SK124194A3

SK124194A3 - Indole-2-carboxylic acid derivatives

Info

Publication number: SK124194A3
Application number: SK1241-94A
Authority: SK
Inventors: Alfredo Cugola; Giovanni Gaviraghi; Simone Giacobbe
Original assignee: Glaxo Spa
Priority date: 1992-04-16
Filing date: 1993-04-15
Publication date: 1995-05-10
Also published as: NO943913L; EP0568136A1; AU666927B2; CZ285799B6; HU217964B; JPH07505407A; CY2038B1; SE504336C2; CA2094073A1; PL176451B1; IS3994A; AP480A; US5510367A; GB2266091A; FI106198B; ZA932642B; RU94045915A; MX9302195A; ITRM930236A0; HUT70526A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka prípravy nových derivátov indolu, ich farmaceutických zložení a ich použitia v medicíne. Zvlášť sa týka derivátov indolu, ktoré sú účinnými špecifickými antagonistami excitačných aminokyselín.

Doterajší stav techniky

U. S. patent č. 4960786 uvádza, že určité známe 2- kar• hoxylové deriváty indolu sú antagonistami excitačných aminokyselín. EP- A0396124 tiež uvádza určité 2- karboxylové deriváty indolu ako terapeuticky účinné pri liečbe porúch CNS pochádzajúcich z neurotoxického poškodenia alebo neurodegeneratívnych ochorení.

Podstata vynálezu

Zistila sa nová skupina derivátov 2- karboxyindolu, ktoré majú vysoko účinnú a špecifickú antagonistickú aktivitu na väzbovom mieste glycímu necitlivom na strychnín, umiestnenom na NMDA receptorovom komplexe.

Podlá, toho tento vynález poskytuje zlúčeninu vzorca T

alebo jej sol alebo metabolický labilný ester tejto zlúčeniny, kde R znamená skupinu, ktorú tvorí halogén, alkyl., alkoxy , amino, alkylamino , dialky íamino, hydroxy, trifluormetyl, trifluorometoxy, nitro, cyano, SC^R-j alebo CCiq , kde reprezentuje hydroxy, metoxy, a.l.eho amino ; m je 0 alebo celé číslo 1 alebo 2; A znamená etynylovú skupinu alebo prípadne subt.ituovanú eteny.lovú alebo cyklopropylovú skupinu; X znamená - 0 alebo NH; R₂ znamená arylovú skupinu a keď X znamená kyslíkový atóm, R₂ môže byť tiež atóm vodíka alebo alkylová skupina;

Zlúčeniny reprezentované vzorcom (I) môžu jestvovať vo viac ako 1 izomérnej forme. Teda ak skupina A v zlúčeninách vzorca (I) je prípadne substituovaný etenyl alebo prípadne substituovaná cyklopropylová skupina, môžu existovať cis alebo trans izoméry a vynález zahrňuje všetky tieto izoméry a ich zmesi.

Na použitie zlúčenín vzorca (I) v medicíne sú vhodné ich fyziologicky prijateľné soli. Vhodné pri príprave zlúčenín vzorca (T.) alebo fyziologicky prijateľných solí môžu byť aj iné soli. Preto, pokiaľ nie je stanovené inak, ide o fyziologicky prijateľné ako aj nefyziologicky akceptovateľné soli zlúčenín vzorca (I).

Vhodné fyziologicky prijateľné soli zlúčenín vynálezu zahrňujú bázické adičné soli a kde je potrebné, kyslé adičné soli .

Vhodné fyziologicky prijateľné bázické adičné soli zlúčenín vzorca (I) zahrňujú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a amónne soli s aminokyselinami napríklad s lyžínom a arginínoin a s organickými bázami napríklad s prokaínom, fenylbenzylamínom, etanolamínom, dietanolamínom a N- metylgiukozamínom.

Vhodné je, ak zlúčenina vzorca (I) bude produkovaná in vivo metabolizáciou vhodného proliečiva. Takýmito proliečivaini môžu byť napríklad fyziologicky prijateľné metabolický labilné estery zlúčenín všeobecného vzorca (I)· Tieto môžu byť tvorené esterifikáciou, napríklad akýchkoľvek skupín karboxylových kyselín v materskej zlúčenine všeobecného vzorca (I), kde príslušná predchádzajúca protekcia všetkých ostatných reaktívnych skupín prítomných v molekule pokračuje deprotekciou, ak je to potrebné.

Príklady takýchto metabolický labilných esterov zahrňujú C-^_4 alky .Lestery , napríklad metyl alebo etylestery, substi3 tuovane alebo nesubstituované aminoalkylestery napríklad aminoetyl, 2-(N,N-dietylamino)etyl, alebo 2~ (4- morfolín) etylestery alebo acyloxyalkylestery ako napríklad acyloxymetyl alebo 1-aeyloxyetyl napríklad pivaloyloxymetyl, 1- pívaloyloxyetyl, acetoxymetyl, l-acetoxyety'l, 1- metoxy- 1- metyl- etylkarbonyloxyetyl, 1-benzoyl-oxyetyl, izopropoxykarbonyloxymetyl, 1-izopropoxykarbonyloxyetyl, cyklohexylkarbonyloxymetyl, 1-cyklohexylkarbonyloxyetyl ester, cyklohexyloxykarbonyloxymetyl, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyetyl, 1-(4tetrahydropyranylkarbonyloxyetyl n y 1 k ar b o n y 1 o x y e t y 1.

Výhodné metabolický labilné zahrňujú _^alkylestery, zvlášť kylestery, zvlášť 2-(4^-morfolí téry, napríklad acetoxymetyl p oxykarbonyloxyetylestéry alebo karbonyloxy) etyl.

Zlúčeniny vzorca (I) a ich estery môžu byť zo solvátov, t.j je takéto solváty.

Im’ alebo 1-(4-tetrahydropyraestery zlúčenín vzorca (I) inetyl alebo etyl; aininoal)etyl alebo acyloxyalkylesvaloxymetyl, 1- cyklohexyl- (4- tetrahydropyranyloxysoli a metabolický labilné hydrátov a vynález zahrňuV zlúčeninách vzorca (I) môže byť skupina R na ktorejkoľvek zo 4 možných pozícií na kondenzovanom benzénovom kruhu a keď m je 2, dve R skupiny môžu byť rovnaké alebo rôzne.

Termín alkyl, tu použitý, znamená skupinu alebo jej časť ti patrí lineárnemu alebo rozvetvenému reťazcu alkylovej skupiny pozostávajúcej z 1 až 4 atómov uhlíka, príklady takýchto skupín zahrňujú metyl, etyl., propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sekundárny butyl alebo terciálny butyl.

Termín halogén vyjadruje atóm fluóru, chlóru alebo brómu .

Termín prípadne substituovaný etenyl znamená etenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 alkylovými skupinami napríklad metylovými skupinami a zahrňuje eis aj trans koníormácie. Príklady takýchto skupín zahrňujú etenyl, 1-inetyletyl, 2-metylety í , a/alebo 1,2-dimetyletenyl.

Termín prípadne substituovaný cyklopropyl znamená cyklopropylovú skupinu prípadne subtituovanú 1, 2 alebo 3 alky4 lovými skupinami, napríklad metylovými skupinami.

Pre skupinu R₂ termín aryl znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo 5 alebo 6 člennú beteroarylovú skupinu, v ktorej 5-členná heteroarylová skupina obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy vybrané z kyslíka, síry, alebo dusíka a 6- členná heteroarylová skupina obsahuje 1 alebo 2 atómy dusíka. Príklady vhodných heteroarylových skupín zahrňujú furanyl, tienyl, imidazolyI, tiazolyl, oxyzolyl, pyridinyl a pyrimidinyl.

Termín substituovaný fenyl znamená fenylovú skupinu substituovanú až 3 substituentmi vybranými z halogénu, C|_^alkylu, C-£_^aIkoxy, amino, alky.l.amino, dialkylamino, trifluormetylu, trifluormetoxy, hydroxy, eyario , nitro, amino, S0₂R] alebo COR^, v prípade viac ako 1 substituenta, môžu byť tieto rovnaké alebo rozdielne.

Preferovanou triedou zlúčenín vzorca (ľ) sú tie, kde R^ je chlór, m je 1 alebo 2 a R je v pozícii 4 a/alebo 6 a zvláštnejšie m je 2. Keď A je prípadne substituovaná etenylová skupina, je výhodná v E konformácii.

Keď skupina R₂ je subtituovaná fenylová skupina, fenylová časť je výhodne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z alkoxy, alkylu, amino, alkylamínu, dialkylamínu, dialkylamino, fluoro, ehloro, hydroxy, nitro, nitrofluormetylu, alebo COR^ kde Rj je hydroxy alebo metoxy.

Preferovanou triedou zlúčenín vzorca (I.)

R? je fenyl alebo fenyl. substituovaný jednou sú tie, kde trifluormetylu, a hydroxy, alkoxy a skupinami vybranými z fl.uo.ru, príklad metyl alebo izopropyl, alebo zvláštnejšie R₂ je fenyl.

Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín vzorca ebo dvoma l.kylu, naLebo nitro (I) sú tie, kde X je NH.

Výhodnou skupinou zlúčenín vzorca chlór a m je 1 alebo výhodnejšie 2, X prípadne substituovaná fenylová skúpi výhodné z tejto skupiny zahrňujú tie ,

Ďalšou výhodnou skupinou zlúčení ( I.) sú t i e , kde R je je NH alebo O a R₂ je na. Zlúčeniny zvlášť kde X je NH.

n vzorca (I) sú tie, kde A znamená prípadne substituovanú eyklopropyiovú skupinu alebo zvláštnejšie etynylovú skupinu alebo substituovanú etenylovú skupinu ako l-inetyletenyl. Z tejto skupiny zvlášť preferovaných zlúčenín zvlášť výhodné tie, kde X je NH a R₂ je voliteíne subtituvaný fenyl a najmä fenyl.

Pre zlúčeniny vzorca (I), kde A znamená nesubst.i.tuovanú etenylovú skupinu, výhodné zlúčeniny vynálezu zahrňujú tie, kde X je NH, R₂ je prípadne substituovaný fenyl a skupina A je v trans (E) konfigurácii.

Z tejto výhodnej skupiny zlúčenín, sú zvlášť vhodné tie zlúčeniny, kde R₂ je fenylovú skupina substituovaná jednou » alebo dvoma skupinami vybranými z fluóru, trifluormetylu, metylu, izopropylu, hydroxy, alkoxy, napríklad metoxy alebo ’ etoxy alebo nitro.

