ES2326627T3 - Nuevo uso de una clase peptidica de compuesto para tratar dolor inflamatorio no neuropatico. - Google Patents
Nuevo uso de una clase peptidica de compuesto para tratar dolor inflamatorio no neuropatico. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un compuesto que tiene la Fórmula (I) ** ver fórmula** en la que R es hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace, un grupo alquinilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, arilo, aril-alquilo inferior, en el que el alquilo es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, heterocíclico, heterocíclico alquilo, en el que el grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, alquilo heterocíclico, en el que el grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, un cicloalquilo que es un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 18 átomos de carbono anulares y hasta un total de 25 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo, que es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 18 átomos de carbono anulares y hasta un total de 25 átomos de carbono, y que es un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, R no está sustituido o está sustituido con al menos un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones; R 1 es hidrógeno o un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace, un grupo alquinilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, arilo, aril-alquilo, en el que el alquilo es un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, heterocíclico, heterocíclico alquilo, en el que el grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, alquilo heterocíclico, en el que el grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, cicloalquilo, que es un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 18 átomos de carbono anulares y hasta un total de 25 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo, en el que el cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 18 átomos de carbono anulares y hasta un total de 25 átomos de carbono, y el alquilo es un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, cada uno no sustituido o sustituido con un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones; R 2 y R 3 son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace, un grupo alquinilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, aril-alquilo, en el que el alquilo es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, arilo, heterocíclico, heterocíclico-alquilo, en el que el grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, alquilo heterocíclico, en el que el grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, un cicloalquilo, que es un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 18 átomos de carbono anulares y hasta un total de 25 átomos de carbono, un cicloalquil-alquilo, en el que el cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 18 átomos de carbono anulares y hasta un total de 25 átomos de carbono, y el alquilo es un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, o Z-Y, en la que R 2 y R 3 pueden estar no sustituidos o sustituidos con al menos un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones; Z es, O, S, S(O)2, NR4; o PR4; Y es hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, arilo, aril-alquilo, en el que el alquilo es un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace, un grupo alquinilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, halo, que representa fluoro, cloro, bromo o yodo, heterocíclico, heterocíclico-alquilo, en el que el grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, alquilo, en el que el grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, e Y puede estar no sustituido o sustituido con un grupo dador de electrones o un grupo extractor de electrones, con la condición de que cuando Y es halo, Z sea un enlace químico, o ZY, tomados juntos, sea NR 4NR 5R 7, NR 4OR 5, ONR 4R 7, OPR 4R 5, PR 4OR 5, SNR 4R 7, NR 4SR 7, SPR 4R 5, PR 4SR 7, NR 4PR 5R 6 o PR 4NR 5R 7, ** ver fórmula** R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, arilo, aril-alquilo, en el que el alquilo es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace, o un grupo alquinilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, en los que R4, R5 y R6 pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones; y R 7 es independientemente R 6 o COOR 8, o COR 8; R8 es hidrógeno, o un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, o aril-alquilo, en el que el alquilo es un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, y el arilo o el grupo alquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones; y n es 1-4, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero que sufre dolor agudo o crónico.
Description
Nuevo uso de una clase peptídica de compuesto
para tratar dolor inflamatorio no neuropático.
La presente invención se refiere al nuevo uso de
una clase peptídica de compuesto para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero que
sufre o es susceptible a dolor agudo o crónico, especialmente dolor
inflamatorio no neuropático.
Se sabe que ciertos péptidos muestran actividad
sobre el sistema nervioso central (SNC) y son útiles en el
tratamiento de la epilepsia y otros trastornos del SNC. Estos
péptidos, que se describen en la patente U.S. nº 5.378.729, tienen
la Fórmula (I):
en la
que
R es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo
inferior, alquinilo inferior, arilo, aril-alquilo
inferior, heterocíclico, heterocíclico alquilo inferior, alquilo
inferior heterocíclico, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior
alquilo inferior, y R no está sustituido o está sustituido con al
menos un grupo extractor de electrones o un grupo dador de
electrones;
R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior,
alquenilo inferior, alquinilo inferior, aril-alquilo
inferior, arilo, heterocíclico alquilo inferior, heterocíclico,
cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior alquilo inferior, cada
uno no sustituido o sustituido con un grupo dador de electrones o un
grupo extractor de electrones; y
R_{2} y R_{3} son independientemente
hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior,
aril-alquilo inferior, arilo, heterocíclico,
heterocíclico alquilo inferior, alquilo inferior heterocíclico,
cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior alquilo inferior, o
Z-Y, en el que R_{2} y R_{3} pueden estar no
sustituidos o sustituidos con al menos un grupo extractor de
electrones o un grupo dador de electrones;
Z es O, S, S(O)_{2}, NR_{4},
PR_{4} o un enlace químico;
Y es hidrógeno, alquilo inferior, arilo,
aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo
inferior, halo, heterocíclico, heterocíclico alquilo inferior, e Y
puede estar no sustituido o sustituido con un grupo dador de
electrones o un grupo extractor de electrones, con la condición de
que cuando Y es halo, Z sea un enlace químico, o
ZY, tomados juntos, es NR_{4}NR_{5}R_{7},
NR_{4}OR_{5}, ONR_{4}R_{7}, OPR_{4}R_{5},
PR_{4}OR_{5}, SNR_{4}R_{7}, NR_{4}SR_{7},
SPR_{4}R_{5} o PR_{4}SR_{7}, NR_{4}PR_{5}R_{6} o
PR_{4}NR_{5}R_{7},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son
independientemente hidrógeno, alquilo inferior, arilo,
aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, o
alquinilo inferior, en los que R_{4}, R_{5} y R_{6} pueden
estar no sustituidos o sustituidos con un grupo extractor de
electrones o un grupo dador de electrones; y
R_{7} es R_{6} o COOR_{8} o COR_{8};
R_{8} es hidrógeno o alquilo inferior, o
aril-alquilo inferior, y el grupo arilo o alquilo
puede estar no sustituido o sustituido con un grupo extractor de
electrones o un grupo dador de electrones; y
n es 1-4.
\vskip1.000000\baselineskip
La patente U.S. nº 5.773.475 también describe
compuestos adicionales útiles para tratar trastornos del SNC. Estos
compuestos son
N-bencil-2-amino-3-metoxi-propionamida
que tienen la Fórmula (II):
en la
que
Ar es arilo que no está sustituido o está
sustituido con halo; R_{3} es alcoxi inferior; y R_{1} es
alquilo inferior, especialmente metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, ninguna de estas patentes describe
el uso de estos compuestos como analgésicos específicos para el
tratamiento del dolor agudo y crónico, especialmente dolor
inflamatorio reumático. Particularmente, no se describe ni el
perfil antinocirreceptivo ni las propiedades de esta clase de
compuestos.
En consecuencia, la presente invención se
refiere al nuevo uso de un compuesto que tiene la Fórmula (I) y/o
la Fórmula (II) que muestra propiedades antinocirreceptivas para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
un mamífero que sufre dolor agudo o crónico, especialmente dolor
inflamatorio no neuropático.
Particularmente, la presente invención se
refiere al uso de dichos compuestos de Fórmula (I) y/o Fórmula (II)
para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de un mamífero que sufre o es susceptible a dolor agudo
o crónico, especialmente dolor inflamatorio no neuropático. Esto
incluye dolor inflamatorio crónico, v.g. dolor de artritis
reumatoide y/o dolor osteoartrítico inflamatorio secundario.
En una realización preferida, el dolor agudo o
crónico es dolor neuropático periférico. El dolor neuropático
periférico puede ser hiperalgesia térmica o alodinia mecánica.
