SK12832003A3 - Nové použitie triedy peptidových zlúčenín na ošetrovanie neuropatickej zápalovej bolesti - Google Patents
Nové použitie triedy peptidových zlúčenín na ošetrovanie neuropatickej zápalovej bolesti Download PDFInfo
- Publication number
- SK12832003A3 SK12832003A3 SK1283-2003A SK12832003A SK12832003A3 SK 12832003 A3 SK12832003 A3 SK 12832003A3 SK 12832003 A SK12832003 A SK 12832003A SK 12832003 A3 SK12832003 A3 SK 12832003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- lower alkyl
- pain
- aryl
- compound according
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 85
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 67
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 6
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 112
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 61
- -1 pyrazolindinyl Chemical group 0.000 claims description 58
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 claims description 32
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XCVDGQBGMARFRY-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-acetamido-n-[(3-fluorophenyl)methyl]-3-methoxypropanamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC(F)=C1 XCVDGQBGMARFRY-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- PVNGTPGYSFGJIH-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-acetamido-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-methoxypropanamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 PVNGTPGYSFGJIH-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 abstract 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 26
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 11
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 7
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 7
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 7
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 6
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WPLANNRKFDHEKD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-benzyl-3-methoxypropanamide Chemical compound COCC(N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 WPLANNRKFDHEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Chemical group 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005276 alkyl hydrazino group Chemical group 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004463 response to temperature stimulus Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález je zameraný na nové použitie triedy peptidových zlúčenín pre ošetrovanie odlišných typov a symptómov akútnej a chronickej bolesti, najmä neneuropatickej zápalovej bolesti.
Doterajší stav techniky
Je známe, že určité peptidy vykazujú aktivitu voči centrálnemu nervovému systému (CNS) a sú vhodné pre použitie na ošetrenie epilepsie a iných CNS porúch. Tieto peptidy, ktoré sú popísané v U.S. patente č. 5.378.729, majú vzorec I:
R~
NHC
Iľ o
•CN.H—C n II o (i.) kde
R je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl, aryl nižší alkyl, héterocyklyl, héterocyklyl nižší alkyl, nižší alkyl héterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl nižší alkyl a R je nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jednou elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou;
Ri je vodík alebo nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl nižší alkyl, aryl, héterocyklyl-nižší alkyl, héterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl nižší alkyl, každý nesubstituovaný alebo substituovaný elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou; a
R2 a R3 sú nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl nižší alkyl, aryl, héterocyklyl, héterocyklyl nižší alkyl, nižší alkyl héterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl nižší alkyl, alebo Z-Y, kde R2 a R3 môžu byť nesubstituované alebo substituované aspoň jednou elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou;
Z je O, S, S(O)2, NR4, PR4 alebo chemická väzba;
Y je vodík, nižší alkyl, aryl, aryl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, halogén, héterocyklyl, héterocyklyl nižší alkyl a Y môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou, za podmienky, že, ak Y je halogén, potom Z je chemická väzba, alebo
Z Y spoločne znamenajú NR4NR5R7, NR4OR5/ ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4Rs alebo PR4SR7, NR4PRsR6 alebo PR4NR5R7, nr4c-r5) . scŕ5, . nr4c-or5) sc-or5;
II . II · II II o o . o o
R4, R5 a R6 znamenajú nezávisle vodík, nižní alkyl, aryl, aryl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, kde R4, R5 a R6 môžu byť nesubstituované alebo substituované elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou; a
R7 je R6 alebo COOR8 alebo COR8;
R8 je vodík, alebo nižší alkyl, aryl nižší alkyl a aryl alebo alkylová skupina môžu byť nesubstituovaná alebo substituované elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou; a n je 1-4 a a je 1-3.
U.S.
zlúčeniny zlúčeniny vzorec II patent č. 5.773.475 tiež popisuje ďalšie vhodné pre ošetrovanie porúch CNS. Tieto sú N-benzyl-2-amino-3-metoxy-propionamid majúce
H H H
I I I
Ar-C Hg-N-C-Č-N-C-Ri
II I II ' o ch2 o
I - (id , r3 kde
Ar je aryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, R3 je nižší alkoxy; a Rx je nižší alkyl, najmä metyl.
Patenty sú tu uvedené ako odkazy. Ale i tak žiadny z týchto patentov nepopisuje použitie uvedených zlúčenín ako špecifické analgetiká pre ošetrenie akútnej alebo chronickej bolesti, najmä reumatickej zápalovej bolesti. Najmä nie sú popísané antinociceptívne profily a vlastnosti tejto triedy zlúčenín.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa preto týka nového použitia zlúčenín majúcich vzorec I a/alebo vzorec II, vykazujúci antinociceptívne vlastnosti pre ošetrovanie odlišných typov a symptómov akútnej a chronickej bolesti, najmä neneuropatickej zápalovej bolesti.
Najmä sa predkladaný vynález týka použitia uvedených zlúčenín vzorca I a/alebo II pre prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrenie odlišných typov a symptómov akútnej a chronickej bolesti, najmä neneuropatickej zápalovej bolesti. Je tu zahrnutá chronická zápalová bolesť, ako je bolesť reumatickej artritídy a/alebo sekundárna zápalová osteoartritická bolesť.
Zlúčenina podlá vynálezu má obecný vzorec I
RNH—
C— CNHII o
Ro
R, kde
R je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl, aryl nižší alkyl, hyterocyklyl, héterocyklyl nižší alkyl, nižší alkyl héterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl nižší alkyl a R je nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jednou elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou;
Ri je vodík alebo nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl nižší alkyl, aryl, héterocyklyl nižší alkyl, héterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl nižší alkyl, každý nesubstituovaný alebo substituovaný elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou; a
R2 a R3 sú nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl nižší alkyl, aryl, héterocyklyl, héterocyklyl nižší alkyl, nižší alkyl héterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl nižší alkyl, alebo Z-Y, kde R2 a R3 môžu byť nesubstituované alebo substituované aspoň jednou elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou;
Z je O, S, S(0)2, NR4, PR4 alebo chemická väzba;
Y je vodík, nižší alkyl, aryl, aryl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, halogén, héterocyklyl, héterocyklyl nižší alkyl, nižší alkyl, a Y môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou, za podmienky, že, ak Y je halogén, potom Z je chemická väzba, alebo
Z Y spoločne znamenajú NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5í PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 alebo PR4SR7, NR4PRsRg alebo
PP KTO p 5 7' NR4C-R5, SCRs, NR4C-OR5, SC-OR5;
O .0
0.0
R4, R5 a R6 znamenajú nezávisle vodík, nižní alkyl, aryl, aryl nižší alkyl, nižší alkenyl, alebo nižší alkynyl, kde R4, R5 a R6 môžu byť nesubstituované alebo substituované elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou; a
R7 je nezávisle R6 alebo COOR8 alebo C0R8;
R8 je vodík, alebo nižší alkyl, alebo aryl nižší alkyl a arylová alebo alkylová skupina môžu byť nesubstituovaná alebo substituované elektrónmi poskytujúcou skupinou alebo elektrónmi odštepujúcou skupinou ; a n j e 1-4 a a je 1-3.
Ďalej má zlúčenina podlá vynálezu obecný vzorec II
H H H . I Γ
Ar—CHg—N—C—O—N—C—Ri
II l I! o ch2 o .
I (II), r3 kde
Ar je aryl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom; R3 je nižší alkoxy; a Rx je nižší alkyl, najmä metyl.
Predkladaný vynález je tiež zameraný na prípravu farmaceutického prostriedku obsahujúceho zlúčeninu vzorca I a/alebo vzorca II, ktorý je vhodný pre ošetrovanie reumatickej zápalovej bolesti.
Podrobný popis vynálezu
Ako bolo vyššie uvedené, sú zlúčeniny vzorca I vhodné pre ošetrovanie bolesti, najmä neneuropatickej zápalovej bolesti. Tento typ bolesti zahrňuje chronickú zápalovú bolesť, napr. bolesť reumatickej sekundárnu zápalovú osteoartritickú vykazujú antinociceptivnu účinnosť.
artritídy ä/alebo bolesť. Zlúčeniny polycyklická aromatická a tricyklické fúzované
Uvedené zlúčeniny sú popísané v U.S. patente č. 5.378.729, ktorého obsah je tu zahrnutý ako odkaz.
„Alkyl, ako termín definície alkylových skupín, použitý samostatne alebo v kombinácii s inými skupinami, znamená nižší alkyl, obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka, a môže mať priamy alebo rozvetvený reťazec. Tieto skupiny zahrňujú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc butyl, amyl, hexyl a podobne.
Skupiny „aryl- nižší alkyl zahrňujú napríklad benzyl, fenetyl, fenpropyl, fenizopropyl, fenylbutyl, difenylmetyl, 1,1-difenyletyl, 1,2-difenyletyl a podobne.
Výraz „aryl, ak je použitý samostatne alebo v kombinácii, znamená aromatickú skupinu, ktorá obsahuje od 6 do 18 atómov uhlíka v kruhu a celkom až 25 atómov uhlíka, a zahrňuje polycyklické aromatické zlúčeniny. Tieto arylové skupiny môžu byť monocyklické, bicyklické, tricyklické alebo polycyklické a sú fúzovanými kruhmi. Tu použitá zlúčenina zahrňuje bicyklické aromatické kruhové systémy, obsahujúce od 10 do 18 atómov uhlíka v kruhu a celkom až 25 atómov uhlíka. Arylové skupiny zahrňujú fenyl, a polycyklické aromatické zbytky, napr. naftyl, antryl, fenantryl, azulenyl a podobne. Arylová skupina tiež zahrňuje skupiny, ako je ferrocyenyl. „Nižší alkenyl je alkenylová skupina obsahujúca od 2 do 6 atómov uhlíka a aspoň jednu dvojnú väzbu.
Tieto skupiny môžu byť s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a môžu byť vo forme Z alebo E. Také zlúčeniny zahrňujú vinyl, propenyl, 1-butenyl, izobutenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, (Z)-2-pentenyl, (E) -2-pentenyl, (Z)-4-metyl-2pentenyl, (£)-4-metyl-2-pentenyl, pentadienyl, napr. 1,3 alebo 2,4-pentadienyl, a podobne.
22cyklobutyl, cyklooktyl, cyklooktenyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, hydroindanyl,
Výraz „nižší alkynyl je alkynylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a môže byť s priamym rovnako ako s rozvetveným reťazcom. Zahrňuje také skupiny, ako je etynyl, propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, pentynyl, 3-metyl-1-pentynyl, 3-pentynyl, 1-hexynyl, hexynyl, 3-hexynyl a podobne.
