, 1404, 1245,1148,959,770.
Príklad 9
2,2-dimetyl-4-{4-(3-fluór-4-fenyl)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón
200 mg 4-bróm-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanónu sa spojilo so 170 mg kyseliny {(3-fluór-4-fenyl)benzén}boritej spôsobom, ktorý sa podobal syntetickému postupu z Príkladu 2, aby vzniklo 110 mg 2,2-dimetyl-4-{(3fluór-4-fenyl)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(27/)-furanónu ako tuhej látky. B. t.:
163-164 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,91 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 3020,
1698,1621,1402,1319,1258,1148,957,770.
Príklad 10
O
O
4-(4-acetylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón
200 mg 4-bróm-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu sa spojilo so 104 mg kyseliny (4-acetylbenzén)boritej spôsobom, ktorý sa podobal syntetickému postupu z Príkladu 2, aby vzniklo 55 mg 4-(4-acetylfenyI)-2,2-dimetyl-5{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 164-167 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,39-7,42 (m, 2H), 7,81-7,84 (m, 2H), 7,94-7,98 (m, 4H). IR (cm'1): 1696, 1685,1618,1386, 1318,1150,960, 770.
Príklad 11
4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón
K miešanému roztoku 4-bróm-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(277)fiiranónu (300 mg) v 30 ml toluénu a 10 ml etanolu sa pridalo 25 mg tetrakis(trifenylfosfÍn)paládia(0), 10 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 200 mg kyseliny (3,5-difluórbenzén)boritej. Reakčný roztok sa miešal pri 90 °C 12 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa extrahoval vodou a dichlórmetánom. Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa separoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby poskytol 200 mg 4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 141-142 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,92 (m, 3H), 7,88 (d, J = Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 1695, 1611, 1516, 1316, 1270, 1123, 1023,858,769. MS (FAB): 379 (m + 1).
Alternatívne sa 18 g 4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)-fenyl}3(2Z/)-furanónu (Príklad 173) nechalo reagovať so 45 g OXONE v 300 ml THF, 300 ml etanolu a 300 ml vody spôsobom, ktorý sa podobal alternatívnemu spôsobu z Príkladu 4, aby poskytlo 19,5 g 4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyI)fenyl)-3(2//)furanónu.
Príklad 12
2,2-dimetyl-4-(3,5-dimetyl-4-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2ŕ/)-furanón
300 mg 4-bróm-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu sa spojilo s 250 mg kyseliny (3,5-dimetyl-4-metoxybenzén)boritej spôsobom, ktorý sa
P P podobal postupu z Príkladu 2, aby vzniklo 60 mg 2,2-dimetyl-4-(3,5-dimetyl-4metoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 1 SOBÍ °C. NMR: Ô 1,56 (s, 6H), 2,26 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,91 (s, 2H), 7,87 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 2929, 1697, 1591, 1399, 1319, 1149, 1135,771.
Príklad 13
2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(l-naftyl)-3(2//)-furanón
200 mg 4-bróm-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanónu sa spojilo so 114 mg kyseliny naftalén-l-boritej spôsobom, ktorý sa podobal postupu, použitému v príklade 2, aby vznikol 2,2-dimetyl-5-{4-(metyIsulfonyl)fenyl}-4-(lnaftyl)-3(27/)-furanón ako tuhá látka. B. t.: 194-195 °C. NMR: δ 1,67 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 7,33-7,43 (m, 2H), 7,48-7,60 (m, 2H), 7,51-7,52 (m, 1H), 7,66-7,69 (m, 2H), 7,76-7,78 (m, 2H), 7,90-7,94 (m, 2H). IR (cm·*): 1698,1404,1318,1149, 1092
772.
* r » r
Príklad 14
2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{3-(trifluórmetyl)fenyl}-3(2//)-furanón
200 mg 4-bróm-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2í/)-furanónu sa spojilo so 150 mg kyseliny (3-fluórmetylbenzén)boritej spôsobom, ktorý sa podobal syntetickému postupu z príkladu 2, aby vzniklo 100 mg 2,2-dimetyl-5-{4(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.:
115-116 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,82 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J= 9,0 Hz, 2H). IR (cm’1): 1697, 1624, 1385, 1327, 1124, 959, 770. MS (FAB): 411 (rw+1).
Alternatívne sa 1,5 g 2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-4-{3(trifluórmetyl)fenyl}-3(2/7)-furanónu (Príklad 169) nechalo reagovať so 4,5 g OXONE v 50 ml THF, 50 ml etanolu a 50 ml vody spôsobom, ktorý sa použil pri alternatívnej syntéze z Príkladu 4, aby poskytlo 1,28 g titulnej zlúčeniny.
Príklad 15
4-(2-benzo[b]tienyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/Y)-íúranón
200 mg 4-bróm-2,2-dimetyI-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2í/)-furanónu sa spojilo so 125 mg kyseliny (2-benzo[b]tienyl)boritej spôsobom, ktorý sa podobal postupu z príkladu 2, aby vzniklo 60 mg 4-(2-benzo[b]tienyl)-2,2-dimetyl-5-{4(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 204-206 °C. NMR: Ô 1,61 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 7,32-7,43 (m, 4H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,74-7,84 (m, 2H), 8,01 (s, 2H). IRÍcm'1): 1702, 1620, 1382,1147, 957,750.
Príklad 16
4-(2-benzo [b] furanyl)-2,2-dimety 1-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanón
200 mg 4-bróm-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(27/)-furanónu sa nechalo zreagovať so 107 mg kyseliny (2-benzo[b]furán)boritej spôsobom, ktorý sa podobal syntetickému postupu z Príkladu 2, aby vzniklo 15 mg 4-(2-benzo[b]furanyl)2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2J7)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 140-141 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,13 (s, 3H), 7,22-7,35 (m, 4H), 7,60-7,63 (m, 1H), 8,06 (m, 4H). IR (cm’1): 1703,1538,1406, 1317, 1149, 958,752.
Príklad 17
2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-tienyl)-3(27/)-fiiranón
200 mg 4-bróm-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu sa spojilo so 100 mg kyseliny tiofén-3-boritej spôsobom, ktorý sa podobal postupu syntézy z Príkladu 2, aby vzniklo 10 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-tienyl)3(2//)-furanónu ako tuhej látky. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 6,92-6,93 (m, 1H),
7,32-7,35 (m, 1H), 7,51-7,52 (m, 1H), 7,90-7,93 (m, 2H), 7,97-8,00 (m, 2H).
Príklad 18
2,2-dimetyl-4-(2-furanyl)-5-{4-(metylsuIfonyl)fenyl}-3(2ZÍ)-furanón
Krok 1: Príprava 2.2-dimetyl-4-iód-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/j)-furanónu
g 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu, ktorý sa pripravil OXONE oxidáciou 2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2/ŕ)-furanónu spôsobom, podobným kroku 5 z Príkladu 1, sa rozpustilo v 400 ml chloridu uhličitého a
100 ml chloroformu, ku ktorému sa pridalo 25 g [bis(trifluóracetoxy)jód]benzénu [BTI] a 15 g jódu. Zmes sa miešala 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa reakčná zmes kvenčovala pridávaním nasýteného vodného roztoku tiosíranu sodného, kým nezmizla charakteristická farba jódu. Roztok sa extrahoval chloroformom (500 ml x 3) a organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rekryštalizoval z hexánu a etylacetátu, aby poskytol 35 g 2,2-dimetyl-4-jód-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}80
3(2//)-furanónu. B. t.: 184-185 °C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 3,12 (s, 3H), 8,12 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,40 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
Krok 2: Príprava 2.2-dimetyl-4-(2-furanyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu
250 mg 2,2-dunetyl-4-jód-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu sa spojilo s 86 mg kyseliny furán-2-boritej spôsobom, ktorý sa podobal postupu z Príkladu
2, aby vzniklo 47 mg 2,2-dimetyl-4-(2-furanyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanónu ako tuhej látky. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 6,51 (m, 1H), 6,89 (d, J =
3,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,97 (m, 4H). IR (cm’1): 2989, 1703, 1409, 1317, 1148,959,771.
Príklad 19
2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2/Z)-furanón
K miešanému roztoku 4-bróm-2,2-dimetyI-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanónu (200 mg) v 15 ml toluénu a 5 ml etanolu sa pridalo 27 mg chloroformového aduktu tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O), 17 mg trifenylfosfínu, 5 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 3-trimetylpyrídíniumborát lítny (200 mg). Reakčný roztok r ŕ sa miešal pri 90-100 °C 24 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Výsledný zvyšok sa extrahoval vodou a dichlórmetánom (100 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa separoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby poskytol 110 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(metyIsulfonyl)fenyI} -4-(3pyridyl)-3(2/7)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 164-166 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H),
3,09 (s, 3 H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,80-7,83 (m, 2H), 7,96-7,99 (m, 2H), 8,42-8,49 (m, 1H), 8,56-8,61 (m, 1H). IR (cm·1): 1698, 1386, 1316, 1149, 1061, 961,772.
Príklad 20
2,2-dimetyl-4-{4-(l-/V-metylpyrazolyI)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón
K miešanému roztoku 2,2-dimetyl-4-jód-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)furanónu (445 mg) v 50 ml toluénu a 15 ml etanolu sa pridalo 25 mg tetrakis(trífenylfosfín)paládia(O), 15 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 547 mg {4-(l-7V-metylpyrazolyl)}-trimetylborátovej lítnej soli. Reakčný roztok sa miešal pri ’C 12 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Výsledný zvyšok sa extrahoval vodou a dichlórmetánom (50 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa separoval stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby poskytol 290 mg 2,2-dimetyI-4-{4-(l-/V-metyIpyrazolyl)}-5-{4(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 114-115 °C. NMR: δ 1,54 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,34 (s, IH), 7,99-8,06 (m, 4H). IR (cm’1): 2930, 1700, 1538,1314,1148, 884,771. MS(FAB): 347(/«+l)
Príklad 21
2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-pyrazolyl)-3(2//)-furanón
Krok 1: Príprava 4-bróm-1-N-tritvlpvrazol u
Zmes 0.5 g 4-brómpyrazolu a 1.43 g tritylchloridu v 30 ml pyridínu sa miešala pri refluxe 18 hodín. Pyridín sa odstránil vo vákuu a výsledný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (etylacetát/hexán = 1:1), aby poskytol 1,32 g 4-bróm-lTV'-tritylpyrazolu.
Krok 2: Príprava í4-ŕl-jV-tritylpvrazolvľ)}-trimetvlborátovei lítnej soli
K miešanému roztoku 4-bróm-l-ÝV-tritylpyrazolu v 30 ml suchého THF sa pri 78 °C po kvapkách pridalo 1,4 ml 2M butyllítia v hexáne. Potom sa reakčná zmes miešala 30 minút, po čom nasledovalo pridanie 0,76 ml triizopropylborátu. Reakčná zmes sa miešala ďalšiu hodinu. Potom sa reakcia zastavila pridaním 20 ml metanolu. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a výsledná soľ sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 3: Príprava 2.2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(l-JV-tritylpyrazolyl)}3(2//)-furanónu
K 300 mg 2,2-dimetyl-4-jód-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-ťuranónu v 50 ml toluénu a 15 ml etanolu sa pridalo 25 mg tetrakis(trífenylfosfm)paládia(0), 15 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 480 mg surovej {4-(l-77-tritylpyrazolyl)}trimetylborátovej lítnej soli z predchádzajúceho kroku. Reakčná zmes sa miešala pri 90 °C 12 hodín. Reakčná zmes sa čistila spôsobom, ktorý sa podobal postupu čistenia z Príkladu 2, aby poskytla 120 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyI)fenyl}-4-{4-(l-Aľtritylpyrazole)} -3 (2//)-furanónu.
Krok 4: Príprava 2.2-dimetyl-5-{4-(metylsuIfonyl)fenyl}-4-(4-pyrazolyl)-3(27/)furanónu
120 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(l-V-tritylpyrazolyl)}3(2Z/)-furanónu sa miešalo v 23 ml metanolu 3 hodiny v prítomnosti 36 mg kyseliny ptoluénsultonovej. Potom sa metanol odstránil pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa zriedil 30 ml vody. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa potom skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 1:4), aby sa získalo 60 mg 2,2-dimetyl-5-{4(metylsulfonyl)-fenyl}-4-(4-pyrazolyl)-3(2//)-furanónu. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 7,88 (s, 2H), 8,05 (m, 5H). IR (cm'1): 3325,1702,1408,1316,1148, 913.
Príklad 22
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-3(2//)-furanón r - r t
Krok 1: Príprava 2.2-dimetyl-5-{4-(metylsulfínyl)fenyl}-3(277)-fiiranónu
K miešanému roztoku 2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanónu (10
g) v 200 ml dichlórmetánu pri 0 °C sa pomaly po kvapkách pridalo 4,8 g kyseliny mchlórperoxybenzoovej (zn-CPBA), rozpustenej v 50 ml dichlórmetánu. Po tom, čo sa reakčná zmes miešala pri 0 °C ďalšie dve hodiny, sa reakčný roztok skoncentroval vo vákuu. Výsledný zvyšok sa extrahoval vodou a dichlórmetánom (50 ml x 3), po čom nasledovalo premytie vodným roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa skoncentrovala a surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby sa získalo 7,5 g 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 108-109 °C. NMR: δ 1,51 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 6,06 (s, 1H), 7,78 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm’1): 2925, 1697, 1603, 1558, 1173, 1087, 1049.
Krok 2: Príprava 2.2-dimetyl-4-jód-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2H)-furanónu
K miešanému roztoku 6 g 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfmyl)fenyl}-3(2//)9 *
- - r r r r '· furanónu v 200 ml chloridu uhličitého a 100 ml chloroformu sa pridalo 5,15 g [bis(trifluóracetoxy)jód]benzénu (BTI) a 6,5 g jódu. Reakčný roztok sa miešal pri teplote miestnosti. Po 4 hodinách sa reakcia kvenčovala pridávaním nasýteného vodného roztoku tiosíranu sodného, kým nezmizla charakteristická farba jódu. Kvenčovaný roztok sa extrahoval vodou a dichlórmetánom (100 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný surový produkt sa rekryštalizoval z hexánu/etylacetátu, aby poskytol 4.5 g 2,2-dimetyl-4-jód-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}3(2//)-furanónu. NMR: δ 1,53 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 7,81 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR(cm·1): 2975,2929, 1699, 1595, 1404,1319,1150, 969,766, 552.
Krok 3: Príprava 5-{4-(aminosulfonvl)fenyl}-2.2-dimetyl-4-jód-3(2//)-furanónu
1.11 g 2,2-dimetyl-4-jód-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2/7)-furanónu reagovalo s 30 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej (TFAA) 2 hodiny pri 0 °C. Po odstránení prchavého rozpúšťadla vo vákuu sa výsledný zvyšok rozpustil v 50 ml 1:1 metanolu/trietylamínu. Rozpúšťadlo sa opäť odstránilo vo vákuu. Potom sa výsledný zvyšok rozpustil v 30 ml chloridu uhličitého, ku ktorému sa pomaly pridalo 40 ml kyseliny octovej, nasýtenej chlórom, pri 0 °C. Po miešam reakčného roztoku pri 0 °C 20 minút sa rozpúšťadlo z reakcie a nezreagovaný chlór odstránili vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozpustil v 30 ml toluénu a toluén sa zasa odstránil pri zníženom tlaku.
Výsledný zvyšok sa nechal reagovať s 3 ml vodného roztoku amoniaku v 40 ml THF pri °C 30 minút. Reakčný roztok sa skoncentroval vo vákuu a výsledný zvyšok sa zriedil ml vody. Vodný roztok sa potom extrahoval dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 3:2), aby sa získalo 450 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-fenyI}-2,2dimetyl-4-jód-3(2ŕ/)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 179-180 °C. NMR: δ 1,50 (s, 6H), 5,63 (br s, 2H), 8,05 (dd, J= 9,0, 1,5 Hz, 2H), 8,29 (dd, J= 9,0, 5,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 3367, 3261,2985, 1684,1582,1405,1188,913. MS (FAB): 393 {m + 1).
Krok 4: Príprava 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2.2-dimetyl-4-(4-fIuórfenvl)-3(2//)furanónu
K miešanému roztoku 100 mg 5-{4-(aminosuIfonyI)fenyl}-2,2-dimetyl-4-jód3(2//)-furanónu, rozpusteného v 15 ml toluénu a 5 ml etanolu, sa pridalo 34 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0), 5 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 80 mg kyseliny (4-fluórbenzén)boritej. Reakčný roztok sa potom miešal pri 95 °C 24 hodín, po čom nasledovalo odstránenie rozpúšťadla vo vákuu. Potom sa zvyšok extrahoval 30 ml vody a dichlórmetánu (30 ml x 3). Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Potom sa hydratovaný síran horečnatý odfiltroval a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Výsledný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 1:1), aby poskytol 40 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl4-(4-fluórfenyl)-3(2/7)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 162-163 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H),
4,93 (br. s, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,25 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 7,78 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 3348,3263,1685, 1589, 1341, 1219, 1163.
Príklad 23
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {3-(trifluórmetyl)fenyl} -3(2Z/)-furanón
K miešanému roztoku 100 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-jód3(2//)-furanónu, rozpusteného v 15 ml toluénu a 5 ml etanolu, sa pridalo 30 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0), 5 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 100 mg kyseliny 3-(trifluórmetyl)benzénboritej. Potom sa zmes miešala pri 95 °C 24 hodín. Reakčná zmes sa čistila spôsobom, ktorý sa podobal kroku 4 z Príkladu 22, aby poskytla 35 mg 5-{4-(aminosuIfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{3-(trifluórmetyl)fenyI}89
3(2//)-furanónu. B. t.: 129-130 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 4,93 (br. s, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,76 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 9,0 Hz, 2H). IR (cm'1): 3343, 3265, 1691, 1593,1329,1262.
Príklad 24
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -4- {3,4-(dimetoxy)fenyl} -2,2-dimetyl-3(2//)-furanón
K miešanému roztoku 150 mg 5-{4-(aminosuIfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-jód3(2//)-furanónu, rozpusteného v 15 ml toluénu a 5 ml etanolu, sa pridalo 20 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0), 5 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 100 mg kyseliny 3,4-(dimetoxy)benzénboritej. Zmes sa miešala pri 95 °C 24 hodín. Reakčná zmes sa čistila spôsobom, ktorý sa podobal kroku 4 z Príkladu 22, aby poskytla 60 mg 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -4- {3,4-(dimetoxy)fenyl} -2,2-dimetyl-3 (2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 213-214 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,87 (br s, 2H), 6,86 (m, 3H), 7,81 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 3339,
3248,1694,1404,1259,1159,1024,604.
* »
Príklad 25
4-(3-acetylfenyl)-5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-3 (2//)-furanón
150 mg 5-{4-(aminosulfonyI)fenyl}-2,2-dimetyl-4-jód-3(2//)-furanónu sa nechalo reagovať so 75 mg kyseliny (3-acetylbenzén)boritej spôsobom, ktorý sa podobal kroku 4 z Príkladu 22, aby poskytlo 40 mg 4-(3-acetylfenyl)-5-{4(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(277)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 217-218 °C.
NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,58 (s, 3H), 4,89 (br s, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,91 (m, 4H). IR (cm’1): 3340, 3233, 1682, 1558, 1162, 801, 751, 679, 654, 604. MS (FAB): 393 (m+1).
Príklad 26
I
4- {3 -jV-(acetylamino)fenyl} -5- (4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-3 (2ŕ/)-furanón mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-jód-3(2//)-furanónu sa nechalo reagovať s 35 mg kyseliny {3-N-(acetylamino)benzén}boritej spôsobom, ktorý sa podobal kroku 4 z Príkladu 22, aby poskytlo 25 mg 4-{3-JV-(acetylamino)fenyl}-5{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2//)-ťuranónu ako tuhej látky. B. t.: 225-227 °C.
NMR: δ 1,62 (s, 6H), 2,04 (s, 3H), 4,82 (br s, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,68 (m, 4H). IR (cm'1): 3325,2926, 1698,1558, 1437, 1119.
Príklad 27
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{3,4-(metyléndioxy)fenyl}-3(2Z/)-furanón
120 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyI-4-jód-3(2//)-fúranónu sa nechalo reagovať so 100 mg kyseliny 3,4-(metyléndioxy)benzénboritej spôsobom, ktorý sa podobal kroku 4 z Príkladu 22, aby poskytlo 40 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2dimetyI-4-{3,4-(metyléndioxy)fenyl}-3(2/y)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 178-179 °C.
NMR: δ 1,56 (s, 6H), 4,89 (br s, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 7,82 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 9,0 Hz, 2H). IR (cm'1): 3237, 1682, 1338,1245,1164.
Príklad 28
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2-benzo[b]tienyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón
200 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-jód-3(2//)-furanónu sa spojilo so 109 mg kyseliny (2-benzo[b]tiofén)boritej spôsobom, ktorý sa podobal kroku z Príkladu 22, aby poskytlo 45 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2-benzo[b]tienyl)2,2-dimetyl-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 120-121 °C. NMR: δ 1,60 (s, 3H), 4,89 (br s, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,97 (m, 4H). IR (cm1): 3350,
3210,1650,1530, 1320, 1158, 803,743. MS (FAB): 400 {m + 1).
Príklad 29
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-bifenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón
200 mg 5-{4-(ammosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-jód-3(2//)-furanónu sa nechalo reagovať so 120 mg kyseliny (3-fenylbenzén)boritej spôsobom, ktorý sa podobal kroku 4 z Príkladu 22, aby poskytlo 40 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyI}-4-(3bifenyl)-2,2-dimetyl-3(2ŕ/)-ťuranónu ako tuhej látky. B. t.: 160-161 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 4,86 (br s, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,56 (m, 4H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR(cm·’): 3249,1681,1614, 1345,1161.
Príklad 30
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2-benzo[b]furanyl)-2,2-dimetyl-3(2tf)-furanón
200 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-jód-3(2//)-furanónu sa spojilo s 99 mg kyseliny benzo[b]furán-2-boritej spôsobom, ktorý sa podobal kroku 4 z Príkladu 22, aby poskytlo 45 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2-benzo[b]furanyl)2,2-dimetyl-3(2Z/)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 143-145 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 4,92 (br s, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,72 (m, 2H), 8,02 (m, 4H). IR (cm’1): 3384, 3245, 1698, 1510,1253,1161,793.
Príklad 31
2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-fenyl-3 (27/)-furanón
Krok 1: Príprava 4-metyl-l-(4-(metyltio)fenyl}-2-hexyn-l,4-diolu
K miešanému roztoku 3-metyl-l-pentyn-3-olu (23,3 g) v 150 ml bezvodého
THF pri -78 °C pod argónom sa pridalo 130 ml 2,5M butyllítia v hexáne po kvapkách v priebehu 20 minút. Reakčný roztok sa miešal ďalších 20 minút, po čom nasledovalo pridanie 16 ml 4-metyltiobenzaldehydu po kvapkách. Po miešaní ďalšie dve hodiny sa reakcia kvenčovala pridaním 200 ml zriedeného vodného roztoku HCI. Rozpúšťadlo sa z reakcie odstránilo vo vákuu a výsledný vodný roztok sa extrahoval dichlórmetánom (100 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok r
sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát =1:1), aby poskytol 30 g 4-metyll-{4-(metyltio)fenyl}-2-hexyn-l,4-diolu ako oleja. NMR: δ 1.05 (t, J = 7,5 Hz, 3H),
1,51 (s, 3H), 1,73 (m, 2H), 2,18 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 7,26 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 3348,2974,2930, 1492,1092,983,795, 523.
Krok 2: Príprava 4-hydroxy-4-metyl-l-{4-(metyltio)fenyl}-2-hexyn-l-ónu
K 9,9 g 4-metyl-l-{4-(metyltio)fenyl}-2-hexyn-l,4-dioIu, rozpusteného v 200 ml dichlórmetánu, sa pridalo 15 g pyridíniumdichrómanu (PDC) a 15 g celitu. Suspenzia sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a potom sa nerozpustný materiál odfiltroval cez Florisil. Filtrát sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát 4:1), aby poskytol 5,34 g 4-hydroxy-4-metyl-l-{4-(metyltio)fenyI}-2-hexyn-l-ónu.
NMR: δ 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,85 (q, J= 7,8 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H),
7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 3427, 2974, 1588, 1095,
914,745.
Krok 3: Príprava 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2Z/)-furanónu
MeS
5.34 g 4-hydroxy-4-metyl-l-{4-(metyltio)fenyl}-2-hexyn-l-ónu sa rozpustilo v
200 ml etanolu, po kvapkách sa pridali 3 ml dietylamínu, zriedeného 50 ml etanolu.
Reakčný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 4 hodiny a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Výsledný zvyšok sa extrahoval vodou a dichlórmetánom (100 ml x 3).
Skoncentrovanie organickej vrstvy poskytlo surový 2-etyI-2-metyl-5-{4(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanón, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 4: Príprava 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsufonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu
Surový produkt 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanón z e * • r , r r e * r ~ ~ t
predchádzajúceho kroku 3 sa rozpustil v 50 ml etanolu, 50 ml THF a 50 ml vody a pridalo sa 10 g OXONE. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa nerozpustné materiály odstránili filtráciou a filtrát sa skoncentroval vo vákuu.
Výsledná vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (100 ml x 1 a 50 ml x 2).
Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 2:1), aby poskytol 4,5 g 2-etyl-2-metyl5-{4-(metylsufonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu. NMR: δ 0,89 (t, J = 7,2 Hz. 3H), 1,48 (s,
3H), 1,91 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 6,13 (s, 1H), 8,07 (m, 4H).
Krok 5: Príprava 4-bróm-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenvl}-3(2//)-furanónu
rozpusteného v 100 ml chloridu uhličitého, sa pridala kyselina octová (3 ml) a bróm (1 ml). Reakčný roztok sa miešal 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa reakcia kvenčovala pridávaním nasýteného vodného roztoku tiosíranu sodného, kým nezmizla charakteristická farba brómu. Reakčný roztok sa extrahoval dichlórmetánom (30 ml x 3) a organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu. Výsledný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografickou separáciou (hexán/etylacetát = 1:1), aby poskytol 4 g 4-bróm-2-etyl98
2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu. NMR: δ 0,91 (t, J= 7,2 Hz, 3H),
1,52 (s, 3H), 1,95 (qd, J= 7,2, 3,0 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,41 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 2928,1703,1583, 1316,1160, 552.
Krok 6: Príprava 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2/j)-furanónu
K miešanému roztoku 4-bróm-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}3(27/)-furanónu (200 mg) v 15 ml toluénu sa pridalo 40 mg tetrakis(trífenylfosfln)paládia(0), 5 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 100 mg kyseliny benzénboritej. Reakčný roztok sa miešal pri refluxe 12 hodín. Potom sa rozpúšťadlo z reakcie odparilo pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa extrahoval vodou a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu.
f
Výsledná zmes surového produktu sa čistila stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 2:1), aby poskytla 60 mg 2-etyl -2-metyl-5-{4(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 115-117 °C. NMR:
δ 0,96 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,97 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 7,37 (m, 5H), 7,85 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 2928, 1697, 1620,
1403,1318,1149,959,769,552.
Príklad 32
4-(3,5-difluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsu]fonyl)fenyl}-3(2//)-furanón
K miešanému roztoku 4-bróm-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}3(2Z/)-furanónu (200 mg) v 15 ml toluénu a 5 ml etanolu sa pridalo 34 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0), 5 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 110 mg kyseliny 3,5-difluórbenzénboritej. Potom sa reakčný roztok miešal pri 95 °C 12 hodín. Rozpúšťadlo z reakcie sa odparilo pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa extrahoval 50 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu. Výsledná zmes surového produktu sa čistila stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 2:1), aby sa získalo 80 mg 4-(3,5-difluórfenyl)-2etyl-2-metyl-5{4-(metylsulfonyl)fenyI}-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 122-124 °C. NMR: δ 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 6,81 (m, 3H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm'1): 2975, 2928, 1698, 1627, 1321, 1150, 990, 769, 552.
100
Príklad 33
4- {3-(jV-acetylamino)fenyl} -2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)feny 1} -3 (2//)-furanón
200 mg 4-bróm-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(27/)-furanónu sa spojilo so 120 mg kyseliny {(3-/V-acetylamino)benzén}boritej spôsobom, ktorý sa podobal spôsobu syntézy z Príkladu 32, aby poskytlo 120 mg 4-{(3-Ύacetylamino)fenyl} -2-etyl-2-metyl-5 {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanónu. B. t.:
56-57 °C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,07 (s, 3H),
3,07 (s, 3H), 6,92 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,85 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H). IR (cm·1): 3312, 3077, 2928, 2881, 1695, 1619, 1553, 1318, 1149,958, 725, 641.
Príklad 34
101
2-etyl-2-metyl-4- {4-( 1 -V-metylpyrazolyl)} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanón
210 mg 2-etyl-4-jód-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2//)-furanónu sa nechalo reagovať so 170 mg {4-(l-V-metylpyrazolyl)}-trímetylborátovej lítnej soli.
Potom sa reakčný roztok miešal pri 90 °C 12 hodín. Rozpúšťadlo z reakcie sa odparilo pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa zriedil 50 ml vody. Vodný roztok sa potom extrahoval dichlórmetánom (30 ml x 3) a organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu. Výsledná zmes surového produktu sa čistila sa . stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby poskytla 100 mg 2-etyl-2metyl-4-{4-(l-V-metylpyrazolyI)}-5{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 78-80 °C. NMR: δ 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,38 (d, J= 0,6
Hz, IH), 7,74 (br s, IH), 8,03 (m, 4H).
Príklad 35
4-(4-acetylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón
102
Krok 1: Príprava 2-etyl-4-jód-2-metyl-5-{4-(metvlsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu
K 8.88 g 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metyIsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu v 50 ml chloridu uhličitého a 50 ml chloroformu sa pridal [bis(trífluóracetoxy)jód]benzén (6.82
g) a jód (4 g). Reakčný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 4 hodiny. Potom sa reakcia kvenčovala pridávaním nasýteného vodného roztoku tiosíranu sodného, kým nezmizla charakteristická farba jódu. Roztok sa extrahoval 50 ml vody a dichlórmetánom (100 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografickou separáciou (hexán/etylacetát = 1:1), aby poskytol 8,7 g 2-etyl-4-jód-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu. NMR:
δ 0,89 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,93 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,34 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 2928, 1701, 1552, 1314, 1148, 747,
551.
Krok 2: Príprava 4-(4-acetylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenvl}-3(2Z/)furanónu
K miešanému roztoku 2-etyl-4-jód-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)furanónu (200 mg) v 15 ml toluénu a 5 ml etanolu sa pridalo 34 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0), 5 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 120 mg kyseliny 4-acetylbenzénboritej. Potom sa reakčný roztok miešal pri 95 °C 12 hodin. Rozpúšťadlo z reakcie sa odparilo pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa extrahoval
103 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa potom skoncentrovala vo vákuu a výsledný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby sa získalo 120 mg 4-(4-acetylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 147-148 °C. NMR: δ 0,97 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,39 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,97 (m, 4H). IR (cm'1): 2929, 1684, 1410, 1317,
1149,1016,769,552.
Príklad 36
2~etyI-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2//)-furanón
K miešanému roztoku 4-bróm-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}3(27/)-furanónu (200 mg) v 15 ml toluénu a 5 ml etanolu sa pridalo 40 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0), 5 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 110 mg (3-pyridyl)-trimetylborátovej lítnej soli. Potom sa reakčný roztok miešal pri 95 °C 12 hodín. Rozpúšťadlo z reakcie sa odparilo pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa zriedil 50 ml vody. Vodný roztok sa potom extrahoval dichlórmetánom (30 ml x 3) a
104 organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu. Výsledná zmes surového produktu sa čistila stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby sa získalo 35 mg 2-etyl-2metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2//)-furanónu. NMR: δ 0,97 (t, J =
7,5 Hz, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,83 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,58 (s, 1H). IR (cm'1): 3058, 2976, 1696,1621,1401, 1318,1149,926,769,726, 552.
Príklad 37
4-(4-ŕ-butylfenyl)-2-etyI-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón
150 mg 2-etyl-4-jód-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanónu sa spojilo so 117 mg kyseliny (4-t-butylbenzén)boritej spôsobom, ktorý sa podobal spôsobu syntézy v kroku 2 z Príkladu 35, aby poskytlo 100 mg 4-(4-ŕ-butylfenyl)-2etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2//)-furanónu. B. t.: 45 °C. NMR: δ 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,54 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,86-7,95 (m, 4H). IR (cm'1): 2967, 2871, 1696, 1594, 1385, 1320, 1149,769, 552.
105
Príklad 38
4-(3-aminofenyl)-2-etyl-2-metyI-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón
200 mg 2-etyl-4-jód-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanónu sa nechalo reagovať so 110 mg kyseliny (3-aminobenzén)boritej spôsobom, ktorý sa podobal spôsobu syntézy v kroku 2 z Príkladu 35, aby poskytlo 105 mg 4-(3aminofenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 77-78 °C. NMR: δ 0,94 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 3,07 (s, 3H),
6,57 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,91 (m, 4H). IR (cm'1): 3457, 3370, 2926,
1692,1620,1403,1317,1148,959,854,769,552.