Un compuesto según la invención tiene la Fórmula
general (I)
en la
que
R es hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1
a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, un
grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un
doble enlace, un grupo alquinilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono
y puede ser de cadena lineal o ramificado, arilo,
aril-alquilo inferior, en el que el alquilo es un
grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de
cadena lineal o ramificado, heterocíclico, heterocíclico alquilo,
en el que el grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede
ser de cadena lineal o ramificado, alquilo heterocíclico, en el que
el grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de
cadena lineal o ramificado, un cicloalquilo que es un grupo
cicloalquilo que contiene de 3 a 18 átomos de carbono anulares y
hasta un total de 25 átomos de carbono,
cicloalquil-alquilo, que es un grupo cicloalquilo
que tiene de 3 a 18 átomos de carbono anulares y hasta un total de
25 átomos de carbono, y que es un grupo alquilo que contiene 1 a 6
átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, y R no
está sustituido o está sustituido con al menos un grupo extractor de
electrones o un grupo dador de electrones;
R_{1} es hidrógeno o un grupo alquilo que
contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o
ramificado, un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de
carbono y al menos un doble enlace, un grupo alquinilo que contiene
2 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado,
arilo, aril-alquilo, en el que el alquilo es un
grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de
cadena lineal o ramificado, heterocíclico, heterocíclico alquilo,
en el que el grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede
ser de cadena lineal o ramificado, alquilo heterocíclico, en el que
el grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de
cadena lineal o ramificado, heterocíclico cicloalquilo, que es un
grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 18 átomos de carbono
anulares y hasta un total de 25 átomos de carbono,
cicloalquil-alquilo, en el que el cicloalquilo es
un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 18 átomos de carbono
anulares y hasta un total de 25 átomos de carbono y el alquilo es
un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser
de cadena lineal o ramificado, cada uno no sustituido o sustituido
con un grupo dador de electrones o un grupo extractor de
electrones;
R_{2} y R_{3} son independientemente
hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y
puede ser de cadena lineal o ramificado, un grupo alquenilo que
tiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace, un
grupo alquinilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono y puede ser de
cadena lineal o ramificado, aril-alquilo, en el que
el alquilo es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono y
puede ser de cadena lineal o ramificado, arilo, heterocíclico,
heterocíclico-alquilo, en el que el grupo alquilo
tiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o
ramificado, alquilo heterocíclico, en el que el grupo alquilo tiene
1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado,
un cicloalquilo, que es un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a
18 átomos de carbono anulares y hasta un total de 25 átomos de
carbono, un cicloalquil-alquilo, en el que el
cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 18 átomos
de carbono anulares y hasta un total de 25 átomos de carbono, y el
alquilo es un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y
puede ser de cadena lineal o ramificado, o Z-Y, en
la que R_{2} y R_{3} pueden estar no sustituidos o sustituidos
con al menos un grupo extractor de electrones o un grupo dador de
electrones;
Z es, O, S, S(O)_{2}, NR_{4};
o PR_{4};
Y es hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1
a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado,
arilo, aril-alquilo, en el que el alquilo es un
grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de
cadena lineal o ramificado, un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6
átomos de carbono y al menos un doble enlace, un grupo alquinilo
que contiene 2 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o
ramificado, halo, que representa fluoro, cloro, bromo o yodo,
heterocíclico, heterocíclico-alquilo, en el que el
grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de
cadena lineal o ramificado, alquilo, en el que el grupo alquilo
contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o
ramificado, e Y puede estar no sustituido o sustituido con un grupo
dador de electrones o un grupo extractor de electrones,
con la condición de que cuando Y es halo, Z sea
un enlace químico, o ZY, tomados juntos, es NR_{4}NR_{5}R_{7},
NR_{4}OR_{5}, ONR_{4}R_{7}, OPR_{4}R_{5},
PR_{4}OR_{5}, SNR_{4}R_{7}, NR_{4}SR_{7},
SPR_{4}R_{5}, PR_{4}SR_{7}, NR_{4}PR_{5}R_{6} o
PR_{4}NR_{5}R_{7},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son
independientemente hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6
átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, arilo,
aril-alquilo, en el que el alquilo es un grupo
alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena
lineal o ramificado, un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6
átomos de carbono y al menos un doble enlace, o un grupo alquinilo
que contiene 2 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o
ramificado, en los que R_{4}, R_{5} y R_{6} pueden estar no
sustituidos o sustituidos con un grupo extractor de electrones o un
grupo dador de electrones;
R_{7} es independientemente R_{6} o
COOR_{8}, COR_{8};
R_{8} es hidrógeno, o un grupo alquilo que
contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o
ramificado, o aril-alquilo, en el que el alquilo es
un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser
de cadena lineal o ramificado, y el arilo o el grupo alquilo pueden
estar no sustituidos o sustituidos con un grupo extractor de
electrones o un grupo dador de electrones; y
n es 1-4.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, un compuesto según la invención
tiene la Fórmula general (II)
en la
que
Ar es arilo que no está sustituido o que está
sustituido con halo; R_{5} es alcoxi que contiene
1-3 átomos de carbono; y R_{1} es un grupo
alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena
lineal o ramificado, que contiene 1 a 3 átomos de carbono,
especialmente metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención está dirigida también a la
preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto según la Fórmula (I) y/o Fórmula (II) útil para el
tratamiento del dolor inflamatorio reumático. De este modo, los
mencionados compuestos se pueden usar para el tratamiento de
diferentes tipos y síntomas de dolor agudo o crónico.
Como se ha indicado anteriormente en esta
memoria, los compuestos de Fórmula I son útiles para la preparación
de una composición farmacéutica para tratar el dolor,
particularmente dolor inflamatorio no neuropático. Este tipo de
dolor incluye dolor inflamatorio crónico, v.g. dolor por artritis
reumatoide y/o dolor osteoartrítico inflamatorio secundario. Los
compuestos exhiben eficacia anti-nocirreceptiva.
Como se define en esta memoria, los grupos
"alquilo", cuando se usan solos o en combinación con otros
grupos, son alquilo inferior que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono y pueden ser de cadena lineal o ramificados. Estos grupos
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
butilo terciario, amilo, hexilo y similares.
Los grupos "aril-alquilo
inferior" incluyen, por ejemplo, bencilo, fenetilo, fenpropilo,
fenisopropilo, fenbutilo, difenilmetilo,
1,1-difeniletilo, 1,2-difeniletilo,
y similares.
El termino "arilo", cuando se usa solo o en
combinación, hace referencia a un grupo aromático que contiene de 6
a 18 átomos de carbono anulares, y hasta un total de 25 átomos de
carbono, e incluye los aromáticos polinucleares. Estos grupos arilo
pueden ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o policíclicos, y
son anillos condensados. Debe entenderse que un compuesto aromático
polinuclear, como se usa en esta memoria, engloba sistemas de
anillos aromáticos bicíclicos y tricíclicos condensados que
contienen de 10 a 18 átomos de carbono anulares, y hasta un total
de 25 átomos de carbono. El grupo arilo incluye fenilo, y los
aromáticos polinucleares, v.g. naftilo, antracenilo, fenantrenilo,
azulenilo y similares. El grupo arilo también incluye grupos tales
como ferrocienilo. "Alquenilo inferior" es un grupo alquenilo
que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un doble
enlace.
Estos grupos pueden ser de cadena lineal o
ramificados, y pueden estar en forma Z o E. Tales grupos incluyen
vinilo, propenlo, 1-butenilo, isobutenilo,
2-butenilo, 1-pentenilo,
(Z)-2-pentenilo,
(E)-2-pentenilo,
(Z)-4-metil-2-pentenilo,
(E)-4-metil-2-pentenilo,
pentadienilo, v.g., 1,3- o 2,4-pentadienilo, y
similares.
El término "alquinilo" inferior es un grupo
alquinilo que contiene 2 a 6 átomos carbono y puede ser de cadena
lineal así como también ramificado. Incluye grupos tales como
etinilo, propinilo, 1-butinilo,
2-butinilo, 1-pentinilo,
2-pentinilo,
3-metil-1-pentinilo,
3-pentinilo, 1-hexinilo,
2-hexinilo, 3-hexinilo, y
similares.
El término "cicloalquilo" inferior, cuando
se usa solo o en combinación, es un grupo cicloalquilo que contiene
de 3 a 18 átomos de carbono anulares y hasta un total de 25 átomos
de carbono. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos,
bicíclicos, tricíclicos, o policíclicos, y los anillos están
condensados. El cicloalquilo puede estar completamente saturado, o
parcialmente saturado. Los ejemplos incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
ciclodecilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclooctenilo,
cicloheptenilo, decalinilo, hidroindanilo, indanilo, fenchilo,
pinenilo, adamantilo, y similares. Cicloalquilo incluye las formas
cis o trans. Además, los sustituyentes pueden estar en posiciones
endo o exo en los sistemas bicíclicos en puente.