Výraz nižší „cykloalkyl, ak je použitý samostatne alebo v kombinácii, znamená cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 18 atómov uhlíka v kruhu a celkom až 25 atómov uhlíka. Cykloalkylové skupiny môžu byť monocyklická, bicyklická, tricyklické alebo polycyklické a kruhy sú fúzované. Cykloalkyl môže byť kompletne nasýtený alebo čiastočne nasýtený. Príklady zahrňujú cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklodecyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, dekalinyl, indanyl, fenchyl, pinenyl, adamantyl a podobne. Cykloalkyl zahrňuje cis a alebo trans formy. Okrem toho môžu byť substituenti v endo alebo exo pozíciách v bicyklických systémoch s mostíkmi.
Výraz „elektrónmi odčerpávajúca a elektrónmi poskytujúca skupina sa týka schopnosti substituenta odčerpať alebo poskytnúť elektróny, v porovnaní s vodíkom, ak vodíkový atóm zaujíma v molekule zhodnú pozíciu.
Tieto výrazy sú veľmi dobre známe odborníkom v obore a sú diskutované v publikácie Advanced Organic Chemistry, by J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, pp. 16-18 (1985), ktorá je tu uvedená ako odkaz. Skupiny odčerpávajúce elektróny zahrňujú halogény, vrátane brómu, fluóru, chlóru, jódu a podobne; skupiny nitro, karboxy, nižší alkenyl, nižší alkynyl, formyl, karboxyamido, aryl, kvarterné ammónium, trifluórmeteyl, aryl nižší alkanoyl, karbalkoxy a podobne. Skupiny poskytujúce elektróny mzsi (nižší zahrňujú také skupiny, ako je hydroxy, nižší alkoxy, vrátane metoxy, etoxy a podobne; nižší alkyl, ako je metyl, etyl a podobne; amino, nižší alkylamino, di (nižší alkyl)amino, aryloxy, ako je fenoxy, sulfanyl, alkylsulfanyl, nižší alkylsulfanyl, disulfid alkyldisulfanyl) a podobne. Odborník v obore stanoví, ktorí z uvedených substituentov môžu za odlišných chemických podmienok byť považovaní za skupiny elektrónmi poskytujúce alebo elektrónmi odčerpávajúce. Okrem toho, predkladaný vynález predpokladá akúkoľvek kombináciu substituentov vybraných z vyššie citovaných skupín.
Výraz „halo zahrnuje fluór, chlór, bróm, jód a podobne.
Výraz „acyl zahrňuje nižší alkanoyl.
V tu použitom zmysle obsahuje héterocyklický substituent aspoň jeden atóm síry, dusíka alebo kyslíka v kruhu, avšak môže tiež zahrňovať jeden alebo niekoľko v kruhu. Zamýšľané héterocyklické vynálezu zahrňujú héteroarómatické a nasýtené a čiastočne nasýtené héterocyklické zlúčeniny. Tieto héterocyklické zlúčeniny môžu byť monocyklické, bicyklické, tricyklické alebo polycyklické a sú s fúzovanými kruhmi. Môžu obsahovať až 18 atómov v kruhu, celkom až 17 atómov uhlíka v kruhu a celkom až 25 atómov uhlíka. Héterocykly majú tiež zahrňovať takzvané benzohéterocykly. Reprezentatívne héterocykly zahrňujú furyl, tienyl, pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, indolyl, tiazolyl, oxazolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, piperidyl, pyrrolyl, piperazinyl, chinolyl, triazolyl, izochinolyl, benzofuryl, benzotienyl, benzoxazolyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, indazolyl, purinyl, indolinyl, pyrazolindinyl, imidazolinyl, imidazolindinyl, pyrrolidinyl, furazanyl, N-metylindolyl, metylfuryl, uvedených atómov substituenti podľa tetrazolyl, morfolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridyl, epoxy, aziridino, oxetanyl, azetidinyl, N-oxidy dusík obsahujúcich héterocyklov, ako sú dusíkaté oxidy pyridylu, pyrazinylu a pyrimidinylu a podobne. Výhodnými héterocyklami sú tienyl, furyl, pyrrolyl, benzofuryl, benzotienyl, indolyl, metylpyrrolyl, morpolinyl, pyridinyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl. Výhodným héterocyklom je 5 alebo β-členná héterocyklická zlúčenina. Obzvlášť výhodným héterocyklom je furyl, pyridyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl. Najvýhodnejšími héterocyklami sú furyl a pyridyl.
Výhodnými zlúčeninami sú tie, v ktorých a je 1, avšak v rozsahu nárokov sú zamýšľané tiež di-, tria tetrapept.idy.
Výhodným významom R je skupina aryl nižší alkyl, najmä benzyl, najmä potom tie, v ktorých je fenylový kruh nesubstituovaný alebo substituovaný elektrónmi poskytujúcimi skupinami alebo elektrónmi odčerpávajúcimi skupinami, ako sú halogény (napr. F).
R3 výhodne znamená H alebo nižší alkyl, najvýhodnejšie je Rx metylovou skupinou.
Výhodnými elektrónmi poskytujúcimi a elektrónmi odčerpávajúcimi substituentmi sú halogén, skupina nitro, alkanoyl, formyl, arylalkanoyl, aryloyl, karboxyl, karbalkoxy, karboxamido, kyano, sulfonyl, sulfoxid, héterocyklyl, guanidinyl, kvartérne ammónium, nižší alkenyl, nižší alkynyl, sulfoniové soli, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyl, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkyl)amino, amino nižší alkyl, sulfanyl, sulfanylalkyl, alkylsulfanyl, alkyldisulfanyl. Výraz „sulfid zahrňuje sulfanyl, sulfanylalkyl a alkylsulfany, zatiaľ čo výraz disulfid znamená alkyldisulfanyl. Títo preferovaní substituenti môžu substituovať ktorýkoľvek z Ri, R2, R3, R4, Rs alebo R6, ako bolo vyššie uvedené.
ZY skupiny vo význame R2 a R3 predstavujú skupiny hydroxy, alkoxy, ako je met oxy, e t oxy, aryloxy, ako je fenoxy; sulfanylalkoxy, ako je sulfanylmetoxy, sulfanyletoxy; sulfanylaryloxy ako je sulfanylfenoxy; amino; alkylamino, ako je metylamino, etylamino; arylamino, ako je anilino; nižší dialkylamino, ako je dimetylamino; trialkyl ammóniová sol, hydrazíno; a1kylhydražíno a arylhydrazíno, ako je N-metylhydrazíno, N-fenylhydrazíno, karbalkoxyhydrazíno, aralkoxykarbonylhydrazino, aryloxykarbonylhydrazíno, hydroxyamino, ako je Nhydroxyamino (-NH-OH) , nižší alkoxyamino [(NHORia), kde R18 je nižší alkyl], N-nižší alky lhydroxyl amino [(NRi8)OH, kde Ris je nižší alkyl], N-nižší alkyl-O-nižší alkylhydroxyamino, napr. [N(R18)OR19, kde Ri8 a R39 sú nezávisle nižší alkyl] a o-hydroxylamino (-O-NH2); alkylamido, ako je acetamido; trifluóracetamido, nižší alkoxyamino, (napr. NH(OCH3); a héterocyklylamino, ako je pyraz^ýBiadmymi héterocyklickými zlúčeninami vo význame R2 a R3 sú monocyklické héterocyklické zlúčeniny vzorca:
(XI) , alebo zlúčeniny odpovedajúce ich čiastočne alebo plne nasýtenej forme, kde a je 0 alebo 1; a
R50 je vodík alebo elektrónmi odčerpávajúca skupina alebo elektrónmi poskytujúca skupina;
A, Z, L a J sú nezávisle CH, alebo héteroatóm vybraný zo skupiny pozostávajúcej z N, O, S; a
G je CH alebo héteroatóm vybraný zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, avšak, ak n je O, G znamená CH alebo héteroatóm vybraný zo skupiny pozostávajúci NH, 0 a S s tou podmienkou, že najvyšší dva z A, E, L, J a G sú heteroatómy.
Ak n je O, vyššie uvedená héteroarómatická zlúčenina je päťčlenný kruh, kde, ak n je 1, je héterocyklickou zlúčeninou šesťčlenná monocyklická héterocyklická zlúčenina. Výhodnými héterocyklickými zlúčeninami sú prv menované héterocykly, ktoré sú monocyklické.
Ak kruh znázornený vyššie obsahuje dusíkový atóm v kruhu, potom sú N-oxidové formy tiež uvažované ako spadajúce do rozsahu vynálezu.
Ak R2 alebo R3 je héterocyklus vyššie uvedeného vzorca, môže byť pripojený k hlavnému reťazcu kruhovým atómom uhlíka. Ak n je 0, R2 alebo R3 môže byť dodatočne spojený s hlavným reťazcom kruhovým atómom dusíka.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami vo význame R2 na R3 sú vodík, aryl, napr. fenyl, arylalkyl, napr. benzyl a alkyl.
Malo by byť chápané, že preferované skupiny R2 a R3 môžu byť nesubstituované alebo substituované elektrónmi poskytujúcimi alebo elektrónmi odčerpávajúcimi skupinami. Uprednostňuje sa, aby R2 a R3 boli nezávisle vodík, nižší alkyl, ktorý je buď nesubstituovaný alebo substituovaný elektrónmi odštepujúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou, ako je nižší alkoxy (napr. metoxy, etoxy a podobne) , N-hydroxyamino, N-nižší alkylhydroxyamino, Nnižší alkyl-O-nižší alkyl a alkylhydroxyamino.
V najvýhodnejšom uskutočnení je jeden z R2 a R3 vodík.
Je preferované, aby n bolo rovné jednej.
Výhodne je R2 vodík a R3 je vodík, alkylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná aspoň jednou elektrónmi poskytujúcou alebo elektrónmi odštepujúcou skupinou, alebo ZY. V tomto preferovanom uskutočnení je uprednostňované, aby R3 bol vodík, alkylová skupina, ako je metyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jednou elektrónmi poskytujúcou alebo elektrónmi odštepujúcou skupinou, alebo NR4OR5 alebo ONR4R7, kde R4, R5 a R7 sú nezávisle vodík alebo nižší alkyl. Výhodne je elektrónmi poskytujúcou skupinou nižší alkoxy, najmä metoxy alebo etoxy.
Tiež je výhodne R aryl nižší alkyl. Najvýhodnejším arylom pre R je fenyl. Najvýhodnejšou skupinou R je benzyl. Vo výhodnom môže byť arylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná elektrónmi poskytujúcou alebo elektrónmi odštepujúcou skupinou. Ak R je substituovaný arylový kruh, je výhodne substituovaný elektrónmi odčerpávajúcou skupinou, najmä na arylovom kruhu. Najpreferovanejšou elektrónmi odčerpávajúcou skupinou pre R je halogén, najmä fluór.
