HU211826A9 - Indole derivatives and pharmaceutical use thereof - Google Patents
Indole derivatives and pharmaceutical use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU211826A9 HU211826A9 HU95P/P00538P HU9500538P HU211826A9 HU 211826 A9 HU211826 A9 HU 211826A9 HU 9500538 P HU9500538 P HU 9500538P HU 211826 A9 HU211826 A9 HU 211826A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- ester
- metabolically labile
- ethyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 10
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 lysine and arginine Chemical class 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 4
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 4
- WZBNEZWCNKUOSM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-anilino-3-oxoprop-1-enyl)-4,6-dichloro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1C=CC(=O)NC1=CC=CC=C1 WZBNEZWCNKUOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- WZBNEZWCNKUOSM-VOTSOKGWSA-N gavestinel Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 WZBNEZWCNKUOSM-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LORJLEXVRAHTFL-UHFFFAOYSA-N (2-anilino-2-oxoethyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1NC(=O)C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LORJLEXVRAHTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- BDXZOJVMTJOAPS-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BDXZOJVMTJOAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl cyclohexyl carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)OC1CCCCC1 ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010005063 Bladder pain Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- LNZMEOLVTKHUAS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1CCCCC1 LNZMEOLVTKHUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- DGXMYSHVJMOWMA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-anilino-3-oxoprop-1-enyl)-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1C=CC(=O)NC1=CC=CC=C1 DGXMYSHVJMOWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGXMYSHVJMOWMA-CMDGGOBGSA-N ethyl 3-[(e)-3-anilino-3-oxoprop-1-enyl]-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 DGXMYSHVJMOWMA-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- YLAHLUPONQVSOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1Cl YLAHLUPONQVSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
A találmány új indol-származékokra, ezek előállítására, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és ezeknek a gyógyászatban való felhasználására vonatkozik. Közelebbről, a találmány olyan indol-származékokra vonatkozik amelyek hatékony és specifikus antagonistái ingerlő aminosavaknak.
A 4 960 786 számú amerikai egyesült államokbeli leírásban olyan ismert 2-karboxi-indol-származékokat ismertetnek, amelyek antagonisták az ingerlő aminosavak vonatkozásában. A 396 124 számú európai közrebocsátási iratból is olyan 2-karboxi-indol-származékok váltak ismertté, amelyek terápiásán hatékonyak neurotoxikus károsodásból vagy neurodegeneratív megbetegedésekből adódó központi idegrendszeri megbetegedések kezelésére.
Felismertük, hogy a következőkben ismertetésre kerülő új találmány szerinti 2-karboxi-indol-származék rendkívül hatékony és specifikus antagonista aktivitást mulat a sztrichninre érzéketlen glicin-kötőhelyre, amely az úgynevezett NMDA receptor-komplexen helyezkedik el.
így a találmány az (I) képletű vegyületre, ennek sóira és a szervezetben lebontható, vagyis metabolikusan labilis észtereire vonatkozik.
Az (I) képletben Ajelentése transz-(E)-konfigurációjú szubsztituáiatlan etenilcsoport.
Gyógyászati felhasználásuk során az (I) képletű vegyület sóit gyógyászatilag elfogadható sók formájában hasznosítjuk. Más sók azonban hasznosak lehetnek az (1) képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállításánál. így ha másképp nem jelezzük, a „sók” kifejezés alatt egyaránt értjük az (I) képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sóit és gyógyászatilag nem hasznosítható bázisokkal képzett sóit.
A célszerűen hasznosítható, gyógyászatilag elfogadható, bázisokkal alkotott sók közé tartoznak az (I) képletű vegyület alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, például nátriummal, káliummal, kalciummal vagy magnéziummal alkotott sói, továbbá aminosavakkal (például lizinnel és argininnel) alkotott ammóniumsók, valamint szerves bázisokkal, például prokainnal, fenil-benzilaminnal, etanol-aminnal, dietanol-aminnal vagy N-metilglükózaminnal alkotott sók.
Szakember számára érthető, hogy az (I) képletű vegyület előállítható in vivő egy megfelelő prodrug metabolizálása útján. Ilyen prodrugok lehetnek az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható és metabolikusan labilis észterei. Ezek előállíthatók észterképzés útján, például úgy, hogy valamely (1) általános képletű parens vegyület karboxilcsoportjainak bármelyikét - az egyéb reakcióképes csoportok szükség szerinti megfelelő megvédése után - észterezzük, majd szükséges esetben a védőcsoportot eltávolítjuk. Az ilyen, metabolikusan labilis észterekre példaképpen megemlíthetünk 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-észtereket, például metil- vagy etilésztereket; adott esetben szubsztituált amino-alkil-észtereket, például amino-etil-, 2-(N,N-dietil-amino)-etilvagy 2-(4-morfolino)-etil-észlereket; vagy acil-oxi-alkilésztereket, például acil-oxi-metil- vagy 1 -(acil-oxi)-etilésztereket, így például a pivaloil-oxi-metil-, l-(pivaloiloxi)-etil-, acetoxi-metil-, 1 -acetoxi-etil-, 1 -metoxi-1 -(metil-etil-karbonil-oxi)-etil-, l-(benzoil-oxi)-etil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, ciklohexil-karbonil-oxi-metil-, l-(ciklohexil-karboniloxi)-etil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil-, l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(4-tetrahidropiranil-oxi-karbonil-oxi)-etil- vagy az l-(4-tetrahidropiranil-karboniloxi)-etil-észlert.
Az (I) képletű vegyület, sói és metabolikusan labilis észterei szolvátokat, például hidrátokat is képezhetnek, így ezek a szolvátok a találmány oltalmi körébe tartoznak:
Az (I) képletű vegyület előnyös sói közé tartozik a káliumsó és különösen előnyösen a nátriumsó.