La expresión "extractor de electrones y dador
de electrones" se refiere a la capacidad de un sustituyente para
sustraer o dar electrones, respectivamente, con relación a la del
hidrógeno si el átomo de hidrógeno ocupara la misma posición en la
molécula. Estos términos son bien comprendidos por un experto en la
técnica, y se exponen en Advanced Organic Chemistry, de J. March,
John Wiley and Sons, Nueva York, NY, p. 16-18
(1985), y se aplican a la presente invención. Grupos extractores de
electrones incluyen halo, incluyendo bromo, fluoro, cloro, yodo, y
similares; nitro, carboxi, alquenilo inferior, alquinilo inferior,
formilo, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, trifluorometilo,
aril-alcanoilo inferior, carbalcoxi, y similares.
Grupos dadores de electrones incluyen grupos tales como hidroxi,
alcoxi inferior, incluyendo metoxi, etoxi y similares; alquilo
inferior, tales como metilo, etilo, y similares; amino, alquilamino
inferior, di(alquilo inferior)amino, ariloxi tal como
fenoxi, mercapto, alquiltio inferior, alquilmercapto inferior,
disulfuro (alquilditio inferior), y similares. Una persona con
experiencia normal en la técnica apreciará que algunos de los
sustituyentes indicados anteriormente se pueden considerar como
dadores de electrones o extractores de electrones en condiciones
químicas diferentes. Además, la presente invención contempla
cualquier combinación de sustituyentes seleccionados de los grupos
arriba identificados.
El término "halo" incluye fluoro, cloro,
bromo, yodo, y similares.
El término "acilo" incluye alcanoilo
inferior.
Como se emplea aquí, el sustituyente
heterocíclico contiene al menos un átomo de azufre, nitrógeno u
oxígeno anular, pero también puede incluir uno o varios de dichos
átomos en el anillo. Los sustituyentes heterocíclicos contemplados
por la presente invención incluyen compuestos heteroaromáticos y
compuestos heterocíclicos saturados y parcialmente saturados. Estos
compuestos heterocíclicos pueden ser monocíclicos, bicíclicos,
tricíclicos o policíclicos, y son anillos condensados. Pueden
contener hasta 18 átomos anulares, y hasta un total de 17 átomos de
carbono anulares y un total de hasta 25 átomos de carbono. Los
compuestos heterocíclicos también pretenden incluir los denominados
compuestos benzoheterocíclicos. Los compuestos heterocíclicos
representativos incluyen furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo,
imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, piperidilo, pirrolinilo, piperazinilo, quinolilo,
triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo,
morfolinilo, benzoxazolilo, tetrahidrofurilo, piranilo, indazolilo,
purinilo, indolinilo, pirazolindinilo, imidazolinilo,
imidazolindinilo, pirrolidinilo, furazanilo,
N-metilindolilo, metilfurilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo,
azetidinilo, los N-óxidos de los heterociclos que contienen
nitrógeno, tales como los óxidos nítricos de piridilo, pirazinilo, y
pirimidinilo, y similares. Los heterocíclicos preferidos son
tienilo, furilo, pirrolilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo,
metilpirrolilo, morfolinilo, piridilo, pirazinilo, imidazolilo,
pirimidinilo, o piridazinilo. El heterocíclico preferido es un
compuesto heterocíclico de 5 ó 6 miembros. El heterocíclico
especialmente preferido es furilo, piridilo, pirazinilo,
imidazolilo, pirimidinilo, o piridazinilo. Los heterocíclicos más
preferidos son furilo y piridilo.
Los compuestos preferidos son aquellos en los
que n es 1, pero también se contemplan dentro del alcance de las
reivindicaciones di-, tri- y tetrapéptidos.
Los valores preferidos de R es
aril-alquilo inferior, especialmente bencilo, en
especial aquellos en los cuales el anillo fenílico de los mismos no
está sustituido o está sustituido con grupos dadores de electrones o
grupos extractores de electrones, tales como halo (v.g., F).
El R_{1} preferido es H o alquilo inferior. El
grupo R_{1} más preferido es metilo.
Los sustituyentes dadores de electrones y
sustituyentes extractores de electrones más preferidos son halo,
nitro, alcanoilo, formilo, arilalcanoilo, ariloilo, carboxilo,
carbalcoxi, carboxamido, ciano, sulfonilo, sulfóxido,
heterocíclico, guanidina, amonio cuaternario, alquenilo inferior,
alquinilo inferior, sales de sulfonio, hidroxi, alcoxi inferior,
alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquilo
inferior)amino, amino-alquilo inferior,
mercapto, mercaptoalquilo, alquiltio, y alquilditio. El término
"sulfuro" engloba mercapto, mercaptoalquilo y alquiltio,
mientras que el término disulfuro engloba alquilditio Estos
sustituyentes preferidos pueden estar sustituidos en uno cualquiera
de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} o R_{6}, R_{7} o
R_{8} como se definen aquí.
Los grupos ZY representativos de R_{2} y
R_{3} incluyen hidroxi; alcoxi, tal como metoxi, epoxi; ariloxi,
tal como fenoxi; tioalcoxi, tal como tiometoxi, tioetoxi;
tioariloxi, tal como tiofenoxi; amino; alquilamino, tal como
metilamino, etilamino; arilamino, tal como anilino; dialquilamino
inferior, tal como dimetilamino; sal de trialquilammonio,
hidrazino; alquilhiydrazino y arilhidrazino, tal como
N-metilhidrazino, N-fenilhidrazino,
carbalcoxi-hidrazino,
aralcoxicarbonil-hidrazino,
ariloxicarbonil-hidrazino, hidroxilamino, tal como
N-hidroxilamino (-NH-OH),
alcoxiamino inferior [(NHOR_{18}), en el que R_{16} es alquilo
inferior], N-alquilo
inferior-hidroxilamino [(NR_{18})OH, en el
que R_{18} es alquilo inferior], N-alquilo
inferior-O-alquilo
inferior-hidroxiamino, es decir,
[N(R_{18})OR_{19}, en el que R_{18} y R_{19}
son independientemente alquilo inferior], y
O-hidroxilamino (-O-NH_{2});
alquilamido, tal como acetamido; trifluoroacetamido; alcoxiamino
inferior, (por ejemplo, NH(OCH_{3}); y heterocíclicoamino,
tal como pirazoilamino.
Los grupos heterocíclicos preferidos
representativos de R_{2} y R_{3} son restos heterocíclicos
monocíclicos de la fórmula:
o aquellos que corresponden a la
forma parcial o totalmente saturada de los mismos en la que n es 0 ó
1;
y
R_{50} es H o un grupo extractor de electrones
o un grupo dador de electrones;
A, E, L y J son independientemente CH, o un
heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, O, S; y
G es CH, o un heteroátomo seleccionado del grupo
que consiste en N, O y S,
pero cuando n es 0, G es CH o un heteroátomo
seleccionado del grupo que consiste en NH, O y S, con la condición
de que al menos dos de A, E, L, J y G sean heteroátomos.
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Cuando n es 0, el resto heteroaromático anterior
es un anillo de cinco miembros, mientras que si n es 1, el resto
heterocíclico es un resto heterocíclico monocíclico de seis
miembros. Los restos heterocíclicos preferidos son aquellos
heterocíclicos mencionados anteriormente que son monocíclicos.
Si el anillo representado aquí anteriormente
contiene un átomo de nitrógeno anular, entonces también se
contemplan dentro del alcance de la invención las formas de
N-óxidos.
Cuando R_{2} o R_{3} es un heterocíclico de
la fórmula anterior, puede estar enlazado a la cadena principal
mediante un átomo de carbono anular. Cuando n es 0, R_{2} o
R_{3} puede estar enlazado adicionalmente a la cadena principal
mediante un átomo de nitrógeno anular.
Otros restos preferidos de R_{2} y R_{3} son
hidrógeno, arilo, por ejemplo fenilo, arilalquilo, por ejemplo
bencilo, y alquilo.
