SK120895A3

SK120895A3 - Pyridine derivatives, process for preparing the same and intermediate products in this process and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: SK120895A3
Application number: SK1208-95A
Authority: SK
Inventors: Michael G Wayne; Michael J Smithers; John W Rayner; Alan W Faull; Robert J Pearce; Andrew G Brewster; Richard E Shute; Stuart D Mills; Peter W R Caulkett
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1993-03-29
Filing date: 1994-03-28
Publication date: 1996-06-05
Also published as: EP0825184B1; ZW4294A1; EP0825184A1; GR3027751T3; PL310889A1; FI954616L; JPH08508291A; CN1120334A; NZ262941A; CA2156070A1; ES2159798T3; NO953837L; GB9406143D0; PT825184E; ES2119184T3; CZ250995A3; IL109144A; DK0825184T3; KR100231089B1; TW276254B

Description

Pyridínové deriváty, spôsob ich výroby a medziprodukty v tomto spôsobe a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú

Oblasť techniky

Vynález sa týka skupiny heterocyklických derivátov, ktoré inhibujú adhéziu buniek (napríklad agregáciu doštičiek), spôsobu ich výroby a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.

Doterajší stav techniky

Pri mnohých chorobách prebieha v priebehu ich vývoja adhézia buniek. Napríklad agregácia sa podieľa na vytváraní krvných trombov, ktoré môžu viesť k chorobám ako je trombóza (napríklad mŕtvica a trombotické príhody sprevádzajúce nestabilnú angínu a prechodný ischemický záchvat), infarkt myokardu, ateroskleróza, tromboembolizmus a reoklúzia v priebehu a po ukončení trombolytickej terapie.

Často prevláda domnienka, že agregáciu doštičiek sprostredkováva glykoproteín Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa) membrán doštičiek. Predpokladá sa, že adhézne molekuly, ako je fibrinogén a von Willebrandov faktor, sa viažu na GPIIb/IIIa miesta na susediacich doštičkách, a tým spôsobujú ich agregáciu. Ďalšie adhézne molekuly, o ktorých je známe, že sa viažu na GPIIb/ Hla sú fibronektín, vitronektín a trombospondín.

V súčasnosti sa pri náhodnom vyhľadávaní s prekvapením zistilo, že určité heterocyklické deriváty obsahujúce 4[(4-pyridyl)piperazín-l-ylovú] alebo príbuznú skupinu vykazujú schopnosť inhibovať agregáciu doštičiek a inhibovať väzbu fibrinogénu na GPIIb/IIIa.

V japonskej patentovej prihláške č. 57183738 (Chem. Abs., 98, 125889b) je opísané, že určité pyridínové deriváty, ako je 3-dimetylaminopropyl-4-(4-pyridinylamino)benzoát, vykazujú trombolytickú účinnosť.

SUBSTITUTE SHEET

V európskej patentovej prihláške č. 0244115 je opísané, že niektoré piperazínové deriváty, ako je 4-[4-(4-pyridyl)piperazln-l-yl]benzamid vykazujú antiarytmickú účinnosť.

Ďalej je opísané v J.Chem. Soc. Perkin I, 1983, 973, že možno pripraviť určité anilínoskupinou substituované pyridínové deriváty, ako je 4-(4-karboxyanilíno)pyridín, 4-(4-metoxykarbonylanilíno)pyridin, 4-(4-metoxyanilíno)pyridín a 4(4-hydroxyanilíno)pyridín.

V európskej patentovej prihláške č. 0100158 je opísané, že niektoré 3-pyridylaminoalkylové deriváty, ako je metyl2-[4-(3-pyridylaminometyl)fenoxy]acetát (príklad 2 uvedenej prihlášky), vykazujú inhibičnú účinnosť voči tromboxan A₂ syntetáze, a že tieto zlúčeniny môžu mať význam ako protizápalové činidlá, ako inhibítory agregácie doštičiek, ako činidlá proti vredom, ako činidlá proti hypertenzii a ako inhibítory metastazovania nádorových buniek.

Podstata vynálezu

Podlá jedného uskutočnenia vynález teda opisuje zlú ceniny všeobecného vzorca I

v ktorom

SUBSTITUTE SHEET

2a

M² predstavuje skupinu -NR³-, kde R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo predstavuje skupinu -NR⁴-D-TR^S, kde (i) T znamená atóm dusíka,

D predstavuje skupinu CH^CO, CH₂SO₂, alebo alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka prípadne substituovanú karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, ktorá obsahuje v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxymetylovou skupinou, ktorá obsahuje v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, a

R·⁴ a R^s spolu znamenajú alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka alebo skupinu CH^CO, alebo každý z týchto symbolov nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (ii) T znamená skupinu CH,

D predstavuje skupinu CH₂CO, CH₂CH₂NH, alkylénovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka prípadne substituovanú karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou, ktorá obsahuje v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alebo alkylénoxyskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, a

R^A a R^s spolu znamenajú alkylénovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo (iii) R⁴ a -D-TR^S- spolu tvoria alkenylénovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka,

X¹ predstavuje väzbu alebo alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkylénfenylénovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, fenylénoxyskupinu, fenylénoxymetylénovú skupinu, fenylénkarbonylovú skupinu, skupinu fenylénCONH, alkylénkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, alkylénkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka substituovanú benzylovou skupinou alebo phydroxybenzylovou skupinou, metylidénpyrolidín-l-ylacetylovú skupinu, alkylénkarbonyloxyskupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, skupinu alkylénCONH obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, skupinu alkylénCONHalkylénCO obsahujúcu v každej alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, skupinu alkylénCONHalkylénCONH obsahujúcu v každej alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, skupinu benzylalkylénCONH obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, alkylénoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkylénoxyalkylénovú skupinu obsahujúcu v každej alkylénovej časti l až 2 atómy uhlíka, alkylénoxyalkylénkarbonylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, skupinu alkylénCH(OH) obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, alebo, pokiaľ M² znamená skupinu -NR⁴-D-TR^S-, karbonylovú skupinu, karbonylalkylénovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu CONH, skupinu alkylénNHCO obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka alebo skupinu CONHalkylén obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, alebo, pokiaľ T znamená skupinu CH, oxyskupinu, oxyalkylénovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, oxyalkylénkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka alebo oxyalkylénfenylénovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, alebo X¹ spoločne s M² môžu tvoriť skupinu vzorca

Z^x a z^Xa nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyloxylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylsulfonylaminoskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, ptoluénsulfonylaminoskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 4 atómami uhlíka, alebo majú vždy niektorý z významov uvedených pre X²-A^x,

X² znamená väzbu alebo alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, oxyalkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, oxyalkylénovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, oxyalkenylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, tioalkylénovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, SO^alkylénovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, aminoalkylénovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, SO^NHalkylénovú skupinu s l až 3 atómami uhlíka, NR^2XCOalkylénovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka (kde R²¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu) alebo CONR^2X alkylénovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, pričom vo všetkých týchto skupinách môže byť alkylénová skupina prípadne substituovaná alkenylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, fenylalkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupinou fenylalkylNHCO obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, karboxylakylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, fenylalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, fenylsulfonylalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminoskupinou alebo skupinou všeobecného vzorca NR¹²XR⁶, kde

X znamená skupinu S0₂, CO alebo C0₂,

R¹² predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a

R^e znamená alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu obsahujúcu v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, morfolínoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, piperidínoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-alkylpiperidínoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka,

A¹ predstavuje karboxylovú skupinu alebo jej metabolický labilný ester alebo amid, a

R^X3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo atóm halogénu, a ich farmaceutický prijatelné soli, s tým, že X^z nepredstavuje väzbu, pokiaľ X¹ znamená väzbu.

Bez toho, aby bol vynález viazaný teóriou, existuje domienka, že atóm dusíka v pyridylovej skupine pôsobí ako náhrada za silne zásaditú guanidínovú skupinu v arginíne. Predpokladá sa, že funkciu atómu dusíka, ktorý je naviazaný na pyridyl, v skupine označenej symbolom M², je prispievať k schopnosti atómu dusíka v pyridylovej skupine, aby fungoval ako zásada. Napríklad v prípade 4-(4-pyridyl)piperazín-l-ylovej skupiny sa predpokladá, že atóm dusíka v piperazín-l-ylovej skupine prispieva k schopnosti atómu dusíka v pyridylovej skupine, aby fungoval ako zásada, ako je to znázornené nižšie:

=\

N-H .=/

N-H .+

Ako príklady významov skupiny -NR³-, pokiaľ R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, možno uviesť skupinu NH a metyliminoskupinu.

Medzi príklady významov skupiny -NR*-D-TR^S-, pokiaľ T znamená atóm dusíka, patrí 5-oxoimidazolidín-l,3-diylová,

2-oxopiperazín-l,4-diylová, 2,6-dioxopiperazín-l,4-diylová, 1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazín-2,5-diylová, piperazín-1,4-diylová,

2-karboxypiperazín-l,4-diylová, 3-karboxypiperazín-l,4-diylová, 2-metoxykarbonylpiperazín-l,4-diylová, 3-metoxykarbonylpiperazín-1,4-diylová, 2-metoxymetylpiperazín-l,4-diylová, 3metoxymetylpiperazín-l,4-diylová a N-2-(N'-metylamino)etyl(N-mety1)aminoskupina.

SDBSTITUTE SHEET

Ako príklady významov skupiny -NR⁴-D-TR^S-, pokial T znamená skupinu CH, možno uviesť pyrolidín-3,1-diylovú, 3oxopyrolidín-4,l-diylovú, 2-karboxypyrolidín-4,1-diylovú, 2metoxykarbonylpyrolidín-4,1-diylovú, 2-etoxykarbonylpyrolidín4,1-diylovú, piperidín-3,1-diylovú, piperidín-4,1-diylovú, piperazín-2,4-diylovú a morfolín-2,4-diylovú skupinu.

Príkladom skupiny všeobecného vzorca -NR⁴-D-TR^S-, v ktorom R⁴ a -D-TR^S- spolu tvoria alkenylénovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, je 1,2,3-6-tetrahydropyridin-4,1-diylová skupina.

Výhodnými významami M² sú najmä piperazín-l,4-diylová, piperidín-4,1-diylová a 2-oxopiperazín-l,4-diylová skupina.

Medzi príklady významov symbolu X¹ patrí väzba, metylénová, etylénová, propylénová, 1-metyletylénová, etenylénová, etinylénová, metylénfenylénová, fenylénoxylová, fenylénoxymetylénová, fenylénkarbonylová skupina, skupina fenylénCONH, metylénkarbonylová, etylénkarbonylová, 1-metyletylénkarboxylová, etylidénkarbonylová, 2-propylidénkarbonylová, benzylmetylénkarbonylová, p-hydroxybenzylmetylénkarbonylová, metylidénpyrolidín-l-ylacetylová, metylénkarbonyloxylová skupina, skupina metylénCONH, metylénCONHmetylénCONH, benzylmetylénCONH, metylénoxyskupina, etylénoxyskupina, propylénoxyskupina, butylénoxyskupina, metylénoxymetylénová skupina, metylénoxymetylénkarbonylová skupina, skupina metylénCH(OH) a pokiaľ M² predstavuje skupinu -NR⁴-D-TR^S-, karbonylová, karbonylmetylénová, karbonyletylénová skupina, skupina CONH, metylénNHCO, CONHmetylénová skupina a pokiaľ T znamená skupinu CH, oxyskupina, oxymetylénová skupina, skupina metylénNHCO, oxymetylénkarbonylová skupina a oxymetylénfenylénová skupina.