Az (I) képletű vegyületek előnyös metabolikusan labilis észterei közé tartoznak 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-észterek, különösen a metil- vagy az etil-észter: amino-alkil-észterek, különösen a 2-(4'-morfolino)-etilészter; vagy acil-oxi-alkil-észterek, például az acetoximetil-, pivaloil-oxi-metil-, l-(ciklohexil-oxi-karboniloxi)-etil- vagy az l-(4-tetrahidropiranil-oxi-karboniloxi)-etil-észter. Az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói antagonista hatásúak az ingerlő aminosavakra. Közelebbről, ezek a vegyületek hatékony antagonisták az NMDA-receptor komplex-szel kapcsolódó, sztrichnin-érzéketlen glicinkötőhelyek vonatkozásában. Önmagukban ugyanakkor hatékony antagonisták magának az a NMDA-receptor komplexnek a vonatkozásában is. A találmány szerinti vegyületek továbbá igen előnyös hatásprofilúak, beleértve jó biológiai hozzáférhetőségüket és hatásuk tartósságát. így ezek a vegyületek felhasználhatók neurotoxikus károsodás vagy neurodegeneratív megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére. Különösen előnyösen hasznosíthatók cerebrális, tromboembolikus vagy hemorrhágiás gutaütés, cerebrális ischémia, cerebrális érgörcs, hipoglükémia, anézia, hipoxia, anoxia vagy perinatális fulladásos szívmegállás következtében jelentkező neurotoxikus károsodások kezelésére. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá olyan krónikus neurodegeneratív megbetegedések kezelésére, mint a Huntingdon-kór, Alzheimer-kór, izomsorvadásos laterális szklerózis, glutársav-acidózis típusú, multiinfarktusos demencia, epileptikus állapotok, baleseti sérülések (például a gerincvelő károsodása), vírusfertőzések okozta neurodegeneráció (például az AIDS vagy agyvelőkárosodások), Down-szindróma, epilepszia, skizofrénia, depresszió, szorongás, fájdalom, neurogén vagy irritatív jellegű húgyhólyag-rendellenességek, drog-függés (beleértve az alkoholtól, kokaintól és ópiumféléktől, nikotintól vagy benzodiazepinektől való megvonás okozta szimptómákat) kezelésére.
A találmány szerinti vegyületnek az NMDA-receptor komplexen elhelyezkedő, sztrichnin-érzéketlen glicin-kötőhelyek vonatkozásában kifejtett intenzív és szelektív hatását egyszerűen meghatározhatjuk szokásos kísérleti módszerekkel. így például a sztrichnin-érzéketlen glicin-kötöhelyek vonatkozásában kifejtett megkötőképességet a Kishimoto, H. és munkatársai által a J. Neurochem, 37, 1015-1024 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel határozhatjuk
HU 211 826 A9 meg. A találmány szerinti vegyületnek a sztrichnin-érzéketlen glicin-kötőhelyek vonatkozásában kifejtett szelektív hatását tanulmányozhatjuk más ismert ionotróp ingerlő aminosav-receptorokon. így a találmány szerinti vegyület például a kainsav (kainát) receptor, a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav (AMPA) receptor vagy az NMDA-kötöhely vonatkozásában csak csekély affinitást mutat vagy egyáltalán nem mutat aktivitást.
A találmány szerinti vegyületek gátolják továbbá egereknél az NMDA által kiváltott görcsöket, miként ez tanulmányozható a Chiamulera, C. és munkatársai által a Psychopharmacology, 702, 551-552 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel.
A találmány szerinti vegyületek neuroprotektív affinitását demonstrálhatjuk továbbá egereknél a középagyi artéria-elzáródásra kifejtett hatás útján, e célra a Chiamulera, C. és munkatársai által a European Journal of Pharmacology, 276, 335-336 (1992) szakirodalmi helyen ismertetett módszert alkalmazva. A találmány szerinti vegyületek hatásosnak bizonyulnak, akár ischémiát megelőzően, akár ezt követően kerülnek beadásra.
A találmány továbbá az (1) képletű vegyület és/vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy metabolikusan labilis észtere felhasználására vonatkozik olyan gyógyászati készítmények előállításánál, amelyek az ingerlő aminosavaknak az NA receptor komplexre kifejtett hatását antagonizálják
A találmány tárgya továbbá eljárás az NMDA-receptor komplexre az ingerlő aminosavak által kifejtett hatás antagonizálására, amely abban áll, hogy ilyen kezelést igénylő betegnek antagonizáló mennyiségben az (I) képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy metabolikusan labilis észterét adjuk be.
A találmány szerinti vegyületek értelemszerűen alkalmazhatók a korábbiakban felsorolt megbetegedések vagy szimptómák megelőzésére vagy kezelésére.
Szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti vegyület kezelésnél való felhasználási dózisa számos körülménytől. így például a kezelendő megbetegedés jellegétől, a beadás módjától, valamint a beteg állapotától és korától függ, végső soron azonban a kezelést végző orvos határozza meg a dózis nagyságát. Általában azonban felnőttek kezelése esetén a napi jellegzetes dózis 2 mg és 800 mg közötti, a beadás módjától függően.
így például parenterális beadás esetén a napi dózis jellegzetesen 20-100 mg, előnyösen 60-80 mg, míg orális beadás esetén 200 mg és 800 mg, például 400 mg és 600 mg közötti.
Az alkalmazandó dózis célszerűen beadható egy vagy több alkalommal, az utóbbi esetben megfelelő időközökben, például napi 2, 3, 4 vagy több szubdózis alkalmazása útján.
Bár elképzelhető, hogy a találmány szerinti vegyületet önmagában mint „nyers” kémiai terméket hasznosítjuk terápiásán, előnyösen azonban gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosítjuk.
így a találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként az (1) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy metabolikusan labilis észterét tartalmazzák egy vagy több, a gyógyszergyártásban szokásosan használt segédanyagokkal és adott esetben más terápiás és/vagy praktikus hatóanyagokkal együtt. A gyógyászatilag elfogadható segédanyagok értelemszerűen összeférhetőek kell, hogy legyenek a készítmények többi komponensével, és nem lehetnek káros hatásúak arra, aki a készítményt kapja.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket elkészíthetjük különösen orális, bukkális, parenterális, inhalációs vagy belélegzéses vagy rektális beadásra alkalmas formában, vagy pedig implantátumként. Előnyös a parenterális beadás.