Se entenderá que los grupos preferidos de
R_{2} y R_{3} pueden estar no sustituidos, o pueden estar
sustituidos con grupos dadores de electrones o extractores de
electrones. Se prefiere que R_{2} y R_{3} sean
independientemente hidrógeno, alquilo inferior, que no está
sustituido o que está sustituido con un grupo extractor de
electrones o un grupo dador de electrones, tal como alcoxi inferior
(por ejemplo metoxi, etoxi, y similares),
N-hidroxilamino, N-alquilo
inferior-hidroxiamino, N-alquilo
inferior-O-alquilo inferior, y
alquilhidroxiamino.
Incluso es más preferido que uno de R_{2} y
R_{3} sea hidrógeno.
Se prefiere que n sea uno.
Se prefiere que R_{2} sea hidrógeno y R_{3}
sea hidrógeno, un grupo alquilo que no está sustituido o que está
sustituido con al menos un grupo dador de electrones o extractor de
electrones, o ZY. En esta realización preferida, es más preferido
que R_{3} sea hidrógeno, un grupo alquilo tal como metilo, que no
está sustituido o que está sustituido con un grupo dador de
electrones, o NR_{4}OR_{5} o ONR_{4}R_{7}, en los que
R_{4}, R_{5} y R_{7} son independientemente hidrógeno o
alquilo inferior. Se prefiere que el grupo dador de electrones sea
alcoxi inferior, y especialmente metoxi o etoxi.
También se prefiere que R sea
aril-alquilo inferior. El arilo más preferido para R
es fenilo. El grupo R más preferido es bencilo. En una realización
preferida, el grupo arilo puede no estar sustituido, o puede estar
sustituido con un grupo dador de electrones o extractor de
electrones. Si el anillo arílico en R está sustituido, lo más
preferido es que esté sustituido con un grupo extractor de
electrones, especialmente en el anillo arílico. El grupo extractor
de electrones más preferido para R es halo, especialmente
fluoro.
El R_{1} preferido es alquilo inferior,
especialmente metilo.
Los compuestos más preferidos son compuestos de
Fórmula (I) en la que n es 1; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es
hidrógeno, un grupo alquilo, especialmente metilo, que está
sustituido con un grupo dador de electrones o extractor de
electrones, o ZY; R es arilo, aril-alquilo inferior,
tal como bencilo, en el que el grupo arilo no está sustituido o
está sustituido, y R_{1} es alquilo inferior. En esta realización,
los más preferido es que R_{3} sea hidrógeno, un grupo alquilo,
especialmente metilo, sustituido con un grupo dador de electrones,
tal como alcoxi inferior, (por ejemplo metoxi, etoxi y similar)
NR_{4}OR_{5} o ONR_{4}R_{7}, en los que estos grupos se
definen aquí anteriormente.
Los compuestos más preferidos utilizados son
aquellos de la Fórmula (II)
en la
que
Ar es arilo, especialmente fenilo, que no está
sustituido o que está sustituido con al menos un grupo dador de
electrones o un grupo extractor de electrones.
R_{1} es un grupo alquilo que contiene 1 a 6
átomos de carbono, y puede ser de cadena lineal o ramificado que
contiene 1-3 átomos de carbono; y
R_{3} es como se define aquí, pero
especialmente hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos
de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado que contiene
1-3 átomos de carbono, que no está sustituido o que
está sustituido con al menos un grupo dador de electrones o un grupo
extractor de electrones, o ZY. Incluso es más preferido que R_{3}
sea, en esta realización, hidrógeno, un grupo alquilo que no está
sustituido o que está sustituido con un grupo dador de electrones,
NR_{4}OR_{5} o ONR_{4}R_{7}. Lo más preferido es que
R_{3} sea CH_{2}-Q, en el que Q es alcoxi
inferior que contiene 1-3 átomos de carbono,
NR_{4}OR_{5} o ONR_{4}R_{7}, en los que R_{4} es
hidrógeno o alquilo que contiene 1-3 átomos de
carbono, R_{5} es hidrógeno o alquilo que contiene
1-3 átomos de carbono, y R_{7} es hidrógeno o
alquilo que contiene 1-3 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
El R_{1} preferido es CH_{3}. El R_{3} más
preferido es metoxi.
El arilo más preferido es fenilo.
El compuesto más preferido incluye:
(R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxi-propionamida,
O-metil-N-acetil-D-serin-m-fluorobencil-amida;
O-metil-N-acetil-D-serin-p-fluorobencil-amida;
bencilamida de la
N-acetil-D-fenilglicina;
bencilamida del ácido
D-1,2-(N,O-dimetilhidroxilamino)-2-acetamidoacético;
bencilamida del ácido
D-1,2-(O-metilhidroxilamino)-2-acetamidoacético.
\vskip1.000000\baselineskip
Se entenderá que las diversas combinaciones y
permutaciones de los grupos de Markush de R_{1}, R_{2},
R_{3}, R y n descritos aquí están contemplados dentro del alcance
de la presente invención. Además, la presente invención también
engloba compuestos y composiciones que contienen uno o más elementos
de cada uno de los agrupamientos de Markush en R_{1}, R_{2},
R_{3}, n y R y sus diversas combinaciones. De este modo, por
ejemplo, la presente invención contempla que R_{1} puede ser uno o
más de los sustituyentes enumerados aquí anteriormente, en
combinación con cualquiera y todos los sustituyentes de R_{2},
R_{3} y R con respecto a cada valor de n.
Los compuestos utilizados en la presente
invención pueden contener uno (1) o más carbonos asimétricos, y
pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. La
configuración alrededor de cada carbono asimétrico puede tener la
forma D o L. Es bien conocido en la técnica que la configuración
alrededor de un átomo de carbono quiral también se puede describir
como R o S en el sistema de nomenclatura de
Cahn-Prelog-Ingold. Todas las
diversas configuraciones alrededor de cada carbono asimétrico,
incluyendo los diversos enantiómeros y diastereoisómeros, así como
mezclas racémicas y mezclas de enantiómeros, diastereoisómeros o
ambos, están contempladas por la presente invención.
En la cadena principal, existe asimetría en el
átomo de carbono al que están unidos los grupos R_{2} y R_{3}.
Cuando n es 1, los compuestos de la presente invención son de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, Z e Y son como se definen
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se usa en esta memoria, el término
configuración hará referencia a la configuración alrededor del
átomo de carbono al que están unidos R_{2} y R_{3}, aun cuando
puedan estar presentes en la molécula otros centros quirales. Por
lo tanto, cuando se hace referencia a una configuración particular,
tal como D o L, debe entenderse que significa el estereoisómero D o
L en el átomo de carbono al que están unidos R_{2} y R_{3}. Sin
embargo, la misma incluye también todos los posibles enantiómeros y
diastereómeros en otros centros quirales, si lo hay, presentes en el
compuesto.
Los compuestos de la presente invención están
dirigidos a todos los isómeros ópticos, es decir, los compuestos de
la presente invención son el estereoisómero L o el estereoisómero D
(en el átomo de carbono al que están unidos R_{2} y R_{3}).
Estos estereoisómeros se pueden encontrar en mezclas del
estereoisómero L y D, por ejemplo mezclas racémicas. Se prefiere el
estereoisómero D.
\newpage
Se prefiere el uso de un compuesto en la
configuración R que tiene la fórmula
en la
que
Ar es fenilo, que no está sustituido o que está
sustituido con al menos un grupo halo;
R_{3} es alcoxi que contiene
1-3 átomos de carbono, y R_{1} es metilo,
o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de dolor inflamatorio no neuropático.
\vskip1.000000\baselineskip
Dependiendo de los sustituyentes, los presentes
compuestos pueden formar asimismo sales de adición. Todas estas
formas están contempladas como comprendidas dentro del alcance de
esta invención, incluyendo mezclas de las formas
estereoisómeras.
La preparación de los compuestos utilizados se
describe en las patentes U.S. números 5.378.729 y 5.773.475. Dichos
compuestos se pueden sintetizar en consecuencia.
