CZ285799B6 - Indolové deriváty, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Abstract

Řešení se týká indolových derivátů obecného vzorce I, nebo solí nebo metabolicky labilních esterů těchto sloučenin. Uvedené deriváty antagonizují excitační aminokyseliny, zejména specificky antagonizují místa pro vazbu glycinu v receptorovém komplexu NMDA, necitlivá na působení strychninu. Řešení se rovněž týká použití uvedených derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků k inhibici účinků excitačních aminokyselin a těchto farmaceutických prostředků. Součástí řešení je rovněž způsob výroby uvedených derivátů. ŕ

Description

Indolové deriváty, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká nových indolových derivátů, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v lékařství. Vynález se zvláště týká indolových derivátů, které jsou účinnými a specifickými antagonisty excitačních aminokyselin.

Dosavadní stav techniky

V US patentovém spisu č. 4 960 786 se popisuje, že určité známé indolové deriváty s karboxylovou kyselinou v poloze 2 mohou antagonizovat excitační aminokyseliny. V EPA 396 124 se rovněž popisuje, že některé indolové deriváty s karboxylovou skupinou v poloze 2 jsou účinné při léčení poruch CNS, které jsou důsledkem neurotoxických vlivů nebo neurodegenerativních onemocnění.

V US patentovém spisu č. 3 010 971 se popisují deriváty indol-2-karboxylové kyseliny, substituované v poloze 3 cyklopropylovou skupinou, která je dále substituována karboxylovou kyselinou nebo esterovou skupinou jako chemické meziprodukty.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že nová skupina 2-karboxyindolových derivátů má vysoký účinek a specifickou antagonistickou účinnost na vazná místa pro glycin, necitlivá na strychnin a uložená v receptorovém komplexu NMDA.

Podstatu vynálezu tvoří indolové deriváty obecného vzorce I

kde

R znamená atom chloru v poloze 4 a 6 indolové skupiny, m znamená 2,

A znamená ethinylovou skupinu nebo ethenylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami nebo cyklopropylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1,2 nebo 3 methylovými skupinami,

X znamená NH,

R₂ znamená fenyl, popřípadě substituovaný až třemi substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina,

-1 CZ 285799 B6 alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, skupina SO₂R] nebo CORi, kde Ri znamená hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, přičemž v případě, že je přítomen více než jeden substituent, mohou tyto substituenty být stejné nebo různé, jakož i izomery těchto látek a jejich směsi, fyziologicky přijatelné soli a metabolicky labilní estery těchto látek.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve více než jedné izomemí formě. To znamená, že v případě, že skupina A ve sloučeninách obecného vzorce I je případně substituovaný ethenyl nebo případně substituovaný cyklopropyl, mohou existovat izomery cis a trans, přičemž vynález zahrnuje všechny takové izomery i jejich směsi.

Pro použití v lékařství je možno užít fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I. Ostatní soli je však možno použít při výrobě sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí. To znamená, že pokud není výslovně uvedeno jinak, rozumí se pod solemi jak fyziologicky přijatelné, tak fyziologicky nepřijatelné soli sloučenin vzorce I.

Vhodnými fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin podle vynálezu jsou adiční soli s bázemi a tam, kde to je možné, také adiční soli s kyselinami.

Vhodnými, fyziologicky přijatelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I s bázemi jsou například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, vápenaté a hořečnaté a také soli amonné, vytvořené například s aminokyselinami lysinem a argininem a soli s organickými bázemi, například s prokainem, fenylbenzylaminem, ethanolaminem, diethanolaminem a N-methylglukosaminem.

Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být vytvořeny in vivo metabolismem vhodného prekurzoru. Takovým prekurzorem může být například fyziologicky přijatelný metabolicky labilní ester sloučenin obecného vzorce I. Takové estery je možno vytvořit esterifikací, například na jakékoliv karboxylové skupině původní sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě za současné ochrany jakýchkoliv dalších reaktivních skupin, které jsou v molekule přítomny s případným následným odstraněním těchto ochranných skupin. Jako příklad metabolicky labilních esterů je možno uvést alkylestery o 1 až 4 atomech uhlíku, například methylester nebo ethylester, substituované nebo nesubstituované aminoalkylestery, jako aminoethylester nebo 2-(N,Ndiethylamino)ethylester nebo také 2-(4-morfolin)ethylester, použitelné jsou také acyloxyalkylestery, acyloxymethylestery nebo 1-acyloxyethylestery, jako jsou například pivaloyloxymethyl1-pivaloyloxyethyl-, acetoxymethyl-, 1-acetoxyethyl-, 1-methoxy-l-methylethylkarbonyloxyethyl-, 1-benzoyloxyethyl-, izopropoxykarbonyloxymethyl-, 1-izopropoxykarbonyloxyethylcyklohexylkarbonyloxymethyl-, 1-cyklohexylkarbonyloxyethyl-, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl-, 1 -cyklohexy loxykarbony loxyethyl-, 1 -(4—tetrahydropyrany loxykarbonyloxyethy 1)nebo l-(4-tetrahydropyranylkarbonyloxyethylester).

Výhodnými metabolicky labilními estery sloučenin obecného vzorce I jsou alkylestery o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methylester nebo ethylester, aminoalkylestery, zvláště 2-(4'-morfolin)ethylester nebo acyloxyalkylestery, jako acetoxymethylester, pivaloxymethylester, 1-cyklohexyloxykarbony loxyethy lester nebo 1 -(4-tetrahydropyrany loxykarbonyloxy)ethylester.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich soli a jejich metabolicky labilní estery mohou tvořit solváty, například hydráty a tyto solváty jsou do rozsahu vynálezu zahrnuty.

-2CZ 285799 B6

Ve sloučeninách obecného vzorce I se může skupina R nacházet v kterékoliv ze čtyř možných poloh kondenzovaného benzenového kruhu, přičemž v případě, že m = 2, mohou být skupiny R stejné nebo různé.

Alkylem v popisu může být samostatná skupina nebo jako část jiné skupiny alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jde tedy například o methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl nebo terc.butyl.

Atomem halogenu může být v popisu atom fluoru, chloru nebo bromu.

Případně substituovaný ethenyl znamená ethenylovou skupinu, případně substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, například methylovými skupinami, přičemž zahrnuta je konfigurace cis i trans. Příkladem takových skupin mohou být ethenyl, 1-methylethenyl, 2methylethenyl a/nebo 1,2-dimethylethenyl.

Případně substituovaným cyklopropylovým zbytkem může být cyklopropyl, popřípadě substituovaný jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami, například methylovými skupinami.

V případě skupiny R₂ znamená aryl případně substituovanou fenylovou skupinu nebo může jít o heteroaryl s obsahem 5 nebo 6 členů, přičemž 5-členná heteroarylová skupina obsahuje jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík a 6-členná heteroarylová skupina obsahuje jeden nebo 2 atomy dusíku. Příkladem vhodných heteroarylových skupin mohou být furanyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridinyl a pyrimidinyl.

Substituovaný fenyl znamená fenylovou skupinu, substituovanou až třemi substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, skupina SO₂Rj nebo COR_b kde Ri má svrchu uvedený význam, přičemž v případě, že je přítomen více než jeden substituent, mohou tyto substituenty být stejné nebo různé.

Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I představují ty sloučeniny, v nichž R znamená atom chloru, m = 1 nebo 2 a R se nachází v poloze 4 a/nebo 6. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž m = 2.

V případě, že A znamená případně substituovanou ethenylovou skupinu, jde s výhodou o konfiguraci E.

V případě, že R₂ znamená substituovaný fenyl, je fenylový zbytek s výhodou substituován jednou nebo větším počtem skupin, které se volí ze skupiny alkoxyskupina, alkyl, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethyl nebo skupina COR_b kde R] znamená hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu.

Výhodnou skupinu sloučenin tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž R₂ znamená fenyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny atom fluoru, trifluormethyl, alkyl, například methyl nebo izopropyl, hydroxyskupina, alkoxyskupina nebo nitroskupina, zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž R₂ znamená fenyl.

Další výhodnou skupinu sloučenin vzorce I tvoří látky, v nichž X znamená NH.

-3CZ 285799 B6

Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří také ty látky, v nichž R znamená atom chloru a m = 1 nebo s výhodou 2, X znamená NH nebo O a R₂ znamená případně substituovaný fenyl. Z této skupiny jsou zvláště výhodnými sloučeninami ty látky, v nichž X = NH.

Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž A znamená případně substituovaný cyklopropyl a zvláště ethinyl, popřípadě substituovaný ethenyl, jako 1-methylethenyl. Z této skupiny jsou zvláště výhodnými sloučeninami ty látky, v nichž X = NH a R₂ znamená případně substituovaný fenyl, zvláště fenyl.

Ze sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená nesubstituovanou ethenylovou skupinu, jsou výhodnými sloučeninami podle vynálezu ty látky, v nichž X = NH, R₂ znamená substituovaný fenyl a skupina A se nachází v konfiguraci trans (E). Z této výhodné skupiny sloučenin jsou zvláště výhodnými látkami ty sloučeniny, v nichž R₂ znamená fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom fluoru, trifluormethyl, methyl, izopropyl, hydroxyskupina, alkoxyskupina, například methoxyskupina nebo ethoxyskupina a také nitroskupina.

Zvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezu vzhledem k silnému účinku a selektivnímu působení na místo vazby pro glycin, necitlivé na strychnin je při velmi dobré biologické dostupnosti kyselina (E)-3-/2-(fenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylová a její fyziologicky přijatelné soli a metabolicky labilní estery. Výhodné soli této látky zahrnují draselnou a zvláště sodnou sůl. Výhodnými metabolicky labilními estery této látky jsou ethylester a 2-(4-morfolin)ethylester.

Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou kyselina 3-/2-(fenylkarbamoyl)ethinyLM,6-dichlorindol-2-karboxylová, její fyziologicky přijatelné soli a metabolicky labilní estery, a kyselina 3-/2-(fenylkarbamoyl)propenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylová, její fyziologicky přijatelné soli a metabolicky labilní estery.

