[go: up one dir, main page]

KR100264114B1 - 인돌-2-카르복실산유도체 - Google Patents

인돌-2-카르복실산유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100264114B1
KR100264114B1 KR1019940703668A KR19940703668A KR100264114B1 KR 100264114 B1 KR100264114 B1 KR 100264114B1 KR 1019940703668 A KR1019940703668 A KR 1019940703668A KR 19940703668 A KR19940703668 A KR 19940703668A KR 100264114 B1 KR100264114 B1 KR 100264114B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethenyl
esters
dichloroindole
group
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1019940703668A
Other languages
English (en)
Inventor
알프레도 쿠골라
지오반니 가비라지
시몬 쟈코베
Original Assignee
글락소 에스.피.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 글락소 에스.피.에이. filed Critical 글락소 에스.피.에이.
Application granted granted Critical
Publication of KR100264114B1 publication Critical patent/KR100264114B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 흥분성 아미노산의 길항제인 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 신진 대사적으로 불안정한 에스테르, 및 그의 제조 방법 및 그의 의약으로서의 용도를 제공한다.
상기 식에서, R은 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 트리플로오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, SO2R1또는 COR1(여기서 R1은 히드록시, 메톡시 또는 아미노임)로부터 선택되는 기이고, m은 0, 또는 1 또는 2의 정수이고, A는 에티닐기, 또는 임의 치환된 에테닐 또는 시클로프로필기이고, X는 -o- 또는 NH이고, R2는 아릴기이거나, X가 산소 원자인 경우, R2는 또한 수소 원자 또는 알킬기이다.

Description

인돌-2-카르복실산 유도체
본 발명은 신규 인돌 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 그의 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 구체적으로 말하자면, 본 발명은 흥분성 아미노산의 강력한 특이성 길항제인 인돌 유도체에 관한 것이다.
미합중국 특허 제4960786호에는 공지의 특정 2-카르복실산 인돌 유도체가 흥분성 아미노산의 길항제라고 기재되어 있다. 또한, 유럽 특허 공개 제0396124호에는 특정 2-카르복실산 인돌 유도체가 신경 독성 손상 또는 신경 변성 질환에 기인하는 CNS 장해의 치료시에 치료적으로 유효한 것으로 기재되어 있다.
본 발명자들은 NMDA 수용체 복합체 상에 존재하는 스트리키닌 불감성 글리신 결합 부위에서 매우 강력하고 특이적인 길항 활성을 갖는 신규 2-카르복시인돌 유도체군을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식 (l)의 화합물, 또는 그의 염 또는 신진 대사적으로 불안정한 에스테르를 제공한다.
[식 1]
상기 식에서, R은 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, SO2R1또는 CORl(여기서, R1은 히드록시, 메톡시 또는 아미노임)으로부터 선택되는 기이고, m은 0, 또는 1 또는 2의 정수이고, A는 에티닐기, 또는 임의 치환된 에테닐 또는 시클로프로필기이고, X는 -0- 또는 NH이고, R2는 아릴기이고, X가 산소 원자인 경우, R2는 또한 수소 원자 또는 알킬기일 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 1종 이상의 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 일반식(I)의 화합물의 A기가 임의 치환된 에테닐 또는 임의 치환된 시클로프로필기인 경우, 일반식(I)의 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이러한 모든 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
의약으로서 사용하기 위해서는, 일반식(I)의 화합물의 염은 생리학적으로 허용되는 염일 것이다. 그러나, 기타 다른 염도 일반식(I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는데에 유용할 수 있다. 따라서, 달리 언급하지 않는 한, 염에 관한 언급은 일반식(I)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염 및 비(非)생리학적으로 허용되는 염을 모두 포함한다.
본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염으로서 적당한 것은 염기 부가염 및 필요에 따라서는 산 부가염을 포함한다. 일반식 (I)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염기 부가염으로서 적당한 것으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염, 아미노산 (예: 리신 및 아르기닌)및 유기 염기(예: 프로카인, 페닐벤질아민. 에탄올아민, 디에탄올아민 및 N-메틸 글루코사민)와의 암모늄염을 들 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 생채내에서 적당한 전구 약물의 신진 대사에 의해 생성될 수 있다는 것을 인식될 것이다. 이러한 전구 약물은 예를 들면 일반식(I)의 화합물의 생리학적으로 허용되며 신진 대사적으로 불안정한 에스테르일 수 있다. 이들은 예를 들면 일반식(I)의 모 화합물의 카르복실산기 중의 어느 하나를 에스테르화시킴으로써 형성할 수 있고, 이 에스테르화는 필요에 따라서는 그 분자 중에 존재하는 다른 반응성 기를 미리 보호시켜서 행한 후 필요한 경우 탈보호시킨다. 이와 같이 신진 대사적으로 불안정한 에스테르의 예로는 C1-4알킬 에스테르(예: 메틸 또는 에틸 에스테르), 치환 또는 비치환 아미노알킬 에스테르 (예: 아미노에틸, 2-(N, N-디에틸아미노)에틸 또는 2-(4-모르폴리노)에틸 에스테르) 또는 아실옥시알킬 에스테르 (예: 아실옥시메틸 또는 1-아실옥시에틸, 예를 들면 피발로일옥시메틸, 1-피발로일옥시에틸, 아세톡시메틸, l-아세톡시에틸, 1-메톡시-1-메틸-에틸카르보닐옥시에틸, 1-벤조일옥시에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1-(4-테트라히드로피라닐옥시카르보닐옥시에틸) 또는 1-(4-테트라히드로피라닐카르보닐옥시에틸))를 들 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 신진 대사적으로 불안정한 에스테르로서 바람직한 것으로는 C1-4알킬 에스테르 (더 구체적으로 말하자면, 메틸 또는 에틸), 아미노알킬 에스테르 (더 구체적으로 말하자면,2-(4'-모르폴리노)에틸), 또는 아실옥시알킬 에스테르 (예: 아세톡시메틸, 피발록시메틸,1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸 또는 1-(4-테트라히드로피라닐옥시카르보닐옥시)에틸)를 들 수 있다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 염 및 신진 대사적으로 불안정한 에스테르는 용매화물, 예를 들면 수화물로부터 얻을 수 있으며, 본 발명은 이러한 용매화물을 포함한다.
일반식(I)의 화합물에서, R기는 융합 벤젠 고리 상의 4개의 가능한 위치 중의 어느 한 위치에 존재할 수 있으며, m이 2인 경우, 2개의 R기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서 기 또는 기의 일부분으로 사용되는 알킬이라는 용어는 탄소원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸을 들 수 있다.
할로겐이라는 용어는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미한다.
임의 치환된 에테닐이라는 용어는 1 또는 2개의 알킬기, 예를 들면 메틸기에 의해 임의 치환된 에테닐기를 의미하고, 시스 및 트랜스 배열을 모두 포함한다. 이러한 기의 예로는 에테닐, 1-메틸에테닐, 2-메틸에테닐 및(또는) 1,2-디메틸에테닐을 들 수 있다.
임의 치환된 시클로프로필이라는 용어는 1,2 또는 3개의 알킬기, 예를 들면 메틸기에 의해 임의 치환된 시클로프로필기를 의미한다.
R2기에 있어서, 아릴이라는 용어는 임의 치환된 페닐기 또는 5 또는 6원 혜테로아릴기(여기서,5원 헤테로아릴기는 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 6원 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유함)를 의미한다. 적당한 헤테로아릴기의 예로는 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐을 들 수 있다.
치환 페닐이라는 용어는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, SO2R1또는 COR1로부터 선택되는 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐기를 의미하고, 1개 이상의 치환체가 존재하는 경우 이들은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 바람직한 부류는 R이 염소이고, m이 1 또는 2이고, R이 4 및(또는) 6번 위치에 존재하는 화합물, 특히 m이 2인 화합물이다.
A가 임의 치환된 에테닐기인 경우, 그것은 E 배열인 것이 바람직하다.
R2기가 치환 페닐기인 경우, 페닐 부분은 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아민, 디알킬아미노, 플루오로, 클로로, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 CORl(여기서, R1은 히드록시 또는 메톡시임)로부터 선택되는 1개 이상의 기에 의해 치환된 것이 바람직하다.
일반식(l)의 화합물의 바람직한 부류는 R2가 페닐 또는 불소, 트리플루오로 메틸, 알킬(예: 메틸 또는 이소프로필), 히드록시, 알콕시 또는 니트로로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐인 화합물, 특히 R2가 페닐인 화합물이다.
일반식(I)의 화합물의 또다른 바람직한 부류는 X가 NH인 화합물이다.
일반식(l)의 화합물의 바람직한 군은 R이 염소이고, m이 l 또는 더 바람직하게는 2이고, X가 NH 또는 O이고, R2가 임의 치환된 페닐기인 화합물이다. 이러한 군의 화합물 중에서도 특히 바람직한 화합물은 X가 NH인 화합물이다.