Los compuestos utilizados en la presente
invención son útiles como tales, según se representan en la Fórmula
(I), o se pueden emplear en forma de sales teniendo en cuenta su
naturaleza básica por la presencia del grupo amino libre. Así, los
compuestos de Fórmula (I) forman sales con una gran variedad de
ácidos, inorgánicos y orgánicos, incluyendo ácidos
farmacéuticamente aceptables. Las sales con ácidos terapéuticamente
aceptables son por supuesto útiles en la preparación de
formulaciones en las cuales es muy ventajosa un aumento de la
solubilidad en agua.
Estas sales farmacéuticamente aceptables tienen
también eficacia terapéutica. Estas sales incluyen sales de ácidos
inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, yodhídrico,
bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, así
como sales de ácidos orgánicos, tales como tartárico, acético,
cítrico, málico, benzoico, perclórico, glicólico, glucónico,
succínico, arilsulfónico (por ejemplo ácidos
p-toluenosulfónicos, bencenosulfónico), fosfórico,
malónico, y similares.
Se prefiere que el compuesto de la presente
invención se use para la preparación de una composición farmacéutica
para la administración en cantidades terapéuticamente eficaces.
El médico determinará la dosis de los presentes
agentes terapéuticos que será la más adecuada, y la misma variará
con la forma de administración y el compuesto particular
seleccionado, y adicionalmente variará con el paciente objeto de
tratamiento, la edad del paciente, y el tipo de enfermedad que se
esté tratando. Aquél deseará generalmente iniciar el tratamiento
con dosis pequeñas, sustancialmente menores que la dosis óptima del
compuesto, y aumentará la dosis en pequeños incrementos hasta que se
alcance el efecto óptimo según las circunstancias. El médico
encontrará generalmente que cuando la composición se administra por
vía oral, se requerirán cantidades mayores del agente activo para
producir el mismo efecto que una cantidad más pequeña administrada
por vía parenteral. Los compuestos son útiles del mismo modo que
agentes terapéuticos comparables, y el nivel de dosificación es del
mismo orden de magnitud que el empleado generalmente con estos otros
agentes terapéuticos.
En una realización preferida, los compuestos se
usan para la preparación de una composición farmacéutica para la
administración en cantidades que oscilan desde alrededor de 1 mg
hasta alrededor de 100 mg por kilogramo de peso corporal por día.
Este régimen de dosificación se puede ajustar por el médico para
proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se
pueden administrar diariamente varias dosis divididas, o la dosis
se puede reducir proporcionalmente según esté indicado por las
exigencias de la situación terapéutica. Los compuestos de Fórmula
(I) se pueden administrar de manera conveniente, por ejemplo por
rutas oral, intravenosa (en el caso de ser solubles en agua),
intramuscular o subcutánea.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden usar
para la preparación de una composición farmacéutica para la
administración por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o
con un vehículo comestible asimilable, o se pueden encerrar en
cápsulas de gelatina con envoltura dura o blanda, o se pueden
comprimir en comprimidos, o se pueden incorporar directamente en el
puré de la dieta. Para la administración terapéutica oral, el
compuesto activo de Fórmula I se puede incorporar con excipientes y
se puede usar en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos
bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes,
obleas, y similares. Dichas composiciones y preparaciones deberían
contener al menos 1% de compuesto activo de Fórmula I. El porcentaje
de las composiciones y preparaciones se puede, por supuesto,
modificar y puede estar comprendido de modo conveniente entre
alrededor de 5 y alrededor de 80% del peso de la unidad. La
cantidad de compuesto activo de Fórmula I en tales composiciones
terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosis adecuada.
Las composiciones o preparaciones preferidas de acuerdo con la
presente invención contienen entre alrededor de 10 mg y 6 g de
compuesto activo de Fórmula I.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y
similares pueden contener también lo siguiente: un aglutinante, tal
como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina;
excipientes, tales como fosfato dicálcico; un agente disgregrante,
tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y
similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y se
puede añadir un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o
sacarina, o un agente saborizante tal como menta piperita, aceite
de gaulteria, o saborizante de cereza. Cuando la forma de
dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los
materiales del tipo anterior, un vehículo líquido.
Como recubrimientos o para modificar de
cualquier otro modo la forma física de la unidad de dosificación
pueden estar presentes otros diversos materiales. Por ejemplo, los
comprimidos, píldoras o cápsulas pueden estar recubiertos con goma
laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto
activo, sacarosa como agente edulcorante, metil- y propilparabenos
como conservantes, un colorante, y saborizante tal como sabor de
cereza o de naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la
preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debería ser
farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades
empleadas. Adicionalmente, el compuesto activo se puede incorporar
en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida. Por
ejemplo, se contemplan formas de dosificación de liberación
sostenida en las cuales el ingrediente activo está unido a una
resina de intercambio iónico que, opcionalmente, puede estar
recubierta con un recubrimiento de barrera de difusión para
modificar las propiedades de liberación de la resina.
El compuesto activo también se puede usar para
la preparación de una composición farmacéutica para la
administración por vía parenteral o intraperitoneal. También se
pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles
líquidos, y mezclas de los mismos, así como en aceites. En
condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones
contienen un conservante para prevenir el crecimiento de
microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles
(en caso de ser solubles en agua) y polvos estériles para la
preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables
estériles. En todos los casos, la forma tiene que ser estéril y debe
ser fluida en un grado tal que exista una capacidad fácil de
administración mediante jeringuilla. Aquélla debe ser estable en las
condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe estar protegida
contra la acción contaminante de microorganismos tales como
bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de
dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por
ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y
similares), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales.
La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el
uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento
del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones, y
mediante el uso de agentes tensioactivos. La prevención de la acción
de microorganismos se puede lograr con ayuda de diversos agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En
muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por
ejemplo azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las
composiciones inyectables se puede lograr con ayuda del uso, en las
composiciones, de agentes retardantes de la absorción, por ejemplo
monoestearato de aluminio y gelatina.
Las disoluciones inyectables estériles se
preparan incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida
en el disolvente apropiado con diversos de los otros ingredientes
enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de la
esterilización mediante filtración. Generalmente, las dispersiones
se preparan incorporando los diversos ingredientes activos
esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de
dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de aquellos
enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la
preparación de disoluciones estériles inyectables, los métodos de
preparación preferidos son el secado a vacío, la técnica de
liofilización más cualquier ingrediente adicional deseado procedente
de su disolución filtrada previamente en condiciones estériles.
Tal como se utiliza en esta memoria, "vehículo
farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los
disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes
antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de
la absorción para sustancias farmacéuticas activas, como son bien
conocidos en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier
medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente
activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas.
También se pueden incorporar en las composiciones ingredientes
activos suplementarios.
Es especialmente ventajoso formular
composiciones parenterales en forma de dosificación unitaria para
facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma
de dosificación unitaria, tal como se usa en esta memoria, hace
referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis
unitarias para los individuos mamíferos a tratar, conteniendo cada
unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para
producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el
vehículo farmacéutico requerido. Las características específicas
para las nuevas formas de dosificación unitaria de la invención
están dictadas por y dependen directamente de (a) las
características singulares del material activo y el efecto
terapéutico particular a conseguir, y (b) las limitaciones
inherentes en la técnica de la preparación de composiciones, tales
como el material activo para el tratamiento de la enfermedad en
individuos vivos que sufran una enfermedad en la cual está
deteriorada la salud corporal como se describe en detalle en
esta memoria.
esta memoria.
El ingrediente activo principal se incorpora en
composiciones para la administración conveniente y eficaz en
cantidades eficaces con un vehículo farmacéuticamente aceptable
adecuado, en forma de dosis unitaria como se describe anteriormente
en esta memoria. Una forma de dosis unitaria puede contener, por
ejemplo, el compuesto activo principal en cantidades que oscilan
desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 6 g. Expresado en
proporciones, el compuesto activo está presente por lo general
entre alrededor de 1 y alrededor de 750 mg/ml de vehículo. En el
caso de las composiciones que contienen ingredientes activos
suplementarios, las dosis se determinan con referencia a la dosis y
manera de administración usuales de dichos ingredientes.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término
"paciente" o "individuo" se refiere a un animal de sangre
caliente, y preferiblemente mamíferos, tales como, por ejemplo,
gatos, perros, caballos, vacas, cerdos, ratones, ratas y primates,
incluyendo seres humanos. El paciente preferido es un ser
humano.