Rx je výhodne nižší alkyl, najmä metyl.
Výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny vzorca I, kde n je 1; R2 je vodík; R3 je vodík, alkylová skupina, najmä metyl, ktorý je substituovaný elektrónmi poskytujúcou alebo elektrónmi odštepujúcou skupinou, alebo ZY; R je aryl, aryl-nižší alkyl, ako je benzyl, kde arylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná, a Rx je nižší alkyl. V tomto uskutočnení je najvýhodnejšia R3 vodík, alkylová skupina, najmä metyl, substituovaný elektrónmi poskytujúcou skupinou, ako je nižší alkoxy (napr. metoxy, etoxy a podobne) , NR4OR5 alebo ONR4R7, kde tieto skupiny sú definované vyššie.
Najvýhodnejšími použitými zlúčeninami sú zlúčeniny vzorca II:
H H H
I I
Ar-CHz-N-C-Č-N-C-R <
IN II ; °fH2 0 dl), r3 kde
Ar je aryl, najmä fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jednou elektrónmi poskytujúcou alebo elektrónmi odštepujúcou skupinou,
Ri je nižší alkyl,
R3 je definovaný vyššie, ale znamená najmä vodík, nižší alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jednou elektrónmi poskytujúcou alebo elektrónmi odštepujúcou skupinou, alebo ZY. Výhodnejšie je v tomto uskutočnení R3 vodík, alkylová skupina, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná elektrónmi poskytujúcou skupinou, NR4OR5 alebo ONR4R7. Najvýhodnejšia je R3 skupina CH2-Q, kde Q je nižší alkoxy, NR4OR5 alebo ONR4R7, kde R4 je vodík alebo alkyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, R5 je vodík alebo alkyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka a R7 je vodík alebo alkyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka.
Preferovaným Ri je vodík. Najvýhodnejší je R3 metoxy. Najvýhodnejším arylom je fenyl.
Najvýhodnejšiu zlúčeninu predstavuje:
(R)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxy-propionamid;
O-metyl-N-acetyl-D-serín-m-fluórbenzylamid;
O-metyl—N-acetyl-D-serín-p-fluórbenzylamid;
N-acetyl-D-fenylglycinbenzylamid;
Benzylamid D-1,2-(N,O-dimetylhydroxylamino)-2-acetamidooctové kyseliny;
Benzylamid D-1,2 - (O-metylhydroxylamino)-2-acetamido-octové kyseliny.
Je treba chápať, že rôzne kombinácie a premutácie Markushových skupín R1( R2, R3, R a n, ako sú tu popísané, sú zamýšľané ako spadajúce do rozsahu predkladaného vynálezu. Okrem toho zahrňuje predkladaný vynález i zlúčeniny a kompozície, ktoré obsahujú jeden alebo viacej prvkov každej z Markushových skupín pre Ri( R2, R3, n a R a ich rôzne kombinácie. Preto napríklad predkladaný vynález predpokladá, že Rx môže byť jeden alebo viacej zo substituentov uvedených vyššie v kombinácii s akýmkoľvek zo všetkých substituentov R2, R3, a R s ohľadom na každú z hodnôt n.
Zlúčeniny použité podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať jeden (1) alebo viacej asymetrických uhlíkov a môžu existovať v racemických a opticky aktívnych formách. Konfigurácie na každom asymetrickom uhlíku môže byť buď D alebo L· forma. V obore je velmi dobre známe, že konfigurácie na chirálnych atómoch uhlíka môžu byť tiež označené ako R a S podľa Cahnovej, Prelogovej, Ingoldovej nomenklatúry. Všetky rôzne konfigurácie na každom asymetrickom uhlíku, vrátane rôznych enantiomérov a diastereomérov, rovnako ako racemické zmesi a zmesi enantiomérov, diastereomérov a oboch, spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
V hlavnom reťazci existuje asymetria na atóme uhlíka, ku ktorému sú pripojené skupiny R2 a R3 Ak n je rovné 1, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú vzorec
Ο i Η II
R-N H-C-C-N-C-R,
III
Ο r3 kde
R, Ri, R2,R3, R4, R5, R6, Z a Y sú definované vyššie.
Tu použitý výraz konfigurácie sa týka konfigurácie na atóme uhlíka, ku ktorému sú viazané R2 a R3, aj keď i iné chirálne centrá môžu byť v molekule prítomné. Preto, ak je uvádzaná konkrétna konfigurácia, ako je D alebo L, je treba ju chápať tak, že znamená D alebo L stereoizomér na atóme uhlíka, ku ktorému sú viazané R2 a R3. Tiež sú zahrnuté všetky možné enantioméry a diastereoméry na ďalších chirálnych centrách, ak sú v zlúčenine prítomné.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sú zamerané na všetky optické izoméry, tak napríklad zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sú buď L-stereoizomér alebo Dstereoizomér (na atóme uhlíka, ku ktorému sú R2 a R3 viazané). Tieto stereoizoméry sa môžu vyskytovať v zmesiach L a D stereoizomérov, napr. v racemických zmesiach.
D-stereoizomér je uprednostňovaný.
V závislosti na substituentoch, môžu predmetné zlúčeniny rovnako dobre tvoriť adičné soli. Všetky tieto formy sú zamýšľané tak, že spadajú do rozsahu vynálezu vrátane zmesí a stereoizomérnych foriem.
Spôsob prípravy používaných zlúčenín je popísaný v U.S. patentoch č. 5.378.729 a č.5.773.475, ktorých obsah j e tu uvedený ako odkaz.
Výhodné zlúčeniny používané podľa predkladaného vynálezu sú také, ako je znázornené vzorcom I, alebo môžu byť použité vo forme solí na základe svojej bázickej podstaty vďaka prítomnosti voľnej aminoskupiny. Zlúčeniny vzorca I tvoria preto soli s rozsiahlym množstvom kyselín, anorganických a organických, vrátane farmaceutický prijateľných kyselín. Soli s terapeuticky prijateľnými kyselinami sú samozrejme vhodné pre prípravu prostriedkov s najvýhodnej šou zvýšenou vodorozpustnosťou.
Tieto farmaceutický prijatelné soli majú tiež terapeutickú účinnosť. Soli zahrňujú soli anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, jodovodíková, bromovodíková, ortofosforečná, metafosforečná, dusičná a sírová, rovnako ako soli organických kyselín, ako je kyselina vinná, octová, citrónová, jablčná, benzoová, chloristá, glykolová, jantárová, arylsulfonová, (napr. p-toluensulfonové kyseliny, benzensulfonová kyselina), ortofosforečná, malonová a podobne.
Je výhodné, aby zlúčenina použitá podľa predkladaného vynálezu bola použitá v terapeuticky účinnom množstve.
Lekár určí dávku predmetnej terapeutickej aktívnej látky, ktorá je najvhodnejšia a môže sa meniť v závislosti na spôsobe podania a konkrétnej vybranej zlúčenine, pričom dávka bude tiež premenlivá s ohľadom na ošetrovaného pacienta, jeho vek a typ ošetrovanej choroby. Obecne je pre pacienta žiadúce zahájiť ošetrenie s malými dávkami podstatne nižšími, než je optimálna dávka zlúčeniny, a zvyšovať dávkovanie s malými prírastkami, dokiaľ za daných podmienok nie je dosiahnutý optimálny účinok. Obecne je známe, že ak je kompozícia podaná orálne, je potreba na dosiahnutie rovnakého účinku väčšie množstvo účinnej látky v porovnaní s menším množstvom látky podanej parenterálne. Zlúčeniny sú použiteľné rovnakým spôsobom ako porovnateľné terapeuticky účinné látky a dávkovanie je v zhodnej radovej hodnote, aká sa obecne používa pre tieto ďalšie terapeuticky účinné látky.
Vo výhodnom uskutočnení použité zlúčeniny sú podané v množstve v rozsahu od približne 1 mg do približne 100 mg na kilogram telesnej hmotnosti za deň. Tento dávkovací režim môže byť lekárom upravený na poskytnutie optimálnej terapeutickej odpovedi. Tak napríklad, denne môže byť podaných niekolko delených dávok alebo môže byť dávka proporcionálne znížená tak, ako naznačujú potreby terapeutickej situácie. Zlúčeniny vzorca I môžu byť podané bežným spôsobom, ako je orálna, intravenózna (ak sú vodorozpustné), intramuskulárna alebo subkutánna cesta podania.
Zlúčeniny vzorca I môžu byť podané orálne, napríklad s inertným riedidlom alebo s vstrebatelným požívatelným nosičom, alebo môžu byť zapúzdrené do tvrdej alebo mäkkej želatínovej kapsle, alebo môžu byť zlisované do tabliet, alebo môžu byť pridané priamo do stravy. Pre orálne terapeutické podanie môže byť účinná látka vzorca I spojená s excipientami a použitá vo forme polykaných tabliet, bukálnych tabliet, pastiliek, kapslí, elixírov, suspenzií, sirupov, oplatiek a podobne.
Také kompozície a prostriedky by mali obsahovať aspoň 1 % účinnej látky vzorca I. Obsah v percentách v kompozíciách a prostriedkoch sa môže samozrejme meniť a môže obyčajne byť medzi približne od 5 do približne 80 % hmotnosti jednotkovej dávky. Množstvo účinnej zlúčeniny vzorca I v terapeuticky použiteľných kompozíciách je také, aby bolo získané vhodné dávkovanie. Výhodné kompozície alebo prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujú medzi približne 10 mg a 6 g účinnej zlúčeniny vzorca I.
Tablety, pastilky, pilulky a kapsle a podobne môžu tiež obsahovať nasledujúce zložky: spojivo, ako je tragant, arabská guma, obilný škrob alebo želatína; excipienti, ako je fosforečnan vápenatý; dezintegrujúce činidlá, ako je obilný škrob, zemiakový škrob, kyselina algínová a podobne; lubrikanti, ako je magnézium stearát; a sladidlá, ako je sacharóza, laktóza alebo sacharín, môžu byť pridané, alebo ochucujúce činidlá, ako je mentol, libavkový olej (oil of wintergreen), alebo višňová príchuť. Ak jednotkovou dávkovou formou je kapsľa, môže k typovým materiálom uvedeným vyššie naviac obsahovať tekutý nosič.
Ďalšie rôzne materiály môžu byť prítomné ako poťahovacie látky alebo inak modifikujúce fyzickú formu jednotkovej dávky. Tak napríklad, tablety, pilulky alebo kapsle môžu byť potiahnuté šelakom, cukrom alebo obidvomi. Sirup alebo elixír môže obsahovať účinnú zlúčeninu, sacharózu ako sladidlo, metyl a propylparabény, ako konzervačné látky, farbivo a aromatizujúce látky, ako je višňová alebo pomarančová príchuť. Je zrejmé, že akýkoľvek materiál použitý v príprave jednotkovej dávkovej formy by mal byť farmaceutický čistý a v podstate netoxický v používanom množstve. Okrem toho by mala byť účinná látka zapracovaná do prostriedkov a uvoľňovaním. Tak napríklad, s predĺženým uvoľňovaním sú mienené tie, v ktorých je aktívna ingrediencia viazaná k iontovýmennej živici, ktorá môže byť prípadne potiahnutá difúznym bariérovým obalom pre modifikovania uvoľňovacích vlastností živice.