Medzi najmä výhodné významy symbolu X¹ patrí väzba metylénkarbonylová, etylénkarbonylová, etylidínkarbonylová, karbonylová, karbonyletylénová skupina, metylénoxy-skupina, etylénoxyskupina a pokial M² predstavuje skupinu -NR*-D-TR^S- a T znamená skupinu CH, oxyskupina.

Z¹ sa s výhodou nachádza v orto-polohe vzhľadom na X², to znamená v polohe 2 alebo 6. Medzi príklady fenylénových skupín prípadne substituovaných Z¹ a Z^Xa patrí 1,4-fenylénová,

2-metoxy-l,4-fenylénová, 3-metoxy-1,4-fenylénová, 2,6-dichlór1,4-fenylénová, 2,6-diterc.butyl-l,4-fenylénová, 2-karboxymetoxy-1,4-fenylénová, 2-metoxykarbonylmetoxy-l,4-fenylénová, 2etoxykarbonylmetoxy-1,4-fenylénová, 3-metyl-l,4-fenylénová, 2metyl-1,4-fenylénová, 3-metoxykarbonylmetoxy-l,4-fenylénová,

2- alyl-l,4-fenylénová, 2-propyl-l,4-fenylénová, 2-nitro-l,4fenylénová, 3-etoxykarbonylmetoxy-l,4-fenylénová, 3-karboxymetoxy-1,4-fenylénová a 2-terc.butyloxykarbonylmetyloxy-l,4fenylénová skupina.

Ako príklady významov Z^x a Z^xa možno uviesť atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru a brómu, metylovú, etylovú, propylovú, terc.butyloovú, alylovú, metoxylovú skupinu, metyltioskupinu, alyloxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, metoxykarbonylovú, karboxymetoxylovú, metoxykarbonylmetoxylovú, etoxykarbonylmetoxylovú a terc.butyloxykarbonylmetoxylovú skupinu.

Medzi príklady významov symbolu X² patrí väzba metylénová, etylénová, etenylénová, oxymetylénová, 2-oxyetylénová,

3- oxypropylénová, 2-oxyprop-2-ylénová, 4-oxybutylénová, 5-oxypentylénová, tiometylénová, aminometylénová, karboxamidometylénová, 2-karboxamidoetylénová, 2-fenyletylidénová, oxy(metoxykarbonyl)metylénová, l-(2-karboxyetyl)etylénová, l-(benzyloxykarbonyl)etylénová skupina, a skupiny všeobecného vzorca CH₂CH(NR^X2XR^e), ako je l-(butylsulfonylamino)etylénová skupina [CH_aCH(NHSO₂CH₂CH₂CH₂CH₃)], l-(metylsulfonylamino)etylénová skupina, l-(benzylsulfonylamino)etylénová skupina, l-(p-toluénsulfonylamino)etylénová skupina, 2-(butylsulfonylamino)etylénová skupina, 2-(p-toluénsulfonylamino)etylénová skupina, 3oxy-(1-(butylsulfonylamino)propylénová) skupina, 2-karboxamido-(2-fenyl)etylénová skupina a 2-karboxamidopropylénová skupina.

Ako príklady významov symbolu R^X3 možno uviesť atóm vodíka, metylovú skupinu, metoxyskupinu a atóm chlóru. S výhodou R^X3 znamená atóm vodíka.

Možno odlíšiť dve výhodné podskupiny zlúčenín všeobecného vzorca I. Jednu z týchto skupín tvoria tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých X¹ znamená väzbu. V tejto podskupine X² výhodne predstavuje oxyalkylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo oxyalkylénovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, najmä oxypropylénovú skupinu, prípadne substituovanú na alkylénovej skupine, ako je definované vyššie. Druhú podskupinu tvoria tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých X² predstavuje oxymetylénovú skupinu. V tejto podskupine X¹ s výhodou znamená metylénkarbonylovú skupinu.

Medzi príklady najmä výhodných zlúčenín patria zlúčeniny z tu uvedených príkladov 1, 2, 153, 154 a 155.

3, 4, 25, 26, 35, 396, 152, labilných esterov ako deriestery vytvorené s alkoholMedzi príklady metabolický vátov karboxylovej skupiny patria mi, ako sú alkanoly s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad meťanol, etanol, propanol a izopropanol, indanolom, adamantolom, alkanoyloxyalkanolmi obsahujúcimi v alkanoyloxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkanolovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ako je pivaloyloxymetyl, s glykolamidmi, (S-metyl-2-οχοl,3-dioxol-4-yl)metylalkoholom, a alkyloxykarbonylalkanolmi obsahujúcimi v alkyloxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkanolovej časti 1 až 4 atómy uhlíka. Treba vziať do úvahy, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Z¹ predstavuje hydroxylovú skupinu, môžu tvoriť vnútorné estery.

Medzi príklady metabolický labilných amidov ako derivátov karboxylovej skupiny patria amidy vytvorené s amoniakom a amínmi, ako sú alkylamíny s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylamín, dialkylamíny obsahujúce v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylamíny obsahujúce v alkoxylovej časti l až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uh11 líka, ako je metoxyetylamín, fenylalkylamíny obsahujúce v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, ako je benzylamín, a s aminokyselinami, ako je glycín alebo jeho ester.

Treba vziať do úvahy, že niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I sú vo forme enantiomérov. Je zrejmé, že vynález zahrňuje ľubovoľný enantiomér, ktorý má tú vlastnosť, že inhibuje agregáciu doštičiek a väzbu adhéznych molekúl na GPIIb/ Hla, či už je prítomný v zmesi s iným enantiomérom (napríklad v racemickej zmesi), alebo v podstate bez ďalšieho enentioméru.

V tomto opise používané termíny alkyl, alkylén, alkenylén alebo alkinylén zahrňuje rozvetvené a nerozvetvené skupiny. Avšak tam, kde sú použité špecifické termíny, napríklad propyl, izopropyl alebo propylén, tieto termíny indikujú, či je skupina rozvetvená alebo nie. Diradikály, napríklad 2-oxopiperazín-1,4-diyl, sú číslované vychádzajúc z toho, že všeobecný vzorec I sa číta sprava doľava, s tým, že skupina A¹ je na pravej strane, ako je znázornené vyššie vo všeobecnom vzorci I.

Tak napríklad 2-oxopiperazín-l,4-diyl označuje skupinu:

Treba vziať do úvahy, že v tomto opise poradie dvoch čísel bezprostredne predchádzajúcich termín diyl v názve diradikálu označuje orientáciu diradikálu v zlúčenine všeobecného vzorca I. Prvé číslo teda označuje polohu v diradikále, ktorá je najbližšie skupine A³-.

Medzi konkrétne farmaceutický prijateľné soli patria napríklad soli s kyselinami poskytujúcimi fyziologicky prijateľné anióny, ako sú soli s minerálnymi kyselinami, napríklad s halogénvodíkovými kyselinami (ako je kyselina chlorovodíková a bromovodíková), kyselinou sírovou alebo alebo kyselinou fosforečnou, a soli s organickými kyselinami, napríklad kyselinou trifluóroctovou. Medzi ďalšie farmaceutický prijateľné soli patria napríklad soli s anorganickými zásadami, ako sú soli s alkalickými kovmi a kovmi alkalických zemín (napríklad sodné soli), amónne soli, a soli s organickými amínmi a kvartérnymi zásadami vytvárajúcimi fyziologicky prijateiné katióny, ako sú soli s metylamínom, dimetylamínom, trimetylamínom, etylidéndiamínom, piperidínom, morfolínom, pyrolidínom, piperazínom, etanolamínom, trietanolamínom, N-metylglukamínom, tetametylamónium-hydroxidom a benzyltrimetylamónium-hydroxidom.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález opisuje spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, alebo ich metabolický labilného esteru alebo amidu, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, ktorý spočíva v tom, že sa:

(A) Na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom M²predstavuje skupinu NR³ alebo -NR⁴-D-NR^S-, podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca II

-M -H [ID alebo jej adičná soľ s kyselinou, so zlúčeninou všeobecného vzorca III

(III) v ktorom U¹ znamená odštiepitelný atóm alebo skupinu.

Medzi príklady významov symbolu U^x patrí atóm halogénu, ako je chlór alebo bróm, a hydrokarbylsulfonyloxyskupina, ako je metánsulfonyloxyskupina a p-toluénsulfonyloxyskupina. Pokiaľ skupinou X¹, na ktorú je skupina U¹ naviazaná, je karbonylová skupina, môže U¹ tiež predstavovať hydroxylovú skupinu alebo jej reaktívny derivát. Medzi príklady reaktívnych derivátov hydroxylovej skupiny patria acyloxyskupiny, ako je acetyloxyskupina, a skupiny vytvárané in situ reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom U¹ znamená hydroxylovú skupinu, s peptidickým kondenzačným činidlom. Medzi príklady peptidických kondenzačných činidiel patria karbodiimidy, ako je

1,3-dicyklohexylkarbodiimid, výhodne v kombinácii s 1-hydroxybenzotriazol-hydrátom.

Medzi príklady adičných solí s kyselinami patria napríklad hydrochloridy.

Reakciu možno účelne uskutočňovať pri teplote v rozmedzí od -10 do 120 °C, výhodne od 10 do 100 °C. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria napríklad étery, ako je tetrahydrofurán, amidy, ako je dimetylformamid, nitrily, ako je acetonitril, halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, a alkoholy, ako je etanol alebo izopropanol.

Za určitých okolností, napríklad pokiaľ sa ako východiskový materiál použije adičná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca II s kyselinou, alebo pokiaľ je zlúčenina všeobecného vzorca II relatívne nereaktívna, je možné reakciu výhodne uskutočňovať v prítomnosti zásady. Medzi príklady vhodných zásad patria terciárne amíny, ako je trietylamín, a hydroxidy, uhličitany a hydrogénuhličitany alkalických kovov, ako je hydroxid, uhličitan alebo hydrogénuhličitan sodný alebo draselný. Pokiaľ je zlúčenina všeobecného vzorca II relatívne nereaktívna, je možné účelne použiť silnú zásadu, ako je hydrid alkalického kovu, napríklad hydrid draselný.

(B) Na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A¹predstavuje karboxylovú skupinu, sa rozloží ester všeobecného vzorca IV

CCOR' (IV) v ktorom R²° znamená chrániacu skupinu pre karboxylovú skupinu.

Skupinou R²° môže byť ľubovoľná bežná chrániaca skupina karboxylovej skupiny, ktorú možno odstrániť bez narušenia ďalších častí molekuly. Medzi príklady chrániacich skupín karboxylovej skupiny patria alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka (ako je metylová, etylová, propylová alebo terc.butylová skupina), fenylová a benzylová skupina, pričom fenylový zvyšok v ľubovoľnej z týchto skupín môže prípadne niesť 1 alebo 2 atómy halogénov, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nitroskupiny.