El término "tratamiento" hace referencia al
alivio del dolor asociado con una enfermedad o afección, o al alivio
de la enfermedad o afección del paciente.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento del dolor crónico. Tal como se utiliza en esta memoria,
el término "dolor crónico" se define como dolor que persiste
durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo más de tres a
seis meses, aunque los signos característicos descritos más
adelante en esta memoria se pueden presentar más pronto o más tarde
que este periodo. Aparecen signos vegetativos, tales como laxitud,
alteraciones del sueño, disminución del apetito, pérdida del sabor
de los alimentos, pérdida de peso, disminución de la líbido, y
estreñimiento.
Tipos de dolor para cuyo tratamiento los
compuestos de la presente invención son especialmente útiles en la
preparación de una composición farmacéutica son dolor agudo y
crónico, particularmente dolor inflamatorio no neuropático. Éste
incluye dolor inflamatorio crónico, por ejemplo dolor de artritis
reumatoide y/o dolor osteoartrítico inflamatorio secundario.
Los compuestos de la presente invención se
administran a un paciente que sufre el tipo de dolor mencionado
anteriormente, en una cantidad analgésicamente eficaz. Estas
cantidades son equivalentes a las cantidades terapéuticamente
eficaces descritas anteriormente en esta memoria.
Los ejemplos prácticos que siguen muestran las
propiedades antinocirreceptivas en modelos animales bien definidos
de dolor agudo y crónico.
La sustancia usada fue SPM 927, que es sinónimo
de Harkoserida. La nomenclatura química estándar es
(R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida.
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1. Ejemplo
1
La eficacia significativa y dependiente de la
dosis de SPM 927 se pudo demostrar en la fase tardía del ensayo de
formalina en la rata.
El ensayo de formalina es un modelo de dolor
tónico inducido químicamente en el cual se evalúan cambios bifásicos
del comportamiento nocirreceptivo, y la plasticidad
espinal/supraespinal de la nocirrecepción se considera como una
base molecular para el dolor neuropático, particularmente durante la
segunda fase (= tardía) del ensayo, durante el cual son activos la
mayoría de los fármacos usados clínicamente contra el dolor
neuropático. Estas características han dado como resultado que el
ensayo de la formalina sea aceptado como un modelo válido de dolor
clínico persistente.
El compuesto se ensayó para determinar las
propiedades antinocirreceptivas mediante el uso del método de
puntuación ponderada del comportamiento: animales que se movían
libremente se sometieron a evaluación por observación de la
posición de la pata posterior izquierda de acuerdo con una
puntuación de evaluación en una escala de 0 a 3 antes y 10, 20, 30
y 40 minutos después de la inyección de 0,05 ml de formalina estéril
al 2,5% bajo la piel de la superficie dorsal de la pata. SPM 927,
administrado por vía intraperitoneal inmediatamente antes de la
inyección de formalina, producía una reducción dependiente de la
dosis del comportamiento nocirreceptivo inflamatorio tónico
inducido por la formalina, como se muestra en la tabla 1
(puntuaciones de dolor ponderadas \pm SEM, n =
11-12/grupo).
El término ANOVA significa Análisis de
Varianza.
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2. Ejemplo
2
La eficacia de SPM 927 reduciendo el dolor
crónico espontáneo, la alodinia mecánica y la hiperalgesia térmica
se ensayó utilizando el modelo de lesión por constricción crónica
(CCI) de la neuropatía periférica, uno de los modelos animales in
vivo mejor caracterizados usados para estudiar el dolor crónico
debido a la lesión de nervios periféricos. En este modelo, se
aplican ligaduras flojas alrededor del nervio ciático, lo que
produce hinchamiento axonal y una desaferenciación parcial
manifestada como una pérdida importante pero incompleta de axones
en la porción distal del nervio periférico. Uno de los
comportamientos prominentes observados después de la ligación del
nervio ciático es la aparición de la protección de la pata
posterior, lo que se considera como una indicación de un dolor
crónico espontáneo progresivo. El soporte para esta idea deriva de
informes de aumento de actividad neural de la médula espinal, y
aumento de descarga neuronal espontánea en las neuronas del tracto
espinotalámico y en el tálamo ventrobasal en ausencia de
estimulación periférica manifiesta. Además de la aparición de los
comportamientos de dolor espontáneo, como resultado de la CCI se
producen varias anormalidades en el dolor suscitado por estímulos,
que incluyen hiperalgesia térmica y alodinia mecánica. Se ha
informado también que el desarrollo de estos dolores anormales
suscitados por estímulos se produce en áreas situadas fuera del
territorio del nervio dañado, áreas inervadas por nervios no
lesionados.
Se realizaron ensayos conductuales para la
hiperalgesia térmica y alodinia mecánica, para evaluar diferentes
componentes del dolor neuropático. Se recogieron datos de valores
iniciales para cada ensayo con anterioridad a cualquier
procedimiento experimental; adicionalmente, todos los animales se
ensayaron en busca de desarrollo de conductas de dolor crónico
13-25 días después de la cirugía CCI, un día antes
del día de la administración de vehículo (0,04 ml de agua
estéril/10 g de peso corporal) o fármaco, y después de la
administración de vehículo/fármaco. La secuencia de los ensayos del
comportamiento relacionado con el dolor fue (1) hiperalgesia
térmica, (2) alodinia mecánica, con objeto de minimizar la
influencia de un ensayo sobre el resultado del siguiente. Los
procedimientos de ensayo y resultados se presentan por separado para
cada aspecto del dolor crónico. Se administraron 0 (vehículo, 0,04
ml/10 g de peso corporal), 5, 10, 20 ó 40 mg/kg de SPM 927 (n =
7-23/grupo) por vía intraperitoneal 15 minutos antes
del primer ensayo conductual.
\newpage
(1) La hiperalgesia térmica se evaluó por medio
de la latencia de retirada en respuesta al calor radiante aplicado
a la superficie subplantar de la pata posterior ligada de la rata,
de acuerdo con Hargreaves. En comparación con la(s)
latencia(s) del valor inicial, una disminución significativa
en la latencia (postoperatoria) de la retirada de la pata en
respuesta al estímulo térmico se interpretó como indicativa de la
presencia de hiperalgesia térmica después de la lesión por
constricción crónica.
SPM 927 redujo de modo dependiente de la dosis
la hiperalgesia térmica inducida por la lesión por constricción
crónica, como se muestra en la tabla 2 [latencias(s) \pm
SEM]. Se observaron efectos significativos únicamente a las dosis
más altas ensayadas (20 y 40 mg/kg i.p.), apreciándose el efecto
máximo ya para 20 mg/kg i.p.
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\vskip1.000000\baselineskip
La sensibilidad mecánica y la alodinia de la
extremidad posterior ligada de la rata se cuantificó por la retirada
brusca de la pata en respuesta a estímulos mecánicos normalmente
inocuos, como se ha descrito previamente. La sensibilidad a los
estímulos mecánicos se ensayó con un algómetro de presión
electrónico calibrado de Von Frey, conectado a un sistema de
recogida de datos computerizado en línea. Una disminución
significativa en la presión post-operatoria,
comparada con la presión del valor de referencia (g/mm^{2}),
necesaria para suscitar una retirada brusca de la pata en respuesta
a este estímulo mecánico, se interpreta como alodinia mecánica.
(2) SPM 927 redujo, de modo dependiente de la
dosis, la intensidad de la alodinia mecánica inducida por la
ligación del nervio unilateral, como se muestra en la tabla 3
[presión (g/mm^{2}) \pm SEM]. El análisis de regresión mostró
una correlación lineal positiva entre la dosis de SPM 927 y el
aumento en la cantidad de fuerza requerida para producir la retirada
de la pata.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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3. Ejemplo
3
Una eficacia anti-nocirreceptiva
potencial ulterior de SPM 927 se evaluó en un modelo experimental de
inflamación aguda en la rata usando un procedimiento de
Randall-Selitto modificado. La inflamación aguda es
inducida por inyección subcutánea de carragenano (1,0 mg en 0,1 ml
de disolución salina/pata), un agente inflamatorio no específico,
en la superficie plantar de una pata posterior del animal. Se
midieron los umbrales de sensibilidad mecánica y nocirreceptivos
usando un dispositivo algesímetro que ejerce una fuerza mecánica
constantemente creciente (10 mm Hg/s) sobre la pata posterior
inflamada. El umbral nocireceptivo mecánico se define como la
presión (mm Hg) para la cual la rata vocaliza o forcejea o retira su
pata. Desde su descripción original, el ensayo de presión mecánica
en la pata de Randall y Selitto se ha convertido en un método
estándar para ensayar la eficacia de nuevos compuestos para el
alivio del dolor inflamatorio agudo.