Účinná zlúčenina môže byť tiež podaná parenterálne alebo intraperitoneálne. Môžu byť pripravené disperzie v glycerole, roztoku polyetylénglykolu a ich zmesí, a v olejoch. Za bežných podmienok skladovania alebo použitia obsahujú tieto prípravky konzervačné činidlá na zabránenie rastu mikroorganizmov.
Farmaceutické formy vhodné pre injekčné použitie obsahujú sterilné vodné roztoky (ako sú vodorozpustné) alebo disperzie a sterilné prášky pre bezprostrednú prípravkov s predĺženým dávkovacími formami polyetylénglykol apod.), oleje. Vhodná tekutosť rastlinné napríklad prípravu sterilných injekčných roztokov alebo disperzií. Vo všetkých prípadoch musí byť forma sterilná a musí byť tekutá v takom stupni, aby bola lahko injikovatelná. Musí byť stabilná za podmienok prípravy a skladovania a musí byť chránená proti kontaminačnému pôsobeniu mikroorganizmov, ako sú baktérie a huby. Nosičom môže byť solventné alebo disperzné médium obsahujúce napríklad vodu, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol a rozpustný ich vhodné zmesi a môže byť udržovaná použitím poťahovacieho činidla, ako je lecitín, udržaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzií a použitím povrchovo aktívnych činidiel. Prevencia pôsobenia mikroorganizmov môže byť zaistená rôznymi antibakteriálnymi a antifungálnymi činidlami, napríklad parabénmi, chlórbutanolom, fenolom, kyselinou sorbovou, timerosalom, apod. V mnohých prípadoch je výhodné použiť izotonické látky, napríklad cukry alebo chlorid sodný. Prolongovaná absorpcia injekčnej kompozície môže byť v kompozícii zaistená použitím zlúčenín protrahujúcich absorpcií, napr. alumínium monostearátom a želatínou.
Sterilné injekčné roztoky sú pripravované zapracovaním účinnej látky v požadovanom množstve do vhodného rozpúšťadla s rôznymi ďalšími zložkami pódia požiadavkou vymenovaných vyššie, s následnou sterilizáciou a filtráciou. Obecne sú disperzie pripravované zapracovaním rôznych sterilizačne aktívnych zložiek do sterilného vehikulá, ktorý obsahuje základné disperzné médium a ďalšie požadované zložky z vyššie vymenovaných. Pre prípad sterilných práškov je pre prípravu sterilných injekčných roztokov preferovanou metódou prípravy vákuové sušenie, vymrazovacia technika plus pridanie akejkoľvek požadovanej zložky z ich dopredu sterilné filtrovaného roztoku.
Tu používaný výraz „farmaceutický akceptovateľný nosič zahrňuje akékoľvek a všetky rozpúšťadlá, disperzné médiá, poťahovacie materiály, antibakteriálne a antifungálne činidlá, izotonické a absorpciu protrahujúce činidlá pre farmaceutický aktívne látky, ktoré sú v obore veľmi dobre známe. Je myslené použitie akéhokoľvek konvenčného média alebo činidla, s výnimkou tých, ktoré sú v terapeutických kompozíciách inkompatibilné s aktívnou zložkou. Dodatočné aktívne zložky môžu byť v kompozíciách tiež obsiahnuté.
Zvlášť je výhodné pripravovať parenterálne kompozície v jednotkovej dávkovej forme alebo v lahko uskutočniteľnej a uniformnej dávke. Jednotková dávková forma, ako je tu použitá, sa týka fyzicky samostatných jednotiek, vhodných ako jednotkové dávky pre cicavčí subjekt, ktorý má byť ošetrený; každá jednotka obsahuje dopredu stanovené množstvo účinného materiálu, stanovené pre dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Špecifikum pre nové jednotkové dávkovacie formy podľa vynálezu sú ovplyvnené a priamo závisia na (a) jedinečných charakteristikách účinnej zložky a konkrétneho terapeutického účinku, ktorý má byť dosiahnutý, a (b) obmedzeniach vlastných oboru výskumu zlúčenín, ako je účinný materiál pre ošetrenie choroby u žijúcich subjektov majúcich potiaže ochorenia, u ktorých je telesné zdravie poškodené tak, ako je tu detailne uvedené.
Základná účinná ingrediencia je obsiahnutá pre bežné a účinné podanie v účinnom množstve s vhodným farmaceutický prijateľným nosičom v jednotkovej dávkovej forme, ako bolo tu popísané. Jednotková dávková forma môže napríklad obsahovať základnú účinnú zlúčeninu v množstve v rozsahu od približne 10 mg do približne 6 g. Vyjadrené vo vzájomných podieloch, aktívna zlúčenina je obecne prítomná v množstve od približne 1 do približne 750 mg/ml nosiča. V prípade kompozíciách obsahujúcich pomocné aktívne zložky, je dávkovanie určené obvyklým dávkovaním a spôsobom podania uvedenej zložky.
Tu použitý výraz „pacient alebo „subjekt sa týka teplokrvného živočícha, výhodne cicavcov, ako sú napríklad kočky, psy, kone, dobytok, ošípané, myši, krysy a primáty, vrátane človeka. Preferovaným pacientom je človek.
Výraz „ošetrovanie sa týka buď oprostenia od bolesti spojené s ochorením alebo stavom, alebo zmiernenie pacientovej choroby alebo stavu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú vhodné pre ošetrovanie chronickej bolesti. Tu použitý výraz „chronická bolesť je definovaná ako bolesť pretrvávajúca po dlhú dobu, napríklad dlhšiu než tri až šesť mesiacov, viac menej charakteristické príznaky uvedené ďalej sa môžu objaviť skôr alebo neskoršie pred týmto časovým obdobím. Vyvíjajú sa vegetatívne príznaky, ako je únavnosť, poruchy spánku, zníženie chuti k jedlu, nechutenstvo, znížené libido a zápcha.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú vhodné pre ošetrovanie typov bolestí, ktorými sú akútna a chronická bolesť, konkrétne neneuropatická zápalová bolesť. Bolesti zahrňujú chronickú zápalovú bolesť, napríklad bolesť reumatickej artritídy a/alebo sekundárnej zápalovej osteoartrickej bolesti.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú podávané pacientovi trpiacemu vyššie uvedeným typom bolesti v analgeticky účinnom množstve. Množstvá sú ekvivalentné terapeuticky účinným vyššie popísaným množstvom.
Nasledujúce príklady uskutočnení preukazujú antinociceptívne vlastnosti na dobre definovaných zvieracích modeloch pre akútnu a chronickú bolesť.
Použitou látkou bola SPM 927, ktorá je synonymom pre Harkoserid. Podlá štandardnej chemickej nomenklatúry sa jedná o (R)-2-acetamid-N-benzyl-3-metoxypropionamid.
Príklady uskutočnení
1. Príklad 1
Formalínový test na krysách
Predĺžená zápalová bolesť
Signifikantná dávková závislá účinnosť SPM 927 bola preukázaná v pozdnej fáze krysieho formalínového testu.
Formalínový test je model chemicky indukovanej tonickej bolesti, v ktorom sú hodnotené dvojfázové zmeny nociceptívneho chovania a spinálna/supraspinálna plasticita nocicepcie je považovaná za molekulárny základ pre neuropatickú bolesť, konkrétne behom druhej (pozdnej) fáze testu, behom ktorej väčšina klinicky používaných látok proti neuropatickej bolesti je aktívna. Tieto charakteristické prejavy viedli k tomu, že formalínový test bol prijatý ako platný model pre perzistentnú klinickú bolesť.
Zlúčenina bola testovaná na antinociceptívnej vlastnosti použitím váženej behaviorálnej metódy hodnotenia. Volne sa pohybujúce zvieratá podstúpili vyhodnotenie pozorovaním pozície ľavej zadnej tlapky podľa bodovacieho systému o stupnici 0 až 3 pred a 10, 20, 30 a 40 minút po injekcii 0,05 ml sterilného 2,5% formalínu pod kožu na dorsálnej vonkajšej strane packy. SPM 927, podaný i.p. bezprostredne pred formalínovou injekciou, vyvolal dávkovo závislú redukciu formalínom indukovaného tonického nociceptívneho chovania, ako je uvedené v Tabulke č.l (vážené skóre bolesti ± SEM,n = (11-12)skupinu).
Tabuľka 1 :
Vážené skóre bolesti, formalínový test, krysa
| Doba p< | 3 injekcii formalínu a £ | SPM 927 | ||||
| Dávka (mg/kg) | Počet zvierat | BASELINE | 10 min. | 2 0 min. | 3 0 min. | 40 min. |
| 0 | 11 | 0 t00±0,00 | 0,30±0,16 | 0,93±0,21 | l,84±0,19 | 2,10+0,24 |
| 5 | 12 | 0,01 + 0,01 | 0,31±0,11 | 0,78±0,23 | 1,47+0,20 | l,46±0,19 |
| 10 | 11 | 0,01±0,01 | 0,42±0,17 | 0,33±0,16* | 1,02+0,27* | 1,05+0,19* |
| 20 | 12 | 0 , 00 + 0,00 | 0,48±0,18 | 0,57+0,14 | 0,78+0,18* | l,02±0,24* |
| 40 | 12 | 0/00 + 0,00 | 0,12±0,05 | 0,10±0,04* | 0,09±0,06* | 0,12+0,06* |
• *= signifikantný rozdiel od vehikula (korigované metódou ANOVA (Analysis of
Variance, analýza rozptylu upravená pre násobné porovnanie) • p < 0,05
2. Príklad 2
Chronické konštrikčné poranenie (chronic constriction injury, CCI, Bennettov model)
Bola testovaná účinnosť SPM 927 v redukcii spontánnej chronickej bolesti, mechanickej allodynie, termálnej hyperalgézie použitím modelu chronického konštrikčného poranenia (CCI) pre periférnu neuropatiu, jedného z najlepšie charakterizovaných in vivo živočíšnych modelov používaných na štúdium chronickej bolesti spôsobenej poranením periférnych nervov. V tomto modelu sú okolo sedacieho nervu zavedené voľné podviazania (ligatúry), ktoré vyvolávajú zdurenie axónov a čiastočnú deaferenciu prejavujúcu sa ako signifikantná, avšak nekompletná strata axónov v distálnej časti periférneho nervu. Jedným z markantných príznakov v chovaní pozorovaných po ligácii sedacieho nervu je prejav streženia (guarding) zadnej tlapky, ktoré je považované za indikáciu trvajúcej spontánnej chronickej bolesti. Podpora pre túto predstavu je odvodená zo správ o zvýšenej aktivity miechy a zvýšenej spontánnej neuronálnej priepustnosti v neurónoch mozgomiesneho traktu vo ventrobazálnom talamu v neprítomnosti zjavnej periférnej stimulácie. Okrem toho sa vyskytuje behaviorálny prejav spontánnej bolesti a rada abnormalít v stimulom vyvolanej bolesti, ako výsledok CCI, vrátane termálnej hyperalgézie a mechanickej allodynie. Tiež bol popísaný vývoj týchto abnormálnych stimulom vyvolaných bolestí v oblastiach mimo teritórium poškodeného nervu, t.j. oblastí, ktoré sú inervované nepoškodenými nervami.