Mimoriadne výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu kvôli zvlášť silnému a selektívnemu účinku na glycínovom väzbovom mieste insenzitívnom voči strychnínu, v spojitosti s veľmi výhodnou biologickou dostupnosťou je kyselina (E) - 3 [ 2 - (f enylkarbamoyl) e t eny T. ] - 4,6 , d ichlorindol-2- kar boxy lová, jej fyziologicky prijateľné soli a metabolický labilné estery. Preferovanými soľami sú draselná a obzvlášť sodná soľ. Preferovanými metabolický labilnými estermi tejto zlúčeniny sú etyl a 2-(4-mor.f olín) etyl estery.

Ďalšie zvlášť výhodné zlúčeniny sú: kyselina 3- [2- (fenylkarbamoyl)etynyl] -4,6-dieh.Lorindol-2karboxylová, jej fyziologieky prijateľné soli a metabolický 1ab i iné ešter y;

kyselina 3-[2-(fenylkarbamoyl)propenyl]-4,6-dicblor;i.ndol-2karboxy.Lová, jej fyziologicky prijateľné soli a metabolický labiné estery;

Iné zvlášť výhodné zlúčeniny sú; kyselina (E)- 3[2-(4-etoxyfenyIkarbamoyl)etenyl] - 4,6 - dichlorindol-2-karboxylová;

kyselina (E)-3[2-(2-hydroxy-5-n :i. t rof enylkarbamoyl)etenyl]-4, 6-dichlorindol- 2-karboxylová;

kyselina (E) - 3 - [ 2- (2-metyl-4 - metoxyf enylkarbamoyl) etenyl] - 4 , 6 - d i e b 1 or i n d o 1 - 2 - k ar b o x y i o v á ;

kyselina (E)-3-[2-(2-izopropyIŕenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlorindol-2-karboxylová;

kyselina (E) -3-(2-(2,4-d.i.fluórfenylkarbamoyl) e tenyl ]-4,6-dichlorlndol-2-karboxylová;

kyselina (E)-3-(2-(3,4-dimetoxyfenylkarbamoyl)etenyl)-4,6-di chl or^- i n d o 1 - 2 - k ar b o x y 1 o v á;

a ich fyziologicky prijateľné soli napríklad sodné a draselné soli a metabolický labilné estery.

Zlúčeniny vzorca (I) a alebo ich fyziologicky prijateľné soli sú antagonisti excitačných aminokyselín. Sú najmä silnými antagonistami na glycínových väzobných miestach necitlivých voči strychnínu, súvisiacich s NMDA receptorovým komplexom. Ako také sú silnými antagonistami NMDA receptonového komplexu. Navyše zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú výhodný profil aktivity vrátane dobrej biologickej dostupnosti. Tieto zlúčeniny sú preto použiteľné v liečbe alebo prevencii neurotoxického poškodenia alebo neurodegeneratívnych ochorení. Teda zlúčeniny sú použiteľné pri liečbe neurotoxického poškodenia následkom mozgovej mŕtvice, hemoragickej mŕtvice, cerebrálnej ischémie, cerebrálneho vazospazmu, hypoglykémie, anézie, hypoxie, anoxie, zástavy srdca pri. perinátálnej asfykcii. Zlúčeniny sú vhodné pri liečbe chronických neurodegeneratívnych ochorení, ako sú Huntingtonová choroba, Alzheimerova starecká demencia, amyotrofná 'laterálna skleróza, glutarová aeidémia, mul t.i.infark tová demencia, status epileptieus, pohmoždeninové poškodenia, napríklad poškodenie miechy, neurodegenerácia spôsobená vírusovou infekciou , napríklad AIDS, encefalopatie, Downov syndróm, epilepsia, schizofrénia, depresia, anxiozita, bolesť, neurogénny mechúr, dráždivé poruchy mechúra, lieková závislosť, vrátane abstinenčných syndrómov pri alkoholizme, kokainizme, abúze opiátov, nikotínu, benzodiazepínu.

Silný a selektívny účinok zlúčenín podľa vynálezu na glycinovom väzbovom mieste insenzitívnom voči strychnínu, prítomnom na NMDA receptorovom komplexe možno ľahko dokázať bežnými testovacími metódami. Taká schopnosť naviazať sa na glycínové väzobné miesto insenzitívne voči strychnínu bola dokázaná metódou podľa Kishimoto, H. et al., J. Neurochem., 1981, 37, 1015-1024. Selektívnosť účinku zlúčenín vynálezu na glycínové miesto insenzitívne voči strychnínu bola potvrdená pri sledovaniach iných ionotropných receptoroch známych excitačných aminokyselín. Ukázalo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú malú alebo žiadnu aktivitu voči. receptoru kyseliny kainovej (kainátu), receptoru kyseliny a-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazol-propionovej (AMPA) alebo na NMDA väzbovom mieste.

Tiež sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú i NMDA indukované kŕče u myší, metódou Chiamulera, C. et al.,

Psychopharmacoľogy (1990), 102, 551-552.

* Neuroprotektívna aktivita zlúčenín podľa vynálezu sa tiež demonštrovala v preparáte oklúzie artérie stredného mozgu u myší, za použitia metódy popísanej Chiamulera, C. e t al., European Journal of Pharmacology, 216, (1992), 335-336. Zlúčenina bola aktívna pri podaní pred i po podaní po .i. s chémii .

Vynález preto poskytuje zlúčeninu vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky prijateľnú sol alebo metabolický labilný ester pre použite v terapii u zvlášť pre použitie ako liečiva s antagonistickým účinkom voči excitačným aminokyselinám na NMDA receptorovom komplexe.

Vynález tiež umožňuje použiť zlúčeninu vzorca (í) a / alebo jej fyziologicky prijateľnú sol alebo metabolický labilný ester na výrobu liečiv s antagonistickým účinkom voči excitačným aminokyselinám na NMDA receptorovom komplexe.

Vzhladom na ďalšie aspekty vynález tiež poskytuje spôsob na antagonizáciu účinkov excitačných aminokyselín na NMDA receptorovom komplexe, pri podávaní antagonistického množstva zlúčeniny vzorca (I) a / alebo jej fyziologicky prijateľnej soli alebo metabolický labilného esteru pacientovi .

To uvítajú odborníci v tejto oblasti, pretože údaje o liečbe sa vzťahujú i na profylaxiu spomenutých ochorení a symptómov.

Ďalej je výhodné, že množstvo zlúčeniny podľa vynálezu potrebné na liečbu je variabilné podľa povahy stavu, ktorý sa má liečiť, podľa spôsobu podávania, podľa veku a stavu pacienta a podľa usúdenia ošetrujúceho lekára. Vo všeobecnosti dávky pre dospelých sú v rozmedzí 2 až 800 mg denne, v závislosti od spôsobu podávania.

Pre parenterálne podávanie bude denná dávka všeobecne 20 až 100 mg, výhodne 60 až 80 mg denne. Pri perorálnej aplikácii bude denná dávka vo všeobecnosti v rozmedzí 200 až 800 mg.

Požadovaná dávka môže byl podaná v jednej alebo vo viacerých rozdelených dávkach vo vhodných intervaloch, napríklad 2,3,4, alebo viac subdávok denne.

Hoci je možné, aby v terapii bola zlúčenina podľa vynálezu podávaná ako surová chemická látka, je vhodné, ak sa aktívna látka prezentuje ako farmaceutický prípravok.

Vynález sa preto ďalej týka farmaceutického prípravku obsahujúceho zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo metabolický labilný ester spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi a prípadne s inými terapeutickými a/alebo profylaktickými látkami. Nosič(e) musí(ia) byl prijateľné v zmysle kompatibility s inými zložkami prípravku a neškodné pre príjemcu.

Prípravky podľa vynálezu sa týkajú špeciálnych .foriem pre perorálne, parenterálne, inhalačné, insuflačné, implantačné alebo rektálne podávanie. Uprednostňuje sa parenterálne podávanie. Tablety a kapsle pre perorálne podávanie môžu obsahoval bežné vehikulá, ako väzbové látky, napríklad sirup, akácia, želatína, sorbitol, tragakanta, slizy alebo škrob alebo polyvinylpyrolidon; plnivá, napríkladlaktóza, cukor, mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, kalciumfosfát alebo sorbitol; lubrikanty, napríklad magneziumstearát, kyselina stearová, mastenec, polyetylénglykol alebo oxid kremičitý; bobtnadlá, napríklad zemiakový škrob,sodná soľ škrobového glykolátu alebo zvlhčovadlá,ako laurylsulfát sodný.

Tablety môžu byl obaľované známymi, spôsobmi . Perorálne tekuté prípravky môžu byl vo forme napríklad vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo tinktúr alebo môžu byť prezentované ako suché produkty na riedenie vodou alebo inými vhodnými vehikulaini, pred použitím. Takéto tekuté prípravky môžu obsahovať bežné aditíva ako suspenzné látky, napríkladsorbitolový sirup, metylcelulózu, sirup glukóza/cukor, želatínu, hydroxyetylceluiózu, karboxymetylcelulózu, gél stearátu hliníka, alebo jedlé hydrogénované tuky; emulziíikačné látky, napríklad lecitín, sorbitanmonooleát alebo akácia; nevodné vehikulá (ktoré môžu zahrňovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej,frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, propylénglykol alebo etanol;

konzervanciá, napríklad alebo kyselina askorbová píkov, s obsahom bežných metyl alebo propyIhydroxybenzoáty Prípravky môžu byť aj vo forme éačapíkových základov ako je kakaové maslo a iné glyceridy.

Pre bukálne podávanie môže byť prípravok vo forme tabliet, alebo pastiliek podľa bežnej receptúry.

Prípravok podľa vynálezu môže byť pripravovaný pre parenterálne podávanie injekčné alebo kontinuálnou infúziou. Prípravky pre injekcie môžu byť prezentované v jednodávkovej forme v ampulách, alebo v multidávkovýeb zásobníkoch za pridania konzervancií. Prípravky môžu byť aj vo forme suspenzií, roztokov, emulzií vo vodnom alebo olejovom vehikulu a môžu obsahovať receptúrne látky - suspenzné, stabilizujúce a/alebo disperzné. Alternatívne môže byť aktívna látka v práškovej forme pred použitím s vhodným vehikuloum, napríklad sterilná apyrogénna voda.