Az orális beadásra alkalmas tabletták és kapszulák olyan hagyományos segédanyagokat tartalmazhatnak, mint a kötőanyagok (például a cukorszirup, agaragar, zselatin, szorbit, tragakantgyanta, keményítő-nyák vagy polivinil-pirrolidon); töltőanyagok (például a laktóz, cukor, mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményítő kalcium-foszfát vagy szorbit); csúsztatók (például a magnézium-sztearát, sztearinsav, talkum, polietilénglikol vagy szilícium-dioxid); szétesést elősegítő szerek (például a burgonya-keményítő vagy nátrium-keményítő-glikollát); vagy nedvesítőszerek, például a nátrium-lauril-szulfát. A tabletták a szakirodalomból jól ismert módon be lehetnek vonva. Az orálisan beadható, folyékony halmazállapotú gyógyászati készítményekre példaképpen megemlíthetünk vizes vagy olajos szuszpenziókat, oldatokat, emulziókat, szirupokat vagy elixíreket, vagy pedig ezek a készítmények lehetnek olyan, szilárd halmazállapotú készítmények formájában, amelyek közvetlenül felhasználás előtt kerülnek vízzel vagy más alkalmas hordozóanyaggal hígításra. Az ilyen folyékony halmazállapotú készítmények tartalmazhatnak olyan ismert adalékanyagokat, mint például a szuszpendálószerek (például a szorbitszirup. metil-cellulóz, glükóz-szirup, cukor-szirup, zselatin, hidroxi-etil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, alumínium-sztearát gél vagy hidrogénezett emészthető zsiradékok); emulgeálószerek (például a lecitin, szorbitánmonooleát vagy agar-agar); nem-vizes hordozóanyagok, beleértve az emészthető olajakat (így például a mandulaolaj, frakcionált kókuszdióolaj, olajos észterek, propilén-glikol vagy etanol); és konzerválószerek (például a 4-hidroxi-benzoesav-metil-észter vagy -propil-észter vagy az aszkorbinsav). A találmány szerinti gyógyászati készítmények elkészíthetők kúpok formájában, például hagyományos kúp-bázisokat, így például kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmazó kúpok formájában.
Bukkális beadás céljából a találmány szerinti gyógyászati készítményeket elkészíthetjük hagyományos módon tabletták vagy gyógycukrok formájában.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek parenterális beadásra alkalmas formában, például injekció vagy folyamatosan adagolt infúzió formájában. Az injektálásra alkalmas készítményeket
HU 211 826 A9 rendszerint egységdózisok formájában, azaz például ampullákba vagy több dózist tartalmazó tartályokba töltve készítjük el, járulékos konzerválószer adagolása mellett. A gyógyászati készítmények lehetnek továbbá vizes vagy olajos hordozóanyagokkal készült szuszpenziók, oldatok vagy emulziók formájában, és az ilyen készítmények tartalmazhatnak szuszpendáló stabilizáló- és/vagy diszpergálószereket. Alternatív módon a hatóanyag lehet olyan por formájában, amely felhasználás előtt egy alkalmas hígítóanyaggal, például steril, lázkeltőktől mentes vízzel alakítható beadásra alkalmas formájúvá.
Inhalálás útján történő beadás céljából a találmány szerinti vegyületeket célszerűen olyan, nyomás alatt lévő tartályban lévő aeroszol-permet formájában hasznosítjuk, amely alkalmas hajtógázt, például diklór-difluor-metánt, triklór-metánt, triklór-fluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt vagy más alkalmas gázt tartalmaznak. Nyomás alatt lévő aeroszolok alkalmazása esetén a dózisegység egy megfelelő szelep működésével juttatható ki.
Alternatív módon inhalálás vagy belélegzés útján történő alkalmazásra a találmány szerinti vegyületek lehetnek olyan száraz porkészítmény formájában, amely a találmány szerinti vegyület és egy alkalmas hordozóanyag, például laktóz vagy keményítő por alakú keverékét tartalmazzák. Az ilyen por alakú készítmények lehetnek például kapszulák vagy tartályok formájában, azaz például zselatinkapszulák formájában. vagy olyan formában, amelyből a por inhaláló vagy belélegző szerkezet segítségével adagolható.
A találmány szerinti vegyületek lehetnek implantátumok hatóanyagai is. Az ilyen, hosszan ható készítmények lehetnek szubkután vagy intramuszkulárisan a szervezetbe juttatott implantátumok, vagy pedig intramuszkuláris injekciók. Erre a célra a találmány szerinti vegyületek formulázhatók alkalmas polimer vagy hidrofób anyagokkal (például egy, a szervezet által elfogadható olajjal alkotott emulzió formájában) vagy ioncserélő-gyantákkal, vagy pedig hasznosíthatók gyengén oldódó származékok, például gyengén oldódó sók formájában.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények 0,1-99 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak, célszerűen 30-95 tömeg% hatóanyagot tabletták és kapszulák esetében, illetve 3-50 tömeg% hatóanyagot folyékony halmazállapotú készítmények esetében.
Az (I) képletű vegyület, továbbá sói és metabolikusan labilis észterei úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rí jelentése karboxi-védőcsoport - a -CHO csoportot -ACONHPh csoporttá alakítani képes megfelelő foszfor-ilid-vegyülettel reagáltatunk, majd adott esetben vagy kívánt esetben a következő műveletek közül egyet vagy többet végrehajtunk:
(1) a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk, és (2) R] helyén hidrogénatomot vagy karboxi-védőcsoportot hordozó vegyületet sóvá vagy metabilikusan labilis észterré alakítunk.
A célszerűen alkalmazható R! karboxi-védőcsoportok közé tartoznak az allilalkil-, triklór-alkil-, trialkilszilil-alkil- vagy aril-metilcsoportok; az utóbbiakra példaképpen megemlíthetjük a benzil-, nitro-benzilvagy a tritilcsoportot.
Ezen eljárás egyik foganatosítási módja során foszfor-ilid-vegyületként a (III) általános képletű vegyületeket - a képletben R2 jelentése alkil- vagy fenilcsoport - használjuk.
A reagáltatást aprotikus oldószerben, például acetonitrilben vagy egy éterben így például 1,4-dioxánban hajtjuk végre, előnyösen melegítés közben, például 40 ‘C és 120 ’C közötti hőmérsékleteken.
Az Rí szimbólummal jelölt karboxi-védőcsoportot az ilyen u'pusú csoportok eltávolítására szokásosan alkalmazott módszerekkel távolíthatjuk el. így például az R, csoport eltávolítható hidrolízissel, e célra például egy alkálifém-hidroxidot, így például lítium-hidroxidot használva oldószerben, például etanolban, majd szükséges vagy kívánt esetben egy alkalmas sav, például hidrogén-klorid alkalmazásával a megfelelő szabad karbonsav előállítása céljából.
Az (I) képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előállíthatók úgy, hogy a savat egy megfelelő bázissal, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxiddal reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, például egy alkanolban, így például metanolban.