Rozklad možno uskutočňovať použitím ľubovoľného jedného alebo viacerých bežných činidiel a v podmienkach známych v odbore pre prevádzanie karboxylových esterov na karboxylové kyseliny. Tak napríklad možno rozklad účelne uskutočňovať pomocou hydrolýzy katalyzovanej zásady, napríklad za použitia hydroxidu alkalického kovu, ako je hydroxid lítny, draselný alebo sodný, alebo terciámeho amínu, ako je trietylamín, v prítomnosti vody. Hydrolýzu katalyzovanou zásadou možno účelne uskutočňovať v prítomnosti rozpúšťadla, ako je alkohol, napríklad metanol alebo etanol, alebo éter, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán. Alternatívne možno rozklad uskutočňovať pomocou hydrolýzy katalyzovanej kyselinou, napríklad použitím vodnej kyseliny octovej alebo kyseliny trifluóroctovej. Teplota sa účelne pohybuje v rozmedzí od -10 do 100 °C, napríklad od 10 do 50 °C. Pokiaľ je alkoholovým zvyškom terc.butyl, možno ich tiež účelne odstrániť zahrievaním, napríklad na teplotu v rozmedzí od 80 do 150 °C, a to samotné zlúčeniny alebo v prítomnosti vhodného riedidla, ako je difenyléter alebo difenylsulfón. Benzylovú skupinu možno účelne odstrániť katalytickou hydrogenáciou, napríklad hydrogenáciou v prítomnosti paladia na uhlí, pri teplote v rozmedzí od -10 do 100 °C v prítomnosti rozpúšťadla, ako je alkohol, napríklad metanol alebo etanol.

(C) Podrobí sa reakcii zlúčenina všeobecného vzorca VII

(VII) v ktorom U³ predstavuje odštiepiteľný atóm alebo zlúčeninou všeobecného vzorca VIII skupinu, so

(VIII) alebo s adičnou soľou tejto zlúčeniny s kyselinou.

Medzi príklady významov symbolu U³ patria atómy halogénov, ako je chlór alebo bróm, a kyanoskupina.

Medzi príklady adičných solí s kyselinou patria napríklad hydrochloridy.

Reakciu možno účelne uskutočňovať pri teplote v rozmedzí od -10 do 120 °C, výhodne od 10 do 100 °C. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria napríklad étery, ako je tetrahydrofurán a dioxán, amidy, ako je dimetylformamid, nitrily, ako je acetonitril, halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, alkoholy, ako je etanol a voda.

Za určitých okolností, napríklad pokiaľ sa ako východiskový materiál použije adičná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca VIII s kyselinou, možno reakciu výhodne uskutočňovať v prítomnosti zásady. Medzi príklady vhodných zásad patria terciárne amíny, ako je trietylamín, a hydroxydy, uhličitany a hydrogénuhličitany alkalických kovov, ako je hydroxid, uhličitan alebo hydrogénuhličitan sodný alebo draselný.

(D) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom X¹predstavuje skupinu CONH, sa podrobí reakcii príslušná kyselina karboxylová všeobecného vzorca IX

.la (IX) v ktorom X^Xa znamená zvyšok kyseliny karboxylovej, alebo jej reaktívny derivát, s vhodným amínom všeobecného vzorca X

(X) v ktorom X^lto znamená zvyšok aminoskupiny.

Medzi príklady významov symbolu X^la skupiny alkylénCOOE obsahujúci v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, benzylalkylénCOOH obsahujúci v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, a COOH. Medzi príklady významov symbolu x^lto patria skupiny

H_aN a H^Nalkylén obsahujúci v alkylénovej časti 1 až 3 atómy uhlíka.

Medzi príklady reaktívnych derivátov zlúčenín všeobecného vzorca IX patria acylhalogenidy, ako sú chloridy a bromidy, a skupiny vytvárané in situ reakciou zvyšku kyseliny karboxylovej s peptidickým kondenzačným činidlom, ako je karbodiimid, napríklad 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, výhodne v kombinácii s l-hydroxybenzotriazol-hydrátom.

Reakcie sa účelne uskutočňujú pri teplote v rozmedzí od 0 do 100 °C. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria halogenované^uhľovodíky, ako je dichlórmetán, amidy, ako je dimetylformamid a terciárne amíny, ako je trietylamín.

(E) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom X¹predstavuje alkenylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca XI

v ktorom X^lc predstavuje príslušnú skupinu obsahujúcu aldehyd, s vhodným Wittigovým činidlom všeobecného vzorca XII

(XII) v ktorom X^1<a znamená triarylfosfonylalkylénovú skupinu, ako je trifenylfosfonylmetylénová skupina.

Reakcia sa účelne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od -20 do 50 °C, výhodne od 0 do 25 ^eC. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria étery, ako je tetrahydrofurán, sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid a aromatické uhľovodíky, ako je toluén.

(F) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom X^xpredstavuje oxy- (éterovú) väzbu, sa podrobí reakcii príslušná zlúčenina všeobecného vzorca XIII

(XIII) s príslušnou zlúčeninou všeobecného vzorca XIV

v ktorých jeden zo symbolov X^xe a X^xl? predstavuje zvyšok alkoholovej skupiny, a druhý znamená zvyšok alkoholovej skupiny alebo skupiny obsahujúcej odštiepiteľný atóm alebo skupinu.

Pokial oba symboly Χ^χθ a X^x£ predstavujú zvyšky alkohových skupín, možno reakciu účelne uskutočňovať v prítomnosti dehydratačného činidla, ako je dietylazodikarboxylát-trifenylfosfín. Medzi vhodné rozpúšťadlá pre reakciu patria étery, ako je tetrahydrofurán a amidy, ako je dimetylformamid. Reakcia sa účelne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od o do 50 °c.

(G) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom X²predstavuje skupinu CH₂CH(NHXR⁶), sa podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca XV

v ktorom X^2a znamená skupinu CH^CHÍNH^), alebo jej adičnú soľ s kyselinou, so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI

R*.X.Z⁴ (XVI) v ktorom U⁴ predstavuje odštiepiteľný atóm alebo skupinu.

Medzi príklady významov symbolu U⁴ patrí atóm halogénu, ako je chlór alebo bróm. Medzi príklady adičných solí s kyselinami patrí napríklad hydrochlorid. Reakciu možno účelne uskutočňovať pri teplote v rozmedzí od -10 do 120 °C, výhodne od 10 do 100 °C. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria napríklad étery, ako je tetrahydrof urán, amidy, ako je dimetylf ormamid, nitrily, ako je acetonitril, halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán a alkoholy, ako je etanol. Reakcia sa účelne uskutočňuje v prítomnosti zásady, napríklad terciárneho amínu, ako je trietylamín.

(H) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom X²znamená oxyalkylénovú alebo oxyalkenylénovú skupinu sa podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca XVIII

(XVIII) s príslušnou zlúčeninou všeobecného vzorca XIX

X^2ea-A^x (XIX) v ktorých X^2C predstavuje hydroxylovú skupinu alebo jej reaktívny derivát (ako je halogenid) a X^2ca znamená hydroxyalkylénovú alebo hydroxyalkenylénovú skupinu alebo jej reaktívny derivát (ako je halogenid, napríklad bromid).

Reakcia sa účelne uskutočňuje v prítomnosti silnej zásady, ako je hydrid alkalického kovu, napríklad hydrid sodný. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria amidy, ako je dimetylformamid. Reakcia sa účelne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od 0 do 100 °c.

(I) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom X²predstavuje skupinu CONHalkylén, sa podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca XX

s príslušnou zlúčeninou všeobecného vzorca XXI

X^2f-A^x (XXI) v ktorých X^2e predstavuje karboxylovú skupinu alebo jej reaktívny derivát (ako je acylhalogenid, napríklad acylchlorid, alebo anhydrid), a X^2f znamená aminoalkylénovú skupinu, alebo jej adičnú sol s kyselinou (ako je hydrochlorid).

Medzi vhodné rozpúšťadlá patria halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, amidy, ako je dimetylformamid a terciárne amíny, ako je trietylamín. Reakcia sa účelne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od 0 do 100 °C.

(J) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom X^xpredstavuje skupinu CONH alebo CONHalkylén sa podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII

(XXII) v ktorom X^x<5r znamená väzbu alebo alkylénovú skupinu.

Reakcia sa účelne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od 0 do 100 °C. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán.

(K) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom X^xznamená alkylénkarbonyloxyskupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, sa podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca XXVI

„1k (XXVI) v ktorom X^xlc znamená alkylénkarboxylovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka alebo jej reaktívny derivát, so zlúčeninou všeobecného vzorca XXVII

HO

(XXVII)

Reakcia sa účelne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od O do 100 °C. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán.

(L) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom X¹predstavuje alkylénkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, sa podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca XXVIII

v ktorom X¹¹ znamená alkylénkarboxylovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, alebo jej reaktívny derivát, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI, v prítomnosti Lewisovej kyseliny.

Medzi príklady vhodných Lewisových kyselín patrí chlorid hlinitý. Ako príklady reaktívnych derivátov zlúčenín všeobecného vzorca XXVIII možno uviesť halogenidy, ako sú chloridy.

Reakcia sa účelne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od -10 do 50 °C. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán.

(M) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom X³znamená skupinu NR^axCOalkylén obsahujúci v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, sa podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca XXIX

(XXIX) so zlúčeninou všeobecného vzorca XXX

X²¹¹-A (XXX) v ktorom X²¹¹ predstavuje karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, alebo jej reaktívnym derivátom.

Medzi príklady reaktívnych derivátov zlúčenín všeobecného vzorca XXX patria halogenidy, ako sú chloridy a anhydridy.

Reakcia sa účelne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od 0 do 100 °C. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria amidy, ako je dimetylformamid.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I možno premeniť na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I použitím bežných postupov. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X¹znamená alkylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka možno pripraviť hydrogenáciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X¹ predstavuje alkenylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka. Hydrogenáciu možno uskutočňovať napríklad v prítomnosti paladia na uhlí a vo vhodnom rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad etanol. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X¹ predstavuje skupinu alkylénCH(OH) obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, možno pripraviť redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X¹znamená alkylénkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 3 atómy uhlíka. Redukciu možno uskutočňovať napríklad za použitia borohydridu alkalického kovu, ako je nátriumborohydrid.

Medziprodukty používané vo vyššie uvedených postupoch sú známe alebo ich možno pripraviť pomocou spôsobov analogických so známymi spôsobmi na prípravu zlúčenín.

Tak zlúčeniny všeobecného vzorca IV možno pripraviť spôsobmi analogickými s tu uvádzanými spôsobmi (A) a (C) až (G), ale počnúc od príslušne chránených východiskových materiálov. Treba vziať do úvahy, že niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca IV sú zlúčeninami podlá vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom M² predstavuje 2-oxopiperazín-l,4-diylovú skupinu, možno pripraviť reakciou piperazinónu so zlúčeninou všeobecného vzorca VII.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XV možno pripraviť odstránením chrániacich skupín zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XVII

v ktorom X^2to predstavuje skupinu CH₂CH(NHR^X1) a R^1X znamená skupinu chrániacu amínovú skupinu.