Pre inhalačné podávanie sú zlúčeniny podľa vynálezu dodávané vo forme aerosólových sprayov, za použitia vhodnej hnacej látky, ako napríklad dieblórdifluóretán, tricbLórfluormetán. , dieblôrtetraf luormetán, oxid uhličitý alebo iné vhodné hnacie látky ako dieblórdifluôrmetán, tricblórtrifluormetán, dichlórtetrafluormetán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn, alebo z rozprašovačov. V prípade stlačených aerosólov, dávková jednotka môže byť určená nastavením ventilu na uvoľnenie dávkového množstva.

Alternatívne, pre inhalačné alebo insuflačné podávanie môžu byt; zlúčeniny podľa vynálezu vo forme suchého prášku, napríklad prášková zmes zlúčeniny a vhodného nosiča ako je laktóza alebo škrob. Práškový prípravok môže byt! jednodávkový, napríklad v kapsliach alebo v tobolkách, napríklad zo želatíny, alebo v bllstrovýeh baleniach, z ktorých sa prášok podáva pomocou inhalátora alebo insuf.Látora.

Prípravok podľa vynálezu môže byt! aj vo forme depotných preparátov. Také dlhodobo účinné prípravky môžu byť podávané implantačné napríklad subkutánne alebo intramuskulárne alebo intramuskulárnou injekciou. Teda napríklad zlúčeniny podľa vynálezu môžu byt! pripravované s vhodnými polymérovými alebo hydrofóbnymi látkami, napríklad ako emulzia v prijateľnom oleji, alebo s ionomeničovými živicami, alebo ako málo rozpustné deriváty, napríklad ako málo rozpustná sol.

Prípravky podľa vynálezu môžu obsahovať 0,1 až 99 % aktívnej látky, u tabliet a kapslí 30 až 95 % ti u tekutých prípravkov 3 až 50 %.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli môžu byť pripravené všeobecnými metódami. uvedenými ďalej . V nasledujúcom popise sú skupiny R, R2.K2 definované tak ako pre zlúčeniny vzorca (I), pokiaľ nie je stanovené inak.

Zlúčeniny vzorca (i), kde Λ je prípadne substituovaná eteriyiová skupina, môžu byl! pripravené zo zlúčeniny (II), v ktorej R, m a n majú. význam ako je uvedené vyššie, R3 je karboxyl ochranná skupina, a R 4 je atóm vodíka alebo C^_4 alkylová skupina

cr₄o (II) reakciou s vhodným ylidom fosforu schopným konvertovať skupinu CR^O do skupiny ACOXR2, kde X a R£ majú význam ako je uvedené vyššie pre vzorec (T) s nasledovným odstránením karboxyl. ochrannej skupiny, ak je to potrebné alebo vhodné.

Vhodné karboxyl ochranné skupiny zahrňujú alyl, alkyl,

-11trichloralkyl, ako je benzyl, Lupu môže by vzorca (III), trialkylsilylalkyl alebo arylmetylové skupiny nitrobenzyl alebo trityl. V jednej časti posreakcia uskutočňovaná pomocou yiidu fosforu (R )₃P=CHCOXR₂ (III) kde Rg je alkylovú alebo fenylová skupina a X a Rg majú vyššie uvedený význam.

Reakcia sa uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle ako je acetonitril alebo éter ako 1,4-dioxan a prednostne pri zohriati na napríklad 40 až 120 'C. V ďalšom postupe prípravy sa vykoná reakcia za použitia yiidu fosforu vzorca IV (R₇O)₂OP=COOXR₂ (IV) kde Rg znamená vodík alebo alkyl.

Ry znamená alkyl a X a Rg sú definované vyššie.

Reakcia sa uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán a výhodne pri zahrievaní.

Zlúčeniny podľa vzorca (I), kde A je prípadne substituovaná cyklopropylová skupina, môžu byť pripravené spracovaním oiefínu (V),

kde R, Rg , R₄ Rg a m sú definované vyššie a Rg je atóm vodíka alebo alkylovú skupina, s diazoderivátom (VI), kde skupiny X. a R₂ sú definované vyššie, za čím nasleduje v prípade potreby alebo požiadavky odstránenie karboxyi ochrannej skupiny Rg . Reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle ako je 1,2-dimetoxyetán a v prítomnosti rodia (11) ako katalyzátora, napríklad rodiumacetátu alebo pivalátu.

Zlúčeniny vzorca (I), kde A je etynylová skupina môžu (VII) byť pripravené reakciou alkinu vzorca VII,

kde R, m, X a R2 sú ako je definované vo vzorci (I) a Rg znamená skupinu (CHg) gStCIIgCI-^OClíg-, s kyselinou chlorovodíkovou v etanole, za čim nasleduje reakcia s vhodnou bázou ako je hydroxid lítia.

Zlúčeniny vzorca (I) alebo ich chránené deriváty môžu byť konvertované do ďalších zlúčenín vynálezu.

Preto zlúčeniny vzorca (I), kde A je nesubstituovaná môžu byť pripravené kde A je etynyl reetenylová skupina s cis konfiguráciou, zo zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), dukciou vodíkom a paládiom na nosiči uhličitan vápenatý/oxid olovnatý ako katalyzátore.

Zlúčeniny vzorca (I), kde A je pripadne substituovaná cyklopropylová skupina môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (I), kde Λ je prípadne substituovaná etenylová skupina alebo jej chránený derivát, napríklad jej ester s diazometánom v prítomnosti paládium acetátu, za čím nasleduje v prípade potreby alebo požiadavky odstránenie ľubovoľskupiny. Reakcia sa uskutočňuje v aprotickom dichlórmetán a/alebo éter a výhodne pri teplote v rozmedzí 0 až 20 ’C.

V každej zo spomenutých reakcií môže byť karboxyl ochranná skupina Rg odstránená bežnými postupmi na odstránenie takýchto skupín. Preto skupina Rg môže byť odstránená hydrolýzou zti použitia hydroxidov alkalických kovov, napríklad hydroxidu lítia v rozpúšťadle ako je etanol, za čím v prípade potreby alebo požiadavky nasleduje pridanie vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, aby sa získala nej ochrannej rozpúšťadle, napríklad zodpovedajúca voľná karboxylová kyselina.

Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín vzorca (I) môžu byť pripravené spracovaním kyseliny s vhodnou zásadou, na13 príklad hydroxidom alkalických kovov alebo alkalických zemín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol.

Metabolický labilné estery zlúčenín vzorca (I) môžu byť pripravené esterifikácou alebo transesterifikáciou karboxylových kyselín alebo ich solí za použitia bežných postupov.

Preto napríklad acyloxyalkylestery môžu byf pripravené reakciou voľných karboxylových kyselín alebo ich solí s vhodným acyloxyalky.lhalogenidom vo vhodnom rozpúšťadle ako napríklad dimetylformamid. Na esterifikáciu voľnej karboxylovej skupiny je táto reakcia prednostne používaná v pritom« nosti kvartérnych amoniových halogenidov ako tetrabutylamón i um ch 1 or i d a 1 e b o b e n z y 11 r 1 e t y .1 am ó n i u m c h 1 or i d .

« Aminoalkylestery môžu byť pripravené transesterifikáciou zodpovedajúceho al.kyleste.ru, napríklad metyl alebo ety .l es téru reakciou so zodpovedajúcim aminoalkanolom pri zvýšenej teplote napríklad 50 až 150 “C.

Zlúčeniny vzorca (I), kde R^ j e karboxyl ochranná skupina, je vodík, môžu byť pripravené spracovaním zodpovedajúceho indolu VIII ^NH (VIII) kde R a m sú, ako je definované vo vzorci (I) s N-metylformanilidoin a oxychloridom fosforu v rozpúšťadle, ako je 1,2-diehloretán.

Zlúčeniny vzorca (I), kde R^ je karboxyl ochranná skupina, R₄ je alkyl a n je nula, môžu byť pripravené spracovaním indolu (VIII.) amidom (CH₃)₂NCOR₄ a oxychloridom fosforu vo vhodnom rozpúšťadle.

Zlúčeniny vzorca (V) môžu byť pripravené reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (II) s reagentom, ktorý je schopný zaviesť skupinu CR₄=CR^Rg

Preto reakcia zlúčeniny vzorca (I) s trifenyífosfinovým derivátom PII₃P⁺CH₂R_ĎB.r v prítomnosti vhodnej bázy ako butyl14 lítium a v aprotickom rozpúšťadle poskytne zodpovedajúcu zlúčeninu vzorca (V), kde Rg je vodík.

Zlúčeniny vzorca (V), kde znamená vodík a Rg a Rg nezávisle znamenajú C-f_4 alkyl, môžu byť pripravené spracovaním zlúčeniny vzorca (II), v ktorej R^ znamená vodík s disubstituovaným ylidom RgRg-C-P⁺Ph₃ vo vhodnom rozpúšťadle ako N,N-dimetylformamid. Výhodne je disubstituovaný ylid pripravený in situ spracovaním trimetysilylderivátu (CH^)^SiCRgRgP+Ph^Y^-, kde Y je anión , ceziumfluoridom. Trime tyIsilylderivát môže byť pripravený metódou podlá Bestmanna a Bomhardíi, Angew Chem. T.nt. Ed . Eng. , 21 (1982) No. 7,

s.545-546. Zlúčeniny vzorca (V), kde R4 , Rg a Rg sú každé alkylová skupina, môžu byť pripravené zo zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (II) reakciou s fenylsulfonátom (PhSC^CHRgRg) . Reakciu možno previesť za použititi všeobecného postupu podľa Juliu a Parisa.Tetrahedron Letters No. 49, 4833-4836, 1973.

Zlúčeniny vzorca (VII) môžu byť pripravené reakciou bromokyseliny IX

(IX) s vhodným izokyanátoin R2NCO alebo chlorinravčanom R2OCOCI v prítomnosti vhodnej zásady ako t-butyllítium, v aprotickom rozpúšťadle ako tetrahydrofurán a následnou reakciou surového reakčného produktu s trimetylsilyldiazometánom (ClI-j) ₃SiCHN₂· Bromokyselina (IX) môže byť pripravená z indolu (II), kde R4 je vodík nasledujúcou reakčnou sekvenciou.