106
Príklad 39
MeO2S
Me Et
CH2F
2-etyl-4-{4-(fluórmetyl)fenyl}-2-metyl-5-{4-(metyIsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón
200 mg 2-etyl-4-jód-2-metyl-5-{4-(metylsuIfonyl)fenyl}-3(2H)-furanónu sa spojilo so 110 mg kyseliny {4-(fluórmetyl)benzén}boritej spôsobom, ktoiý sa podobal spôsobu syntézy v kroku 2 z Príkladu 35, aby sa získalo 70 mg 2-etyl-4-{4(fluórmetyl)fenyl}-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2//)-furanónu. NMR: δ 0,96 (dt, J= 7,5, 2,1 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 5,41 (d, J= 23,9 Hz, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,85 (m, 2H), 7,93 (m, 2H). IR (cm·1): 2974,2929,1697,1319, 1150,
769, 552.
Príklad 40
MeO
O.
Me Et
107
4-{5-(2-acetyltienyl)}-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón
200 mg 2-etyl-4-jód-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu sa nechalo reagovať so 100 mg kyseliny (2-acetyltiofén)-5-boritej spôsobom, ktorý sa podobal spôsobu syntézy v kroku 2 z Príkladu 35, aby poskytlo 70 mg 4-{5-(2acetyltienyl)}-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-ťuranónu. NMR: δ 0,95 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 7,21 (d, /= 4,2
Hz, 1H), 7,95 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 8,08 (d, J= 8,1 Hz, 2H). IR (cm'1): 2926,1690,1315, 1150,772, 552.
Príklad 41
MeO2S
Me
Me Et
2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{2-(3-metyltienyl)}-3(2//)-furanón
200 mg 2-etyl-4-jód-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanónu sa nechalo reagovať so 100 mg {2-(3-metyltiofén)}-trimetylborátovej lítnej soli spôsobom, ktorý sa podobal spôsobu syntézy z Príkladu 36, aby poskytlo 150 mg 2-etyl-2-metyl-5{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{2-(3-metyltienyl)}-3(2Z/)-furanónu. NMR: δ 0,95 (t, J =
108
7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 6,80 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,91 (m, 4H). IR (cm4): 2974, 2926, 1701, 1618, 1318,
1149,770,729,552.
Príklad 42
2-etyl-4- {3 -(6-metoxypyridyl)} -2-metyl-5 - {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2/ľ)-fúranón
150 mg 2-etyl-4-jód-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu sa spojilo s 98 mg {3-(6-metoxypyridín)}trimetylborátovej lítnej soli spôsobom, ktorý sa podobal spôsobu syntézy z Príkladu 36, aby poskytlo 100 mg 2-etyl-4-{3-(6metoxypyridyl)}-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B.
t.: 61 °C. NMR: δ 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,85-7,88 (m, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H). IR (cm4): 2977, 2929, 1695, 1591, 1500, 1318,1287,1149,1021,769, 552.
109
Príklad 43
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-2-metyl-4-fenyl-3 (2Z/)-furanón
Krok 1: Príprava 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfinvl)fenvl)-3(2//)-furanónu
K miešanému roztoku 2-etyl-2-metyl-5-{(4-metyltio)fenyl}-3(2//)-furanónu (6,0 g) v 50 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pri 0 °C pridalo 5,9 g 70% kyseliny mchlórperoxybenzoovej, rozpustenej v 100 ml dichlórmetánu. Reakčný roztok sa miešal pri 0 °C 2 hodiny. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a výsledný zvyšok sa extrahoval 100 ml vody a dichlórmetánom (50 ml x 2). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a výsledný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 2:1), aby poskytol 4,5 g 2-etyl-2-metyl-5-{4(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanónu. NMR: δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H),
110
1,91 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 6,13 (s, IH), 8,07 (m, 4H).
Krok 2: Príprava 2-etyl-4-jód-2-metyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2Z/)-furanónu
8,2 g 2-etyI-2-metyl-5-{4-(metyIsulfinyI)fenyl}-3(2/7)-furanónu v 200 ml chloridu uhličitého a 200 ml chloroformu sa zmiešalo so 6,8 g [bis(trifluóracetoxy)jód]benzénu (BTI) a 4,1 g jódu. Táto zmes sa miešala pri teplote miestnosti 6 hodín, po čom nasledovalo kvenčovanie reakcie pridávaním nasýteného vodného roztoku tiosíranu sodného, kým nezmizla charakteristická farba jódu.
Kvenčovaný roztok sa extrahoval 300 ml vody a dichlórmetánom (200 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 1:1), aby poskytol 10,0 g 2-etyl-4-jód-2-metyl-5{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanónu. NMR: δ 0,89 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H),
1,93 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 7,81 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,38 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
Krok 3: Príprava 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-jód-2-metyl-3(2fl)-furanónu
P P
111
8,0 g 2-etyl-4-jód-2-metyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyI}-3(2//)-furanónu sa miešalo v 50 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej (TFAA) pri 0 °C 3 hodiny. Potom sa prchavý materiál odstránil vo vákuu, po čom nasledovalo pôsobenie 30 ml 1:1 metanolu a trietylamínu. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Ten istý postup pôsobenia metanolovým trietylamínom a odstránenia rozpúšťadla sa opakoval trikrát. Potom sa výsledný zvyšok rozpustil pri 0 °C v 100 ml chloridu uhličitého, ku ktorému sa po kvapkách pridalo 5 ml kyseliny octovej, nasýtenej chlórom. Reakčný roztok sa miešal pri 0 °C 1 hodinu. Prchavé materiály vrátane nezreagovaného chlóru sa odparili pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa zmiešal so 100 ml THF a 20 ml vodného roztoku amoniaku a roztok sa miešal pri teplote miestnosti 2 hodiny. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a výsledný zvyšok sa podrobil extrakcii vodným roztokom octanu amónneho a etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 1:1), aby sa získalo 2,0 g 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-jód-2-metyl-3(2Z/)-furanónu. NMR: δ 0,90 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 5,10 (br s, 2H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 8,33 (d, J =8,7 Hz, 2H).
112
Krok 4: Príprava 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-fenyl-3(2f/)-furanónu
100 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-jód-2-metyl-3(2//)-furanónu sa nechalo reagovať s 90 mg kyseliny benzénboritej spôsobom, ktorý sa podobal spôsobu v kroku 2 z Príkladu 35, aby poskytlo 30 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2metyl-4-fenyl-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 153-154 °C. NMR: δ 0,95 (t, J =
7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 4,89 (br s, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,79 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,90 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 3340, 3256, 1684, 1616, 1392,1342,1161.
Príklad 44
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-(3-tienyl)-3(2//)-furanón
100 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-jód-2-metyl-3(2//)-furanónu sa nechalo reagovať so 70 mg kyseliny (3-tiofén)boritej spôsobom, ktorý sa podobal spôsobu v kroku 2 z Príkladu 35, aby poskytlo 20 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2ety 1-2-mety 1-4-(3-ti eny l)-3 (2/7)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 120-121 °C. NMR: δ 0,93 (t, 7 = 7,5 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 5,08 (br s, 2H), 6,91 (dd, 7= 5,1,
113
1,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J= 7,1, 3,0 Hz), 7,49 (dd, J= 3,0, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 3345, 3252, 1682, 1616, 1343, 1158. MS (FAB) 364 (wi+ 1).
Príklad 45
4-(4-acetylfenyl)-5 - {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-2-metyl-3 (2//)-furanón
100 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-jód-2-metyl-3(2//)-furanónu sa nechalo reagovať so 70 mg kyseliny (4-acetylbenzén)boritej spôsobom, ktorý sa podobal spôsobu v kroku 2 z Príkladu 35, aby poskytlo 15 mg 4-(4-acetylfenyl)-5-{4(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 154-155 °C.
NMR: Ô 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,98 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H),
4,95 (br s, 2H), 7,39 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 3227, 1681, 1614, 1344, 1219, 1161. MS (FAB): 400 (m + 1).
114
Príklad 46
5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-4-(3 -fluór-4-metoxyfenyl)-2-metyl-3 (2ŕ/)-furanón
100 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-jód-2-metyl-3(2/7)-furanónu sa nechalo reagovať s 80 mg kyseliny 3-fluór-4-metoxybenzénboritej spôsobom, ktorý sa podobal spôsobu v kroku 2 z Príkladu 35, aby poskytlo 25 mg 5-{4(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-4-(3-fluór-4-metoxy fenyl)-2-metyl-3 (2/7)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 113-114 °C. NMR: δ 0,94 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,95 (q, J =
7,5 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,96 (br s, 2H), 6,99 (m, 3H), 7,80 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 3259, 1689, 1608,1517, 1270, 1159. MS (FAB): 406 (m + 1).
* r r r r
115 '
Príklad 47
2,2-dietyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-fenyl-3(2Z/)-furanón
Krok 1: Príprava 4-etyl-l-{4-(metyltio)fenyl}-2-hexyn-1.4-diolu
K miešanému roztoku 3-etyl-l-pentyn-3-olu (7,7 ml) v 300 ml bezvodého THF sa po kvapkách pridalo 100 ml 1,4M metyllítia v hexáne pri -78 °C pod argónom. Zmes sa d'alej miešala 30 minút, po čom nasledovalo pridanie 4(metyltio)benzaldehydu (9,3 ml) po kvapkách. Reakčná zmes sa miešala ďalších 12 hodín, počas ktorých sa studený kúpeľ odstránil tak, aby teplota reakcie dosiahla pomaly teplotu miestnosti. Potom sa reakcia kvenčovala pridaním zriedeného vodného roztoku HCI. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a výsledný zvyšok sa extrahoval soľankou a dichlórmetánom (150 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a výsledný surový produkt sa čistil rekryštalizáciou z hexánu a etylacetátu (4:1), aby poskytol 11,8 g 4-etyl-l-{4-(metyltio)fenyl}-2hexyn-l,4-diolu ako tuhej látky s nízkym bodom topenia. B. t.: 64-65 °C. NMR: δ 1,04 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,70 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 2,49 (s, 3H), 5,47 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm’1): 3368,2970,2207, 1637, 1589, 1262,1093.
116
Krok 2: Príprava 4 etyl-4-hydroxy-l-{4-(metyltio)fenyl}-2-hexyn-l-ónu
K miešanej suspenzii celitu (20 g) a 4-etyI-l-{4-(metyItio)fenyl}-2-hexyn-l,4diolu (11 g) v 300 ml dichlórmetánu sa pridalo 25 g pyridíniumdichrómanu pri 0 °C. Potom sa reakčná zmes miešala 12 hodín pri teplote miestnosti. Nerozpustné a kovové látky sa odstránili filtráciou cez Florisil. Filtrát sa extrahoval zriedeným vodným roztokom HCI a dichlórmetánom (150 ml x 3). Organická vrstva sa potom premyla soľankou a sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný surový produkt sa rekryštalizoval z 5:1 hexánu a etylacetátu, aby poskytol 7,8 g 4-etyl-4-hydroxy-l-{4-(metyltio)fenyl}-2-hexyn-l-ónu ako tuhej látky s nízkym bodom topenia. B. t.: 49-50 °C. NMR: δ 1,12 (t, J- 7,5 Hz, 6H), 1,83 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 2,15 (br s, 1H), 2,54 (s, 3H), 7,28 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,02 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 3432,2970,2208, 1636,1588, 1285, 1095.
Krok 3: Príprava 2.2-dietyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanónu
Roztok 10 g 4-etyl-4-hydroxy-l-{4-(metyltio)fenyl}-2-hexyn-l-ónu v 300 ml metanolu sa miešal v prítomnosti 4 ml dietylamínu pri teplote miestnosti 12 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a výsledný zvyšok sa extrahoval zriedeným vodným roztokom HCI a dichlórmetánom (50 ml x 3). Organická vrstva sa premyla soľankou a potom sa skoncentrovala pri zníženom tlaku, aby poskytla 5,6 g
2,2-dietyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2H)-furanónu. Surový produkt sa použil pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia. NMR: δ 0,85 (t, J- 7,5 Hz, 6H), 1,88 (q, J=
7,5 Hz, 4H), 2,54 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 7,31 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,75 (d, /= 9,0 Hz, 2H). IR (cm1): 2971,1690, 1597, 1487, 1408,1364,1162,1095.
117
Krok 4: Príprava 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl)-3(2//)-furanónu
K miešanému roztoku surového 2,2-dietyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2//)furanónu (5,6 g), získaného v predchádzajúcom kroku, v 50 ml THF a 50 ml metanolu sa po kvapkách pridalo 20 g OXONE, rozpusteného v 50 ml vody pri 0 °C. Potom sa zmes miešala pri teplote miestnosti 14 hodín. Nerozpustné materiály sa odfiltrovali a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Výsledný zvyšok sa extrahoval vodou a etylacetátom (150 ml x 2). Etylacetátová vrstva sa skoncentrovala a výsledný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 2:1), aby poskytol 4,5 g 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 109110 °C. NMR: δ 0.86 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,91 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 3,10 (s, 3H), 6,14 (s, 1H), 8,04 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,09 (d, J= 9,0 Hz, 2H). IR (cm’1): 2973, 1695, 1588,1561, 1408, 1315,1152.
Krok 5: Príprava 4-bróm-2.2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2fí)-furanónu
MeO2S
O
118
K miešanému roztoku 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyI)fenyl}-3(2Z/)-furanónu (4,5 g) v 200 ml chloroformu s 3 ml kyseliny octovej sa po kvapkách pridalo 1,5 ml brómu pri 0 °C. Roztok sa potom nechal zahriať na teplotu miestnosti a miešal sa ďalšie 4 hodiny. Reakcia sa kvenčovala pridávaním nasýteného vodného roztoku tiosíranu sodného, kým nezmizla charakteristická farba brómu. Reakčná zmes sa potom extrahovala dichlórmetánom (100 ml x 2) a organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Po tom, čo sa síran horečnatý odstránil filtráciou, filtrát sa skoncentroval pri zníženom tlaku. Výsledný surový produkt sa čistil rekryštalizáciou z hexánu a etylacetátu, aby poskytol 4,5 g 4-bróm-2,2-dietyl-5-{4(metyIsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu. B. t.: 130-131 °C. NMR: δ 0,88 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,95 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 3,11 (s, 3H), 8,12 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,42 (d, /= 8,7 Hz, 2H). IR(cm·’): 2973, 1705, 1583, 1558, 1315, 1160, 1084.
Krok 6: Príprava 2.2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenvl}-4-fenvl-3(2//)-furanónu
K miešanému roztoku 4-bróm-2,2-dietyl-2-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanónu (300 mg) v 25 ml toluénu a 10 ml etanolu sa pridalo 40 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0), 10 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 140 mg kyseliny benzénboritej. Potom sa reakčný roztok miešal pri 95 °C 12 hodín. Rozpúšťadlo z reakcie sa odparilo pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa extrahoval 50 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledná zmes surového produktu sa čistila stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby poskytla 130 mg 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4fenyl-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 139-140 °C. NMR: δ 0,93 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,99 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 3,07 (s, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,86 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,7Hz, 2H). IRtcm’1): 2972, 1695,1621, 1403, 1318,1149.
Príklad 48
119
4-(3-chlórfenyl)-2,2-dietyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2/7)-furanón
300 mg 4-bróm-2,2-dietyl-2-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanónu sa nechalo reagovať so 160 mg kyseliny (3-chlórbenzén)boritej spôsobom, ktorý sa podobal spôsobu syntézy v kroku 6 z Príkladu 47, aby poskytlo 160 mg 4-(3chlórfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 131-132 °C. NMR: δ 0,93 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 3,08 (s,
3H), 7,12 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,85 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm4): 2973, 1695, 1620, 1403,1318,1150.
Príklad 49
4-(4-acetylfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón
300 mg 4-bróm-2,2-dietyl-2-5-{4-(metyIsulfonyI)fenyl}-3(2//)-furanónu sa spojilo so 160 mg kyseliny (4-acetylbenzén)boritej spôsobom, ktorý sa podobal spôsobu v kroku 6 z Príkladu 47, aby poskytlo 80 mg 4-(4-acetylfenyl)-2,2-dietyl-5{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanónu ako penovitého materiálu. NMR: δ 0,94 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 2,00 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 2,62 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 7,39 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,97 (dd, J= 8,4,1,5 Hz, 4H). IR (cm4): 2973, 1693,1617, 1410,1317, 1151.
120
Príklad 50
MeO2s
OMe
F
Et Et
2,2-dietyl-4-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Ä)-furanón
300 mg 4-bróm-2,2-dietyl-2-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanónu sa nechalo reagovať so 180 mg kyseliny (3-fluór-4-metoxybenzén)boritej spôsobom, ktoiý sa podobal spôsobu syntézy v kroku 6 z Príkladu 47, aby poskytlo 100 mg 2,2dietyl-4-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsuIfonyl)-fenyl}-3(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 183-184 °C. NMR: δ 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,97 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,09 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,99 (m, 3H), 7,87 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J= 9,0 Hz, 2H). IR (cm'1): 2972,1694,1518,1317, 1149.
Príklad 51
MeO·
Et Et
2,2-dietyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(3-tienyl)-3(27/)-furanón
300 mg 4-bróm-2,2-dietyl-2-5-{4-(metylsulfonyI)fenyl}-3(2/7)-furanónu sa spojilo so 130 mg kyseliny tiofenyl-3-boritej spôsobom, podobným spôsobu v kroku 6 z Príkladu 47, aby vzniklo 80 mg 2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-tienyI)3(2//)-furanónu ako penovitého materiálu.
121
NMR: δ 0,94 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 3,10 (s, 3H), 6,91 (dd, J= 5,4
1,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J= 5,1, 3,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 3,0, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 8,00 (d, J= 8,7 Hz, 2H), IR (cm·1): 2971,1693,1311, 1149.
Príklad 52
2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2//)-fiiranón
Do miešaného roztoku 4-bróm-2,2-dietyl-2,5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanónu (300 mg) v 25 ml toluénu a 10 ml etanolu sa pridalo 40 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0), 10 ml vodného 2M roztoku uhličitanu sodného a 130 mg 3-pyridyltrimetylborátovej litnej soli. Potom sa reakčný roztok miešal pri 95 °C 12 hodín. Reakčné rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa extrahoval 50 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Potom sa organická vrstva skoncentrovala vo vákuu. Výsledná zmes surového produktu sa Čistila stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby vzniklo 30 mg 2,2-dietyl-5-{4(metylsulfonyl)fenyl)-4-(3-pyridyl)-3(2H)-fúranónu ako penovitého materiálu. NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 2,00 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,09 (s, 3H), 7,36 (m, 1H),
122
7,54 (m, 1H), 7,84 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,44 (d, J= 1,8 Hz, 1H)
8,58 (dd,/=4,8,1,8 Hz, 1H). IR(cm_1): 2972,1695,1621,1400, 1316, 1239,1140.
Príklad 53
2-(4-metylsulfonylfenyl)-3-fenyl-1 -oxa-spiro[4,4]non-2-én-4-ón
Krok 1: Príprava l-[3-hydroxy-3-(4-metvltiofenyl)-prop-l-ynvl]-cyklopentanolu
Do miešaného roztoku 1-etynyl-cyklopentan-l-olu (2,0 g) v 15 ml sušeného
THF pri -78 °C pod argónom sa po kvapkách pridalo 18 ml 2,5 M butyllítia v hexáne v priebehu 20 minút. Reakčný roztok sa miešal ďalších 20 minút, po ktorých nasledovalo pridanie po kvapkách 4-metyltiobenzaldehydu (2,7 g). Po ďalších 2 hodinách miešania sa reakcia kvenčovala pridaním 20 ml zriedeného vodného roztoku HCI. Reakčné rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a výsledný vodný roztok sa extrahoval r -»
123 dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 1:1), aby vzniklo 3,48 g l-[3-hydroxy-3-{4-(metyltio)fenyl}-prop-l-ynyl]cyklopentanolu ako tuhej látky. B. t.: 118-120 °C. NMR: δ 0,73 (m, 4H), 1,87 (m, 4H), 2,16 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 5,43 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J= 8,4 Hz,
2H).
Krok 2: Príprava 3-(l-hydroxycyklopentyl)-l-{4-(metyltio)fenyl}-propynónu
Do 1,54 g l-[3-hydroxy-3-{4-(metyltio)fenyl}-prop-l-ynyl]cyklopentanolu v ml dichlórmetánu sa pridalo 3,32 g pyridíniumdichrómanu a 3 g celitu. Suspenzia sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a potom sa nerozpustný materiál odfiltroval cez Florisil. Filtrát sa potom podrobil stĺpcovej chromatografii (hexán/etylacetát), aby sa získalo 1,0 g 3-(l-hydroxycyklopentyl)-l-{4-(metyltio)fenyl}-propynónu. NMR: δ 1,85 (m, 4H), 2,12 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 5,95 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 8,01 (m, 2H).
124
Krok 3: Príprava 2-{4-(metyltio)fenvl}-l-oxa-spiro[4.4]non-2-én-4-ónu
1,54 g 3-(l-hydroxycyklopentyl)-l-{4-(metyltio)fenyl}propynónu sa rozpustilo v 50 ml etanolu, po kvapkách sa pridalo 0,75 ml dietylamínu, zriedeného 50 ml etanolu.
Reakčný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 4 hodiny a potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu.. Výsledný zvyšok sa extrahoval 20 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Po skoncentrovaní organickej vrstvy nasledovalo oddelenie stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby vzniklo 858 mg 2-{4-(metyltio)fenyI}-l-oxaspiro[4,4]non-2-én-4-ónu. NMR: δ 1,89 (m, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 5,89 (s,
1H), 7,24 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
Krok 4: Príprava 3-bróm-2-{4-(metyltio)fenyl}-l-oxa-spiro[4.4]non-2-én-4-ónu
Do 147 mg 2-{4-(metyltio)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-én-4-ónu v 30 ml tetrachlórmetánu sa pridal 1 ml brómu a 0,1 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa r .
125 miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa reakcia kvenčovala pridaním nasýteného vodného roztoku tiosíranu sodného, až kým nezmizla charakteristická farba brómu. KvenSovaný roztok sa extrahoval dichlórmetánom (10 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby vzniklo 50 mg 3-bróm-2-{4-(metyltio)fenyl}-loxa-spiro[4,4]non-2-én-4-ónu. NMR: δ 1,98 (m, 4H), 2,11 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 7,32 (d,
J= 8,7 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Krok 5: Príprava 3-bróm-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4.4]non-2-én-4-ónu
mg 3-bróm-2-{4-(metyltio)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-én-4-ónu sa miešalo s 292 mg OXONE pri teplote miestnosti cez noc v 5 ml etanolu, 5 ml THF a 5 ml vody. Potom sa nerozpustný materiál odfiltroval a filtrát sa skoncentroval pri zníženom tlaku. Výsledná vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom a organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu. Výsledný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby vzniklo 68 mg 3-bróm-2-{4(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-én-4-ónu ako tuhej látky. B. t.: 127-128 °C.
NMR: δ 1,98 (m, 6H), 2,12 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,37
126 (d, 7= 8,7 Hz, 2H).
Krok 6: Príprava 2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l-oxa-spiro[4.4]non-2-én-4-ónu
Do miešaného roztoku 3-bróm-2-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-l-oxa-spiro[4,4]non2-én-4-ónu (77 mg) v 5 ml toluénu a 15 ml etanolu sa pridalo 15 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0), 5 ml 2 M vodného roztoku uhličitanu sodného a 27 mg kyseliny benzénboritej. Potom sa reakčný roztok miešal pri 90 “C 12 hodín. Reakčné rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa extrahoval 20 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 1). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledná zmes surového produktu sa čistila stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby sa získalo 57 mg 2-{4-(metylsulfonyI)fenyl}-3-fenyl-l-oxaspiro[4,4]non-2-én-4-ónu ako tuhej látky. B. t.: 184-185 °C. NMR: δ 2,09 (m, 6H), 2,17 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,81 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,92 (d, 7 =
8,1 Hz, 2H). IR (cm1): 2925, 1695, 1591, 1403, 1150,771.
127
Príklad 54
3-(4-izopropylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-én-4-ón
Do miešaného roztoku 3-bróm-2-(4-metylsulfonylfenyl)-l-oxa-spiro[4,4]non2-én-4-ónu (105 mg) v 5 ml toluén a 15 ml etanolu sa pridalo 20 mg tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0), 5 ml 2 M vodného roztoku uhličitanu sodného a 50 mg kyseliny 4-izopropylbenzénboritej. Reakčný roztok sa miešal pri 90 °C 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa extrahoval 20 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby sa získalo 87 mg 3-(4-izopropylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2én-4-ónu ako tuhej látky. B. t.: 139-140 °C. NMR: δ 1,25 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 2,04 (m, 6H), 2,15 (m, 2H), 2,92 (m, IH), 3,06 (s, 3H), 7,21 (m, 4H), 7,83 (d, J= 8,7 Hz, 2H),
7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 2960, 1694,1622,1386, 1318,1161,768.
r r
128
Príklad 55
3-(4-acetylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-én-4-ón
110 mg 3-bróm-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-én-4-ónu sa spojilo s 55 mg kyseliny 4-acetylbenzénboritej spôsobom, podobným spôsobu syntézy v
Príklade 54, aby vzniklo 93 mg 3-(4-acetylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxaspiro[4,4]non-2-én-4-ónu ako tuhej látky. B. t.: 126-130 °C. NMR: δ 2,04 (m, 6H), 2,17 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,39 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 8,4 Hz, 2H),
7,94 (m, 4H). IR (cm'’): 2963, 1689, 1317,1150,771.
Príklad 56
MeO2S
129
2- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3-fenyl-1 -oxa-spiro[4,5]-dec-2-én-4-ón
Krok 1: Príprava l-[3-hydroxy-3-(metyltiofenyl)-prop-l-ynyl]-l-cyklohexanolu
Do miešaného roztoku 1-etynyl-l-cyklohexanolu (3,2 g) v 80 ml suchého THF pri -78 °C a pod argónom sa po kvapkách pridalo 35 ml 2,5 M butylítia v hexáne v priebehu 10 minút. Reakčný roztok sa miešal ďalších 20 minút, po ktorých nasledovalo pridanie po kvapkách 4-metyltiobenzaldehydu (3,2 ml). Po ďalších 2 hodinách miešania sa reakcia kvenčovala pridaním 20 ml zriedeného vodného roztoku HCI. Reakčné rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a výsledný vodný roztok sa extrahoval dichlórmetánom. Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby vzniklo 4,67 g l-[3hydroxy-{4-(metyltio)fenyl}-prop-l-ynyl]cyklohexanolu. NMR: δ 1,45 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,17 (d, 1H), 2,49 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 5,48 (d, J= 6,0 Hz 1H), 7,26 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm'1): 3343,2934,1445, 1091.
• t
130
Krok 2: Príprava 3-(l-hydroxycyklohexyl)-l-{4-(metyltio)fenyl}propynónu
Do 3,56 g l-[3-hydroxy-{4-(metyltio)fenyl-prop-l-ynyl]cyklohexanolu, rozpusteného v 60 ml dichlórmetánu, sa pridalo 1,79 g oxidu chrómu. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, a potom sa nerozpustný materiál odfiltroval cez Florisil. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu a výsledný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby sa získalo 1,42 g 3-(l-hydroxycyklohexyl)-l{4-(metyltio)fenyl}propynónu. NMR: δ 1,56 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 2,33 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 7,26 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,01 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 3416, 2936,1637,1588,1263,1096.
Krok 3: Príprava 2-{4-(metyltio)fenyl}-l-oxa-spiro[4.5]-dec-2-én-4-ónu
1,3 g 3-(l-hydroxycyklohexyl)-l-{4-(metyltio)fenyl}propynónu sa nechalo zreagovať s 0,6 ml dietylamínu, aby sa získalo 858 mg 2-{4-(metyltio)fenyl}-l-oxa• ·
131 spiro[4,5]-dec-2-én-4-ónu, spôsobom, podobným spôsobu v kroku 3 z Príkladu 53.
NMR: δ 1,62-1,82 (m, 10H), 2,54 (s, 3H), 5,92 (s, IH), 7,30 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,75 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm·*): 2933, 1686, 1588, 1408,1095,744.
Krok 4: Príprava 2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4.5]-dec-2-én-4-ónu
486 mg 2-{4-(metyltio)fenyl}-l-oxa-spiro[4,5]-dec-2-én-4-ónu sa nechalo zreagovať s 1 g OXONE spôsobom, podobným spôsobu v kroku 4 z Príkladu 53, aby sa získalo 470 mg 2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,5]-dec-2-én-4-ónu. NMR: δ 1,77 (m, 10H), 3,09 (s, 3H), 6,10 (s, IH), 8,05 (m, 4H). IR (cm’1): 2935, 1694, 1589, 1408, 1315,1153,775.
Krok 5: Príprava 3-bróm-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4.5]-dec-2-én-4-ónu
MeO2S
132 mg 2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,5]-dec-2-én-4-ónu sa nechalo zreagovať s brómom (0,5 ml) v prítomnosti 0,1 ml kyseliny octovej, aby vzniklo 68 mg
3-bróm-2- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -1 -oxa-spiro[4,5]-dec-2-én-4-ónu, spôsobom, podobným spôsobu v kroku 5 z Príkladu 53. B. t.: 163-164 °C NMR: δ 1,79 (m, 10H),
3,11 (s, 3H), 8,10 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 8,40 (d, J= 8,1 Hz, 2H). IR (cm’1): 2936, 1709,
1583, 1316,1149,912,744.
Krok 6: Príprava 2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l-oxa-spiro[4.5]-dec-2-én-4-ónu
Do 102 mg 3-bróm-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,5]-dec-2-én-4ónu, rozpusteného v 3 ml toluénu a 15 ml etanolu, sa pridalo 16 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O), 3 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 35 mg kyseliny benzénboritej. Reakčná zmes sa miešala pri 90 °C 12 hodín. Reakčná zmes sa potom čistila spôsobom, podobným spôsobu v kroku 6 Príkladu 53, aby vzniklo 50 mg
2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l-oxa-spiro[4,5]-dec-2-én-4-ónu ako tuhej látky. B.
t.: 126-127 °C. NMR: δ 1,77-1,85 (m, 10H), 3,06 (s, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,83 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,94 (d, J= 8,1 Hz, 2H). IR (cm’1): 2936, 1693, 1621, 1404, 1318,1147,1129, 730.
r r r
133
Príklad 57
3-(4-acetylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,5]-dec-2-én-4-ón
Do 84 mg 3-bróm-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,5]-dec-2-én-4-ónu, rozpusteného v 3 ml toluénu a 15 ml etanolu, sa pridalo 15 mg tetrakis(trifenylfosfm)paládia(0), 3 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 40 mg kyseliny 4-acetylbenzénboritej. Reakčná zmes sa miešala pri 90 °C 12 hodín. Reakčná zmes sa potom čistila spôsobom, podobným kroku 6 z Príkladu 53, aby sa získalo mg 3-(4-acetylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,5]-dec-2-én-4-ónu.
NMR: δ 1,78-1,86 (m, 10H), 2,61 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,37 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,97 (m, 4H). IR (cm'1): 2963,1689, 1621,1317,1150, 771.
Zlúčeniny z Príkladu 58 až Príkladu 103 sa syntetizovali nasledujúcim spôsobom, podobným spôsobu syntézy z Príkladu 2.
134
Príklad 58 až Príklad 103
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
58 4-F B. t.: 154-155 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 7,09 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,83 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm1): 2930,1696, 1621,1591,1386, 1283,1149,1090,1051,840,749. MS (EI): 360 (w).
59 4-Cl B. t.: 153-154 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,23 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,31 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,97 (d, J= 8,1 Hz, 2H). IR (cm’1): 2928, 1696,1620,1384,1160, 1090, 770,551. MS (EI): 376 (w).
60 3- CI, 4- Cl B. t.: 171-173 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,10 (dd, J= 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,83 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 1693, 1620, 1317, 1150.
61 4-Et B. t.: 95-97 °C. NMR: δ 1,26 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,58 (s, 6H), 2,68 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,21 (m, 4H), 7,90 (m, 4H). IRÍcm'1): 1697, 1594, 1386, 1318,1241, 1149,912,744.
62 3-CI B. t.: 151-152 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,83 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm'1): 3020,2982, 1698, 1619, 1384, 1240,1150,958,753.
135
63 3-CH3 B. t.: 140-141 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,02 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,26 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 2928, 1697,1403,1318, 1056,956,768.
64 2-OMe B. t.: 109-111 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,04 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 6,90-6,93 (m, 1H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,88-7,91 (m, 2H). IR(cm'*): 3014,1697,1590,1403, 1318,1251, 1150,960.
65 2-F B. t.: 120-122 “C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 7,06- 7,14 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,31-7,43 (m, 2H), 7,807,83 (m, 2H), 7,91-7,95 (m, 2H). IR (cm'1): 2982,1699, 1596, 1404, 1318,1150,961,761.
66 3-NH2 B. t.: 186-187 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 6,57 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,66 (m, 2H), 7,14 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR(cm ’): 3460,3368,1693,1619,1403,1316,1219, 1148,958.
67 3-OMe, 3-OMe B. t.: 169-170 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,83 (m, 3H), 7,89 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 3017,2932,1698, 1592, 1515,1403, 1318,1250, 1025,760.
68 2-OMe, 4-OMe B. t.: 107-108 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,04 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 6,48 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 9,0 Hz, 2H). IR (cm’1): 1699,1403, 1318, 1150, 1072,755.
69 2-C1 B. t.: 100-103 °C. NMR: δ 1,61 (s, 6H), 3,05 (s, 3H), 7,25- 7,27 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,737,76 (m, 2H), 7,89-7,92 (m, 2H). IR (cm'1): 1699,1403, 1318,1150,1072, 755.
136
70 2-CH3 B. t.: 130-131 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 7,07-7,09 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,73-7,76 (m, 2H), 7,87-7,90 (m, 2H). IR (cm'1): 1697,1403, 1318,1149,960, 754.