일반식(I)의 화합물의 또다른 바람직한 군은 A가 임의 치환된 시클로프로필기, 또는 더 바람직하게는 에티닐기 또는 치환 에테닐기 (예:1-메틸에테닐)인 화합물이다. 이러한 군의 화합물 중에서도 특히 바람직한 화합물은 X가 NH이고, R2가 임의 치환된 페닐, 및 더 바람직하게는 페닐인 화합물이다.
A가 비치환 에테닐기인 일반식(1)의 화합물의 경우, 본 발명의 바람직한 화합물은 X가 NH이고, R2가 임의 치환된 페닐이고, A기가 트랜스(E) 배열인 화합물이다. 이러한 바람직한 군의 화합물 중에서도 특히 바람직한 화합물은 R2가 불소, 트리플루오로메틸, 메틸, 이소프로필, 히드록시, 알콕시(예: 메톡시 또는 에톡시), 또는 니트로로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐기인 화합물이다.
매우 유리한 생체 이용 가능성을 가짐은 물론, 스트리키닌 불감성 글리신결합 부위에서 특히 강력하고 선택적인 활성을 갖는 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 (E)-3-[2-(페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산, 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 신진 대사적으로 불안정한 에스테르이다. 이 화합물의 바람직한 염은 칼륨염, 및 더 바람직하게는 나트륨염이다. 이 화합물의 신진대사적으로 불안정한 에스테르로서 바람직한 것은 그의 에틸 및 2-(4-모르폴리노)에틸 에스테르이다.
또한, 특히 바람직한 화합물은 3-[2-(페닐카르바모일)에티닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산, 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 신진 대사적으로 불안정한 에스테르; 3-[2-(페닐카르바모일)프로페닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산, 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 신진 대사적으로 불안정한 에스테르이다.
또다른 특히 바람직한 화합물은 (E)-3-[2-(4-에톡시페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산, (E)-3-[2-(2-히드록시-5-니트로페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산, (E)-3-[2-(2-메틸-4-메톡시페닐카르바모일)에테닐-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산, (E)-3-[2-(2-이소프로필페닐카르바모일)에테닐-4,6-디클로로인돌-2-카르북실산,(E)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐카르바모일)에테닐-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산,(E)-3-[2-(3,4-디메톡시페닐카르바모일)에테닐-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산, 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 (예: 나트륨 및 칼륨염) 및 신진 대사적으로 불안정한 에스테르이다.
일반식(I)의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용되는 염은 흥분성 아미노산 길항제이다. 더 구체적으로 말하자면, 이들은 NMDA 수용체 복합체 상에 존재하는 스트리키닌 불감성 글리신 결합 부위에서 강력한 길항제이다. 이와 같이,이들은 NMDA 수용체 복합체의 강력한 길항제이다. 게다가, 본 발명의 화합물은 양호한 생체 이용 가눙성을 포함하여 유리한 활성 프로필을 나타낸다. 따라서, 이 화합물들은 신경 독성 손상 또는 신경 변성 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 따라서, 이 화합물들은 뇌 발작, 혈전 색전성 발작, 출혈성 발작, 뇌 허혈, 뇌 혈관 경련, 저혈당증, 마취, 저산소중, 산소결핍증, 분만시 가사성 심장 박동 정지에 뒤따르는 신경독성 손상의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 헌팅돈병, 알쯔하이머 노인성 치매, 근위축성 측색 경와증, 글루타르산혈증, 다경색 치매, 경련 중적 상태, 타박상(예: 척수 손상), 바이러스 감염에 의해 유발된 신경변성 (예:AIDS, 뇌질환), 다운 (Down) 중후군, 간질, 정신 분열병, 억울중, 불안증, 통증, 신경성 방광, 자극성 방광 장해, 약물 의존 상태 (알콜, 코카인, 아편제, 니코틴, 벤조디아제핀 금단 중후군을 포함함)와 같은 만성 신경 변성 질환의 치료에 유용하다.
NMDA 수용체 복합체 상에 존재하는 스트리키닌 불감성 글리신 결합 부위에서 본 발명의 화합물의 강력한 선택적 활성은 통상의 시험 방법을 이용하여 쉽게 측정할 수 있다. 따라서, 스트리키닌 불감성 글리신 결합 부위에 대한 결합 눙력은 기시모토(Kishimoto H) 등의 방법 (J. Neurochem 1981,37,1015-1024)을 이용하여 결정하였다. 스트리키닌 불감성 글리신 부위에 대한 본 발명의 화합물의 활성의 선택성은 공지의 다른 이온트로피성(ionotropic) 흥분성 아미노산 수용체에 대한 연구에서 확인되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 카인산 (카이네이트) 수용체, 1-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸-프로피리온산(AMPA) 수용체 또는 NMDA 결합 부위에 대한 친화성이 거의 또는 전혀 없는 것으로 발견되었다.
또한, 본 발명의 화합물은 치아물레라(Chiamulera C) 등의 방법(Psychoph armacology (l990),102,551-552)에 따라서 마우스에서 NMDA에 의해 유발된 경련을 억제하는 것으로 발견되었다.
또한, 본 발명의 화합물의 신경 보호 활성은 치아무엘라 둥의 방법(Europ ean Journal of Pharmacology,216(1992),335-336)에 의해 마우스의 중뇌동맥 교합 시험에서 입증되었다. 이 화합물은 허혈 전 또는 허혈 후에 투여하는 경우에 활성이 있었다.
따라서, 본 발명은 치료시 이용하기 위한 일반식(I)의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 신진 대사적으로 불안정한 에스테르의 용도, 특히 NMDA 수용체 복합체에 대한 흥분성 아미노산의 효과에 대해 길항 작용하는 의약으로서의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 NMDA 수용체 복합체에 대한 흥분성 아미노산의 효과에 대해 길항 작용하는 의약을 제조하기 의한 일반식(I)의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 신진 대사적으로 불안정한 에스테르의 용도를 제공한다.
또다른 특징으로서, 또한 본 발명은 NMDA 수용체 복합체에 대한 흥분성 아미노산의 효과에 대해 길항 작용을 필요로 하는 환자에게 길항 작용적 유효량의 일반식(I)의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 신진 대사적으로 불안정한 에스테르를 투여하는 것으로 이루어지는 상기 효과에 대해 길항 작용을 하는 방법을 제공한다.
당업계 숙련자들은 본 명세서에서 사용되는 치료라는 용어가 기정의 질환 또는 증후의 치료 뿐만 아니라 예방도 의미하는 것이라는 점을 인식할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물을 치료시 사용할 때 필요한 양은 치료 증상, 투여경로, 및 환자의 연령 및 상태에 따라서 달라질 수 있으며, 궁극적으로는 담당 의사의 재량에 달려있다는 것을 인식할 것어다. 그러나, 일반적으로 성인 치료에 사용되는 투여량은 투여 경로에 따라서 대표적으로 1일 2 내지 800 mg일 것이다.
따라서, 비경구 투여의 경우, 1일 투여량은 일반적으로 1일 20 내지 100mg, 바람직하게는 60 내지 80 mg일 것이다. 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 일반적으로 1일 200 내지 800 mg, 예를 들면 400 내지 600 mg일 것이다.
바람직한 투여는 단일 투여로서 행하거나 또는 적당한 간격을 두어 분할 투여, 예를 들면 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상으로 나누어 행할 수 있다.
치료시 사용하기 위해 본 발명의 화합물을 원료 물질로 투여하는 것이 가능한 경우, 활성 성분을 제약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 또한 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 신진 대사적으로 불안정한 에스테르 및 이를 위한 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 및 임의로, 다른 치료 및(또는) 예방 성분을 혼합시킨 제약 제제를 재공한다. 담체(들)은 제제의 다른 성분과 혼화성이 있고 복용자에게 유해하지 않다는 의미에서 '허용되어야' 한다.
본 발명의 조성물은 경구, 구강, 비경구, 홉입 또는 통기, 이식 또는 직장투여용으로 제제화된 형태의 것을 포함한다. 비경구 투여가 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 결합제, 예를 들면 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 전분장 또는 폴리비닐피롤리돈; 층전제, 예를 들면 락토오스, 당, 미결정 셀룰로오스, 옥수수 전분, 인산칼슘 또는 소르비톨; 윤활제, 예를들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카: 붕해제, 예를 들면 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트; 또는 습윤제, 예를들면 라우릴황산나트륨과 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 당업계 공지 방법에 따라서 코팅시킬 수 있다. 경구용 액상 제제는 예를 들면 수성 또는 오일 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 기타 다른 적당한 비히클로 구성하기 위한 건조 제품으로서 제공할 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제, 예를 들면, 소르비톨 시럼, 메틸 샐룰로오스, 글루코스/당 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소 첨가된 식용 지방; 에멀젼화제, 예를 들면 레시틴, 소르비탄 모노-올레에이트 또는 아카시아: 비수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들면 아몬드유, 분별된 코코넛유, 오일 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 및 방부제, 예를 들면 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 아스코르브산과 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 또산, 본 발명의 조성물은 좌약, 예를 들면 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상의 좌약 기재를 함유하는 좌약으로서 제제화될 수 있다.