Medzi príklady skupín chrániacich amínovú skupinu patria oxykarbonylové skupiny, ako je benzyloxykarbonylová skupina. Benzyloxykarbonylovú skupinu možno účelne odstrániť napríklad hydrogenáciou v prítomnosti paladium-karbonylu, ako je paladium na uhlí.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII možno pripraviť spôsobom analogickým s prípravou zlúčeniny všeobecného vzorca I, ale počnúc od príslušného východiskového materiálu. Napríklad, ak sa má získať zlúčenina všeobecného vzorca XVII, v ktorom X¹ predstavuje metylénoxyskupinu, možno ju pripraviť spôsobom analogickým s tu opísaným spôsobom (F), pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca XIII a príslušného N-chráneného derivátu tyrozinu ako východiskových materiálov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII možno pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII so zlúčeninou všeobecného vzorca XXIII

v ktorom X^2<3 znamená hydroxylovú skupinu alebo jej chránený derivát (napríklad metoxylovú skupinu), ak je to nutné, s nasledujúcim odstránením ľubovoľnej chrániacej skupiny (napríklad reakciou s kyselinou bromovodíkovou) a, ak je to žiadúce, premenou hydroxylovej skupiny na jej reaktívny derivát pomocou známeho postupu.

Rad medziproduktov, napríklad zlúčeniny všeobecných vzorcov XV, XVII a XVIII, a zlúčeniny všeobecných vzorcov II a VIII, v ktorých M² predstavuje 2-oxopiperazín-l,4-diylovú skupinu, sú nové a tvoria ďalšie uskutočnenie vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno previesť na ich farmaceutický prijateľné soli alebo/a metabolický labilné estery alebo amidy pomocou spôsobov známych v odbore. Napríklad farmaceutický prijateľnú sol možno vytvoriť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyselinou schopnou poskytovať fyziologicky prijateľný anión, alebo so zásadou schopnou poskytovať fyziologicky prijateľný katión. Farmaceutický prijateľný metabolický labilný ester alebo amid možno vytvoriť esterifikáciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, použitím bežných postupov, alebo reakciou kyseliny alebo jej reaktívneho derivátu s príslušným amínom.

Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I inhibovať- agregáciu doštičiek možno demonštrovať pomocou štandardného testu (a), založeného na teste, ktorý opísal Born (Náture, 1962, 194, 927-929), ktorý zahrňuje:

(i) agregáciu ľudskej citrátovanej plazmy bohatej na doštičky pridaním adenozíndifosfátu (ADP) na vytvorenie krivky znázorňujúcej odpoveď na dávku (dose-response curve), (ii) vytvorenie krivky znázorňujúcej odpoveď na dávku pre agregáciu doštičiek stimulovanú ADP v prítomnosti zvyšujúcich sa množstiev testovanej zlúčeniny (všeobecne v rozemdzí 10^-sM až 10“¹⁰ M), a (iii) výpočet hodnoty pA_z indukujúcej schopnosť testovaných zlúčenín inhibovať agregáciu doštičiek, spriemerované na niekoľko koncentrácií, z vypočítanej 50 % hodnoty odpovede na agregáciu vyvolanú ADP v prítomnosti a neprítomnosti testovanej zlúčeniny.

Test (a) možno modifikovať pre stanovenie účinkov testovanej zlúčeniny ex vivo na agregáciu doštičiek z krvi človeka po podaní testovanej zlúčeniny laboratórnemu zvieraťu, ako je potkan, králik, morča, myš alebo pes. Napríklad skupinám štyroch vyhladovaných potkanov-samcov Alderley Park Wistar sa orálne podá testovaná zlúčenina alebo príslušná nosná látka, vo vhodných časových intervaloch (1, 3, 5 a 8 hodín po dávke) sa zvieratá anestetizujú fluotanom a zbavia sa krvi vpichom do srdca. Krv sa odoberie do 3,2 % citrátu (1 diel na 9 dielov neporušenej krvi) a centrifugáciou pri 4500 x g v priebehu 10 minút sa pripraví plazma chudobná na doštičky (platelet poor plasma, ppp).

Ľudská krv sa odoberie do 3,2 % trinátrium-citrátu (1 diel na 9 dielov neporušenej krvi) a centrifúguje pri 200 x g v priebehu 15 minút, aby sa získala plazma bohatá na doštičky (platelet rich plasma, prp).

Rovnaké objemy (125 μΐ) potkanej ppp a ľudskej prp sa spolu zmiešajú, pridá sa ADP a celá zmes sa inkubuje pri teplote 37 °c a mieša pri 900 otáčkach za minútu v prístroji na meranie agregácie doštičiek BioData platelet aggregometer. Agregácia sa vyvolá ADP a vypočítajú sa hodnoty agonistu EC_so pre zmesi ľudskej prp a potkanej ppp zo zvierat, ktorým bola podaná testovaná zlúčenina alebo nosná látka. V každom čase sa vypočítava priemerný koncentračný pomer (koncentrácia ADP nutná na vyvolanie 50 % agregačnej odpovede v zmesiach ľudskej prp a potkanej ppp zo zvierat, ktorým bol podaný antagonista, delené koncentráciou ADP na vyvolanie 50 % agregácie v zmesiach ľudskej prp a potkanej ppp zo zvierat, ktorým bola podaná nosná látka).

Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I inhibovať väzbu fibrinogénu na GPIIb-IIIa možno demonštrovať pomocou nasledujúceho štandardného testu (b), ktorý zahrňuje:

(i) Príprava lyzátov ludských doštičiek

Plazma bohatá na doštičky (PRP) sa získa centrifugáciou (pri 1000 otáčkach za minútu v priebehu 15 minút) neporušenej krvi, do ktorej sa pridala na zabránenie koagulácie zmes kyselina-citrát-dextróza (trinátrium-citrát 85 mM, kyselina citrónová 70 mM, D-glukóza 110 mM) v množstve 1 diel na 6 dielov krvi. K PRP sa pridá 1 μΜ prostacyklínu (PGI₂), uskutoční sa centrifugácia pri 2400 otáčkach za minútu v priebehu 15 minút a výsledná peleta sa znovu suspenduje v modifikovanom Tyrodovom roztoku (chlorid sodný 130 mM, chlorid draselný 26 mM, hydrogénuhličitan sodný 12 mM, dihydrogénfosforečnan sodný 0,5 mM, chlorid horečnatý 1 mM, chlorid vápenatý 20 mM, glukóza 12 mM, kyselina N-[2-hydroxyetyl]piperazín-N-[2-etánsulfónová] (HEPES) 5 mM), ktorý obsahuje 3,5 g/1 albumínu hovädzieho séra, 1 μΜ PGI_a a 0,5 U (jednotky)/ml hirudínu. Suspenzia doštičiek sa centrifuguje 15 minút pri 2400 otáčkach za minútu a výsledná peleta sa znovu suspenduje v 500 μΐ lýzneho pufru (oktyl-glukozid 50 mM, HEPES 10 mM, chlorid sodný 150 mM, chlorid vápenatý 1 mM, chlorid horečnatý 1 mM, fenylmetylsulfonylfluorid (PMSF) 1 mM, N-etyl-maleínimid (NEM) 10 mM, leupeptín 0,1 mM), zmes sa trepe 15 minút pri teplote 4 °C a potom sa 15 minút centrifuguje pri 2400 otáčkach za minútu. Supernatant sa skladuje pri teplote 4 °C a peleta sa opäť suspenduje v 500 μΐ lýzneho pufru. Proces centrifugácie sa opaku28 je ešte trikrát a spojené supenatanty sa skladujú pri teplote -70 °C.

(ii) Purifikácia receptoru

Glykoproteín Ilb/IIIa sa izoluje z lyzátu ľudských doštičiek za použitia 2 ml Sepharosovej afinitnej kolóny aktivovanej CNBr s naviazaným peptidom (KYGRGDS). 1,5 ml lyzátu doštičiek sa nanesie na kolónu a nechá sa stáť cez noc pri teplote 4 °C. Cez kolónu sa nechá prejsť 30 ml pufru (oktyl-glukozid 25 mM, HEPES 10 mM, chlorid sodný 150 mM, chlorid vápenatý 1 mM, chlorid horečnatý 1 mM, PMSF 1 mM, NEM 10 mM, leupeptín 0,1 mM). V priebehu toho sa izoluje frakcia s objemom 2 ml. GPIIb/IIIa sa eluuje 12 ml pufru, ktorý obsahuje HHLGGKQAGDV v množstve 2 mg/ml, pH 7,5, kolóna sa premyje použitím 4 ml pufru a zvyšný GPIIb/IIIa sa eluuje použitím 12 ml pufru, ktorý obsahuje GRGDSPG v množstve 1 mg/ml, pH 7,5. Kolóna sa nakoniec premyje 20 ml pufru a možno ju použiť až pre tri takéto preparácie. Frakcie obsahujúce GPIIb/IIIa sa identifikujú použitím gélovej elektroforézy a imunoblotingu, zmiešajú sa a skladujú pri teplote -70 °C.

(iii) ELISA-test GPIIb/IIIa

Mikrotitračné dosky s 96 jamkami sa potiahnu 100 μΐ purifikovaného receptoru fibrinogénu z ľudských doštičiek (GPIIb/IIIa) zriedeného v poťahovacom pufre (Tris-HCl 20 mM, chlorid sodný 150 mM, chlorid vápenatý 1 mM, pH 7,4) a nechajú cez noc pri teplote 4 °C. Dosky sa premyjú pri použití premývacieho pufru (Tris-HCl 50 mM, chlorid sodný 100 mM, chlorid vápenatý 2 mM, pH 7,4) a nešpecifické väzby sa blokujú pridaním 200 μΐ 2 % albumínu hovädzieho séra na 2 hodiny pri teplote 30 °C. Dosky sa premyjú pred inkubáciou so 100 μΐ biotinylovaného fibrinogénu (10 nm) obsahujúcimi buď nosnú látku, alebo testovanú zlúčeninu. Dosky sa premyjú, inkubujú sa s 5 μΐ /ml streptavidínu pri izbovej teplote 1 hodinu, potom sa opäť premyjú a pridá sa 100 μΐ biotinylovanej peroxidázy chrenu (0,1 μΐ/ml) na 1 hodinu pri izbovej teplote. Dosky sa potom premyjú a tesne pred pridaním 150 μΐ do každej jamky sa zmiešajú rovnaké objemy peroxidázového substrátu (3, 5, tetrametylbenzidín 0,4 g/1) a peroxidu vodíka (0,02 %). Farba sa nechá vytvoriť počas 10-15 minút a potom sa zmeria pri 650 nM optická hustota.

Vypočíta sa koncentrácia zlúčeniny nutná pre spôsobenie 50 % inhibície väzby biotinylovaného fibrinogénu a vyjadrí sa ako pIC_2o (-log(IC_so)).

Všeobecne testované zlúčeniny vykazujúce v tomto teste aktivitu majú pIC_so väčšiu ako približne 4,0.

Účinky každej zo zlúčenín všeobecného vzorca I, uvádzaných v tomto prípade ako príklady, vo vyššie uvedených testoch, sú uvedené v tabuľke nižšie. Kde je uvedené rozmedzie hodnôt, bola zlúčenina testovaná viac ako jedenkrát. Pomlčka (-) znamená, že zlúčenina nebola testovaná.