Az (I) képletű vegyületek metabolikusan labilis észterei előállíthatók úgy, hogy egy szabad karbonsavat vagy sóját észlerezzük, vagy hagyományos módon átészterezést végzünk. így például előállíthatók aciloxi -észterek úgy, hogy a megfelelő szabad karbonsavat vagy sóját egy alkalmas acil-oxi-alkil-halogeniddel reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben, például dimetilformamidban. A szabad karboxilcsoport észterezése céljából ezt a reagáltatást előnyösen egy kvaterner ammónium-halogenid, például tetrabutil-ammónium-klorid vagy benzil-trietil-ammónium-klorid jelenlétében hajijuk végre.
Az amino-alkil-észterek előállíthatók egy megfelelő alkil-észter. például metil- vagy etil-észter átészterezése útján, a reagáltatást egy megfelelő amino-alkanollal végezve megemelt hőmérsékleteken, azaz például 50 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten.
(II) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy egy megfelelő (IV) általános képletű indolt - a képletben R! jelentése a korábban megadott - N-metilformaniliddel és foszfor-oxid-trikloriddal reagáltatunk oldószerben, például 1,2-diklór-etánban.
A (IV) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy hasonló ismert vegyületek előállítására leírt módszerekkel állíthatók előtt.
A találmány jobb megértése céljából csupán illusztratív jelleggel a következő példákat ismertetjük. A következő referenciapéldákban és példákban megadott olvadáspont-értékeket (rövidítve: o. p.) Gallenkamp típusú olvadáspont-meghatározó berendezésben határoztuk meg, az értékek korrigálatlan értékek. A megadott infravörös spektrumokat (rövidítve: IRspektrum) FT-IR típusú berendezésben mértük. A
HU 211 826 A9 magmágneses rezonanciaspektrumokat (rövidítve: Ή-NMR) 300 MHz értéknél rögzítettük; a kémiai eltolódásokat belső standardként tetrametil-szilánt használva p. p. m. értékekben adjuk meg mezőtől lefele (doweld, rövidítve: d); a következő rövidítéseket használva: szingulett = s; dublett = d; dublettek dublettje = dd; triplett = t: kvartett = q; és multiplett =
m. Az oszlopkromatográfiás vizsgálatokat a Merck A. G. darmstadti német cég által szállított szilikagélen végeztük. A „Tlc” rövidítés ilyen szilikagél-lemezeken végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatra utal. Az oldatokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk.
A példákban a következő rövidítéseket használjuk: EA = etil-acetát CH = ciklohexán DCM = diklór-metán DBU = 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én DMF = Ν,Ν-dimetil-formamid MeOH = metanol
/. köztitermék
Etil 4,6-diklór-indol-2-karboxilát
Intenzív keverés közben 2,05 ml etil piruvát 38 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,5 ml tömény kénsavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 23 °C-on 10 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez kis adagokban hozzáadunk 4 g 3,5-diklór-fenil-hidrazin-hidrokloridot. Az ekkor kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd 23 °C-ra lehűtjük és 500 ml hideg vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 300-300 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor 5 g mennyiségben az E- és Z-izomerek elegye formájában sárga csapadékként 2-(3,5-diklór-fenil-hidrazon)propionsav-etil-észtert kapunk. Tlc: DCM, Rf = 0,79, 0,47. Ezt a csapadékot ezután keverés közben hozzáadjuk 20 g polifoszforsavhoz, majd az így kapott keveréket 45 “C-on 20 percen át melegítjük. Az ekkor kapott barna színű terméket 300 ml 95%-os etanolból kristályosítjuk, 3,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva 180 ’C olvadáspontú, sárgásbarna színű csapadék alakjában. Tlc: DCM, Rf = 0,54
IR-spektrum (CDC13) vmíui (cm*1) 3440 (NH),17721709 (C=O).
1 H-NMR-spektrum (CDC13): 9,00 (s), 7,28 (d), 4,42 (q), 1,42 (t).
2. köztitermék
Etil 3-formil-4,6-diklór-indol-24carboxilát
5,19 g N-metil-formanilid és 5,53 g foszfor-oxidtriklorid oldatát 23 C-on 15 percen át keveijük, majd hozzáadunk 60 ml 1,2-diklór-etánt és 6 g 1. köztiterméket. Az így kapott szuszpenziót 80 °C-on 6 órán át keverjük, majd 300 ml 50%-os vizes nátrium-acetát-oldatba öntjük. Szűrés után 4,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga csapadékként. Tlc: EA/CH 4:6 térfogatarányú elegye, Rf = 0,4.
IR (nujol) vmax (cm ') 1726 (C=O),1663 (C=O), 1556 (C=C), 2725-2669 (H).
1 H-NMR-spektrum (DMSO): 13,5 (s), 10,60 (s), 7,54 (d), 7,40 (d), 4,43 (q), 1,36 (t).
]. példa (E) Etil 3-[(2-fenil-karbamoil)-eteni!]-4,6-diklórindol-2-karboxilát
Nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben 1 g fenil-karbamoil-metil-trifenil-foszfónium-bromid 10 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 319 mg DBU-t, majd az így kapott keveréket 0 ’C-on további 15 percen át keverjük. Ezt követően a keverékhez hozzáadunk 680 mg 2. köztiterméket, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. 15 ml diklór-metánnal végzett hígítás után a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 380 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. Tlc: Rf=0,5 EA/CH 3:7 térfogatarányú elegyével.
IR-spektrum (nujol) vIlwl (cm*1) 3305-3288 (NH).
1678-1662 (C=O), 1627-1601 (C=C).
‘H-NMR (DMSO): 12,61 (s), 10,20 (s), 8,27 (d), 7,73 (d), 7,52 (d), 7,36-7,30 (m), 7,06 (m), 6,77 (d), 4,39 (q),l,36 (t).
2. példa (E) 3-[2-(Fenil-karbamoil)-etenil]-4,6-diklór-indol-2-karbonsav ’C hőmérsékleten 250 mg 1. példa szerinti vegyület 2,5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 104 mg lítium-hidroxidot, majd az így kapott reakcióelegyet 50 ’C-on 6 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 5 ml vízben feloldjuk. A vizes fázist ezt követően addig savanyítjuk 1 N sósavoldattal, míg fehér csapadék nem válik ki. Az utóbbit szűréssel elkülönítjük, majd szántjuk. így 230 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként.
IR-spektrum (nujol) (cm*1) 3402-3281-3192 (ΟΗ,ΝΗ), 1661 (C=O), 1607-1579 (C=C). Ή-NMR (DMSO): 12,4 (s), 10,1 (s), 8,50 (d), 7,74 (d), 7,48 (s), 7,27 (t), 7,16 (s), 7,11 (d), 6,99 (t).