구강 투여의 경우, 본 발명의 조성물은 통상의 방법으로 제제화된 정제 또는 로젠지제 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 조성물은 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화 될 수 있다. 주사용 제제는 방부제를 첨가하여 앰풀 또는 다중 투여 용기 중에 함유시켜 단위 투여형으로 제공할 수 있다. 본 발명의 조성물은 오일 또는 수성비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 다른 방법으로서, 활성 성분은 사용 전에 적당한 비히클, 예를 들면 멸균 무발열수로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
홉입 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 통상적으로 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소와 같은 적당한 포사제, 또는 기타 다른 적당한 포사제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적당한 기체를 사용하여 가압 팩으로부터 또는 분무기로부터 에어로졸 분무제 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정할 수 있다.
다른 방법으로서, 흡입 또는 통기 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 건조 분말 조성물 형태를 취할 수 있으며, 예를 들면 본 발명의 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적당한 담체로 이루어진 분말 믹스일 수 있다. 분말 조성물은 예를 들면 젤라틴 캡슐 또는 카트리지 중에 함유시키거나, 또는 흡입기 또는 공기 흡입기를 이용하여 분말을 투여할 수 있는 블리스터(blister) 팩 중에 함유시켜서 단위 투여형으로 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 축적질 제제로서 제제화될 수 있다. 이와 같은장기 활성 제제는 이식(예: 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들면 본 발명의 화합물은 적당한 중합체 또는 소수성 물질을 이용하거나(예를 들면, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지를 이용하여 제제화하거나, 또는 난용성 유도체, 예를 들면 난용성 염으로서 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 활성 성분을 0.1 내지 99% 함유할 수 있으며, 통상적으로 정제의 경우에는 활성 성분을 30 내지 95%, 액상 제제의 경우에는 활성 성분을 3 내지 50% 함유할 수 있다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 염은 후술하는 일반적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 다음 설명에서, R, R1및 R2기는 달리 언급하지 않는 한, 일반식(I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
A가 임의 치환된 에테닐기인 일반식(I)의 화합물 R, m 및 n이 상기 정의한 바와 같고, R3이 카르복시 보호기이고, R4가 수소 원자 또는 C1-4알킬기인 일반식(II)의 화합물을 CR4O기를 ACOXR2기 (여기서, X 및 R2는 상기 일반식(I)에서정의한 바와 같음)로 전환시킬 수 있는 적당한 인 일라이드와 반응시킨 후 필요에 따라 카르복시 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
[식 2]
적당한 카르복시 보호기로는 알릴, 알킬, 트리클로로알킬, 트리알킬실릴알킬 또는 아릴메틸기(예: 벤질, 니트로벤질 또는 트리틸)를 들 수 있다. 본 발명의 방법의 일 실시 태양에 따르면, 이 반응은 하기 일반식(Ⅲ)의 인 일라이드를 사용하여 수행할 수 있다.
[식 3]
(R5)3P=CHCOXR2(Ⅲ)
(식 중, R5는 알킬 또는 페닐기이고, X 및 R3은 상기 정의안 바와 같다.)
이 반응은 아세토니트릴 또는 에테르(예:1,4-디옥산)와 같은 비양성자성 용매 중에서 바람직하게는 가열, 예를 들면 40 내지 120℃로 가열하여 수행한다.
본 발명의 방법의 또다른 실시 태양에 따르면, 이 반응은 하기 일반식(IV)의 인 일라이드를 사용하여 수행한다.
[식 4]
(식 중, R6은 수소 또는 C1-4알킬이고, R7은 C1-4알킬이고. X 및 R3은 상기 정의한 바와 같다.)
이 반응은 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서 임의로 가열하에 수행한다.
A가 임의 치환된 시클로프로필기인 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(V)의 올레핀을 하기 일반식(VI)의 다아조 유도체로 처리한 후, 필요에 따라서 카르복시 보호기 R3을 제거함으로써 제조할 수 있다.
[식 5, 6]
(식 중, R, R2, R3, R4, R6, X 및 m은 상기 정의한 바와 같고, R8은 수소 원자 또는 C1-4알킬기이다.)
이 반응은 로듐 아세테이트 또는 피발레이트와 같은 로듐(Ⅱ) 촉매 존재 하에 l,2-디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 수행한다.
A가 에티닐기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 에탄올 중에서 하기 일반식(Ⅶ)의 알킨을 염산과 반응시킨 후, 수산화리튬과 같은 적당한 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[식 7]
(식 중, R, m, X 및 R2는 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, R9는 (CH3)3SiCH2CH2OCH2-이다.)
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체는 본 발명의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 따라서, A가 시스 배열의 비치환 에테닐기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 탄산칼슘/산화납 지지체 상의 수소 및 팔라듐을 촉매로서 사용하여 A가 에티닐인 일반식(Ⅰ)의 대응 화합물을 환원시켜서 제조할 수 있다. A가 임의 치환된 시클로프로필기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 아세트산팔라듐 존재 하에서 A가 임의 치환된 에테닐기인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체(예: 그의 에스테르)를 디아조메탄과 반응시킨 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다. 이 반은은 비양성자성 용매, 예를 들면 디클로로메탄 및(또는) 에테르 중에서 바람직하게는 0 내지 20℃의 온도에서 수행한다. 상기 모든 반응에서, 카르복시 보호기 R3은 이와 같은 기를 제거하는데 이용되는 것으로 알려진 통상의 방법에 따라서 제거할 수 있다. 따라서, R3기는 에탄올과 같은 용매 중에서 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬을 사용하여 가수 분해시킨 후, 필요에 따라 적당한 산, 예를 들면 염산을 첨가하여 대응하는 유리 카르복실산을 형성함으로써 제거할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 알칸올, 예를 들면 메탄올과 같은 적당한 용매 중에서 본 발명의 산을 적당한 염기, 예를 들면 알칼리 또는 알칼리토 금속 수산화물로 처리함으로써 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 신진 대사적으로 불안정한 에스테르는 통상의 방법을 이용하여 카르복실산기 또는 그의 염을 에스테르화시키거나 또는 트랜스 에스테르화시켜서 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면 아실옥시알킬 에스테르는 디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 유리 카르복실산 또는 그의 염을 적당한 아실옥시알킬 할라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 유리 카르복시기를 에스테르화시키는 경우, 이 반응은 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드와 같은 사급 암모늄 할라이드 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다.
아미노알킬 에스테르는 대응하는 알킬 에스테르, 예를 들면 메틸 또는 에틸에스테르를 승온, 예를 들면 50 내지 150℃에서 대응하는 아미노알칸올과 반응시켜서 트랜스 에스테르화시켜서 제조할 수 있다.
R3이 카르복시 보호기이고, R4가 수소인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 l,2-디클로로에탄과 같은 용매 중에서 하기 일반식(Ⅷ)의 대응하는 인돌을 N-메틸포름아닐라이드 및 옥시염화인으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
[식 8]
(식 중, Rl및 m은 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.)
R3이 카르복시 보호기이고, R4가 알킬이고, n이 0인 일반식(II)의 화합물은 적당한 용매 중에서 일반식(Ⅷ)의 인돌을 아미드(CH3)2NCOR4및 옥시염화인으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 일반식(Ⅴ)의 화합물은 일반식(II)의 대응 화합물을 CR4=CR6R8기를 도입시킬 수 있는 시약으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
따라서, 비양성자성 용매 중에서 부틸 리튬과 같은 적당한 염기 존재 하에 일반식(II)의 화합물을 트리페닐포스핀 유도체 Ph3P+CH2R6Br-와 반응시킴으로써 R8이 수소인 일반식(Ⅴ)의 대응 화합물을 얻을 수 있을 것이다. R4가 수소이고, R6및 R8이 독립적으로 C1-4알킬인 일반식(Ⅴ)의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 R4가 수소인 일반식(II)의 화합물을 이치환 일라이드 R6R8 -CP+Ph3로 처리함으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이치환 일라이드는 트리메틸실릴 유도체 (CH3)3SiCR6R8P+Ph3Y-(여기서, Y는 음이온임)를 불화세슘으로 처리함으로써 계 내에서 제조된다. 트리메틸실릴 유도체는 베스트만(Bestmann) 및 봄하드(Bomhard)의 방법 (Angew Chem.Int. Ed. Eng.21(l982),7,545-546)에 따라서 제조할 수 있다. R4, R6및 R8이 각각 알킬기인 일반식(Ⅴ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물은 페닐술포네이트(PhSO2CHR6R8)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 쥴리아(Julia) 및 파리스 (Paris)에 의해 기재된 일반적인 방법 (Tetrahedron Letters,49(1973),4833-4836)을 이용하여 수행할 수 있다.