71 4-CF3 B. t.: 144-146 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,41 7,43 (m, 2H), 7,63-7,65 (m, 2H), 7,81-7,84 (m, 2H), 7,967,98 (m, 2H). IR (cm’1): 1698, 1632, 1325,1125, 1068, 959,770.
72 4-SCH3 B. t.: 137-141 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,17-7,22 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,82-7,88 (m, 2H), 7,93-7,96 (m, 2H). IR (cm’1): 1698,1316, 1149, 1092,960,770.
73 H B. t.: 192-193 “C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,84 (d, ./= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm1): 1697,1503, 1404,1245,1148, 959, 770.
74 2-C1, 4-C1 B. t.: 77-78 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,05 (s, 3H), 7,20 (d, 8,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J= 8,4,2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR(cm'*): 2929,1701, 1623,1404,1318, 1150, 960, 770.
75 3-C1, 5-C1 B. t.: 187-188 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,19 (d, J= 1,8 Hz, 2H), 7,35 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d, J= Hz, 2H). IR (cm1): 3019,1697, 1616, 1318,1245, 1151,958,770.
76 4-Z-Bu B. t.: 142-143 °C. NMR: δ 1,33 (s, 9H), 1,57 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,86-7,95 (m, 4H). IR(cm’): 2964, 1698, 1594,1319,1150,1107, 960,770.
137
77 4-F B. t.: 150-153 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,357,38 (m, 3H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 4H), 7,897,97 (m, 4H). IR (cm·1): 1696,1593,1384,1149, 1054, 959,755.
78 4-Br B. t.: 159-161 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,157,18 (m, 2H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,82-7,85 (m, 2H), 7,947,97 (m, 2H). IRícm·1): 1697, 1620, 1383, 1318, 1150, 1012,770.
79 4-CHO B. t: 130-135 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,47- 7,50 (m, 2H), 7,81-7,84 (m, 2H), 7,88-7,91 (m, 2H), 7,957,98 (m, 2H), 10,03 (s, IH). IRÍcm’1): 1698, 1617,1385, 1317,1149,960,770.
80 3- F, 4- F B. t.: 162 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 6,99 (m, IH), 7,16 (m, 2H), 7,83 (d, /= 9,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR(cm·*): 1698,1597, 1515, 1384, 1210, 1149, 958,770.
81 2-F, 4-F B. t.: 181-182 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 6,87 (m, IH), 7,00 (m, IH), 7,33 (m, IH), 7,81 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 9,0 Hz, 2H). IR (cm-1): 1699, 1593, 1403, 1319,1151,1097,972,770.
82 3-F, 4-OMe B. t: 144-145 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,92 (m, 3H), 7,88 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IRícm'1): 1695,1611, 1516, 1316,1270, 1123, 1023,858,769.
83 3- F, 4- Me B. t.: 139-141 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 6,99-7,02 (m, 2H), 7,13-7,16 (m, IH), 7,82-7,86 (m, 2I-I), 7,92-7,95 (m, 2H). IR (cm·*): 1698, 1623, 1588, 1503,1319,1253,1149,756.
138
84 4-izo-Pr B. t.: 121-123 °C. NMR: δ 1,26 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 2,892,99 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 7,18-7,26 (m, 4H), 7,85-7,94 (m, 4H). IR (cm1): 2962,1697,1594,1402,1319,1240, 1150,770.
85 3- Me, 4- Me B. t.: 155-156 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,96 (dd, 7= 7,8,1,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,13 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,92 (d, 7= 9,0 Hz, 2H). IRÍcm'1): 1698,1594,1403,1318, 1250,1149, 856,770.
86 3-z'zo-Pr B. t.: 83-84 °C. NMR: δ 1,19 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 2,88 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,31 (t, 7= 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, 7= 9,0 Hz, 2H), 7,92 (d, 7= 8,7 Hz, 2H). IRÍcm’1): 1697,1618,1384,1318, 1149,957,770.
87 3-CF3, 5-CF3 B. t.: 168 °C. NMR: δ 1,61 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,76 (s, 2H), 7,80 (d, 7= 8,4 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,00 (d, 7= 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 1701,1593,1405,1321,1250,770.
88 4-SEt B. t.: 103-105 °C. NMR: δ 1,33-1,38 (t, 7= 7,2 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 2,94-3,02 (q, 7= 7,5 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,84-7,87 (m, 2H), 7,92-7,95 (m, 2H). IR (cm'1): 1695,1588,1384,1318, 1149,770.
89 3,4,5-tri- OMe B. t.: 90-100 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 7,88-7,97 (m, 4H), 8,04-8,06 (m, 2H). IR (cm’1): 1693,1584,1391,1321,1125,958.
90 5-zzo-Pr, 2-Ome B. t.: 128-129 °C. NMR: δ 1,22 (m, 6H), 1,58 (s, 6H), 3,03 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 6,82-6,85 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,80-7,83 (m, 2H), 7,87-7,90 (m, 2H). IR(cní‘): 2960, 1700, 1502,1318,1149,771.
139
91 3-CHO B. t.: 75-80 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,55- 7,58 (m, 2H), 7,80-7,84 (m, 4H), 7,93-7,96 (m, 2H), 10,01 (s, 1H). IR(cm·’): 2929,1696,1621,1589,1403,1149, 771.
92 2-CHO B. t.: 70-80 °C. NMR: δ 1,63 (s, 6H), 3,04 (s, 3H), 7,61- 7,62 (m, 2H), 7,71-7,74 (m, 2H), 7,88-7,91 (m, 2H), 8,038,04 (m, 2H), 9,94 (s, 1H). IR (cm’1): 1696, 1592,1405, 1316,1150,960,772.
93 2-CF3 B. t.: 61-62 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,03 (s, 3H), 7,29 (m,lH), 7,57 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,82 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,87 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 1702,1404,1316, 1128.
94 5-F, 2-CH3 B. t.: 159-160 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,96 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,82 (dd, J= 8,4,1,8 Hz, 2H), 7,91 (dd, J= 6,6,1,8 Hz, 2H). IR (cm' *): 1701,1594,1404,1319,1160.
95 3-OMe B. t.: 151-152 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,83 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,85 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 1696, 1620,1385, 1318,1261, 1148.
96 4-«-Pr B. t.: 99-100 °C. NMR: δ 0,96 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,66 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 7,19 (s, 4H), 7,89 (dd, J= 8,7,8,7 Hz, 4H). IR (cm’ '): 1698, 1594, 1382, 1318,1244, 1149.
97 4-«-Bu B. t.: 84-85 °C. NMR: δ 0,83 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,58 (s, 6H), 2,61 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 7,18 (m, 4H), 7,87 (m, 4H). IR (cm·1): 1698, 1594,1382, 1318,1244,1149.
98 4-NNle2 NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,98 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 6,72 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,91 (m, 4H).
140
99 3-CHFa B. t.: 98 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 6,63 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,81 (m, 2H), 7,95 (m, 2H). IR (cm'1): 1699,1622, 1403, 1318,1150.
100 4-C1, 3-F B. t.: 153-154 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,00 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,39 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,97 (m, 2H). IR (cm'1): 1699, 1622, 1403, 1318, 1150.
101 4-F, 2-CH3 B. t.: 144-146 “C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,73 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
102 4-CH2F B. t.: 132-133 “C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 5,39 (d, J= 47,7 Hz, 2H), 7,26 (m, 4H), 7,85 (m, 2H), 8,01 (m, 2H). IR(cm'!): 1696,1623,1386,1318,1182,1072
103 2-F, 5-F B. t.: 141-142 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 7,03 (m, 3H), 7,83 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR(cm'*): 1696,1212,913.
Príklad 104
2,2-dimetyl-4-(4-hydroxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón mg 2,2-dimetyl-4-(4-metoxyfenyl)-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2/7)e v
141 furanónu (Príklad 3) v 30 ml dichlórmetánu sa miešalo s 0.1 ml bromidu boritého (1,0
M roztok v CH2CI2) pri teplote miestnosti 4 hodiny. A potom sa do reakčnej zmesi pridalo 10 ml vodného roztoku tiosíranu sodného. Miešaný roztok sa skoncentroval vo vákuu a extrahoval sa 50 ml vody a dichlórmetánom (50 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (etylacetát), aby poskytla 25 mg 2,2-dimetyl-4-(4-hydroxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)furanónu. B. t.: 150-152 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,77 (s, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,81 (d, J=
8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,90 (m, 4H). IR (cm’1): 3492,2929,1696, 1597, 1393, 1151,914,744.
Zlúčeniny z Príkladu 105 a Príkladu 107 sa pripravili z príslušných metoxy zlúčenín nasledujúcimi spôsobmi, podobnými spôsobu syntézy z Príkladu 104.
Príklad 105 až Príklad 107
142
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
105 2-OH B. t.: 182-183 °C. NMR: δ 1,62 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 6,75- 6,81 (m, IH), 6,87-6,91 (m, IH), 7,04-7,08 (m, III), 7,47 (s, IH), 7,84-7,87 (m, 2H), 7,93-7,96 (m, 2H). IR (cm’1): 3384, 1695,1590,1406,1317,1145,961,757.
106 2-OH, 4-OMe B. t.: 183-184 °C. NMR: δ 1,61 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,37 (dd, 8,7,2,7 Hz, 2H), 6,60 (d, J= 3,0 Hz, IH), 6,76 (d, J= 8,4 Hz, IH), 7,82 (s, IH), 7,87 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 9,0 Hz, 2H). IR (cm’1): 3371,1697, 1591,1405,1317, 1296,1140,961,771.
107 4-OH, 3-F B. t.: 230-231 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 6,90 (m, IH), 6,97 (d, J= 8,7 Hz, IH), 7,07 (dd, J = 11,4, J = 4,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J - 8,7 Hz, 2H).
Príklad 108
4-{3-(acetylamino)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-(2//)-furanón
Do 20 mg 4-(3-aminofenyl)-2,2-d imety 1-5-{4-(metylsulfonyl) fenyl )-3-(2//)furanónu (Príklad 66) v 10 ml suchého dichlórmetánu sa pridalo 0,3 ml acetanhydridu pri 0 °C a roztok sa miešal pri teplote miestnosti jednu hodinu. Potom sa reakčná zmes • P
143 skoncentrovala vo vákuu a extrahovala sa vodou a dichlórmetánom. Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 2:1), aby vzniklo 15 mg 4-{3-jV-(acetyIamino)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4(metylsuIfonyl)fenyl}-3-(2//)-furanónu. B. t.: 217-218 °C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,96 (d, J= 7,5 Hz, IH), 7,31 (d, J= 8,1 Hz, IH), 7,40 (s, IH), 7,49 (d, J= 8,1 Hz), 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm'1): 3341, 1690, 1424, 1316,1149,959,770.
Príklad 109
2,2-dimetyl-4,5-di{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-(2/7)-furanón mg 2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {4-(metyltio)-fenyl} -3-(2/7)furanónu (Príklad 72) v 10 ml dichlórmetánu a 2 ml metanolu sa miešalo s 300 mg
OXONE pri teplote miestnosti 4 hodiny. Nerozpustný materiál sa odfiltroval a filtrát sa premyl vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa potom skoncentrovala pri zníženom tlaku a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (etylacetát), aby vzniklo 45 mg 2,2-dimetyl-4,5-di{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-(2//)-furanónu. B. t.:
144
245-257 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,797,82 (m, 2H), 7,94-8,00 (m, 4H). IR (cm’1): 2931, 1698, 1510, 1387, 1258, 1150, 960,
846,770.
Príklad 110
2,2-dimetyl-4-{4-(etylsulfonyl)fenyl}-5-{4-(metylsuIfonyl)fenyl}-3-(2//)-furanón
100 mg 2,2-dimetyl-4-{4-(etyltio)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3-(2//)furanónu (Príklad 88) v 10 ml dichlórmetánu, 2 ml metanolu sa miešalo so 400 mg
OXONE pri teplote miestnosti 12 hodín. Nerozpustný materiál sa odfiltroval a filtrát sa premyl vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa potom skoncentrovala pri zníženom tlaku a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (etylacetát), aby poskytla 70 mg 2,2-dimetyl-4-{4-(etylsulfonyl)fenyl}-5-{4-(metyIsulfonyl)fenyl}3-(2H)-furanónu. B. t.: 198-203 °C. NMR: δ 1,29-1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,60 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 3,10-3,18 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,907,93 (m, 2H), 7,97-7,99 (m, 2H). IR (cm’1): 1697, 1619, 1384, 1315,1150,960,770.
r *
145
Príklad 111
2.2- dimetyl-4-{4-(l-hydroxyetyl)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-(2//)-furanón
Zmes 4-(4-acetylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfbnyl)fenyl}-3-(2ŕ/)furanónu (150 mg, Príklad 10), bórhydridu sodného (35 mg) a chloridu ceritého (20 mg) v 40 ml metanolu sa miešalo pri teplote miestnosti 12 hodín, po ktorých nasledovalo pridanie vody. Potom sa metanol odstránil vo vákuu a výsledný vodný roztok sa extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 1:1), aby sa získalo 100 mg
2.2- dimetyl-4-{4-(l-hydroxyetyl)fenyl}-5-{4-(metylsuIfonyl)fenyl}-3-(2//)-furanónu.
NMR: δ 1,51-1,53 (d, 7= 6,3 Hz, 3H), 1,58 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 4,90-4,97 (q, 7= 6,3 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,39-7,42 (m, 2H), 7,84-7,86 (m, 2H), 7,92-7,95 (m, 2H). IR (cm'1): 3502,2977, 1696, 1594,1317, 1149,960,771.
Zlúčeniny z Príkladu 112 až Príkladu 124 sa pripravili spôsobmi, podobnými
146 spôsobu, použitému na syntézu z Príkladu 15.
Príklad 112 až Príklad 124
Príklad AR Bod topenia & spektrálne údaje
112 2-naftyl B. t.: 174-175 °C. NMR: δ 1,62 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,81-7,92 (m, 8H). IR(cm4): 1695,1589,1403,1318,1148,957, 770.
113 2-tienyl NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 7,05-7,07 (m, 1H), 7,11-7,13 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,97-7,98 (m, 4H).
114 2-(5-acetyl)- tienyl B. t.: 134-135 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 7,21 (d, 3,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,05 (m, 2H). IR (cm'1): 2928, 1703, 1658,1450,1316,1274,1150,771.
115 4-pyridyl NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 7,76 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,80 (m, 3H), 8,63 (m, 2H).
116 3-(6-metoxy- pyridyl) B. t.: 63-64 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,78 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,05 (m, 1H). IR (cm1): 1697,1591,1288,1150,1023,771,552.
147
117 4-(l-N- izopropyl- pyrazolyl) B. t.: 143-145 °C. NMR: Ô 1,45 (m, 6H), 1,52 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 4,32 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 8,05 (m, 4H). IR (cm4): 2981, 2931, 1698, 1561, 1409,1315,1152,967,775,552.
118 3-(6-metyl- pyridyi) B. t.: 100 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,34 (d, 7= 2,1 Hz, 1H).
119 2-(5-formyl- 4-metyl- tienyl) B. t.: 198-199 °C. NMR: δ 1,63 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,82 (m, 2H), 7,99 (m, 2H), 8,18 (m, 1H), 10,05 (s, 1H). IR (cm4): 2928,1704, 1658,1618, 1316,1215,1150,771.
120 2-{5-(2-[l,3]- dioxalonyl)- tienyl} B. t.: 118-120 °C. NMR: δ 1,48 (m, 2H), 1,57 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,98 (s, 4H). IR (cm1): 2977, 2927, 2857,1702,1378,1317,1149,1094,766.
121 2-(5-formyl- tienyl) B. t: 168-170 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,15 (s, 3H), 7,31 (d, 7= 3,9 Hz, 1H), 7,70 (d, 7= 3,9 Hz, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 9,89 (s, 1H). IR (cm’1): 2980, 2928,1703, 1683,1589,1453,1316, 1226, 1150.
122 2-(5-metyl- tienyl) B. t.: 141-142 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 6,70 (d, 7= 2,7 Hz, 1H), 6,91 (d, 7= 3,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 4H). IR (cm·*): 2926, 1702, 1317, 1141,770.
123 2-(5-formyl- furanyl) NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 7,08 (d, 7= 3,6 Hz, 1H), 7,26 (d, 7= 3,6 Hz 2H), 7,08 (s, 4H). IR(cm4): 1733,1709,1696,1407,1317, 1169.
124 2-(5-bróm- tienyl) NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 6,88 (d, 7= 3,6 Hz, 1H), 7,00 (d, 7= 3,6 Hz, 1H), 7,97 (m, 4H).
Zlúčeniny z Príkladu 125 až Príkladu 159 sa pripravili spôsobmi, podobnými
148 spôsobu syntézy v kroku 4 z Príkladu 22.
Príklad 125 až Príklad 159
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
125 3-F, 5-F B. t.: 204-205 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 4,96 (br s, 2H), 6,7 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,78 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J= 8, Hz, 2H). IR(cm·'): 3267,1686,1218,1160.
126 3-Cl B. t.: 194-195 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 4,89 (br s, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,78 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR(cm·*): 3249, 1689, 1614,1344,1161.
127 3- Cl, 4- C1 B. t.: 208-209 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 4,91 (br s, 2H), 7,09 (dd, J= 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,78 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm‘ ’): 3339, 3265, 1687, 1616, 1342,1162.
128 3-CH3 B. t.: 188-189 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 4,82 (br s, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 3363, 3266, 1686 1345, 1159.
129 3-F B. t.: 155-156 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 4,90 (br s, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm’1): 3339, 3255, 1692, 1620, 1343, 1261, 1161. MS (FAB): 362(wi+l).
149
130 2-F, 4-F B. t: 175-176 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 4,95 (br s, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm'1): 3354, 3258, 1692, 1698, 1501,1342,1268, 1160, 1098.
131 3- Me, 4- Me B. t.: 175 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 5,09 (br s, 2H), 6,94 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cín *): 3349,3258, 1689,1620, 1550,1345, 1160, 728.
132 2-OMe, 4-OMe B. t.: 177 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,52 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,87 (br s, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,58 (dd, J= 2,4, 2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm·1): 3346, 3253, 1688, 1592, 1161, 897, 759. MS (FAB): 380 (m+ 1).
133 H B. t.: 180-182 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 4,91 (br s, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,78 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm1): 3375, 3245, 1697, 1617, 1559, 1395, 1241, 1161, 899, 752.
134 3- Cl, 4- F B. t.: 178 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 4,88 (br s, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm·1): 3321, 3135, 1657, 1543, 1256, 1162, 912, 802.
135 3-OMe B. t.: 259-260 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 4,90 (br s, 2H), 6,86 (m, 4H), 7,79 (m, 2H), 7,89 (m, 2H). IR (cm'1): 3385,3245,1695, 1547, 1321, 1164,900,679.
136 4-acetyl B. t.: 219-220 °C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 5,00 (br s, 2H), 7,26 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,78 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm1): 3367, 3261,1684,1164,913. MS (FAB): 386 (m + 1).
137 2-Me B. t.: 185-186 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 4,99 (br s, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,83 (m, 2H). IR (cm'1): 3323,1682, 1346, 1163,912.
150
138 3- F, 4- F B. t.: 210-211 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 5,06 (br s, 2H), 6,81 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm’1): 3267, 1691, 1608, 1335, 1219, 1160. MS (FAB): 380 (m + 1).
139 4-CH3 B. t.: 163-164 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 4,85 (br, 2H), 7,18 (m, 4H), 7,79 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm'1): 3237, 1682,1390,1341, 1161. MS (FAB): 358 (m +1).
140 4-C1 B. t.: 230-231 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 4,94 (br s, 2H), 7,23 (d, 8,7 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,78 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 3333,1685,1387, 1342,1219,1161.
141 4-SMe B. t.: 96-97 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 4,91 (br s, 2H), 7,23 (m, 4H), 7,81 (m, 2H), 7,91 (m, 2H). IR (cm'1): 3374, 3228, 1683, 1339, 1161, 1094, 902, 805. MS (FAB): 390 (m +1).
142 3- F, 4- F B. t.: 205 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 5,20 (br s, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,46 (m, 6H), 7,86 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 3324, 3251, 1692,1611, 1402,1338, 1161, 854,728.
143 3-Br B. t.: 101-102 °C. NMR; δ 1,58 (s, 6H), 4,87 (br s, 2H), 7,57 (m, 4H), 7,88 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm'1): 3332,3241,1693,1615,1404,1161,912, 726.
144 5-izo-Pr, 2-OMe B. t.: 213 °C. NMR: δ 1,23 (d, J= 6,9 Hz, 6H), 1,57 (s, 6H), 2,87 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,85 (br s, 2H), 6,84 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,22 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm1): 3328, 3257, 1640, 1530, 1200, 1163, 1029, 746.
p p
151
145 3-z'zo-Pr B. t.: 133 °C. NMR: δ 1,21 (d, J= 6,9 Hz, 6H), 1,57 (s, 6H), 2,87 (m, 1H), 4,91 (br s, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 3370,3258,1611, 1247, 1161,918, 801,605. MS (FAB): 386 (m + 1).
146 4-SEt B. t.: 185 °C. NMR: δ 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 2,97 (m, 2H), 5,01 (br s, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 3354,3257,2927, 1695,1682,1587, 1343,1161,902.
147 2-OMe B. t.: 137 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,54 (s, 3H), 5,08 (br s, 2H), 6,92 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,02 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm·’): 3335, 3252, 2929, 1685, 1588,1404, 1161,902,845.
148 4-w-Bu B. t.: 107-108 °C. NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,37 (m, 2H), 1,56 (s, 6H), 1,63 (m, 2H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,94 (br s, 2H), 7,18 (s, 4H), 7,80 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm'1): 3341, 3241, 2929, 1682, 1593, 1342, 1160.
149 3-CI, 5-C1 B. t.: 209-210 °C. NMR; δ 1,57 (s, 6H), 4,90 (br s, 2H), 7,19 (d, J- 1,8 Hz, 2H), 7,34 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J= 9,0 Hz, 2H). IR (cm'1): 3352,3266,1698, 1558, 1457, 1165,899, 807.
150 3,4,5-tri- OMe B. t.: 171-172 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,77 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 4,88 (br s, 2H), 6,48 (s, 2H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm1): 3341, 1686, 1586, 1344, 1161.
151 4-OH B. t.: 164-165 °C. NMR: δ 1,51 (s, 6H), 5,13 (br s, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,04 (m, 2H). IR (cm'1): 3352, 3266,1698,1558,1457, 1165,899, 807.
152
152 4-F, 3-OMe B. t.: 168-170 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 4,90 (br s, 2H), 6,96 (m, 3H), 7,79 (m, 2H), 7,93 (m, 2H). IR (cm’1): 3352,3245,1697, 1519, 1271, 1024,912,729.
153 4-OMe, 3-Me, 5-Me B. t.: 180-181 °C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,26 (s, 611), 3,74 (s, 3H), 4,91 (br s, 2H), 6,81 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,91 (m, 2H). IR (cm'1): 3325, 1701, 1458, 1287, 1127. MS (FAB): 372 (m + 1)
154 4-Et B. t.: 133-135 °C. NMR: δ 1,25 (t, J= 7,8 Hz, 3H), 1,56 (s, 6H), 2,67 (q, J = 7,8 Hz, 3H), 4,92 (br s, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,79 (m, 2H), 7,88 (m, 2H). IR (cm1): 3362, 3259, 2930, 1697, 1594,1389,1343,1161.
155 2-F B. t.: 188-189 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 5,07 (br s, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,21 (dt, J= 7,5,0,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 3343,3256, 1691,1406,1390,1344.
156 3-NH2 B. t.: 217-218 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 5,00 (br s, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,76 (m, 2H), 7,93 (m, 2H). IR (cm’1): 3311,3222,1695,1489,1422,1344, 1161.
157 2-F, 5-F B. t.: 182-183 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 5,14 (br s, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,87 (m, 2H). IR (cm·'): 3362,3259,2965, 1697, 1559, 1387, 1162.
158 3-NO2 B. t.: 233-234 °C. NMR: δ 1,61 (s, 6H), 5,09 (br s, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,76 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,17 (m, 2H). IR (cm’1): 3365, 3255, 1690, 1594, 1529, 1348,1161.
159 5-F, 2-Me B. t.: 186-187 °C. NMR: δ 1,58 (s, 611), 2,35 (s, 3H), 5,04 (br s, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm·1): 3386, 3237, 1691, 1406, 1219,1160.
153
Zlúčeniny z Príkladu 160 až Príkladu 165 sa pripravili spôsobmi, podobnými spôsobu syntézy z Príkladu 28.
Príklad 160 až Príklad 165
Príklad AR Bod topenia & spektrálne údaje
160 2-furanyl B. t.: 156-157 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 4,90 (br s, 2H), 6,51 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm’1): 3365, 3257,1685, 1525, 1339, 1165, 795,729.
161 3-tienyl B. t.: 155-156 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 4,94 (br s, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,96 (m, 2H). IR (cm'1): 3353, 3254, 3105, 1695,1616,1343,1158,912,729.
162 2-naftyl B. t.: 178-180 °C. NMR: δ 1,62 (s, 6H), 4,85 (br s, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,83 (m, 3H), 7,85 (m, 4H). IR (cm'1): 3345, 3252, 1674, 1558, 1160, 801,743,679. MS (FAB): 393 (m + I)
163 1-naftyl B. t.: 200-201 °C. NMR: δ 1,66 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 4,76 (br s, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,62 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,92 (m, 2H). IR (cm’1): 3363, 3278,1683,1615,1558,1339,1190, 1095,912,739.
154
164 4-(1-7/- metyl- pyrazolyl) NMR: δ 1,53 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 5,12 (br s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,98 (s, 4H).
165 3-pyridyl B. t.: 205-206 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 4,89 (br s, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,46 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,57 (dd, J= 3,3,1,5 Hz, 1H).
Príklad 166
MeS
2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{4-(metyltio)fenyl}-3-(2H)-furanón
Krok 1: Príprava 2-(3-fluórfenyl)-l-{4-(metyltio)fenvl}etanónu MeS~CWLr4
Do miešaného roztoku 68 ml tioanizolu v 600 ml dichlórmetánu pri 0 °C sa pomaly postupne pridával chlorid hlinitý (77,3 g) a 3-(fluórfenyl)acetylchlorid (100 g).
e »
155
Reakčná zmes sa miešala jednu hodinu, po ktorej sa pomaly do reakčnej zmesi pridal 1 1 vodného roztoku HCl. Kvenčovaná zmes sa miešala ďalšiu hodinu, po ktorej nasledovalo extrahovanie metylénchloridom. Organická vrstva sa premyla soľankou a potom sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Síran horečnatý sa odfiltroval a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Výsledný zvyšok sa čistil rekryštalizáciou z hexán/dichlórmetánu, aby poskytol 142,9 g 2-(3-fluórfenyl)-l-{4-(metyltio)fenyljetanónu. B. t.: 94,5-95,5 °C. NMR: δ 2,52 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 6,95-7,05 (m, 3H),7,25-7,30 (m, 3H), 7,92 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
Krok 2: Príprava 2.2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{4-(metyltio)fenvl}-3-(2//)-furanónu
Do miešaného roztoku 2-(3-íluórfenyl)-l-{4-(metyltio)fenyl}etan-l-ónu (100 g) v 11 suchého THF sa po častiach pridalo 26 g 95% hydridu sodného pri 0 °C.
Reakčný roztok sa miešal pri tej istej teplote 1 hodinu. Potom sa 69 g abrómizobutyrylkyanidu, zriedeného v 25 ml suchého THF, po kvapkách pridalo do miešaného roztoku pri 0 °C. Reakčná zmes sa miešala cez noc, pričom sa nechala postupne zahriať na teplotu miestnosti. Roztok sa skoncentroval vo vákuu a pridalo sa doň 50 ml vody. Vodný roztok sa extrahoval etylacetátom (1 1). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 6:1), aby vzniklo 102 g 2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{4-(metyltio)fenyl}-3-(2Ä)-furanónu. B. t.: 106 °C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 6,97-7,11 (m, 3H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz,
2H), 7,26-7,36 (m, 1H), 7,55 (d, J= 9,0 Hz, 2H).
ŕ e
156
Zlúčeniny z Príkladu 167 až Príkladu 173 sa pripravili nasledujúcimi spôsobmi, podobnými spôsobu, použitému na syntézu z Príkladu 166.
Príklad 167 až Príklad 173
Príklad R Bop topenia & spektrálne údaje
167 H B. t.: 109-110 °C NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27-7,55 (m, 5H), 7,56 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 2979,1693, 1612, 1388, 1237,1170,1094, 829,750.
168 3-C1 Olej. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,54 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
169 3-CF3 NMR: Ô 1,56 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,51-7,62 (m, 6H).
170 4-NO2 NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 7,21 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,21 (d, 8,7 Hz, 2H).
171 4-OMe B. t.: 119-117 °C. NMR: δ 1,54 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,91 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J= 8,7 Hz, 2H).
172 2-F, 5-F B. t.: 90,5-91 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 7,01-7,06 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,53 (d, J= 8,4 Hz, 2H).
157
173 3-F, 5-F B. t.: 122-123 °C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 6,71-6,78 (m, 1H), 6,84-6,92 (m, 2H), 7,21 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 9,0 Hz, 2H).
Príklad 174
MeS
2,2-dimetyl-5- {4-(metyltio)fenyl} -4-(2-tienyI)-3-(2Z/)-furanón
2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-4-(2-tienyl)-3-(2í/)-furanón sa pripravil spôsobom, podobným spôsobu syntézy v Príklade 166. B. t.: 113-114 °C. NMR; δ 1,55 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 7,05 (dd, J= 5,1, 3,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J= 3,6,1,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 9,0 Hz, 2H).
Príklad 175
2,2-dimetyl-4-(fluórfenyl)-5-{4-(metylsulfinyI)fenyl}-3-(2//)-furanón
158
Krok 1: Príprava 4-bróm-2.2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3-(2//)-furanónu
Do roztoku 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3-(2//)-furanónu (135 mg) v 25ml CCL sa pridal 1 ml kyseliny octovej a 0,1 ml brómu. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2,5 hod. Potom sa reakcia kvenčovala pridaním 10 ml nasýteného vodného roztoku tiosíranu sodného. Prchavé materiály sa odstránili vo vákuu, po čom nasledovalo extrahovanie dichlórmetánom (50 ml x 3). Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a síran horečnatý sa odfiltroval. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu a surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/ etylacetát =1:1), aby vzniklo 68 mg 4-bróm-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfmyl)fenyl}-3-(2í/)-furanónu. B.
t.: 117-118 °C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 7,81 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,38 (d, J=
8,2 Hz, 2H). IR(cm'‘): 1706, 1601,1555, 1191,1052.
Krok 2: Príprava 2.2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-5-{4-(metylsulfmyl)fenyl )-3-(2/7)furanónu
Do 53 mg 4-bróm-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3-(2//)-furanónu v e c
159 ml benzénu sa pridalo 25 mg Pd(Ph3)4, 25,4 mg kyseliny 4-(fluórbenzén)boritej a
0,22 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného. Reakčná zmes sa miešala pri 80 ~ 90 °C 12 hodín. Potom sa reakčná zmes skoncentrovala pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa extrahoval CH2CI2 a soľankou a organická vrstva sa sušila nad bezvodým MgSO4. Organická vrstva sa odparila vo vákuu a surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby vzniklo 15 mg 2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-5{4-(metylsulfmyl)fenyl}-3-(2//)-furanónu. B. t.: 134-136 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,65 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H). IR(cm'1): 2925,2854, 1695, 1618, 1590,1237,1051,758.
Príklad 176
2,2-dimetyl-4-(3 -fluórfenyl)-5- {4-(metylsulfinyl)fenyl} -3 -(27/)-furanón
Do miešaného roztoku 2,2-dimetyI-4-(3-fluórfenyl)-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanónu (2,0 g, Príklad 166) v 50 ml dichlórmetánu sa pridalo 1,5 g kyseliny mchlórperoxybenzoovej pri 0 °C. Reakčný roztok sa miešal pri tej istej teplote jeden a pol hodiny, po čom sa pridalo 30 ml 5% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a
160 roztok sa miešal ďalších 10 minút. Potom sa reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa extrahoval 50 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 1:1), aby vzniklo 1,3 g 2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{4(metylsulfinyl)fenyl}-3-(2//)-furanónu. B. t.: 143-144 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,76(s,
3H), 7,26-7,08 (m, 3H), 7,30-7,38 (m, 1H), 7,65 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,80 (d, J= 8,2 Hz,
2H).
Príklad 177
4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfinyI)fenyl} -3-(2//)-furanón
4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3-(2//)-furanón sa pripravil spôsobom, podobným spôsobu syntézy v Príklade 176. B. t.: 133-134 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,77 (s, 3H), 6,75-6,87 (m, 3H), 7,69 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,80 (d,
J= 8,2 Hz, 2H).
161
Príklad 178
4-(3-chlór-4-ťluórfenyl)- 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-(2/7)-furan-3-tión mg 4-(3-chlór-4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsuIfonyl)-fenyl}-3(2//)-furanónu (Príklad 2) v 30 ml toluénu sa miešalo pri refluxe 12 hodín v prítomnosti 60 mg Lawessonovho činidla. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a výsledný zvyšok sa extrahoval 50 ml vody a etylacetátom (50 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 4:1), aby vzniklo 30 mg 4-(3-chlór-4-fluór-fenyl)-2,2-dimetyl-5-{4(metylsulfonyl)fenyl}-3-(2Z/)-furan-3-tiónu ako tuhej látky. B. t.: 165-166 °C. NMR: δ
1,71 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,12 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,81 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IRÍcní1): 1580, 1553, 1502,1319, 1261,1154,957, 760.