Jako další zvláště výhodné sloučeniny je možno uvést následující látky:

kyselina (E)-3-/2-(4-ethoxyfenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylová, kyselina (E)-3-/2-(2-hydroxy-5-nitrofenylkarbamoyl)ethenyl/—4,6-dichlorindol-2-karboxylová, kyselina (E)-3-/2-(2-methyl-4-methoxyfenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylová, kyselina (E)-3-/2-(2-izopropylfenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylová, kyselina (E)-3-/2-(2,4-difluorfenylkarbamoyl)ethenyl/—4,6-dichlorindol-2-karboxylová, kyselina (E)-3-/2-(3,4-dimethoxyfenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylová, jakož i fyziologicky přijatelné soli těchto látek, například soli sodné nebo draselné a také jejich metabolicky labilní estery.

Sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli jsou antagonisty excitačních aminokyselin. Jde zvláště o velmi silný antagonismus v místě vazby glycinu, necitlivém na působení strychninu a spojeném s receptorovým komplexem NMDA. Jde tedy o účinnou antagonizaci tohoto receptorového komplexu. Mimoto mají sloučeniny podle vynálezu

-4CZ 285799 B6 výhodný profil účinku včetně dobré biologické dostupnosti. Uvedené sloučeniny je tedy možno použít pro léčení neurotoxických poškození nebo neurodegenerativních onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy použitelné při poraněních mozkové tkáně, jako jsou mozková mrtvice, thromboembolie nebo hemorrhagie, mozková ischemie, křeče mozkových cév, hypoglykemie, anesie, hypoxie, anoxie, perinatální asfyxie nebo zástava srdeční. Sloučeniny je možno použít také při léčení chronických neurodegenerativních onemocnění, jako je například Huntingtonova nemoc, Alzheimerova senilní demence, amyotrofická laterální skleróza, acidemie typu kyseliny glutarové, demence po mnohočetných infarktech, status epilepticus, úrazy typu kontuze, například poranění míchy, neurodegenerace, vyvolaná virovými infekcemi, jako AIDS nebo encefalopatie, Downův syndrom, epilepsie, schizofrenie, deprese, úzkostné stavy, bolestivé stavy, neurotický močový měchýř, dráždivé poruchy močového měchýře, závislost na lécích, včetně abstinenčních příznaků v případě kokainu, alkoholu, opiátů, nikotinu nebo benzodiazepinu.

Silný a selektivní účinek sloučenin podle vynálezu na místo pro vazbu glycinu, necitlivé na strychnin a uložené v receptorovém komplexu NMDA je možno snadno prokázat při použití běžných zkoušek. Schopnost vazby na místo pro vazbu glycinu, necitlivé na strychnin byla stanovena při použití způsobu podle publikace Kishimoto a další, J. Neurochem, 1981, 37, 1015 až 1024. Selektivita účinku sloučenin podle vynálezu v uvedeném místě byla potvrzena studiemi na ostatních známých inotropních receptorech pro excitační aminokyseliny. Sloučeniny podle vynálezu měly při těchto zkouškách malou nebo žádnou afinitu pro receptor kyseliny kainové nebo kainátu, pro receptor pro kyselinu alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izoxazolpropionovou, AMPA ani pro místo vazby NMDA.

Bylo také prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu způsobují inhibici křečí, vyvolaných působením NMDA u myší při použití postupu podle publikace Chiamulera C. a další, Psychopharmacology, 1990, 102, 551 až 552.

Neuroprotektivní účinnost sloučenin podle vynálezu byla prokázána také při uzávěru střední mozkové tepny u myší při použití způsobu podle publikace Chiamulera C. a další, European Joumal of Pharmacology, 216, 1992, 335 až 336. Sloučeniny byly účinné při podání před ischemií i po ní.

Sloučeniny podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo metabolicky labilní estery je tedy možno použít v lékařství k antagonizaci účinků excitačních aminokyselin na receptorový komplex NMDA.

Sloučeniny obecného vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelné soli nebo metabolicky labilní estery těchto látek je tedy možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků pro antagonizaci účinků excitačních aminokyselin na receptorový komplex NMDA.

Tyto farmaceutické prostředky se podávají v účinné dávce, jíž je možno dosáhnout svrchu uvedený účinek.

V případě léčebného účelu se rozumí profylaxe stejně jako léčení již vzniklého onemocnění.

Je zřejmé, že se množství sloučeniny podle vynálezu, jehož bude zapotřebí pro léčení, bude měnit v závislosti na povaze léčeného onemocnění, na způsobu podání, na věku a na celkovém stavu nemocného. Konečnou dávku určí ošetřující lékař. Typické rozmezí dávek pro dospělého člověka se pohybuje v rozmezí 2 až 800 mg denně v závislosti na způsobu podání.

V případě parenterálního podání je typická denní dávka 20 až 100, s výhodou 60 až 80 mg denně. V případě perorálního podání se typická denní dávka pohybuje v rozmezí 200 až 800, například 400 až 600 mg denně.

-5CZ 285799 B6

Požadovanou dávku je možno podat jako jednotlivou dávku nebo rozděleně ve vhodných intervalech, například ve formě dvou, tří, čtyř nebo většího počtu dílčích dávek v průběhu jednoho dne.

I když je možno sloučeniny podle vynálezu podávat k léčebným účelům jako takové, je výhodné je podávat jako účinné složky farmaceutických prostředků.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutické prostředky, které obsahují jako svou účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo metabolicky labilní ester a mimoto obsahují jeden nebo větší počet farmaceutických nosičů a popřípadě další složky k léčebným a/nebo profylaktickým účelům. Nosič musí být kompatibilní s ostatními složkami a neškodný.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu zahrnují i takové prostředky, které jsou specificky určeny pro podání sliznicí úst nebo tváře, pro parenterální podání, podání inhalací nebo insuflací, ve formě implantátu nebo rektálně. Výhodné je zejména parenterální podání.

Tablety a kapsle pro perorální podání mohou obsahovat běžné pomocné látky, jako pojivá, například sirup, akaciovou gumu, želatinu, sorbitol, tragakant, škrobový gel nebo polyvinylpyrrolidon, dále plniva, jako jsou laktóza, sacharóza, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol, kluzné látky, například stearan hořečnatý, kyselinu stearovou, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, dezintegrační látky, jako bramborový škrob nebo sodnou sůl glykolátu škrobu, nebo také smáčedla, například laurylsíran sodný. Tablety je možno povlékat známým způsobem. Kapalnými prostředky pro perorální podání mohou být suspenze, roztoky emulze, sirupy nebo elixíry ve vodě nebo v oleji, nebo může jít o suchý produkt, určený ke smísení s vodou nebo jiným vhodným prostředím před použitím. Kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, například činidla pro vznik suspenze, jako sorbitolový sirup, methylcelulózu, sirup glukózy a sacharózy, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenovaný poživatelný olej, emulgátory, jako lecithin, sorbitan monooleát nebo akaciovou gumu, nosné prostředí nevodné povahy, včetně poživatelných olejů, jako mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol á také konzervační činidla, jako methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselinu askorbovou. Farmaceutickým prostředkem mohou být také čípky s obsahem běžného základu, jako je kakaové máslo a další glyceridy.

Při podání ústní sliznicí může mít farmaceutický prostředek formu tablet nebo kosočtverečných tablet, připravených běžným způsobem.

Parenterálně je možno účinné látky podávat ve formě injekce nebo kontinuální infuze. Injekční prostředky mohou být rozděleny do jednotlivých dávek například v ampulích nebo v lahvičkách s větším počtem dávek s přísadou konzervačního činidla. Může jít o suspenzi, roztoky nebo emulze v olejovém nebo vodném prostředí a prostředky mohou obsahovat pomocné látky, jako činidla pro tvorbu suspenze, stabilizátory a/nebo dispergační činidla. Účinná složka může být dodávána také ve formě prášku pro rekonstituci ve vhodném prostředí, jako sterilní bezpyrogenní vodě před použitím.

Pro podání inhalací se sloučeniny podle vynálezu zpracovávají na aerosoly v tlakovém balení při použití vhodného hnacího prostředku, jako dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiného vhodného plynu, nebo je možno použít rozprašovače. V případě aerosolu pod tlakem může být jednotlivá dávka stanovena s použitím odměmého ventilu.

-6CZ 285799 B6

Pro podání inhalací nebo insuflací může mít sloučenina podle vynálezu formu suchého prášku, může například jít o práškovou směs účinné látky a nosiče, jako laktózy nebo škrobu. Tato směs může být dodávána ve formě jednotlivých dávek, například kapslích nebo v sáčcích ze želatiny nebo ve formě blistru, prášek může být podáván pomocí inhalačního nebo insuflačního přístroje.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být zpracovány také na depotní prostředky. Může jít o implantáty například pod kůži nebo do svalu nebo o nitrosvalové injekce. Sloučeniny podle vynálezu je například možno zpracovat spolu s polymemími nebo hydrofobními materiály, například za vzniku emulze v přijatelném oleji nebo s iontoměničovými pryskyřicemi nebo ve formě málo rozpustných derivátů, například špatně rozpustných solí.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 99 % účinné složky, obvykle 30 až 95 % v případě tablet nebo kapslí a 3 až 50 % u kapalných prostředků.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno připravit obecnými postupy, které budou dále uvedeny. V následujícím popisu jednotlivých postupů mají symboly R, Ri a R₂ svrchu uvedený význam, který byl uveden u obecného vzorce I, není-li výslovně uvedeno jinak.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená případně substituovanou ethenylovou skupinu, je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce Π

kde

R, man mají svrchu uvedený význam,

R₃ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině a

R4 je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s příslušným ylidem fosforu, schopným převést skupinu CR4O na skupinu ACOXR₂, v níž X a R₂ mají význam, uvedený ve vzorci I s případným následným odstraněním ochranné skupiny na karboxylové skupině.