일반식(Ⅶ)의 화합물은 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서 t-부틸리튬과 같은 적당한 염기 존재 하에 하기 일반식(Ⅸ)의 브로모 산을 적당한 이소시아네이트 R2NCO 또는 클로로포르메이트 R2OCOC1과 반응시킨 후, 조 반응 생성물을 트리메틸실릴디아제메탄((CH3)3SiCHN2)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[식 9]
브로모 산(Ⅸ)는 하기 반응식에 따라서 R4가 수소인 인돌(Ⅱ)로부터 제조할 수 있다.
[식 10]
일반식(Ⅸ)의 화합물은 대응 에스테르(Ⅹ)의 알칼리 가수 분해에 의해 제조할 수 있다. 에스테르(Ⅹ)은 에테르(예: 테트라히드로푸란)와 같은 용매 중에서 대응 디브로모에텐(XI)을 리튬 비스-트리메틸실릴아미드와 같은 적당한 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 디브로모에텐(XI)은 디클로로메탄과 같은 용매중에서 대응 알데히드(XII)를 트리페닐포스핀 및 사브롬화탄소와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. N-보호 인돌(XII)는 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 소듐 비스-트리메틸실릴아미드와 같은 염기 존재 하에 인돌 (II;R4=H)를 트리메틸실릴에톡시메틸클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(Ⅷ)의 인돌은 공지 화합물이거나 또는 공지 화합물에 대해 기재된 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명을 보다 더 충분히 이해시키기 위한 예시의 목적으로 다음과 같이실시예를 기재한다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 중간체 제조예 및 실시예에서, 융점 (m.p.)은 갈렌캠프 융점 측정 장치로 측정한 것으로서, 보정되지 않은 값이다. 모든 온도는 섭씨 온도이다. 적외선 스펙트럼은 FT-IR 장치로 측정하였다. 양성자 자기공명(1H-NMR)스펙트럼은 300 MHz로 기록한 것이고, 화학 이동은 내부 표준 물질인 Me4Si로부터 내림차순으로 기록하였으며(ppm 단위), 단일선 (s), 이중선 (d), 이중선의 이중선 (dd), 삼중선 (t), 사중선 (q) 또는 다중선 (m)인지에 관해서도 기록하였다. 칼럼 크로마토그래피는 실리카겔 (독일연방공화국 다름스타트 소재 Merck AG)을 사용하여 수행하였다. 본 명세서에서는 다음과 같은 약어를 사용하였다: EA=아세트산에틸, CH=시클로헥산, DCM=디클로로메탄, DBU=1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, DMF=NM-디메틸포름아미드, THF=테트라히드로푸란, LiOH· H2O=수산화리튬 일수화물. tlc는 실리카판을 사용한 박층 크로마토그래피를 의미한다. 용액은 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다.
중간체 1
에틸 4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
무수 에탄올 38m1 중의 에틸 피루베이트 2.05m1의 용액에 진한 황산 0.5m1를 격렬하게 교반하면서 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 23℃에서 10분동안 교반시킨 후, 3,5-디클로로페닐히드라진 히드로클로라이드 4g을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하고, 23℃로 냉각시켜, 냉수 500m1에 붓고, 디에틸 에테르(3x300 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시켰다. 용매를 감암하에 증발시켜 황색 고상물인 2-(3,5-디클로로페닐히드라존)프로피온산 에틸 에스테르의 E 및 Z 이성질체 혼합물을 얻었다(5g, tlc DCM, Rf=0.79,0.47). 고상물을 교반하면서 폴리인산 20g에 첨가하고 혼합물을 45℃에서 20분동안 가열하여 갈색 생성물을 얻었고, 이것을 95% 에탄올 300ml로 결정화하여 표제 화합물을 황갈색 고상물(3.3g, 융점=180℃, tlc DCM, Rf=0.54)로서 얻었다. IR(CDC13)υmax(cm-1) 3440(NH),1772-1709(C=O).
중간체 2
에틸-3-포르밀-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
N-메틸 포름아닐리드 5.19g 및 옥시염화인 5.53g의 용액을 23℃에서 15분동안 교반하였다. 1,2-디클로로에탄 60ml 및 중간체(1) 6g을 첨가하고, 생성된 현탁액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 50% 아세트산나트륨 수용액 300m1에 붓고, 여과시켜, 표제 화합물을 황색 고상물(4.lg, tlc EA/CH: 4/6, Rf=0.4)로서 얻었다.
중간체 3
에틸-3-포르밀-1-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)-4,6-디클로로인돌-2-카르복실 레이트
건조 DMF 20ml 중의 중간체(2) 70Omg의 냉각된(0℃) 용액에 THF 중의 리튬 비스-트리메틸실릴아미드 1M 용액 3.7m1를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드 0.817g을 첨가하였다. 1시간 후, 생성된 혼합물을 물 25m1에 붓고, 아세트산에틸(3x20ml)로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고 진공하에 농축시졌다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고상물로서 표제 화합물 950mg을 얻었다.
Rf = 0.3, EA/CH : 1.9.
중간체 4
에틸3-(2,2-디브로모비닐)-1-(트리메틸실릴-에톡시메틸)-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
중간체(3) 300mg을 건조 디클로로메탄 7m1에 용해시키고, 이 용액을 얼음/염 조에서 -15℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리페닐포스핀 1.14g 및 사브롬화탄소 719m1를 첨가하고, 온도를 점차적으로 0℃로 증가시키면서 생성된 용액을 l.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NH4C1 20m1를 첨가하고, 두 상을 분리하고, 수성상은 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 건조, 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 패드(CH/EA:9/1)를 통과시켜 황색 오일로서 표제화합물 390mg을 얻었다.
Rf = 0.62, CH/EA : 9/1.
중간체 5
에틸 3-브로모에티닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
중간체(4)를 건조 THF 50m1에 용해시키고, 이 용액을 얼음/물 조에서 0℃로 냉각시겼다. 리튬 비스트리메틸실릴아미드(THF 중의 1.0M 용액) 7.6m1를 시린지를 이용하여 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 2Oml로 반응을 중단시켰다. 아세트산에틸을 첨가하고, 두 상을 분리하고, 유기층을 1N 염산으로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시겼다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 2.9g을 얻었다.
Rf = 0.35, CH/EA : 95/5.
중간체 6
3-브로모에티닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산
중간체(5) 2.9g를 95% 에탄올 40m1에 용해시킨 후, LiOH·H2O를 첨가하고, 이 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 1N HC1로 세척하였다. 여과한 후, 얻어진 고상물을 물로 세척하고, P205로 건조시켜 백색 고상물로서 표제 화합물 2.6g을 얻었다.
중간체 7
메틸 3-페닐카르바모일에티닐-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
중간체(6) 454mg을 건조 THF 15m1에 용해시키고, 이 용액을 -78℃로 냉각시켰다. t-부틸-리튬 용액(헥산 중의 1.7M) 1.3ml를 선선히 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 페닐이소시아네이트 0.12m1를 첨가하고, 혼합물을 점차적으로 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl로 반응을 중단시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기상을 1NHCl, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 이어서, 조 생성물을 디클로로메탄 8m1 및 메탄올 2m1에 용해시키고, 실온에서 Me3SiCHN2(헥산 중의 1.0M 용액) 1.2 m1로 처리하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 용액을 농축 건조시키고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(CH/EA:85/5)로 정제시켜 황색 고상물로서 표제 화합물 230mg을 얻었다.
중간체 8
(E)-에틸 3-[2-(페닐카르바모일)에티닐]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
건조 DMF 25ml 중의 (E)-에틸 3-[2-(페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트 300㎎의 냉각된(0℃) 용액에 소듐 비스-(트리메틸실릴)아미드 용액(lM) 0.0814m1를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 트리메틸실릴에톡시메틸클로라이드 185mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O 2Om1에 붓고, 디에틸에테르(15m1x3)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(CH/EA:83/15)로 단리시켜 표제 화합물 31lmg을 얻었다.
Rf = 0.35, CH/EA : 85/15
중간체 9
에틸 3-[2-(페닐카르바모일)-프로페닐]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
P,P-디에틸 2-포스포노프로판아닐리드 644mg을 무수 DMF l0m1에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, LiN(Me3Si)2(THF 중의 1.0M 용액) 2.3m1로 1.5시간 동안 처리하였다. 별도로, 건조 DMF 8m1에 용해시킨 중간체(3) 784mg을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 하룻밤 동안 계속하여 교반하였다. 포화 NH4Cl 50 ml에 반응 혼합물을 부어 반응을 중단시켰다. 이어서, 수성상을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 lN 염산, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 최종적으로, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고상물로서 표제 화합물 660㎎을 얻었다.
Rf=0.35, CH/EA : 8.5/1.5
[E]-에틸 3-[2-(페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
질소 하에서 아세토니트릴 1Om1 중의 페닐카르바모일메틸 트리페닐포스포늄브로마이드 1g을 교반시키면서 현탁시킨 현탁액에 DBU 319㎎을 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반을 계속한 후, 중간체(2) 680mg을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 디클로로메탄 15m1로 희석시킨 후, 형성된 침전물을 여과시켜 모아서, 백색 고상물로서 표제 화합물(tlc EA/CH:3/7, Rf=0.5) 380mg을 얻었다.