Zlúčeniny z Príkladu 179 až Príkladu 181 sa pripravili spôsobmi, podobnými spôsobu syntézy v Príklade 178.
162
Príklad 179 až Príklad 181
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
179 4-F NMR: δ 1,69 (s, 6H), 3,12 (s, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (dd, J= 8,4,2,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
180 3-F B. t.: 106-107 °C. NMR: δ 1,70 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 7,01 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,79 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,92 (d,.7=8,1 Hz, 2H). IRÍcm’1); 1616, 1584, 1397, 1319, 1255, 1154,957.
181 3-F, 5-F B. t.: 126-127 °C. NMR: δ 1,72 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 6,84 (m, 3H), 7,80 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm' *): 1624, 1593,1391,1323,1284,1120, 988.
Príklad 182
5-[{4-{(acetylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3-(2//)-furanón
163
360 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyI-4-(3-fluórfenyl)-3-(2//)furanónu (Príklad 129) v 30 ml dichlórmetánu sa nechalo reagovať s 0,8 ml acetanhydridu v prítomnosti 0,5 ml trietylamínu a 50 mg 4-(7V,W-dimetylamino)pyridínu pri teplote miestnosti 12 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, po čom nasledovalo extrahovanie 30 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a potom sa čistila stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát 2:1), aby vzniklo 397 mg 5-[4-{(acetylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2dimetyl-4-(3-íluórfenyl)-3-(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 178-179 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 7,05 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,82 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,05 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,20 (brs, 1H). IRÍcm'1): 3238,3198,1698, 1431, 1261, 1159.
Príklad 183
5-[4-{(n-butyrylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimetyI-4-(3-fIuórfenyl)-3-(2//)-furanón
360 mg 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3-(2//)furanónu (Príklad 129) v 30 ml dichlórmetánu sa nechaloreagovať s 0,8 ml anhydridu r »
164 kyseliny maslovej v prítomnosti 0,5 ml trietylamínu a 50 mg 4-(N,Ndimetylamino)pyridínu pri teplote miestnosti 12 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, po čom nasledovalo extrahovanie 30 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a potom sa čistila stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát 2:1), aby vzniklo 363 mg 5-[4-{(wbutyrylamino)sulfonyl} fenyl]-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3-(2H)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 188-189 °C. NMR: δ 0,89 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,60 (m, 2H), 2,24 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 7,05 (m, 3H), 7,34 (m, IH), 7,82 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,19 (br s, IH). IR (cm'1): 3195,3140,1698, 1435, 1350, 1190.
Príklad 184
2,2-dimetyl-5-{4-(W-metylaminosuIfonyl)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)-3-(2//)-furanón
500 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)-3-(2//)furanónu (Príklad 166) sa miešalo v 15 ml trifluóracetanhydridu jednu hodinu pri 0 °C a potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozpustil v 10 ml 1:1 metanole/trietylamíne a miešal sa pri 0 °C jednu hodinu. Roztok sa skoncentroval pri e r
165 zníženom tlaku. Potom sa výsledný zvyšok miešal v 15 ml dichlórmetánu, do ktorého sa pridalo 5 ml kyseliny octovej, nasýtenej chlórom. Po miešaní roztoku 30 minút pri 0 °C sa rozpúšťadlo a nezreagovaný chlór odstránili vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozpustil v 5 ml toluénu a toluén sa odparil vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozpustil v 20 ml THF a nechal sa reagovať s 1 ml 40% vodného roztoku metylamínu 2 hodiny pri 0 °C. Reakčný roztok sa skoncentroval vo vákuu, po čom nasledovalo extrahovanie 30 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa premyla soľankou a skoncentrovala sa pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 3:2), aby vzniklo 155 mg 2,2-dimetyl-5-{4-(Nmetylaminosulfonyl)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)-3-(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 176177 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,70 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 4,35 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 7,04 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 3285,1696,1402, 1388, 1261, 1160.
Príklad 185
2,2-dimetyl-5-{4-(V-etylaminosulfonyl)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)-3-(2H)'furanón
166
Spôsobom podľa Príkladu 184, s výnimkou použitia 70% vodného roztoku etylamínu, sa získala titulná zlúčenina. B. t.: 113-114 °C. NMR: δ 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 3,06 (m, 2H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,03 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm·*): 3271, 1694, 1619, 1592, 1387, 1260, 1159.
Zlúčeniny z Príkladu 186 až Príkladu 218 sa pripravili spôsobom, podobným spôsobu syntézy v kroku 6 z Príkladu 31.
Príklad 186 až Príklad 218
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
186 4-F B. t.: 111-114 °C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,09 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 2972, 1696,1591,1511,1318,1149,913,745,551
187 3-F B. t.: 107-108 °C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,04 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,84 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm1): 2926,1698,1403,1319, 1149, 961, 850,769, 552
• ·
167 r f r < · * p * r e r r r e r r f r r r r r r »
188 2-F B. t.: 108-109 °C. NMR: δ 0,96 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,83 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 2975,2929,1699,1595, 1404, 1319, 1150, 969, 766, 552.
189 3- F, 4- F B. t.: 106-108 °C. NMR: δ 0,94 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,00 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,83 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,973 (d, J= 8,4 Hz, 211). IR (cm'1): 2931, 1698, 1597, 1518, 1277, 1160,959,868,770,552.
190 3- C1, 4- F B. t.: 145-146 °C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,84 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,97 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 2974, 1696, 1622, 1502, 1319, 1252, 1150, 956, 766, 726, 552.
191 4-OMe B. t.: 130-133 °C. NMR: δ 0,94 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,93 (d, /= 9,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 (m, 4H). IR (cm1): 2929,1694,1593,1613,1317,1148,913,744, 552.
192 4-Me B. t.: 48-49 °C. NMR: δ 0,95 (t, J- 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,17 (m, 4H), 7,89 (m, 4H). IR (cm'1): 2974, 2927, 1696, 1624, 1514, 1402, 1318,1149,958, 769, 552.
193 3-Me B. t.: 48-49 °C. NMR: δ 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,00 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,85 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm’1): 2974, 2928, 1696, 1621, 1403, 1319, 1149,957,768,552.
194 3-CF3 B. t.: 45-46 °C. NMR: δ 0,97 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,53 (m, 4H), 7,83 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm’1): 2977, 2932, 1696, 1625, 1594, 1404, 1326, 1232, 1151, 1091, 958, 912, 769, 701,552.
168
195 3-Cl B. t.: 94-95 °C. NMR: δ 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,13 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,84 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm1): 2975, 2930,1699,1620,1403,1319, 1150,958, 742, 552.
196 3-acetyl B. t.: 135-136 °C. NMR: δ 0,97 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,48 (m, 3H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm’1): 2927, 1694, 1590, 1318, 1149, 959, 801, 771, 552.
197 3,4- metylén- dioxy B. t.: 160-163 °C. NMR: δ 0,94 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 6,00 (s, 2H), 6,73 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 7,88 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm1): 2922, 2851, 1696, 1596, 1507, 1438, 1404, 1318, 1243, 1149,1035,958,769,552.
198 4-C1, 3-CF3 B. t.: 168-170 °C. NMR: δ 0,96 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm-1): 2929,1697,1624,1592,1317,1149,913,744, 552.
199 4-Et B. t.: 45 °C. NMR: δ 0,95 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 1,26 (t, J= 7,8 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,67 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 7,15-2,26 (m, 4H), 7,85-7,94 (m, 4H). IR (cm-1): 1693,1594,1319,1149,913,745,552.
200 3-OMe NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,85 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm'1): 2931, 2838,1696, 1621, 1403, 1318,1149, 1036, 957, 769, 552.
169
201 3-zzo-Pr NMR: δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 7,09 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,89 (m, 4H). IR (cm'1): 2964, 2928, 1696,1620,1402, 1319,1149,958,771, 552.
202 4-n-Pr NMR: δ 0,96 (m, 6H), 1,53 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,61 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 7,18 (m, 4H), 7,89 (m, 4H). IR (cm·*): 2966, 2930, 1697, 1510, 1401, 1319, 1149,958,769,552.
203 4-h-Bu NMR: δ 0,94 (m, 6H), 1,38 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,63 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 7,18 (m, 4H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm'1): 2969, 2929, 1697, 1622, 1594, 1401, 1319, 1149, 958, 769,552.
204 3- Me, 4- Me B. t.: 124-126 °C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,93 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,90 (m, 4H). IR (cm'1): 2973, 2926, 1696, 1624, 1404, 1319, 1149, 959, 769, 552.
205 3- C1, 4- 0 B. t.: 120-123 °C. NMR: δ 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,08 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,84 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 9,Q Hz, 2H). IR (cm'1): 2875, 2930, 1696, 1620, 1406, 1319, 1150, 957, 769, 730, 552.
206 3-CHF2 B. t.: 110-111 °C. NMR: δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 6,63 (t, J = 56,4 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,83 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 2976, 2931, 1697, 1624, 1594, 1319, 1150,1028,769,552.
170
207 4-C1 B. t.: 62-63 °C. NMR: δ 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,95-1,99 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,35-7,38 (m, 2H), 7,83-7,86 (m, 2H), 7,94-7,97 (m, 2H). IR (cm1): 1696,1588, 1319, 1150, 1090,968,769,552.
208 4-CF3 B. t.: 56-57 °C. NMR: δ 0,96 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,97-2,01 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,40-7,42 (m, 2H), 7,63-7,65 (m, 2H), 7,82-7,85 (m, 2H), 7,96-7,99 (m, 2H). IR (cm’1): 2978,2932, 1696,1623, 1326, 1151, 1071,846, 771,552.
209 4-OCF3 B. t.: 89-90 °C. NMR: δ 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,95-2,00 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 7,25-7,33 (m, 4H), 7,83-7,86 (m, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H). IR (cm'1): 2976, 2931, 1697, 1567,1259, 1150,769,552.
210 4-C1, 3-F B. t.: 58-59 °C. NMR: δ 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,85 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 2930, 1715, 1698, 1622, 1403, 1319, 1150, 1074, 959, 858, 768,552.
211 4-F, 2-Me NMR: δ 0,96 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 2,11 (d, J= 2,1 Hz, 3H), 3,04 (s, 3H), 7,00 (m, 3H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 211). IR (cm1): 2976, 2929, 1696, 1612, 1564, 1320, 1246, 1160, 958, 769, 730, 551.
212 5-F, 2-Me NMR: δ 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,97 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,93 (m, J= 8,1 Hz, 2H). IR (cm1): 2977, 2930,1697,1632,1503, 1405, 1320,1150,958,771,552.
213 3- OMe, 4- OMe B. t.: 133-134 °C. NMR: δ 0,96 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,96 (q, J= 8,1 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,80 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 7,91 (m, 4H). IR (cm’1): 2974, 2933, 1696, 1592, 1516, 1319, 1260, 1150, 1027, 770, 552.
171
214 3-F, 4-OMe B. t.: 158-160 °C. NMR: δ 0,94 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,01 (m, 3H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,96 (m, / = 8,4 Hz, 2H). IR (cm*1): 2932,1697, 1519, 1318, 1270, 1149,1024, 768, 552.
215 3-CF3, 5-CF3 B. t.: 92-93 °C. NMR: δ 0,98 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,76 (s, 2H), 7,82 (m, 3H), 8,01 (m, 2H). IR (cm1): 2979, 2934, 1698, 1628, 1593, 1407, 1282, 1150,1138,959, 896, 772,704,552.
216 3-C1, 5-C1 B. t.: 188-190 “C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (q, J= 7,8 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 7,17 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,84 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,00 (d, 8,1 Hz, 2H). IR (cm·1): 2974, 2931, 1696, 1596, 1559, 1319, 1150, 801, 551.
217 4-OMe, 3,5-di-Me B. t.: 58-59 °C. NMR: δ 0,94 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,90 (s, 2H), 7,90 (m, 4H). IR (cm'1): 2974, 2930, 1688, 1622, 1591, 1330, 1149, 1014,850, 769,552.
218 3,4,5-tri- OMe B. t.: 137-138 °C. NMR: δ 0,96 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 6,45 (s, 2H), 7,93 (m, 4H). IR (cm’1); 2973,2934, 1696,1582, 1394,1321,1149, 1126, 770, 552.
Zlúčeniny z Príkladu 219 až Príkladu 226 sa pripravili spôsobmi, podobnými spôsobu syntézy v Príklade 34.
» · r r
172
Príklad 219 až Príklad 226
Príklad AR Bod topenia & spektrálne údaje
219 3-(6-metyl- pyridyl) NMR: δ 0,96 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,98 (q, J= 3,6 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,23 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,83-7,86 (m, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,33 (d, J= 1,8 Hz, 1H). IR (cm4): 2927, 1696, 1590, 1406, 1318, 1150, 769, 550.
220 3-tienyl NMR: δ 0,94 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 6,93 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,92 (d, 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d, J= 9,0 Hz, 2H). IR (cm1): 3106, 2975, 2929, 1696, 1621, 1447, 1316,1148,959, 852,770, 552.
221 2-furanyl B. t.: 138-139 °C. NMR: δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 6,51 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 8,02 (m, 4H). IR (cm·1): 2976, 2930, 1701, 1642, 1545, 1409, 1317, 1149, 1090, 1069,958,875,770,730,552.
222 2-benzo [b]- tienyl B. t.: 68-69 °C. NMR: δ 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 8,01 (s, 4H). IR (cm’1): 2925, 2866, 1701, 1620, 1457, 1317, 1148, 957, 762, 760. 551.
173
223 2-benzo[b]- furanyl B. t.: 177-178 °C. NMR: δ 0,96 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 7,28 (m, 4H), 7,60 (m, 1H), 8,07 (m, 4H). IR (cm’1): 2927, 1702, 1539, 1454,1318.1149,959,766,747,655,551.
224 2-tienyl B. t.: 112-114 °C. NMR: δ 0,95 (t, J - 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 7,06 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,99 (m, 4H). IR (cm1): 3100,2975,2929, 1700, 1619,1317,1149,770,552.
225 2-(5-metyl- tienyl) NMR: δ 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 6,70 (m, 1H), 6,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,00 (m, 4H). IR (cm’1): 2973, 2924,1701,1318,1140,769,551.
226 5- pyrimidinyl NMR: δ 0,98 (t, J- 7,5 Hz, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 7,83 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,02 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,70 (s, 2H), 9,18 (s, 1H).
Zlúčeniny z Príkladu 227 až Príkladu 236 sa syntetizovali spôsobmi, podobnými spôsobu syntézy v kroku 4 z Príkladu 43.
Príklad 227 až Príklad 236
O>>=O Me Et
174
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
227 4-F B. t.: 129-130 °C. NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 4,90 (br s, 2H), 7,08 (dd, J = 9,0 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR (cm'1): 3339, 3261, 1682, 1619,1511,1343, 1161.
228 3-F B. t.: 176-177 °C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 4,90 (br s, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,79 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm’1): 3253, 1689,1620,1343,1160.
229 3-Me B. t.: 115-116 °C. NMR: δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 4,97 (br s, 2H), 6,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm'1): 3387, 3249, 1683, 1617,1343,1160.
230 3-CI B. t.: 144-145 °C. NMR: δ 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 4,95 (br s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,79 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm'1): 3336,3258,1683,1615, 1342,1161.
231 4-Cl B. t.: 115-116 °C. NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 4,89 (br s, 2H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36 (d, 8,7 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm'1): 3237, 1682,1615,1586,1339,1161.
232 3-CF3 B. t.: 77-78 °C. NMR: □ 0,96 (t, J= 7,5 Hz, 311), 1,56 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 5,06 (br s, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 3347, 3257, 1685,1621, 1393, 1329,1163.
r 175
233 4-CF3 B. t.: 79-80 °C. NMR: δ 0,96 (t, 7 = 7,5 Hz, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 5,04 (br s, 2H), 7,40 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,63 (d, 7 = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, 7 = 8,1 Hz, 2H), 7,94 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR(cm''): 3336,3254, 1686, 1621, 1392,1164.
234 3-F, 5-F B. t.: 206-207 °C. NMR: δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 4,91 (br s, 2H), 6,81 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,97 (d, 7 = 8,7 Hz, 2H). IR (cm·’): 3256, 1691, 1596, 1160.
235 3- F, 4- F B. t.: 157-158 °C. NMR: δ 0,94 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 4,92 (br s, 2H), 6,98 (m, 1 H), 7,15 (m, 2H), 7,78 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm1): 3222,1692,1609,1518, 1342, 1161,
236 3-OMe B. t.: 69-70 °C. NMR: δ 0,95 (t, 7 = 7,5 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,93 (br s, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,88 (m, IH), 7,27 (m, IH), 7,78 (d, 7 = 9,0 Hz, 2H), 7,90 (d, 7 = 9,0 Hz, 2H). IR (cm'1): 3339, 3253, 1692, 1617, 1344, 1259, 1161.
Príklad 237
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-(2-furanyl)-2-metyl-3-(2ŕ/)-furanón
176
5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-jód-2-metyl-3-(2//)-furanón sa spojil s kyselinou 2-furánboritou podľa spôsobom, podobným spôsobu v Príklade 44. B. t.: 154155 °C. NMR: δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 5,03 (br s, 2H), 6,51 (dd, J= 3,0,1,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 3,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,02 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 3347, 3257, 1692, 1545, 1341,
1164.
Zlúčeniny z Príkladu 238 až Príkladu 254 sa pripravili spôsobmi, podobnými spôsobu syntézy v kroku 6 z Príkladu 47.
Príklad 238 až Príklad 254
r ·
177
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
238 3-F B. t.: 131-132 °C. NMR: δ 0,93 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,99 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,08 (s, 3H), 7,03 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,85 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 2972, 1693,1622,1409,1318,1143.
239 3-Me B. t.: 95-96 °C. NMR: δ 0,93 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,87 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 2972,1694,1622,1319, 1150.
240 3-OMe B. t.: 80-81 °C. NMR: δ 0,93 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,97 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,88 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 2972,1694,1622,1403,1318,1150.
241 3-CF3 B. t.: 73-74 °C. NMR: δ 0,94 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 2,00 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 3,08 (s, 3H), 7,48 (m, 3H), 7,61 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,97 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 2970, 1696,1376, 1325, 1218, 1150.
242 4-F B. t.: 174-175 °C. NMR: δ 0,93 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,08 (s, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,85 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 2975, 1694,1592,1391,1321,1150.
243 4-C1 B. t.: 144-145 °C. NMR: δ 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,02 (s, 3H), 7,20 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,85 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 2972,1695,1408,1318,1150.
244 4-OMe B. t.: 166-167 °C. NMR: δ 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,96 (q, J = 7,5 Hz, 4I-I), 3,07 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,92 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J =8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 2971, 1692,1593, 1513,1317, 1149.
178
245 4-Me B. t.: 96-97 °C. NMR: δ 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,97 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 2,38 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,13 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 2971, 1693, 1594, 1401, 1317,1149.
246 4-CF3 B. t.: 121-122 °C. NMR: δ 0,94 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 2,00 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,09 (s, 3H), 7,40 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,85 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 9,0 Hz, 2H). IR(crn’): 2973,1697, 1622,1392,1325,1151.
247 3-F, 4-F B. t.: 159-160 °C. NMR: δ 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,09 (s, 3H), 6,96 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,85 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 9,0 Hz, 2H). IR (cm1): 2972, 1696,1516,1318, 1276,1149.
248 3-F, 5-F B. t.: 96-97 °C. NMR: δ 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,10 (s, 3H), 6,80 (m, 3H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm'1): 2972, 1697, 1318, 1150.
249 3- OMe, 4- OMe B. t.: 130-131 °C. NMR: δ 0,93 (t, 7,5 Hz, 6H), 1,97 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,77 (m, 2H), 6,87 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm’1): 2973, 1694, 1593, 1516, 1319,1149.
250 4-n-Pr NMR: δ 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 0,96 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,97 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 2,61 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 7,15 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,20 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IRÍcm’1): 2969, 1694, 1594,1318, 1150.
251 2-F, 4-F B. t.: 165-166 °C. NMR: δ 0,93 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,99 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,07 (s, 3H), 6,87 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IRÍcm1): 2972,1695,1593,1318, 1150.
179
252 4-/-Bu NMR: δ 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,33 (s, 39H), 1,98 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,08 (s, 3H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR(cm'*): 2965,1694,1502, 1318, 1250,1149.
253 3- Me, 4- Me Olej. NMR: δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,96 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,92 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J= 8,7 Hz, 1H). IRfcm1): 2971,1694,1403,1318,1244,1149.
254 3- C1, 4- F B. t.: 173-174 °C. NMR: δ 0,92 (t, J= 7,5 Hz, 6H), 1,98 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 3,09 (s, 3H), 7,09 (m, 1H), 7,16 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J= 7,2, 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm1): 2973, 1694, 1503, 1308, 1149.
Zlúčeniny z Príkladu 255 až Príkladu 259 sa pripravili spôsobmi, podobnými spôsobu syntézy v kroku 6 z Príkladu 53.
180
Príklad 255 až Príklad 259
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
255 3-Me B. t.: 142-143 °C. NMR: δ 2,03 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 7,00 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,26 (m, 2H) 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,92 (m, J = 8,7 Hz, 2H). IRCcm'1): 2962, 1693, 1620, 1403, 1150,958, 770.
256 3-F, 5-F B. t.: 127-128 °C. NMR: δ 2,03 (m, 6H), 2,16 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 6,80 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,82 (d, 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm'1): 2962, 1702, 1626, 1591, 1393,1287, 1197,987.
257 2-F B. t.: 120-121 °C. NMR: δ 2,05 (m, 6H), 2,17 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 7,09 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,82 (m, 2H) 7,83 (m, 2H). IR (cm1): 2960, 1696, 1594, 1404, 1319, 1150.
258 4-F B. t.: 109-113 °C. NMR: δ 2,03 (m, 6H), 2,16 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,85 (m, 2H). IRÍcm’1): 2960,1696, 1594, 1404,1319, 1150.
259 3-F B. t.: 158-160 °C. NMR: δ 2,03 (m, 8H), 2,17 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (m, 2H). IR (cm1): 2961, 1695, 1621, 1403, 1318,1151,770.
r r
181
Príklad 260
3-(3-metylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,5]dec-2-én-4-ón
3-(3-metylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,5]dec-2-én-4-ón sa pripravil spôsobom, podobným spôsobu syntézy v kroku 6 z Príkladu 56. B. t.: 154-155 °C. NMR: δ 1,82 (m, 10H), 2,34 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,99 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IR (cm4): 2934, 1693, 1621, 1403,1147,1129,716.
Príklad 261
-(3-fluórfenyl)-2- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -1,8-dioxa-spiro [4,5]dec-2-én-4-ón r 182
Krok 1: Príprava 4-etvnyl-4-hydroxytetrahydro-ŕ4/f)-pyránu
Do 29,8 g chloridu ceritého, ktorý sa sušil 2 hodiny pri 140 °C a 0,1 torr, sa pridalo 200 ml suchého THF pod argónom. Suspenzia sa miešala 2 hodiny a potom sa ochladila na -78 °C. Do miešaného roztoku chloridu ceritého sa po kvapkách pridalo 48 ml 25% acetylidu/etyléndiamínu lítneho v toluéne v priebehu 30 minút, po čom nasledovalo pridanie po kvapkách 10 g tetrahydro-(427)-pyran-4-ónu v 100 ml THF [Tetrahedron Lett. 25, 4233, 1984]. Potom sa reakčná zmes pomaly zahriala na teplotu miestnosti a miešala sa 18 hodín. Reakcia sa kvenčovala pridaním minimálneho množstva nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a výsledný nerozpustný materiál sa odfiltroval cez celit. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu a výsledný zvyšok sa extrahoval soľankou a 200 ml etylacetátu. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a síran horečnatý sa odfiltroval. Potom sa získalo 2,6 g 4-etynyI-4hydroxytetrahydro-(4//)-pyránu z filtrátu po skoncentrovaní. NMR: δ 1,77-1,86 (m, 2H),
1,91-1,99 (m, 2H), 2,51 (t, J = 6,0 Hz, IH), 2,55 (s, IH), 3,62-3,70 (m, 2H), 3,87-4,00 (m, 2H). IR (cm-1): 3388,2960,2865,2109,1717, 1338, 1085, 840.
Krok 2: Príprava l-{4-(metyltio)fenyl}-4.4-{tetrahydro-(4//)-pyranylidenyl}-2-butyn1.4-diolu r *
183
Do miešaného roztoku 4-etynyl-4-hydroxytetrahydro-(4//)-pyránu (2 g) v 90 ml suchého THF sa pomaly pridalo 21,8 ml 1,6 M butyllítia v hexáne pri -78 °C. Zmes sa miešala 50 minút, po ktorých nasledovalo pridanie p-(metyltio)benzaldehydu (2,41 g).
Potom sa reakčný roztok nechal pomaly zahriať na teplotu miestnosti a miešal sa 2 hodiny. Reakcia sa potom zastavila pridaním 100 ml ľadu/vody, po čom nasledovalo extrahovanie 100 ml metylénchloridu. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a síran horečnatý sa odfiltroval. Filtrát sa skoncentroval pri zníženom tlaku a výsledný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby vzniklo 2,3 g l-{4-(metyltio)fenyl}-4,4-{tetrahydro-(4//)pyranylidenyl}-2-butyn-l,4-dioIu. NMR: δ 1,79-1,88 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,61-3,70 (m, 2H), 3,83-3,88 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 5,49 (d, J= 6 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,27 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm’1): 3370, 2975, 2863, 2209,1633,1426,1180,743.
Krok 3: Príprava 4-hydroxy-l-{4-(metyltio)fenyl}-4.4-{4-tetrahydro-(4//)-
O
P P
184
Zmes pyridíndichrómanu (4,7 g) a 2,3 g l-{4-(metyltio)-fenyl}-4,4-{4tetrahydro-(4//)-pyranylidenyl}-2-butyn-l,4-diolu v 120 ml dichlórmetánu sa miešala hodín pri teplote miestnosti, po čom nasledovalo pridanie 40 ml éteru. Reakčná zmes sa potom filtrovala cez Florisil a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby vzniklo 1,2 g 4-hydroxy-l-{4(metyltio)-fenyl}-4,4-{4-tetrahydro-(47/)-pyranylidenyl}-2-butyn-l-ónu. NMR: δ 1,931,99 (m, 2H), 1,98-2,15 (m, 2H), 2,52 (s, IH), 2,54 (s, 3H), 3,70-3,78 (m, 2H), 3,934,00 (m, 2H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 9,0 Hz , 2H). IR (cm’1): 3400, 2957, 2862, 2208,
1568,1263,840.
Krok 4: Príprava 2-{4-(metyltio)fenvl}-1.8-dioxa-spiro[4.5]dec-2-én-4-ón
Do 1,20 g 4-hydroxy-l-{4-(metyltio)fenyl}-4,4-{4-tetrahydro-(4H)pyranylidenyl}-2-butyn-l-ónu v 170 ml etanolu sa po kvapkách pridalo 0,48 g dietylamínu, zriedeného v 60 ml etanolu. Zmes sa miešala jednu hodinu pri teplote miestnosti, po čom nasledovalo skoncentrovanie pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa extrahoval vodou a dichlórmetánom (100 ml x 2) a organická vrstva sa sušila nad e r
185 bezvodým síranom horečnatým. Síran horečnatý sa odstránil filtráciou a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Surový produkt sa potom čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby vzniklo 0,6 g 2-{4-(metyItio)fenyl}-l,8-dioxa-spiro[4,5]dec-2én-4-ónu ak tuhej látky. B. t.: 135-138 °C. NMR: δ 1,58-1,63 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,81-3,91 (m, 2H), 4,04-4,10 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 7,32 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J= 9,0 Hz, 2H). IR (cm'1): 2954,2860, 1691, 1598, 1583,1468,1096.
Krok 5: Príprava 2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-1.8-dioxa-spiro[4.5]dec-2-én-4-ónu
Do miešaného roztoku 2-{4-(metyltio)fenyl}-l,8-dioxa-spiro[4,5]dec-2-én-4ónu (0,6 g) v 10 ml THF a 10 ml etanolu sa pridalo 2,67 g OXONE, rozpusteného v 5 ml vody. Zmes sa miešala 26 hodín pri teplote miestnosti. Prchavé rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, potom sa vodný roztok extrahoval dichlórmetánom. Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a výsledný surový produkt sa čistil rekryštallizáciou z hexánu/dichlórmetánu, aby vzniklo 0,55 g 2-{4(metylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxa-spiro[4,5]dec-2-én-4-ónu. B. t.: 163-165 °C. NMR: δ 1,58-1,70 (m, 2H), 2,09-2,20 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, 2H), 4,04-4,14 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 8,05 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,10 (d, J= 8,7 Hz, 2H). IR (cm4): 2862,
186
1694,1314,1152,961.
Krok 6: Príprava 3-jód-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-1.8-dioxa-spiro[4.5]dec-2-én-4-ónu
Zmiešaný roztok 2- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -1,8-dioxa-spiro[4,5]dec-2-én-4ónu (0,55 g), [bis(trifluóracetoxy)jód]benzénu (0,84 g) a jódu (0,45 g) v 50 ml dichlórmetánu sa miešal 6 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakcia kvenčovala pridaním 10 ml nasýteného vodného roztoku tiosíranu sodného. Organická vrstva sa premyla soľankou a skoncentrovala sa pri zníženom tlaku. Výsledný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát), aby vzniklo 0,6 g 3-jód-2-{4(metyIsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxa-spiro[4,5]dec-2-én-4-ónu. B. t.: 210-213 °C. NMR: δ 1,60-1,72 (m, 2H), 2,11-2,44 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,80-3,90 (m, 2H), 4,04-4,14 (m, 2H), 8,21 (d, J= 9 Hz, 2H), 8,41 (d, /= 9 Hz, 2H). IR (cm’1): 1690, 1580, 1146, 912,
744.
Krok 7: Príprava 3-(3-fluórfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-1.8-dioxa-spiro[4.5]dec2-én-4-ónu f ·
187
Do miešaného roztoku 120 mg 3-jód-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxaspiro[4,5]dec-2-én-4-ónu v 5 ml toluénu a 5 ml etanolu sa pri teplote miestnosti pridalo 16 mg tetrakis(trifenylfosfín)paIádia(0), 0,3 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a 43 mg kyseliny 3-fluórbenzénboritej. Reakčná zmes sa miešala pri 100 °C 3 hodiny.
Reakčná zmes sa čistila spôsobom, podobným postupu, použitému v Príklade 2, aby poskytla 84 mg 3-(3-fluórfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxa-spiro[4,5]dec-2én-4-ónu. B. L: 164-166 °C. NMR: δ 1,70-1,75 (m, 2H), 2,15-2,26 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,84-3,94 (m, 2H), 4,08-4,14 (m, 2H), 7,02-7,10 (m, 3H), 7,31-7,40 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (d, J= 8,4 Hz, 2H). IR (cm'1): 2862, 1694, 1623, 1430,1318,1148,
1103,770.
Zlúčeniny z Príkladu 262 a Príkladu 263 sa pripravili spôsobmi, podobnými spôsobu syntézy v kroku 7 z Príkladu 261.
Príklad 262 a Príklad 263
MeO2S
188
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
262 H B. t.: 169-171 °C. NMR: δ 1,65-1,75 (m, 2H), 2,10-2,26 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,81-3,94 (m, 2H), 4,05-4,14 (m, 2H), 7,25- 7,40 (m, 5H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H). IR(on‘): 2860,1690, 1317, 1146,730.
263 3-C1 B. t.: 96-99 °C. NMR: δ 1,66-1,75 (m, 2H), 2,15-2,26 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,84-3,93 (m, 2H), 4,07-4,15 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, 3H), 7,85 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H). IRÍcm'1): 2861, 1692,1317,1147, 1102, 732.
Príklad 264
2,2-dirnetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-fenyl-3-(2ŕ/)-furanón
Krok 1: Príprava l-(3-fluór-4-(metyltio)fenyII-2-fenyl-etan-l-ónu
MeS
189
Do miešaného roztoku 1,5 ml 2-fluórtioanizolu v 50 ml dichlórmetánu sa pridalo pri 0 °C 1,2 g chloridu hlinitého a 1 ml fenylacetylchloridu. Reakčná zmes sa miešala 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakcia kvenčovala pridaním vhodného množstva ľadu a vodného roztoku HCI v jednej dávke. Kvenčovaná zmes sa extrahovala dichlórmetánom (50 ml x 3) a organická vrstva sa premyla soľankou.
Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, po čom nasledovalo odstránenie síranu horečnatého filtráciou. Filtrát sa potom skoncentroval vo vákuu a
Čistil sa rekryštallizáciou z metanolu, aby vzniklo 1,8 g l-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-2fenyl-etan-l-ónu. B. t.: 71-72 °C. NMR: δ 2,50 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,20-7,33 (m, 6H), 7,64 (m, 1H), 7,77 (m, 1H).
Krok 2: Príprava 2-2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyÍtio)fenyl}-4-fenyl-3-(2fl)-furanónu
Do miešaného roztoku l-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-2-fenyl-etan-l-ónu (1,68 g) v 100 ml suchého THF sa po častiach pridala pri 0 °C 60% olejová disperzia hydridu sodného (270 mg). Reakčný roztok sa miešal pri rovnakej teplote 1 hodinu. Potom sa do miešaného roztoku pri 0 °C po kvapkách pridalo 1,2 ml abrómizobutyrylkyanidu, zriedeného v 25 ml suchého THF. Reakčná zmes sa miešala cez noc, pričom sa postupne zahriala na teplotu miestnosti. Roztok sa skoncentroval vo vákuu a pridalo sa doň 50 ml vody. Vodný roztok sa extrahoval dichlórmetánom (50 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 6:1), aby vzniklo 1,21 g 2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4190 (metyltio)fenyl}-4-fenyl-3-(2//)-furanónu. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 7,26-7,39 (m, 7H), 7,67 (m, 1H), 7,81 (m, 1H). IR (cm'1): 1696,1421, 1388, 1238.