(X) (XI)

(IX)

Zlúčeniny vzorca (IX) môžu byť pripravené alkalickou hydrolýzou zodpovedajúceho esteru (X). Ester inôže byť pripravený zo zodpovedajúceho dibrometénu (XI) reakciou s vhodnou zásadou ako lítium bis-trimety'.Lsilylamid v rozpúšťadle ako éter, napríklad tetrahydrofurán. Dibrometén (XI) môže byť pripravený zo zodpovedajúceho aldehydu (XII) reakciou s trifenylfosfinom a tetrabromidom uhličitým v rozpúšťadle ako je dichlórmetán. N-chránený indo.l. (XII) môže byť pripravený z indolu (II. ;R₄=H) reakciou s trimetyisilyíetoxymetyichloridom v prítomnosti zásady ako je bis-trimetylsilylamid sodný v polárnom aprotickom rozpúšťadle ako je dimety l.formIĎ ainid .

Indoly vzorca (VIII) sú alebo známe zlúčeniny alebo môžu byť pripravené analogickými metódami, ako sú tie, ktoré sú opísané u známych zlúčenín.

Aby mohol byť vynález úplnejšie vysvetlený, uvádzajú sa, iba na ilustráciu, nasledovné príklady.

Príklady uskutočnenia vynálezu

U medziproduktov a príkladov, ak nie je stanovené inak:

Teploty topenia (t.t.) boli stanovené na aparatúre Gallenkainp m. p. a neboli korigované. Všetky teploty sú v “C. Infračervené spektrá boli merané na FT-IR prístroji. Protónové spektrá magnetickej rezonancie (^H-NMR) boli zaregistrované pri 300 MHz, chemické konverzie sú zaznamenané v smere klesajúceho poľa ppm (d) od Me^Si, použitého ako interný štandard a sú priradené ako singlety (s) , dublety (d) , dublety dubliet (dd) , triplety (t) , kvartety (q) , alebo multiplety (m). Stĺpcová chromatografia sa uskutočňovala na silikagéli ( Merck AG Darinstadt , Nemecko) . V tex te sú použité nasledovné skratky: EA - etylacetát, CH = cyklohexán, DCM = dichlórmetán, DBU = 1,8 diazobicyklo[5.4.0)undec-7-en, DMF — NM-dimetylf ormamid, THF = tetrahydrofurán, L.iOH.I^ = inonohydrát hydroxidu lítia. Tie sa týka chromatografie na tenkých vrstvách na kremíkových platniach. Roztoky boli sušené nad bezvodým síranom sodným.

Medziprodukt I

Etyl 4,Ď-dichlorindol-2-karboxylát

K roztoku etylpyruvátu (2,05 ml) v absolútnom etanole (38 ml.) sa pomaly pridávala koncentrovaná kyselina sírová (0,5 iní) za silného miešania. Vzniknutá zmes sa miešala pri 23 C po dobu 10 min. , potom str po častiach pridal 3,5-diehlorfenylhydrazínchlorid (4 g). Zmes sa zohriala po reflux počas 4 hodín, ochladila sa na 23 ’C, naliala sa do studenej vody (500 ml) a bola extrahovaná s dietyléterom (3 x 300 ml). Organické vrstvy boli separované a vysušené. Rozpúšťadlo bolo odparené pod zníženým tlakom, aby sa získal etyl ester kyseliny 2-(3,5-diehlor.fenylhydrazon) propionovej ako žltá tuhá látka (5 g; tie DCM, Rf = 0.79, 0.47) v zmesi E a Z izomérov.Tuhá látka bola pridaná ku kyseline polyfosforečnej (20 g) za miešania a zmes bola zohriata na 45θ počas 20 min., aby sa získala hnedá látka, ktorá kryštalizovala v 95 % etanole (300 ml), aby sa získala hlavná zlúčenina ako žlto-hnedá tuhá látka (3.3 g; t.t. 180 ’C; Tlc DCM, . Rf = 0.54). IR(CDC1₃) Vmax(em¹)3440(NH), 1772-1709(C=0).

« Medziprodukt 2

Etyl 3-f or iny 1 - 4,6-d i ehl or i n d o 1 - 2 - k a r boxy 1 á t

Roztok N-metylformanilidu (5,19 g) a oxychloridu fosforu (5,53 g) bol miešaný pri 23 “C po dobu 15 min. Pridali sa 1,2-d:ichloretán (60 ml) a medziprodukt I (6 g) a vzniknutá suspenzia bola miešaná pri 80 °C po dobu 6 hodín Reakčná zmes bola preliata do 50% vodného roztoku aeetátu sodného (300 ml),aby filtráciou vznikla hlavná zlúčenina ako žltá tuhá látka ( 4,1 g; tlcEA/CH:4/6, Rf =³ 0.4).

Medziprodukt 3 kyselina etyl 3-formyl-l- (2-trimetylsllyl-etoxymetyl) -4,6dichlorindol-2-karboxylová

K ochladenému roztoku medziproduktu (2) (700 mg) v suchom DMF (20ml) pri 0 °C bol pridaný lítium bis-trlmetylsilylamid (3,7 ml), 1.M roztok) v THF. Zmes bola miešaná 15 min. pri. 0 ’C, potom sa pridal triinetylsilyletoxymetylchlorid (0,8.17 g). Po 1 hodine bola výsledná zmes priliala do vody (25 ml) a extrahovaná s etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy boli vysušené a koncentrované v podtlaku. Zbytok bol purifikovaný chromatografiou na silikagéli, aby sa dosiahla hlavná zlúčenina (950 mg) ako svetložltá tuhá látka. Rf = 0.3EA/C11: 1. 19 .

Medziprodukt 4

Etyl 3- (2,2-dibromv.inyl)-1- (trimetylsilyl-etoxymetyl)-4.6dich.11orIndol-2-karboxy.lát

Medziprodukt 3 (300 mg) bol rozpustený v suchom d.ichlormetáne (7 ml) a roztok bol ochladený na -15 °C kúpeľom ľad/sol. Potom sa pridal trifenylfosfin (1,14 g) a tetrab.romid uhličitý (719ml) a vzniknutý roztok bol miešaný 1,5 hodiny, kým teplota postupne neklesla na 0 C. Potom sa pridal nasýtený NH^Cl (20 ml), obidve fázy sa separovali a vodná < fáza bola 2x extrahovaná s dichlormetánom. Spojená organická fáza bola vysušená, koncentrovaná a získaný zvyšok prešiel « cez sil.ikagélovú vrs tvu (CII/EA: 9/1) , aby vznikla hlavná zlúčenina (390 mg) ako žltý olej. Rf = 0.62 CH/EA:9/1.

Medziprodukt 5

Etyl 3-brómetynyl-1-(2-trlmetylsilyletoxymetyl)-4,6-dichlorindol-2-karboxylát

Medziprodukt 4 bol rozpustený v suchom THF (50 ml) a roztok bol ochladený na 0 “C na kúpeli ľad/voda. Lítium bis triinetylsilylaniid (7,6 ml, 1,0 M roztok v TUP) bol pomaly pridaný zo striekačky, zmes bola miešaná pri. 0 'C počas 30 min. a potom zmrazená s nasýteným NH^Cl (20 ml). Pridal sa etylacetát, obe fázy boli separovené a organická vrstva bola premytá IN kyselinou chlorovodíkovou, sušená a koncentrovaná do sucha. Surový produkt bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou, aby vznikla hlavná zlúčenina (2,9 g) ako žltý olej. Rf = 0.35 CH/ΕΛ:95/5

Medziprodukt 6

Kyselina 3-brometynyl-'l- (2-triinetylsllyletoxyinetyl) -4,6-dich 1 or .i. n d t? 1 - 2 - k ar boxy 1 o v á

Medziprodukt 5 (2,9 g) bol rozpustený v etanole 95 % (40ini), potom bol pridaný LiOH.HgO a roztok bol miešaný cez noc pri 80 ’C. Potom sa reakčná zmes koncentrovala do sucha a výsledný zvyšok bol premývaný s IN HCI. Po s.filtrovaní bola získaná tuhá látka premy tá vodou a vysušená nad Ρ£θ5 > aby sa získala hlavná zlúčenina (2,6 g) ako biela tuhá látka. IR(Nujol)V_max(cin“¹)1676(C=0) , 1600 (C=C) ^1_H-NMR(DMSO) 14.00(s), 7.90(d), 7.38(d), 5.92(s), 3.41(t), -0.13(s)

Medziprodukt 7

Metyl 3 - fenylkarbamoyletynyl-1-(2-t rimetylsilyletoxymetyl)4.6-dichlorindol-2-karboxylát •

Medziprodukt 6 (454 mg) bol rozpustený v suchom THF « (15 ml) či roztok hol ochladený na -78 C. Roztok t- butyllítia (1,3 ml, 1,7 M v hexáne) bol pomaly pridaný a reakčná zmes sa miešala 2 hodiny. Feny'lizokyanát (0,12 ml) bol potom pridaný a zmes sa postupne zohrievala, nai laboratórnu teplotu a miešala 3 hodiny. Reakčná zmes bola rýchlo ochladená nasýteným NH^Ci či extrahovančí s etylacetátom. Spojené organické fázy boli premývané s IN HCL, vodou a. solankou, vysušená a koncentrovaná do sucha. Surová látka bola potom solubilizovančí v dichlórmetáne (8 ml) či metanole (2 ml) či bola spracovaná Me3SiCHN₂ (1,2 ml, IM roztok v hexáne) pri laboratórnej teplote. Po 30 min. miešania bol roztok koncentrovaný do sucha, surová látka bola purifikovaná flash chromatografiou (CH/ΕΛ: 85/5) , aby vznikla hlavná zlúčeninči (230 mg) ako žl tá tuhá látka.

Medziprodukt 8 (E)-etyl 3-[2/(fenylkarbamoyl)etenyl-1-(2-trimetylsilyletoxymetyl)-4,6-dichlorindol-2-karboxylát

K ochladenému roztoku (0 ’C) (E)-etyl-3[2-(fenylkarbainoyl) etenyl-4,6-dichlorindol-2-karboxylátu (300 mg) v suchom DMF (25 ml) hol po kvapkách pridávaný roztok b.is(trimetylsilyl)amidu sodného (IM; 0,081.4 ml). Výsledná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 30 min., potom bola ochladená na 0 ’C. Pridal sa t rimetyIsilyletoxyinetylehlorid (185 mg) a reakčný produkt sa miešal .1 hodinu, pri laboratórnej teplote. Vzniknutý roztok bol preliaty do H₂0 (20 ml) a extrahovaný s dietyléterom (15 ml x 3). Organické vrstvy boli vysušené,koncentrované vo vákuu a produkt bol izolovaný chromatografiou na silikagéli (CH/EA:83/15), aby vznikla hlavná zlúčenina (311 mg).