Vhodnými ochrannými skupinami na karboxylové skupině jsou například allyl, alkyl, trichloralkyl, trialkylsilylalkyl nebo arylmethyl, jako benzyl, nitrobenzyl nebo trityl. V jednom z provedení tohoto postupu může být reakce prováděna při použití ylidu fosforu obecného vzorce III (R₅)₃P = CHCOXR₂ (ΠΙ), kde

R5 znamená alkyl nebo fenyl, a

X a R₃ mají svrchu uvedený význam.

Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, jako acetonitrilu, nebo v etheru, jako 1,4-dioxanu, s výhodou za současného zahřátí například na 40 až 120 °C.

V dalším možném provedení této reakce se postup provádí při použití ylidu fosforu obecného vzorce IV (R₇O)₂OP = CCOXR₂ (IV),

R« kde

R$ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R₇ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, a

X a R₃ mají svrchu uvedený význam.

Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu za případného zahřátí.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená případně substituovaný cyklopropyl, je možno připravit tak, že se na olefin obecného vzorce V

kde

R, R₃, R4, Ré a m mají svrchu uvedený význam, a

Rg znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, působí diazoderivátem obecného vzorce VI

N₂ = CHCOXR₂ (VI), kde X a R₂ mají svrchu uvedený význam, načež se popřípadě odstraní ochranná skupina R₃ na karboxylové skupině. Reakce se provádí v rozpouštědle, jako 1,2-dimethoxyethanu v přítomnosti katalyzátoru na bázi rhodia, například octanu nebo pivalátu rhodia.

Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená ethinylovou skupinu, je možno připravit tak, že se uvede do reakce alkin obecného vzorce VII

-8CZ 285799 B6

kde

R, m, X a R₂ mají význam, uvedený ve vzorci I, a

R9 znamená skupinu (CH₃)₃SiCH₂CH₂OCH₂-, s kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu s následnou reakcí s vhodnou bází, například s hydroxidem lithným.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich chráněné deriváty je možno převést na jiné sloučeniny podle vynálezu.

Sloučeninu obecného vzorce I, v němž A znamená nesubstituovanou ethenylovou skupinu v konfiguraci cis, je tedy například možno připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená ethinyl, redukcí při použití vodíku a palladia jako katalyzátoru na nosiči, kterým je směs uhličitanu vápenatého a oxidu olovnatého.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená případně substituovaný cyklopropyl, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená případně substituovanou ethenylovou skupinu nebo reakcí chráněného derivátu, například esteru s diazomethanem v přítomnosti acetátu palladia s případným následným odstraněním jakékoliv ochranné skupiny. Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, například dichlormethanu a/nebo etheru, s výhodou při teplotě 0 až 20 °C.

V případě, že je zapotřebí v kterékoliv ze svrchu uvedených sloučenin odstranit ochrannou skupinu R₃ na karboxylové skupině, je možno tento postup uskutečnit známými způsoby pro odstranění takových skupin. Skupinu R₃ je tedy možno odstranit například hydrolýzou při použití hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu lithného, v rozpouštědle, například ethanolu, pak je možno v případě potřeby uvolnit karboxylovou kyselinu například působením silné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové.

Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I je možno připravit tak, že se na kyselinu působí příslušnou bází, například hydroxidem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin ve vhodném rozpouštědle, například alkanolu jako methanolu.

Metabolicky labilní estery sloučenin obecného vzorce I je možno připravit esterifikací karboxylové skupiny nebo její soli nebo transesterifikací při použití běžných postupů. Acyloxyalkylestery je například možno připravit reakcí volné karboxylové kyseliny nebo její soli s příslušným acyloxyalkylhalogenidem ve vhodném rozpouštědle, například dimethylformamidu.

V případě esterifíkace volné karboxylové skupiny se tato reakce s výhodou provádí v přítomnosti kvartemího amoniového halogenidu, například tetrabutylamoniumchloridu nebo benzyltriethylamoniumchloridu.

Aminoalkylestery je možno připravit transesterifikací odpovídajícího alkylesteru, například methylesteru nebo ethylesteru, reakcí s odpovídajícím aminoalkanolem při vyšší teplotě, například 50 až 150 °C.

-9CZ 285799 B6

Sloučeniny obecného vzorce II, v němž R₃ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině a R4 znamená atom vodíku, je možno připravit tak, že se na odpovídající indolový derivát obecného vzorce VIII

(Vlil), kde R, R₃ a m mají význam, uvedený ve vzorci I, působí N-methylformanilidem a oxychloridem fosforečným v rozpouštědle, například v 1,2— dichlorethanu.

Sloučeniny obecného vzorce II, v němž R₃ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, R4 znamená alkyl a n = 0, je možno připravit tak, že se na indol obecného vzorce VIII působí 15 amidem vzorce (CH₃)₂NCORi a oxychloridem fosforečným ve vhodném rozpouštědle.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit tak, že se na odpovídající sloučeninu obecného vzorce II působí reakčním činidlem, schopným zavést skupinu obecného vzorce CR4 = CRRg.

To znamená, že například reakcí sloučeniny obecného vzorce II s derivátem trifenylfosfinu obecného vzorce Ph₃P⁺CH₂R6BrJ v přítomnosti vhodné báze, například butyllithia, a v aprotickém rozpouštědle vznikne odpovídající sloučenina obecného vzorce V, v němž Reje atom vodíku.

Sloučeniny obecného vzorce V, v němž R4 znamená atom vodíku a R a Rg nezávisle znamenají alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, je možno připravit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II, v němž R4 znamená atom vodíku, působí disubstituovaným ylidem vzorce RRgCP⁺Ph₃ ve vhodném rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu. Disubstituovaný ylid se 30 s výhodou připraví in šitu tak, že se na trimethylsilylový derivát vzorce (CH^SiCRRPT^YEI, v němž Y znamená anion, působí fluoridem česným. Trimethylsilylový derivát je možno připravit způsobem podle publikace Bestmann a Bomhard, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 21, 1982, č. 7, str. 545 až 546.

Sloučeniny obecného vzorce V, v němž R, R, Rg znamenají alkylové skupiny, je možno připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce II reakcí s fenylsulfonátem obecného vzorce PhSO₂CHRR. Reakci je možno uskutečnit s použitím obecného postupu, popsaného v publikaci Julia a Paris, Tetrahedron Letters, č. 49,4833 - 4836, 1973.

Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravit tak, že se uvede do reakce brómovaná kyselina vzorce IX

-10CZ 285799 B6

(ix), kde R, m a R₉ mají svrchu uvedený význam, s příslušným izokyanátem R₂NCO nebo s chlormravenčanem R₂OCOC1 v přítomnosti vhodné báze, například terc.butyllithia a v aprotickém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, s následnou reakcí surového reakčního produktu s trimethylsilyldiazomethanem vzorce (CH₃)₃SiCHN₂. Brómovaná kyselina obecného vzorce IX se připraví z indolového derivátu obecného vzorce II, v němž R4 znamená atom vodíku, podle následujícího reakčního schématu:

(XII)

OD

(XI) (X)

(IX).

-11 CZ 285799 B6

Sloučeniny obecného vzorce IX je možno připravit alkalickou hydrolýzou odpovídajícího esteru obecného vzorce X. Ester obecného vzorce Xje možno připravit zodpovídajícího derivátu obecného vzorce XI reakcí s vhodnou bází, například s lithium-bis-trimethylsilylamidem v rozpouštědle, například v etheru, jako tetrahydrofuranu.

Dibromethenový derivát obecného vzorce XI je možno připravit zodpovídajícího aldehydu obecného vzorce XII reakcí s trifenylfosfinem a s tetrabrommethanem v rozpouštědle, například v dichlormethanu.

N-chráněný indol obecného vzorce XII je možno připravit z indolového derivátu obecného vzorce II, v němž R4 znamená atom vodíku, reakcí s trimethylsilylethoxymethylchloridem v přítomnosti báze, například bis-trimethylsilylamidu sodného v polárním aprotickém rozpouštědle, například v dimethylformamidu.

Indoly dle vzorce (VIII) jsou buď známé sloučeniny, nebo mohou být připraveny analogickými postupy, popsanými pro přípravu známých sloučenin. Aby byl vynález plně srozumitelný, jsou uvedeny dále příklady pouze názorným způsobem.

Popisy meziproduktů a příkladů, pokud není uvedeno jinak, znamenají následující:

Teploty tání (t.t.) byly stanoveny Gallenkampovým bodotávkem a nebyly korigovány. Všechny údaje o teplotě jsou uváděny ve stupních Celsia. Infračervená spektra byla měřena na FT-IR přístroji. Spektra protonové magnetické rezonance (^lH-NMR) byla zaznamenána při 300 MHz, chemické posuny jsou uváděny v ppm ve směru klesajícího pole (d) z Me₄Si, používaného jako vnitřního standardu a jsou označovány jako singlety (s), dublety (d), dvojité dublety (dd), triplety (t), kvartety (k) nebo multiplety (m). Sloupcová chromatografie byla prováděna na silikagelu (Měrek AG, Darmstadt, SRN).

V textu jsou používány následující zkratky:

EA = ethylacetát, CH = cyklohexan, DCM = dichlormethan,

DBU = l,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en, DMF = NM-dimethylformamid,

THF = tetrahydrofuran, L1OH.H2O = hydroxid lithný monohydrát.

T.L.C. označuje chromatografii na tenké vrstvě oxidu křemičitého. Rozpouštědla byla sušena nad bezvodým síranem sodným.

Meziprodukt 1

Příprava ethyl-4,6-dichlorindol-2-karboxylátu

Roztok ethylpyruvátu (2,05 ml) v absolutním ethanolu (38 ml) a koncentrované kyseliny sírové (0,5 ml) byl připraven za pomalého přidávání výše uvedených složek a intenzivního míchání. Získaná směs byla míchána při 23 °C po dobu 10 minut a poté byl přidán po částech 3,5dichlorfenylhydrazin.hydrochlorid (4,0 g). Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin, ochlazena na 23 °C, nalita do studené vody (500 ml) a vytřepána s diethyletherem (3 x 300 ml). Organické fáze byly odděleny a vysušeny.

Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán ethylester kyseliny 2-(3,5-dichlorfenylhydrazon)propionové ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

T.L.C. (DCM): směsi E a Z izomerů: Rf = 0,79; 0,47.

-12CZ 285799 B6

Pevná látka byla poté přidána za míchání k polyfosforečné kyselině (20,0 g) a vzniklá směs byla zahřívána při teplotě 45 °C po dobu 20 minut.

Vzniklá hnědě zbarvená pevná látka byla překrystalizována z 95% ethanolu (300 ml).

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky (3,3 g).

Teplota tání: 180 °C.

T.L.C. (DCM): Rf = 0,54.

IR spektrum (CDC1₃): V_max (cm^-1):

3440 (NH), 1772 - 1709 (C = O).

Meziprodukt 2

Příprava ethyl-3-formyl-4,6-dichlorindol-2-karboxylátu

Roztok N-methylformanilidu (5,19 g) a oxychloridu fosforečného (5,53 g) byl míchán při teplotě 23 °C po dobu 15 minut. Poté byl k tomuto roztoku přidán 1,2-dichlorethan (60 ml) a meziprodukt 1 (6,0 g). Vzniklá výsledná suspenze byla míchána při teplotě 80 °C po dobu 6,0 hodin. Poté byla reakční směs nalita do 50%ního vodného roztoku octanu sodného (300 ml).

Po zfiltrování byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě pevné žlutě zbarvené látky (4,1 g).

T.L.C. (EA/CH, 4/6): Rf = 0,4.

Meziprodukt 3

Příprava kyseliny ethyl-3-formyl-l-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-4,6-dichlorindol-2karboxylové

Ku chlazenému roztoku meziproduktu 2 (700 mg) ve vysušeném DMF (20 ml) byl při teplotě 0 °C přidán lithium bis(trimethylsilyl)amid (3,7 ml; 1M roztok) vTHF. Vzniklá směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a poté byl přidán trimethylsilylethoxymethyl chlorid (0,817 g). Po 1,0 hodině byla výsledná reakční směs nalita do vody (25 ml) a vytřepána s ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické fáze byly vysušeny a za vakua zahuštěny.

Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (950 mg) ve formě bledě žlutě zbarvené pevné látky.

T.L.C. (EA/CH,1/9): Rf = 0,3.

Meziprodukt 4

Příprava ethyl-3-(2,2-dibromvinyl)-l-(trimethylsilylethoxymethyl)-4,6-dichlorindol-2karboxylátu

Meziprodukt 3 (300 mg) byl rozpuštěn ve vysušeném dichlormethanu (7,0 ml) a vzniklý roztok byl v lázni, obsahující směs vody a ledu, vychlazen na minus 15 °C. Poté byl přidán

-13z tnfenylfosfin (1,14 g) a tetrabrommethan (719 ml) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny, přičemž se teplota postupně zvyšovala až na 0 °C. Poté byl přidán nasycený roztok NH4CI (20 ml), obě fáze byly odděleny a vodná fáze byla 2x vytřepána s dichlormethanem. Spojená organická fáze byla vysušena, zahuštěna a získaný zbytek byl přefiltrován přes vrstvu silikagelu (CH/EA; 9/1).

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (390 mg) ve formě žlutě zbarvené olejovité kapaliny.

T.L.C. (CH/EA; 9/1): Rf = 0,62.

Meziprodukt 5

Příprava ethyl-3-bromethinyl-l-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-4,6-dichlorindol-2-karboxylátu

Meziprodukt 4 byl rozpuštěn ve vysušeném THF (50 ml) a vzniklý roztok byl ochlazen na 0 °C v lázni, obsahující směs ledu a vody. Poté byl pomocí injekční stříkačky přidán pomalu lithium bis(trimethylsilyl)amid (7,6 ml; 1M roztok v THF) a reakční směs byla při teplotě 0 °C míchána po dobu 30 minut a poté byla přidáním 20 ml nasyceného roztoku NH4CI reakce přerušena. Po přidání ethylacetátu byly obě fáze odděleny a organická fáze byla promyta s IN kyselinou chlorovodíkovou, vysušena a zahuštěna k suchu.

Po přečištění surového produktu sloupcovou chromatografíí byla získána v nadpise uvedená sloučenina (2,9 g) ve formě žlutě zbarvené olejovité kapaliny.

T.L.C. (CH/EA; 95/5): Rf = 0,35.

Meziprodukt 6

Příprava kyseliny 3-bromethinyl-l-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-4,6-dichlorindol-2karboxylové

V 95%ním ethanolu (40 ml) byl rozpuštěn meziprodukt 5 (2,9 g), poté byl přidán LiOH.H₂O a vzniklý roztok byl míchán při 80 °C přes noc. Poté byla reakční směs zahuštěna do sucha a získaný zbytek byl promyt s IN HC1. Po filtraci získaná pevná látka byla promyta vodou a vysušena nad P₂O₅ a získána v nadpise uvedená sloučenina (2,6 g) ve formě bíle zbarvené pevné látky.

IR spektra (nujol) V_raax (cm^-1):

1676 (C = O), 1600 (C = C).

’H-NMR(DMS0):

14,00 (s), 7,90 (d), 7,38 (d), 5,92(s), 3,41(t), 0,76 (t), 0,13 (s).

Meziprodukt 7

Příprava methyl-3-fenylkarbamoylethinyl-l-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-4,6-dichlorindol2-karboxylátu

Meziprodukt 6 (454 mg) byl rozpuštěn ve vysušeném THF (15 ml) a vzniklý roztok byl vychlazen na minus 78 °C. Poté byl přidán roztok t-butyllithia (1,3 ml, 1,7 M v hexanu)

-14CZ 285799 B6 a reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin. Poté byl přidán fenylizokyanát (0,12 ml) a tato reakční směs byla postupně zahřívána na teplotu místnosti a míchána po dobu 3,0 hodin. Po přerušení reakce přidáním nasyceného roztoku NH4CI byla reakční směs vytřepána s ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty s IN HC1, vodou a solankou, vysušeny a zahuštěny do sucha. Získaný surový produkt byl poté rozpuštěn v dichlormethanu (8,0 ml) a methanolu (2,0 ml) a při teplotě místnosti reagován sMe₃SiCHN₂ (1,2 ml, 1,0 M roztok v hexanu). Po 30 minutách míchání byl roztok zahuštěn do sucha a surový materiál byl přečištěn urychlenou chromatografií (CH/EA; 85/5).

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené pevné látky (230 mg).

Meziprodukt 8

Příprava (E)-ethyl-3-/2-(fenylkarbamoyl)ethenyl/-l-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-4,6dichlorindol-2-karboxylátu

K vychlazenému (0 °C) roztoku (E)-ethyl-3-/2-(fenylkarbamoyl)ethenyl/—4,6-dichlorindol-2karboxylátu (300 mg) ve vysušeném DMF (25 ml) byl po kapkách přidán roztok sodné soli bis— (trimethylsilyl)amidu (1M, 0,0814 ml). Získaná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut a poté ochlazena na teplotu 0 °C. Po přidání trimethylsilylethoxymethylchloridu (185 mg) byla směs míchána po dobu 1,0 hodiny při teplotě místnosti. Výsledný roztok byl nalit do vody (20 ml) a vytřepán s diethyletherem (3x15 ml). Organická fáze byla vysušena, za vakua zahuštěna a produkt byl izolován chromatografií na silikagelu (CH/EA; 83/15).

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (311 mg).

T.L.C. (CH/EA; 85/15): Rf = 0,35.

Meziprodukt 9

Příprava ethyl-3-/(2-fenylkarbamoyl)-propenyl/-l-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-4,6-dichlorindol-2-karboxylátu

V bezvodém DMF (10 ml) byl rozpuštěn p,p-diethyl-2-fosfon-propananilid (644 mg) a vzniklý roztok byl ochlazen na teplotu 0°C a reagován po dobu 1,5 hodiny sLiN(Me₃Si)₂ (2,3 ml roztoku l,0M v THF). K této reakční směsi byl přidán odděleně připravený roztok meziproduktu 3 (784 mg) ve vysušeném DMF (8,0 ml) a míchání pokračovalo dále přes noc. Reakce byla přerušena nalitím do 50 ml nasyceného roztoku NH4CI, vodná fáze byla poté vytřepána s ethylacetátem a organická fáze byla promyta s IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou. Poté byla vysušena, zfiltrována a zahuštěna. Po konečném přečištění sloupcovou chromatografií byla získána v nadpise uvedená sloučenina (660 mg) ve formě bělavé pevné látky.

T.L.C. (CH/EA; 8,5/1,5): Rf = 0,35.

Příklad IA

Příprava (E)-ethyl—3-/2-(fenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylátu

K suspenzi fenylkarbamoylmethyltrifenylfosfonium bromidu (1,0 g) v acetonitrilu (10 ml) byl přidán v atmosféře dusíku za stálého míchání DBU (319 mg). Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C dalších 15 minut, poté byl přidán meziprodukt 2 (680 mg) a směs byla

-15CZ 285799 B6 zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin. Po naředění dichlormethanem (15 ml) byla vzniklá sraženina odfiltrována a získána v nadpise uvedená sloučenina (380 mg) ve formě bíle zbarvené pevné látky.

T.L.C. (EA/CH; 3/7): Rf = 0,5.

IR spektrum (nujol) V_max (cm¹):

3305-3288 (NH), 1678-1662 (C = O), 1627-1601 (C = C).