Zlúčeniny z Príkladu 265 až Príkladu 272 sa syntetizovali spôsobmi, podobnými radu postupov, použitých v syntéze z Príkladu 264.
Príklad 265 až Príklad 272
MeS. F r 191
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
265 2-F NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 7,12 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,34 (m, 4H). IR (cm·1): 1700,1600,1391, 1215, 1160.
266 4-F NMR: δ 1,54 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 6,90 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,40 (m, 1H). IR (cm'1): 1699, 1618, 1388, 1147, 1049.
267 2-C1 NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,46 (s, 3H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,49 (m, 1H). IR (cm·1): 1694, 1616,1426,1384,1299,1234,1155.
268 3-C1 NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 7,43 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,49 (m, 1H).
269 3- C1, 4- C1 NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 7,15 (dd, J = 8,1,1,5 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,46 (m, 1H). IR (cm’ ’): 1694,1611, 1369, 1298,1218, 1154,1052.
270 2-F, 6-F NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 6,85 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,56 (m, 1H). IR (cm·*): 1707,1612, 1468,1383,1002.
271 3-F, 5-F B. t.: 77-78 °C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 6,77 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,36 (m, 1H). IRÍcm'1): 1697,1623,1427, 1386,1312, 1204,1119.
272 4-NOi B. t.: 107-108 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 7,15 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H). IR (cm'1): 1696,1608,1517,1427,1382,1345,1219,1152.
192
Príklad 273
2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3-(2//)-furanón
Do 2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-fenyl-3-(2//)-furanónu (1,21 g:
Príklad 264), rozpusteného v 150 ml 1:1:1 metanolu/THF/vody sa pridalo 2,77 g
OXONE. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti štyri hodiny. Potom sa prchavé rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a výsledný roztok sa zriedil 50 ml vody. Vodný roztok sa extrahoval dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 4:1), aby vzniklo 520 mg 2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3-(2//)furanónu ako tuhej látky. B. t.: 190-191 °C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 3,23 (s, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,92 (m, 1H). IR (cm’1): 1700,1427, 1324, 1160,1147. MS (FAB): 361 (zn+1).
Zlúčeniny z Príkladu 274 až Príkladu 287 sa pripravili spôsobmi, podobnými spôsobu v Príklade 273.
P
193
Príklad 274 až Príklad 287
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
274 2-F B. t.: 135-136 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,92 (dd,7= 8,4, 7,2 Hz, 1H). IR(cin’): 1701,1600,1387, 1325,1146.
275 3-F B. t.: 182-183 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,24 (s, 3H), 7,02 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 8,00 (dd, J= 8,1,7,2 Hz, 1H). IRÍcm'1): 1700,1601,1385, 1323, 1160. MS (FAB): 379 (m + 1)
276 4-F B. t.: 160-161 °C. NMR: δ 1,50 (s, 6H), 3,17 (s, 3H), 7,03 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,87 (t, J= 7,8 Hz, 1H). IR (on1): 1700,1323,1159,1147.
277 2-C1 B. t.: 122-123 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,22 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 6,3, 1,5 Hz, 1H). IR(cm·’): 1705,1611,1429, 1384,1325, 1150, 1072.
278 3-CI B. t.: 108-109 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 7,13 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H). IRÍcm’1): 1704,1695, 1567, 1490,1384, 1325, 1219, 1159. MS (FAB): 395 (zn+ 1)
r r
194
279 4-C1 B. t.: 130-131 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,95 (d, J = 6,9 Hz, 1H). IR(cm4): 1700,1694, 1610,1495, 1406, 1323, 1247,1159.
280 3- C1, 4- C1 B. t.: 149-150 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,26 (s, 3H), 7,09 (dd, J = 8,7,2.1 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,98 (dt, J= 7,5,1,5 Hz, 1H). IR(cm4): 1705,1486,1324, 1159, 1072,974.
281 2-F, 4-F B. t.: 183-184 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,24 (s, 3H), 6,89 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 8,4,7,2 Hz, 1H). IR (cm1): 1702,1600, 1507,1386,1324,1160,1146.
282 2-F, 5-F B. t.: 140-141 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,24 (s, 3H), 7,08 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 8,1,7,2 Hz, 1H). IR(cm4): 1705,1604,1498,1426,1324,1161, 1138.
283 2-F, 6-F B. t.: 113-115 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,23 (s, 3H), 7,00 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,55 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,5,7,2 Hz, 1H). IR (cm1): 1700,1604,1467, 1325, 1146.
284 3- F, 4- F B. t.: 158-159 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,26 (s, 3H), 7,00 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 8,4,7,2 Hz, 1H). IR (cm4): 1702,1604, 1517, 1324, 1283,1160, 1137.
285 3-F, 5-F B. t.: 163-164 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,26 (s, 3H), 6,84 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 8,1,7,2 Hz, 1H). IR(cm4): 1720,1592, 1388, 1322, 1218,1160, 1137. MS (FAB): 397 (w + 1).
195
286 4-CF3 B. t.: 134-135 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,53 (m, IH), 7,56 (m, IH), 7,66 (d, 2H), 7,97 (dd, J= 8,4,7,2 Hz, IH). IRícm'1): 1702,1603,1386, 1325, 1162,1069.
287 4-NO2 B. t.: 173-174 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,26 (s, 3H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,52 (m, IH), 7,56 (m, IH), 7,99 (dd, J = 7,8, 7,2 Hz, IH), 8,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm’1): 1701,1605,1518,1324,1220,1160,1140.
Príklad 288
4-(4-aminofenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-(2//)-furanón
Do 200 mg 2,2-dimetyl-4-(4-nitrofenyl)-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2//)-furanónu (Príklad 287) v 7 ml etanolu a 1 ml vody sa pridalo 0,5 ml koncentrovanej HCI a 0,2 g práškového železa. Zmes sa miešala 12 hodín pri 70 °C. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa nezreagované železo odfiltrovalo.
Filtrát sa skoncentroval vo vákuu a zvyšok sa neutralizoval IN vodným roztokom hydroxidu sodného, po čom nasledovalo extrahovanie 30 ml dichlórmetánu. Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a čistila sa stĺpcovou chromatografiou
196
P P * r r * r r p r - * r (hexán/etylacetát = 1:1), aby vzniklo 102 mg 4-(4-aminofenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 199-200 °C. NMR: δ
1,54 (s, 6H), 3,24 (s, 3H), 3,80 (br s, 2H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,61 (dd, J = 10,5, 1,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1,
7,2 Hz, 1H). IR (cm’1): 3468, 3374, 1694, 1517,1386, 1320,1159, 1147.
Príklad 289
4-{4-JV-(acetylamino)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-(2//)furanón mg 4-(4-aminofenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2//)-furanónu (Príklad 288) sa nechalo reagovať pri teplote miestnosti 12 hodín s 0,2 ml acetanhydrídu v 10 ml dichlórmetánu a 0,5 ml trietylamínu v prítomnosti 10 mg jV,//-dimetylaminopyridínu. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa extrahoval ml vody a 30 ml dichlórmetánu. Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 1:1), aby vzniklo 38 mg 4-{4197 /V-(acetylamino)-fenyl}-2,2-dimetyl-5-{3-fIuór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-(2//)furanónu ako tuhej látky. B. t.: 170-171 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,23 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,60 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,8,7,2 Hz, 1H). IR (cm1): 3335, 1697, 1596,1524,1319,1159,1147.
Príklad 290
2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)-3-(2//)-furanón
Do miešaného roztoku (2,2-dimetyl)-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-(3fluórfenyl)-3-(2H)-ťuranónu (1,6 g) v 50 ml dichlórmetánu, ktorý sa pripravil spôsobom, podobným spôsobu, použitému v Príklade 264, sa pridalo 1,25 g kyseliny mchlórperoxybenzoovej pri 0 °C. Reakčný roztok sa miešal jeden a pol hodiny pri tejto teplote, po čom sa pridalo 30 ml 5% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a roztok sa miešal ďalších 10 minút. Potom sa reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa extrahoval 50 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a čistila sa stĺpcovou chromatografiou
198 (hexán/etylacetát = 1:1), aby vzniklo 1,6 g 2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)-3-(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.:
148-149 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,87 (s, 3H), 7,06 (m, 3H), 7,36(m, 1H), 7,42 (dd, J = 10,5, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 6,9 Hz, 1H). ÍR (cm'1): 1700, 1623, 1420,1261, 1216, 1192, 1135,1077.
Zlúčeniny z Príkladu 291 až Príkladu 299 sa syntetizovali spôsobmi, podobnými spôsobu, použitému pre syntézu z Príkladu 290.
Príklad 291 až Príklad 299
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
291 H B. t.: 149-150 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 7,267,44 (m, 6H), 7,68 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4,6,9 Hz, 1H). IRÍcrn1): 1699,1414,1150,1079,1062.
292 2-F NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,62 (dd, /= 8,1,1,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, /=8,1, 7,4 Hz, 1H). IRÍcm'1): 1700,1598,1419,1385, 1078.
p *
199
293 4-F NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,86 (s, 3H), 7,10 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 8,1,1,8 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H). IRÍcm'1): 1698, 1511, 1423,1383, 1236.
294 2-C1 NMR: δ 1,60 (s, 6H), 2,89 (s, 3H), 7,26 (m, III), 7,37 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,78 (m, 1H). IR (cm’1): 1703, 1625, 1565, 1469,1384,1153,1077.
295 3-C1 NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,87 (s, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 8,1,1,5 Hz, 1H), 7,87 (m, 3H). IRÍcm'1): 1702, 1621, 1566, 1412, 1382, 1240,1151, 1078.
296 3- C1, 4- C1 NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,88 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 8,4,2,1 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1Η), 7,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H). IR(cm'*) 1703, 1622, 1564, 1485,1371,1215, 1151.
297 2-F, 5-F B. t.: 141-142 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 2,86 (s, 3H), 7,08 (m, 3H), 7,42 (dd, J = 10,8,1,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, 8,1,7,2 Hz, 1H). IR (cm·1): 1704, 1602,1497,1422,1381, 1213.
298 2-F, 6-F B. t.: 90-92 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 7,00 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,86 (m, 1H). IR(cm '): 1707,1486,1384, 1148, 1080, 1003.
299 3-F, 5-F B. t.: 138-139 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,88 (s, 3H), 6,84 (m, 3H), 7,41 (dd, J = 10,5,1,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,1,6,9 Hz, 1H). IR (cm'1): 2985, 1702,1593, 1386, 1213, 1137, 1078. .
• F
200
Príklad 300
5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-2,2-dimctyl-4-fenyl-3-(2//)-furanón
220 mg 2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfínyl)fenyl}-4-fenyl-3-(2H)furanónu (Príklad 291) sa miešalo 2 hodiny pri 0 °C v 30 ml trifluóracetanhydridu.
Prchavý materiál sa odstránil vo vákuu. A 30 ml 1:1 metanolu a trietylamínu sa pridalo do výsledného zvyšku. Roztok sa potom skoncentroval pri zníženom tlaku. Do výsledného zvyšku, rozpusteného v 30 ml dichlórmetánu, sa pomaly pridalo 5 ml kyseliny octovej, nasýtenej chlórom. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 5 minút, po čom nasledovalo odstránenie prchavých materiálov vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozpustil v 30 ml toluénu a skoncentroval sa znovu vo vákuu. Zvyšok sa zriedil 30 ml THF a potom sa nechal reagovať s 3 ml vodného roztoku amoniaku pri teplote miestnosti cez noc. Reakčný roztok sa skoncentroval pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa extrahoval 30 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3).
201 dimetyI-4-fenyl-3-(2//)-furanónu. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,11 (br s, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,86 (dd, 7= 8,1,6,9 Hz, 1H). IR (cm·1): 3404, 3227, 1685, 1560, 1356,1150. MS (FAB): 362 (m + 1).
Zlúčeniny z Príkladu 301 až Príkladu 313 sa pripravili spôsobom, podobným spôsobu, použitému pre syntézu z Príkladu 300.
Príklad 301 až Príklad 313
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
301 2-F B. t.: 86-87 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 5,20 (br s, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,86 (dd, J = 8,1,7,2 Hz, 1H). IR (απ'): 3367,3272,1697, 1598, 1352, 1173.
302 3-F B. t.: 178-179 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,20 (br s, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4,6,9 Hz, 1H). IR (cm1): 3347,3261,1689, 1563, 1427, 1351,1262, 1172. MS (FAB): 380 (m+1).
202
303 4-F B. t.: 190-192 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,19 (br s, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,25 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H). IR (cm'1): 3410, 3282,1687, 1510, 1237,1173, 1150.
304 2-C1 B. t.: 122-123 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 5,07 (br s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,86 (dd, J= 8,4 Hz, 1H). IR^m’1): 1692,1623, 1611, 1565,1428,1353,1224.
305 3-C1 B. t.: 164-165 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,11 (br s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H). IRÍcm'1): 1692, 1608, 1566, 1353, 1174,1079.
306 4-Cl B. t.: 204-205 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 5,10 (br s, 2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,90 (m, 1H). IR^m1): 1689,1620,1495, 1410,1351,1172.
307 3- C1, 4- Cl B. t.: 200-201 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,14 (br s, 2H), 7,09 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1 H), 7,46 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H). IR (cm’1): 1697, 1615, 1481, 1352, 1292,1153.
308 2-F, 4-F B. t.: 184-185 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 5,10 (br s, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 1H). IR (cm’1): 3368,3265, 1692,1597, 13521219, 1173,1149.
309 2-F, 5-F B. t.: 172-173 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 5,16 (br s, 2H), 7,08 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 7,8,7,2 Hz, 1H). IR(cm'’): 3350,3264,1698,1602,1499,1426,1217, 1174.
310 2-F, 6-F B. t.: 186-188 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 5,15 (br s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H). IR (cm’): 3348, 3260, 1702,1602,1467, 1275.
203
311 3- F, 4- F B. t.: 199-200 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,10 (br s, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,92 (dd, J = 7,5,7,2 Hz, 1H). IR (cm’1): 3238,1703,1603, 1410,1351,1219,1172.
312 3-F, 5-F B. t.: 198-199 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,20 (br s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 7,8, 7,2 Hz, 1H). IRÍcm'1): 3255, 1697, 1594,1391, 1219, 1172.
313 4-NO2 B. t.: 222-223 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 5,13 (br s, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,94 (dd, J = 8,1,7,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H). IR (cm’ *): 3268,1703, 1603,1515,1347,1219.
Príklad 314
2,2-dimetyl-5- {2-fluór-4-(metyltio)fenyl} -4-fenyl-3-(2Z/)-furanón l-{2-ťluór-4-(metyltio)fenyl}-2-fenyl-etan-l-ón (675 mg), ktorý sa pripravil spôsobom, podobným spôsobu z kroku 1 v Príklade 264, sa rozpustil v 50 ml suchého
THF, do ktorého sa pridalo 120 mg hydrídu sodného. Reakčná zmes sa miešala jednu hodinu pri 0 °C, po čom nasledovalo pridanie po kvapkách 0,35 ml a204 brómizobutyrylkyanidu, zriedeného 20 ml THF. Reakčná zmes sa nechala zahriať na teplotu miestnosti a miešala sa cez noc. Reakčné rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a výsledný zvyšok extrahoval 50 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 6:1), aby vzniklo 353 mg 2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyItio)fenyl}4-fenyl-3-(27/)-furanónu. NMR: δ 1,54 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 6,90 (dd, J = 10,8,1,8 Hz,
IH), 7,00 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, IH), 7,22-7,29 (m, 5H), 7,40 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, III). IR(cm·*): 1699,1610,1388,1175,1049.
Zlúčeniny z Príkladu 315 až Príkladu 320 sa syntetizovali spôsobmi, podobnými spôsobu v syntéze z Príkladu 314.
Príklad 315 až Príklad 320
MeS
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
315 3-C1 NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 6,91 (m, IH), 7,04 (m, IH), 7,136 (m, IH), 7,21 (m, 3H), 7,43 (m, IH). IR (cm1): 1696,1615,1381,1217, 1148
e p
205
316 3-F NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 6,94 (m, 4H), 7,06 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4,6,9 Hz, 1H). IR (cm1): 2928,1697, 1618, 1388, 1216,1194,1080.
317 4-F NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 6,90 (dd, J = 8,1,1,8 Hz, 1H), 6,95-7,05 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 2H). IR (cm'1): 1698, 1592, 1381, 1223,1045.
318 2-F, 5-F NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 6,86-7,11 (m, 5H), 7,47 (dd, J =8,1,7,5 Hz, 1H).
319 3-F, 5-F B. t.: 122-123 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,53 (s, 3H), 6,69 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 11,4,2,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,4,7,2 Hz, 1H). IRÍcrn'1): 1699, 1611, 1383, 1206,1119
320 2-F, 6-F NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 6,90 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,37 (m, 3H). IRÍcm’1): 1702,1603,1466,1385,1153.
Príklad 321
2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3-(2//)-fiiranón r r
206
305 mg 2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-fenyl-3-(2//)-furanónu (Príklad 314) sa rozpustilo v 30 ml metanolu, 20 ml THF a 20 ml vody, do čoho sa pridalo 1,4 g OXONE. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a výsledný zvyšok sa extrahoval 50 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a potom sa čistila stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 3:2), aby sa získalo 70 mg 2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyIsulfonyl)fenyI}-4-fenyl-3-(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 175-176 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,75 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H). IR (cm’1): 1702, 1408, 1321, 1147. MS (FAB): 361 {m + 1).
Zlúčeniny z Príkladu 322 až Príkladu 326 sa pripravili spôsobmi, podobnými spôsobu syntézy z Príkladu 321.
Príklad 322 až Príklad 326
MeO,S r ·
207
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
322 3-C1 B. t.: 139-140 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,12 (s, 3H), 7,05 (m, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,77(m, 3H). IR (cín1): 1701,1409, 1320,1232,1117,966
323 3-F B. t.: 157-158 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,12 (s, 3H), 6,97 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 7,796 (m, 1H). IRÍcm'1): 1701, 1577, 1433,1308, 1117.
324 4-F B. t.: 150-152 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 7,02 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 10,0,1,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
325 2-F, 5-F B. t.: 150-151 °C. NMR: δ 1,60 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 6,96 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7,1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 3,0 Hz, 2H). IR (cm1): 1707,1499,1321,1227.
326 3-F, 5-F B. t.: 118-119 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,13 (s, 3H), 6,77 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,85 (m, 1H). IR (cm’1): 1703,1626,1408,1326,1121.
Príklad 327
2,2-dimetyI-5-{2-ťluór-4-(metyIsulfinyl)fenyI}-4-fenyl-3-(2Z/)-furanón
208
Do 241 mg 2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-fenyl-3-(2Z/)-furanónu (Príklad 314), rozpusteného v 50 ml dichlórmetánu, sa pridalo 138 mg 70% kyseliny /w-chlórperoxybenzoovej. Zmes sa miešala pri 0 °C 1,5 hodiny, po čom nasledovalo pridanie 30 ml 5% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Potom sa zmes miešala 10 minút a prchavý materiál sa odstránil vo vákuu. Výsledný zvyšok sa extrahoval 50 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a potom sa čistila stĺpcovým chromatografickým delením (hexán/etylacetát = 1:1), aby vzniklo 187 mg 2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4(metylsulfinyl)fenyI}-4-fenyl-3-(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 149-150 °C. NMR:
δ 1,55 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 7,26 (m, 5H), 7,47 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 2H). IRÍcm’1): 1700,1621,1380, 1223,1161,1075.
Zlúčeniny z Príkladu 328 až Príkladu 331 sa syntetizovali spôsobom, podobným spôsobu syntézy, použitému pre Príklad 327.
Príklad 328 až Príklad 331
Me-S
o^>=o Me Me
209
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
328 3-F B. t.: 125-126 °C. NMR: δ 1,54 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 7,01 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,49 (m, IH), 7,78 (m, IH). IR (cm’ ’): 1701,1577,1433,1308, 1117.
329 4-F NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 6,99 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (dd, J= 8,1, 6,0 Hz, IH). IRÍcm1): 1700, 1625, 1593, 1512,1386,1224.
330 3-F, 5-F B. t.: 114-115 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,80 (s, 3H), 6,78 (m, IH), 6,82 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 8,7,6,0 Hz, IH). IR(cm'’): 1702,1582,1390,1314,1120.
331 2-F, 6-F NMR: δ 1,62 (s, 6H), 2,77 (s, 3H), 7,00 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 8,1,1,5 Hz, IH), 7,86 (dd, J = 8,6, 7,2 Hz, IH). IRÍcm’1): 1707,1606, 1384.
Príklad 332
5-{4-(aminosulfonyl)-2-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2//)-furanón
154 mg 2,2-dimetyl-5- {2-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl} -4-fenyl-3-(2//)furanónu (Príklad 327) sa miešalo v 30 ml trífluóracetanhydridu pri 0 °C 2 hodiny.
p e e
210
Potom sa prchavý materiál odstránil vo vákuu a pridalo sa doň 50 ml 1:1 metanolu a trietylamínu. Roztok sa miešal 20 minút pri 0 °C a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa rozpustil v 40 ml dichlórmetánu, po čom nasledovalo pridanie po kvapkách 15 ml kyseliny octovej, nasýtenej chlórom. Reakčný roztok sa miešal 20 minút pri 0 °C. Potom sa rozpúšťadlo a nezreagovaný chlór odstránili vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozpustil v 30 ml toluénu a toluén sa odparil pri zníženom tlaku. Potom sa výsledný zvyšok rozpustil v 40 ml THF a nechal reagovať s 5 ml vodného roztoku amoniaku za miešania cez noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a výsledný zvyšok sa extrahoval 30 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a potom sa čistila stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 3:2), aby vzniklo 42 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-2fluórfenyl}-2,2-dimetyI-4-fenyl-3-(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 79-81 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 5,01 (br s, 2), 7,20-7,31 (m, 5H), 7,69-7,76 (m, 3H). IR (cm1): 3340, 3274, 1591, 1526, 1328. MS (FAB): 362 (m+1).
Zlúčeniny z Príkladu 333 až Príkladu 335 sa pripravili spôsobmi, podobnými postupu, použitému pre Príklad 332.
Príklad 333 až Príklad 335
211
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
333 3-F B. t.: 168-170 °C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 5,28 (br s, 2H), 6,95 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,75 (m, 1H). IR (cm’1): 3344,3261, 1695, 1626, 1407, 1349. MS (FAB): 380 (w+1).
334 4-F B. t.: 95-97 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,11 (br s, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,76 (m, 3H). IR (cm'1): 3366,3268, 1700, 1625, 1511,1230, 1164. MS (FAB): 380 (m + 1).
335 3-F, 5-F B. t.: 185-187 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,10 (br s, 2H), 6,77 (m, 3H), 7,71 (m, 2H), 7,80 (m, 1H). IR (cm'1): 3327, 3249,1698, 1624,1316, 1161. MS (FAB): 398 (m + 1).
Príklad 336
5-{3-bróm-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2//)-furanón
212
Do miešaného roztoku l-{3-bróm-4-(metyltio)fenyl}-2-fenyl-etan-l-ónu (1,54
g) v 50 ml THF sa pridalo 232 mg 60% olejovej disperzie hydridu sodného. Zmes sa miešala 1 hodinu pri 0 °C, po čom nasledovalo pridanie po kvapkách 1,1 ml abrómizobutyrylkyanidu, zriedeného v 20 ml THF. Reakčná zmes sa potom pomaly zahriala na teplotu miestnosti a miešala sa cez noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a výsledný zvyšok sa extrahoval 50 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 6:1), aby vzniklo 1,1 g 5-{3-bróm-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4fenyl-3-(2//)-furanónu. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
7,32 (m, 5H), 7,48 (dd, J = 8,7,2,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Zlúčeniny z Príkladu 337 až Príkladu 340 sa pripravili spôsobmi, podobnými spôsobom z Príkladu 336.
Príklad 337 až Príklad 340
213
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
337 3-C1 NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,46 (dd, J = 7,2,1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H). IROan1): 1695, 1609, 1389, 1239.
338 3-F B. t.: 108-109 °C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 7,06 (m, 4H), 7,34 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 7,2,1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 1,8 Hz, 1H). IR(cm·’): 2983,1696, 1599, 1391, 1258, 1195.
339 2-F, 5-F NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 7,04 (m, 4H), 7,44 (dd, J = 8,7,1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H). IR (cm'1): 1699,1595,1417,1250.
340 3-F, 5-F B. t.: 115-116 °C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 6,79 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,4,1H), 7,47 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H). IR (cm·*): 2925, 1689,1604,1391,1120.
Príklad 341
5-{3-bróm-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2//)-furanón
350 mg 5-{3-bróm-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2//)-furanónu r r
214 (Príklad 336), rozpusteného v 50 ml metanolu, 50 ml THF a 50 ml vody, reagovalo s 1,5 g OXONE za miešania pri teplote miestnosti 15 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a výsledný zvyšok sa was extrahoval 50 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 3:2), aby vzniklo 173 mg 5-{3-bróm-4(metylsulfonyl)fenyI}-2,2-dimetyl-4-fenyI-3-(2//)-ftiranónu ako tuhej látky. B. t.: 154155 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,29 (s, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz,2H). IRÍcm'1): 1698,1585,1318,1150.
Zlúčeniny z Príkladu 342 až Príkladu 345 sa syntetizovali spôsobmi, podobnými postupu, použitému pre Príklad 341.
Príklad 342 až Príklad 345
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
342 3-C1 NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,32 (s, 3H), 7,14 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J= 8,4 Hz, 1H). IRÍcm'1): 1700,1388,1320, 1151.
» ŕ
215
343 3-F B. t.: 133-134 °C. NMR: δ 1,57 (d, 6H), 3,30 (s, 3H), 7,03 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm1): 2931,1700,1586,1390, 1312, 1151. MS (FAB): 441 (m + 2), 439 (m).
344 2-F, 5-F NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 7,09 (m, 3H), 7,68 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm’1): 1704, 1495, 1387, 1151.
345 3-F, 5-F B. t.: 194-195 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,32 (s, 3H), 6,83 (m, 3H), 7,70 (dd, 7 = 8,4,1,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,18 (d, 7= 8,1 Hz, 1H). IR (cm'1): 1702,1627,1377, 1120.
Príklad 346
5-{3-bróm-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2Z/)-furanón
391 mg 5-{3-bróm-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2//)-furanónu (Príklad 336), rozpusteného v 50 ml dichlórmetánu, sa miešalo pri 0 °C 50 minút v prítomnosti 183 mg 70% kyseliny m-chlóiperoxybenzoovej. Potom sa do reakčnej ŕ 9
216 zmesi pridalo 10 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a zmiešaný roztok sa miešal ďalších 10 minút. Dichlórmetán sa odstránil vo vákuu a výsledný zvyšok sa extrahoval 50 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 1:1), aby vzniklo 310 mg 5-{3-bróm-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2dimetyl-4-fenyl-3-(2//)-furanónu. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,84 (s, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,78 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H). IRÍcm’1): 1698, 1619, 1388,1064.
Zlúčeniny z Príkladu 347 až Príkladu 350 sa pripravili spôsobmi, podobnými spôsobu, opísanému pre Príklad 346.
Príklad 347 až Príklad 350
°'X=° Me Me
217
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
347 3-C1 NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,84 (s, 3H), 7,15 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H). IRÍcm'1): 1708,1496,1417, 1386,1065,1194,1080.
348 3-F NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 7,05 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 8,1,1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J= 8,4 Hz, 1H). IR (cm'1): 2981, 1699, 1389, 1261,1063.
349 2-F, 5-F NMR: δ 1,59 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 7,08 (m, 3H), 7,74 (dd, J = 8,4,1,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR(cm’): 1708, 1496, 1417, 1386, 1065.
350 3-F, 5-F B. t.: 177-179 °C. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,86 (s, 3H), 6,82 (m, 3H), 7,78 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm'1): 1702,1626,1390,1308, 1120.
Príklad 351
5-{4-(aminosulfonyI)-3-brómfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2ŕ/)-furanón
287 mg 5-{3-bróm-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2//)
218 furanónu (Príklad 346) v 40 ml trifluóraceanhydridu sa miešalo pri 0 °C jednu hodinu. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a výsledný zvyšok sa rozpustil v 50 ml 1:1 metanolu a trietylamínu. Roztok sa potom miešal pri 0 °C jednu hodinu, po čom naseldovalo odstránenie rozpúšťadla vo vákuu. Výsledný zvyšok sa miešal v 30 ml dichlórmetánu, do ktorého sa pridalo po kvapkách 15 ml kyseliny octovej, nasýtenej chlórom. Reakčný roztok sa miešal pri 0 °C 30 minút. Potom sa kyselina octová a nezreagovaný chlór odparili pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa miešal cez noc v ml THF a 5 ml vodného roztoku amoniaku. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala vo vákuu a podrobila sa extrahovaniu 30 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 3:2), aby sa získalo 89 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-3-brómfenyl}-2,2dimetyl-4-fenyl-3-(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 128-132 °C. NMR: δ 1,63 (s, 6H), 5,32 (br s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,69 (m, 1H), 7,98 (m, 2H). IR (cm·’): 3400, 3282, 1686, 1556,1171.
Zlúčeniny z Príkladu 352 a Príkladu 353 sa pripravili spôsobmi, podobnými spôsobu pre Príklad 351.
P P
219
Príklad 352 a Príklad 353
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
352 3-F B. t.: 151-153 °C. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 5,30 (br s, 2H), 7,05 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,92 (m, 2H).
353 2-F, 5-F NMR: δ 1,59 (s, 6H), 5,26 (br s, 2H), 7,08 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,08 (m, 1H). IR (cm·*): 3357,1499, 1335,1171.
Príklad 354
5-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2//)-furanón
220
Krok I: Príprava 1-{3^Η10Γ-4-ίιη0ίνηίο)Γ6ην1}-2^ην16ΐ3η6ηιι
Do miešaného roztoku 2-chlórtioanizolu (3,0 g) v 120 ml dichlórmetánu sa pomaly pridalo najprv 2,8 g chloridu hlinitého a 3,0 g fenylacetylchloridu pri 0°C. Reakčná zmes sa miešala pri tejto teplote 12 hodín. Potom sa reakčný roztok vylial na ľad a vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej. Kvenčovaný roztok sa miešal 30 minút a extrahoval sa dichlórmetánom (80 ml x 3). Organická vrstva sa premyla soľankou a sušila sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po odstránení síranu horečnatého filtráciou sa filtrát skoncentroval vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rekryštalizoval z hexánu a dichlórmetánu, aby vzniklo 3,6 g l-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-2fenyletanónu. B. t.: 101-102 °C. NMR: δ 2,51 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,25 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, IH), 7,97 (d, J = 1,8 Hz,
IH).
Krok 2: Príprava 5-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-2.2-dimetyl-4-fenvl-3-(2//)-furanónu
3,6 g l-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-2-fenyletanónu v 100 ml suchého THF sa miešalo pri 0 °C 20 minút v prítomnosti 60% olejovej disperzie hydridu sodného (1,5 g), ŕf * r r t
221 po čom nasledovalo pridanie po kvapkách a-brómizobutyrylkyanidu (3,0 ml), zriedeného v 50 ml THF. Reakčný roztok sa nechal pomaly zahriať na teplotu miestnosti a miešal sa cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu, po čom nasledovalo extrahovanie 30 ml vody a dietyléterom (50 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 8:1), aby vzniklo 3,2 g 5-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4fenyl-3-(2Z/)-furanónu. NMR: δ 1,52 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,25 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, IH). IR (cm’1): 1694, 1613, 1592,1389, 1252,1145,1128.
Zlúčeniny z Príkladu 355 a Príkladu 356 sa pripravili spôsobmi, podobnými spôsobom, použitým pre Príklad 354.
Príklad 355 a Príklad 356
MeS Cl
°X ° Me Me r 222
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
355 3-F NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 7,05 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,4Hz, IH), 7,34 (m, IH), 7,44 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, IH), 7,69 (d, J = 1,8 Hz, IH). IR^m'1): 1695,1616,1599,1431, 1386, 1257,1194,1129.
356 3-F, 5-F NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 6,88 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,44 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, IH), 7,69 (d, J = ( 1,8 Hz, IH). IRÍcm’1): 1698,1623,1593,1391,1309, 1120.
Príklad 357
5-{3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2//)-furanón
1,2 g 5-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2í/)-furanónu (Príklad 354) sa rozpustilo v 150 ml 1:1:1 metanolu/THF/vody, do čoho sa pridalo 2,8 g
OXONE. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 6 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa extrahoval 50 ml vody a etylacetátom t
(100 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 3:1), aby vzniklo 1,1 g 5-{3-chlór-4223 (metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 174175 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,28 (s, 3H), 7,27 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 8,4,
1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm1): 1700, 1587, 1391, 1321,1241, 1152.
Zlúčeniny z Príkladu 358 až Príkladu 362 sa pripravili spôsobmi, podobnými spôsobu v Príklade 357.
Príklad 358 až Príklad 362
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
358 3-C1 B. t.: 188-189 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm'1): 1700,1620,1585, 1388,1321, 1241, 1162.