Rf=0.35CH/EA:85/15

Medziprodukt 9

Etyl 3- (2- (fenylkarbamoyl)-propenyl-'l- (2-tr:imetylsiIyletoxy• metyl)-4,6-dichlorindol-2-karboxyIát « Ρ,Ρ-dietyl 2-fosfon-propanilid (644 mg) bol rozpustený v bezvodom DMF (10 mi) a vzniknutý roztok bol ochladený na 0 C a spracovaný s LiN(Me.jSi)₂ (2,3 ml 1,0 M roztok THF) počas 5 hodín. Medziprodukt 3 (784 mg), separátne rozpustený v suchom DMF (8ml) , bol k nemu pridaný a pridaný a miešanie pokračovalo cez noc. Reakčný produkt bol schladený naliatím do 50 ml nasýteného Nh^C'l; vodná fáza bola potom extrahovaná s etylacetátom a organická vrstva bola premytá s IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou; bola vysušená, sfi'ltrovaná a koncentrovaná. Finálna purifikácia stĺpcovou chromatograf .iou poskytla hlavnú zlúčeninu (660 mg) ako nie celkom bielu tuhú látku. Rf=0.35 , Ch/EA8.5/1.. 5

Príklad 1A (E) Etyl-3-[-2-(fenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlorindol- 2- karboxylát

DBU (319 mg) bol pridaný k miešanej suspenzii fenylkarbamoylmetyltrif enylf osf oniumbroinidu (1 g) v acetonitrile (10 ml) pod dusíkom. Miešanie pokračovalo pri 0 “C 15 min., potom bol medziprodukt 2 (680 mg) pridaný a zines refluxovala 6 hodín Po zriedení diehlorinetánom (15 ml) bol vytvorený precipitát zachytený filtráciou, aby vznikla hlavná zlúčenina (380 ing; tie Ea/CH:3/7, Rf=0.5) ako biela tuhá látka. IR(Nujol) V_niax(cm¹)3305-3288(NH) , 1678-1662(00),

1627-1601(C=C). ¹H-NMR (DMSO) 12.61(s), 10.20(s), 8.27(d), 7.73(d), 7.52(d), 7.36-7.30(m), 7.06(m), 6.77(d), 4.39(q),

1.36 (t) .

. Príklad IB (E)e ty13-[2-(4-trifluormetyfenylkarbamoyl)etenyl-4,6-dichlor - i n d o 1 - 2 - k ar b o x y 1 á t

K miešanej suspenzii 4- (trifluormetyl)fenylkarbamoylmetyltrifenylfosfoniumchloridu (0,99 g) v acetonitrile (10 • ml) pri 0 ’C pod dusíkom sa pridal DBU (0,3 g). Miešanie pokračovalo pri 0 °C 25 min., potom sa pridal medziprodukt « 2 (0,56 g) a zmes refluxovala 8 hodín Po zriedení dichlormetánom (20ml), bol vzniknutý precipitát zachytený filtráciou, aby vznikla hlavná zlúčenina (0,6 g; tie ΕΛ/CH:4/6 Rf=0.49) ako biela tuhá látka.

IR(Nujol) V_max(cm^_1)3310(NH), 1676(C=O), 1632,1612(C=C).

Príklad 1C (E) ety!3- [ 2- (2-izopropylfenyl) karbamoyleteny.1. J -4,6-dich.lorindol-2-karboxylát

K miešanej suspenzii (2-izopropylfenyl)karbamoyl- fény Imetyltrifenylfosfoniumchloridu (0,83 g) v acetonitrile (10 ml) pri 0 “C pod dusíkom bol pridaný DBU. Miešanie pokračovalo pri 0 °C 20 min., potom bol pridaný medziprodukt 2 (0,5 g) a zmes refluxovala 4 hodiny. Po zriedení dichlormetánom (20ml) bol vzniknutý precipitát zachytený filtráciou, aby sa získala hlavná zlúčenina (340 mg; t.l.c EA/CH:4/6 Rf=0.53) ako biela tuhá látka.

IR(Nujol)V_niax (cm” ^X) 3304 (NH) , 1676,1659 (C=0) .

Príklad ID (E) ety'13 [ 2- (2- nitrof enyl karbamoyl.) etenyl ] -4,6 - d.i.chior indol - 2 karboxylát

K miešanej suspenzii 2- nitrofenyl) karbamoylmetyItri22 fenylfosfoniumchloridu (0,75g) v acetonitrile (10 ml) pri 0 °C pod dusíkom sa pridal DBU (238 mg). Miešanie pokračovalo pri 0 °C 20 min., potom bol pridaný medziprodukt 2 (0,45 g) a zmes refluxovala 4 hodiny. Po zriedení diehlormetánom (20ml) bol vzniknutý precipitát zachytený filtráciou, aby sa získala hlavná zlúčenina (420 mg; tie EA/CH:4/6 RF=0.55) ako žltá tuhá látka.

IR(Nujol)V_inax(cni^_1) 3348-3308 (NH) , 1672(C=0) , 1607-1590(C=C) , 1556-1346(N02).

» Príklad 1E (E) ety ’13 - [2- (2~metyl-4metoxyfenylaminokarbonyl) eteny1]- 4,6 4 dichlorindol-2-karboxylát

K suspenzií (2- metyl- 4- metoxyfenyl) aminokar bonylinetyltrifenylfosfoniumchloridu (0,998 g) v acetonitrile (15 ml) pri 0 °C pod dusíkom bol pridaný DBU (0,32 g). Miešanie pokračovalo pri 0 °C 25 min., potom bol pridaný medziprodukt 2 (0,6 g) a zmes refluxovala 3 hodiny. Po zriedení dichlormetánom (20 ml) bol vzniknutý precipitát zachytený filtráciou, aby sa získala hlavná zlúčenina (0,57 g; tie EA/CH:4/6 Rf=0.34) ako nie celkom biela tuhá látka.

IR(Nujol)V_max(cm~¹)3302-3246(NH), 1678-1659(C=0), 1624(C=C) .

Príklad 1F (E) etyl 3 -[2-(2-hydroxyfenylaminokarbonyl)eteny1-4,6 - di ehlor-indol-2-karboxylát

K suspenzii ( 2 -11 y d r o x y f e ny 1) am ;i. n o k a r b ony 1 m e t y 11 r i fény 1 f o s f o niumchloridu (0,94 g) v acetonitrile (15 ml) pri 0 °C pod dusíkom bol pridaný DBU (0,32 g). Miešanie pokračovalo 25 min. , potom bol. pridaný medziprodukt 2 (0,6 g) a zmes sa miešala 24 hodín pri laboratórnej teplote. Suspenzia bola odparená do sucha a zvyšok bol purifikovaný flash chromatografiou (EA/CI4:3/7 potom 4/6), čím vznikla hlavná zlúčenina (0,37 g;tie EA/CH:4/6 Rf=0.39) ako béžová tuhá látka. IR(Nujol)V_max(cm^-1) 3317 - 3290(NH) , 1678(C=C).

Príklad 1G (E) etyl 3-(2-(3,4-dimetoxy.ŕenylarninokarbonyI)etenyl J -4,6d i chlór i. n dol - 2- karboxy lát

K suspenzii (3,4-dimetoxyfenyl)aminokarbonylmetyitrífenylfosfoniumchloridu (0,69 g) v acetonitrile (10 ml) pod dusíkom bol pridaný DBU (0,21 g). Miešanie pokračovalo pri 0 °C 25 min., potom sa pridal medziprodukt 2 (0,4 g) a zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote, potom refluxovala 3 hodiny. Po zriedení dichlormetánom (20 ml) bol vzniknutý precipitát zachytený filtráciou, čím vznikla hlavná zlúčenina (0,457 g;tie EA/Ch:4/6 Rf=0.20) ako žltá tuhá látka.

IR(Nujol)V_max(eni_₁) 3317-3254 (NH) ,1678(C=O) ,

1620-1600(C=C).

Príklad IH (E) e ty 1.3- [-2- (4-etoxy.f enylaminokarbonyl.) etenyl ] -4,6-dich'lor.indol-2-karboxylát

K suspenzii (4-etoxyf enyl.) aminokarbonylmetyitrifenylfosf oniumchloridu (0,67 g) v acetonitrile (10 ml) pri 0 “C pod dusíkom boí pridaný DBU (0,21 g). Miešanie pokračovalo pri 0 °C 25 min., potom bol pridaný medziprodukt 2 (0,6 g) a zmes refluxovala 28 hodín. Po zriedení dichlormetánom (20 ml) bol vzniknutý precipitát zachytený filtráciou, čím vznikla hlavná zlúčenina (0,265 g;tl.c EA/CH:4/6 Rf-0.41) ako svetlá žltá tuhá látka.

IR(Nujol)V_niax(cin^_1)3321-3260(C=0) , 1622(C=C) .

Príklad II (E) etyl 3-(2-(2,4/di.f luorf enylaminokarbonyl)etenyl]-4,6-dic h '1. o r i n d o 1 - 2 - k a r b o x y J. á t

K suspenzii ( 2,4 - d i f 1 u o r f e n y 1) a in i n o k a r b on y I. iii e t y 11 r i f e nyl.f osf oniumchloridu '(0,655 g) v acetonitrile (10 ml.) pri 0 ”C pod dusíkom bol pridaný DBU (0,21 g). Miešanie pokračovalo pri 0 °C 25 min., potom bol pridaný medziprodukt 2 (0.4 g) a zmes refluxovala 26 hod. Po zriedení dichlormetánom (20 ml) bol vzniknutý precipitát zachytený filtráciou, čím vznikla hlavná zlúčenina (0.42 g; tlc EA/Ch:4/6 Rf=0.54) ako svetlá žltá tuhá látka.

IR(Nujol)V_max(cm'*)3298(NH), 1678-1661(C=0), 1624(C=C).

Príklad 1.1 (E)ety13-[2-(2-fluor-5-nitrofenylamínokarbonyletnyl]-4,6dichlorindo'l- 2- karboxylát i K suspenzii (2-fluor-4-nitrofeny.1.)aminokarbonylmetyltriíenyj.ŕosf oniumchloridu (0,52 g) v acetonitrile (10 ml) λ pri 0 °C pod dusíkom bol pridaný DBU (0,16 g). Miešanie pokračovalo pri 0 “C 25 min., potom boi pridaný medziprodukt 2 (0,3 g) a zmes refluxovala 18 hodín Po zriedení dichlormetánom (20 ml) bol vzniknutý precipitát zachytený filtráciou, číin vznikla hlavná zlúčenina (0,34 g;tlc EA/CH:4/6 R.f=0.41) ako béžová tuhá látka.