Behaviorálne testy termálnej hyperalgézie a mechanickej allodynie boli uskutočňované pre vyhodnotenie odlišných komponentov neuropatickej bolesti. Základné údaje (Baseline data) boli pre každý test zhromaždené pred každým pokusom; okrem toho boli všetky zvieratá testované na rozvoj chovania spojeného s chronickou bolesťou 13 až 25 dní po CCI chirurgickom zásahu a 1 deň pred podaním vehikula (0,04 ml sterilnej vody/10 g telesnej hmotnosti) alebo liečiva a po podaní vehikula/liečiva.
Poradie testov na chovaní spojené s bolesťou boli nasledujúce (1) termálna hyperalgézia, (2) mechanická allodynia za účelom minimalizácie pôsobenia jedného testu na výsledok testu nasledujúceho. Testovacie postupy a výsledky sú uvedené oddelene pre každý aspekt chronickej bolesti. Buď 0 (vehikulum, 0,04 ml/10 hmotnosti), 5, 10, 20 alebo 40 mg/kg SPM 927 (n = 723/skupina) boli podané i.p. 15 minút behaviorálnym testom.
(1) Termálna hyperalgézia odstránenia latencie v odpovedi na sálavé teplo aplikované na suplantárny povrch podviazanej zadnej packy krýs podľa Hargreavesa. V porovnaní so základnou latenciou (latenciami) bolo signifikantné zníženie v (postoperačnej) latencii odtiahnutí packy, ako odpovedi na termálny stimulus, interpretované ako indikujúcu prítomnosť termálnej hyperalgézie nasledujúcej po chronickom konštrikčnom poranení.
V závislosti na dávke znižoval SPM 927 termálnu hyperalgéziu indukovanú chronickým konštrikčným poranením tak, ako je uvedené v Tabuľke č. 2 [latencie (s)± SEM] . Signifikantné účinky boli pozorované iba u najvyšších testovaných dávok (20 a 40 mg/kg i.p.)s maximálnym účinkom pozorovaným už pri 20 mg/kg i.p.
telesnej (J pred prvým bola hodnotená podľa
Tabulka 2:
Termálna hyperalgézia, CCI model, krysa
| Dávka (mg/kg) | Počet zvierat | Baseline | Pooperačný | Pooperačný +SPM 927 |
| 0 | 13 | 9,7+0,73 | 6,9±0,28 | 7,3+0,42 |
| 5 | 7 | 10,5±0,68 | 8,l±0,59 | 9,l±0,97 |
| 10 | 7 | 9,2+0,68 | 7,0+0,60 | 8,0+0,58 |
| 20 | 8 | 9,9±0,69 | 6,9±0,56 | 9,7+0,95* |
| 40 | 8 | 8,3±0,57 | 7,4+0,47 | 10,2+0,77* |
• * = signifikantný rozdiel od vehikula (korigované metódou JÁNOVA (Analysis of Variance, analýza rozptylu upravená pre násobné porovnanie) p < 0,05
Mechanická citlivosť a allodynia podviazanej krysej zadnej packy bola kvántifikovaná rýchlym odtiahnutím končatiny ako odpoveď na normálne neškodné mechanické stimuly, ako bolo popísané skôr. Citlivosť na mechanické stimuly bola testovaná pomocou kalibrovaného elektronického tlakového Von Freyova algezimetru prepojeným on line s počítačovým systémom zberu dát. Signifikantný pokles postoperačného tlaku v porovnaní s tlakom základným (g/mm2) , ktorý je nezbytný pre rýchle odtiahnutie končatiny ako odpoveď na tento mechanický stimul, je interpretovaný ako mechanická allodynia.
(2) V závislosti na dávke znižoval SPM 927 intenzitu mechanickej allodynie indukovanej jednostrannou ligáciou nervu, ako je uvedené v Tabulke č. 3 [tlak (g/mm2)± SEM] . Regresná analýza preukázala pozitívnu lineárnu koreláciu medzi dávkou SPM 927 a zvýšením množstva sily, požadovanej na vyvolanie odtiahnutia packy.
Tabulka 3:
Mechanická allodynia, CCI model, krysa
| Dávka (mg/kg) | Počet zvierat | Baseline | Pooperačný | Pooperačný +SPM 927 |
| 0 | 20 | 41,6±2,20 | 18,7±2,08 | 20,2±1,89 |
| 5 | 11 | 53,6±3,34 | 16,4±2,56 | 21,8+2,33 |
| 10 | 17 | 42,9±2,54 | 21,1±2,12 | 29,2±2,84 |
| 20 | 8 | 46,0±2,62 | 24,6±2,78 | 39,5±3,62* |
| 40 | 9 | 48,3±3,83 | 23,8±2,23 | 42,9±5,47* |
• *= signifikantný rozdiel od vehikula (korigované metódou ANOVA (Analysis of Variance, analýza rozptylu upravená pre násobné porovnanie) p < 0,05
3. Príklad 3
Tlakový test na packách krýs podľa Randalla-Selitto s použitím zvyšujúcu
Ďalšia potenciálna antinociceptivna účinnosť SPM 927 bola hodnotená na krysom experimentálnom modelu pre akútny zápal s použitím modifikovaného spôsobu podľa RandallaSelitto. Akútny zápal je indukovaný s.c. injekciou karagénu (1,0 mg v 0,1 ml fyziologického roztoku/packu) , ako nešpecifického zápalového činidla, do plantárneho povrchu jednej zadnej packy zvieraťa. Mechanická citlivosť a nociceptívna prahová hodnota boli merané algezimetru, ktorý vyvíja konštantné sa mechanickú silu (10 mm Hg/sekunda) na zapálenú zadnú packu. Mechanická nociceptívna prahová hodnota je definovaná ako tlak (mm Hg) , pri ktorom krysa píska alebo sa trhá alebo odťahuje packu. Tlakový test na packách krýs podľa Randalla-Selitto sa od svojho originálneho popisu stal štandardnou metódou pre testovanie účinnosti nových zlúčenín pre zmiernenie akútnej zápalovej bolesti.
SPM 927 alebo vehikulum (sterilná voda, 0,04 ml/10 g telesnej váhy) boli podané i. p. 1 hodinu a 45 minút po karagéne, 15 až 20 minút pred zahájením behaviorálneho testovania. V porovnaní s prahovou hodnotou odpovedi kontrol ošetrených vehikulom, je zvýšenie tlaku požadovaného na vyvolanie behaviorálnej odpovedi interpretované ako antinocicepcia. SPM 927 v i.p. dávkach 20 a 40 mg/kg signifikantne zvyšoval požadovaný tlak na vyvolanie odtiahnutia packy behom akútneho zápalu indukovaného karagénom v tlakovom teste na packách podľa Randalla-Selitto, čo indikuje zníženie mechanickej hyperalgézie, ako je uvedené v Tabulke 4
Tabuľka 4:
Mechanická hyperalqézia, modifikovaný test podľa RandallaSelitto, krysa
| Dávka (mg/kg) | Baseline | Karagén samotný | Karagén +SPM 927 |
| 0 | 101,5238±14,9666 | 40,85714+9,319 | 45,07143±5,569 |
| 20 | 142,5694+12,834 | 108,222+10,180 | 164,7639±13,533* |
| 40 | 164,8889+18,360 | 89,963±7,457 | 232,741±22,034* |
• *= signifikantný rozdiel od vehikula (korigované metódou ANOVA (Analysis of Variance, analýza rozptylu upravená pre násobné porovnanie) • p < 0,05
Vzhľadom k vysokej variabilite základných odpovedí a mechanickej hyperalgézie po injekcii karagénu, nie je priame porovnanie absolútneho tlaku na packu požadovaného pre vyvolanie behaviorálnej odpovedi vhodnej. Viac menej, vehikulum (0 mg/kg, sterilná voda, 0,04 ml/10 g telesnej hmotnosti) malo malý účinok na behaviorálnu citlivosť, zatial čo SPM 927 v i.p. dávkach 20 a 40 mg/kg významne znižoval mechanickú hyperalgéziu indukovanú karagénom.
Výsledky testov
Na rade odlišných experimentálnych živočíšnych modelov, ktoré odrážajú rôzne typy a symptómy bolesti, bolo preukázané, že Harkoserid je antinociceptívny. Predĺžená zápalová nocicepcia dosiahnutá vo formalínovom teste na krysách a mechanická allodynia na krysom CCI modelu sa ukázali ako citlivejšie k účinkom SPM 927, a vykazovali signifikantne na dávke závislé zníženie v nociceptŕvnych behaviorálnych meraniach, dokonca pri i.p. dávke 10 mg/kg. Okrem toho, avšak vo vyšších dávkach, vykazoval SPM 927 štatisticky významné zníženie bolesti v iných typoch nocicepcie, termálnej hyperalgézie (test olizovania paciek podľa Hargreavese, krysí CCI model) a mechanická hyperalgézia vyvolaná akútnym zápalom (modifikovaný test na krysách podľa Randalla-Selitto) .
Antinociceptívny profil SPF 927 sa teda odlišuje od klasických analgetík, ako sú opiáty a štandardné protizápalové liečivá NSAID (non-steroidal antiinflammátori drug, nesteroídne protizápalové liečivá), a okrem toho je antinociceptívny profil získaný a popísaný v Tabuľkách č. 1 až 4 prekvapivo dokonca odlišný od iných antikonvulzívnych liečiv používaných na útlm bolesti.
Slabé, nie však signifikantné účinky na termálnu a mechanickú hyperalgéziu viedli k nasledujúcim skúmaniam.
4. Príklad 4
Antinociceptívne účinky Harkoseridu na modelu pre reumatickú artritídu.