Tabuľka s výsledkami biologických testov
príklad	test (a)	test (b)	príklad test (a)	test (b)
X	6,5-6,3	5,8-6,4	23	5,6	6,7
2	7,1-7,3	7,6	24	7,5	8,7
3	6,3	6,6	25	6,0-6,1	< 4
4	8,9	9,1	26	7-7,9	. 7,6-8,4
5	6,0	6,0	27	5	< 4
6	7,2	7,6	28	5,8	5,9
7	6,3	5,2-5,4	29	4,8	< 4
8	6,5	7,1	30	5,5	4,8
9	4,9	4,3	31	7,6	. 7,6
10	5,7	6,0	32	5,5	4,4
11	5,7	4,4	33	7,2	7,5
12	6,3	7,2	34	5	4,8
13	5,3	4, 4-4,8	35	7,5	6,7
14	5,1	< 4	36	7,9-8,6	8,1
15	• 5,6	5,9	37	6,9	6,5
16'	6,8	6,7	38	7,5	7,7
17	7,4	7,7	39	5,7	6, 6
18	6,3	6,5	40	8,6	. 8,5
19	6, 4	6_r9	41	6,5	7,9
20	8,7	8,7	42	5,1	6,3
21	6,4	7,2	43	6,8	6,6
22.	8,7	9,0	44	7,9	8,5

Pokračovanie tabuľky

príklad	test (a)	test (b)	príklad	test (a)	test (b)
45	4,8	6,7	67	6,7	6,4
46	6, 3	7,9	68	5,4	4,3
47	4,4	5,7	69	5,9	5,4
48	7,2	7,7	70	6,2	5,4
49	5,8	6,6	71	6,0	7,0
50	5,4	6,7	72	6,8	7,8
51	5,6	7,2	73	5,8	6,7
52	9	8,6	74	6,8	6,3
53	7,4	8,7	75	7 Q	6,5
54	8	8,5	76	< 4	5,4
55	6,8	6,7	77	4,6	4,5
56·	5,7	7,1	78	4,2	4,5
57	7,9	8,5	79	4,5	< 4
58	6,5	8,6	80	6,9	5,6
59	5	5,1	81	7,2	5,5
60	7,1	8,1	82	'5	4,9
61	5,4	5,5	83	6, 6	5,4
62	7,6	8,5	84	5,8	6,3
63	5,4	6,6	85	5,3	5,3
64	4,4	5,4	86	5,0	4,5
65	6,3	7,5	87	5,3	5,3
66	5,7	5,6	88	5,5	5,3

Pokračovanie tabuľky

príklad	test (a)	test (b)	príklad	test (a)	test (b)
89	5,1	5,2	111	5,2	4,3
90	6,4	6,2	112	5,9	6,7
91	7,3	7,5	113	6,4-6,8	8,0-3,3
92	4,7	4,7	114	5,9	6,2
93	6,5	6,5	115	6,7	8,0
94	6,2	5,4	116	5,8	4,1
95	7,0	7,0	117	5,5	6,0
96	5,5	< 4	118	4,8	5,4
97	4,7	5,8	119	5,5	-
98	6,5	7,1	120	6,5	-
99	6,2	7,0	121	4,8	-
100	6,3	5,7	122	6,0	-
101	6,1	7,8	123	5,9	6,5
102	4,9	'4,3	124	4,2	4,7
103	4,7	6,2	125	< 4	5,4
104	6,4	6, 6	126	< 4	6, 6
105	8,1	7,2-7,4	127	4,4	6, 6
106	5,9	4,7	128	6,3	-
107	5,8	6,5	129	7,9	8,4
108	6,6	6,7	130	4, 3	< 4
109	6,1	6,4	131	-	—
110	4,4	5,0	132	7,2	8

Pokračovanie tabuľky

príklad	test (a)	test (b)	príklad	test (a) test (b)
133	7,1	8,9	145	5,7
134	6, 6	-	146	6,5
135	6,6	8,0	147	6,0
136	6,5	6	148	7,5
137	6,5	-	149	5,5
138	6,7	-	150	6,8
139	6,5	-	..· 151	6,1
140	5,8	6,8	152	7,6
141	7,1	-	153	8,2
142	6,7	6,3	154	6,5
143	-	-	155	8,0
144	6,9	-	156

Všeobecne sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých A^x predstavuje karboxylovú skupinu, vykazujú vyššiu úroveň aktivity v teste (a) a teste (b) v porovnaní s tými zlúčeninami, v ktorých A^x znamená esterovú skupinu. V prípade zlúčenín, v ktorých A^x predstavuje esterovú skupinu, bolo však často zistené, že vykazujú vyššiu úroveň aktivity ako zlúčeniny , v ktorých A^x znamená karboxylovú skupinu, v teste (a), pokiaľ je tento test modifikovaný pre stanovenie aktivity testovaných zlúčenín pri orálnom podaní.

Napríklad o zlúčenine opísanej ďalej v príklade l sa zistilo, že v teste (a) poskytuje hodnotu pA₂ 6,5-6,8 a v teste (b) hodnotu pIC_so 5,8-6,4, zatiaľ čo o zlúčenine z príkladu 2 sa zistilo, že v teste (a) poskytuje hodnotu pA₂ 7,1-7,3 a v teste (b) hodnotu pIC_so 7,6. 0 zlúčenine z príkladu 1 sa však zistilo, že bola aktívna až 12 hodín pri orálnom podaní psom v množstve 5 mg/kg. Bez toho, aby bol tento vynález viazaný na túto teóriu, predpokladá sa v súlade s tým, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A¹ predstavuje esterovú skupinu, fungujú ako prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom A¹ znamená karboxylovú skupinu.

Ako už bolo uvedené skôr, možno zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť v terapii alebo prevencii chorôb, na ktorých sa podieľa adhézia buniek (najmä agregácia doštičiek), napríklad žilnej alebo tepennej trombózy (napríklad pľúcne embólie, mŕtvica a trombotické príhody sprevádzajúce nestabilnú angínu a prechodný ischemický záchvat), infarktu myokardu, aterosklerózy, tromboembolizmu a reoklúzie v priebehu a po skončení trombolytickej terapie. Zlúčeniny možno použiť tiež pre prevenciu reoklúzie a restenózy nasledujúcej po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastii (PTCA) a obídení koronárnych artérií pomocou štepov (coronary artery bypass graft). Treba tiež vziať do úvahy, že zlúčeniny môžu byť vhodné na liečenie ďalších chorôb sprostredkovaných väzbou adhéznych molekúl na GPIIb/IIIa, napríklad rakoviny.

Podľa ďalšieho uskutočnenia teda vynález opisuje spôsob inhibície agregácie doštičiek u teplokrvného cicavca, ktorý takéto ošetrenie potrebuje, a tento spôsob zahrňuje podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jeho metabolický labilného esteru alebo amidu alebo farmaceutický prijatelnej soli..

Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia vynález opisuje spôsob inhibície väzby fibrinogénu na GPIIb/IIIa u teplokrvného cicavca, ktorý takéto ošetrenie potrebuje, a tento spôsob zahrňuje podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jeho metabolický labilného esteru alebo amidu alebo farmaceutický prijatelnej soli.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález opisuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jeho metabolický labilné35 ho esteru alebo amidu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pre výrobu liečiva na prevenciu alebo liečenie choroby, na ktorej sa podieľa agregácia doštičiek.

Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia vynález opisuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jeho metabolický labilného esteru alebo amidu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pre výrobu liečiva na prevenciu alebo liečenie choroby, na ktorej sa podieľa väzba fibrinogénu na GPIIb/IIIa.

Všeobecne sa zlúčenina všeobecného vzorca I podáva pre tento účel orálne, rektálne, miestne, intravenózne, subkutánne, intramuskulárne alebo inhalačné tak, že dávka sa pohybuje v rozmedzí od 0,1 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti, v závislosti od spôsobu podania, veku a pohlavia pacienta a závažnosti ošetrovanej choroby.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa všeobecne používajú vo forme farmaceutického prostriedku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ako sú definované vyššie, spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom. Tento prostriedok tvorí ďalšie uskutočnenie vynálezu a môže byt v rade dávkovacích foriem. Napríklad môže byť vo forme tabliet, kapslí, roztokov alebo suspenzií pre orálne podanie, vo forme krémov alebo mastí alebo transdermálnych (kožných) náplastí pre miestne podanie, vo forme čípkov pre rektálne podanie, vo forme sterilných roztokov alebo suspenzie pre podanie intravenóznej alebo intramuskulárne j injekcie, vo forme aerosólu alebo roztoku alebo suspenzie do rozprašovačov pre podanie inhaláciou, a vo forme práškov, spolu s farmaceutický prijateľným inertným pevným riedidlom, ako je laktóza pre podanie insufláciou. V závislosti od spôsobu podania môže prostriedok obsahovať napríklad od 0,1 do 99,9 % hmôt. zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Farmaceutické prostriedky možno získať pomocou bežných postupov za použitia farmaceutický prijateľných riedidiel a nosičov známych v odbore. Tablety a kapsle pre orálne podá36 nie môžu byť účelne vyrobené v obale chrániacom účinnú látku pred pôsobením žalúdočných štiav, napríklad s obsahom acetátftalátu celulózy, pre minimalizáciu kontaktu účinnej zložky všeobecného vzorca s kyselinami v žalúdku.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať alebo formulovať spolu s jedným alebo niekoľkými činidlami, o ktorých je známe, že majú význam pri chorobách alebo stavoch, ktoré sa majú liečiť, napríklad známy inhibítor agregácie doštičiek (napríklad aspirín, antagonista tromboxánu alebo inhibítor tromboxánsyntázy), hypolipidemické činidlo, antihypersenzitívne činidlo, trombolytické činidlo (ako je streptokináza, urokináza, preurokináza, tkanivový plazmogénny aktivátor a jeho deriváty), beta-adrenergín blokátor alebo vazodilatátor môže byť tiež vhodne prítomný vo farmaceutickom prostriedku podlá vynálezu pre použitie na liečenie srdcovej alebo cievnej choroby alebo stavu.

Okrem ich použitia v terapeutickom lekárstve sú zlúčeniny všeobecného vzorca I tiež vhodné ako farmakologické nástroje pri vývoji a štandardizácii testovacích systémov pre zhodnotenie účinkov adhéznych molekúl u laboratórnych zvierat ako sú mačky, psi, králiky, opice, potkany a myši, ako súčasť vyhľadávania nových terapeutických činidiel. Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pre ich inhibičné vlastnosti na agregáciu doštičiek použiť tiež ako pomocné látky pri skladovaní krvi a na udržovanie životaschopnosti krvi a krvných ciev teplokrvných živočíchov (alebo ich častí) podstupujúcich umelý mi motelový obeh, napríklad v priebehu transplantácie končatín alebo orgánov. Pri podávaní pre tento účel sa zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľná soľ všeobecne podáva tak, že sa v krvi dosiahne stála koncentrácia v rozmedzí napríklad 0,1 až 10 mg na liter.