IR(Nujol)V_max(cm^_1)3300(NH),1680-1666(C=O),1545-1377(N0₂)

Príklad 2A

Kyselina (E)3-2-(fenylkarbamoy1)etenyl-4,ó-dlchlorindol-2- karboxylová

K roztoku z príkladu 1Λ (250 mg) v etanole (2,5 ml) bol pri 23 C pridaný hydroxid I. ít.ia (104 mg) . Reakčný produkt sa miešal pri 50 ’C 6 hodín, potom bolo rozpúšťadlo odparené ti zvyšok bol rozpustený vo vode (5 ml) . Vodná vrstva bola okysiená IN kyselinou chlorovodíkovou, kým došlo k precipitáci.i bielej tuhej Látky. Táto bola zachytená filtráciou a bola vysušená, čím vznikla hlavná zlúčenina ako biela tuhá látka (230 mg) . Ir (Nuj ol) V_]nax (cm¹) 3402-3281-3192 (OH , NH) , 1661(C=0),1607-1579 (C=C).

Hl-NMR (DMSO) 12.4(s), 10.1(s), 8.50(d), 7.74(d), 7.48(s),

7.27(t), 7.16 (s), 7.11(d), 6.99(t).

Použitím tohoto istého všeobecného postupu možno pri25 praviť nasledovné zlúčeniny:

Príklad 2B

Kyselina (E) 3[2-(trifluormetylfenylkarbamoyl)etenyl]-4,6dichlorindol-2-karboxylová

Vychádzajúc z príkladu 1B (585 mg), sa hlavná zlúčenina získala ako svetlohnedá tuhá látka (520 mg).

IR(Nujol)V_max (cm^-1) 3430-3000 (ΝΗ,ΟΗ), 1700-1678 (OO),

1636-1614 (C=C).

^XH-NMR (DMSO) 14-13.5(s), 12.55(s), 10.54(s), 8.37(d),

7.91(d), 7.67(d), 7.48(d), 7.30(d), 6.86(d).

Príklad 2C

Dilítiová soľ kyseliny (E) 3 [ 2-(2-izopropyl.fenylkarbamoyi) etenyl- 4,6-diehlorindol-2-karboxylovej

Vychádzajúc z príkladu IC (317 mg), hlavná zlúčenina sa získala ako svetlohnedá tuhá látka (288 mg) . IR(Nujol)V_inax(cin·¹) 3661 (NH , 011) , 1610(00).

¹H-NMR (DMSO) 12.1(s), 9.39(s) 8.57 (d),.7,57(s) 7.38-7.28(m) 7.28-7.10(m) , 3.25(in) l.l5(d).

Príklad 2D

Kyselina (E)3-[2-(2-nit.rofenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlorindol-2-karboxylová

Vychádzajúc z príkladu ID (440 mg), hlavná zlúčenina sa získala ako žltá tuhá látka (290 mg).

IR(Nujol) V_max (cm·¹) 3234 (NI-I, OH) , 1894-1936 (OO) , 1639(C=C). •’il-NMR (DMSO) 12.2 (s), 10.51 (s), 8.59 (d), 7.95(dd), 7.81 (dd) 7.69(m), 7.48(d), 7.38-7.28(m), 7.20(d).

Príklad 2E

Kyselina (E) 3- [2- (2-mety.l.-4nie toxyfenylaminokarbonyl) etenyl ]

- 4,6 - d .i. ch .1. or i n d o 1 - 2 - k ar b o x y 1 o v á

Vychádzajúc z príkladu IE (0,54 g), hlavná zlúčenina sa získala ako žltá tuhá látka (0,39 g).

IR(Nujol)V_max(em-¹) 3279(NH, OH), 1703-1661(C=0), 1630(C=C). ^XH-NMR (DMSO) 12.41(s), 9.39(s), 8.26(d), 7.48(d), 7.36 (d). 7.27(d), 6.90(d), 6.80(d), 6.75(dd), 3.73(s), 2.19(s).

Príklad 2F

Kyselina (E) 3 -[2-(2-hydroxy.f enylaminokarbonyi)eteny1]- 4,6 dicblorindol-2-karboxylová

Vychádzajúc z príkladu 1F (0,34 g), hlavná zlúčenina sa získala ako žlto-hnedá tuhá látka (0,33 g).

IR(Nujol)V_jnax (cm¹) 3150 (N1I, OH) , 1736-1656(0=0), 1630(C=C).

¹I-I-NMR (DMSO) 12.56(s), 9.97(s), 9.76(s), 8.24(s), 7.8(d),

7.49(d), 7.30 (d), 6.96(d), 6.96(td), 6.88(dd), 6.79(td).

Príklad 2G

Kyselina (E) 3 - [ 2 - (3,4-d.imetoxyf eny laminokarbonyl) e t enyl - 4 ,

- d i ch 1 or - i n d o 1 - 2 - k ar b o x y 1 o v á

Vychádzajúc z príkladu 1G (0,41 g), hlavná zlúčenina sa získala ako svetlo žltá tuhá látka (0,38 g).

IR(Nujol)V_inax(cin^_1) 3420- 2381 (NH) , 1690-1680(0=0), 1620-1607 (C=C).

¹H-NMR(DMSO) 13,8-13.6(s), 12.53(s), 10.08(s), 8.23(d), 7.47 (m), 7.29(d), 7.20(dd), 6.89(d), 6.74(d), 3.37(s),3.70(s).

Príklad 2H

Kyselina IV (E) 3-[ 2-(4-etoxyfenylam.i.nokarbonyl) etenyl ]-4,6d i c h 1 o r i n d o 1 - 2 - k ar b o x y .1. o v á

Vychádzajúc z príkladu 1H (0,25 g), hlavná zlúčenina sa získala ako svetlo žltá tuhá látka (0,22 g).

IR(Nujol)n (cm'¹) 3248 (NH , 011) , 1663(0=0), 1632-1610(0=0). ¹H-NMR(DMSO) 13.7(s), 12.50(s), 10.04(s), 8.22(d), 7.61(d), 7.47(d), 7.29(d), 6.86(d), 6.74(d), 3.97(q), 1.29(t).

Príklad 21

Kyselirui (E) 3-(2-(2,4-difluorfenylamínokarbony1)etenyl ] - 4,6 -dichlor-indol-2-karboxylová

Vychádzajúuc z príkladu II (0,41 g), hlavná zlúčenina sa získala ako svetlo žltá tuhá látka (0,37 g). IR(Nujol)n_max(cm~¹) 3431 - 3233 (NH , OH) , 1707-1678 (OO) , 1612 (OC) .

^I-NMRpMSO) 14.0-13.6(s) , 12.54(s), 9.99(s), 8.29(d),

7.97(m), 7.48(d), 7.30(m), 7.29(d), 7.07(m), 6.90(d).

Príklad 3

M e t y 1 - 3 - [ 2 - ( f e n y 1 k a r b a in o y 1) e t y n y 1 ] - 4,6 - d i c h 1 o r i n d o 1 - 2 - k a r b oxylá t

Medziprodukt 7 bol rozpustený v etanole 95 % (18 ml), potom sa po kvapkách pridala HCI (18 ml; 5N) a roztok bol refluxovaný 3 hodiny. Po pridaní etylacetátu (50 ml) obe fázy boli separované a organická vrstva bola premývaná vodou (2 x 40 ml), vysušená a purifikovaná chromatografiou. Získaná biela tuhá látka (140 mg) bola rozpustená v THF (4 ml), vo vode (2 ml) a miešala sa pri laboratórnej teplote 10 min. Po ochladení na 8 °C sa pridal LiOH.I^O (42 mg), vzniknutá zmes sa miešala 1 hod., potom sa vliala do roztoku 0,01 N HCL a bola extrahovaná s etylacetátom. Spojené organické vrstvy boli vysušené a koncentrované pod zníženým tlakom, aby vznikol zvyšok, ktorý bol rozotrený v éteri. , aby sa získala hlavná zlúčenina (100 mg) ako bicia tuhá látka.

Rf=0.18 CE/EA:70/30

IR(Nujol)V_niax(cin¹)3273(NH) , 2220 (C=C) , 1636 (C=0) .

¹I1-NMR (DMSO) 13.5(s), 10.71(s), 7.68(in), 7.52(m), 7.40(d),

7.35(m), 7.11(m), 3.96(s).

Príklad 4

Kyselina 3 - [ 2- (f enylkarbamoy.l.) e t enyl ] - 4,6 - dichlorindol- 2- karboxylová

Zmes z príkladu 3 (100 mg) , tetrahydrofurán (4 ml) , voda (2 ml) a LÍOH.H2O (39 mg) bola miešaná pri 45 °C 12 hodín Potom bola vliata do vody (15 ml) a po kvapkách za miešania bola pridaná HC1 (0,05 M, 5 zachytený filtráciou, aby sa žltá tuhá látka (63 mg), t.t.= IR(Nujol)V_max(cm¹) 3169(NH 1661(C=0).

¹H-NMR(DMSO) 13.05(s), 14.0(s) ml). Získaný precipitát bol získala hlavná zlúčenina ako 207 'C.

OH), 2240(C=C), 1745(C=0),

12.88(s), 7.67(d), 7.51(d),

7.35(d), 7.33(m), 7.10(m).

Príklad 5 (D.L.)-Trans-etyl-3[2-(2-fenylkarbamoyl)cyklopropyl)-4,6-dichlorindol-2-karboxylát (a) (D.L.)-Trans-etyl-3[2-(2-fenyIkarbamoy1)cyklopropyl]-l(2-trimetylsllyletoxymetyl)-4,6-dichlorindol-2-karboxylát

K zmesi medziproduktu 8 (0,1 g) a paládlumacetátu (4 mg) v dichlórmetáne (10 ml) pod dusíkom pri 0 °C bol za miešania pridaný roztok diazometánu v dietyléteri (8 ml, 0.125 M). Získala sa čierna tuhá látka s effervescenciou. Reakčný produkt sa miešal 15 hodín pri. .Laboratórnej teplote, potom sa rozpúšťadlo a všetok zostávajúci, diazometán odparili pod tekutým dusíkom. K vzniknutému zbytku, ktorý bol pref.iltrovaný cez celit a odparený v podtlaku bol pridaný dichlormetán. Po purifikácii flash chromatografiou sa získala zmes východzej látky a hlavnej zlúčeniny v pomere 0.3 : 1 (86 mg) ako svetložltá tuhá látka.