’HNMR (DMSO):

12,61 (s), 10,20 (s), 8,27 (d), 7,73 (d), 7,52 (d), 7,36-7,30 (m), 7,06 (m), 6,77 (d), 4,39 (k), 1,36 (t)·

Příklad IB

Příprava (E)-ethyl-3-/2-(4-trifluormethylfenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2karboxylátu

K. suspenzi 4-(trifluormethyl)fenylkarbamoylmethyltrifenylfosfonium chloridu (0,99 g) v acetonitrilu (10 ml) byl přidán v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C DBU (0,3 g). Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 25 minut, poté byl přidán meziprodukt 2 (0,56 g) a směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 8,0 hodin. Po naředění dichlormethanem (20 ml) byla vzniklá sraženina odfiltrována a získána v nadpise uvedená sloučenina (0,6 g) ve formě bíle zbarvené pevné látky.

T.L.C. (EA/CH; 4/6): Rf = 0,49.

IR spektrum (nujol) V_max (cm^-1):

3310 (NH), 1676 (C = O), 1632, 1612 (C = C).

Příklad 1C

Příprava (E)-ethyl-3-/2-(2-izopropylfenyl)karbamoylethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylátu

K suspenzi (2-izopropylfenyl)karbamoylmethyltrifenylfosfonium chloridu (0,83 g) v acetonitrilu (10 ml) byl přidán v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C za stálého míchání DBU. Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C dalších dvacet minut, poté byl přidán meziprodukt 2 (0,5 g) a směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin. Po naředění dichlormethanem (20 ml) byla vzniklá sraženina odfiltrována a získána v nadpise uvedená sloučenina (340 mg) ve formě bíle zbarvené pevné látky.

T.L.C. (EA/CH; 4/6): Rf = 0,53.

IR spektrum (nujol) V_max (cm^-1):

3304 (NH), 1676, 1659 (C = O).

-16CZ 285799 B6

Příklad ID

Příprava (E)-ethyl-3-/2-(2-nitrofenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylátu

K suspenzi (2-nitrofenyl)karbamoylmethyltrifenylfosfonium chloridu (0,75 g) v acetonitrilu (10 ml) byl přidán v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C za stálého míchání DBU (238 mg). Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C dalších dvacet minut, poté byl přidán meziprodukt 2 (0,45 g) a směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin. Po naředění dichlormethanem (20 ml) byla vzniklá sraženina odfiltrována a získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě žlutě zbarvené pevné látky (420 mg).

T.L.C. (EA/CH; 4/6): Rf = 0,55.

IR spektrum (nujol) V_max (cm^-1): 3348-3308 (NH), 1672 (C =0), 1607-1590 (C = C), 1556-1346 (NO₂).

Příklad 1E

Příprava (E)-ethyl-3-/2-(2-methyl-4-methoxyfenylaminokarbonyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol2-karboxylátu

K suspenzi (2-methyl-4-methoxyfenyl)aminokarbonylmethyltrifenylfosfonium chloridu (0,998 g) v acetonitrilu (15 ml) byl přidán v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C za míchání DBU (0,32 g). Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C dalších 25 minut, poté byl přidán meziprodukt 2 (0,6 g) a směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin. Po naředění dichlormethanem (20 ml) byla vzniklá sraženina odfiltrována a získána v nadpise uvedená sloučenina (0,57 g) ve formě bělavě zbarvené pevné látky.

T.L.C. (EA/CH; 4/6): Rf = 0,34.

IR spektrum (nujol) V_max (cm’¹): 3302-3246 (NH), 1678-1659 (C = O), 1624 (C = C).

Příklad 1F

Příprava (E)-ethyl-3-/2-(2-hydroxyfenylaminokarbonyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2karboxylátu

K suspenzi (2-hydroxyfenyl)aminokarbonylmethyltrifenylfosfonium chloridu (0,94 g) v acetonitrilu (15 ml) byl přidán v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C za míchání DBU (0,32 g). Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C dalších 25 minut, poté byl přidán meziprodukt 2 (0,6 g) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin. Poté byla suspenze odpařena do sucha a vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografii (EA/CH; 3/7, poté 4/6).

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (0,37 g) ve formě béžové zbarvené pevné látky.

IR spektrum (nujol) V_max (cm’¹): 3317-3290 (NH), 1678-1655 (C = O), 1618 (C = C).

-17CZ 285799 B6

Příklad 1G

Příprava (E)-ethyl-3-/2-(3,4-dimethoxyfenylaminokarbonyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2karboxylátu

K suspenzi (3,4-dimethoxyfenyl)aminokarbonylmethyltrifenylfbsfonium chloridu (0,69 g) v acetonitrilu (10 ml) byl přidán v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C za míchání DBU (0,21 g). Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C dalších 25 minut, poté byl přidán meziprodukt 2 (0,4 g) a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin. Po naředění dichlormethanem (20 ml) byla vzniklá sraženina odfiltrována a získána v nadpise uvedená sloučenina (0,457 g) ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

T.L.C. (EA/CH; 4/6): Rf = 0,20.

IR spektrum (nujol) V_max (cm’¹): 3317-3254 (NH), 1678 (C = O), 1620-1600 (C = C).

Příklad 1H

Příprava (E)-ethyl-3-/2-(4—ethoxyfenylaminokarbonyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylátu

K suspenzi (4-ethoxyfenyl)aminokarbonylmethyltrifenylfosfonium chloridu (0,67 g) v acetonitrilu (10 ml) byl přidán v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C za míchání DBU (0,21 g). Vzniklá reakční směs byla při teplotě 0 °C míchána dalších 25 minut, poté byl přidán meziprodukt 2 (0,6 g) a směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 28,0 hodin. Po naředění dichlormethanem (20 ml) byla vzniklá sraženina odfiltrována a získána v nadpise uvedená sloučenina ve formě slabě žlutě zbarvené pevné látky (0,265 g).

T.L.C. (EA/CH; 4/6): Rf = 0,41.

IR spektrum (nujol) V_max (cm’¹): 3321-3260 (NH), 1676 (C = O), 1622 (C = C).

Příklad II

Příprava (E)-ethyl-3-/2-(2,4-difluorfenylaminokarbonyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylátu

K suspenzi (2,4-difluorfenyl)aminokarbonylmethyltrifenylfosfonium chloridu (0,655 g) v acetonitrilu (10 ml) byl přidán v atmosféře dusíku při teplotě 0 °C za míchání DBU (0,21 g). Vzniklá reakční směs byla při teplotě 0 °C míchána dalších 25 minut, poté byl přidán meziprodukt 2 (0,4 g) a směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 26,0 hodin. Po naředění dichlormethanem (20 ml) byla vzniklá sraženina odfiltrována a získána v nadpise uvedená sloučenina (0,42 g) ve formě slabě žlutě zbarvené pevné látky.

T.L.C. (EA/CH; 4/6): Rf = 0,54.

IR spektrum (nujol) V_max (cm“¹):

3298 (NH), 1678-1661 (C = O), 1624 (C = C).

-18CZ 285799 B6

Příklad 1J

Příprava (E)-ethyl-3-/2-(2-fluor-5-nitrofenylaminokarbonyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2karboxylátu

K. suspenzi (2-fluor—4-nitrofenyl)aminokarbonylmethyltrifenylfosfonium chloridu (0,52 g) v acetonitrilu (10 ml) byl přidán v atmosféře dusíku při 0 °C za míchání DBU (0,16 g). Vzniklá reakční směs byla při teplotě 0 °C míchána dalších 25 minut, poté byl přidán meziprodukt 2 (0,3 g) a směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin. Po naředění dichlormethanem (20 ml) byla vzniklá sraženina odfiltrována a získána v nadpise uvedená sloučenina (0,34 g) ve formě béžově zbarvené pevné látky.

T.L.C. (EA/CH; 4/6): Rf = 0,41.

IR spektrum (nujol) V_max (cm^-1):

3300 (NH), 1680-1666 (C = O), 1545-1377 (NO₂).

Příklad 2A

Příprava (E)-3-/2-(fenylkarbamoyl)ethenyl/—4,6-dichlorindol-2-karboxylové kyseliny

K roztoku sloučeniny, získané v rámci příkladu IA (250 mg) v ethanolu (2,5 ml) bylo při teplotě 23 °C přidáno 104 mg hydroxidu lithného. Poté byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě 50 °C po dobu 6,0 hodin, poté bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v 5,0 ml vody. Vodná fáze byla okyselena takovým množstvím IN kyseliny chlorovodíkové, dokud se srážela bíle zbarvená pevná látka, která byla odfiltrována a vysušena.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (230 mg) ve formě bíle zbarvené pevné látky.

IR spektrum (nujol) V_max (cm^-1): 3402-3281-3192 (ΟΗ,ΝΗ), 1661 (C = O), 1607-1579 (C = C).

’Η-NMR (DMSO):

12,4 (s), 10,1 (s), 8,50 (d), 7,74 (d), 7,48 (s), 7,27 (t), 7,16 (s), 7,11 (d), 6,99 (t).

Při použití stejného obecného postupu byly připraveny následující sloučeniny.

Příklad 2B

Příprava (E)-3-/2-(trifluormethylfenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylové kyseliny

Při použití výchozího produktu, připraveného v rámci příkladu 1B (585 mg), byla připravena v nadpise uvedená sloučenina (520 mg) ve formě slabě hnědě zbarvené pevné látky.

IR spektrum (nujol) V_max (cm'¹): 3430-3000 (NH, OH), 1700-1678 (C = O), 1636-1614 (C = C).

’Η-NMR (DMSO):

14-13,5 (s), 12,55 (s), 10,54 (s), 8,37 (d), 7,91 (d), 7,67 (d), 7,48 (d), 7,30 (d), 6,86 (d).

-19CZ 285799 B6

Příklad 2C

Příprava dvojlithné soli kyseliny (E)-3-/2-(2-izopropylfenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylové

Při použití výchozího produktu, připraveného v rámci příkladu 1C (317 mg), byla připravena v nadpise uvedená sloučenina (288 mg) ve formě slabě hnědé zbarvené pevné látky.

IR spektrum (nujol) V_max (cm^-1):

3661 (NH, OH), 1610 (C = O).

‘H-NMR (DMSO):

12.1 (s), 9,39 (s), 8,57 (d), 7,57 (s), 7,38-7,28 (m), 7,28-7,10 (m), 3,25 (m), 1,15 (d).