[실시예 1B]
(E)-에틸 3-[2-(4-트리플루오로메틸페닐카르바모일)-에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
질소 하의 0℃에서 아세토니트릴 10ml 중에 4-(트리플루오로메틸)페닐카르바모일메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 0.99g을 교반시키면서 현탁시킨 현탁액에 DBU 0.3g을 첨가하였다. 0℃에서 25분동안 교반을 계속한 후, 중간체(2) 0.56g을 첨가하고, 이 혼합물을 8시간 동안 환류시겼다. 디클로로메탄 20m1로 희석시킨 후, 형성된 침전물을 여과시켜 모아서 백색 고상물로서 표제 화합물(tlc EA/CH:4/6, Rf=0.49) 0.6 8을 얻었다.
[실시예 1C]
(E)-에틸 3-[2-(2-이소프로필페닐)카르바모일에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
질소 하의 0℃에서 아세토니트릴 10m1 중에 (2-이소프로필페닐)카르바모일페닐메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 0.83g을 교반시키면서 현탁시킨 현탁액에 DBU를 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반을 계속한 후, 중간체(2) 0.5g을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시겼다. 디클로로메탄 20m1로 희석시킨 후, 형성된 침전물을 여과시켜 모아서 백색 고상물로서 표제 화합물(tlc EA/CH:4/6, Rf=0.53) 340mg을 얻었다.
[실시예 1D]
(E)-에틸 3-[2-(2-니트로페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
질소 하의 0℃에서 아세토니트릴 10ml 중에 (2-니트로페닐)카르바모일메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 0.75g을 교반시키면서 현탁시킨 현탁액에 DBU 238mg을 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반을 계속한 후, 중간체(2) 0.45g을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 디클로로메탄 20m1로 희석시킨 후, 형성된 침전물을 여과시켜 모아서 황색 고상물로서 표제 화합물(tlc EA/CH:4/6, Rf=0.55) 420 ㎎을 얻었다.
[실시예 1E]
(E)-에틸 3-[2-(2-메틸-4-메톡시페닐아미노카르보닐)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
질소 하의 0℃에서 아세토니트릴 15m1 중에 (2-메틸-4-메톡시페닐)아미노카르보닐메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 0.998g을 현탁시킨 현탁액에 DBU 0.32g을 첨가하였다. 0℃에서 25분 동안 교반을 계속한 후, 중간체(2) 0.6g을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 디클로로메탄 20m1로 희석시킨 후, 형성된 침전물을 여과시켜 모아서 회백색 고상물로서 표제 화합물(tlc EA/CH:4/6, Rf=0.34) 0.57g을 얻었다.
[실시예 1F]
(E)-에틸3-[2-(2-히드록시페닐아미노카르보닐)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
질소 하의 0℃에서 아세토니트릴 15m1 중에 (2-히드록시폐닐)아미노카르보닐메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 0.94g을 현탁시킨 현탁액에 DBU 0.32g을 첨가하였다. 0℃에서 25분 동안 교반을 계속한 후, 중간체(2) 0.6g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EA/CH:3/7로 용출 후 EA/CH:4/6으로 용출)로 정제시켜 베이지색 고상물로서 표제 화합물(tlc EA/CH:4/6, Rf=0.39) 0.37g을 얻었다.
[실시예 1G]
(E)-에틸 3-[2-(3,4-디메톡시페닐아미노카르보닐)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
질소 하의 0℃에서 아세토니트릴 10m1 중에 (3,4-디메톡시페닐)아미노카르보닐메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 0.69g을 현탁시킨 현탁액에 DBU 0.21g을 첨가하였다. 0℃에서 25분 동안 교반을 계속한 후, 중간체(2) 0.4g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 후, 3시간 동안 환류시켰다. 디클로로메탄 20m1로 희석시킨 후, 형성된 침전물을 여과시켜 모아서 황색 고상물로서 표제 화합물(tlc EA/CH:4/6, Rf=0.20) 0.457g을 얻었다.
[실시예 1H]
(E)-에틸 3-[2-(4-에톡시페닐아미노카르보닐)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
질소 하의 0℃에서 아세토니트릴 10m1 중에 (4-에톡시페닐)아미노카르보닐메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 0.67g을 현탁시킨 현탁액에 DBU 0.21g을 첨가하였다. 0℃에서 25분 동안 교반을 계속한 후, 중간체(2) 0.6g을 첨가하고, 혼합물을 28시간 동안 환류시켰다. 디클로로메탄 20m1로 희석시킨 후, 형성된 침전물을 여과시켜 모아서 담황색 고상물로서 표제 화합물(tlc EA/CH:4/6, Rf=0.41) 0.265 g을 얻었다.
[실시예 1I]
(E)-에틸 3-[2-(2,4-디플루오로페닐아미노카르보닐)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
질소 하의 0℃에서 아세토니트릴 10m1 중에 (2,4-디플루오로페닐)아미노카르보닐메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 0.655g을 현탁시킨 현탁액에 DNH 0.21g을 첨가하였다. 0℃에서 25분 동안 교반을 계속한 후, 중간체(2) 0.4g을 첨가하고, 혼합물을 26시간 동안 환류시켰다. 디클로로메탄 20m1로 희석시킨 후, 형성된 침전물을 여과시켜 모아서 담황색 고상물로서 표제 화합물(tlc EA/CH:4/6,Rf=0.54) 0.42g을 얻었다.
[실시예 1J]
(E)-에틸 3-[2-(2-플루오로-5-니트로페닐아미노카르보닐)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
질소 하의 0℃에서 아세토니트릴 10m1 중에 (2-플루오로-4-니트로페닐)아미노카르보닐메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 0.52g을 현탁시킨 현탁액에 DBU 0.16g을 첨가하였다. 0℃에서 25분 동안 교반을 계속한 후, 중간체(2) 0.3g을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 디클로로메탄 20m1로 희석시킨 후, 형성된 침전물을 여과시켜 모아서 베이지색 고상물로서 표제 화합물(tlc EA/CH:4/6, Rf=0.41) 0.34 g을 얻었다.
[실시예 2A]
(E)-3-[2-(페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산
23℃에서 에탄올 2.5ml 중의 실시예 1A 250mg의 용액에 수산화리튬 104㎎을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 5m1에 용해시켰다. 수성층을 백색 고상물이 침전될 때까지 1N 염산으로 산성화시켰다. 침전물을 여과시켜 모으고, 건조시켜서 백색 고상물로서 표제 화합물 230mg을 얻었다.
동일한 일반적인 실험 과정을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다.
[실시예 2B]
(E)-3-[2-(트리플루오로메틸페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산
실시예 lB 585mg을 출발 물질로 하여, 담갈색 고상물로서 표제 화합물 520mg을 얻었다.
[실시예 2C]
(E)-3-[2-(2-이소프로필페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산, 이리튬염
실시예 1C 317mg을 출발 물질로 하여, 담갈색 고상물로서 표제 화합물 288㎎을 얻었다.
[실시예 2D]
(E)-3-[2-(2-니트로페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산
실시예 1D 440㎎을 출발 물질로 하여, 황색 고상물로서 표제 화합물 290mg을 얻었다.
[실시예 2E]
(E)-3-[2-(2-메틸-4-메틸시페닐아미노카르보닐)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산
실시예 1E 0.54g을 출발 물질로 하여, 황색 고상물로서 표제 화합물 0.39 g을 얻었다.
[실시예 2F]
(E)-3-[2-(2-히드록시페닐아미노카르보닐)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산
실시예 1F 0.34g을 출발 물질로 하여, 황갈색 고상물로서 표제 화합물 0.33g을 얻었다.
[실시예 2G]
(E)-3-[2-(3,4-디메톡시페닐아미노카르보닐)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산
실시예 1G 0.41g을 출발 물질로 하여, 담황색 고상물로서 표제 화합물 0.38g을 얻었다.
[실시예 2H]
(E)-3-[2-(4-에톡시페닐아미노카르보닐)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산(Ⅳ)
실시예 1H 0.25g을 출발 물질로 하여, 담황색 고상물로서 표제 화합물 0.22g을 얻었다.
[실시예 2I]
(E)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐아미노카르보닐)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산
실시예 1I 0.41g을 출발 물질로 하여, 담황색 고상물로서 표제 화합물 0.37g을 얻었다.
[실시예 3]
메틸-3-[2-(페닐카르바모일)에티닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
중간체(7)을 95% 에탄올 18ml에 용해시킨 후, HC1(5N) 18ml를 적가하고, 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 아세트산에틸 50m1를 첨가한 후, 두 상을 분리하고, 유기층은 물(2x40ml)로 세척하고, 건조시키고, 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 백색 고상물 140mg을 THF 4m1 및 물 2ml에 용해시키고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 8℃로 냉각시킨 후, LiOH·H20 42㎎을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, O.OlN HC1의 용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 에테르로 처리하여 백색 고상물로서 표제 화합물 100㎎을 얻었다.