Boli uskutočňované pokusy na samičkách krýs Wistar vážiacich 80-90 g na počiatku pokusov. Artritída bola indukovaná intraplantárnou injekciou Freundovho kompletného adjuvans (FCA, 0,1 ml) do jednej zadnej packy. Liečivá boli podané 11.deň po injekcii FCA zvieratám, u ktorých sa vyvinuli systémové sekundárne symptómy artritídy, ako bolo zistené vizuálnym vyšetrením. Bezprostredne bola aplikovaná mechanická hyperalgézia a meraná tlakovým testom na packách (metódou Randalla-Selitto) a supraspinálnou vokalizáciou, ako biologický koniec nociceptívnej reakcie. Boli uskutočnené merania v čase 0 minút (pred injekciou liečiva) a 15 min, 30 min, 60 min a 24 h po injekcii liečiva a všetky hodnoty boli vyjadrené ako percento maximálneho možného účinku (percent of maximal possible efect, %MPE).
Bolo použitých 10 skupín po 15 krysách, ktoré obdržali nasledujúce ošetrenie:
| Č. | FCA | Látka [dávka v mg/kg]/čas | Poznámka |
| 1 | Nie | Nie | Zdravé kontroly |
| 2 | Áno | Nie | Artritické kontroly |
| 3 | Áno | SPM 927 [5]akútna | Ošetrená skupina (antinociceptívne účinky |
| 4 | Áno | SPM 927[10]akútna | Ošetrená skupina (antinociceptívne účinky) |
| 5 | Áno | SPM 927 [20]akútna | Ošetrená skupina (antinociceptívne účinky |
| 6 | Áno | SPM 927 [30]akútna | Ošetrená skupina (antinociceptívne účinky |
| 7 | Áno | SPM 927 [40]akútna | Ošetrená skupina (antinociceptívne účinky) |
| 8 | Áno | SPM 927 [30]časné (s FCA) | Ošetrená skupina (protizápalovej účinky) |
| 9 | Ne | Morfín [10] | Pozitívna kontrolná skupina (normálny stav) |
| 10 | Áno | Morfín [10] | Pozitívna kontrolná skupina (stav ochorenia) |
Výsledky
| Skupina # | Ošetrenie | % MPE | |||
| 15 min. | 3 0 min. | 6 0 min. | 24 h. | ||
| 1 | Kontrola | - 5 | - 2 | + 2 | - 5 |
| 2 | FCA/VEH | + 12 | + 2 | 0 | + 3 |
| 3 | FCA/SPM 5 | - 5 | - 5 | - 12 | - 14 |
| 4 | FCA/SPM 10 | + 7 | - 2 | 0 | - 5 |
| 5 | FCA/SPM 20 | + 1 | - 20 | - 9 | - 20 |
| 6 | FCA/SPM 30 | + 58 | + 33 | + 16 | - 8 |
| 7 | FCA/SPM 40 | + 100 | + 100 | + 14 | - 7 |
| 8 | FCA/SPM 30 (early) | - 14 | - 7 | - 3 | - 11 |
| 9 | MOR 10 | + 100 | + 100 | + 100 | + 2 |
| 10 | FCA/MOR 10 | + 100 | + 100 | + 100 | - 7 |
SPM 927 vykazoval na dávke závislej antinociceptívne, nie však protizápalové účinky. Antinociceptívne účinky nastúpili pri dávke 30 mg/kg a boli markantné behom prvých 30 min testovania. Morfín, ako pozitívna kontrolná látka, mal jasné antinociceptívne účinky u artritických a normálnych zvierat.
Záver
SPM 927 prekvapivo a neočakávane vykazuje na dávke závislej antinociceptívne účinky u krýs, ktoré trpia artritídou indukovanou kompletným Freundovým adjuvans (signifikantný v dávkach 30 a 40 mg/kg) Táto antinocicepcia nie je spôsobená potenciálnymi protizápalovými účinkami. Pri podmienkach tejto chronickej zápalovej bolesti vykazoval antinociceptívny účinok SPM 927 (viď obr. 1) silnú skutočnú aktivitu a svedčí o tom, že SPM 927 je účinný u reumatickej artritickej bolesti rovnako ako u sekundárnej zápalovej osteoartritíde.
Claims (12)
- Patentové nároky1.Použitie zlúčeniny vzorca INHC'—ONH—4J—C-RJn nII kdeR je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl, aryl nižší alkyl, héterocyklyl, héterocyklyl nižší alkyl, nižší alkyl héterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl nižší alkyl a R je nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jednou elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou;Rx je vodík alebo nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl nižší alkyl, aryl, héterocyklyl nižší alkyl, héterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl nižší alkyl, každý nesubstituovaný alebo substituovaný elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou; aR2 a R3 sú nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, aryl nižší alkyl, halogén, héterocyklyl, héterocyklyl nižší alkyl, nižší alkyl héterocyklyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl nižší alkyl, alebo Z-Y, kde R2 a R3 môžu byť nesubstituované alebo substituované aspoň jednou elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou a kde R2 a R3 je f uryl, tienyl, pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, indolyl, tiazolyl, oxazolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, piperidyl, pyrrolinyl, piperazinyl, chinolyl, triazolyl, tetrazolyl, izochinolyl, benzofuryl, benzotienyl, morfolinyl, benzoxazolyl, tetrahydrofuryl, pyranyl, indazolyl, purinyl, indolinyl, pyrazolindinyl, imidazolinyl, imidazolindinyl, pyrrolidinyl, furazanyl, N-metylindolyl, metylfuryl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyi, epoxy, aziridino, oxetanyl, azetidinyl;Z je O, S, S(0)2, NRg- alebo PR4;Y je vodík, nižší alkyl, aryl, aryl nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, héterocyklyl, héterocyklyl nižší alkyl a Y môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou, aleboZ Y spoločne znamenajú NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4Rs , PR4SR7, NR4PRsRg alebo PR4NRsR7,NR4C-R5, SCR5i NR4C-OR5; SC-ORsI
II II II. II 0 0 0 0 Re' je vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, alebo nižší alkynyl a R4 môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou;R4, R5 a R6 znamenajú nezávisle vodík, nižní alkyl, aryl, aryl nižší alkyl, nižší alkenyl, alebo nižší alkynyl, kde R4, R5 a Rg môžu byť nesubstituované alebo substituované elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou; aR7 je COOR8, CORg, vodík, nižší alkyl, aryl, aryl nižší alkyl, nižší alkenyl alebo nižší alkynyl, kde R7 môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou;R8 je vodík, alebo nižší alkyl, alebo aryl nižší alkyl, a aryl alebo alkylová skupina môžu byť nesubstituované alebo substituované elektrónmi odčerpávajúcou alebo elektrónmi poskytujúcou skupinou; a n je 1 - 4; a a je 1-3, alebo ich farmaceutický prijatelných solí pre prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrenie rôznych typov a symptómov akútnej a chronickej bolesti, zvlášť neneuropatickej zápalovej bolesti u cicavcov. - 2. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1 , kde jeden z R2 a R3 je vodík.
- 3. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, kde n je 1.
- 4. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, kde jeden z R2 a R3 je vodík a n je 1.
- 5. Použití zlúčeniny podľa nároku 1, kde R je aryl nižší alkyl a R3 je nižší alkyl.
- 6. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1, kdeR2 a R3 sú nezávisle vodík, nižší alkyl alebo ZY;Z je 0, NR4 alebo PR4;Y je vodík alebo nižší alkyl alebo ZY je : NRsReRz, NfísOR6, ONR5R7. NR5C-R6 or NR5C-OR6.II IIO O
- 7. Použitie zlúčeniny podľa nároku 4, kde R2 a R3 sú nezávisle vodik, nižší alkyl alebo ZY;Z je O, NR4 alebo PR4;Y je vodík alebo nižší alkyl;zy je NR5NR6R7, NR5OR6, ONR5R7i NR5C-R6 or NR5C-OR6.. II II o o
- 8. Použití zlúčeniny podľa nároku 4, kde R2 je vodík a R3 je nižší alkyl, ktorý môže byť nesubstituovaný elektrónmi poskytujúcou alebo elektrónmi odčerpávajúcou skupinou, NR4OR5, alebo ONR4R7.
- 9. Použitie zlúčeniny podľa nároku 4, kde R3 je nižší alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný hydroxy alebo nižší alkoxy skupinou, NR4OR6 alebo ONR4R7, kde R5 a R7 sú nezávisle vodík alebo nižší alkyl, R je aryl nižší alkyl, ktorého alkylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná elektrónmi odčerpávajúcou skupinou, a Ri je nižší alkyl.
- 10. Použitie zlúčeniny podľa nároku 9, kde aryl je fenyl.
- 11. Použitie zlúčeniny podlá nároku 9, kde aryl je fenyl a je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom.