Příklad 2D

Příprava (E)-3-/2-(2-nitrofenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylové kyseliny

Při použití výchozího produktu, připraveného v rámci příkladu ID (440 mg), byla připravena v nadpise uvedená sloučenina (290 mg) ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

IR spektrum (nujol) V_max (cm^-1):

3234 (NH, OH), 1684-1636 (C = O), 1639 (C = C).

’Η-NMR (DMSO):

12.2 (s), 10,51 (s), 8,59 (d), 7,95 (dd), 7,81 (dd), 7,69 (m), 7,48 (d), 7,38-7,28 (m), 7,20 (d).

Příklad 2E

Příprava (E)-3-/2-(2-methyl-4-methoxyfenylaminokarbonyl)ethenyLM,6-dichlorindol-2karboxylové kyseliny

Při použití výchozího produktu, připraveného v rámci příkladu 1E (0,54 g), byla připravena v nadpise uvedená sloučenina (0,39 g) ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

IR spektrum (nujol) V_max (cm^-1):

3279 (NH, OH), 1703-1661 (C = O), 1630 (C = C).

’Η-NMR (DMSO):

12,41 (s), 9,39 (s), 8,26 (d), 7,48 (d), 7,36 (d), 6,90 (d), 6,80 (d), 6,75 (dd), 3,73 (s), 2,19 (s).

Příklad 2F

Příprava (E)-3-/2-(2-hydroxyfenylaminokarbonyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylové kyseliny

Při použití výchozího produktu, připraveného v rámci příkladu 1F (0,34 g), byla připravena v nadpise uvedená sloučenina (0,33 g) ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky.

-20CZ 285799 B6

IR spektrum (nujol) V_max (cm '):

3150 (NH, OH), 1736-1656 (C = O), 1630 (C = C).

'H-NMR (DMSO):

12,56 (s), 9,97 (s), 9,76 (s), 8,24 (s), 7,8 (d), 7,49 (d), 7,30 (d), 6,96 (d), 6,96 (td), 6,88 (dd), 6,79 (td).

Příklad 2G

Příprava (E)-3-/2-(3,4-dimethoxyfenylaminokarbonyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylové kyseliny

Při použití výchozího produktu, připraveného v rámci příkladu 1G (0,41 g), byla připravena v nadpise uvedená sloučenina (0,38 g) ve formě slabě žlutě zbarvené pevné látky.

IR spektrum (nujol) V^ (cm’¹):

3420-2381 (NH), 1690-1680 (C = O), 1620-1607 (C = C).

'H-NMR (DMSO):

13,8-13,6 (s), 12,53 (s), 10,08 (s), 8,23 (d), 7,47 (m), 7,29 (d), 7,20 (dd), 6,89 (d), 6,47 (d), 3,37 (s), 3,70 (s).

Příklad 2H

Příprava (E)-3-/2-(4-ethoxyfenylaminokarbonyl)ethenyLM,6-dichlorindol-2-karboxylové kyseliny IV

Při použití výchozího produktu, připraveného v rámci příkladu 1H (0,25 g), byla připravena v nadpise uvedená sloučenina (0,22 g) ve formě slabě žlutě zbarvené pevné látky.

IR spektrum (nujol) V_max (cm’¹):

3248 (NH, OH), 1663 (C = O), 1632-1610 (C = C).

'H-NMR (DMSO):

13,7 (s), 12,50 (s), 10,04 (s), 8,22 (d), 7,61 (d), 7,47 (d), 7,29 (d), 6,86 (d), 6,74 (d), 3,97 (k),

1,29 (t).

Příklad 21

Příprava (E)-3-/2-(2,4-difluorfenylaminokarbonyl)ethenyl/—4,6-dichlorindol-2-karboxylové kyseliny

Při použití výchozího produktu, připraveného v rámci příkladu II (0,41 g), byla připravena v nadpise uvedená sloučenina (0,37 g) ve formě slabě žlutě zbarvené pevné látky.

IR spektrum (nujol) V^ (cm’¹):

3431-3233 (NH, OH), 1707-1678 (C = O), 1612 (C = C).

'H-NMR (DMSO):

14,0-13,6 (s), 12,54 (s), 9,99 (s), 8,29 (d), 7,97 (m), 7,48 (d), 7,30 (m), 7,29 (d), 7,07 (m), 6,90 (d).

-21 CZ 285799 B6

Příklad 3

Příprava methyl-3-/2-(fenylkarbamoyl)ethinyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylátu

V 18,0 ml 95%ního ethanolu byl rozpuštěn meziprodukt 7 a ke vzniklému roztoku bylo přidáno po kapkách 18,0 ml 5N HC1. Vzniklá směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin. Poté bylo přidáno 50,0 ml ethylacetátu a po oddělení vodné a organické fáze byla organická vrstva promyta vodou (2 x 40 ml), vysušena a chromatograficky přečištěna. Získaná bíle zbarvená pevná látka (140 mg) byla rozpuštěna vTHF (4,0 ml), vodě (2,0 ml) a míchána při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Po ochlazení na teplotu 8 °C bylo přidáno 42 mg LiOH.H₂O a vzniklá směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny, poté nalita do roztoku 0,01 N HC1 a vytřepána s ethylacetátem. Spojené organické fáze byly vysušeny a za sníženého tlaku zahuštěny a získaný zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut s etherem.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (100 mg) ve formě bíle zbarvené pevné látky.

T.L.C. (CE/EA; 70/30): Rf = 0,18.

IR spektrum (nujol) V_max (cm^-1):

3273 (NH), 2220 (C = C), 1686 (C = C), 1636 (C = O).

'H-NMR (DMSO):

13,5 (s), 10,71 (s), 7,68 (m), 7,52 (m), 7,40 (d), 7,35 (m), 7,11 (m), 3,96 (s).

Příklad 4

Příprava 3-/2-(fenylkarbamoyl)-ethinybM,6-dichlorindol-2-karboxylové kyseliny

Směs produktu, připraveného v rámci příkladu 3 (100 mg), tetrahydrofuranu (4,0 ml), vody (2,0 ml) a LiOH.H₂O (39 mg) byla míchána při teplotě 45 °C po dobu 12,0 hodin a poté nalita do 15,0 ml vody. Ktéto směsi byla přidána za míchání po kapkách 0,05 M HC1 (5,0 ml). Získaná sraženina byla odfiltrována a získána v nadpise uvedená sloučenina (63 mg) ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Bod tání: 207 °C.

IR spektrum (nujol) V_max (cm^-1):

3169 (NH-OH), 2240 (C = C), 1745 (C = O), 1661 (C = O).

¹ H-NMR (DMSO):

13,05 (s), 14,0 (s), 12,88 (s), 10,7 (s), 7,67 (d), 7,51 (d), 7,35 (d), 7,33 (m), 7,10 (m).

Příklad 5

Příprava (D,L)-trans-ethyl-3-/2-(2-fenylkarbamoyl)cyklopropyl/-4,6-dichlorindol-2karboxylátu

Stupeň a)

Příprava (D,L)-trans-ethyl-3-/2-(2-feny lkarbamoyl)cyklopropyl/-1 -(2-trimethy Isily lethoxymethyl)-4,6-dichlorindoI-2-karboxylátu

-22 CZ 285799 B6

Ke směsi meziproduktu 8 (0,1 g) a octanu palladnatého (Π) (4,0 mg) v dichlormethanu (10 ml) byl v atmosféře dusíku přidán při teplotě 0 °C za míchání roztok diazomethanu v diethyletheru (8,0 ml/0,125 M). Ze šumění reakční směsi byla získána černě zbarvená pevná látka. Reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 15,0 hodin a po odpaření rozpouštědla a nezreagovaného diazomethanu v atmosféře dusíku byl přidán dichlormethan. Vzniklý zbytek byl odfiltrován přes křemelinu Celíte a za sníženého tlaku zahuštěn. Po přečištění urychlenou chromatografií byla získána směs výchozího materiálu a v nadpise uvedené sloučeniny v poměru 0,3 : 1,0 (86 mg) ve formě slabě žlutě zbarvené pevné látky.

Stupeň b)

Příprava (D,L)-trans-ethyl-3-/2-(2-fenylkarbamoyl)cyklopropyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylátu

K meziproduktu připravenému v rámci výše popsaného stupně a) příkladu 5 (66 mg), rozpuštěného ve 2,0 ml 95%ního ethylalkoholu, byla přidána 5M HC1 (2,0 ml) a vzniklá reakční směs byla za míchání zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin. Po ochlazení byla směs nalita do studené vody (50,0 ml) a vytřepána s ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické fáze byly spojeny, vysušeny a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina.

T.L.C. (CH/EA; 6/4): Rf = 0,32.

IR spektrum (nujol) V_max (cm'¹): 3312 (NH), 1672 (C = O), 1648 (C = O), 1599 (C = C), 1535 (C = C).

'H-NMR (CDCLj):

12,1 (s), 10,2 (s), 7,60 (d), 7,40 (d), 7,28 (t), 7,01 (m), 4,40 (m), 4,25 (m), 2,55 (m), 1,98 (m), 1,49 (m), 1,27 (t), 1,22 (m).

Příklad 6

Příprava (D,L)-trans-3-/2-(fenylkarbamoyl)cyklopropyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylové kyseliny

Při použití výchozího produktu, připraveného v rámci příkladu 5, stupeň b), a LiOH a obecného postupu, popsaného v příkladu 2a, byla získána v nadpise uvedená sloučenina (23 mg) ve formě bíle zbarvené pevné látky.

IR spektrum (nujol) V_max (cm¹):

3271 (NH), 1663-1653 (C = C), 1599 (C = C).

‘H-NMR (DMSO):

13,4 (s), 11,98 (s), 10,11 (s), 7,60 (s), 7,37 (d), 7,27 (t), 7,17 (d), 7,00 (t), 1,97 (m), 1,50 (m), 1,47 (m), 1,2 (m).