359 3-F B. t.: 163-164 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,29 (s, 3H), 7,04 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,4,1,5 Hz, 1H), 7,86 (d, 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm·’): 1701, 1587, 1390, 1321,1262,1152. MS (FAB): 395 (m + 1).
r ľ
224
360 4-F B. t.: 173-174 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,29 (s, 3H), 7,11 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 8,1,1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm1): 1698,1587,1509,1388,1321,1239, 1162.
361 3- F, 4- F B. t.: 150-151 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm'1): 1701,1515,1393,1321,1280,1152.
362 3-F, 5-F B. t.: 200-201 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 3,31 (s, 3H), 6,84 (m, 3H), 7,67 (dd,/= 8,1,1,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H). IRÍcm'1): 1702,1591,1391, 1320, 1218,1153,1120.
Príklad 363
5- {3-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2í/)-furanón
Do miešaného roztoku 3,5 g 5-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4fenyl-3-(2//)-furanónu (Príklad 354) v 80 ml dichlórmetánu sa pridalo 2,5 g 70% kyseliny /n-chlórperoxybenzoovej a reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 2 hodiny. Potom sa do roztoku pridalo 40 ml 5% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a roztok
225 sa miešal 10 minút. Roztok sa extrahoval dichlórmetánom (50 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 1:1), aby vzniklo 2,43 g 5-{3-chIór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2/f)furanónu ako tuhej látky. B. t.: 120-121 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,84 (s, 3H), 7,30 (m,
3H), 7,38 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H). IR (cm4): 1699,1619, 1319,1239,1169, 1145,1068.
Zlúčeniny z Príkladu 364 až Príkladu 366 sa syntetizovali s použitím spôsobov, podobných spôsobu v Príklade 363.
Príklad 364 až Príklad 366
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
364 3-C1 B. t.: 141-142 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,86 (s, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,1,1,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H). IR (cm4): 1700,1618,1387, 1239,1146, 1067.
226
365 3-F B. t.: 52-53 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,86 (s, 3H), 7,06 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,71 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,1,1,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H). IR (cm·*): 1701, 1622,1389, 1309, 1147, 1067.
366 3-F, 5-F B. t.: 123-124 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,88 (s, 3H), 6,85 (m, 3H), 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,1,1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H). IRÍcm'1): 1702, 1625, 1591, 1391, 1309, 1119, 1067.
Príklad 367
5- {4-(aminosulfonyl)-3 -chlórfenyl} -2,2-dimetyl-4-feny 1-3-(277)-furanón
1,2 g 5-{3-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2/7)-fiiranónu (Príklad 363) sa miešalo v 30 ml trifluóracetanhydridu pri 0 °C 2 hodiny. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku, po čom nasledovalo pridanie 30 ml 1:1 metanolu/trietylamínu do výsledného zvyšku. Zmiešaný roztok sa miešal pri 0 °C jednu hodinu a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozpustil a pridalo sa k nemu 30 ml kyseliny octovej, nasýtenej chlórom. Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C
227 minút. Potom sa rozpúšťadlo a nezreagovaný chlór odparili pri zníženom tlaku a výsledný zvyšok sa miešal cez noc v 30 ml THF a 3 ml vodného roztoku amoniaku.
Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa extrahoval 30 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa premyla soľankou a potom sa organická vrstva skoncentrovala pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 3:2), aby vzniklo 512 mg 5-{4(aminosulfonyl)-3-chlórfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 193-194 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 5,14 (br s, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H). IR (cm·'): 3379,3263,1691, 1586, 1347, 1219, 1156.
Zlúčeniny z Príkladu 368 až Príkladu 371 sa pripravili spôsobmi, podobnými spôsobu, prijatému pre Príklad 367.
Príklad 368 až Príklad 371
°X=°
Me Me
228
Príklad R Bod topenia & spektrálne údaje
368 3-C1 B. t.: 162-163 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,18 (br s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,60 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm' *): 3384,3264,1695, 1617, 1391, 1351,1241, 1166.
369 3-F B. t.: 149-150 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,15 (br s, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 8,4 Hz, 1H). IR (cm'1): 3377,3265, 1692,1587,1393, 1349,1261,1165.
370 3- F, 4- F B. t.: 216-217 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 5,18 (br s, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 8,4,1,8,1H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H). IR (cm'1): 3401,3264,1687,1515,1396,1220, 1165.
371 3-F, 5-F B. t.: 173-174 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 5,19 (br s, 2H), 6,84 (m, 3H), 7,61 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H). IRÍcm'1): 3370, 3265, 1692, 1625,1393, 1309, 1165,1119.
Príklad 372
5-{3-chlór-4-(W-metylaminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2í/)-furanón • P
229
200 mg 2,2-dimetyl-5-{3-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-fenyl-3-(2//)furanónu (Príklad 363) sa miešal v 10 ml trifluóracetanhydridu jednu hodinu pri 0 °C a potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozpustil v 10 ml 1:1 metanolu/trietylamínu a miešal sa jednu hodinu pri 0 °C. Roztok sa skoncentroval pri zníženom tlaku. Potom sa výsledný zvyšok miešal v 15 ml dichlórmetánu, do ktorého sa pridalo 5 ml kyseliny octovej, nasýtenej chlórom. Po miešaní roztoku 30 minút pri 0 °C sa rozpúšťadlo a nezreagovaný chlór odstránili vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozpustil v 5 ml toluénu a toluén sa odparil vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozpustil v 20 ml THF a nechal sa reagovať s 1 ml 40% vodného roztoku metylamínu 2 hodiny pri 0 °C. Reakčný roztok sa skoncentroval vo vákuu, po čom nasledovalo extrahovanie 30 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa premyla soľankou a skoncentrovala sa pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 3 :2), aby vzniklo 62 mg 5-{3-chlór-4-(iVmetylaminosuIfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2Z/)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 136-137 °C. NMR: δ 1,58 (s, 6H), 2,66 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 4,94 (q, J = 5,4 Hz, 1H),
7,28 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,63 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8,4 Hz, 1H). IRÍcm’1): 3315, 1697, 1587, 1394,1336, 1242,1164.
230
Príklad 373
Titulná zlúčenina sa získala spôsobom z Príkladu 372, s výnimkou použitia
70% vodného roztoku etylamínu. B. t.: 72-73 °C. NMR: δ 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 3,02 (m, 2H), 4,93 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,62 (dd, J 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H). IR (cm1): 3300, 1698,1618, 1587, 1393,1337, 1241, 1163.
Príklad 374
5-[4-{(acetyIamino)sulfonyl}-3-chlórfenyl]-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2//)-furanón f r
- “ r r
231
150 mg 5- {4-(aminosulfonyl)-3-chlórfenyl} -2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2//)furanónu (Príklad 367) v 10 ml dichlórmetánu reagovalo s 0,3 ml anhydridu kyseliny octovej v prítomnosti 0,5 ml trietylamínu a 15 mg 4-(ÝV,7V-dimetylamino)pyridínu pri teplote miestnosti 12 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, po čom nasledovalo extrahovanie 30 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a potom sa čistila stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát 2:1), aby vzniklo 113 mg 5-[4-{(acetyIamino)sulfonyl}-3chlórfenyl]-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 194-195 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,68 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,45 (br s, 1H). IR (cm1): 3195,3104, 1698,1377, 1164.
Príklad 375
5-[3-chlór-4-{(propionylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2//)-furanón
150 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-3-chlórfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2//)furanónu (Príklad 367) reagovalo s anhydridom kyseliny propiónovej, aby vzniklo 132 mg 5-[3-chlór-4-{(propionylamino)suIfonyl}fenyl]-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2Z/)furanónu spôsobom, podobným spôsobu z Príkladu 374. B. t.: 191-192 °C. NMR: δ 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 2,32 (q = 7,5 Hz, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,68 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,37 (br s, 1H). IR (cm'1): 3204,3105,1699, 1458,1396, 1164.
232
Príklad 376
Me Me
5-[4-{(w-butyrylammo)sulfonyl}-3-chlórfenyl]-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2Z/)-furanón
150 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-3-chlórfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3-(2//)furanónu (Príklad 367) sa nechalo reagovať s anhydridom kyseliny maslovej, aby vzniklo 124 mg 5-[3-chlór-4-{(w-butyrylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimetyI-4-fenyl3-(2//)-furanónu spôsobom, podobným spôsobu z Príkladu 374. B. t.: 119-120 °C. NMR: δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,59 (m, 2H), 2,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
7,28 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,69 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J - 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,48 (br s, 1H). IR (cm1): 3191, 3105, 1698, 1684, 1453, 1242, 1187.
Príklad 377
MeS. Me °X° Me Me
2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{3-metyl-4-(metyltio)fenyl}-3-(2//)-furanón
437 mg l-{3-metyl-4-(metyltio)fenyl}-2-(3-fluórfenyl)etanónu v 50 ml suchého THF sa miešalo so 67 mg 60% olejovej disperzie hydridu sodného jednu hodinu pri 0 °C, po čom nasledovalo pridanie po kvapkách 0,8 ml abrómizobutyrylkyanidu, zriedeného 25 ml THF. Reakčný roztok sa pomaly zahrial na teplotu miestnosti a miešal sa cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a
233 výsledný zvyšok sa extrahoval 50 ml vody a dichlórmetánom (50 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 6:1), aby vzniklo 312 mg 2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{3metyl-4-(metyItio)fenyl}-3-(2//)-furanónu. NMR: δ 1,55 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 7,36 (m, 4H), 7,32 (m, IH), 7,45 (m, 2H). IR (cm’1): 1694, 1601, 1385, 1260, 1192.
Príklad 378
2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{3-metyl-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-(2//)-furanón
257 mg 2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5- {3-metyl-4-(metyltio)-fenyl} -3-(2H)furanónu (Príklad 377) v 50 ml metylénchloridu sa miešalo so 170 mg 70% kyseliny /n-chlórperoxybenzoovej pri 0 °C jednu hodinu, po čom nasledovalo pridanie 10 ml 5% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Potom sa roztok miešal d'alších 10 minút. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a extrahovala sa 50 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 2:1), aby vzniklo 43 mg 2,2dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5- {3 -metyl-4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 -(2//)-furanónu ako tuhej látky. B. t.: 138-139 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,68 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 7,03 (m, 3H), 7,28 (m, IH), 7,58 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, IH), 7,63 (d, J = 1,2 Hz, IH), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, IH). IR (cm’1): 1698, 1589, 1387, 1312, 1262. MS (FAB): 374 (m + 1)·
234
Príklad 379
2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{3-metyl-4-(metylsuIfinyl)fenyl}-3-(2//)-furanón
219 mg 2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{3-metyl-4-(metylsulfinyl)-fenyl}-3(27/)-furanónu za získalo ako koprodukt počas syntézy z Príkladu 378. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,04 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,49 (d, J = 0,9, 1H), 7,67 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4, 1H). IR (cm4): 1697, 1384, 1259, 1204,1072.
Príklad 380
5-{4-(aminosulfbnyl)-3-metylfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3-(2Jí)-furanón
201 mg 2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5- {3-metyl-4-(metylsulfínyl)-fenyl} -3(2Z/)-furanónu (Príklad 379) sa premenilo na 76 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-3metylfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3-(2Z/)-furanónu spôsobom, podobným spôsobu, použitému v Príklade 367. B. t.: 81-82 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,63 (s, 3H), 5,13 (br s, 2H), 7,03 (s, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm4): 3369, 3270,1589,1334, 1168. MS (FAB): 375 {m + 1).
• r
235
Príklad 381
4-(3,5 -difluórfenyl)-2,2-dimety 1-5- {3-metyl-4-(metyltio)feny 1} -3 -(2/7)-furanón
530 mg l-{3-metyl-4-(metyltio)fenyl}-2-(3,5-difluórfenyl)-etanónu sa premenilo na 357 mg 4-(3,5-diťluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metyItio)fenyl}3-(2//)-furanónu spôsobom, podobným spôsobu z Príkladu 377. NMR: δ 1,55 (s, 6H),
2,29 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,74 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J= 8,4,2,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 1,5 Hz, 1H). IR(cm·*): 1691, 1601,1384, 1910, 1118.
Príklad 382
4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-(2//)-fiiranón
105 mg 4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metyltio)-fenyl}-3(277)-furanónu (Príklad 381) sa rozpustilo v 50 ml metanolu, 30 ml THF a 50 ml vody, k čomu sa pridalo 513 mg OXONE. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4 hodiny. Potom sa táto zmes skoncentrovala vo vákuu a extrahovala sa 50 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Po skoncentrovaní organickej vrstvy pri zníženom tlaku nasledovala stĺpcová chromatografia (hexán/etylacetát = 3:2), aby vzniklo 97 mg 4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyI-5-{3-metyl-4-(mctylsulfonyl)fenyl}236
3(2Z/)-furanónu. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,82 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,92 (m, 2H).
Príklad 383
4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {3-metyl-4-(metylsulfinyl)fenyl} -3 (2//)-furanón
Do 320 mg 4-(3,5-difluórfenyI)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metyltio)fenyl}-3(2Z/)-furanónu (Príklad 381) v 50 ml dichlórmetánu sa pridalo 172 mg 70% kyseliny wi-chlórperoxybenzoovej. Zmes sa miešala pri 0 °C jednu hodinu, po čom nasledovalo pridanie 30 ml 5% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Roztok sa miešal ďalších 10 minút. Potom sa zmes skoncentrovala vo vákuu a extrahovala sa 50 ml vody a dichlórmetánom (30 ml x 3). Potom sa organická vrstva skoncentrovala pri r
zníženom tlaku a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 1:1), aby vzniklo 211 mg 4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metylsulfinyl)fenyl}3-(2//)-furanónu. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 6,77 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H). IR (cm'1): 1698, 1624, 1592, 1384, 1310,1206,1072, 915.
r 237
Príklad 384
5-{4-(aminosulfonyl)-3-metylfenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2í/)-furanón
240 mg 4-(3,5-difluórfenyI)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metyIsulfinyl)-fenyl}3(2/7)-furanónu sa konvertovalo na 33 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-3-metylfenyl}-4-(3,5difluórfenyl)-2,2-dimetyI-3(2//)-furanónu spôsobom, ktorý sa podobal spôsobu, použitému pre Príklad 367. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,66 (s, 3H), 4,98 (br s, 2H), 6,85 (m,
3H), 7,41 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,92 (m, III).
Príklad 385
4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-(2//)-furan-3-tión
130 mg 4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)-fenyl}3(2//)-furan-3-tiónu (Príklad 278) v 20 ml toluénu sa miešalo pri refluxe 12 hodín v prítomnosti 67 mg Lawessonovho činidla. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a výsledný zvyšok sa extrahoval 50 ml vody a dichlórmetánom (50 ml x 3). Organická • v
238 vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 4:1), aby poskytla 117 mg 4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór4-(metylsulfonyl)fenyl}-(2//)-furan-3-tiónu ako tuhej látky. B. t.: 105-106 °C. NMR: δ
7,2 Hz, 1H). IRÍcrn'1): 1604,1557,1324,1273,1209,1145, 1047,963.
Príklad 386
Me Me
5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)- 2,2-dimetyl-(2//)-furan-3-tión
140 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl3(2Z/)-furanónu (Príklad 312) sa konvertovalo na 103 mg 5-{4-(aminosulfonyl)-3fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3,5-difluórfenyl)-(2/7)-furan-3-tiónu spôsobom, ktorý sa podobal spôsobu, použitému pre Príklad 385. B. t.: 153-154 °C. NMR: δ 1,71 (s, 6H),
5,12 (br s, 2H), 6,84 (m, 3H), 7,48 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H). IR (cm’1): 3416,3279, 1624, 1557, 1356,1273,1173,1121,1064.
* ŕ
239
Príklad 387
MeS
5-{2-chlór-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanón
3,05 g l-{2-chlór-4-(metyltio)fenyl}-2-fenyl-etanónu v 60 ml suchého THF sa miešalo pri 0 °C 20 minút v prítomnosti 95% olejovej disperzie hydridu sodného (1,0 g), po čom nasledovalo pridanie po kvapkách a-brómizobutyrylkyanidu (2,5 ml), zriedeného v 50 ml THF. Reakčný roztok sa nechal pomaly zahriať na teplotu miestnosti a miešal sa cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu, po čom nasledovala extrakcia 30 ml vody a dietyléterom (50 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát = 8:1), aby poskytla 2,73 g 5-{2-chlór-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl4-fenyI-3(2//)-furanónu. NMR: δ 1,56 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 7,10 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H). IR (cm*’): 1698, 1620,1394, 1235,1176,1144.
Zlúčenina z Príkladu 388 sa pripravila spôsobmi, ktoré sa podobali spôsobom, použitým pre Príklad 387.
240
Príklad 388
Príklad R Bod topenia & Spektrálne údaje
388 3-F NMR: δ 1,56 (s, 611), 2,51 (s, 3H), 6,89 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 8,4,1,8 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,26 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H). IRÍcm4): 2981, 1701, 1615,1376,1200.
Príklad 389
5- {2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyI} -2,2-dimetyl-4-fenyl-3 (2//)-íuranón
350 mg 5-{2-chlór-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanónu (Príklad 387) sa rozpustilo v 75 ml 1:1.1 metanolu/THF/vody, ku ktorým sa pridalo 1,0 g OXONE. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 6 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok sa extrahoval 25 ml vody a etylacetátom (50 ml x 3). Organická vrstva sa skoncentrovala vo vákuu a čistila sa stĺpcovou
241 chromatografiou (hexán/etylacetát = 3:1), aby poskytla 252 mg 5-{2-chlór-4(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-ťuranónu ako tuhej látky. B. t.:
89-90 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 7,19 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H). IR (cm1): 1701, 1625, 1586,1391,1319, 1153.
Zlúčenina z Príkladu 390 sa pripravila spôsobmi, ktoré sa podobali spôsobu z
Príkladu 389.
Príklad 390
Príklad R Bod topenia & Spektrálne údaje
390 3-F B. t.: 97-98 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 3,12 (s, 3H), 6,887,02 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=7,8,1,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 1,8 Hz, 1H). IR(cm’ *): 1702,1626, 1392, 1319,1262, 1154.
» ·
242
Príklad 391
5-{2-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanón
K miešanému roztoku 2,7 g 5-{2-chlór-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl3(2/7)-furanónu (Príklad 387) v 80 ml dichlórmetánu sa pridalo 1,94 g 70% kyseliny mchlórperoxybenzoovej. Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 2 hodiny. Potom sa k roztoku pridalo 40 ml 5% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a roztok sa miešal 10 minút. Roztok sa extrahoval dichlórmetánom (50 ml x 3). Organická vrstva sa r
skoncentrovala vo vákuu a čistila sa stĺpcovou chromatografiou (hexán/etylacetát =1:1), aby poskytla 978 mg 5-{2-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)furanónu ako tuhej látky. B. t.: 135-136 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 7,22 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,79 (m, 1H). IR (cm’1): 1698, 1623, 1392, 1242, 1145,
1063.
Zlúčenina z Príkladu 392 sa syntetizovala s použitím spôsobov, ktoré sa podobali spôsobu pre Príklad 391.
243
Príklad 392
Príklad R Bod topenia & Spektrálne údaje
392 3-F B. t.: 109-110 °C. NMR: δ 1,59 (s, 6H), 2,79 (s, 311), 6,91- 7,01 (m, 3H), 7,20 (m, IH), 7,57 (m, 2H), 7,80 (m, IH). IR (cm·1): 1701,1623,1582,1392,1261, 1194, 1062.
Príklad 393
4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanón
K miešanému roztoku 10,98 g 4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4(metyltio)fenyl}-3(2//)-furanónu (Príklad 168) v 250 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridalo 6,59 g 70% kyseliny m-chlórperoxybenzoovej, rozpustenej v 150 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri 0 °C. Reakčná zmes sa čistila spôsobom z kroku 1 Príkladu 22, aby poskytla 6,33 g 4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5244 {4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanónu. B. t.: 109-110 °C. NMR: δ 1,57 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,65 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J= 8,71-Iz, 2H).
BIOLOGICKÉ VYHODNOTENIE
Vyhodnotenie in vitro COX-2 a COX-1 aktivity [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90. 11693,
1994]
Odber myších peritoneálnvch makrofágov
Koža na bruchu myší C57BL/6 sa dezinfikovala 70% vodným roztokom etanolu a odstránila sa bez poškodenia peritonea. Do brušnej dutiny sa potom vstreklo 5 ml studeného fosfátového pufrovacieho roztoku (PBS). Po minúte sa s použitím injekčnej striekačky a ihly odobrala peritoneálna tekutina, obsahujúca makrofágy.
Odobratá tekutina sa odstred’ovala 5 min. pri 1500 ot./min., aby sa získali pelety z buniek. Tieto pelety sa potom dispergovali v živnom médiu RPMI-1640, obsahujúcom
100 jednotiek/ml penicilínu a 100 pg/ml streptomycínu.
Vyhodnotenie COX-2 activitv
Na pelety, ktoré sa dispergovali vyššie uvedeným spôsobom, sa pôsobilo 500 μΜ aspirínu, aby sa vylúčila aktivita COX-1 enzýmov v bunkách. Suspenzia sa potom zriedila médiom RPMI-1640, aby obsahovala 1 x 106 buniek/ml. 100 μΐ suspenzie sa pridalo do každej misky 96-miskovej ELISA platne. Potom sa platňa inkubovala 2
245 hodiny pri 37 °C pod 5% CO2, aby sa makrofágy fixovali na platni. Bunky, ktoré sa nezafixovali na platni, sa odstránili dvojnásobným premytím PBS. Čistota makrofágov, ktoré sa pritom získali, sa potvrdila diferenciálnym počítaním. Do každej misky platne sa pridalo médium RPMI-1640, obsahujúce 3 % albumínu fetálneho bovinného séra, po čom nasledovala stimulácia pomocou 10 pg/ml lipopolysacharidu (LPS). Pri tejto príprave bolo prítomných obyčajne 5 x 105 buniek/ml. Suspenzie, na ktoré sa pôsobilo LPS, sa inkubovali 16 hodín pri 37 °C pod 5% CO2, aby sa indukovala COX-2. Potom sa živné médium odstránilo a makrofágy sa dvakrát premyli PBS. Potom sa do každej misky pridalo 130 μΐ média RPMI-1640 a makrofágové roztoky sa inkubovali pri 37 °C minút, po čom nasledovalo pôsobenie 10 μΜ kyseliny arachidónovej a primeraným množstvom zlúčenín podľa tohto vynálezu. Platňa sa inkubovala ďalších 10 minút.
Vrchný roztok sa pozberal s použitím mikropipety a podrobil sa stanoveniu množstva
PGE2 v roztoku. Množstvo PGE2, prítomné v pozberanom roztoku, sa stanovilo buď známou rádioimunoanalýzou alebo známou enzymatickou imunoanalýzou (Methods in
Enzymol. 86. 258, 1982; Methods in Enzymol. 187. 24, 1990). Rozsah CQX-2 inhibície zlúčeninou podľa tohto vynálezu sa počítal za predpokladu, že množstvo PGE2, vytvorené s použitím pôsobenia 10 gg/ml kyseliny arachidónovej, je maximálnym možným množstvom PGE2, a že množstvo PGE2, vytvorené bez pôsobenia kyseliny arachidónovej, je minimálnym možným množstvom PGE2.
Vyhodnotenie COX-1 activitv
Pri vyhodnocovaní COX-1 inhibičnej aktivity zlúčeniny podľa tohto vynálezu
9
246 sa použili tie isté postupy, ktoré sa použili na vyhodnotenie COX-2 aktivity s výnimkou toho, že sa vynechali nasledujúce dva kroky: 1) pôsobenie aspirínom na vylúčenie
COX-1 aktivity a 2) pôsobenie pomocou LPS na indukovanie COX-2.
IC50 údaje o COX-1 a COX-2 pre vybrané zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 1. IC50 označuje koncentráciu zlúčeniny, pri ktorej enzymatická aktivita COX-1 alebo COX-2 dosahuje 50 % aktivity v neprítomnosti pôsobenia zlúčeniny. Aby sa určilo IC50 pre zlúčeninu podľa tohto vynálezu, enzymatické aktivity sa merali pri viacerých koncentráciách zlúčenín podľa tohto vynálezu okolo IC50 tejto zlúčeniny. Obyčajne sa merali enzymatické aktivity pri 4 až 5 koncentráciách, aby sa pre zlúčeninu podľa tohto vynálezu vypočítalo IC50.
Tabuľka 1. In vitro aktivity COX-2 inhibítorov.
Príklad IC50, gg/ml Príklad IC50, Pg/ml
COX-2 COX-1 COX-2 COX-1
4 0,02 5 214 0,03 3
5 0,05 50 216 0,03 20
6 0,05 5 225 0,03 3
10 0,3 50 236 0,0097 10.7
11 0,05 20 245 0,03 3
17 0,2 30 246 0,03 3
18 0,2 30 254 0,03 3
24 0,034 6.97 255 0,03 3
25 0,013 3.46 256 0,03 5
31 0,2 20 261 1 300
36 0,2 50 263 0,03 50
44 0,101 >10 273 0,03 20
247
45 0,01 1.07 275 0,03 200
49 0,3 30 276 0,05 10
50 0,03 20 278 0,05 30
53 0,03 5 281 0,1 10
54 0,05 10 282 0,03 30
62 0,01 2 283 0,7 90
64 0,1 50 284 0,03 10
66 0,05 50 285 0,03 200
69 0,3 50 286 0,03 5
75 0,03 3 290 0,3 20
76 0,5 50 291 0,2 3
77 0,003 5 300 0,03 20
80 0,05 5 302 0,03 5
84 0,03 3 303 0,03 3
86 0,03 30 304 0,05 50
94 0,05 5 305 0,003 0.3
95 0,1 30 311 0,03 3
96 0,02 3 312 0,02 100
97 0,002 5 321 0,03 20
103 0,03 20 322 0,02 3
104 0,3 100 323 0,03 10
105 0,03 50 324 0,03 3
111 0,3 50 325 0,05 200
113 0,03 3 326 0,03 20
121 0,2 30 332 0,03 5
122 0,03 3 333 0,003 10
123 0,3 50 334 0,03 3
126 0,014 3.82 335 0,003 3
127 0,001 0.12 340 10 30
129 0,0067 1.02 341 0,3 90
132 0,0178 7.42 342 0,02 30
135 0,055 >10 343 0,03 50
248
138 0,0067 1.94 344 0,08 200
146 0,0014 0.83 345 0,03 50
149 0,0087 1.01 351 0,9 300
151 0,0188 >10 357 0,05 30
155 0,016 1.8 358 0,02 8
157 0,038 5.15 359 0,02 200
160 0,057 >10 360 0,009 3
164 0,03 100 361 0,009 4
167 3 50 362 0,05 300
168 0,5 3 367 0,06 8
175 3 30 368 0,02 7
176 1 10 369 0,02 50
177 5 30 371 0,02 200
188 0,3 30 372 0,09 200
193 0,03 3 373 0,3 600
194 0,05 20 378 0,03 3
195 0,03 5 382 0,08 200
198 0,03 3 384 0,08 30
200 0,3 30 385 0,03 0.05
201 0,1 20 393 0,3 5
202 0,03 3
Vyhodnotenie in vivo protizápalovej účinnosti
Karagenánom indukovaný edém nôh u potkanov (CFE)
Príslušné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu, suspendované v 1% roztoku metylcelulózy (MC), sa podalo samčím potkanom Sprague-Dawley (SD), ktoré vážili 150 až 200 g, orálne zavedenou žalúdočnou sondou. Objem podaného vehikula pre zlúčeninu podľa tohto vynálezu sa kontroloval tak, aby bol menší než 10 ml/kg
F «
249 telesnej hmotnosti zvieraťa. O jednu hodinu neskôr sa 0,1 ml fyziologického roztoku s % karagenánu priamo vstreklo do pravej laby potkanov, aby sa v labe indukoval edém.
Objemy láb v hodine 0 a 3 hodiny po injekcii karagenánu merali s použitím posunového pletyzmometra (Ugo Basile, Taliansko). Objemy láb sa použili na vypočítanie % inhibície CFE množstvom zlúčeniny podľa tohto vynálezu podľa nasledujúcej rovnice (Br. J. Pharmacol. 41. 132,1971)
I % inhibície CFE = (1 - Δ po podaní/ Δ kontroly) x 100 kde Δ po podaní = (objem laby tri hodiny po injekcii karagenánu
- objem laby hneď po injekcii karagenánu) pre potkana, ktorému sa podala látka, a Δ kontroly = (objem laby tri hodiny po injekcii karagenánu
- objem laby hneď po injekcii karagenánu) pre potkana, ktorému sa látka nepodala.
Údaje o inhibícii CFE pre vybrané zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 2. Aby sa určila inhibičná aktivita zlúčeniny podľa tohto vynálezu pri nejakej dávke, použilo sa obyčajne 5 až 8 zvierat tak pre skupinu s pôsobením látky, ako aj pre kontrolnú skupinu.
250
Tabuľka 2. in vivo protizápalová účinnosť COX-2 inhibítorov (CFE)
Príklad % inhibície Dávka (orálna), mg/kg telesnej hmotnosti
Indometacín 28 1
4 36 3
14 32 3
20 36 3
23 33 3
84 25 3
126 39 3
129 47 3
146 24 3
155 35 3
157 41 3
164 29 3
176 23 3
177 37 3
195 28 3
255 31 3
276 26 3
278 27 3
284 33 3
302 27 3
303 30 3
308 32 3
311 30 3
312 31 3
333 25 3
334 37 3
335 32 3
r r
251
343 25 3
359 28 3
361 41 3
369 28 3
Vyhodnotenie protizápalovej účinnosti adjuvantnou artritídou
Artritída sa indukovala u samčích SD potkanov, vážiacich 180-200 g, podkožnou injekciou 1 mg Mycobacterium butyricum, zamiešaného v 0.1 ml neúplného
Freundovho adjuvans, do koreňa chvosta. Objemy láb sa merali s použitím posunového pletyzmometra 14 dní po injekcii adjuvans. Zvieratá, ktoré mali objem láb väčší než normálny objem (bez pôsobenia adjuvans) o 0,37 ml, sa vybrali a potom sa náhodne rozdelili. Určená denná dávka zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktorá sa suspendovala v
1% vodnom roztoku metylcelulózy, sa podala náhodne rozdeleným potkanom s artritídou orálne zavedenou žalúdočnou sondou jedenkrát denne, začínajúc 14. deň po injekcii adjuvans. Podávanie zlúčeniny pokračovalo až po 22. deň po injekcii adjuvans a objemy láb sa merali denne s použitím posunového pletyzmometra. Objemy láb 5 až 8 potkanov na 22. deň sa spriemerovali, aby sa určilo % inhibície adjuvantnej artritídy (AA) zlúčeninou podľa tohto vynálezu podľa nasledujúcej rovnice:
% inhibície AA = (1 - Δ po podaní/Δ kontroly) x 100 kde Δ po podaní = (objem laby na 22. deň)/(objem laby na 14. deň)-1) pre potkana, ktorému sa podala látka, a Δ kontroly = (objem laby na
22. deň)/(objem laby na 14. deň) - 1) pre potkana, ktorému sa látka nepodala.
252
ED50 údaje pre adjuvantnú artritídu pre vybrané zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 3. ED50 pre adjuvans označuje dennú dávku zlúčeniny, pri ktorej sa dosiahne 50% inhibícia adjuvantnej artritídy. Hodnota ED50 sa určila z krivky dávka-odpoveď pre každú zlúčeninu.
Tabuľka 3. In vivo protizápalová účinnosť COX-2 inhibítorov (AA)
Príklad ED50 pre adjuvantnú artritídu mg/kg telesnej hmotnosti
4 0,07
11 0,03
14 0,06
126 0,03
129 0,02
334 0,09
Farmakokinetické štúdie na potkanoch
Príslušné množstvo zlúčeniny, suspendovanej v 1% vodnom roztoku metylcelulózy, sa podalo samčiemu SD potkanovi orálne zavedenou žalúdočnou sondou.
Krvné vzorky sa odobrali zo zaočnicovej dutiny v určených časoch v priebehu 24 až 48 hodín. Z každej vzorky sa oddelila plazma odstreďovaním a táto plazma sa skladovala pri 4 °C až do analýzy. Vzorky plazmy, ktoré sa takto pripravili, sa podrobili analýze HPLC (high performance liquid chromatography) s obrátenými fázami s použitím
253 vhodného vnútorného štandardu.
Obr. 1 znázorňuje farmakokinetickú štúdiu pre Príklad 393, orálne podaný SD potkanom. Zistenie značných množstiev z Príkladu 62 v plazme jasne znamená, že sulfoxidová skupina z Príkladu 393 sa biotransformovala do sulfonylovej skupiny.
Príklad 393
Sulfoxidové zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú inhibítormi COX-2 samotné, môžu sa však transformovať na zodpovedajúce sulfóny po absorbovaní do tela, ako exemplifikuje farmakokinetická štúdia pre Príklad 393 (obr. 1). Teda sulfoxidová zlúčenina podľa tohto vynálezu sa dá použiť ako prekurzor pre zodpovedajúci sulfón.
Analgetické štúdie
Test kontrakcii, indukovaných kyselinou octovou
ICR myši, ktoré vážili 18 až 22 g, sa udržiavali v kontrolovanom svetelnom prostredí (12 hodín zapnuté/12 hodín vypnuté) a o hlade cez noc pred analgetickým testom. Myšiam sa podala zlúčenina podľa tohto vynálezu, rozpustená v 10:10:80
254 etanole/Tween 80/fyziologickom roztoku alebo len vehikule, orálne zavedenou žalúdočnou sondou. Objem podaného vehikulá sa kontroloval tak, aby bol 10 ml/kg telesnej hmotnosti. Jednu hodinu neskôr sa zvieratám podalo 0,2 ml 1,2% kyseliny octovej peritoneálnou injekciou. O 6 minút neskôr sa počítal počet brušných sťahov v 6minútovom intervale. Antinociceptívna aktivita sa vyjadrila ako zníženie počtu brušných sťahov v porovnaní s placebo skupinou (J. Med. Chem. 39.4942, 1996). ED5o testu zvíjania sa myší označuje úroveň dávky, pri ktorej je počet brušných sťahov polovičný v porovnaní s placebo skupinou. Pre túto štúdiu sa použilo desať zvierat na jednu skupinu.