- 12. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1, kde zlúčeninou je (R)- 2 -acetamido-N-benzyl-3-metoxy-propionamid;O-metyl-N-acetyl-D-šerín-m-fluorbenzylamid;O-metyl—N-acetyl-D-šerín-p-fluórbenzylamid;N-acetyl-D-fenylglycinbenzylamid;Benzylamid D-1,2-(N,O-dimetylhydroxylamíno)- 2-acetamidooctové kyseliny;Benzylamid D-1,2-(O-metylhydroxylamíno)-2 kyseliny.acetamido-ocťové
13. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, neneuropatická zápalová bolesť. 14 . Použitie zlúčeniny podľa nároku 9, neneuropatická zápalová bolesť. 15. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, akútna bolesť.kde bolesťou je kde bolesťou je kde bolesťou je16. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, chronická bolesť. 17. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, kde bolesťou je kde bolesťou je chronická zápalová bolesť.18. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, kde reumatickej artritídy.19. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1, sekundárna zápalová osteoartritická bolesť20. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, nenociceptivna bolesť.21. Použitie zlúčeniny vzorca II i' H H ’ IIAr—CH2NHC—C—N—C—R, . II I ΊΙ o CH2 oI r3 bolesť je bolesť kde bolesť je kde bolesť je (II) kdeAr je fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jednou skupinou halogénu;R3 je nižší alkoxy obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka a Rx je nižší alkyl obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka, alebo jej farmaceutický prijateľné soli pre prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrenie akútnej a chronickej bolesti, zvlášť neneuropatickej zápalovej bolesti.22. Použitie zlúčeniny podľa nároku 21, kde Ar je nesubstituovaný fenyl, pre prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrenie neneuropatickej zápalovej bolesti.23. Použitie zlúčeniny podlá nárokov 21 a 22, kde halogénom je fluór, pre prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrenie neneuropatickej zápalovej bolesti.24. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 21 až 23, kde R3 je alkoxy obsahujúci 1 až 3 nesubstituovaný fenyl, pre prostriedku pre ošetrenie atómy uhlíka a Ar je prípravu farmaceutického neneuropatickej zápalovej bolesti.25. Použitie zlúčeniny v R konfigurácii majúci vzorecH HI rAr—CH2NHC—C—N—C—R,I! I 11 . O CHZ OI r3 r kdeAr je fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jednou skupinou halogénu;R3 je nižší alkoxy obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka Rx je metyl, alebo jej farmaceutický prijateľné soli pre prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrenie neneuropatickej zápalovej bolesti26. Použitie zlúčeniny podľa nároku 25, ktorá je v podstate enantiomerne čistá, pre prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrenie neneuropatickej zápalovej bolesti.27. Použitie zlúčeniny podľa nároku 25 a 26, kde Ar je nesubstituovaný fenyl, pre prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrenie neneuropatickej zápalovej bolesti.28. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 25 až 27, kde halogénom je fluór, pre prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrenie neneuropatickej zápalovej bolesti.29. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 25 až 28, kde R3 je alkoxy obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka a Ar je nesubstituovaný fenyl pre prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrenie neneuropatickej zápalovej bolesti.30. Použitie (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamidu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli pre prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrenie neneuropatickej zápalovej bolesti u cicavcov.31. Použitie (Rj-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamidu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli pre prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrenie chronické zápalovej bolesti u cicavcov.32. Použitie zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 31 pre ošetrenie reumatickej artritickej bolesti.33. Použitie zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľné soli podlá nároku 31 pre ošetrenie sekundárnej zápalovej osteoartritickej bolesti.34. Použitie zlúčeniny podlá nárokov 30 až 33, ktorá je v podstate enantiomerne čistá, pre prípravu farmaceutického prostriedku pre ošetrenie neneuropatickej zápalovej bolesti u cicavcov.35. Farmaceutický prostriedok obsahujúci množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoívek z nárokov 1 až 28 účinné proti neneuropatickej zápalovej bolesti a jej farmaceutický nosič.H*Artritída indukovaná Frendovým kompletným adjuvans; antinociceptívne účinky SPM 927
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01106891A EP1243262B1 (en) | 2001-03-20 | 2001-03-20 | Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain |
| PCT/EP2002/003034 WO2002074784A2 (en) | 2001-03-20 | 2002-03-19 | Novel use of a peptide class of compound for treating non neuropathic inflammatory pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12832003A3 true SK12832003A3 (sk) | 2004-02-03 |
| SK287539B6 SK287539B6 (sk) | 2011-01-04 |
Family
ID=8176844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1283-2003A SK287539B6 (sk) | 2001-03-20 | 2002-03-19 | Použitie peptidovej zlúčeniny na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie bolesti |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6803481B2 (sk) |
| EP (2) | EP1243262B1 (sk) |
| JP (1) | JP4955906B2 (sk) |
| KR (1) | KR100773100B1 (sk) |
| CN (2) | CN100415225C (sk) |
| AT (2) | ATE327744T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002257681C1 (sk) |
| BR (1) | BR0205823A (sk) |
| CA (1) | CA2419397C (sk) |
| CY (3) | CY1105533T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20032763A3 (sk) |
| DE (3) | DE60120104T2 (sk) |
| DK (2) | DK1243262T3 (sk) |
| EA (1) | EA007532B1 (sk) |
| ES (2) | ES2262567T3 (sk) |
| FR (1) | FR09C0041I2 (sk) |
| HU (1) | HUP0303600A3 (sk) |
| IL (2) | IL154087A0 (sk) |
| LU (1) | LU91590I2 (sk) |
| MX (1) | MXPA03008467A (sk) |
| NL (1) | NL300399I1 (sk) |
| NO (1) | NO20033629D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ523865A (sk) |
| PL (1) | PL216213B1 (sk) |
| PT (2) | PT1243262E (sk) |
| SI (2) | SI1373300T1 (sk) |
| SK (1) | SK287539B6 (sk) |
| UA (1) | UA82645C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002074784A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200300858B (sk) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2348646T3 (es) * | 2000-08-25 | 2010-12-10 | Research Corporation Technologies, Inc. | Aminoacidos anticonvulsionantes para el tratamiento de la neurosis obsesivo-compulsiva. |
| EP1243262B1 (en) * | 2001-03-20 | 2006-05-31 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain |
| PT1243263E (pt) * | 2001-03-21 | 2003-03-31 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nova utilizacao de uma classe peptidica de composto para o tratamento de alodinia ou de outros tipos diferentes de dor cronica ou fantasma |
| US7794987B2 (en) * | 2003-12-02 | 2010-09-14 | Ucb Pharma Gmbh | Method for treating central neuropathic pain |
| EP1579858A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-28 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy |
| US20100256179A1 (en) * | 2004-03-26 | 2010-10-07 | Ucb Pharma Gmbh | Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy |
| US20070042969A1 (en) * | 2004-03-26 | 2007-02-22 | Srz Properties, Inc. | Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy |
| CA2562937A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-10-27 | Schwarz Pharma Ag | Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache |
| EP1604654A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia |
| EP1604655A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia |
| EP1604656A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
| US7427601B2 (en) | 2004-06-24 | 2008-09-23 | Schwarz Pharma Ag | Method for treating tremor |
| NZ552651A (en) * | 2004-08-27 | 2010-07-30 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Novel use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy-and nucleoside-induced pain |
| EP1642889A1 (en) * | 2004-10-02 | 2006-04-05 | Schwarz Pharma Ag | Improved synthesis scheme for lacosamide |
| US20060252749A1 (en) * | 2005-01-28 | 2006-11-09 | Srz Properties, Inc. | Lacosamide for add-on therapy of psychosis |
| AR057643A1 (es) | 2005-01-28 | 2007-12-12 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Lacosamida para terapia adjunta |
| US20070048372A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-03-01 | Srz Properties, Inc. | Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain |
| EP1754476A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Schwarz Pharma Ag | Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia |
| US20070043120A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bettina Beyreuther | Therapeutic combination for painful medical conditions |
| GB0523550D0 (en) | 2005-11-18 | 2005-12-28 | Hunter Fleming Ltd | Therapeutic uses of steroidal compounds |
| CA2652667A1 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Schwarz Pharma Ag | Therapeutic combination for painful medical conditions |
| EP1873527A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-02 | Schwarz Pharma Ag | Method for identifying CRMP modulators |
| AU2007260207B2 (en) | 2006-06-15 | 2012-11-08 | Ucb Pharma Gmbh | Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect |
| EP1920780A1 (en) * | 2006-10-12 | 2008-05-14 | Schwarz Pharma Ag | Peptide compounds for the treatment of hyperexcitability disorders |
| CN101466390B (zh) | 2006-06-15 | 2014-03-12 | 优时比制药有限公司 | 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物 |
| WO2011037833A2 (en) * | 2009-09-23 | 2011-03-31 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Novel n-benzylamide substituted derivatives of 2-(acylamido)acetic acid and 2-(acylamido)propionic acids: potent neurological agents |
| CN103561727B (zh) | 2010-12-02 | 2018-03-27 | 优时比制药有限公司 | 每日给药1次的拉科酰胺制剂 |
| EP2468261A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-27 | UCB Pharma GmbH | Formulation of lacosamide |
| GB2524689B (en) | 2011-05-20 | 2016-01-27 | Gw Pharma Ltd | Cannabinoids for use in the treatment of neuropathic pain |
| NZ702325A (en) * | 2012-05-10 | 2016-09-30 | Solutex Na Llc | Oils with anti-inflammatory activity containing natural specialized proresolving mediators and their precursors |
Family Cites Families (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2937698A1 (de) * | 1979-09-18 | 1981-04-02 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | N-propionylsarcosinanilide, deren herstellungsverfahren und arzneimittel auf deren basis |
| FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| US4533657A (en) * | 1981-07-24 | 1985-08-06 | Sterling Drug Inc. | Analgesic dipeptide amides and method of use and composition thereof |
| FR2518088B1 (fr) * | 1981-12-16 | 1987-11-27 | Roques Bernard | Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique |
| US4510082A (en) * | 1983-03-07 | 1985-04-09 | Eli Lilly And Company | Pharmacologically active peptides |
| JPH0680079B2 (ja) * | 1984-11-09 | 1994-10-12 | エーザイ株式会社 | ポリペプチド |
| US5378729A (en) * | 1985-02-15 | 1995-01-03 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
| US5654301A (en) * | 1985-02-15 | 1997-08-05 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
| GB9103454D0 (en) | 1991-02-19 | 1991-04-03 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5656267A (en) * | 1991-08-22 | 1997-08-12 | Sagen; Jacqueline | Implantable cells that alleviate chronic pain in humans |
| TW217417B (sk) | 1991-12-04 | 1993-12-11 | Manyu Seiyaku Kk | |
| US5278729A (en) * | 1992-04-10 | 1994-01-11 | Magnavox Electronic Systems Company | Compact rotatable electrical device |
| US5585358A (en) | 1993-07-06 | 1996-12-17 | Yissum Research Development Corporation Of The Hebrew University Of Jerusalem | Derivatives of valproic acid amides and 2-valproenoic acid amides, method of making and use thereof as anticonvulsant agents |
| DE69529100T2 (de) * | 1994-01-22 | 2003-07-17 | British Biotech Pharmaceuticals Ltd., Cowley | Metalloproteinaseinhibitoren |
| IL112759A0 (en) * | 1994-02-25 | 1995-05-26 | Khepri Pharmaceuticals Inc | Novel cysteine protease inhibitors |
| GB9504854D0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
| US5536853A (en) * | 1994-04-11 | 1996-07-16 | Chiron Corporation | Opiate receptor ligands |
| MY113062A (en) * | 1994-05-10 | 2001-11-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Amide derivatives and their therapeutic use |
| US5508266A (en) * | 1994-06-22 | 1996-04-16 | Ciba-Geigy Corporation | Gem-disubstituted amino acid derivatives |
| MX9702487A (es) * | 1994-10-05 | 1998-04-30 | Darwin Discovery Ltd | Compuestos peptidilo y su uso terapeutico como inhibidores de las metaloproteasas. |