-23CZ 285799 B6

Příklad 7

Příprava ethyl-3-/(2-fenylkarbamoyl)-propenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylátu

Meziprodukt 9 (660 mg) byl rozpuštěn v 95%ním ethanolu (6,0 ml) a reagován při zahřívání za refluxu pod zpětným chladičem přes noc s 5N kyselinou chlorovodíkovou (6,0 ml). Poté byl roztok vyjmut s ethylacetátem, promyt s IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou, vysušen, zfiltrován a zahuštěn.

Po přečištění pomocí sloupcové chromatografie byla získána v nadpise uvedená sloučenina (220 mg) ve formě bíle zbarvené pevné látky.

T.L.C. (CH/EA; 7,5/2,5): Rf = 0,30.

'H-NMR (DMSO):

12,48 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,80-7,72 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,32 (k, 2H), 1,79 (d, 3H), 1,30 (t, 3H) ppm.

IR spektrum (nujol) V_max (cm^-1):

3317-3288 (str.NH), 1678 (str.CO).

Příklad 8

Příprava kyseliny 3-/(2-fenylkarbamoyl)-propanyl/—4,6-dichlorindol-2-karboxylové

Produkt (210 mg), připravený v rámci příkladu 7, byl rozpuštěn v 95%ním EtOH a při teplotě 30 °C byl po dobu 1,5 dne reagován s LiOH.H₂O (32 mg) a poté při teplotě místnosti po dobu 2,5 dne. Reakční směs byla poté zahuštěna do sucha a reagována po dobu 2,0 hodin s IN kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá bíle zbarvená sraženina byla odfiltrována, za vysokého vakua vysušena a poté překrystalizována z diethyletheru.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (135 mg) ve formě bíle zbarvené pevné látky.

IR spektrum (nujol) V_max (cm^-1):

3209 (str.NH), 1664 (str.CO).

‘H-NMR:

13,5 (s, 1H), 12,37 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 1,78 (d, 3H), ppm.

Příklad 9

Příprava sodné soli kyseliny (E)-3-/2-(fenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylové

K suspenzi kyseliny (E)-3-/2-(fenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylové (200 mg) v 0,5M hydroxidu sodném (1,01 ml) byl po kapkách přidáván methanol tak dlouho, dokud se roztok nevyčeřil. Po 15 minutách míchání byl roztok odpařen do sucha a vzniklý zbytek byl sušen při 50 °C po dobu 12,0 hodin.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (150 mg) ve formě bíle zbarvené pevné látky.

-24CZ 285799 B6

IR spektrum (nujol) V_max (cm '): 3404-3126 (NH), 1624 (C = O), 1600 (C = C).

‘H-NMR (DMSO):

11,9 (s), 10,06 (s), 8,59 (d), 7,75 (d), 7,44 (d), 7,27 (t), 7,21 (d), 7,10 (d), 6,98 (t).

Příklad 10

Příprava (E)-2-/2-(N,N-diethylamino)ethyl/-3-/2-(fenylaminokarbonyl)ethenyl/—4,6-dichlorindol-2-karboxylátu

Směs (E)-ethyl-3-/2-(fenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylátu (0,3 g) a N,Ndiethylethanolaminu (1,3 g) byla po dobu 20 minut míchána a poté byl přidán uhličitan sodný (0,078 g) a reakční směs byla po dobu 24,0 hodin zahřívána na 70 °C. Poté byl roztok za vakua zahuštěn a ze vzniklého zbytku, který byl ponechán stát v klidu přes noc, byla získána bíle zbarvená sraženina.

Po filtraci a překrystalizování z ethylacetátu byla získána v nadpise uvedená sloučenina (0,13 g) ve formě bíle zbarvené pevné látky.

T.L.C. (DCM/MeOH; 8,2): Rf = 0,65.

IR spektrum (nujol) V_max (cm“¹):

3300 (NH), 1676 (C = O), 1624 (C = C).

^lH-NMR (DMSO):

12,52 (s), 10,18 (s), 8,22 (d), 7,70 (d), 7,50 (d), 7,32 (d), 7,31 (t), 7,04 (t), 6,73 (d), 4,36 (t), 2,75 (t), 2,49 (k), 0,90 (t).

Příklad 11

Příprava (E)-2-/4-(2'-N-morfolin)ethyl/-3-/2-(fenylaminokarbonyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol2-karboxylátu

Směs (E)-ethyl-3-/2-(fenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylátu (400 mg), 4(2-hydroxyethyl)morfolinu (7,0 ml) a kyseliny p-toluensulfonové (15 mg) byla míchána po dobu 120,0 hodin při 130 °C. Poté byla reakční směs zředěna vodou a vytřepána s ethylacetátem (3 x 100 ml). Organické extrakty byly vysušeny, zahuštěny a získaná sraženina poskytla v nadpise uvedenou sloučeninu (110 mg) ve formě bíle zbarvené pevné látky.

T.L.C. (DCM/MeOH; 9/1): Rf = 0,51.

Bod tání: 266-267 °C.

’Η-NMR (DMSO):

10,21 (s), 8,28 (d), 7,75 (d), 7,56-7,35 (d,d), 7,35 (t), 7,08 (t), 6,74 (d), 4,46 (t), 3,54 (m), 2,43 (m), 2,70 (t).

-25CZ 285799 B6

Příklad 12 (a) Příprava (E)-2-(t-butylkarbonyloxymethyl)-3-/2-(fenylaminokarbonyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylátu

Produkt (200 mg), připravený v rámci příkladu 2, byl rozpuštěn ve 4,0 ml DMF a ku vzniklému roztoku byl přidán tetrabutylamonium chlorid (168 mg). Po míchání po dobu 0,5 hodiny byl po kapkách přidán chlormethylpivalát (118 mg) a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin, poté zředěna vodou a vytřepána s ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická fáze byla promyta solankou, vysušena a získán surový produkt, který byl přečištěn urychlenou chromatografií.

Byla získána v nadpise uvedená sloučenina (190 mg) ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Bod tání: 209 °C.

IR spektrum (nujol) V_max (cm^-1): 3383-3308 (NH), 1747 (C = O), 1688 (C = O), 1634-1603 (C = C).

’Η-NMR (DMSO):

12,75 (s), 10,22 (s), 8,22 (d), 7,73 (d), 7,54 (d), 7,36 (d), 7,33 (t), 7,07 (t), 6,79 (d), 6,02 (s), 1,15 (s).

Při použití stejného obecného postupu byly připraveny následující sloučeniny:

(b) Příprava (E)-2-/l-(tetrahydro-4-pyran-4-yl-oxy-karbonyloxy)ethyl/-3-/2-(fenylaminokarbonyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylátu

Ze směsi produktu (200 mg), připraveného v rámci příkladu 2, ve vysušeném DMF (11 ml), benzyltriethylamoniumchloridu (178 mg) a l-(tetrahydro-4—H-pyran—4-yl-oxykarbonyloxy)ethyl chloridu (244 mg) byla po 4 denním míchání při teplotě místnosti získána v nadpise uvedená sloučenina (209 mg) ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Bod tání: 209 °C.

IR spektrum (nujol) V_max (cm^-1):

3300 (NH), 1749 (C = O), 1730 (C = O).

’Η-NMR (DMSO):

12,73 (s), 10,22 (s), 8,21 (d), 7,72 (d), 7,53 (d), 7,34 (d), 7,32 (t), 7,05 (t), 6,90 (k), 6,76 (d), 4,76 (m), 3,72 (m), 1,87-1,53 (m), 1,61 (d).

(c) Příprava (E)-2-/1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl/-3-/2-(fenylaminokarbonyl)ethenyl4,6-dichlorindol-2-karboxylátu

Ze směsi produktu (300 mg), připraveného v rámci příkladu 2, ve vysušeném DMF (8,0 ml), benzyltriethylamoniumchloridu (178 mg) a l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl chloridu (242 mg) byla po 0,5 hodinovém míchání při teplotě místnosti získána v nadpise uvedená sloučenina (170 mg) ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Bod tání: 125 °C.

IR spektrum (nujol) V_max (cm^-1):

3300 (NH), 1730 (C = O).

-26CZ 285799 B6 ’Η-NMR (DMSO):

12,71 (s), 10,21 (s), 8,21 (d), 7,71 (d), 7,51 (d), 7,36-7,26 (m), 7,05 (t), 6,85 (k), 6,76 (d), 4,54 (m), 1,79 (m), 1,51-1,1 (m), 1,6 (d).

(d) Příprava (E)-2-/(methoxykarbonylmethyl)-3-/2-(fenylaminokarbonyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylátu

Ze směsi produktu (200 mg), připraveného v rámci příkladu 2, ve vysušeném DMF (4,0 ml), tetrabutylamonium chloridu (168 mg) a methylchloracetátu (85 mg) byla po míchání po dobu 48,0 hodin při teplotě místnosti získána v nadpise uvedená sloučenina (210 mg) ve formě bělavě zbarvené pevné látky.

Bod tání: 241-242 °C.

IR spektrum (nujol) V_max (cm ’):

3348 (NH), 1749 (C = O), 1672 (C = O), 1634-1610 (C = C).

’Η-NMR (DMSO):

12,8 (s), 10,21 (s), 8,28 (d), 7,72 (d), 7,54 (d), 7,38-7,28 (m), 7,06 (t), 6,48 (d), 5,02 (s), 3,73 (s).

Příklady přípravy farmaceutických přípravků

A. Kapsle/tablety

Účinná složka

Škrob

Mikrokrystalická celulóza

Sodná sůl křížově síťované karboxycelulózy

Magneziumstearát

Aktivní složka je smíchána s ostatními pomocnými přísadami. Směs může být použita pro plnění želatinových kapslí nebo lisována do tabletové formy za použití příslušných matric. Tablety mohou být potahovány za použití konvenčních technologických postupů a obdukce.