[실시예 4]
3-[2-(페닐카르바모일)에티닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산
실시예 3의 화합물 100㎎, 테트라히드로푸란 4㎖, 물 2㎖ 및 LiOH·H2O 39㎎의 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물 15ml에 붓고, HCl(0.05M) 5ml를 교반하면서 적가하였다. 얻어진 침전물을 여과시켜 모아서 황색 고상물로서 표제 화합물(융점=207℃) 63㎎을 얻었다.
[실시예 5]
(D,L)-트랜스-에틸-3-[2-(페닐카르바모일)시클로프로필]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
(a)(D,L)-트랜스-에틸-3-[2-(2-페닐카르바모일)시클로프로필]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
질소 하의 0℃에서 디클로로메탄 10mg 중의 중간체(8) 0.1g 및 팔라듐 (II) 아세테이트 4mg의 혼합물에 디에틸에테르 중의 디아조메탄의 용액(0.125M) 8ml을 교반하면서 첨가하였다. 흑색 고상물을 비등시켜 얻었다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 후, 용매 및 나머지 디아조메탄을 질소 유동하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물에 디클로로메탄을 첨가하고, 이것을 셀라이트로 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 출발 물질과 표제 화합물의 혼합물(0.3:1)을 담황색 고상물로서 86mg 얻었다.
(b) (D,L)-트랜스-에틸-3-[2-(2-페닐카르바모일)시클로프로필]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
Hc1(5M) 2ml를 에틸 알콜(95%) 2ml 중의 실시예 5a의 생성물 66㎎에 첨가하고, 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 냉수 50ml에 붓고, 아세트산에틸(3xl00 ml)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고, 감압하에 용매를 증발시켜 표제 화합물(tlc CH/EA:6/4, Rf=0.32)을 얻었다.
[실시예 6]
(D,L)-트랜스-3-[(2-페닐카르바모일)시클로프로필]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산
실시예 5b의 생성물 40㎎ 및 LiOH를 출발 물질로 사용하고 실시예 2a의 일반적인 실험 과정에 따라서 백색 고상물로서 표제 화합물 23㎎을 얻었다.
[실시예 7]
에틸-3-[(2-페닐카르바모일)프로페닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
중간체(9) 660mg을 95% EtOH 6ml에 용해시키고, 하룻밤 동안 환류 하에 5N 염산 6ml로 처리하였다. 이어서, 용액을 아세트산에틸로 처리하고, lN 염산, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시켜서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고상물로서 표제 화합물 220㎎을 얻었다.
[실시예 8]
3-[(2-페닐카르바모일)프로페닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산
실시예 7의 생성물 2l0㎎을 95% EtOH 6ml에 용해시키고, LiOH·H2O 32mg으로 30℃에서 1.5일 동안 처리한 후, 실온에서 2.5일 동안 처리하였다. 이어서, 용액을 농축시켜 건조하고, lN 염산으로 2시간 동안 처리하였다. 형성된 백색 침전물을 여과하고, 고진공하에 건조시킨 후, 디에틸 에테르로 재결정하여 백색 고상물로서 표제 화합물 l35mg을 얻었다.
[실시예 9]
(E)-3-[(2-페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산 나트륨염
0.5M의 수산화나트륨 1.0lml 중의 (E)-3-[2-(페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산 200㎎의 현탁액에 메탄올을 투명한 용액이 얻어질 때까지 적가하였다. 15분 동안 교반시킨 후, 용액을 증발시켜 건조하고, 잔류물을 50℃에서 12시간 동안 건조시켜 백색 고상물로서 표제 화합물 150mg을 얻었다.
[실시예 10]
(E)-2-[(2-N,N-디에틸아미노)에틸]3-[2-(페닐아미노카르보닐)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
(E)-에틸-3-[(2-페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트 0.3g 및 N,N-디에틸에탄올아민 1.3g을 20분동안 교반시킨 후, 탄산나트륨 0.078g을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 하룻밤 동안 방치함으로써 백색 침전물이 생성되었다.
여과시킨 후, 아세트산에틸로 재결정하여 백색 고상물로서 표제 화합물(Rf=0.65, DCM/MeOH:8.2) 0.13g을 얻었다.
[실시예 11]
(E)-2-[4-(2'N-모르폴리노)에틸]-3-[2-(페닐아미노카르보닐)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
(E)-에틸-3-[2-(페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트 400mg, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 7ml 및 p-톨루엔술폰산 15mg의 혼합물을 130℃에서 120시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 아세트산에틸(3x100ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 침전물을 모아서 백색 고상물로서 표제 화합물(Rf 0.51=DCM/MeOH:9/1, 융점 = 266-267℃) 11Omg을 얻었다.
[실시예 12]
(a) (E)-2-(t-부틸카르보닐옥시메틸)3-[2-(페닐아미노카르보닐)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
실시예 2의 생성물 200mg을 DMF 4ml에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 클로라이드 168㎎을 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반시킨 후, 클로로메틸피발레이트 118㎎을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 아세트산에틸(2x100 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 중발시켜 조 생성물을 얻고, 이것을 풀래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고상물로서 표제 화합물(융점 = 205℃) 190㎎을 얻었다.
동일한 일반적인 실험 과정을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
(b) (E)-2-[1-(테트라히드로-4-피란-4-일옥시카르보닐옥시)에틸]3-[2-(페닐아미노카르보닐)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
건조 DMF 11 ml중의 실시예 2의 생성물 200mg, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 178mg 및 1-(테트라히드로-4H-피란-4-일옥시카르보닐욱시)에틸 클로라이드 244mg을 사용하고, 실온에서 4일 동안 교반시켜서, 황색 고상물로서 표제 화합물 (융점=209℃) 209mg을 얻었다.
(c)(E)-2-[1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸]-3-[2-(페닐아미노카르보닐)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
건조 DMF 8 ml중의 실시예 2의 생성물 300mg, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 178mg 및 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 클로라이드 242mg을 사용하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반시켜서, 황색 고상물로서 표제 화합물 (융점=125℃) 170mg을 얻었다.
(d)(E)-2-[1-(메톡시카르보닐)메틸]3-[2-(페닐아미노카르보닐)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실레이트
건조 DMF 4 ml중의 실시예 2의 생성물 200mg, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 168mg 및 메틸 클로로아세테이트 85mg을 사용하고, 실온에서 48시간 동안 교반시켜서, 회백색 고상물로서 표제 화합물 (융점=241-242℃) 210mg을 얻었다.
[제제예]
A. 캡슐제/정제
활성 성분 200.0㎎
전분 1500 32.5㎎
미결정질 셀룰로오스 60.0㎎
크로스카르멜로스 소듐 6.0㎎
마그네슘 스테아레이트 1.5㎎
활성 성분을 다른 부형제와 혼합한다. 혼합물을 사용해서 젤라틴 캡슐을 충전하거나 또는 적당한 펀치를 사용하여 압축시켜 정제를 형성할 수 있다. 정제는 통상의 기술 및 코팅을 사용하여 피복시킬 수 있다.
B. 정제
활성 성분 200.0㎎
락토스 100.0㎎
미결정질 셀룰로오스 28.5㎎
포비돈 25.0㎎
크로스카르멜로스 소듐 6.0㎎
마그네슘 스테아레이트 1.5㎎
활성 성분을 락토스, 미결정질 셀룰로오스 및 일부의 크로스카르멜로스 소듐과 혼합한다. 혼합물을 적합한 용매(즉, 물)에 분산시킨 후 포비돈으로 과립화시킨다. 과립을 건조 및 분쇄시킨 후 나머지 부형제들과 혼합한다. 혼합물을 적당한 펀치를 사용하여 압착시키고, 정제를 통상의 기술 및 코팅물을 사용하여 코팅시킬 수 있다.
C. 주사제
활성 성분 0.1 - 7.00㎎/㎖
인산나트륨 1.0 - 50.00㎎/㎖
NaOH 목적하는 pH(3- 10)
를 얻는데 충분한 양
주사용 최종 부피가 1㎖가
증류수액 되게 하는 양
주사제는 고무마개(바이알, 시린지의 경우) 및 플라스틱/금속덮개(overse al)(바이알의 경우)를 갖는 유리(앰플)에 충전시킬 수 있다.
D. 적합한 비히클로 구성하기 위한 건조 분말제
활성 성분 0.1 - 100.00㎎
만니톨 최종 중량이 0.02 - 5.00㎎이
되게 하는 충분량
상기 제제를 고무 마개 및 플라스틱 금속 덮개(바이알의 경우)를 갖는 유리 바이알 또는 시린지에 충전한다.