3. példa (E)-3-[2-(Fenil-karbamoil)-etenill-4,6-diklór-indol· 2-karbonsav-nátriumsó
200 mg (E)-3-[2-(fenil-karbamoil)-etenil]-4,6diklór-indol-2-karbonsav 1,01 ml 0,5 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült szuszpenziójához cseppenként addig adunk metanolt, míg tiszta oldat nem képződik. 15 percen át tartó keverést követően az oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot 50 ’C-on 12 órán át szárítjuk. így 150 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként.
IR-spektrum (nujol) vm(crn*') 3404-3126 (NH), 1624 (C=O), 1600 (C=C).
Ή-NMR (DMSO): 11,9 (s), 10,06 (s), 8,59 (d), 7,75 (d), 7,44 (d), 7,27 (t), 7,21 (d), 7,10 (d), 6,98 (t).
HU 211 826 A9
4. példa (E)-2-[2-(N,N-Dietil-amioyetil]-[2-feniI-aninokarbooil)-eteil)-4,6-diklór-indol-2-karboxilát
0,3 g (E)-etil 3-[2-(fenil-karbamoil)-etenil]-4,6-diklór-indol-2-karboxilát és 1,3 g N,N-dietil-etanol-amin keverékét 20 percen át keverjük, majd 0,078 g nátriumkarbonátot adunk hozzá. Az így kapott keveréket ezután 70 “C-on 24 órán át melegítjük, majd a képződött oldatot vákuumban betöményítjük, ezután a maradékot egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált fehér csapadékot kiszűrjük, majd etil-acetátból kristályosítjuk. így 0,13 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként.
Rf = 0,65, DCM/MeOH 8:2 térfogatarányú elegyével. IR-spektrum (nujol) vmax (orr1) 3300 (NH), 1676 (C=O),1624 (C=C) ’H-NMR (DMSO): 12,52 (s), 10,18 (s), 8,22 (d), 7,70 (d), 7,50 (d), 7,32 (d), 7,31 (t), 7,04 (t), 6,73 (d),
4,36 (t), 2,75 (t), 2,49 (q), 0,90 (t)
5. példa (E) 2-[4-(2'-N-Morfolino)-etil] 3-[2-(fenil-aminokarbonil)-etenil]-4,6-diklór-indol-2-karboxilát 400 mg (E)-etil 3-[2-(fenil-karbamoil)-etenil]-4,6diklór-indol-2-karboxilát, 7 ml 4-(2-hidroxi-etil)-morfolin és 15 mg p-toluol-szulfonsav keverékét 130 ’Con 120 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. Ezt követően a vizes elegyet 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és betöményítjük. Végül a képződött csapadékot elkülönítjük, 110 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva 266-267 ”C olvadáspontú fehér csapadékként.
Rf = 0,51 DCM/MeOH 9:1 térfogatarányú elegyével. ’H-NMR (DMSO): 10,21 (s), 8,28 (d), 7,75 (d), 7,567,35 (d,d), 7,35 (t), 7,08 (t), 6,4 (d), 4,46 (t), 3,54 (m), 2,43 (m), 2,70 (t).
6. példa fa) (E)-2-(terc-Butil-karbonil-oxi-nietil) 3-l2-(fenil-aminoIca rbonil )-etenil]-4,6-diklór-indol-2-karboxilát ml DMF-ban feloldunk 200 mg 2. példa szerinti vegyületet, majd az oldathoz 168 mg tetrabutil-ammónium-kloridot adunk. Félóra elteltével cseppenként beadagolunk 118 mg klór-metil-pivalátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott nyers terméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 190 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 205 “C olvadáspontú, sárga színű csapadékként.
IR-spektrum (nujol) vral (cm-1) 3383-3308 (NH),
1747 (C=O), 1688 (C=O), 1634-1603 (C=C) Ή-NMR (DMSO): 12,75 (s),10, 22 (s). 8,22 (d), 7,73 (d), 7,54 (d), 7,36 (d), 7,33 (t), 7,07 (t), 6,79 (d),
6,02 (s), 1,15 (s).
A fentiekben ismertetett módszer szerint eljárva a következő vegyületek állíthatók elő:
(b) (E)-2-[I-(Tetrahidro-4-pirán-4-oxi-karboniletil] 3-[2-(fenil-amino-karbonil)-etenil]-4,6-diklórindol-2-karboxilát
A lépés címadó vegyületek 200 mg 2. példa szerinti vegyület 11 ml vízmentes DMF-dal készült oldatából, 178 mg benzil-trietil-ammónium-kloridból és 244 mg l-(tetrahidro-4H-pirán-4-il-oxi-karbonil-oxi)-etil-kloridból állítható elő szobahőmérsékleten 4 napon át végzett keverést követően. így 209 mg mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét 209 ’C olvadáspontú, sárga színű csapadékként.
IR-spektrum (nujol) vmax (cm'1) 3300 (NH), 1749 (C=O), 1730 (C=0),
Ή-NMR (DMSO): 12,73 (s), 10,22 (s), 8,21 (d), 7,72 (d), 7,53 (d), 7,34 (d), 7,32 (t), 7,05 (t), 6,90 (q),
6,76 (d), 4,76 (m), 3,72 (m), 1,87-1,53 (m), 1,61
Cd).
(c) (E)-2-{ 1-íCiklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil] 3[2-(fenil-amino-karbonil )-etenil]-4,6-diklór-indol2-karboxilát
A cím szerinti vegyület 300 mg 2. példa szerinti vegyület 8 ml vízmentes DMF-dal készült oldatából, 178 mg benzil-trietil-ammónium-kloridból és 242 mg 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-kloridból szobahőmérsékleten fél órán át tartó keverés útján állítható elő. így 170 mg mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét 125 ’C olvadáspontú, sárga színű csapadékként.
IR-spektrum (nujol) vmax (cm-1) 3300 (NH), 1730 (C=O).
Ή-NMR (DMSO): 12,71 (s), 10,21 (s), 8,21 (d), 7,71 (d) , 7,51 (d). 7,36-7,26 (m), 7,05 (t), 6,85 (q), 6,76 (d),4,54(m), l,79(m), 1,51-1,1 (m), 1,6 (d).