B. Tablety

Účinná složka

Laktóza

Mikrokrystalická celulóza

Povidon

Sodná sůl křížově síťované karboxycelulózy

Magneziumstearát

200,00 mg

100,00 mg

28,50 mg

25,00 mg

6,00 mg

1,50 mg

Aktivní složka je smíchána s laktózou, mikrokrystalickou celulózou a částí sodné soli křížově síťované karboxycelulózy. Směs je poté po dispergování ve vhodném rozpouštědle (např. vodě) granulována pomocí Povidonu. Granulát je po vysušení a rozetření smíchán se zbývajícími pomocnými složkami. Směs může být lisována za použití vhodné matrice a tablety potahovány za použití konvenčních technologických postupů a obdukce.

C. Injekční léková forma

Účinná složka Fosforečnan sodný

0,1 - 7,0 mg/ml

1,0-50,0 mg/ml

NaOH qs požadovaného pH (rozmezí 3-10)

Voda pro injekce qs do 1,0 ml

Léková forma může být umístěna ve skle lékovka s pryžovou záklapkou (lékovky, injekční stříkačky) s umělohmotným kovovým uzávěrem (pouze lékovky).

D. Lyofilizovaná pevná léková forma s vhodným rozpouštědlem

Aktivní složka 0,1 -100,00 mg

Manitol qs do 0,02 - 5,00 mg

Tato léková forma je umístěna ve skleněných lékovkách nebo injekčních stříkačkách s pryžovou záklapkou (pouze u lékovek) a s umělohmotným kovovým uzávěrem (pouze u lékovek).

E. Inhalační náplně mg/náplň

Aktivní složka (mikronizovaná) 5,00 mg

Laktóza doplněna do 25,00 mg

Aktivní složka je mikronizována ve fluidním mlýnku na jemné částice ještě dříve, než je smíchána ve vysokoobrátkovém mísícím zařízení s laktózou, vhodnou pro tabletování. Práškovitá směs je naplněna do přiměřených náplní ve formě blistru nebo kapsle, upravených pro použití ve vhodném inhalačním nebo insuflačním zařízení.

Afinita sloučeniny, uváděné ve vynálezu, ku strychninovým, vůči glycinu necitlivým vazebným polohám byla stanovena postupem, který popsal Kishimoto se sp. v časopise Neurochem. 37, 1015-1024 /1981/. Hodnoty pKi, získané u vzorových sloučenin, uvedených ve vynálezu, jsou publikovány v následující tabulce.

Příklad číslo:	pKi
2a	8,5
2f	8,4
2g	8,1
2h	8,3
2i	8,3
2j	8,0
4	7,7
8	8,32

Zkouška schopnosti sloučenin, uváděných ve vynálezu, inhibovat NMDA, zahrnovala testování křečí u myší za použití metody Chiamulera se sp., Psychopharmacology, 102, 551-552 /1990/. V tomto testu byla schopnost sloučeniny inhibovat generalizované křeče vyvolané u myší intracerebroventrikulámí injekcí NMDA, studována pomocí řady různých dávek. Z docílených výsledků byly propočteny dávky, potřebné pro 50% ochranu zvířat před konvulzivními účinky NMDA, které jsou vyjádřeny jako hodnoty ED50 v mg/kg.

Reprezentativní výsledky, získané testováním sloučenin, uvedených ve vynálezu, při intravenózní nebo orální aplikaci, jsou uvedeny v následující tabulce:

-28CZ 285799 B6

Příklad číslo:	ed50 iv	Mg/kg PO
la	0,7	0,3-1,0
4	0,43	3,0
9	0,6	5,98
11	0,3	3,20
12	0,3	10,00

Sloučeniny, uváděné ve vynálezu, jsou při použití terapeutických dávek v podstatě netoxické. Tak například sloučenina, připravená v rámci příkladu 9, nevyvolává při aplikaci potkanům nebo myším v dávkách 3,0-30,0 mg/kg i.v. nebo 30-300 mg/kg perorálně žádné nežádoucí vedlejší efekty.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Indolové deriváty obecného vzorce I kde

   R znamená atom chloru v poloze 4 a 6 indolové skupiny, m znamená 2,

   A znamená ethinylovou skupinu nebo ethenylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami, nebo cyklopropylovou skupinu, substituovanou 1, 2 nebo 3 methylovými skupinami,

   X znamená NH,

   R₂ znamená fenyl, popřípadě substituovaný, jakož i soli a metabolicky labilní estery těchto látek.

   2. Indolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R₂ znamená fenyl.

   3. Indolové deriváty podle nároků 1 a 2, obecného vzorce I v němž A znamená ethinyl, cyklopropyl, případně substituovaný 1, 2 nebo 3 methylovými skupinami, nebo ethenyl, substituovaný 1 nebo 2 methylovými skupinami, jakož i izomery těchto látek a jejich směsi, fyziologicky přijatelné soli a metabolicky labilní estery těchto látek.

   -29CZ 285799 B6

   4. Indolové deriváty podle nároků 1 až 3, obecného vzorce I, v němž A znamená ethinyl nebo 1-methylethenyl v konfiguraci trans.

   5. Indolové deriváty podle nároků 1 nebo 2, obecného vzorce I, v němž A znamená nesubstituovanou ethenylovou skupinu.

   6. Indolové deriváty podle nároku 5, obecného vzorce I, v němž nesubstituovaná ethenylová skupina se nachází v konfiguraci trans a R₂ znamená fenylovou skupinu, substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom fluoru, trifluormethyl, methyl, izopropyl, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina nebo nitroskupina.

   7. Indolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kyselina (E)-3-/2-(fenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylová a její fyziologicky přijatelné soli a metabolicky labilní estery.

   8. Indolový derivát podle nároku 7 ve formě sodné soli.

   9. Indolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kyselina (E)-3-/2-(fenylkarbamoyl)propenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylová a její fyziologicky přijatelné soli a metabolicky labilní estery.

   10. Indolový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, kyselina (E)-3-/2-(fenylkarbamoyl)ethinyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylová a její fyziologicky přijatelné soli a metabolicky labilní estery.

   11. Indolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ze skupiny:

   kyselina (E)-3-/2-(4-ethoxyfenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylová, kyselina (E)-3-/2-(2-hydroxy-5-nitrofenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylová, kyselina (E)-3-/2-(2-methyl-4-methoxyfenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2karbonylová, kyselina (E)-3-/2-(2-isopropylfenylkarbamoyl)ethenyl/—4,6-dichlorindol-2-karbonylová, kyselina (E)-3-/2-(2,4-difluorfenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylová, kyselina (E)-3-/2-(3,4-dimethoxyfenylkarbamoyl)ethenyl/-4,6-dichlorindol-2-karboxylová, jakož i fyziologicky přijatelné soli těchto látek, například soli sodné nebo draselné a také jejich metabolicky labilní estery.

   12. Indolové deriváty podle nároků 1 až 11, obecného vzorce I, pro použití k léčebným účelům.

   13. Použití indolových derivátů podle nároků 1 až 11, obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k antagonizaci excitačních aminokyselin v receptorovém komplexu NMDA.

   -30CZ 285799 B6

   14. Farmaceutický prostředek, určený k antagonizaci excitačních aminokyselin v receptorovém komplexu NMDA, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden indolový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 11 ve směsi s jedním nebo větším počtem fyziologicky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.

   15. Způsob výroby indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

   a) uvede do reakce indolový derivát obecného vzorce II

   C' L JI—CO₂Rj H («0,

   kde

   R₃ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině,

   R, a m mají význam, uvedený v nároku 1, a

   R4 znamená atom vodíku nebo methyl, se sloučeninou fosforu obecného vzorce III (R₅)₃P = CHCOXR₂ (III), kde

   R₅ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, a

   X a R₂ mají svrchu uvedený význam, nebo se sloučeninou fosforu obecného vzorce IV (R₇O)₂OP = CCOXR₂ (IV),

   Ró kde

   X a R₂ mají význam, uvedený v nároku 1,

   R<5 znamená atom vodíku nebo methyl, a

   R₇ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, k zavedení skupiny obecného vzorce ACOXR₂, v níž X a R₂ mají svrchu uvedený význam a A znamená ethenylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami, nebo se

   -31 CZ 285799 B6

   b) uvede do reakce olefín obecného vzorce V kde

   R, R₃, m a R4 mají svrchu uvedený význam, a io Ré a Rg nezávisle znamenají atom vodíku nebo methyl, s diazoderivátem obecného vzorce VI

   N₂ = CHCOXR₂ (VI), kde X a R₂ mají význam, uvedený v nároku 1, za vzniku indolového derivátu obecného vzorce I, v němž A znamená cyklopropylovou skupinu, popřípadě příslušně substituovanou, načež se popřípadě uskuteční jeden nebo větší počet z následujících postupů,

   1) odstranění ochranné skupiny na karboxylové skupině,

   25 2) přeměna výsledného indolového derivátu obecného vzorce I, popřípadě chráněného na karboxylové skupině, na sůl nebo metabolicky labilní ester,

   3) přeměna jednoho indolového derivátu obecného vzorce I, popřípadě chráněného, na jiný derivát nebo na jiný chráněný derivát obecného vzorce I.

   16. Způsob výroby indolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII kde

   R, m, X a R₂ mají svrchu uvedený význam, a

   R₉ znamená trimethylsilylethoxymethylovou skupinu,

   -32CZ 285799 B6 s kyselinou chlorovodíkovou s následným působením báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená ethinylovou skupinu, načež se popřípadě uskuteční jeden nebo větší počet z následujících postupů,

   1) odstranění ochranné skupiny na karboxylové skupině,
2. 2) přeměna výsledného indolového derivátu obecného vzorce I, popřípadě chráněného na karboxylové skupině, na sůl nebo metabolicky labilní ester,
3. 3) přeměna jednoho indolového derivátu obecného vzorce I, popřípadě chráněného, na jiný derivát nebo na jiný chráněný derivát obecného vzorce I.

   17. Indolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k antagonizaci účinku excitačních aminokyselin na receptorový komplex NMDA.