E. 흡입 카트리지
㎎/카트리지
활성 성분(미분됨) 5.00
락토스 최종 중량이 25.00㎎이 되게
하는 충분량
활성 성분을 유동 에너지 밀 중에서 미세 입자 크기가 되도록 미분시킨 후, 고에너지 혼합기에서 통상의 정제 제조용 락토스와 혼합한다. 분말 혼합물을 적합한 흡입 또는 통기 장치에 사용하기 의하여 블리스터 또는 캡슐과 같은 적합한 단위 투여 용기에 충전시킨다.
스트리키닌 불감성 글리신 결합 부위에 대한 본 발명 화합물의 친화성을 기시모토 등의 방법(Kishimoto H. 등, J. Neurochem(1981), 37, 1015-1024)을 이용하여 측정하였다. 본 발명의 대표적인 화합물의 pKi 값을 하기 표에 나타내었다.
실시예 번호
pKi
2a 8.5
2f 8.4
2g 8.1
2h 8.3
2i 8.3
2j 8.0
4 7.7
8 8.32
마우스에서 NMDA에 의해 유발된 경련을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 치아무엘라 등의 방법(Chiamulera C.등, Psychopharmacology (1990),102, 551-552)을 이용하여 측정하였다. 이 시험에서, 마우스에 NMDA를 뇌실내 주사함으로써 유발된 전신 급발작을 억제하는 본 발명 화합물의 능력을 여러 투여 수준에서 시험하였다. 이 결과로부터, NMDA의 발작 작용으로부터 동물의 50 %를 보호하는데 필요한 투여량을 계산하였다. 이 투여량은 mg/kg으로서 나타내며, ED50값이라고도 한다.
본 발명의 화합물을 정맥내 및 경구 투여하였을 때 얻은 대표적인 결과를 하기 표에 나타내었다.
실시예 번호
ED50 ㎎/㎏
(정맥내) (경구)
1a 0.7 0.3-1
4 0.43 3
9 0.6 5.98
11 0.3 3.2
12 0.3 10
본 발명의 화합물은 치료학적으로 유용한 투여량에서는 근본적으로 비독성이다. 따라서, 예를 들면, 쥐 및 마우스에 3 내지 30 mg/kg으로 정맥내 투여하거나 또는 30 내지 300 mg/kg으로 경구 투여하였을 때, 실시예 9의 화합물은 바람직하지 못한 부작용을 나타내지 않았다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 C1-4알킬 에스테르, 아미노알킬 에스테르 또는 아실옥시알킬 에스테르로부터 선택된 신진대사적으로 불안정한 에스테르.
    상기 식에서,
    R은 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, SO2R1또는 COR1(여기서, R1은 히드록시, 메톡시 또는 아미노임)로부터 선택되는 기를 나타내고,
    m은 0 또는 1 또는 2의 정수를 나타내고,
    A는 에티닐기, 에테닐기(시스 또는 트랜스 배열) 또는 1 내지 2의 알킬기로 치환된 에테닐기(시스 또는 트랜스 배열) 또는 시클로프로필기를 나타내고,
    X는 NH를 나타내고,
    R2는 아릴기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, m이 2이고, R이 인돌 핵의 4번 및 6번 위치에 존재하는 염소인 화합물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, R2가 페닐기, 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리플루오로메틸, 프리플루오로메톡시, 히드록시, 시아노, 니트로, 아니모, SO2R1또는 COR1(단, R1은 히드록시 또는 메톡시임)로부터 선택되는 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐기(단, 1개 이상의 치환체가 존재하는 경우 이들은 동일하거나 상이함)인 화합물.
  4. 제1항 또는 2항에 있어서, R2가 페닐인 화합물.
  5. 제18항 또는 제19항에 있어서, A가 에티닐, 시클로프로필기, 1 내지 3의 알킬기로 치환된 시클로프로필기, 에테닐기(시스 또는 트랜스 배열) 또는 1 내지 2의 알킬기로 치환된 에테닐기(시스 또는 트랜스 배열)인 화합물.
  6. 제1항 또는 2항에 있어서, A가 에테닐 또는 트랜스 배열의 1-메틸에테닐인 화합물.
  7. 제1항 또는 2항에 있어서, A가 비치환 에테닐기인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 비치환 에테닐기가 트랜스 배열이고, R2가 불소, 트리플루오로메틸, 메틸, 이소프로필, 히드록시, 메톡시, 에톡시 또는 니트로로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐기인 화합물.
  9. (E)-3-[2-(페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산, 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 C1-4알킬 에스테르, 아미노알킬 에스테르 또는 아실옥시알킬 에스테르로부터 선택된 신진 대사적으로 불안정한 에스테르.
  10. 제9항에 있어서, 나트륨염 형태인 화합물.
  11. (E)-3-[2-페닐카르바모일프로페닐)-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산, 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 C1-4알킬 에스테르, 아미노알킬 에스테르 또는 아실옥시알킬 에스테르로부터 선택된 신진 대사적으로 불안정한 에스테르.
  12. (E)-3-[2-(페닐카르바모일)에티닐)-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산, 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 C1-4알킬 에스테르, 아미노알킬 에스테르 또는 아실옥시알킬 에스테르로부터 선택된 신진 대사적으로 불안정한 에스테르.
  13. (E)-3-[2-(4-에톡시페닐카르바모일)에테닐)-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산, (E)-3-[2-(2-히드록시-5-니트로페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산, (E)-3-[2-(2-메틸-4-메톡시페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산,
    (E)-3-[2-(2-이소프로필페닐카르바모일)에테닐)-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산,
    (E)-3-[2-(2,4-디플루오로페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산,
    (E)-3-[2-(3,4-디메톡시페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로인돌-2-카르복실산, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 C1-4 알킬 에스테르, 아미노 알킬 에스테르 또는 아실옥시알킬 에스테르로부터 선택된 신진 대사적으로 불안정한 에스테르인 화합물.
  14. NMDA 수용체 복합체에 대한 흥분성 아미노산의 효과에 대한 길항제로서 제l8 항 내지 30 항 중 어느 한 항의 화합물 및 이와 혼합된 1 종 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 신경 독성 손상 또는 신경 변성질환의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
KR1019940703668A 1992-04-16 1993-04-15 인돌-2-카르복실산유도체 Expired - Fee Related KR100264114B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9208492.0 1992-04-16
GB929208492A GB9208492D0 (en) 1992-04-16 1992-04-16 Heterocyclic compounds
PCT/EP1993/000938 WO1993021153A1 (en) 1992-04-16 1993-04-15 Indole-2-carboxylic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100264114B1 true KR100264114B1 (ko) 2000-11-01

Family

ID=10714220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940703668A Expired - Fee Related KR100264114B1 (ko) 1992-04-16 1993-04-15 인돌-2-카르복실산유도체

Country Status (41)

Country Link
US (4) US5374648A (ko)
EP (1) EP0568136A1 (ko)
JP (2) JPH0649027A (ko)
KR (1) KR100264114B1 (ko)
CN (1) CN1042331C (ko)
AP (1) AP480A (ko)
AT (1) AT403917B (ko)
AU (1) AU666927B2 (ko)
BE (1) BE1006343A5 (ko)
BG (1) BG62136B1 (ko)
BR (1) BR1100323A (ko)
CA (3) CA2094073A1 (ko)
CH (1) CH685630A5 (ko)
CY (1) CY2038B1 (ko)
CZ (1) CZ285799B6 (ko)
DK (1) DK169890B1 (ko)
ES (1) ES2105924B1 (ko)
FI (1) FI106198B (ko)
FR (1) FR2690919B1 (ko)
GB (2) GB9208492D0 (ko)
GE (1) GEP19991704B (ko)
GR (1) GR1001619B (ko)
HK (1) HK95797A (ko)
HU (2) HU217964B (ko)
IL (1) IL105412A (ko)
IS (1) IS3994A (ko)
IT (1) IT1265325B1 (ko)
LU (1) LU88248A1 (ko)
MX (1) MX9302195A (ko)
MY (1) MY112232A (ko)
NO (1) NO301879B1 (ko)
NZ (1) NZ247413A (ko)
OA (1) OA10103A (ko)
PL (1) PL176451B1 (ko)
RO (1) RO113242B1 (ko)
RU (1) RU2129544C1 (ko)
SE (1) SE504336C2 (ko)
SK (1) SK281941B6 (ko)
TW (1) TW224457B (ko)
WO (1) WO1993021153A1 (ko)
ZA (1) ZA932642B (ko)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9304500D0 (en) * 1993-03-05 1993-04-21 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
JP3334805B2 (ja) * 1993-05-27 2002-10-15 メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド ３−（インドール−３−イル）−プロペン酸誘導体類及びその製剤組成物
US5519048A (en) * 1993-05-27 1996-05-21 Merrell Pharmaceuticals Inc. 3-(indol-3-yl)-propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9319243D0 (en) * 1993-09-17 1993-11-03 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
GB9321221D0 (en) * 1993-10-14 1993-12-01 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
TW280819B (ko) * 1993-11-17 1996-07-11 Sumitomo Pharma
US5563157B1 (en) * 1994-10-31 1999-02-02 Hoecst Marion Roussel Inc Heterocycle substituted propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9502695D0 (en) * 1995-02-11 1995-03-29 Glaxo Spa Pharmaceutical composition
GB9504361D0 (en) * 1995-03-04 1995-04-26 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
US6030968A (en) * 1996-09-17 2000-02-29 The Regents Of The University Of California Positive AMPA receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression
NZ334343A (en) * 1996-09-30 2001-01-26 Hoechst Marion Roussel Inc NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists which preferentially bind to the strychnine-insensitive glycine binding site on the NMDA receptor complex
US5922752A (en) * 1997-06-11 1999-07-13 Hoechst Marion Roussell, Inc. NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists
CA2322516C (en) * 1998-03-26 2010-10-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained release macrolide compositions
CA2416706C (en) * 2000-07-31 2009-04-07 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Dementia remedies containing 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives as the active ingredient