Vynález ďalej ilustrujú nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu, ktorým sa však rozsah vynálezu v žiadnom smere neobmedzuje. V týchto príkladoch, pokial nie je uvedené inak, platí, že:

(i) zahusťovanie a odparovanie sa uskutočňujú pomocou rotačnej odparky vo vákuu, (ii) operácie sa uskutočňujú pri izbovej teplote, to jest v rozmedzí 18 - 26 °C, (iii) stĺpcová chromatografia sa uskutočňuje na silikagéle (Merck Art. 9385) dostupnom vo firme Merck and Co., Darmstadt, Nemecko, a na neutrálnom oxide hlinitom (ICN Alumina N, Akt. III alebo IV) dostupnom vo firme ICN Biomedicals GmBH, D-3440 Eschwege, Nemecko, (iv) výťažky sú uvedené iba pre ilustráciu a nejde nutne o maximálne výťažky dosiahnuteľné pri dôslednom uskutočňovaní postupu, (v) spektrá protónovej nukleárno-magnetickej rezonancie (protónové NMR) sa normálne stanovujú pri 200 MHz alebo 250 MHz v perdeuterodimetylsulfoxide za použitia tetrametylsilánu (TMS) ako vnútorného štandardu, a vyjadrujú sa ako chemické posuny (hodnoty delta) v ppm vztiahnuté na TSM za použitia bežných skratiek na označenie hlavných píkov: s, singlet, m, multiplet, t, triplet, br, široký signál, d, doulet, (vi) termín éter označuje dietyléter, a (vii) sušenie na papiere PS znamená použitie papiera na separáciu fáz Whatmans PS phase separating páper.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 metyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenoxyacetát

K miešanému roztoku 4,9 g l-(4-pyridyl)piperazínu v 100 ml acetonitrilu sa v priebehu 40 minút po kvapkách pridá roz38 tok 4,3 g metyl-4-brómacetylfenoxyacetátu v 50 ml acetonitrilu. V miešaní sa pokračuje ďalších 1,5 hodiny, potom sa roztok prefiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Pevný zvyšok sa trituruje s 50 ml vody, potom sa vysuší a suspenduje v 50 ml metylénchloridu. Suspenzia sa potom sfiltruje a filtrát zahustí na malý objem. Vyčistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie na neutrálnom oxide hlinitom použitím najprv dichlórmetánu, potom 0,5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) a nakoniec 1 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem ako elučných činidiel sa získa 1,93 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 150-152 °C.

NMR: (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 8,14 (2H, d), 7,98 (2H, d), 7,03 (2H, d), 6,78 (2H, d), 4,90 (2H, s), 3,83 (2H, S), 3,72 (3H, s), 3,34 (2H, bt), 2,65 (4H, bt) m/e 370 (M+H)*

Analýza pre C H N O :

vypočítané: 65,0 % C, 6,3 % H, 11,4 % N; nájdené: 65,2 % C, 6,4 % H, 11,3 % N.

Príklad 2 kyselina 4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenoxyoctová

K miešanému roztoku 550 mg produktu z príkladu 1 v 10 ml metanolu sa pridá 1,65 ml IM roztoku hydroxidu sodného a v miešaní sa pokračuje ďalšie dve hodiny. Zmes sa zriedi 10 ml vody a výsledný roztok sa zahustí vo vákuu. Pridá sa 20 ml vody a potom 1,65 IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Ochladením na teplotu 4 °C sa vyzráža pevná látka. Táto zmes sa zahustí vo vákuu, pevná látka sa izoluje, premyje sa ľadovou vodou a potom sa vysuší, čím sa získa 320 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako pevnej látky s teplotou topenia 294-296 ^eC.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina trifluóroctová), hodnoty 6: 8,34 (2H, d), 7,95 (2H, d), 7,26 (2H, d), 7,10 (2H, d), 5,06 (2H, S), 4,82 (2H, S), 4,06 (4H, bs), 3,52 (4H, bs) m/e 356 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 :

* ^c 19 21 3 4 vypočítané: 64,2 % C, 6,0 % H, 11,8 % N; nájdené: 64,1 % C, 6,1 % H, 11,6 % N.

Príklad 3 dimetyl-2,2'-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenylén-1,2-dioxy]diacetát

K miešanému roztoku 2,6 g l-(4-pyridyl)piperazínu v 75 ml acetonitrilu sa v priebehu 30 minút po kvapkách pridá roztok 3,0 g dimetyl-2,2'-([brómacetyl]fenylén]-l,2-dioxy)diacetátu v 15 ml acetonitrilu a zmes sa mieša cez noc. Potom sa prefiltruje a filtrát sa odparí, čím sa získa olejovítá látka. Vyčistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle použitím najprv 2,5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) a potom 5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem ako elučného činidla sa získa pevná látka. Trituráciou s éterom sa získa 0,95 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 81-83 °C.

NMR: (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty <S: 8,14 (2H, d),

7,67 (1H, dd), 7,52 (1H, d), 7,03 (1H, d), 6,80 (2H,

d), 4,94 (2H, s), 4,88 (2H, s), 3,81 (2H, s), 3,69 (6H, S), 3,29 (4H, t), 2,60 (4H, t) m/e 458 (M+H)*

Analýza pre C HON .O,25H 0:

·* 23 2 *7 3 ^r 2 vypočítané: 59,8 % C, 6,0 % H, 9,1 % N; nájdené: 59,7 % C, 6,2 % H, 8,8 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) K miešanej zmesi 12,6 g 3,4-dihydroxyacetofenónu a 27,5 g uhličitanu draselného v 250 ml acetónu sa pridá po kvapkách 19,1 ml metyl-brómacetátu. V miešaní sa pokračuje 16 hodín, potom sa zmes prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s éterom, čím sa získa 13,1 g dimetyl2,2'-([4-acetyl]fenylén-1,2-dioxy)diacetátu vo forme špinavobielej pevnej látky s teplotou topenia 101-102 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 7,60 (1H, dd),

7,41 (1H, d), 7,02 (1H, d), 4,94 (2H, s), 4,89 (2H, s), 3,71 (6H, S), 2,50 (3H, s) m/e 297 (M+H)*

Analýza pre C H 0 :

vypočítané: 56,8 % C, 5,4 % H; nájdené: 56,4 % C, 5,5 % H.

(ii) K miešanému roztoku 12,9 g produktu zo stupňa (i) v 40 ml chloroformu sa pri teplote 30 °C v priebehu 15 minút po kvapkách pridá roztok 2,27 ml brómu v 10 ml chloroformu. Zmes sa potom mieša 2 hodiny pri izbovej teplote a potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Výsledná voskovítá pevná látka sa trituruje s etanolom, čím sa získa 11,5 g dimetyl-2,2'-([4brómacetyl]fenylén-1,2-dioxy)diacetátu vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky s teplotou topenia 76-78 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty í: 7,66 (1H, dd), 7,47 (1H, d), 7,06 (1H, d), 4,96 (2H, S), 4,90 (2H, s), 4,62 (2H, S), 3,71 (6H, s) m/e 375/377 (M+H)*, model l Br.

Príklad 4 kyselina 2,2'-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fénylén 1,2-dioxy]dioctová

K miešanému roztoku 300 mg produktu z príkladu 3 v 4 ml metanolu sa pridá 1,31 ml IM roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša 1 hodinu. Zmes sa zriedi 10 ml vody a výsledný roztok sa zahustí na objem približne 7 ml. Potom sa pridá 1,31 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Ochladením na teplotu 4 °C sa vyzráža pevná látka, ktorá sa izoluje, premyje sa ľadovou vodou a vysuší, čím sa získa 120 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako bielo zafarbenej pevnej látky, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 180-184 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty S z 8,16 (2H, d),

7,61 (2H, t), 6,93 (1H, d), 6,87 (2H, d), 4,73 (2H, s),

4,68 (2H, S), 3,77 (2H, s), 3,44 (4H, bt), 2,58 (4H, bt) m/e 430 (M+H)*

Analýza pre C H O N .0,75H 0:

vypočítané: 56,9 % C, 5,5 % H, 9,5 % N; nájdené: 57,0 % C, 5,6 % H, 9,3 % N.

Príklad 5 metyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]-2-metoxyfenoxyacetát

K miešanému roztoku 1,30 g l-(4-pyridyl)piperazínu v 30 ml acetonitrilu sa v priebehu 15 minút po kvapkách pridá roztok 1,27 g metyl-4-brómacetyl-2-metoxyfenoxyacetátu v 10 ml acetonitrilu. Zmes sa mieša cez noc, potom sa kvapaliny oddekantujú od pevného zvyšku a potom sa zahustia vo vákuu. Vyčistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití dichlórmetánu a potom 5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elucného činidla sa získa pevná látka, ktorá sa trituruje s éterom, čím sa získa 420 mg zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 110-112 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,14 (2H, d),

7,65 (1H, dd), 7,55 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6,80 (2H,

d), 4,90 (2H, S), 3,87 (5H, S), 3,72 (3H, S), 3,33 (4H, t), 2,62 (4H, t) m/e 400 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 :

vypočítané: 63,1 % C, 6,3 % H, 10,5 % N? nájdené: 62,9 % C, 6,3 % H, 10,4 % N.

Príklad 6 kyselina 4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]-2-metoxyfenoxyoctová

Podobným spôsobom ako v príklade 2, ale použitím produktu z príkladu 5 ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 47 % zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 218-224 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 8,16 (2H, d),

7,65 (1H, dd), 7,53 (1H, d), 6,92 (1H, d), 6,85 (2H,

d), 4,73 (2H, s), 3,86 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,36 (4H, t), 2,63 (4H, t) m/e 386 (M+H)*

Analýza pre C H N O .H O:

vypočítané: 59,5 % C, 6,2 % H, 10,4 % N; nájdené: 59,5 % C, 5,9 % H, 10,1 % N.

Príklad 7 metyl-4-[3-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]propanoyl]fenoxyacetát

Podobným spôsobom ako v príklade 3, ale použitím metyl4-[3-chlórpropanoyl]fenoxyacetátu ako východiskového materiálu sa s výťažkom 65 % pripraví zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 93-95 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty Si 8,14 (2H, d),

7,96 (2H, d), 7,04 (2H, d), 6,81 (1H, d), 4,92 (2H, s),

3,71 (3H, s), 3,29 (4H, t), 3,17 (2H, t), 2,72 (2H,

t), 2,51 (4H, t) m/e 384 (M+H)*

Analýza pre ^C21^H2S^N3°₄ ^: vypočítané: 65,8 % C, 6,6 % H, 11,0 % N; nájdené: 65,6 % C, 6,8 % H, 10,8 % N.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

K miešanému roztoku 14,46 ml metyl-fenoxyacetátu a 9,55 ml 3-chlórpropionylchloridu v 500 ml dichlórmetánu chladeného na teplotu nižšiu ako 0 °C sa po častiach pridá 33,35 g chloridu hlinitého. Po skončení pridávania sa ľadový kúpeľ odstráni, zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa vyleje do 500 ml ľadovej vody. Organická fáza sa oddelí a vodná časť sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Zmiešané dichlórmetánové extrakty sa premyjú vodou, potom roztokom chloridu sodného a vysušia síranom horečnatým. Zo zvyšku sa odstráni rozpúšťadlo vo vákuu a trituráciou s éterom sa získa 22,3 g metyl-4-[3-chlórpropanoyl ] f enoxyacetátu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 89-90 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty <S: 7,95 (2H, d),

7,05 (2H, d), 4,92 (2H, s), 3,91 (2H, t), 3,71 (3H, S),

3,49 (2H, t) m/e 257 (M+H)*

Analýza pre C H Cio .

vypočítané: 56,1 % C, 5,0 % H; nájdené: 55,8 % C, 5,1 % H.