| DE19533023B4 (de) | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5780589A (en) * | 1994-11-30 | 1998-07-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Ultraselective opioidmimetic peptides and pharmacological and therapeutic uses thereof |
| US5760038A (en) * | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5849737A (en) | 1995-04-14 | 1998-12-15 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating pain |
| WO1997003677A1 (en) * | 1995-07-24 | 1997-02-06 | Trustees Of Boston University | Inhibition of nmda receptor activity by pregnenolone sulfate derivatives |
| US6114390A (en) * | 1995-11-30 | 2000-09-05 | Karl Thomae Gmbh | Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
| US6037324A (en) * | 1996-01-04 | 2000-03-14 | Leukosite, Inc. | Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor |
| GB9601724D0 (en) * | 1996-01-29 | 1996-03-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5773475A (en) * | 1997-03-17 | 1998-06-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives |
| DE19614534A1 (de) | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19614533A1 (de) | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19614542A1 (de) * | 1996-04-12 | 1997-10-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US6277825B1 (en) * | 1996-07-22 | 2001-08-21 | University Of Utah Research Foundation | Use of conantokins for treating pain |
| ES2200184T7 (es) * | 1996-07-24 | 2015-02-10 | Warner-Lambert Company Llc | Isobutilgaba y sus derivados para el tratamiento del dolor |
| US6589994B1 (en) | 1996-08-30 | 2003-07-08 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Treating a variety of pathological conditions, including spasticity and convulsions, by effecting a modulation of CNS activity with isovaleramide, isovaleric acid, or a related compound |
| US6126939A (en) * | 1996-09-03 | 2000-10-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Anti-inflammatory dipeptide and pharmaceutical composition thereof |
| DE19636046A1 (de) | 1996-09-05 | 1998-03-12 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ET¶A¶/ET¶B¶-Rezeptorantagonisten |
| US6034136A (en) * | 1997-03-20 | 2000-03-07 | Novartis Ag | Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives |
| US5866585A (en) * | 1997-05-22 | 1999-02-02 | Synchroneuron, Llc | Methods of treating tardive dyskinesia using NMDA receptor antagonists |
| DE69833858T2 (de) | 1997-07-08 | 2007-02-22 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Aminosäurederivate |
| US6737408B1 (en) * | 1997-08-07 | 2004-05-18 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite, blood pressure, cardiovascular response, libido, and circadian rhythm |
| WO1999007413A1 (en) * | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Algos Pharmaceutical Corporation | Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain |
| DE19743143A1 (de) | 1997-09-30 | 1999-04-01 | Knoll Ag | Pharmazeutische Kombinationspräparate |
| NZ504316A (en) | 1997-10-31 | 2002-12-20 | Basf Ag | Pyrimidine substituted carboxylic acid derivatives which have amido side-chains useful as endothelin receptor antagonists |
| US6028102A (en) * | 1998-02-24 | 2000-02-22 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Anticonvulsant drugs and pharmaceutical compositions thereof |
| DE60037308T2 (de) | 1999-09-03 | 2008-10-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Bis-sulfonamiden |
| SE0001373D0 (sv) * | 2000-04-13 | 2000-04-13 | Karolinska Innovations Ab | NPY Y1 receptor agonists and antagonists |
| DE60112766T2 (de) | 2000-08-17 | 2006-03-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Verwendung von Derivaten der Valproinsäureamide und 2-Valproinsäureamide zur Behandlung und Prävention von Schmerzen und/oder Kopfschmerzen |
| ES2348646T3 (es) | 2000-08-25 | 2010-12-10 | Research Corporation Technologies, Inc. | Aminoacidos anticonvulsionantes para el tratamiento de la neurosis obsesivo-compulsiva. |
| US7112612B2 (en) | 2000-11-21 | 2006-09-26 | Ucb S.A. | N-alkylated GABA compounds, processes for their preparation and their use as medicaments |
| EP1243262B1 (en) * | 2001-03-20 | 2006-05-31 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain |
| PT1243263E (pt) | 2001-03-21 | 2003-03-31 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nova utilizacao de uma classe peptidica de composto para o tratamento de alodinia ou de outros tipos diferentes de dor cronica ou fantasma |
| JP2004529132A (ja) | 2001-03-27 | 2004-09-24 | アクテリオン ファマシューティカルズ リミテッド | １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体 |
| PL373548A1 (en) | 2001-04-26 | 2005-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Control of compactability through crystallization |
| ITMI20011308A1 (it) * | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per il dolore cronico |
| AU2003243180A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-12-12 | Xenoport, Inc. | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues |
| EP1546134B1 (en) | 2002-08-05 | 2007-05-02 | Eli Lilly And Company | Piperazine substituted aryl benzodiazepines |
| CA2505361A1 (en) | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Bayer Healthcare Ag | Phenyl or heteroaryl amino alkane derivatives as ip receptor antagonist |
| EP1601691B1 (en) | 2002-11-18 | 2008-01-16 | BioProspecting NB Inc. | Shrew paralytic peptide for use in neuromuscular therapy |
| US7687080B2 (en) * | 2002-11-25 | 2010-03-30 | Taraxos Inc. | Treatment of neuropathy |
| AU2003298010A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Non-hygroscopic formulation comprising a hydroscopic drug |
| EP1589959A2 (en) | 2003-01-30 | 2005-11-02 | Dynogen Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating lower urinary tract disorders using sodium channel modulators |
| JP2006515326A (ja) | 2003-01-30 | 2006-05-25 | ダイノジェン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 胃腸管障害を処置するためのナトリウムチャネルモジュレーターの使用 |
| US20040265375A1 (en) | 2003-04-16 | 2004-12-30 | Platteeuw Johannes J. | Orally disintegrating tablets |
| WO2004100871A2 (en) | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Pharmacia Corporation | Combination of an aldosterone receptor antagonist and a renin inhibitor |
| US7320675B2 (en) * | 2003-08-21 | 2008-01-22 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Method and apparatus for modulating cellular metabolism during post-ischemia or heart failure |
| EP1537862A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-08 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain |
| US7794987B2 (en) | 2003-12-02 | 2010-09-14 | Ucb Pharma Gmbh | Method for treating central neuropathic pain |
| EP1541138A1 (en) | 2003-12-05 | 2005-06-15 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions |
| US20060009384A1 (en) | 2003-12-05 | 2006-01-12 | David Rudd | Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions |
| EP1579858A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-09-28 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy |
| US20070042969A1 (en) | 2004-03-26 | 2007-02-22 | Srz Properties, Inc. | Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy |
| US20050227961A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment of neuropathic pain, fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
| CA2562937A1 (en) | 2004-04-16 | 2005-10-27 | Schwarz Pharma Ag | Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache |
| EP1604654A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia |
| EP1604655A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia |
| EP1604656A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
| US7427601B2 (en) * | 2004-06-24 | 2008-09-23 | Schwarz Pharma Ag | Method for treating tremor |
| NZ552651A (en) * | 2004-08-27 | 2010-07-30 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Novel use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy-and nucleoside-induced pain |
| EP1642889A1 (en) | 2004-10-02 | 2006-04-05 | Schwarz Pharma Ag | Improved synthesis scheme for lacosamide |
| EP1688137A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-09 | Schwarz Pharma Ag | SPM 927 for add-on therapy of schizophrenia |
| US20060252749A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-11-09 | Srz Properties, Inc. | Lacosamide for add-on therapy of psychosis |
| US20070048372A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-03-01 | Srz Properties, Inc. | Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain |
| EP1754476A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Schwarz Pharma Ag | Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia |
| US20070043120A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bettina Beyreuther | Therapeutic combination for painful medical conditions |
-
2001
- 2001-03-20 EP EP01106891A patent/EP1243262B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-20 ES ES01106891T patent/ES2262567T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-20 PT PT01106891T patent/PT1243262E/pt unknown
- 2001-03-20 AT AT01106891T patent/ATE327744T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-20 DK DK01106891T patent/DK1243262T3/da active
- 2001-03-20 DE DE60120104T patent/DE60120104T2/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-03-19 PL PL362985A patent/PL216213B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 WO PCT/EP2002/003034 patent/WO2002074784A2/en active IP Right Grant
- 2002-03-19 DE DE60232407T patent/DE60232407D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 SI SI200230842T patent/SI1373300T1/sl unknown
- 2002-03-19 MX MXPA03008467A patent/MXPA03008467A/es active IP Right Grant
- 2002-03-19 UA UA2003109401A patent/UA82645C2/uk unknown
- 2002-03-19 AU AU2002257681A patent/AU2002257681C1/en not_active Ceased
- 2002-03-19 AT AT02727437T patent/ATE431833T1/de active
- 2002-03-19 ES ES02727437T patent/ES2326627T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 KR KR1020037002844A patent/KR100773100B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 EP EP02727437A patent/EP1373300B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 CN CNB028067614A patent/CN100415225C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 SK SK1283-2003A patent/SK287539B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 IL IL15408702A patent/IL154087A0/xx unknown
- 2002-03-19 CZ CZ20032763A patent/CZ20032763A3/cs unknown
- 2002-03-19 CA CA002419397A patent/CA2419397C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 EA EA200300932A patent/EA007532B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 JP JP2002573793A patent/JP4955906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 DK DK02727437T patent/DK1373300T3/da active
- 2002-03-19 PT PT02727437T patent/PT1373300E/pt unknown
- 2002-03-19 SI SI200220008A patent/SI21170A/sl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 US US10/344,885 patent/US6803481B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 DE DE122009000053C patent/DE122009000053I1/de active Pending
- 2002-03-19 BR BR0205823-5A patent/BR0205823A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-03-19 NZ NZ523865A patent/NZ523865A/xx unknown
- 2002-03-19 HU HU0303600A patent/HUP0303600A3/hu unknown
- 2002-03-19 CN CN2008101283801A patent/CN101332292B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-22 IL IL154087A patent/IL154087A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-31 ZA ZA200300858A patent/ZA200300858B/xx unknown
- 2003-08-15 NO NO20033629A patent/NO20033629D0/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-10-08 US US10/962,240 patent/US20050085423A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-08-21 US US11/507,110 patent/US8053476B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-30 CY CY20061101223T patent/CY1105533T1/el unknown
-
2009
- 2009-08-05 LU LU91590C patent/LU91590I2/fr unknown
- 2009-08-06 NL NL300399C patent/NL300399I1/nl unknown
- 2009-08-12 CY CY20091100865T patent/CY1109308T1/el unknown
- 2009-09-07 FR FR09C0041C patent/FR09C0041I2/fr active Active
- 2009-09-16 CY CY2009013C patent/CY2009013I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK12832003A3 (sk) | Nové použitie triedy peptidových zlúčenín na ošetrovanie neuropatickej zápalovej bolesti | |
| JP5190334B2 (ja) | アミノ酸鎮痙薬の新規用途 | |
| TWI397417B (zh) | 具有協同抗驚厥功效之醫藥組成物 | |
| JP5795145B2 (ja) | 難治性てんかん重積症の治療用ペプチド化合物 | |
| AU2002257681A1 (en) | Novel use of a peptide class of compound for treating non neuropathic inflammatory pain | |
| EP1754476A1 (en) | Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia | |
| AU2005226928B2 (en) | Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy | |
| KR20030076604A (ko) | 이질통 또는 그밖의 다른 상이한 형태의 만성 또는 환각통증을 치료하기 위한 펩타이드 부류의 화합물의 신규한용도 | |
| HK1058368B (en) | Novel use of a peptide class of compound for treating non neuropathic inflammatory pain | |
| HK1049960A (en) | Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120319 |