Štúdia karagenánom indukovanej termickej hvperalgézie
Samčie SD potkany, ktoré vážili 170 až 220 g, sa nechali hladovať, ale mali voľný prístup k vode najmenej 16 hodín pred testovaním. Potkanom sa podala zlúčenina podľa tohto vynálezu, suspendovaná v 20 ml 0,5% metylcelulózy/0,025% Tween-20, alebo len s vehikulom. Potom sa potkanom podalo 100 ml 1% karagenánu vo fyziologickom roztoku alebo len 100 ml fyziologického roztoku do chodidlového povrchu ľavej zadnej laby injekciou. O tri hodiny neskôr sa nociceptívne odpovede na tepelné podnety stanovili nasledovne: Potkany, ktoré sa umiestnili do priehľadnej plastovej komory so skleným dnom, sa nechali aklimatizovať na prostredie 10 minút pred testovaním. Pre kontrolnú skupinu a skupinu s pôsobením zlúčeniny sa určila latentná doba odťahovania sa v sekundách a percento inhibície latencie odťahovania sa sa vypočítalo, aby sa odhadol analgetický účinok zlúčeniny (Pain 32. 77, 1988). V tejto štúdii sa použilo 6 zvierat pre každú skupinu.
r * r *
255
Analgetická účinnosť pre dve zo zlúčenín podľa tohto vynálezu je uvedená v nasledujúcej tabuľke 4 spolu s účinnosťou indometacínu na porovnanie.
Tabuľka 4. Analgetická účinnosť COX-2 inhibítora
Zlúčenina ED5o, mg/kg body weight (zvíjanie sa myší) % inhibície pri 1,0 mg/kg telesnej hmotnosti (hyperalgézia potkanov)
Príklad 4 8,3 27%
Príklad 129 12,3 92%
Indometacín 7,4 45%
Štúdie žalúdočnej nezavádnosti
Žalúdočná nezavádnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu sa vyhodnotila nasledovne (Ottemess a kol.: Laboratory Models for Testing Nonsteroidal Antiinílammatory Drugs, v Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs\ vydal John Wiley &
Sons, str. 217-227, 1985; Wiley Interscience; New York): Určená dávka zlúčeniny podľa tohto vynálezu, suspendovaná v 1% roztoku metylcelulózy, sa podávala samčím
SD potkanom denne raz 7 dní cez orálne zavedenú žalúdočnú sondu. Zvieratá sa utratili a vnútorná stena žalúdka sa preskúmala vizuálne 4 hodiny po poslednom podaní (podanie na 7. deň). Neškodnosť pre žalúdok sa stanovila pomocou vredového indexu definovaného nasledujúcimi hodnotami:
Hodnota 1: zjavne normálny žalúdok.
Hodnota 2: jedno alebo viaceré vredové miesta s len bodovou veľkosťou .
256
Hodnota 3: 2 alebo menej než 2 erózie, ktoré môžu byť spojené s vredmi bodovej veľkosti (erózia je definovaná akoukoľvek vredovou léziou s ľubovoľným rozmerom väčším než 1 mm).
Hodnota 4: viac než 2 erózie, ktoré môžu byť spojené s vredmi bodovej veľkosti.
Hodnota 5: erózie, spojené s krvácaním.
Pri vyhodnocovaní neškodnosti zlúčeniny podľa tohto vynálezu pre žalúdok sa použilo obyčajne 8 zvierat. Vredový index pre zlúčeninu sa vypočítal spriemerovaním vredových indexov všetkých zvierat. Nasledujúca tabuľka 5 ilustruje neškodnosť niektotých COX-2 selektívnych inhibítorov podľa tohto vynálezu pre žalúdok.
Tabuľka 5. Nezávadnosť COX-2 inhibítorov pre žalúdok
Skupina Denná dávka, mg/kg telesnej hmotnosti Vredový index (1 ~ 5)
Placebo - 1,8 ±1.0
Príklad 4 30 1,8 ±0.7
Príklad 10 30 1,2 ±0.4
Príklad 11 30 1,8 ±1.0
Vyššie opísaná diskusia tohto vynálezu je zameraná predovšetkým na jeho výhodné uskutočnenia a praktické uplatnenie. Odborníkom v tejto oblasti bude zrejmé, že možno uskutočniť ďalšie zmeny a modifikácie pri skutočnej implementácii koncepcie, ktorá je tu opísaná, bez odchýlenia sa od ducha a rámca tohto vynálezu, ako sú definované nasledujúcimi nárokmi.

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina nasledujúceho vzorca I:
    kde
    X predstavuje halogeno, hydrido alebo alkyl;
    Y predstavuje alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylsulfínyl, (N-acylamino)sulfonyl, (N-alkylamino)sulfonyl alebo alkyltio;
    Z predstavuje atóm kyslíka alebo síry;
    Ri a R2 sú vybrané nezávisle z nižších alkylových radikálov, alebo tvoria 4- až
    6-člennú alifatickú alebo heterocyklickú skupinu spoločne s atómom uhlíka v polohe 2 príslušného 3(2//)-furanónového kruhu;
    a AR predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú aromatickú skupinu 5 až 10 atómov, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    X je vybrané z halogeno, hydrido alebo nižšieho alkylu;
    Y je vybrané z (nižší alkyl)sulfonylu, aminosulfonylu, (nižší alkyl)sulfmylu, r r
    258 (nižší N-acylamino)-sulfonylu, (nižší N-aIkylamino)-sulfonylu a (nižší alkyl)tio;
    Zje vybrané z atómu kyslíka a síry; kde Ri a R2 sú vybrané nezávisle z nižších alkylov, alebo Ri a R2 predstavujú pentylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-), hexylidenyl (CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 4-tetrahydro-(4//)-pyranylidenyl (-CH2-CH2-O-CH2-CH2-),
  3. 3-tetrahydrofuranylidenyl (-CH2-O-CH2-CH2-) alebo 3-oxetanylidenyl (-CH2-O-CH2-), aby sa vytvoril cyklus spolu s atómom uhlíka v polohe 2 príslušného 3(2//)ťuranónového kruhu;
    a AR predstavuje substituovanú alebo nesubstituovanú aromatickú skupinu 5 až 10 atómov, ktorá je vybraná z, ale neobmedzuje sa na aromatické skupiny, zahrnujúce
    R19 kde každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, halogeno, alkylu, halogenoalkylu, alkoxy, halogenoalkoxy, acylu, nitro, amino, N-alkylamino, Ν,Νdialkylamino, N-acylamino, (halogenoacyl)amino, formylu, kyano, azido, hydroxy, alkyltio, alkylsulfonylu, fenylu, alkoxyalkylu a hydroxyalkylu, alebo susediace dve
    259 skupiny R3 až R7 tvoria spolu metyléndioxy; a kde každý z Rs až R19, ak je prítomný, je vybraný z hydrido, halogeno, alkylu, acylu, halogenoalkylu, alkoxy, formylu, kyano, nitro, amino, azido and N-acylamino;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    3. Zlúčenina podľa nárokov 1 a 2, v ktorej
    X je vybrané z fluóru, chlóru, brómu, hydrido, metylu, etylu a «-propylu;
    Y je vybrané z metylsulfonylu, etylsulfonylu, n-propylsulfonylu, aminosulfonylu, metylsulfinylu, etylsulfinylu, n-propylsulfinylu, (Nacetylamino)sulfonylu, (N-propionylamino)sulfonylu, (N-butyrylamino)sulfonylu, (Nmetylamino)sulfonylu, (N-etylamino)sulfonylu, metyltio, etyltio, a n-propyltio;
    Zje vybrané z atómu kyslíka a síry; kde R] a R2 sú vybrané nezávisle z metylu a etylu, alebo Ri a R2 predstavujú spolu pentylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-), hexylidenyl (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 4-tetrahydro-(4//)-pyranylidenyl (-CH2-CH2O-CH2-CH2-), 3-tetrahydrofuranylidenyl (-CH2-O-CH2-CH2-) a 3-oxetanylidenyl (CH2-O-CH2-), aby vytvorili cyklus s atómom uhlíka v polohe 2 príslušného 3(2//)furanónového kruhu;
    každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, fluóru, chlóru, brómu, metylu, etylu, n-propylu, zzo-propylu, «-butylu, zzo-butylu, /-butylu, n-pentylu, izo-pentylu, fluórmetylu, difluórmetylu, trifluórmetylu, 2-fluóretylu, 1-fluóretylu, 2,2difluóretylu, 1,2-difluóretylu, 1,1-difluóretylu, 2,2,2-trifluóretyl, metoxy, etoxy, npropyloxy, Zzo-propyloxy, «-butoxy, trifluórmetoxy, difluórmetoxy, fluórmetoxy, acetylu, propionylu, «-butanoylu, z'zo-butanoylu, «-pentanoylu, nitro, amino, N-metylamino, N260 etylamino, N-n-propylamino, Ν,Ν-dimetylamino, N-acetylamino, N-propionylamino,
    N-(trifluóracetyl)amino, formylu, hydroxy, metyltio, etyltio, «-propyltio, metylsulfonylu, etylsulfonylu, «-propylsulfonylu, fenylu, hydroxymetylu, 1-hydroxyetylu a 2hydroxyetylu, alebo susediace dve skupiny R3 až R7 tvoria spolu metyléndioxy;
    a každý z Rs až R19, ak je prítomný, je vybraný z hydrido, fluóru, chlóru, brómu, metylu, etylu, «-propylu, izopropylu, acetylu, propionylu, metoxy, etoxy, zzopropyloxy, «-propyloxy a formylu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je reprezentovaná nasledujúcim vzorcom II:
    kde
    Y predstavuje alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, (N-acylamino)sulfonyl, (N-alkylamino)sulfonyl alebo alkyltio;
    Z predstavuje atóm kyslíka alebo síry;
    Ri a R2 sú vybrané nezávisle z radikálov nižších alkylov; a každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, halogeno, alkylu, halogenoalkylu, alkoxy, halogenoalkoxy, acylu, nitro, amino, N-alkylamino,
    P P
    261
    Ν,Ν-dialkylamino, N-acylamino, N-(halogenoacyl)amino, formylu, kyano, azido, hydroxy, alkyltio, alkylsulfonylu, fenylu, alkoxyalkylu a hydroxyalkylu, alebo dve susediace skupiny z R3 a R7 tvoria spolu metyléndioxy;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, v ktorej
    Y je vybrané z (nižší alkyl)sulfonylu, aminosulfonylu, (nižší alkyl)sulfmylu, (nižší N-acylamino)suIfonylu, (nižší N-alkylamino)sulfonylu a (nižší alkyl)tio;
    Zje vybrané z atómu kyslíka a síry;
    Ri a R2 sú nezávisle vybrané z metylového a etylového radikálu;
    a kde každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, halogeno, nižšieho alkylu, nižšieho halogenoalkylu, nižšieho alkoxy, nižšieho halogenoalkoxy, nižšieho acylu, nitro, amino, nižšieho N-alkylamino, nižšieho Ν,Νdialkylamino, nižšieho N-acylamino, (nižší halogenoacyl)amino, formylu, kyano, azido, hydroxy, nižšieho alkyltio, nižšieho alkylsulfonylu, fenylu, nižšieho alkoxyalkylu a nižšieho hydroxyalkylu, alebo dve susediace skupiny z R3 až R7 tvoria spolu metyléndioxy;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5, v ktorej
    Y je vybrané z metylsulfonylu, aminosulfonylu, metylsulfmylu, (Nacetylamino)sulfonylu, (N-propionylamino)sulfonylu, (N-butyrylamino)sulfonylu, (Nmetylamino)sulfonylu, (N-etylamino)sulfonylu a metyltio;
    » e
    262
    Zje vybrané z atómu kyslíka a síry;
    Ri a R2 sú nezávisle vybrané z metylového a etylového radikálu;
    a každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, fluóru, chlóru, brómu, metylu, etylu, «-propylu, zzo-propylu, «-butylu, z'zo-butylu, /-butylu, «pentylu, ζ'ζσ-pentylu, fluórmetylu, difluórmetylu, trifluórmetylu, 1-fluóretylu, 2,2,2trifluóretylu, metoxy, trifluórmetoxy, difluórmetoxy, fluórmetoxy, acetylu, propionylu, «-butanoylu, zzo-butanoylu, «-pentanoylu, nitro, amino, Ν,Ν-dimetylamino, Nacetylamino, N-propionylamino, formylu, hydroxy, metyltio, etyltio, «-propyltio, metylsulfonylu, etylsulfonylu, «-propylsulfonylu, fenylu, hydroxymetylu, 1hydroxyetylu a 2-hydroxyetylu, alebo dve susediace skupiny z R3 až R7 tvoria spolu metyléndioxy;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, ktorá je vybraná z nasledujúcej skupiny špecifických zlúčenín:
    2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(2-fluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/ŕ)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{4-(metyIsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3-fluór-4-fenylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
    4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyI-5-{4-(metylsulfonyI)fenyI}-3(2//)-furanón;
    263
    4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón; 4-(2-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
    4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3-chlór-4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3-chlór-5-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(4-chlór-3 -fluórfenyl)-2,2-dimetyl-5 - {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2/7)-furanón;
    4-(2,4-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metyIsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3,5-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(4-brómfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fiiranón;
    4-(3-brómfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(2-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fiiranón;
    2.2- dimetyl-4-(4-metylfenyl)-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(4-etylfenyl)-5-{4-(metylsuIfonyl)fenyl}-3(2í/)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}- 4-(4-n-propylfenyl)-3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3-/zo-propylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(4-izo-propylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3-fluór-4-zzo-propylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón; 4-(3-chlór-4-zzo-propylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(4-n-butylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(4-/-butylfenyl)-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
    264
    2.2- dimetyl-4-(4-fluór-2-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(5-fluór-2-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3-fluór-4-metylfenyl)-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(4-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2í/)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(2-hydroxyfenyl)-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3-hydroxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(4-hydroxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(2,4-dimetoxyfenyl)-2:2-dimetyl-5-{4-(metyIsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3,4-metyléndioxyfenyl)-5-{4-(metylsulfbnyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3,5-dimetyl-4-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3,4-dimetyIfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3-fluór-4-hydroxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyI}-4-{4-(metyltio)fenyl}-3(2Z/)-furanón;
    2.2- dimetyl-4- {4-(etyltio)fenyl} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4,5-di-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-{4-(etylsulfbnyl)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
    2.2- dimetyl-4- {3-(fluórmetyl)fenyl} -5-{4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanón;
    2.2- dimetyI-4-{4-(fluórmetyl)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón; 4-{3-(difluórmetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    F Γ
    265
    4- {4-(difluórmetyl)fenyl} -2,2-dimetyl-5 - {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{4-(metyIsuIfonyl)fenyl}-4-{2-(trifluórmetyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {3-(trifluórmetyl)fenyl} -3(2/7)-ftiranón;
    2.2- dimetyl-4- { 3 -fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2/7)furanón;
    4-{3-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)furanón;
    4-{4-acetyl-3-(trifluórmetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)furanón;
    4- {3-acetyl-5-(trifluórmetyl)fenyI} -2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2/7)furanón;
    2.2- dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {4-(trifluórmetyl)fenyl }-3(2/7)-furanón;
    2.2- dimety]-4-{3,5-di-(trifluórmetyl)fenyI}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4- {4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl} -2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2/7)furanón;
    2.2- dimetyI-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}- 4-(3-nitrofenyl)-3(2/7)-furanón;
    4-(3-aminofenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-{4-(N,N-dimetylamino)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanón;
    2.2- dimetyl-4-(2-formylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3-formylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-{4-formylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-fiiranón; 4-{3-(acetylamino)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-ftiranón;
    ·* r > r • r- r - f - f • r r • i * r
    266
    4-(3-acetylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/y)-furanón;
    4-(4-acetylfenyl)-2,2-dimetyl-5 - {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanón;
    4-(4-bifenyl)-2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-[4-( 1 -hydroxyetyl)fenyl]-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-[4-(l-hydroxymetyl)fenyl]-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyI-4-(3-fluórfenyl)-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dimetyI-4-(4-fluórfenyI)-5- {4-(metylsuIfinyl)fenyI} -3(2Z/)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3,5-difluórfenyl)-5-{4-(metylsulfmyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3-chlór-4-fluórfenyl)-2,2-dirnetyl-5-{4-(metyIsulfinyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3-chlór-5-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfinyl)fenyl} -3(2Z/)-furanón;
    4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {4-(metylsulfinyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
    4-(4-/-butylfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(2-fluórfenyl)-5- {4-(metylsulfmyl)fenyl} -3 (2 H)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2//)-fúranón;
    2.2- dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-4-fenyl-3(2//)-furanón;
    4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2ŕ/)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-4-{3-(trifluórmetyl)fenyl}-3(2í/)-fiiranón;
    2.2- dimetyl-5-{4-(metylsuIfmyI)fenyl}-4-{3-(trifluórmetyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
    2.2- dimetyl-4- { 3 -fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl} -5- {4-(metylsulfiny l)fenyl} -3 (2H)furanón;
    4-{3-chIór-5-(trifluórmetyl)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfmyl)fenyl}-3(2//)furanón;
    • · ** r r e · r r r r r e r 9 - r p r r · - r í . i
    267
    4-{3-acetyl-5-(trifluórmetyI)fenyl}-2,2-dirnetyl-5-{4-(rnetylsulfinyl)fenyl}-3(2//)furanón;
    4-{4-acetyl-3-(trifluórmetyl)fenyl}-2,2-dimety 1-5 - {4-(metylsulfinyl)fenyl}-3 (2//)furanón;
    2.2- dimetyl-5- {4-(metyltio)fenyl} -4-(4-nitrofeny l)-3 (27/)-furanón;
    2.2- dimetyl- 4-(4-metoxyfenyl)-5-{4-(metyltio)fenyl}-3(2/ŕ)-furanón;
    4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {4-(metyltio)fenyl} -3(2//)-furanón;
    4- (3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyI}-3(2//)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-3(2//)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-chIór-5-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2í/)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -4-(3,4-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón; 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,5-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {3-(trifluórmetyl)fenyl} -3 (2H)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl} -3(2H)~ furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl }-4- {3-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl} -2,2-dimetyl-3(2//)furanón;
    4-{3-acetyl-5-(trifluórmetyl)fenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2í/) furanón;
    4- {4-acetyl-5-(trifluórmetyl)fenyl} -5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-3(2//) furanón;
    268
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-metylfenyl)-3(2//)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3(2Z/)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3,4-dimetylfenyl)-3 (2//)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2,4-dimetoxyfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2//)-furanón;
    4-(3-acetylfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
    4-(3-acetyl-5-chlórfenyl)-5-{4-(aminosuIfbnyI)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
    4-(3-acetyl-4-chlórfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
    4-(3 -acetyl-4-fluórfenyl)-5 - {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-3 (2 H)- furanón;
    4- (3-acetyl-5-fluórfenyI)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2//)-furanón;
    5- {4-(aminosul fonyl)fenyl} -4-(3 -chlór-4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2//)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-metoxyfenyl)-3(2//)-furanón;
    4-(4-acetylfenyl)- 5-{4-(aminosulfonyl)fenyI}-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
    4-(4-acetyl-3-chlórfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2J7)-furanón;
    4-(4-acetyl-3-fluórfenyl)-5-{4-(aminosuIfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
    4-(4-acetyl-3 -brómfenyl)-5 - {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimety 1-3 (2//)-furanón;
    4- {4-(acetylamino)fenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2H)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-metylfenyl)-3(2//)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2Z/)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-metylfenyI)-3(2//)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {3,4-(metyléndioxy)fenyl} -3(2//)-furanón;
    ŕ p
    269
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2/ľ)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {4-(metyltio)fenyl} -3(2H)-furanón;
    5 - {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyI-4-(3 -fluór-4-fenylfenyl)-3 (2//)-furanón;
    5-{4-(aminosuIfonyl)fenyl}-4-(4-brómfenyl)-2,2-dimetyl-3(2/Y)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(5-/z0-propyl-2-metoxyfenyl)-3(2//)furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(5-/zo-propylfenyl)-3(2/7)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{4-(etyltio)fenyl}-3(2/7)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(2-metoxyfenyl)-3(2//)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyI)fenyl}-4-(4-n-butylfenyl)-2,2-dimetyl-3(277)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,5-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
    5-{4-(aminosuIfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-3(2//)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-hydroxyfenyl)-3(2í/)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(4-fluór-3-metoxyfenyl)-3(2//)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3,5-dimetyl-4-metoxyfenyl)-3(2//)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-etylfenyl)-3(2Z/)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fenylfenyl)-3(2//)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(2-fluórfenyl)-3 (2/7)-furanón;
    4- (3-aminofenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-3(2//)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2ŕ/)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3(2H)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl -4-(5-fluór-2-metylfenyl)-3 (2Z/)-furanón;
    2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-fenyl-3(2//)-furanón;
    270
    2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
    2-etyl-4-(3-fluórfenyl)-2-metyl-5-{4-(rnetylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3-chlórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
    2-etyl-4-(2-fluórfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(4-acetylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(4-acetyl-3 -chlórfenyI)-2-etyl-2-metyl-5- {4-(mety lsulfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanón;
    4-(4-acetyl-3-fluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2í/)-ftiranón;
    4-{4-acetyl-3-(trifluórmetyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyl}-3(2//)furanón;
    4-(3,5-difluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3,4-difluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3-chlór-4-fluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3-chlór-5-fluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2ŕ/)-furanón;
    4-(3,5-dichlórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fiiranón;
    2-etyl-4-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-íuranón;
    2-etyl-2-metyl-4-(4-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fiiranón;
    2-etyl-2-metyl-4-(3-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2//)-furanón;
    4-(3-acetylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3-acetyl-4-fluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3-acetyl-4-chlórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsuIfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4- {3 -(acetylamino)fenyl} -2-etyl-2-metyI-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanón; 2-etyl-2-metyl-4- {3,4-(metyléndioxy)fenyl} -5- (4-(metylsulfonyl)fenyl }-3 (2//)-furanón;
    • F f f r r f t v · F <>
    271
    4-{4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)-fenyI}-3(2//)furanón;
    4- {5-chlór-3 -(trifluórmetyl)fenyl} -2-ety l-2-metyl-5- { 4-(metylsulfony l)-feny 1} -3 (2//)furanón;
    2-etyl-4-{5-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyI}3(2Z/)-furanón;
    2-etyl-4-(4-etylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2-etyl-4-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2-etyl-4-(3 -jzo-propylfenyl)-2-metyl-5 - {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2J7)-furanón;
    2-etyl-4-(4-zzo-propyIfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfónyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2-etyl-4-(3-fluór-4-/zo-propylfenyl)-2-metyl-5-{4“(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2-etyl-4-(5-fluór-4-/zo-propylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3-chlór-4-/z0-propylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)furanón;
    4-(4-/-butylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-n-propyIfenyl)-3(2//)-furanón;
    4-(4-w-butylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3,4-dimetylfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2-etyI-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón;
    4-(3-aminofenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4- {3-(difluórmetyl)fenyI} -2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
    2-etyl-4-{4-(fluórmetyl)fenyl}-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(4-chlórfeny l)-2-etyl-2-metyl-5- {4-(metyI sul fonyl)fenyl} -3 (2//)-furanón;
    272
    2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfbnyl)fenyl}-4-{4-(trifluórmetyl)fenyl}-3(2//)-furanón; 2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(trifluórmetoxy)fenyl}-3(2//)-furanón; 4-(4-chlór-3 -fluórfenyl)-2-ety l-2-metyl-5 - {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2//)-furanón; 2-etyl-4-(4-fluór-2-metylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón;
    2-etyl-4-(5-fluór-2-metylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(27/)-furanón;
    4-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3,5-dimetoxyfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2-etyl-4-(5-fluór-2-metylfenyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-fiiranón;
    2-etyl-4-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-2-metyI-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3,5-difluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metyIsulfbnyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3,5-dichlórfenyI)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4- (3,5-dimetyl-4-metoxyfenyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/7)furanón;
    2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-3(2ŕ/)-furanón;
    5- {4-(aminosulfbnyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-fenyl-3(2//)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-(4-fluórfenyl)-2-metyl-3(2Z/)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-4-(3-fluórfenyl)-2-metyl-3(2//)-furanón;
    5-{4-(arninosulfonyI)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-(3-metylfenyl)-3(2//)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2-etyl-2-metyl-3(2í/)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(4-chlórfenyl)-2-etyl-2-metyl-3(2//)-furanón;
    5-(4-aminosulfonylfenyl)-2-etyl-2-metyl-4-{3-(trifluórmetyl)fenyl}-3(277)-furanón;
    5-(4-aminosulfonylfenyl)-2-etyl-2-metyl-4-{3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl}-3(2//)furanón;
    r »
    273
    5-(4-aminosulfonylfenyl)-4-{3-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-3(2//)furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyI-4-{4-(trifluórmetyl)fenyl}-3(2/7)-furanón;
    5 - {4-(aminosulfonyl)fenyl} -4-(3,5-difluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-3 (2//)-furanón;
    5-{4-(aminosuIfonyl)fenyl}-4-(3,5-dichlórfenyl)-2-etyl-2-metyI-3(2//)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(3,4-difluórfenyl)-2-etyl-2-metyl-3(2//)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-3(2/7)-furanón;
    4-(4-acetylfenyl)- 5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}- 2-etyl-2-metyl-3(2//)-furanón;
    4-(4-acetyl-3-chIórfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-3(2//)-furanón;
    4-(4-acetyl-3-fluórfenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)fenyI}-2-etyl-2-metyl-3(2//)-furanón;
    4- {4-acetyl-4-(trifluórmetyl)fenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-3(2//) furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-(4-fluór-3-metoxyfenyl)-2-metyl-3(2//)-ťuranón;
    2.2- dietyl -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-fenyl-3(2//)-furanón;
    2.2- dietyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(3-chlórfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dietyl-4-(3-metylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyI)fenyl}-3(2/7)-furanón;
    2.2- dietyl-4-(3-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón;
    2.2- dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{3-(trifluórmetyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dietyl-4-{3-fluór-5-(trifIuórmetyl)fenyl}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanón;
    4-{3-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl}-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)furanón;
    r
    274
    2.2- dietyl-4-(4-fluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    4-(4-chlórfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dietyl-4-(4-metyIfenyl)-5-{4-(metyIsulfonyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- dietyl-4-(4-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsuIfbnyl)fenyl}-3(2//)-furanón;
    2.2- diéty 1-5 - {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {4-(trifluórmetyl)fenyl} -3(2//)-furanón;
    4-(4-acetyl-3-chlórfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(rnetylsulfonyl)fenyl}-3(2Z/)-furanón;
    4-(4-acetylfenyl)-2J2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4-(4-acetyl-3-fluórfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4-(4-acetyl-2-chlórfenyI)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyI}-3(2Ä)-fiiranón;
    4-(4-acetyl-2-fluórfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metyIsuIfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2.2- dietyl-4-(3,4-difluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2.2- dietyl-4-(3,5-difluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyI}-3(2A)-furanón;
    2.2- dietyl-4-(2,5-difluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón; 4-(3-chlór-5-fluórfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2.2- dietyl-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2.2- dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-n-propylfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dietyl-4-(2,4-difluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/z)-furanón; 4-(4-/-butylfenyl)-2,2-dietyl-5{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/z)-furanón;
    2.2- dietyl-4-(3,4-dimetylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2.2- dietyl-4-(4-z'zo-propylfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/z)-furanón; 4-(3-acetylfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2h)-furanón; 4-(3-chlór-4-fluórfenyl)-2,2-dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2.2- dietyl-4-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/z)-furanón;
    p í» r p - r * r r r p • f - P r r r »
    275
    4-(3-chlór-4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyI}-(2A)-furan-3-tión;
    2.2- dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -(2A)-furan-3-tión;
    2.2- dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-(2A)-furan-3-tión;
    4- (3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metyIsulfonyl)fenyl}-(2A)-furan-3-tión;
    5- [4-{(acetylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyI)-3(2A)-furanón;
    5-[4-{(butyrylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-[4-{(n-metylamino)sulfonyl}fenyl]-4-(3-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-[4-{(n-etylamino)sulfonyl}fenyl]-4-(3-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorú reprezentuje nasledujúci vzorec III:
    ΙΠ kde
    Y predstavuje alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, (Nacylamino)sulfonyl, (N-alkylamino)sulfonyl alebo alkyltio;
    Z predstavuje atóm kyslíka alebo síry; kde m a n sú celé Čísla od 1 do 3 vrátane, za predpokladu, že (m + n) < 4;
    276
    P je vybrané z atómu kyslíka a metylénového radikálu (-CH2-); a každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, halogeno, alkylu, halogenoalkylu, alkoxy, halogenoalkoxy, acylu, nitro, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, N-acylamino, N-(haloacyl)amino, formylu, kyano, azido, hydroxy, alkyltio, alkylsulfonylu, fenylu, alkoxyalkylu a hydroxyalkylu, alebo dve susediace skupiny z R3 až R7 tvoria spolu metyléndioxy;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, v ktorej
    Y je vybrané z (nižší alkyl)sulfonylu, aminosulfonylu, (nižší alkyl)sulfinylu, (nižší N-acylamino)sulfonylu, (nižší N-alkylamino)sulfonylu a (nižší alkyl)tio;
    Zje vybrané z atómu kyslíka a síry; kde m a n sú celé čísla od 1 do 3 vrátane, za predpokladu, že (m + n) < 4;
    P je vybrané z atómu kyslíka a metylénového radikálu (-CH2-);
    a každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, halogeno, alkylu, halogenoalkylu, alkoxy, halogenoalkoxy, acylu, nitro, amino, N-alkylamino,
    Ν,Ν-dialkylamino, N-acylamino, N-(haloacyl)amino, formylu, kyano, azido, hydroxy, alkyltio, alkylsulfonylu, fenylu, nižšieho alkoxyalkylu a nižšieho hydroxyalkylu, alebo dve susediace skupiny z R3 až R7 tvoria spolu metyléndioxy;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 9, v ktorej
    Y je vybrané z metylsulfonylu, aminosulfonylu, metylsulfinylu, (Nr 277 acetylamino)sulfonylu, (N-propionylamino)sulfonylu, (N-butyrylamino)sulfonylu, (Nmetylamino)sulfonylu, (N-etylamino)sulfonylu a metyltio;
    Zje vybrané z atómu kyslíka a síry;
    m a n sú celé čísla od 1 do 3 vrátane, za predpokladu, že (m + n) < 4; kde P je atóm kyslíka alebo metylénový radikál (-CH2-);
    a každý z R3 to R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, fluóru, chlóru, brómu, metylu, etylu, «-propylu, z'zo-propylu, «-butylu, /zo-butylu, /-butylu, acetylu a propionylu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 10, ktorá je vybraná z nasledujúcej skupiny zlúčenín:
    2- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l-oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
    3- (3-metyIfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
    3-(4-žzo-propylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
    3-(3,5-difluórfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
    3-(2-fluórfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
    3-(3-fluórfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
    3-(3-chlórfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
    3-(4-fluórfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
    3-(4-acetylfenyl)-2- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -1 -oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
    3-(4-acetyl-3-fluórfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
    3-(4-acetyl-3-chlórfenyl)-2-{4-(metylsuIfonyl)fenyl}-l-oxa-spiro[4,4]non-2-en-4-ón;
    278
    2- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3-fenyl-1 -oxa-spiro[4,5]dec-2-en-4-ón;
    2- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3- {3-(trifluórmetyl)fenyl} -1 -oxa-spiro[4,5]dec-2-en-4-ón;
    3 -(3 -metylfenyl)-2- {4-(mety lsulfonyl)feny 1} -1 -oxa-spiro [4,5 ] dec-2-en-4-ón;
    3- (4-acetylfenyl)-2- {4-(metyIsulfbnyl)fenyl} -1 -oxa-spiro[4,5]dec-2-en-4-ón;
    3-(3-fluórfenyl)-2-{4-(metyIsuIfonyl)fenyl}-l,8-dioxa-spiro[4.5]dec-2-en-4-ón;
    3-(3,5-difluórfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxa-spiro[4.5]dec-2-en-4-ón;
    3-(3-chlórfenyl)-2-{4-(metylsuIfonyl)fenyl}-l,8-dioxa-spiro[4.5]dec-2-en-4-ón;
    3-(4-acetylfenyl)-2-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-l,8-dioxa-spiro[4.5]dec-2-en-4-ón;
    2- {4-(metylsulfonyl)fenyl}-3-fenyl-l,8-dioxa-spiro[4.5]dec-2-en-4-ón;
    3- (3 -chlórfenyl)-2- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -1,8-dioxa-spiro[4.5]dec-2 -en-4-ón;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je reprezentovaná vzorcom IV:
    X
    IV kde
    X predstavuje halogeno alebo alkyl;
    Y predstavuje alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, (N-acylamino)
    279 sulfonyl, (N-alkylamino)sulfonyl alebo alkyltio;
    Z predstavuje atóm kyslíka alebo síry;
    a každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, halogeno, alkylu, halogenoalkylu, alkyloxy, nitro, amino, N-acylamino, acylu, formylu, hydroxyalkylu, fenylu a kyano, alebo dve susediace skupiny z R3 až R7 tvoria spolu metyléndioxy;
    alebo jej fannaceuticky prijateľná soľ.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 12, v ktorej
    X predstavuje halogeno alebo nižší alkyl;
    Y je vybrané z (nižší alkylsulfonylu, aminosulfonylu, (nižší alkyl)sulfinylu, (nižší N-acylamino)sulfonylu, (nižší N-alkylamino)sulfonylu a (nižší alkyl)tio;
    Zje vybrané z atómu kyslíka a síry;
    a každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, halogeno, nižšieho alkylu, nižšieho halogenoalkylu, nižšieho alkyloxy, nitro, amino a N-(nižší acyl)amino;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 13, v ktorej
    X predstavuje fluór, chlór, bróm alebo metyl;
    Y je vybrané z metylsulfonylu, etylsulfonylu, aminosulfonylu, metylsulfmylu, etylsulfínylu, (N-acetylamino)sulfonylu, (N-propionylamino)sulfonylu, (Nbutyrylamino)sulfonylu, (N-metylamino)sulfonylu, (N-etylamino)sulfonylu, metyltio a
    280 etyltio;
    Zje vybrané z atómu kyslíka a síry;
    a každý z R3 až R7, ak je prítomný, je nezávisle vybraný z hydrido, fluóru, chlóru, brómu, metylu, etylu, izo-propylu, fluórmetylu, difluórmetylu, trifluórmetylu, metoxy, etoxy, «-propyloxy, zzo-propyloxy, «-butoxy, nitro, amino, N-acetylamino a Npropionylamino;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 14, ktorá je vybraná z nasledujúcej skupiny zlúčenín:
    2.2- dimetyl-5 - {3 -fluór-4-(metyltio)fenyl} -4-fenyl-3 (2A)-furanón;