Príklad 8 kyselina 4-[3-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]propanoyl]fenoxyoctová

Podobným spôsobom ako v príklade 2, ale za použitia produktu z príkladu 7 ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 60 % zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 238-239 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina perdeuterooctová), hodnoty 6: 8,21 (2H, d), 7,97 (2H, d), 7,15 (2H, d),

7,02 (2H, d), 4,77 (2H, s), 3,64 (4H, t), 3,21 (2H, t), 2,82 (2H, t), 2,62 (4H, t) m/e 370 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 :

vypočítané: 65,0 % C, 6,3 % H, 11,4.% N; nájdené: 64,6 % C, 6,4 % H, 11,1 % N.

Príklad 9 metyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenyltioacetát

Podobným spôsobom ako v príklade 3, ale použitím metyl4-brómacetylfenyltioacetátu ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 27 % zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 109-110 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty <5: 8,15 (2H, d),

7,93 (2H, d), 7,40 (2H, d), 6,80 (2H, d), 4,07 (2H, s),

3,86 (2H, s), 3,66 (3H, s), 3,30 (4H, t), 2,61 (4H,t) m/e 386 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 S.0,25H 0:

vypočítané: 61,4 % C, 6,0 % H, 10,7 % N; nájdené: 61,8 % C, 6,0 % H, 10,6 % N.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

K miešanému roztoku 9,84 g metyl-fenyltioacetátu a 4,46 ml brómacetylchloridu v 250 ml dichlórmetánu ochladeného na teplotu nižšiu ako 5 °C sa pri udržiavaní teploty pod 5 °C po častiach pridá 18,03 g chloridu hlinitého. Zmes sa potom mieša jednu hodinu pri izbovej teplote a potom sa vyleje do ľadu. Po filtrácii sa organická fáza oddelí a vodná časť sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Zmiešané dichlórmetánové extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia, čím sa získa 11,52 g 4-brómacetylfenyltioacetátu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 4850 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty í: 7,91 (2H,d), 7,40 (2H, d), 4,39 (2H, S), 3,76 (5H, S) m/e 302/304 (M+H)*, model 1 Br

Príklad 10 kyselina 4-[2-[4-(4-pyridýl)piperazín-l-yl]acetyl]fenyltiooctová

Podobným spôsobom ako v príklade 2, ale za použitia produktu z príkladu 9 ako východiskového materiálu, sa pripra46 ví s výťažkom 83 % zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 240-244 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,16 (2H, d),

7,93 (2H, d), 7,39 (2H, d), 6,66 (2H, d), 3,92 (2H, s), 3,86 (2H, s), 3,38 (4H, t), 2,64 (4H, t) m/e 372 (M+H)*

Analýza pre C_iaH_2iN₃O₃S.0,25H₂0:

vypočítané: 60,6 % C, 5,7 % H, 11,2 % N; nájdené: 60,5 % C, 5,6 % H, 10,8 % N.

Príklad 11 metyl-3-[2-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acety1]fenyl]propionát

K miešanému roztoku 450 mg l-(4-pyridyl)piperazínu v 10 ml acetonitrilu sa v priebehu 15 minút po kvapkách pridá roztok 380 mg metyl-3-(4-brómacetylfenyl)propionátu v 4 ml acetonitrilu a zmes sa mieša cez noc. Potom sa zmes prefiltruje a filtrát sa zahustí bo vákuu, čím sa získa olejovitá látka. Vyčistením pomocou veľmi rýchlej chromátografie na silikagéle pri použití najprv dichlórmetánu a potom 5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla sa získa pevná látka. Trituráciou s éterom sa získa 172 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 141-143 ^oc.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,15 (2H, d),

7.37 (2H, d), 6,83 (2H, d), 3,89 (2H, s), 3,59 (3H, s),

3.37 (4H, t), 2,92 (2H, t), 2,69 (2H, t), 2,65 (4H, t) m/e 368 (M+H)*

Analýza pre C H N O .0,25H O:

^a * 21 2533 ^r 2

Μ vypočítané: 67,8 % C, 6,9 % H, 11,3 % N; nájdené: 67,8 % C, 6,9 % H, 11,1 % N.

Príklad 12 kyselina 3-[2-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenyl]pro piónová

K miešanému roztoku 70 mg produktu z príkladu 11 v 0,5 ml metanolu sa pridá 0,19 ml IM roztoku hydroxidu sodného a v miešaní sa pokračuje 3 hodiny. Metanol sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa zriedi 1 ml vody a potom sa pridá 0,19 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Ochladením na teplotu 4 °C sa vyzráža pevná látka, ktorá sa izoluje, premyje sa ľadovou vodou a potom sa vysuší, čím sa získa 36,5 mg zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 245-247 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 8,05 (2H, d),

7,91 (2H, d), 7,36 (2H, d), 6,86 (2H, d), 3,89 (2H, s),

3,34 (4H, t), 2,87 (2H, t), 2,62 (4H, t), 2,58 (2H, t) m/e 354 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .0,2H 0:

vypočítané: 67,2% C, 6,6% H, 11,8% N; nájdené: 67,6 % C, 6,6 % H, 11,4 % N.

Príklad 13 metyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenylacetát

K miešanému roztoku 375 mg l-(4-pyridyl)piperazínu v 10 ml acetonitrilu sa v priebehu 15 minút po kvapkách pridá roztok 260 mg metyl-3-(4-chlóracetylfenylacetátu v 4 ml acetonitrilu a zmes sa mieša cez noc. Supernatant sa oddekantuje od vytvorenej pevnej látky, zahustí sa vo vákuu a vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na neutrálnom oxide hlinitom, za použitia dichlórmetánu, potom 0,25 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) a nakoniec 0,5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla. Zahustením frakcií vo vákuu sa získa 96 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej kryštalickej látky s teplotou topenia 127-129 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,15 (2H, d), 7,98 (2H, d), 7,41 (2H, d), 6,81 (2H, d), 3,91 (2H, s), 3,78 (2H, S), 3,53 (3H, s), 3,33 (4H, t) 2,64 (4H, t) m/e 354 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 :

«* ^c 202333 vypočítané: 68,0 % C, 6,6 % H, 11,9 % N; nájdené: 68,2 % C, 6,6 % H, 11,9 % N.

Príklad 14 etyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenylacetát

Podobným spôsobom ako v príklade 13, ale za použitia etyl-4-chlóracetylfenylacetátu ako východiskového materiálu a čistenia pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle použitím dichlórmetánu a potom 5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla, sa pripraví s výťažkom 13 % zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 122-124 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,01 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,25 (2H, d), 6,67 (2H, d), 3,93 (2H, q),

3,75 (2H, S), 3,60 (2H, S), 3,18 (4H, t) 2,47 (4H, tj,

1,03 (3H, t) m/e 368 (M+H)

Analýza pre ^C21H₂₅N₃O₃:

vypočítané: 68,6 % C, 6,9 % H, 11,4 % N; nájdené: 68,2 % C, 6,8 % H, 11,3 % N.

Príklad 15 trifuóracetát kyseliny 4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl ]fenyloctovej

K miešanému roztoku 142 mg produktu z príkladu 13 v 1 ml metanolu sa pridá 0,46 ml IM roztoku hydroxidu sodného a v miešaní sa pokračuje 2 hodiny. Metanol sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa zriedi 1 ml vody a potom sa pridá 0,46 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Tento roztok sa nanesie na 2,54 cm kolónu pre preparatívnu vysokoúčinnú kvapalinovú chromatograf iu s obrátenými fázami (VYDAC 218TP1022) a eluuje sa zmesou vody, acetonitrilu a kyseliny trifluóroctovej s gradientom od 98 : 2: 0,1 (objem/objem/objem) do 75 : 25 : 0,1 (objem/objem/objem). Z čistých frakcií sa sušením vymrazením získa 96 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme penovítej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,34 (2H, d), 7,95 (2H, d), 7,48 (2H, d), 7,25 (2H, d), 4,67 (2H, b), 3,93 (4H, b), 3,72 (2H, s), 3,20 (4H, b) m/e 340 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .2,25CF COOH:

vypočítané: 47,4% C, 3,9 % H, 7,1 % N; nájdené: 47,8 % C, 3,8 % H, 7,0 % N.

Príklad 16

RS-metyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]-2-metylacetyl]fenoxyacetát

K miešanému roztoku 1,3 g l-(4-pyridyl)piperazínu v 30 ml acetonitrilu sa po kvapkách pridá v priebehu 30 minút roztok 1,2 g RS-metyl-4-(2-metylacetyl)fenoxyacetátu v 10 ml acetonitrilu a zmes sa mieša cez noc. Potom sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí, čím sa získa olejovitá látka. Vyčistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie za použitia najprv dichlórmetánu a potom postupne 2,5%, 3%, 5 % a 10 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla sa získa 220 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 81-83 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,13 (2H, d), 8,06 (2H, d), 7,02 (2H, d), 6,77 (2H, d), 4,92 (2H, s), 4,33 (1H, q), 3,72 (3H, s), 3,26 (4H, t), 2,63 (4H, t), 1,16 (3H, d) m/e 384 (M+H)*

Analýza pre C H N O :

^{Λ C} 21 25 3 A vypočítané: 65,8 % C, 6,6 % H, 11,0 % N; nájdené: 65,7 % C, 6,8 % H, 10,9 % N.

Príklad 17 dihydrát aduktu kyseliny RS-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-lyl] -2-metylacetyl]fenoxyoctovej a chloridu sodného

K miešanému roztoku 110 mg produktu z príkladu 16 v 1 ml metanolu sa pridá 0,32 ml IM roztoku hydroxidu sodného a v miešaní sa pokračuje cez noc. Metanol sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa zriedi vodou a pridá sa 0,32 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, čím sa získa žltá penovítá látka, ktorá trituráciou s éterom poskytne 116 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,17 (2H, d), 8,06 (2H, d), 7,01 (2H, d), 6,98 (2H, d), 4,76 (2H, s), 4,37 (1H, q), 3,47 (4H, t), 2,15 (4H, t), 1,16 (3H, d) m/e 370 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .NaCl.2H 0:

vypočítané: 51,8 % C, 5,8 % H, 9,1 % N; nájdené: 52,0 % C, 5,6 % H, 8,9 % N.