(d) {E)-2-[(Metoxi-karbonil-metil) 3-[2-(fenil-amino-karbonil)-etenil]-4,6-diklór-indol-2-karboxilát A cím szerinti vegyület 200 mg 2. példa szerinti vegyület 4 ml vízmentes DMF-dal készült oldatából, 168 mg tetrabutil-ammónium-kloridból és 85 mg metil klór-acetátból állítható elő szobahőmérsékleten 48 órán át végzett keverési követően. így 210 mg mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét 241-242 C olvadáspontú, szürkésfehér csapadék alakjában. IR-spektrum (nujol) vmax (cm-1) 3348 (NH), 1749 (C=O), 1634-1610 (C=C).
’H-NMR (DMSO): 12,8 (s), 10,21 (s), 8,28 (d), 7,72 (d), 7,54 (d), 7,38-7,28 (m), 7,06 (t), 6,48 (d). 5,02 (s), 3,73 (s).
A. kapszulák/tabletták hatóanyag 200,0 mg keményítő (1500-as) 32,5 mg mikrokristályos cellulóz 60,0 mg croscarmellose nátrium 6,0 mg magnézium-sztearát 1,5 mg
A hatóanyagot összekeverjük a többi segédanyag6
HU 211 826 A9 gal, majd a kapott keveréket zselatin-kapszulákba töltjük vagy megfelelő berendezésen tablettákká sajtoljuk. A tabletták hagyományos módon hagyományos összetételű bevonattal vonhatók be.
| B. tabletta | |
| hatóanyag | 200,0 mg |
| laktóz | 32,5 mg |
| mikrokristályos cellulóz | 60,0 mg |
| povidone | 25,0 mg |
| croscarmellose nátrium | 6,0 mg |
| magnézium-sztearát | 1,5 mg |
| A hatóanyagot összekeverjük | a laktózzal, a mikro- |
kristályos cellulózzal és a croscarmellose nátrium egy részével. A keveréket povidone-val granuláljuk megfelelő oldószerben, azaz vízben való diszpergálást követően. A granulátumot megszárítjuk, majd összekeverjük a maradék komponensekkel. A keveréket ezután megfelelő berendezésben tablettává sajtoljuk, majd a tablettákat szokásos módon szokásos összetételű bevonattal látjuk el.
C. injekciós készítmény hatóanyag 0,1 -7,00 mg/ml nátrium-foszfát 1,0-50,00 mg/ml nátrium-hidroxid a kívánt pH (3 és 10 között lehet) beállításához szükséges mennyiségben injektálásra alkalmas víz 1 ml-hez szükséges mennyiségben.
A készítményt üvegampullákba csomagolhatjuk, amelyeket gumidugóval láthatunk el, vagy pedig fiolákba vagy fecskendőkbe, és a fiolákat elláthatjuk műanyagból vagy fémből készült záróeszközzel.
D. alkalmas hígítóanyaggal felhasználás előtt elkészíthető száraz por hatóanyag 0,1-100,00 mg mannű,02-5,00 mg-hoz szükséges mennyiségben.
A keveréket üvegfiolákba vagy fecskendőkbe töltjük, gumidugóval és (csak a fiolák esetén) műanyagból vagy fémből készült záróeszközzel látjuk el.
E. inhalálásra alkalmas töltet hatóanyag (mikronizált) 5,0 mg/töltet laktóz 25,00 mg-hoz szükséges mennyiség
A hatóanyagot folyadékenergiával meghajtott őrlőberendezésben mikronizáljuk finom szemcseméretig azt megelőzően, hogy normál tablettázási minőségű laktózzal nagy energiájú keverő-berendezésben összekeverjük. Az így kapott porkeveréket megfelelő egységdózist biztosítani képes tartályba, például kapszulába töltjük inhalációs vagy belélegzéshez berendezésben történő felhasználás céljából.
A találmány szerinti vegyületnek a sztrichninre érzéketlen glicinkötő-helyekhez való affinitásának meghatározása céljából a Kishimoto, H. és munkatársai által a J. Neurochem., 37, 1015-1024 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett eljárást alkalmazzuk. Ebben a kísérletben a 2. példa szerinti vegyület pKi-értéke 8,5. A találmány szerinti vegyületeknek az NMDA által egereknél kiváltott görcsök gátlása vonatkozásában kifejtett képességét a Chiamulera, C. és munkatársai által a Psychopharmacology, 102, 551— 552 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással határozzuk meg. Ebben a kísérletben egereknek NMDA intracerebroventrikuláris injekció útján kiváltott görcseire a találmány szerinti vegyületek által kifejtett hatást vizsgáljuk különböző dózis-szinteken. Az így kapott eredményekből kiszámítjuk azt a dózist, amelyre szükség van az állatok 50%-ának megvédésére az NNDA által okozott görcsöktől. Ezt a dózist mg/testtömegkg értékekben adjuk meg, illetve ED50-értékként referáljuk.
A következőkben néhány találmány szerinti vegyülettel intravénás és orális beadás során kapott eredményeket adunk meg:
| A kísérleti vegyületet ismertető példa száma | EDJ0 ív. | (mg/kg) p. o. |
| 1 | 0,7 | 0,3-1 |
| 3 | 0,06 | 5.98 |
| 5 | 0,3 | 3,2 |
| 6 | 0,3 | 10 |
A találmány szerinti vegyületek lényegében nem mérgezőek terápiásán hatékony dózisokban. így például a 3. példa szerinti vegyület nem okozott elfogadhatatlan mellékhatásokat, ha patkányoknak és egereknek beadtuk 3-30 mg/kg dózisban intravénásán vagy 30300 mg/kg orálisan.
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) képletű vegyület, gyógyászatilag elfogadható sói és metabolikusan labilis észterei - az (I) képletben A jelentése transz-(E)-konfigurációjú szubsztituálatlan etenilcsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a gyógyászatilag elfogadható só nátriumsó.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a metabolikusan labilis észter etilészter.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a metabolikusan labilis észter 2-(4-morfolino)-etilészter.
- 5. Eljárás emlősök, beleértve az embert, kezelésére olyan tünetek esetében amelyeknél az ingerlő aminosavaknak az NMDA-receptor komplexre kifejtett hatásának antagonizálása terápiás hatású, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületből hatásos mennyiséget adunk be.
- 6. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza egy vagy több, a gyógyszergyártás7HU 211 826 A9 bán szokásosan használt hordozó- vagy egyéb segédanyaggal keverékben.
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászatilag elfogadható só nátriumsó.
- 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a metabolikusan labilis észter etilészter.
- 9. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a metabolikusan labilis észter 2-(4-morfolino)-etilészter.
- 10. A 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jel lemezve, hogy a gyógyászatilag elfogadható só nátri umsó.