WO2003039540A2 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Sepracor Inc. D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory
AU2002364549B2 (en) * 2001-12-10 2007-11-22 Amgen, Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
PA8579701A1 (es) * 2002-08-23 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa
DE10306202A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen
EP1636240A1 (en) * 2003-06-05 2006-03-22 Pfizer Products Inc. Beta-lactamase inhibitor prodrug
RU2247563C1 (ru) * 2003-06-16 2005-03-10 Пятигорская государственная фармацевтическая академия Способ получения твердой лекарственной формы, содержащей глюкозамина гидрохлорид
JP4864719B2 (ja) * 2003-11-26 2012-02-01 ファイザー・プロダクツ・インク Ｇｓｋ−３インヒビターとしてのアミノピラゾール誘導体
KR20060128976A (ko) * 2003-12-29 2006-12-14 세프라코 아이엔시. 피롤 및 피라졸 디에이에이오 억제제
RU2281755C2 (ru) * 2004-04-19 2006-08-20 Пятигорская государственная фармацевтическая академия Композиция - лекарственная форма противоартрозного средства глюкозамина гидрохлорида для ректального применения
US20060002999A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-05 Forest Laboratories, Inc. Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane
AU2006264317B2 (en) 2005-07-06 2012-02-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders
KR101294014B1 (ko) 2006-01-06 2013-08-09 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 모노아민 재흡수 저해제로서의 시클로알킬아민
CN101426372A (zh) 2006-01-06 2009-05-06 塞普拉柯公司 基于四氢萘酮的单胺再摄取抑制剂
DK2013835T3 (en) 2006-03-31 2015-12-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc Preparation of chiral amides and AMINES
US7884124B2 (en) * 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US7579370B2 (en) * 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
US20080082066A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-03 Weyerhaeuser Co. Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
WO2008089453A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Sepracor Inc. Inhibitors of d-amino acid oxidase
US7902252B2 (en) * 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
EP3296289A3 (en) 2007-05-31 2018-06-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
WO2009151498A2 (en) * 2008-03-28 2009-12-17 Forest Laboratories Holdings Limited Memantine formulations
WO2010017418A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
KR20110126132A (ko) * 2009-03-10 2011-11-22 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 4,6-디클로로-1η-인돌-2-카르복실산 유도체 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 시신경 장애의 예방 또는 치료제
US20110034434A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
JP2017524143A (ja) 2014-04-30 2017-08-24 ユーフェン ジェーン ツェン Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ阻害剤としての既知の化合物の使用
AU2017326359B2 (en) 2016-09-14 2021-02-04 National Chiao Tung University Novel substituted benzimidazole derivatives as D-amino acid oxidase (DAAO) inhibitors
JP7305560B2 (ja) 2017-06-12 2023-07-10 グリテック， エルエルシー Ｎｍｄａアンタゴニスト及びｄ２／５ｈｔ２ａ又は選択的５ｈｔ２ａアンタゴニストによるうつ病の治療
CN112707874A (zh) * 2020-12-29 2021-04-27 广东中科药物研究有限公司 一种抗病毒化合物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0396124A2 (en) * 1989-05-05 1990-11-07 G.D. Searle & Co. Compositions containing indole-2-carboxylate compounds for treatment of CNS disorders
WO1992001670A1 (en) * 1990-07-16 1992-02-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Excitatory amino acid antagonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3010971A (en) * 1960-08-04 1961-11-28 Smith Kline French Lab Cyclopropylamine derivatives and processes for their preparation
DK500285A (da) * 1984-11-02 1986-05-03 Glaxo Group Ltd Cephalosporinantibiotika
US4960786A (en) * 1989-04-24 1990-10-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Excitatory amino acid antagonists
US5284862A (en) * 1991-03-18 1994-02-08 Warner-Lambert Company Derivatives of 2-carboxyindoles having pharmaceutical activity
US5145845A (en) * 1991-05-14 1992-09-08 Warner-Lambert Co. Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0396124A2 (en) * 1989-05-05 1990-11-07 G.D. Searle & Co. Compositions containing indole-2-carboxylate compounds for treatment of CNS disorders
WO1992001670A1 (en) * 1990-07-16 1992-02-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Excitatory amino acid antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL105412A (en) 1998-02-22
AP9300524A0 (en) 1993-04-30
CA2094076A1 (en) 1993-10-17
CZ254394A3 (en) 1995-07-12
US5510367A (en) 1996-04-23
SK281941B6 (sk) 2001-09-11
US5374649A (en) 1994-12-20
MY112232A (en) 2001-05-31
WO1993021153A1 (en) 1993-10-28
NO301879B1 (no) 1997-12-22
IT1265325B1 (it) 1996-10-31
SE9301241L (sv) 1993-10-17
GEP19991704B (en) 1999-08-05
BG62136B1 (bg) 1999-03-31
HUT70526A (en) 1995-10-30
IS3994A (is) 1993-10-17
GB9208492D0 (en) 1992-06-03
HU9402975D0 (en) 1995-02-28
SE504336C2 (sv) 1997-01-13
US5374648A (en) 1994-12-20
ITRM930236A1 (it) 1994-10-15
BR1100323A (pt) 2000-06-27
CZ285799B6 (cs) 1999-11-17
GR1001619B (el) 1994-07-29
ATA75293A (de) 1997-11-15
ZA932642B (en) 1994-01-10
RO113242B1 (ro) 1998-05-29
AU3692393A (en) 1993-10-21
DK43193A (da) 1993-10-17
CN1085212A (zh) 1994-04-13
JPH0649027A (ja) 1994-02-22
SK124194A3 (en) 1995-05-10
JPH07505407A (ja) 1995-06-15
FI944800L (fi) 1994-10-12
CH685630A5 (fr) 1995-08-31
NZ247413A (en) 1995-12-21
EP0568136A1 (en) 1993-11-03
RU2129544C1 (ru) 1999-04-27
CY2038B1 (en) 1998-04-30
IL105412A0 (en) 1993-08-18
FI106198B (fi) 2000-12-15
GB2266091A (en) 1993-10-20
DK169890B1 (da) 1995-03-27
HU217964B (hu) 2000-05-28
NO943913D0 (no) 1994-10-14
RU94045915A (ru) 1996-09-10
OA10103A (en) 1996-12-18
AT403917B (de) 1998-06-25
CA2094073A1 (en) 1993-10-17
ES2105924B1 (es) 1998-07-01
GB9307808D0 (en) 1993-06-02
AU666927B2 (en) 1996-02-29
HU211826A9 (en) 1995-12-28
CN1042331C (zh) 1999-03-03
US5373018A (en) 1994-12-13
FR2690919B1 (fr) 1995-05-05
TW224457B (ko) 1994-06-01
BE1006343A5 (fr) 1994-07-26
ITRM930236A0 (it) 1993-04-15
DK43193D0 (da) 1993-04-15
LU88248A1 (fr) 1994-03-01
MX9302195A (es) 1994-03-31
BG99111A (bg) 1995-05-31
FI944800A0 (fi) 1994-10-12
HK95797A (en) 1997-08-08
SE9301241D0 (sv) 1993-04-15
AP480A (en) 1996-03-22
ES2105924A1 (es) 1997-10-16
FR2690919A1 (fr) 1993-11-12
PL176451B1 (pl) 1999-05-31
GB2266091B (en) 1995-08-09
NO943913L (no) 1994-12-14
CA2094075A1 (en) 1993-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100264114B1 (ko) 인돌-2-카르복실산유도체
CA2972148C (en) Benzazepine dicarboxamide compounds
EP0922034B1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives as eaa antagonists
US5962496A (en) Indole derivatives as NMDA antagonists
AU716435B2 (en) Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
JPH08507300A (ja) 興奮性アミノ酸の拮抗剤としてのインドール誘導体
EP0698025B1 (en) Ampa antagonists and a method of treatment therewith
KR100464895B1 (ko) Nmda길항제로서의테트라히드로퀴놀린
EP1140855A1 (en) Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors
EP1000060A1 (en) Novel compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

A201 Request for examination
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20030526

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20030526