    2.2- dimetyI-5- {3 -fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl} -4-fenyl-3 (2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyI}-2,2-dimetyI-4-fenyl-3(2A)-furanón;
    4-(2-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2A)-furanón·,
    4-(2-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfínyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4- (2-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5- { 3 -fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2A)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-4-(2-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2h)-furanón;
    4-(3-chIórfenyl)-2,2-dimetyI-5- {3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl} -3(2A)-furanón;
    4- (3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2h)-furanón;
    281
    4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2h)-furanón;
    4- (4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-5- { 3-fluór-4-(metyltio)fenyl} -3 (2A)-furanón;
    4-(3,4-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfmyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4- (3,4-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    5 - {4-(aminosul fonyl)-3 -fluórfenyl} -4-(3,4-dichlórfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2A)-ťuranón;
    2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-(2-fluórfenyl)- 3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5- {3-fluór-4-(metylsulfmyl)fenyI} -4-(2-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimctyl-5 - {3 -fl uór-4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(2-fluórfenyl)-3 (2A)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)- 3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(4-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-diinetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyI} -3(2A)-furanón;
    4- (2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    282
    4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyI-5- {3-fluór-4-(metyltio)fenyl} -3 (2 A)-furanón;
    4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4- (2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón; 4-(2,6-diŕluórfenyl)-2,2-dimetyI-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4-(2,6-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {3-fluór-4-(metylsulfmyl)fenyl} -3(2A)-furanón;
    4- (2,6-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-4-(2,6-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón; 4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl} -3 (2 A)-furanón;
    4- (3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyI)-3-fluórfenyl}-4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyI-3(2A)-furanón;
    4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2A)-fiiranón;
    4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4- (3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyI-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyI-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-(2-trifluórmetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(2-trifluórmetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsuIfonyl)fenyl}-4-(2-trifluórmetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyI}-2,2-dimetyl-4-(2-trifluórmetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfmyl)fenyl}-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyI-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyI}-4-(3-trifluónnetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    r ŕ r r
    283
    5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-trifluónnetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfmyl)fenyl}-4-(4-triťluórmetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-fIuór-4-(metylsulfbnyl)fenyl}-4-(4-trifluórmetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-2,2-dimetyI-4-(4-trifluórmetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-f1uór-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-nitrofenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- d imetyl-5- {3 -fluór-4-(metylsulfinyI)fenyl} -4-(4-nitrofenyl)-3 (2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-nitrofenyl)-3(2A)-ťuranón;
    5-{4-(aminosuIfonyl)-3-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-nitrofenyl)-3(2A)-furanón;
    4-(4-aminofenyl)-2,2-dimetyl-5- {3-fluór-4-(metyltio)fenyl} -3 (2A)-furanón;
    4-(4-aminofenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulťinyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4-(4-aminofenyl)-2,2-dimetyI-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/j)-furanón;
    4-(4-aminofenyl)-5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyI}-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    4-{4-(acetylamino)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4-{4-(acetylamino)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsuIfinyl)fenyl}-3(2A)furanón;
    4-{4-(acetylamino)fenyl}-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl)-3(2A)furanón;
    4-{4-(acetylamino)fenyl}-5-{4-(aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-3(2A)furanón;
    4-(3-chlórfenyl)-5- { 3 -fluór-4-(metyltio)fenyl} -4-(3-metoxy fenyl)-3 (2A)-fiiranón; 4-(3-chlórfenyl)-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-metoxyfenyl)-3f2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5- {2-fluór-4-(metyltio)fenyl} -4-fenyl-3(2A)-furanón;
    284
    2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-fenyl-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyI)-2-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2A)-furanón;
    4-(2-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4-(2-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {2-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4- (2-chIórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyI}-3(2A)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluórfenyl}-4-(2-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2/i)-furanón;
    4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyI-5-{2-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyI-5-{2-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2A)-ftiranón;
    4- (3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluórfenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-(2-fluórfenyl)- 3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfínyl)fenyl}-4-(2-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfonyI)fenyl}-4-(2-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-2-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-fIuórfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5- {2-fluór-4-(metyltio)fenyl} -4-(3 -fluórfenyl)- 3 (2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfínyl)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    5- {4-(aminosuIfonyl)-2-fluórfenyl} -2,2-dimetyl-4-(3-fIuórfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(4-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-2-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    285
    4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4-(2,4-difluórfenyI)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4- (2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-fiiranón;
    5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluórfenyl}-4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4- (2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2A)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluórfenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2A)-fúranón;
    4-(3,4-difluórfenyI)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4- (3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluórfenyl}-4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyltio)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4- (3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyIsulfonyl)fenyl}-3(2/z)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)-2-fluórfenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-fúranón;
    2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2A)-fiiranón;
    2.2- dimetyl-5-{2-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-2-fluórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{3-bróm-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2A)-furanón;
    5-{3-bróm-4-(metyIsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2A)-furanón;
    5 - { 3-bróm-4-(metylsulfinyl) fenyl} -2,2-dimetyl-4-fenyl-3 (2A)-furanón;
    286
    5-{4-(aminosulfonyl)-3-brómfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2A)-íuranón;
    5-{3-bróm-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{3-bróm-4-(metylsulfonyl)fenyI}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5- { 3 -bróm-4-(metylsulfinyl)fenyl} -4-(3 -chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2A)-furanón;
    5-{4-(aminosuIfonyl)-3-brómfenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5- {3 -bróm-4-(metyltio)fenyl} -4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2A)-furanón;
    5-{3-bróm-4-(metylsulfonyl)fenyI}-4-(4-chlórfenyI)-2,2-dimetyl-3(2A)-fiiranón;
    5- {3-bróm-4-(metylsulfinyl)fenyl} -4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-3-brómfenyl}-4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5- {3 -bróm-4-(metyltio)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3 -fluórfeny l)-3 (2A)-furanón;
    5-{3-bróm-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{3-bróm-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyI-4-(3-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-3-brómfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{3-bróm-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{3-bróm-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{3-bróm-4-(metylsulfmyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-3-brómfenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyI)-3(2/z)-furanón;
    5-{3-bróm-4-(metyltio)fenyl}-4-(2,4-difluórfenyI)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{3-bróm-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2,4-difIuórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-fiiranón;
    5-{3-bróm-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-3-brómfenyl}-4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{3-bróm-4-(metyltio)fenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{3-bróm-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    r p
    287 {3-bróm-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    {4-(aminosulfonyl)-3-brómfenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-fiiranón;
    {3-bróm-4-(metyltio)fenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    { 3 -bróm-4-(metylsul fonyl)fenyl} -4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    {3 -bróm-4-(metyIsulfinyl)fenyl} -4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2A)-furanón;
    {4-(aminosulfonyl)-3-brómfenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    {3 -bróm-4-(metyltio)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3 (2A)-furanón;
    {3-bróm-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    {3-bróm-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2A)-ftiranón;
    {4-(aminosulfonyl)-3-brómfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2Ä)-furanón;
    {3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2A)-furanón;
    {3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-fenyl-3 (2A)-furanón;
    {3-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4'fenyl-3(2A)-furanón;
    {4-(aminosulfonyl)-3-chlórfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2A)-furanón;
    {3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-íuranón;
    {3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyI}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    {3 -chlór-4-(metylsulfmyl)fenyl} -4-(3 -chlórfeny l)-2,2-dimetyl-3 (2A)-furanón;
    {4-(aminosulfonyl)-3 -chlórfenyl} -4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3 (2A)-furanón;
    {3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)~fiiranón;
    {3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-fiiranón;
    {3-chlór-4-(metylsuIfinyl)fenyl}-4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    {4-(aminosulfonyl)-3-chlórfenyl}-4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    55555555555555555555555-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    288
    5-{3-chlór-4-(metylsulfonyI)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{3-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-3-chlórfenyl}-4-(3-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{3-chlór-4-(rnetyltío)fenyl}-4-(4-fluórfenyl)-2,2-dirnetyl-3(2/i)-furanón;
    5-{3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-fluórfenyI)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{3-chlór-4-(melyIsuIfmyl)fenyl}-4-(4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-3-chlórfen.yl}-4-(4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2/?)'furanón;
    5- {3-chlór-4-(metyItio)fenyl} -4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{3-chlór-4-(metyIsuIfinyl)fenyl}-4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-3-chlórfenyl}-4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{3-chlór-4-(metyltio)fenyI}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{3-chIór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5- {3 -chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl} -4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-3-chlórfenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{3-chlór-4-(metyItio)fenyl}-4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{3-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-3-chlórfenyl}-4-(3,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{3-chlór-4-(metylsulfonyl)feny]}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5- {3-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl} -4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-3-chlórfenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    289
    4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metyltio)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metylsulfínyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4- (3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-fiiranón;
    5- {4-(aminosulfonyl)-3-metylfenyI}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{3-chlór-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{3-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{3-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-3-chlórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3(2A)-furanón;
    5- {2-chlór-4-(metyltio)fenyl} -2,2-dimetyl-4-fenyl-3 (2A)-furanón;
    5-{2-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2A)-furanón;
    5-{2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2A)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)-2-chlórfenyl} -2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2A)-furanón;
    5-{2-chlór-4-(metyltio)fenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5- {2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(3 -chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{2-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-2-chlórfenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{2-chlór-4-(metyltio)fenyl}-2,2-dimetyI-4-(3-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{2-chlór-4-(metylsulfmyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3(2A)-furanón.
    5-{4-(aminosulfonyl)-2-chlórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3(2A)-fiiranón;
    5 - {2-chlór-4-(metyltio)fenyl} -2,2-dimety I-4-(4-fluórfenyl)-3 (2A)-furanón;
    5-{2-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    5- {2-chlór-4-(metylsulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-3(2A)-furanón.
    r 290
    5-{4-(aminosuIfonyl)-2-chlórfenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-3(2A)-furanón;
    5-{2-chlór-4-(metyltio)fenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{2-chIór-4-(rnetylsulfonyI)fenyl}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dirnetyl-3(2A)-furanón;
    5-{2-chlór-4-(metyIsuIfinyl)fenyI}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-2-chIórfenyI}-4-(2,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2Ä)-furanón;
    5 - {2-chIór-4-(metyltio)fenyI} -4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyI-3 (2/z)-furanón;
    5-{2-chlór-4-(metylsulfonyI)fenyI}-4-(3,5-difluórfenyI)-2,2-dimetyI-3(2A)-furanón;
    5-{2-chlór-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2Ä)-fiiranón;
    5-{4-(aminosulfbnyl)-2-chlórfenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-metyl-4-(metyltio)fenyl}-4-fenyl-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-metyl-4-(metylsulfinyl)fenyl}-4-fenyl-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{3-metyl-4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-fenyl-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)-3-metylfenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5~{3-metyl-4-(metyltio)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{3-metyl-4-(rnetylsulfinyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-5-{3-metyl-4-(rnetylsulfbnyl)fenyl}-3(2A)-furanón; 5-{4-(aminosulfbnyl)-3-metylfenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-fluórfenyl)-3(2A)-furanón; 4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metyltio)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5 - {3 -metyl-4-(metylsulfínyl)fenyl} >3 (2A)-furanón;
    4- (3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-metyl-4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)-3-metylfenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-3(2A)-fiiranón; 5-{3-chlór-4-(«-metylaminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2h)-furanón; 5-{3-chlór-4-(n-etylaminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2A)-furanón;
    e r
    291
    5-[4-{(acetylamino)sulfonyl}-3-chlórfenyl]-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2A)-furanón;
    5-[3-chlór-4-{(«-M-propionylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2Ä)-ťuranón;
    5-[3-chlór-4-{(n-w-butyrylamino)sulfonyl}fenyl]-2,2-dimetyl-4-fenyl-3(2A)-furanón;
    4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metyltio)fenyl}-(2A)-furan-3-tión;
    4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-4-(metylsulfonyl)fenyl}-(2A)-furan-3-tión;
    4- (3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-5- {3-fluór-4-(metylsulfinyl)fenyl} -(2A)-furan-3-tión;
    5- {4-(aminosulfonyl)-3-ťluórfenyl}-4-(3-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-(2A)-furan-3-tión;
    4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-(4-metyltio)fenyl}-(2A)-furan-3-tión;
    4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-(4-metylsulfonyl)fenyl}-(2A)-fiiran-3-tión;
    4- (3,5-difluórfenyI)-2,2-dimetyl-5-{3-fluór-(4-metylsulfinyl)fenyl}-(2A)-furan-3-tión;
    5- {(4-aminosulfonyl)-3-fluórfenyl}-4-(3,5-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-(2A)-furan-3-tión;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je reprezentovaná vzorcom V:
    ,AR Z
    Ri R2 kde
    Y predstavuje alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl, (N-acylamino) sulfonyl, (N-alkylamino)sulfonyl alebo alkyltio;
    Z predstavuje atóm kyslíka alebo síry; kde Ri and R2 sú nezávisle vybrané
    292 metylového a etylového radikálu;
    a AR je substituovaná alebo nesubstituované aromatická skupina 5 až 10 atómov s výnimkou substituovanej alebo nesubstituovanej fenylovej skupiny;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 16, v ktorej
    Y je vybrané z (nižší alkyl)sulfonylu, aminosulfonylu a (nižší Nacylamino)sulfonylu;
    Z je vybrané z atómu kyslíka a síry;
    Ri a R2 sú nezávisle vybrané z metylového a etylového radikálu;
    a AR je vybrané z nasledujúcich špecifických aromatických skupín:
    kde každý z Rg až R19, ak je prítomný, je vybraný z hydrido, halogeno, nižšieho alkylu, nižšieho acylu, nižšieho halogenoalkylu, nižšieho alkoxy, formylu,
    293 kyano, nitro, amino, azido a N-acylamino;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 17, v ktorej
    Y je vybrané z metylsulfonylu, etylsulfonylu, aminosulfonylu, (Nacetylamino)sulfonylu a (N-propionylamino)sulfonylu;
    Zje vybrané z atómu kyslíka a síry;
    Rl a R2 sú nezávisle vybrané z metylového a etylového radikálu;
    a každý z Rg až R19, ak je prítomný, je vybraný z hydrido, fluóru, chlóru, brómu, metylu, etylu, Zzo-propylu, acetylu, n-propionylu, trifluórmetylu, metoxy, etoxy a formylu;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 18, ktorá je vybraná z nasledujúcej skupiny zlúčenín:
    2.2- dimetyl-5-{4-(metyltio)fenyl}-4-(3-tienyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-{2-(3-metyltienyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-{2-(5-formyltienyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    4-(2-benzo[b]tienyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyI} -4-( 1 -naftyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2-pyridyl)-3(2A)-furanón;
    4-(2-benzo[b]furanyl)-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    f r
    294
    2.2- dimetyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(2-naftyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-4- {5-(2-fluórtienyl} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-{5-(3-fluórtienyl}-5-{4-(metyIsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-4- {4-(2-fluórtienyl} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{4-(metylsuIfbnyl)fenyl}-4-(2-tienyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-tienyl)-3(2/z)-furanón;
    4-{2-(5-acetyltienyl)}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(2-furanyl)-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-(3 -furanyl)-5- {4-(metylsulfonyl) fenyl} -3 (2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-{5-(3-fluórfuranyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-{5-(2-fluórfuranyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-4- {4-(2-fluórfuranyl)} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2A)-furanón;
    2,2-dimetyl-4- {4-( 1 -n-metylpyrazolyl)} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-4- {4-( 1 -n-etylpyrazolyl)} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5- {4-(metylsul fonyl)fenyl} -4-(4-pyridyl)-3 (2A)-fiiranón;
    2.2- dimetyl-4-{3-(6-metoxypyridyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-4- {4-( 1 -n-wo-propylpyrazolyl)} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(5-pyrimidinyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-{3-(6-metyIpyridyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/j)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-{2-(5-formyl-4-metyltienyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2.2- dimetyl-4-[2-{5-(l,3-dioxolan)-2-yl}tienyl]-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)fiiranón;
    4-{2-(5-brómtienyl)}-2,2-dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    295
    2.2- dimetyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-pyrazolyl)-3(2A)-fiiranón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-2-metyl-4-(2-pyridyl)-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-(3-pyridyl)-3(2/z)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-(4-pyridyl)-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-{4-(l-n-metylpyrazolyl)}-3(2A)-fnranón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-ety 1-4- {4-( 1 -n-etylpyrazolyl)} -2-metyl-3 (2 A)-furanón; 5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-2-metyl-4- {4-( 1 -n-z'zo-propylpyrazoly 1)} -3 (2A)furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-2-metyl-4-(3-tienyl)-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-{4-(2-fluórtienyl)}-2-metyl-3(2/z)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-{5-(2-fluórtienyl)}-2-metyl-3(2A)-fiiranón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyI} -2-etyl-4- {5-(3-fluórtienyl)} -2-metyl-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-(2-furanyl)-2-metyl-3(2A)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-ety 1-4-(3 -furanyl)-2-metyl-3 (2/z)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyI}-2-etyl-4-{5-(3-fluórfuranyl)}-2-metyl-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2-etyl-4-{4-(2-fluórfuranyl)}-2-metyl-3(2A)-fiiranón;
    5 - {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2-etyl-4- {5-(2-fluórfuranyl)} -2-metyl-3 (2A)-furanón;
    2.2- dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-tienyl)-3(2/z)-furanón;
    2.2- dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2-tienyl)-3(2A)-fiiranón;
    2.2- dietyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(2-pyridyl)-3(2A)-furanón;
    2.2- d iety 1-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl }-4-(4-pyridyl)-3(2A)-fnranón;
    2.2- dietyl-4- {4-( 1 -n-metylpyrazolyl)} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2A)-furanón;
    2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(3-pyridyl)-3(2A)-furanón;
    296
    2-etyl-2-metyl-4- {4-( 1 -n-metylpyrazolyl) }-5- {4-(metylsulfonyl)fenyI}-3(2A)-furanón;
    2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-(4-pyrazolyl)-3(2A)-furanón;
    2-etyl-4-{4-(l-n-etylpyrazolyl)}-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(l-n-/zo-propylpyrazolyl)}-3(2A)furanón;
    2-etyl-2-metyl-4- {3-(6-metoxypyridyl)} -5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3 (2A)-furanón;
    2-etyl-2-metyl-4-{3-(6-metylpyridyl)}-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2/ľ)-furanón;
    2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(3-tienyl)-3 (2A)-furanón;
    2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-4-{4-(2-fluórtienyl)}-3(2A)-furanón;
    2-etyl-4-(2-furanyl)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2-elyl-4-(3-furanyI)-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyI}-3(2A)-furanón;
    2-etyl-4-{5-(3-fluórfuranyl}-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2-etyl-4- {5-(2-fluórfuranyl} -2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2A)-furanón;
    2-etyl-4- {4-(2-fluórfuranyl} -2-metyl-5- {4-(metylsuIfonyI)fenyl} -3(2A)-furanón;
    4-(2-benzo[b]tienyl)-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón; 4-(2-benzo[b] furanyl)-2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2A)-ťuranón;
    2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4-(2-tienyl)-3(2A)-fiiranón;
    2-etyl-4- {5-(2-fluórtienyl)} -2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -3(2A)-furanón;
    4- {2-(5-acetyltienyl)}-2-etyl-2-metyl-5-{4-(metylsulfonyl)fenyl}-3(2A)-furanón;
    2-etyl-2-metyl-5-{4-(metyIsulfonyl)fenyl}-4-{2-(5-metyltienyl)}-3(2A)-furanón; 2-etyl-2-metyl-5- {4-(metylsulfonyl)fenyl} -4- {2-(3-metyltienyl)} -3(2A)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(2-furanyl)-3 (2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-furanyl)-3(2A)-furanón;
    297
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4'{5-(3-fluórfuranyl)}-3(2/z)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {5-(2-fluórfuranyl)}-3(2A)-furanón;
    5 - {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {4-(2-fluórfuranyl)} -3 (2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4'(3-tienyl)-3(2/z)-furanón;
    5 - {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-(2-tienyl)-3 (2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-{4-(2-fluórtienyl)}-3(2/?)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {5-(2-fluórtienyl)} -3(2/j)-furanón;
    5 - {4-(aminosulfonyl) fenyl} -2,2-dimetyl-4- {5-(3 -fluórtienyl} -3 (2A)-furanón;
    5-{4-(aminosuIfonyl)fenyl}-4-(2-benzo[b]tienyI)-2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-4-(2-benzo[b]furanyl)- 2,2-dimetyl-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2 dimetyl- 4-(2-naítyl)-3(2A)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4-( 1 -naftyl)-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(2-pyridyl)-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(3-pyridyl)-3(2A)-furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-pyridyl)-3(2A)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl) fenyl} -2,2-dimety 1-4- {4-( 1 -n-metylpyrazolyl)} -3 (2/z)-furanón;
    5- {4-(aminosulfonyl)fenyl} -2,2-dimety 1-4- {4-( 1 -n-ety lpyrazoly 1)} -3 (2A)-furanón;
    5- {4-(aminosuIfonyl)fenyl} -2,2-dimetyl-4- {4-( 1 -n-/zo-propylpyrazolyl)} -3 (2A)furanón;
    5-{4-(aminosulfonyl)fenyl}-2,2-dimetyl-4-(4-pyrazolyl)-3(2A)-furanón;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    298
  20. 20. Použitie α-brómizobutyrylkyanidu v reakcii s 1,2-diaryletanónom v prítomnosti zásady na syntézu 4,5-diaryl-2,2-dimetyl-3(2//)-furanónových derivátov vzorca I, ako je definované v nasledujúcej schéme:
    kde
    Y je vybrané z alkyltio a alkylsulfonylu;
    X je vybrané z hydrido, halogeno a alkylu;
    a AR má rovnaké významy ako vo vzorci I z nároku 1.
  21. 21. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 - 19 na liečenie zápalovej choroby.
  22. 22. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 - 19 na liečenie choroby, spojenej so zápalom.
  23. 23. Farmaceutická kompozícia, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 - 19 na liečenie choroby, spôsobenej cyklooxygenázou 2.
    * r
    299
  24. 24. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 - 19 na liečenie choroby, citlivej na nesteroidné protizápalové liečivá.
  25. 25. Použitie sulfoxidovej zlúčeniny, ktorá je reprezentovaná vzorcom VI, ako prekurzora pre zodpovedajúcu sulfónovú zlúčeninu, ktorá je reprezentovaná vzorcom
    VII:
SK1451-2001A 1999-04-14 2000-04-12 4,5-Diaryl-3(2H)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors SK286314B6 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019990013170A KR20000066223A (ko) 1999-04-14 1999-04-14 디아릴-3(2ｈ)퓨라논 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
KR1019990029779A KR20010010728A (ko) 1999-07-22 1999-07-22 2,2-디알킬-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
KR1019990039043A KR20010027342A (ko) 1999-09-13 1999-09-13 2,2-디알킬-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 술폰아마이드 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
KR1020000016866A KR20010094519A (ko) 2000-03-31 2000-03-31 2,2,4,5-사중 치환된 3(2ｈ)-퓨라논 유도체의 제조 방법
KR1020000017647A KR20010094161A (ko) 2000-04-04 2000-04-04 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물
PCT/KR2000/000339 WO2000061571A1 (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-diaryl-3(2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14512001A3 true SK14512001A3 (sk) 2002-04-04
SK286314B6 SK286314B6 (en) 2008-07-07

Family

ID=27532305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1451-2001A SK286314B6 (en) 1999-04-14 2000-04-12 4,5-Diaryl-3(2H)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6492416B1 (sk)
EP (1) EP1109799B1 (sk)
JP (1) JP3844657B2 (sk)
KR (1) KR20010111584A (sk)
CN (1) CN1166658C (sk)
AT (1) ATE256672T1 (sk)
AU (1) AU767811B2 (sk)
BR (1) BRPI0011172B8 (sk)
CA (1) CA2369979C (sk)
CZ (1) CZ300766B6 (sk)
DE (1) DE60007267T2 (sk)
DZ (1) DZ3265A1 (sk)
EA (1) EA004432B1 (sk)
ES (1) ES2213007T3 (sk)
HK (1) HK1046413B (sk)
HU (1) HU227863B1 (sk)
IL (2) IL145305A0 (sk)
MA (1) MA25406A1 (sk)
MX (1) MXPA01010312A (sk)
NO (1) NO327814B1 (sk)
NZ (1) NZ514101A (sk)
PL (1) PL204249B1 (sk)
PT (1) PT1109799E (sk)
SK (1) SK286314B6 (sk)
TR (1) TR200102958T2 (sk)
WO (1) WO2000061571A1 (sk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000066223A (ko) * 1999-04-14 2000-11-15 서경배 디아릴-3(2ｈ)퓨라논 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
KR20010094161A (ko) * 2000-04-04 2001-10-31 서경배 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물
KR20010010728A (ko) * 1999-07-22 2001-02-15 서경배 2,2-디알킬-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를 함유하는 시클로옥시게네이즈-2 저해제 조성물
MXPA03000161A (es) * 2000-05-22 2004-02-26 Reddy Research Foundation Compuestos novedosos los cuales tienen actividad antiinflamatoria, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
HU229440B1 (en) 2000-06-13 2013-12-30 Wyeth Corp Analgesic and anti-inflammatory compositions containing gox-2 inhibitors
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US7041280B2 (en) 2001-06-29 2006-05-09 Genzyme Corporation Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity
US6858592B2 (en) 2001-06-29 2005-02-22 Genzyme Corporation Aryl boronic acids for treating obesity
WO2003018575A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-substituted-3(2h)-furanones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
US6667330B2 (en) * 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
ES2213485B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
ES2214129B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 3-fenilfuran-2-onas.
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050113409A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith
JP4641772B2 (ja) * 2003-10-23 2011-03-02 長谷川香料株式会社 フラノンの製造方法
WO2005094815A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Amorepacific Corporation Dual inhibition of cyclooxygenase-2 and carbonic anhydrase
US20080306146A1 (en) * 2005-11-02 2008-12-11 Amorepacific Corporation Dosing Regimens for Cox-2 Inhibitor
WO2007124541A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Cambridge Scientific Pty Ltd Cox-2 inhibitor
WO2008094574A2 (en) * 2007-01-30 2008-08-07 Biogen Idec Ma Inc. Furanone compounds and methods of making and using the same
TWI634114B (zh) * 2013-05-08 2018-09-01 永恒生物科技公司 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
WO2015080435A1 (ko) * 2013-11-26 2015-06-04 화일약품주식회사 4-(3-(3-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸란-2-일)벤젠설폰아마이드의 제조 방법
US10413520B2 (en) 2014-01-29 2019-09-17 Crystalgenomics, Inc. Oral pharmacological composition including 5-{4-(amino sulfonyl)phenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorophenyl)-3(2H)-furanone having crystalline structure with excellent stability
KR101446601B1 (ko) * 2014-01-29 2014-10-07 크리스탈지노믹스(주) 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2h)-퓨라논을 포함하는 약학적 조성물 및 캡슐 제형
CN104926797B (zh) * 2014-06-10 2019-04-16 北京元博方医药科技有限公司 呋喃酮衍生物、制备方法及用途
CN104098535A (zh) * 2014-07-25 2014-10-15 南通市华峰化工有限责任公司 一种4-(3-氟苯基)-2,2-二甲基-5-(4-(甲硫基)苯基)呋喃-3(2h)-酮的制备方法
RU2563876C1 (ru) * 2014-11-11 2015-09-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) Способ получения 2,2-диалкил-4,5-диарилфуран-3(2н)-онов
CN106866558B (zh) * 2015-08-21 2019-07-30 宁波百思佳医药科技有限公司 酰基三氮唑类化合物及其制备方法和应用
RU2631317C1 (ru) * 2016-05-13 2017-09-21 Общество с ограниченной ответственностью "Органик Эмиттерс" Селективные ингибиторы циклооксигеназы и способ их получения
WO2018049008A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Trustees Of Tufts College Dash inhibitors, and uses related thereto
CN111303085B (zh) * 2020-03-13 2022-04-01 西安瑞联新材料股份有限公司 5-溴-2,2-二甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)呋喃-3(2h)-酮的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63313719A (ja) * 1987-06-15 1988-12-21 T Hasegawa Co Ltd 香料組成物
JPH0745483B2 (ja) * 1987-09-26 1995-05-17 長谷川香料株式会社 フラノン類の製造方法
JPH0825864B2 (ja) * 1988-12-16 1996-03-13 長谷川香料株式会社 柴外線吸収剤
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
WO1996019469A1 (en) * 1994-12-21 1996-06-27 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors
US5698585A (en) * 1995-04-13 1997-12-16 Kikkoman Corporation Pharmaceutical preparation for prevention and/or treatment for cataract
UA57002C2 (uk) * 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування

Also Published As

Publication number Publication date
PL351125A1 (en) 2003-03-24
TR200102958T2 (tr) 2002-05-21
DE60007267T2 (de) 2004-09-16
AU767811B2 (en) 2003-11-27
NZ514101A (en) 2001-09-28
IL145305A (en) 2006-10-31
DZ3265A1 (fr) 2000-10-19
DE60007267D1 (de) 2004-01-29
BRPI0011172B8 (pt) 2021-05-25
HU0200623D0 (en) 2002-03-28
CZ20013662A3 (cs) 2002-02-13
CN1166658C (zh) 2004-09-15
AU4148000A (en) 2000-11-14
IL145305A0 (en) 2002-06-30
ATE256672T1 (de) 2004-01-15
CZ300766B6 (cs) 2009-08-05
NO20014986D0 (no) 2001-10-12
EP1109799B1 (en) 2003-12-17
HUP0200623A2 (hu) 2002-07-29
MA25406A1 (fr) 2002-04-01
JP2002541251A (ja) 2002-12-03
US6492416B1 (en) 2002-12-10
EA200100958A1 (ru) 2002-06-27
JP3844657B2 (ja) 2006-11-15
PT1109799E (pt) 2004-05-31
EA004432B1 (ru) 2004-04-29
SK286314B6 (en) 2008-07-07
HU227863B1 (en) 2012-05-29
CA2369979C (en) 2009-12-08
NO327814B1 (no) 2009-09-28
HUP0200623A3 (en) 2002-10-28
PL204249B1 (pl) 2009-12-31
KR20010111584A (ko) 2001-12-19
CA2369979A1 (en) 2000-10-19
EP1109799A1 (en) 2001-06-27
NO20014986L (no) 2001-11-01
ES2213007T3 (es) 2004-08-16
WO2000061571A1 (en) 2000-10-19
HK1046413B (zh) 2005-05-27
HK1046413A1 (en) 2003-01-10
MXPA01010312A (es) 2005-07-25
CN1348447A (zh) 2002-05-08
BRPI0011172B1 (pt) 2017-05-16
BR0011172A (pt) 2002-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14512001A3 (sk) 4,5-Diaryl-3(2H)-furanónové deriváty ako inhibítory cyclooxygenázy 2
US6180651B1 (en) Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
JP2977137B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環
US5418254A (en) Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
SK283023B6 (sk) Ortosubstituované fenylové zlúčeniny a farmaceutické prostriedky na ich báze
HUT77668A (hu) Vírusellenes hatású 5,6-dihidropiron-származékok és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5807873A (en) Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
AU706518B2 (en) Bisarylcyclobutene derivates as cyclooxygenase inhibitors
AU717146B2 (en) Novel furan diarylmethylidene derivatives, method for their preparation and therapeutical uses thereof
JP2000505421A (ja) Ｃｏｘ―２阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン
JPH09509159A (ja) 炎症の治療のための置換スピロ化合物
KR100495389B1 (ko) 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서의4,5-디아릴-3(2ｈ)-퓨라논 유도체
JP3490406B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環
US7354936B2 (en) 2-phenylpyran-4-one derivatives
HU228070B1 (hu) 4,5-Diaril-3(2H9-furanonszármazékok, mint a ciklooxigenáz-2 inhibitorai, diaril-oxaspiro-biciklusos származékok

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20200412