- 11. A 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jel 5 lemezve, hogy a metabolikusan labilis észter etilész tér.
- 12. A 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jelle mezve, hogy a metabolikusan labilis észter 2-(4-morfo linoj-etilészter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929208492A GB9208492D0 (en) | 1992-04-16 | 1992-04-16 | Heterocyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211826A9 true HU211826A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=10714220
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402975A HU217964B (hu) | 1992-04-16 | 1993-04-15 | Indol-2-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| HU95P/P00538P HU211826A9 (en) | 1992-04-16 | 1995-06-29 | Indole derivatives and pharmaceutical use thereof |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9402975A HU217964B (hu) | 1992-04-16 | 1993-04-15 | Indol-2-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5374649A (hu) |
| EP (1) | EP0568136A1 (hu) |
| JP (2) | JPH07505407A (hu) |
| KR (1) | KR100264114B1 (hu) |
| CN (1) | CN1042331C (hu) |
| AP (1) | AP480A (hu) |
| AT (1) | AT403917B (hu) |
| AU (1) | AU666927B2 (hu) |
| BE (1) | BE1006343A5 (hu) |
| BG (1) | BG62136B1 (hu) |
| BR (1) | BR1100323A (hu) |
| CA (3) | CA2094075A1 (hu) |
| CH (1) | CH685630A5 (hu) |
| CY (1) | CY2038B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ285799B6 (hu) |
| DK (1) | DK169890B1 (hu) |
| ES (1) | ES2105924B1 (hu) |
| FI (1) | FI106198B (hu) |
| FR (1) | FR2690919B1 (hu) |
| GB (2) | GB9208492D0 (hu) |
| GE (1) | GEP19991704B (hu) |
| GR (1) | GR1001619B (hu) |
| HK (1) | HK95797A (hu) |
| HU (2) | HU217964B (hu) |
| IL (1) | IL105412A (hu) |
| IS (1) | IS3994A (hu) |
| IT (1) | IT1265325B1 (hu) |
| LU (1) | LU88248A1 (hu) |
| MX (1) | MX9302195A (hu) |
| MY (1) | MY112232A (hu) |
| NO (1) | NO301879B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ247413A (hu) |
| OA (1) | OA10103A (hu) |
| PL (1) | PL176451B1 (hu) |
| RO (1) | RO113242B1 (hu) |
| RU (1) | RU2129544C1 (hu) |
| SE (1) | SE504336C2 (hu) |
| SK (1) | SK281941B6 (hu) |
| TW (1) | TW224457B (hu) |
| WO (1) | WO1993021153A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA932642B (hu) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9304500D0 (en) * | 1993-03-05 | 1993-04-21 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| KR100314482B1 (ko) * | 1993-05-27 | 2002-02-28 | 메렐 파마슈티칼스 인크. | 3-(인돌-3-일)프로페노산유도체 |
| US5519048A (en) * | 1993-05-27 | 1996-05-21 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 3-(indol-3-yl)-propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| GB9319243D0 (en) * | 1993-09-17 | 1993-11-03 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| GB9321221D0 (en) * | 1993-10-14 | 1993-12-01 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| TW280819B (hu) * | 1993-11-17 | 1996-07-11 | Sumitomo Pharma | |
| US5563157B1 (en) | 1994-10-31 | 1999-02-02 | Hoecst Marion Roussel Inc | Heterocycle substituted propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| GB9502695D0 (en) * | 1995-02-11 | 1995-03-29 | Glaxo Spa | Pharmaceutical composition |
| GB9504361D0 (en) * | 1995-03-04 | 1995-04-26 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| US6030968A (en) * | 1996-09-17 | 2000-02-29 | The Regents Of The University Of California | Positive AMPA receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression |
| DE69734594T2 (de) * | 1996-09-30 | 2006-07-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Nmda (n-methyl-d-aspartate) antagonists |
| US5922752A (en) * | 1997-06-11 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussell, Inc. | NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists |
| KR100440553B1 (ko) * | 1998-03-26 | 2004-07-15 | 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 서방성 제제 |
| WO2003039540A2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Sepracor Inc. | D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory |
| US7582657B2 (en) * | 2001-12-10 | 2009-09-01 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| PA8579701A1 (es) * | 2002-08-23 | 2005-05-24 | Pfizer Prod Inc | Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa |
| DE10306202A1 (de) * | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Grünenthal GmbH | Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen |
| EP1636240A1 (en) * | 2003-06-05 | 2006-03-22 | Pfizer Products Inc. | Beta-lactamase inhibitor prodrug |
| JP4864719B2 (ja) * | 2003-11-26 | 2012-02-01 | ファイザー・プロダクツ・インク | Ｇｓｋ−３インヒビターとしてのアミノピラゾール誘導体 |
| US7488747B2 (en) * | 2003-12-29 | 2009-02-10 | Sepracor Inc. | Pyrrole and pyrazole DAAO inhibitors |
| US20060002999A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-05 | Forest Laboratories, Inc. | Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane |
| EP1904066B1 (en) | 2005-07-06 | 2018-05-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | COMBINATIONS OF ESZOPICLONE AND TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-N-METHYL-1-NAPTHALENAMINE OR TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-1-NAPTHALENAMINE, for treating MENOPAUSE, perimenopause AND COGNITIVE DISORDERS |
| CA2636275C (en) | 2006-01-06 | 2013-02-12 | Sepracor Inc. | Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors |
| CN101394847B (zh) | 2006-01-06 | 2017-05-24 | 塞普拉柯公司 | 作为单胺重摄取抑制剂的环烷基胺类 |
| JP5377285B2 (ja) | 2006-03-31 | 2013-12-25 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | キラルアミドおよびキラルアミンの調製 |
| US7884124B2 (en) * | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
| US7579370B2 (en) * | 2006-06-30 | 2009-08-25 | Sepracor Inc. | Fused heterocycles |
| US20080082066A1 (en) * | 2006-10-02 | 2008-04-03 | Weyerhaeuser Co. | Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks |
| EP1942104A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-09 | sanofi-aventis | Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals |
| MX2009007410A (es) * | 2007-01-18 | 2009-09-09 | Sepracor Inc | Inhibidores de d-aminoacido oxidasa. |
| US7902252B2 (en) * | 2007-01-18 | 2011-03-08 | Sepracor, Inc. | Inhibitors of D-amino acid oxidase |
| CN103936605B (zh) | 2007-05-31 | 2017-09-01 | 赛诺维信制药公司 | 苯基取代的环烷胺作为一元胺再摄取抑制剂 |
| US20090247644A1 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Forest Laboratories Holdings Limited | Memantine formulations |
| US20100120740A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-05-13 | Sepracor Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