Se administró SPM 927 o vehículo (agua estéril,
0,04 ml/10 g de peso corporal) por vía intraperitoneal una hora y
cuarenta y cinco minutos después del carragenano, lo que significaba
15 a 20 minutos antes del comienzo del ensayo conductual. En
comparación con el umbral de respuesta de controles tratados con
vehículo, un aumento en la presión requerida para producir una
respuesta conductual se interpreta como antinocirrecepción. SPM 927
a 20 y 40 mg/kg i.p. aumentó significativamente la presión requerida
para provocar una retirada de la pata durante la inflamación aguda
inducida por el carragenano en el ensayo de presión en la pata de
Randall-Selitto, indicando una reducción de la
hiperalgesia mecánica como se muestra en la tabla 4 [presión (mm Hg)
\pm SEM, n = 12/grupo].
Debido a la alta variación de respuestas del
valor de referencia e hiperalgesia mecánica después de la inyección
de carragenano, es inadecuada una comparación directa de las
presiones absolutas sobre la pata requeridas para provocar una
respuesta conductual. Sin embargo, el vehículo (0 mg/kg, agua
estéril, 0,04 ml/10 g de peso corporal) tenía poco efecto sobre la
sensibilidad conductual, pero SPM 927, a dosis de 20 y 40 mg/kg
intraperitoneal, redujo notablemente la hiperalgesia mecánica
inducida por el carragenano.
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La harkoserida demostró ser
anti-nocirreceptiva en varios modelos animales
experimentales diferentes que reflejan tipos y síntomas diferentes
de dolor. La nocirrecepción inflamatoria prolongada producida en el
ensayo de formalina en la rata y la alodinia mecánica en el modelo
de CCI en la rata resultaron sumamente sensibles a los efectos de
SPM 927, mostrando reducciones significativas dependientes de la
dosis en las medidas de conducta nocirreceptiva, incluso a la dosis
de 10 mg/kg i.p. Adicionalmente, pero a dosis mayores, SPM 927
exhibía una reducción estadísticamente significativa del dolor en
otros tipos de nocirrecepción, hiperalgesia térmica (ensayo de
sacudidas de la pata de Hargreaves, modelo de CCI en la rata), e
hiperalgesia mecánica debida a inflamación aguda (ensayo modificado
de Randall-Selitto de la rata).
Así pues, el perfil antinocirreceptivo de SPM
927 difiere de los analgésicos clásicos, tales como los opioides y
los fármacos antiinflamatorios estándar del tipo NSAID (fármaco
antiinflamatorio no esteroideo). Adicional y sorprendentemente, la
información antinocirreceptiva obtenida y descrita por lo datos
dados en la tabla 1-4 es incluso diferente a la de
otros fármacos anticonvulsivos usados para el alivio del dolor.
Los efectos débiles pero no significativos sobre
la hiperalgesia térmica y mecánica condujeron a la siguiente
investigación:
\vskip1.000000\baselineskip
4. Ejemplo
4
En el siguiente estudio, la harkoserida se
denomina en lo sucesivo SPM 927.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a cabo experimentos en ratas Wistar
hembras que pesan 80-90 g al comienzo de los
experimentos. La artritis se indujo mediante inyección intraplantar
de adyuvante completo de Freund (FCA, 0,1 ml) a una pata trasera.
Se administran fármacos en el día 11 tras la inyección del FCA en
animales que desarrollaron síntomas artríticos secundarios
sistémicos según se evaluaron mediante inspección visual. La
hiperalgesia mecánica se aplicó entonces de forma aguda, y se midió
por medio del ensayo de la presión sobre la pata (método de Randall
Selitto) y la vocalización supraespinal como el punto final
biológico de la reacción nocirreceptiva. Las medidas se tomaron a 0
min. (antes de la inyección del fármaco) y 15 min., 30 min., 60
min., y 24 h tras la inyección del fármaco, y todos los datos se
expresaron como porcentaje de efecto máximo posible (% de MPE).
Se usaron 10 grupos de 15 ratas, y recibieron
los siguientes tratamientos:
\vskip1.000000\baselineskip
SPM 927 mostró efectos antinocirreceptivos pero
no antiinflamatorios, dependientes de la dosis. Los efectos
antinocirreceptivos comenzaron a una dosis de 30 mg/kg, y fueron más
prominentes durante los primeros 30 min. de ensayo. La morfina, como
una sustancia de control positivo, tuvo efectos antinocirreceptivos
claros en animales artríticos y normales.
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendente e inesperadamente, SPM 927 muestra
efectos antinocirreceptivos, dependientes de la dosis, en ratas que
sufren artritis inducida por adyuvante completo de Freund
(significativos a dosis de 30 y 40 mg/kg). Esta antinocirrecepción
no está provocada por efectos antiinflamatorios potenciales. En este
estado de dolor inflamatorio crónico, el efecto antinocirreceptivo
de SPM 927 (véase la Fig. 1) mostró una actividad intrínseca
completa, y sugiere que SPM 927 es eficaz en dolor por artritis
reumatoide así como osteoartritis inflamatoria secundaria.
Claims (41)
1. Uso de un compuesto que tiene la Fórmula
(I)
en la
que
R es hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1
a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, un
grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un
doble enlace, un grupo alquinilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono y
puede ser de cadena lineal o ramificado, arilo,
aril-alquilo inferior, en el que el alquilo es un
grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de
cadena lineal o ramificado, heterocíclico, heterocíclico alquilo, en
el que el grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser
de cadena lineal o ramificado, alquilo heterocíclico, en el que el
grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena
lineal o ramificado, un cicloalquilo que es un grupo cicloalquilo
que contiene de 3 a 18 átomos de carbono anulares y hasta un total
de 25 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo, que es
un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 18 átomos de carbono
anulares y hasta un total de 25 átomos de carbono, y que es un grupo
alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena
lineal o ramificado, R no está sustituido o está sustituido con al
menos un grupo extractor de electrones o un grupo dador de
electrones;
R_{1} es hidrógeno o un grupo alquilo que
contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o
ramificado, un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de
carbono y al menos un doble enlace, un grupo alquinilo que contiene
2 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado,
arilo, aril-alquilo, en el que el alquilo es un
grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de
cadena lineal o ramificado, heterocíclico, heterocíclico alquilo, en
el que el grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser
de cadena lineal o ramificado, alquilo heterocíclico, en el que el
grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena
lineal o ramificado, cicloalquilo, que es un grupo cicloalquilo que
contiene de 3 a 18 átomos de carbono anulares y hasta un total de 25
átomos de carbono, cicloalquil-alquilo, en el que el
cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 18 átomos
de carbono anulares y hasta un total de 25 átomos de carbono, y el
alquilo es un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y
puede ser de cadena lineal o ramificado, cada uno no sustituido o
sustituido con un grupo dador de electrones o un grupo extractor de
electrones;
R_{2} y R_{3} son independientemente
hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y
puede ser de cadena lineal o ramificado, un grupo alquenilo que
tiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace, un
grupo alquinilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono y puede ser de
cadena lineal o ramificado, aril-alquilo, en el que
el alquilo es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono y
puede ser de cadena lineal o ramificado, arilo, heterocíclico,
heterocíclico-alquilo, en el que el grupo alquilo
contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o
ramificado, alquilo heterocíclico, en el que el grupo alquilo tiene
1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado,
un cicloalquilo, que es un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 18
átomos de carbono anulares y hasta un total de 25 átomos de carbono,
un cicloalquil-alquilo, en el que el cicloalquilo es
un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 18 átomos de carbono
anulares y hasta un total de 25 átomos de carbono, y el alquilo es
un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de
cadena lineal o ramificado, o Z-Y, en la que R_{2}
y R_{3} pueden estar no sustituidos o sustituidos con al menos un
grupo extractor de electrones o un grupo dador de electrones;
Z es, O, S, S(O)_{2}, NR_{4};
o PR_{4};
Y es hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1
a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado,
arilo, aril-alquilo, en el que el alquilo es un
grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de
cadena lineal o ramificado, un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6
átomos de carbono y al menos un doble enlace, un grupo alquinilo que
contiene 2 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o
ramificado, halo, que representa fluoro, cloro, bromo o yodo,
heterocíclico, heterocíclico-alquilo, en el que el
grupo alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena
lineal o ramificado, alquilo, en el que el grupo alquilo contiene 1
a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, e Y
puede estar no sustituido o sustituido con un grupo dador de
electrones o un grupo extractor de electrones, con la condición de
que cuando Y es halo, Z sea un enlace químico, o ZY, tomados juntos,
sea NR_{4}NR_{5}R_{7}, NR_{4}OR_{5}, ONR_{4}R_{7},
OPR_{4}R_{5}, PR_{4}OR_{5}, SNR_{4}R_{7},
NR_{4}SR_{7}, SPR_{4}R_{5}, PR_{4}SR_{7},
NR_{4}PR_{5}R_{6} o PR_{4}NR_{5}R_{7},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son
independientemente hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6
átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado, arilo,
aril-alquilo, en el que el alquilo es un grupo
alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena
lineal o ramificado, un grupo alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos
de carbono y al menos un doble enlace, o un grupo alquinilo que
contiene 2 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o
ramificado, en los que R_{4}, R_{5} y R_{6} pueden estar no
sustituidos o sustituidos con un grupo extractor de electrones o un
grupo dador de electrones; y
R_{7} es independientemente R_{6} o
COOR_{8}, o COR_{8};
R_{8} es hidrógeno, o un grupo alquilo que
contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o
ramificado, o aril-alquilo, en el que el alquilo es
un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de
cadena lineal o ramificado, y el arilo o el grupo alquilo pueden
estar no sustituidos o sustituidos con un grupo extractor de
electrones o un grupo dador de electrones; y n es
1-4,
o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de un mamífero que sufre dolor
agudo o crónico.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que uno
de R_{2} y R_{3} es hidrógeno.
3. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, en el que n es 1.
4. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que uno de R_{2} y
R_{3} es hidrógeno y n es 1.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que R es
aril-alquilo, en el que el alquilo es un grupo
alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena
lineal o ramificado, y R_{1} es un grupo alquilo que contiene 1 a
6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado.
6. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que
R_{2} y R_{3} son independientemente
hidrógeno, un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y
puede ser de cadena lineal o ramificado, o ZY;
Z es O, NR_{4} o PR_{4};
Y es hidrógeno, o un grupo alquilo que contiene
1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado,
o
ZY es NR_{5}R_{6}R_{7}, NR_{5}OR_{6},
ONR_{5}R_{7},
7. Uso de un compuesto según la reivindicación
6, en el que R_{2} y R_{3} son independientemente hidrógeno, un
grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de
cadena lineal o ramificado, o ZY;
Z es O, NR_{4} o PR_{4};
Y es hidrógeno o un grupo alquilo que contiene 1
a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado;
ZY es NR_{5}NR_{6}R_{7}, NR_{5}OR_{6},
ONR_{5}R_{7},
8. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que R_{2} es hidrógeno
y R_{3} es un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y
puede ser de cadena lineal o ramificado, que puede estar no
sustituido o sustituido con un grupo dador de electrones o extractor
de electrones, NR_{4}OR_{5}, o ONR_{4}R_{7}.
9. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que R_{3} es un grupo
alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena
lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido con hidroxi
o alcoxi que contiene 1 a 3 átomos de carbono, NR_{4}OR_{6} o
ONR_{4}R_{7}, en el que R_{5} y R_{7} son independientemente
hidrógeno o un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y
puede ser de cadena lineal o ramificado, R es arilalquilo, en el que
el alquilo es un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono
y puede ser de cadena lineal o ramificado, y dicho grupo arilo puede
estar no sustituido o sustituido con un grupo extractor de
electrones, y R_{1} es un grupo alquilo que contiene 1 a 6 átomos
de carbono y puede ser de cadena lineal o ramificado.
10. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en el que arilo es fenilo y
está no sustituido o sustituido con halo.
11. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en el que el compuesto es
(R)-2-acetamida-N-bencil-3-metoxi-proplonamida;
O-metil-N-acetil-D-serin-m-fluorobencilamida;
O-metil-N-acetil-D-serin-p-fluorobencilamida;
N-acetil-D-fenilglicinbencilamida;
bencilamida del ácido
D-1,2-(N,O-dimetilhidroxilamino)-2-acetamidoacético;
bencilamida del ácido
D-1,2-(0-metilhidroxilamino)-2-acetamidoacético.
12. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en el que el dolor es dolor
inflamatorio no neuropático.
13. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en el que el dolor es dolor
agudo.
14. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en el que el dolor es dolor
crónico.
15. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en el que el dolor es dolor
inflamatorio crónico.
16. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en el que el dolor es dolor
por artritis reumatoide.
17. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en el que el dolor es dolor
osteoartrítico inflamatorio secundario.
18. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en el que el dolor no es
dolor nocirreceptivo.
19. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en el que el dolor es dolor
neuropático periférico.
20. Uso según la reivindicación 19, en el que el
dolor neuropático periférico es hiperalgesia térmica.
21. Uso según la reivindicación 19, en el que el
dolor neuropático periférico es alodinia mecánica.
22. Uso de un compuesto que tiene la Fórmula
(II)
en la
que
Ar es fenilo que está no sustituido o que está
sustituido con al menos un grupo halo;
R_{3} es alcoxi que contiene
1-3 átomos de carbono, y R_{1} es un grupo alquilo
que contiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ser de cadena lineal o
ramificado que contiene 1-3 átomos de carbono
o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de dolor agudo o crónico.
23. Uso según la reivindicación 22, en el que Ar
es fenilo no sustituido.
24. Uso según la reivindicación 22, en el que
halo es fluoro.
25. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
22 a 24, en el que R_{3} es alcoxi que contiene
1-3 átomos de carbono, y Ar es fenilo no
sustituido.
26. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
22 a 25, en el que el compuesto es
(R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxi-propionamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
22 a 26, en el que el dolor es dolor por artritis reumatoide.
28. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
22 a 26, en el que el dolor es dolor por osteoartritis inflamatoria
secundaria.
29. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 26, en el que el dolor es dolor neuropático
periférico.
30. Uso según la reivindicación 29, en el que el
dolor neuropático periférico es hiperalgesia térmica.
31. Uso según la reivindicación 29, en el que el
dolor neuropático periférico es alodinia mecánica.
32. Uso de un compuesto en la configuración R
que tiene la fórmula
en la
que
Ar es fenilo que está no sustituido o que está
sustituido con al menos un grupo halo;
R_{3} es alcoxi que contiene
1-3 átomos de carbono, y R_{1} es metilo
o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de dolor inflamatorio no neuropático.
33. Uso según la reivindicación 32, en el que Ar
es fenilo no sustituido.
34. Uso según la reivindicación 32, en el que
halo es fluoro.
35. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
32 a 34, en el que R_{3} es alcoxi que contiene
1-3 átomos de carbono, y Ar es fenilo no
sustituido.
36. Uso de
(R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida,
o una sal famracéuticamente aceptable del mismo, para la preparación
de una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor
inflamatorio no neuropático en mamíferos.
37. Uso según las reivindicaciones
32-35, en el que el compuesto es
(R)-2-acetamida-N-bencil-3-metoxi-propionamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
38. Uso del compuesto o sus sales
farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 37,
para el tratamiento de dolor por artritis reumatoide.
\newpage
39. Uso del compuesto o sus sales
farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 37,
para el tratamiento de dolor inflamatorio osteoartrítico
secundario.
40. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica
se prepara para el tratamiento con dosis del compuesto de hasta
alrededor de 100 mg por kilogramo de peso corporal por día.
41. Uso de
(R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxi-propionamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación
de una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor
neuropático periférico.
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