(h) (D.L.)-Trans-etyl-3[2-(2-fenylkarbamoyl)cyklopropylJ -4,6 -dichlorindol-2-karboxylát

HC1 (2 inl, 5 M) bola pri daná k látke z príkltidu 5a (66 mg) v etylalkohole (2 ml; 95%) a zmes sa miešala pod spätným chladičom 2 hodiny. Po ochladení bola zines vliata do studenej vody (50 ml) ει bola extrahovaná s etylacetátom (3 x 100 ml). Organické vrstvy boli spojené, vysušené a rozpúšťadle? bolo odparené pod zníženým tlakom, aby vznikléi hlavná zlúčenina (tie CH/EA = 6/4; Rf = 0.32).

IR(Nujol) V_]nax (cm^-1) 3312(NH) , 1672(C=O)

1535(C=C) ¹H-NMR(CDC1₃) 12.1(s), 10.2(s),

7.28(t),7.01(m), 4.40(m), 4.25(m),

1.49(m), 1.27(t), 1.22(m).

1648(C=0), 1599C=C),

7.60(d), 2.55(m),

7.40(d) , 1.98(m),

Príklad 6

Kyselina (D . L. ) - Trans -etyl - 3 [ 2 - ( ( 2 - f eny Ikarbainoyl) cyklopropyl] -4,6-dichlorindol-2-karboxylová

Vychádzajúc z príkladu 5b (40 mg) a LiOH a za použitia všeobecného postupu v príklade 2a sa získala hlavná zlúčenina ako biela tuhá látka (23 mg).

IR(Nujol)V_max(cm^-1) 3271(NH), 1663- 1.653 (C=0) , 1599(C=C). ⁱH-NMR(DMSO) 13.4(s), 11.98(s), 10.il(s), 7.60(s), 7.37(d)

7.27 (t), 7.17 (d), 7.00 (t), .1.97 (m), 1.50 (m), 1.47 (m), 1.2 (m).

Príklad 7

Etyl-3 - [ (2 - f enylkarbamoyl) -propenyl ] -4,6-dichlorindol-2- karboxylát

Medziprodukt 9 (660 mg) bol. rozpustený v 95% EtOM (6 ml) a spracovaný v refluxe 5N HCI (6 ml) cez noc. Roztok bol potom extrahovaný etylacetátom, premytý IN HCI, vodou a solankou, odfiltrovaný do sucha a koncentrovaný. Purifikáciou pomocou stĺpcovej chromatografie sa získrila hlavná zlúčenina ako biela tuhá látka.

Rf~0.30CH/EA 7.5/2.5 e

¹H-NMR(DMSO) 12.48(s,lH), 9.70(s,lH), 7.80-7.72(m,3H),

7.48 (d, III), 7.33(t,2H), 7.26(d,lH), 7.08(m,lH), 4.32(q,2H), 1.79(d,3H), 1.30(t,3H)ppm;

IR(Nujol) (V _mí,_x=cm^/1) 3317-3288 (str NH) , 1678(str CO).

Príklad 8

3(.)

Kyselina 3-[(2-fenylkarbamoyl)-propenyl]-4,6-dichlorindol-2karboxylová

Príklad 7(210 mg) bol rozpustený ' v 95% EtOH (6 ml) ti spracovaný LiOH. I-^O (32 mg) pri 30 °C 1,5 dňa a potom pri laboratórnej teplote 2,5 dňa. Roztok bol potom koncentrovaný do sucha a spracovaný 2 hodiny IN HCI. Vzniknutý biely preeipltát bol prefiltrovaný, vysušený vo vysokom vákuu a potom rekryštalizovaný z diety’léteru, aby vznikla hlavná zlúčenina (135 mg) ako biela krašzalieká látka.

¹H=NMR 13.5 (s, III), 12.37 (s, III), 9.70(s,lH), 7.76(d,2H), 7.75(s,lH), 7.45(d,lH), 7.31(t,2H), 7.23(d,lH), 7.06 (t, III),

1.78(d,3H)ppm.

IR(Nujol) (V_|nax=cm~¹) 3209 (str , NH) , 1664(str, CO).

Príklad 9

Sodná soľ kyseliny (E) 3-[2-(fenylkarbamoyl)etenyl-4,6-dichlorindol-2-karboxylovej

K suspenzii kyseliny (E) 3-[2-(fenylkarbamoyl)etenyl-4,

- d.ichlorindol-2-karboxylovéj (200 mg) v 0,5 M NaOH (1.01 ml) bol po kvapkách pridaný metanol, kým sa získal číry roztok. Po 15 min. miešania bol roztok odparený do sucha a zvyšok bol sušený pr:i. 50 °C 12 hodín, aby sa získala hlavná zlúčenina ako biela tuhá látka (150 mg).

IR(Nujol)V_1Iiax(em¹) 3404-3126 (NH) , 1624(C=O), 1600(C=C). ¹H-NMR(DMSO) 11.9(s), 10.06(s), 8.59(d), 7.75(d), 7.44(d),

7.27(t), 7.21(d), 7.10(d), 6.98 (t).

Príklad 10 (E)-2-[-2-(N,N-dietylamino)etyl]3 -[2-(fenylamínokarbony1)etenyl] -4,6-dichlorindol-2-karboxylát (E)3-[2-(fenylkarbamoyl)etenyl-4,6-dichloríndol-2- karboxylát (0,3 g) a N, N-dietyletanolamín (1,3 g) boli miešané 20 min. pred pridaním Na^CO^ (0,078 g) a zmes sa zohriala na 70 “C na 24 hodín. Roztok bol koncentrovaný vo vákuu a zo zvyšku odstáteho cez noc vznikol biely precipitát. Filtráciou a kryštalizáciou z etylacetátu sa získala hlavná zlúčenina (0,13 g; Rf 0.65=DCM/MeOH:8.2) ako biela tuhá látka.

IR (Nuj ol) V_max (cm^--¹) 330(NH), 1676(C=O), 1624(C=C).

¹H-NMR(DMSO) 12.52(s),10.18(s), 8.22(d), 7.70(d), 7.50(d), 7.32(d), 7.31(t), 7.04(t), 6.73(d), 4.36(t), 2.75(t),

2.49(q), 0.90(t).

Príklad 11 (E)-2-[4-(2^TN-morfolin)etyl]3-[2-(fenylamínokarbony1)etenyl]-4,6-dichlorindol-2-karboxylát

Zmes (E) etyl-3-[2-(fenylkarbamoyl)etenyl] - 4,6 - dichlórindol-2-karboxylátu (400 mg), 4-(2-hydroxyetyl)morfolínu (7 ml) kyseliny toluensulfónovej (15 mg) bola miešaná pri 130 C 120 bod. Zmes bola zriedená vodou a extrahovaná s etylacetátom (3 x 100 ml). oreganické extrakty boli vysušené, koncentrované ti precipitát spojený, aby vznikla hlavná zlúčenina ako bielči tuhá látka (110 mg RfO.5'1 = DCM/MeOIT : 9/1, t.t. = 266-267 ’C).

¹H-NMR(DMSO) 10.21(s), 8.28(d), 7.75(d), 7.56-7.35(d , d) ,

7.35(t), 7.08(t), 6.74(d), 4.46(t), 3.54(m), 2.43(m),

2..70(t).

Príklad 12 (a) (E)-2-(t-butylkarbonyloxymetyl)3-[2-(fenylaminokarbonyl) etenyl]-4,6-dicblorindol-2-karboxylát

Príklad 2 (200 mg) bol rozpustený v DMF (4 ml) a bol pridaný tetrabutylamóniumchlorid (168 mg). Po miešaní 0,5 hodiny sa po kvapkách pridával ehíormetylpivalát (118 mg) a reakčný produkt sa miešal pri laboratórnej teplote 48 hodín Zmes bola zriedená vodou a extrahovaná etylacetátom /2 x 100 ml). Organická vrstva bola premytá solankou, vysušená a odparená, aby sa získal surový produkt, ktorý bol puri.fikovaný pomocou flash chromatografie, aby vznikla hlavná zlúčenina ako žltá tuhá látka (190 mg) t. t. - 205 ’C.

IR (Nuj ol) V_max (cm^-1) 3383-3308(ŇH), 17 47 (OO) , 1688(00),

1634-1603 (OC) .

¹H-NMR(DMS0) 12.75(s), 10.22(s), 8.22(d), 7.33(d), 7.54(d),

7.36(d), 7.33(t), 7-07(t), 6.79(d), 6.02(s), l-15(s).

Použitím toho istého postupu boli pripravené nasledovné zlúčeniny:

(b) (E)-2-[l-(tetrahydro-4-pyran-4-ylyloxykarbonyloxy)etyl]3 -[2-(ŕenylaminokarbony1)etenyl] - 4,6-dichlorindol-2-karboxylá t

Z príkladu 2 (200 mg) v suchom DMF (11 ml), benzyltriety’lamóniumchlor.idu (244 mg) ti l-(tetrahydro-4-H-pyran-4ylyloxykarbonyloxy)etylchloridu (244 mg) sa po 4 dňoch miešania pri laboratórnej teplote získala hlavná zlúčenina ako žltá tuhá látka (209 mg), t.t. = 209 C.

IR(Nujol)V_niax(ein^_1) 330(NH), 1749(00), 1730(00).

^-II-NMR (DMSO) 12.73(s), 10.22(s), 8.21(d), 7.72(d),

7.53(d), 7.34(d), 7.32(t), 7.05(t), 6.90(cj), 6.76(d),

4.76 (m), 3.72(m), 1.87 -1.53 (m) , 1.6.1 (d).

(c) (E)-2-[l-(eyklohexyloxykarbonyloxy)etyl]3-[2-(fenylamínokarbonyl)etenyl]-4,6-diehlorindol-2-karboxylát

Z príkladu 2 (300 mg) v suchom DMF (8 ml), benzyItrietylamóniumehloridu (178 mg) a 1-(eyklohexylkarbonyloxy) etylchloridu (242 mg) sa po 0,5 hodiny miešania pri laboratórnej teplote získala hlavná zlúčenina ako žltá tuhá Látka (170 mg) , t. t. = 125 ° C.

IR(Nujol)V_niax(cin“ⁱ) 3300(NH), 1730(00).

^;1H-NMR(DMSO) 12.71(s), 1.0.21(s), 8.21(s), 7.71(d), 7.51(d),

7.36-7.26(m), 7.05(t), 6.85(q), 6.76(d), 4.54(m), 1.79(m),

4.51-1.1(m), 1.6(d).