| US20110319463A1 (en) * | 2009-03-10 | 2011-12-29 | Saten Pharamaceuticals Co., Ltd. | Preventive or therapeutic agents for optic nerve disorders comprising 4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid derivatives or salts thereof as active ingredients |
| US20110034434A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Sepracor Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
| US9737531B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-08-22 | Glytech, Llc | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans |
| IL248567B (en) | 2014-04-30 | 2022-08-01 | Univ Nat Taiwan | Use of known compounds as d-amino acid oxidase inhibitors |
| IL307576B1 (en) | 2016-09-14 | 2025-02-01 | Yufeng Jane Tseng | History of new modified benzimidazoles as D-amino acid oxidase (DAAO) inhibitors |
| JP7305560B2 (ja) | 2017-06-12 | 2023-07-10 | グリテック， エルエルシー | Ｎｍｄａアンタゴニスト及びｄ２／５ｈｔ２ａ又は選択的５ｈｔ２ａアンタゴニストによるうつ病の治療 |
| CN112707874A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-27 | 广东中科药物研究有限公司 | 一种抗病毒化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3010971A (en) * | 1960-08-04 | 1961-11-28 | Smith Kline French Lab | Cyclopropylamine derivatives and processes for their preparation |
| DK500285A (da) * | 1984-11-02 | 1986-05-03 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporinantibiotika |
| US4960786A (en) * | 1989-04-24 | 1990-10-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Excitatory amino acid antagonists |
| JPH0347123A (ja) * | 1989-05-05 | 1991-02-28 | G D Searle & Co | インドール―２―カルボキシレート化合物類を含有するｃｎｓ疾患治療用組成物 |
| KR0178469B1 (ko) * | 1990-07-16 | 1999-03-20 | 메이나드 알. 존슨 | 흥분성 아미노산 길항제 |
| US5284862A (en) * | 1991-03-18 | 1994-02-08 | Warner-Lambert Company | Derivatives of 2-carboxyindoles having pharmaceutical activity |
| US5145845A (en) * | 1991-05-14 | 1992-09-08 | Warner-Lambert Co. | Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity |
-
1992
- 1992-04-16 GB GB929208492A patent/GB9208492D0/en active Pending
-
1993
- 1993-04-14 ZA ZA932642A patent/ZA932642B/xx unknown
- 1993-04-15 GR GR930100154A patent/GR1001619B/el not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 CA CA002094075A patent/CA2094075A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-15 MX MX9302195A patent/MX9302195A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 KR KR1019940703668A patent/KR100264114B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 SE SE9301241A patent/SE504336C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 NZ NZ247413A patent/NZ247413A/en unknown
- 1993-04-15 IT IT93RM000236A patent/IT1265325B1/it active IP Right Grant
- 1993-04-15 FR FR9304452A patent/FR2690919B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 MY MYPI93000690A patent/MY112232A/en unknown
- 1993-04-15 US US08/047,430 patent/US5374649A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 HU HU9402975A patent/HU217964B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 LU LU88248A patent/LU88248A1/fr unknown
- 1993-04-15 ES ES09300771A patent/ES2105924B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-15 RO RO94-01658A patent/RO113242B1/ro unknown
- 1993-04-15 SK SK1241-94A patent/SK281941B6/sk unknown
- 1993-04-15 IL IL105412A patent/IL105412A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 WO PCT/EP1993/000938 patent/WO1993021153A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-15 CN CN93105797A patent/CN1042331C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 US US08/046,947 patent/US5373018A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 CA CA002094073A patent/CA2094073A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-15 GB GB9307808A patent/GB2266091B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 BE BE9300371A patent/BE1006343A5/fr active
- 1993-04-15 DK DK043193A patent/DK169890B1/da active
- 1993-04-15 PL PL93305554A patent/PL176451B1/pl unknown
- 1993-04-15 JP JP5517997A patent/JPH07505407A/ja active Pending
- 1993-04-15 IS IS3994A patent/IS3994A/is unknown
- 1993-04-15 EP EP93201103A patent/EP0568136A1/en not_active Withdrawn
- 1993-04-15 RU RU94045915A patent/RU2129544C1/ru active
- 1993-04-15 AU AU36923/93A patent/AU666927B2/en not_active Ceased
- 1993-04-15 CH CH1133/93A patent/CH685630A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 AT AT0075293A patent/AT403917B/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 US US08/047,429 patent/US5374648A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 JP JP5088844A patent/JPH0649027A/ja active Pending
- 1993-04-15 CA CA002094076A patent/CA2094076A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-15 CZ CZ942543A patent/CZ285799B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-16 GE GEAP19932602A patent/GEP19991704B/en unknown
- 1993-04-16 AP APAP/P/1993/000524A patent/AP480A/en active
- 1993-05-06 TW TW082103531A patent/TW224457B/zh active
-
1994
- 1994-10-10 OA OA60570A patent/OA10103A/en unknown
- 1994-10-12 FI FI944800A patent/FI106198B/fi active
- 1994-10-14 BG BG99111A patent/BG62136B1/bg unknown
- 1994-10-14 NO NO943913A patent/NO301879B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 US US08/351,762 patent/US5510367A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00538P patent/HU211826A9/hu unknown
-
1997
- 1997-04-22 BR BR1100323-5A patent/BR1100323A/pt active IP Right Grant
- 1997-06-26 HK HK95797A patent/HK95797A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-30 CY CY9802038A patent/CY2038B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211826A9 (en) | Indole derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| US5686461A (en) | Indole derivatives | |
| US6479488B1 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists | |
| HU219710B (hu) | Indolszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, előállításuk és alkalmazásuk | |
| JP4108123B2 (ja) | Ｎｍｄａアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン | |
| EA000308B1 (ru) | Производные индола в качестве антагонистов возбуждающих аминокислот | |
| JPH02286677A (ja) | テトラゾール置換ピペラジン化合物および該化合物を含有する医薬製剤 | |
| DE60027461T2 (de) | Megluminsalz einer spezifischen Chinolinsäure-Verbindung mit NMDA Rezeptor-Aktivität | |
| WO1995007887A1 (en) | Indole derivatives as antagonists of excitatory amino acids | |
| CZ340599A3 (cs) | Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové | |
| MXPA99001557A (en) | Tetrahydroquinoline derivatives as eaa antagonists |