(d) (E)~2[ (inetoxy kar bony Imety 1) 3 - [ 2- f: eny lamí nokarbonyl) etenyl] -4,6-diehlor:i.ndol-2-karboxylát

Z príkladu 2 (200 mg) v suchom DMF (4ml), tetrabutylamoniumchloridu (168 rng) ti metylchloracetátu (85 mg) sa po 48 hodín miešania pri laboratórnej teplote získala hlavná zlúčenina ako nie celkom biela látka (210 mg), t.t. 241 až 242 ’C.

IRCNujoíQV^cm-¹) 1634-1610(C=C).

^•H-NMR (DMSO) 12.8 (s) 7.38-7.28(m) , 7.06:t)

3348(NH)

10.21(s) 6.48:d) ,

1749(C=0), 1672(C=0),

8.28(d), 7.72(d), 7.54(d), 5,02(s), 3.73(s).

Farmaceutické príklady

A. Kapsle / Tablety

aktívna zložka	200,0 mg
škrob 1500	32,5 mg
in i k r o k r y š t a 1 i c k á ce 1 u I ó z ti	60,0 mg
celulozoglykolan sodný	6,0 mg
magnézium stearát	1,5 mg
Aktívna zložka sa mieša s	ďalšími pomocnými látkami.
Zmes môže byť použitá na plnenie	želatínových toboliek alebo
je zlisovaná do formy tabliet za	použitia tabletovačky. Tab-
lety môžu byť obalované bežnými	technikami a povrchovou úp-
ravou.
B. Tablety
aktívna zložka	200,0 mg
laktóza	100,0 mg
mikrokryštalická celulóza	28,5 mg
povidon	25,0 mg
celulozoglykolan sodný	6,0 mg
magnézium stearát	1 ,5 mg

Aktívna zložka je zmiešaná s laktózou, mikrokryštaiiekou celulózou ει s časťou celulózoglykoíanu sodného. Zmes je granulovaná s povidonoin po rozpustení vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vode. Granulát je po vysušení a rozotrení zmiešaný so zostávajúcimi pomocnými látkami. Zmes môže byť zlisovaná do tabliet a tablety môžu byť obalované bežnými technikami a povrchovou úpravou.

0,1 až 7,00 ing/m.1. 1,0 až 50,00 mg/ml

C. Injekčné formy aktívna zložka fosfát sodný

NaOH q.s. pre požadované pH (3 až 10) Voda pre injectione q.s. 1 ml

Prípravok môže byť balený v skle (ampulky), s gumeným uzáverom (liekovky, injekcie) ti s plastovokovovým uzáverom (iba liekovky).

D. Suchý prášok pre zloženia s vhodným vehikulom aktívna zložka inanitol q. s. do

0,1 až 100,00 mg 0,02 až 5,00 mg zabalené v sklenených liekovkách alebo ampulkách, s gumeným uzáverom a s plastovokovovým uzáverom (iba liekovky).

E. Inhalačné náplne mg/náplň aktívna zložka (mikronizovaná) 5,00 laktóza do 25,00

Aktívna zložka je mikronizovaná hydraulicky na jemné častice pred zmiešaním s normálnou laktózou pre tablety vo vysoko výkonnom mixéry. Prášková zmes stt naplní do dávkovacieho zásobníka, ako je blister alebo tobolka pre použitie vo vhodnom inhalačnom alebo suflačnom prístroji.

Afinita zlúčeniny vynálezu voči väzbovému miestu glycínu necitlivému na strychnín boltt Kishimoto, H. et al., J. Neuroehem. hodnoty získané so zlúčeninami v nasledujúcej tabuíke.

stanovená metódou podľa 1981, 37, 1015-1024. pKi vynálezu sú vyjadrené

Príklad č.

pKi

2a	8,5
2.f	• 8,4
2g	8,1
2h	8,3
2 i	8,3
2j	8,0
4	7,7
8	8,32

Schopnosť zlúčenín vynálezu Inhibovať NMDA vrátane kŕčov u myší bolti zistená pomocou metódy Chiamulera, C. et al. Psyehopharmacology 1990, 102, 551-552. V tomto teste sa hodnotila schopnosť zlúčeniny inhibovať generalizované záchvaty indukované intracerebrálnou injekciou NMDA u myší v rôznych dávkových hladinách. Z týchto výsledkov sa vypočítala dávka potrebná na ochranu 50% myší pred konvulzívnym účinkom NMDA. Toto vo vyjadrení mg/kg uvádzal hodnota ED^q. Reprezentatívne výsledky získané pre zlúčeniny vynálezu uvádza nasledovná tabuľka.

	Príklad č	^ĽĽ>50 i v	mg/kg po
	la	0,7	0,3 až 1
•	4	0,43	3
-	9	0,6	5,98
	11	0,3	3,2
	12	0,3	10
	Zlúčeniny podľa	vynálezu sú	v podstate netoxické v te-
	rapeutických dávkach.	Napríklad ·.	zlúčenina podľa príkladu 9

nevyvolala žiadne vedľajšie účinky po podaní myšiam a potkanom v dávkach 3-30 mg/kg iv alebo 30 až 300ntg/kg p. o.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty kyseliny indol-2- karboxylovej vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľná soľ alebo metabolický labilný ester tejto zlúčeniny, kde R znamená skupinu, ktorú tvorí halogén, alkyl, alkoxy, amino, alky'lamino, dialkylamin o, h y dr o x y, t r i f1u orm etyl, t r i f1u o r om etoxy, n i t ro, kyano, ^θ2^1 ^aľ^e^° COR-£, kde R-^ znamená hydroxy, metoxy, alebo ainino ; m je 0 alebo celé číslo 1 alebo 2;

A znamená etynylovú skupinu alebo prípadne subtituovanú etenylovú alebo cyklopropylovú skupinu;

X znamená - NH;

R2 znamená arylovú skupinu a keď X je kyslíkový atóm, R2 môže byť tiež atóm vodíkti alebo alkylová skupina;

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde m je 2a R je chlór v polohách 4 a 6 indolového jadra.

3 . Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 je prípadne substi - tuovaná fenylová skupina. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 je fenyl. 5 . Zlúčenina podľa nárokov 1 í iž 4, kde A je etynyl,

prípadne substituovaný cyklopropyl alebo substituovaný eteny l.

6. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 5, kde A je etynyl alebo 1-metyleteny.l. v trans konfigurácii.

7. Zlúčeninti podľa nárokov 1 až 6, kde A je nesubstituovaná etenylová skupina.

8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde nesubstituovaná etenylová skupina je v trans konfigurácii a R2 je fenylová skupina substituovaná jednou alebo dvoma skupinami vybranými z fluóru, trifluormetylu, metylu, izopropylu, hydroxy, metoxy, etoxy, alebo nitro.

9. Kyselina (E) 3-[2-(fenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlorindol-2-karboxylová a jej fyziologicky prijateľné soli a metabolický labilné estery.

10. Kyselina 3-[ (2-fenylkarbamoyl)-propenyl ]-4,6-d.ichlorindol-2-karboxylová a jej fyziologicky prijateľné soli a metabolický labilné estery.

11. Kyselina 3- [2- (fenylkarbamoyl)etynyl.] -4,6-dichlorindol-2-karboxylová a jej fyziologicky prijateľné soli a metabolický labilné estery.

12. Zlúčeniny kyselina (E) - 3[2- (4-etoxyfenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlorindol- 2- karboxylová ;

kyselina (E)-3[2- (2-hydroxy-5-nitrofenylkarbamoyl)etenyl]-4, 6 -dichlorindol- 2-karboxylová;

kyselina (E) -3- [2- (2-metyl-4-inetoxyfenylkarbamoyl)etenyl] -4 , 6-dichlorindol-2-karboxylová;

kyselina (E)-3-[2-(2-izopropylfenylkarbamoyl)etenyl)-4,6-dichlorindol-2-karboxylová;

kyselina (E)-3-[2-(2,4-difluorfenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-dichlorindol-2-karboxylová;

kyselina (E)-3-[2-(3,4-dimetoxyfenylkarbamoyl)etenyl] -4,6dichlorindol-2-karboxylová;

a ich fyziologicky prijateľné soli a metabolický labilné estery .

13. Zlúčeniny podľa nárokov 1 až 12 pre použitie v terapii .

14. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 12 n čí výrobu terapeutického prostriedku na antagonizáciu účinku excitačných aminokyselín, na NMDA receptorovom komplexe.

15. Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu podľa nárokov 1 až 12 v prímesi s jedným alebo viacerými fyziologicky prijateľnými nosičmi alebo pomocnými látkami.

16. Spôsob liečenia cicavcov a človeka v prípadoch, kedy je terapeuticky vhodná antagonizácia účinkov excitačných aminokyselín na NMDA receptorovom komplexe zahrňujúci podávanie účinného množstva zlúčeniny uvedenej v nárokoch 1 až

12.

17. Spôsob prípravy zlúčenín definovaných v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje:

(a) reakciu indolu (II), kde R^ R^, R₄ a m majú význam s vhodným ylidom fosforu na zavedenie skupiny ACOXR2, kde

X a R₂ majú význam uvedený v nároku 1. a A je prípadne sub39 stituovaná etenylová skupina.

(b) reakciu olefínu vzorca V (v) (vi), kde R-£ , R3 , R4 a m majú význam ako je definované vyššie a Rg a Rg nezávisle znamená vodík alebo C44 alkyl s diazoderivátom (VI), kde X a R majú význam definovaný v nároku 1, na prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde A je prípadne substituovaná cyklopropylová skupina.

(c) reakciu zlúčeniny vzorca (VII), (VII) kde R, M, X a R₂ majú význam definovaný metylsilyietoxyinetylová skupina, s HC1 a následným spracovaním zásadou, vzorca (I), kde A je etynylová skupina; alebo vhodné, aby nasledoval jeden alebo vyššie ti Rp je triza vzniku zlúčeniny a potom je potrebné viaceré z nasledovných krokov:

(1) odstránenie karboxyl ochrannej skupiny.
(2) konverzia výslednej zlúčeniny vzorca (I) alebo jej karboxyl chráneného derivátu do jej soli alebo metabolický labilného esteru.
(3) konverzia jednej zlúčeniny vzorca ( ného derivátu do ďalšej zlúčeniny vzorca neného derivátu.

) alebo jej ehráne(1) alebo jej chrá-