Príklad 18 trifluóracetát 2,2'-[4-[3-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]propanoyl]fenylén-1,2-dioxy]diacetátu

555 mg diterc.butyl-2,2'-[4-[3-[4-(4-pyridyl)piperazínl-yl ]propanoyl]fenylén-1,2-dioxy]diacetátu sa rozpustí v 15 ml 90 % kyseliny trifluóroctovéj vo vode (objem/objem) a zmes sa mieša jednu hodinu. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením vo vákuu a výsledná olejovitá látka sa trituruje s éterom, čím sa získa 608 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 42-44 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 8,26 (2H, d), 7,15 (2H, d), 6,80 (3H, m), 4,67 (2H, s), 4,63 (2H, s), 3,65 (8H, b), 3,39 (1H, q), 2,75 (2H, m), 2,66 (2H, m), 1,09 (1,5H, t) m/e 444 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .1,3CF COOH.1H 0.0,25C H 0: vypočítané: 48,9 % C, 4,9 % H, 6,7 % N; nájdené: 49,1 % C, 5,0 % H, 6,3 % N.

vypočítané: 23,6 % CF₃COOH; nájdené: 23,2 % CF^COOH.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) K miešanému roztoku 2,76 g 3,4-dihydroxybenzaldehydu v 50 ml tetrahydrofuránu chladeného na teplotu 4 °C sa pridá pevný nátrium hydrid (1,6 g 60 % disperzie hmotnosť/hmotnosť v minerálnom oleji). Zmes sa potom mieša ďalších 15 minút pri izbovej teplote, ochladí sa na teplotu 4 °C a potom sa pridá 6,5 ml terc.butyl-brómacetátu a následne 5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Po uplynutí jednej hodiny sa zmes zriedi 100 ml éteru, premyje sa vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa, čím sa získa pevná látka. Prekryštalovaním z cyklohexánu sa získa 4,1 g diterc.butyl-2,2'-([4formyl]fenylén-l,2-dioxy)diacetátu vo forme svetložltých kryštálov s teplotou topenia 96 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty S: 9,82 (1H, s), 7,54 (1H, dd), 7,33 (1H, d), 7,08 (1H, d), 4,82 (2H, s),

4,75 (2H, S), 1,43 (18H, s) m/e 366 (M+)

Analýza pre C H 0 :

vypočítané: 62,4 % C, 7,3 % H; nájdené: 62,3 % C, 7,2 % H.

(ii) K roztoku 10,0 g produktu zo stupňa (i) a 42 g kyseliny malónovej v 150 ml pyridínu sa pridá niekoľko kvapiek piperidínu a zmes sa zahrieva na parnom kúpeli 4 hodiny. Pyridín sa odstráni vo vákuu, pridá sa 300 ml vody a zmes sa extrahuje trikrát 100 ml éteru. Zmiešané extrakty sa premyjú vodou, roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia, čím sa získa živica. Prekryštalovaním z cyklohexánu sa získa 6,6 g aduktu diterc.butyl-2,2'-([4-(3-karboxyvinyl)]fenylén-l,2-dioxy)diacetátu a 0,5 cyklohexánu s teplotou topenia

104-106 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 12,20 (1H, b),

7,48 (1H, d), 7,26 (1H, s), 7,20 (1H, d), 6,89 (1H, d), 6,40 (1H, d), 4,74 (2H, s), 4,72 (2H, s), 1,43 (18H, s>, 1,40 (6H, s) m/e 408 (M+H)* (iii) K roztoku 2,05 g produktu zo stupňa (ii) v 100 ml etylacetátu sa pridá 250 mg 10 % (hmotnosť/hmotnosť) paladia na uhlí a zmes sa hydrogenuje pri teplote a tlaku miestnosti, kým sa neodoberie teoretické množstvo vodíka. Pridá sa aktívne uhlie, zmes sa mieša 5 minút, pótom sa prefiltruje cez vrstvu kremeliny a filtrát sa odparí do sucha, čím sa získa 1,9 g diterc.butyl-2,2'-(4-[1-(2-karboxyetyl)]fenylén-1,2-dioxy)acetátu vo forme bezfarebnej živice.

NMR (deuterochloroform), hodnoty S: 6,76 s), 4,56 (2H, s), 2,86 (2H, t), (18H, s) (3H, m), 4,58 (2H,

2,60 (2H, t), 1,47 m/e 410 (M+)

Táto živica pomaly kryštalizuje, čím sa získa biela pevná látka s teplotou topenia 68-70 °C.

Analýza pre C H 0 :

vypočítané: 61,5 % C, 7,4 % H; nájdené: 61,7 % C, 7,7 % H.

(iv) K miešanému roztoku 615 mg produktu zo stupňa (iii) v suchom N,N-dimetylformamide sa pridá 0,78 ml N,N'-diizopropyletylamlnu, 230 mg 1-hydroxybenzotriazolu a 596 mg 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu. Po uplynutí 15 minút sa pridá 245 mg l-(4-pyridyl)piperazínu a v miešaní sa pokračuje cez noc. N,N-dimetylformamid sa odstráni vo vákuu a výsledná olejovitá látka sa roztrepe medzi 60 ml etylacetátu a 20 ml vody. Organická fáza sa oddelí, premyje sa postupne 20 ml vody, 20 ml IM roztoku hydroxidu sodného, trikrát 20 ml roztoku chloridu sodného, potom sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa olejovitá látka. Vyčistením tejto olejovitej látky pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle za použitia 6,5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/ objem) ako elučného činidla, sa získa 728 mg diterc.butyl2,2'—[4—[3—[4—(4-pyridyl)piperazín-l-yl]propanoyl]fenylén-1,2dioxy]diacetátu vo forme penovitej látky s teplotou topenia 57-61 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty J: 8,16 (2H, d), 6,80 (5H, m), 4,63 (2H, s), 4,59 (2H, s), 3,58 (4H, b), 3,32 (4H, b), 2,73 (2H, m), 2,61 (2H, m), 1,45 (18H, s), m/e 556 (M+H)*

Analýza pre C .0,5Η^0:

vypočítané: 63,8 % C, 7,5 % H, 7,4 % N; nájdené: 63,5 % C, 7,4 % H, 7,1 % N.

Príklad 19 metyl-2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidín4-yl]metoxyfenyl]propionát

K roztoku 750 mg 2-S-amino-3-[4-[l-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]metoxyfenyl]propionátu a 0,5 ml trietylamínu v 15 ml dichlórmetánu chladeného v ľadovom kúpeli sa po kvapkách pridá 0,32 ml n-butylsulfonylchloridu. Zmes sa nechá, aby dosiahla izbovú teplotu, mieša sa 5 hodín a potom sa zahrieva do varu pod spätným chladičom 2 hodiny. Reakčná zmes sa premyje 20 ml vody a 15 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie za použitia zmesi metano55 lu a dichlórmetánu v pomere 1:9 (objem/objem) ako elučného činidla, čím sa získa 650 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme živice.

NMR (deuterochloroform): 0,87 (t, 3H), 1,26-1,7 (m, 6H), 1,95 (d, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,72-3,18 (m, 6H), 3,77 (s, 3H) ,

3,79 (d, 2H), 3,96 (d, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,82 (brd,

1H), 6,69 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 8,25 (brd, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol/m-nitrobenzylalkohol): 490 (M+H)* [a]²² = -14° (c = 1, metanol)

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) K miešanej zmesi 700 mg 4-(4-hydroxymetylpiperidín-lyl)pyridínu, 1,2 g metylesteru N-benzyloxykarbonyl-2-tyrozínu, 955 mg trifenylfosfínu a 40 ml tetrahydrofuránu v atmosfére argónu, chladenej na 10 °C sa po kvapkách pridá 0,58 ml dietylazodikarboxylátu. Zmes sa nechá, aby dosiahla izbovú teplotu a mieša sa 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie za použitia zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 9 (objem/ objem) ako elučného činidla, čím sa získa 1,2 g metyl-2-S(benzyloxykarbonylamino)-3-[4-(l-4-pyridyl)piperidín-4-yl)metoxyfenyl]propionátu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 68-75 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,2-1,4 (m, 2H), 1,84 (dd,

2H), 1,92-2,1 (m, 1H), 2,7-3,02 (m, 4H), 3,6 (s, 3H) ,

3,8 (d, 2H), 3,98 (d, 2H), 4,14-1,28 (m, 1H), 4,98 (s,

2H), 6,78-6,88 (m, 4H), 7,13 (d, 2H), 7,20-7,4 (m, 5H) ,

7,75 (d, 1H), 8,13 (d, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol/m-nitrobenzylalkohol): 504 (M+H)* (ii) Roztok 1 g produktu zo stupňa (i) v 40 ml etanolu a 200 mg 10 % paladia na uhlí sa mieša v prúde vodíka 4 hodiny pri izbovej teplote. Zmes sa prefiltruje cez vrstvu kremelíny a rozpúšťadlo sa odstráni odparením, čím sa získa 2-S-amino-3[4-[l-(4'-pyridyl)piperidín-4-yl]metoxyfenyl]propionát vo forme olejovitej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,13-1,44 (m, 2H), 1,75-2,13 (m, 3H), 2,64-2,94 (m, 4H), 3,51 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,81 (d, 2H), 3,96 (d, 2H), 6,8 (dd, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 8,12 (dd, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol/m-nitrobenzylalkohol): 370 (M+H)*

Príklad 20 kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)—3—[4—[1—(4-pyridyl)piperidín-4-yl]metoxyfenyljpropiónová

K roztoku 520 mg produktu z príkladu 33 v zmesi 9 ml metanolu, 9 ml tetrahydrofuránu a 9 ml vody sa pridá 285 mg hydroxidu lítneho a zmes sa mieša pri izbovej teplote 3,75 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a k zvyšku sa pridá 5 ml vody. Pridá sa 8 ml 10 % vodného roztoku hydrogénsíranu draselného a oddelí sa olejovítá látka. Táto olejovítá látka sa rozpustí v metanole a prefiltruje cez vrstvu kremeliny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa trituruje s etylacetátom, čím sa získa 500 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme amorfnej pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 0,81 (t, 3H), 1,1-1,6 (m,

6H), 1,85 (d, 2H), 2,0 (brs, 1H), 2,58-3,0 (m, 6H),

3,68 (t, 2H), 3,8 (d, 2H), 3,98 (d, 2H), 6,8 (brs, 4H),

7,13 (d, 2H), 8,12 (brs, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol/m-nitrobenzylalkohol): 476 (M+H)*

Príklad 21 metyl-2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]etoxy]fenyl]propionát

K roztoku 630 mg 2-S-amino-3-[4-[2-[l-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]etoxy]fenyl]propionátu a 0,5 ml trietylamínu v 15 ml dichlórmetánu chladeného v ľadovom kúpeli sa po kvapkách pridá 0,28 ml n-butylsulfonylchloridu. Zmes sa nechá, aby dosiahla izbovú teplotu a mieša sa 5 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 10 ml dichlórmetánu a premyje sa 20 ml vody, 10ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie za použitia zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 9 (objem/objem) ako elučného činidla, čím sa získa 680 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme živice.

NMR (deuterochloroform): 0,9 (t, 3H), 1,25-1,45 (m, 4H), 1,551,95 (m, 7H), 2,72-3,15 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,9 (brd, 2H), 4,0 (t, 2H), 4,32 (brs, 1H), 4,84 (brs, 1H),

6,68 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 8,23 (brs,

2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol/m-nitrobenzylalkohol): 504 (M+H)*

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Spôsobom podľa príkladu 19, stupňa (i), ale za použitia

4-(4-hydroxyetylpiperidín-l-yl)pyridínu, sa pripraví 900 mg metyl-2-S-(benzyloxykarbonylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]etoxy]fenylJpropionátu vo forme olejovítej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,05-1,35 (m, 2H), 1,6-1,9 (m, 5H), 2,7-3,05 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 3,92 (d, 2H),

4,0 (t, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 6,8 (d, 2H),

6,84 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,75 (d, 1H),

8,12 (d, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol/m-nitrobenzylalkohol): 518 (M+H)*· (ii) Spôsobom podľa príkladu 19, stupňa (ii), ale za použitia produktu zo stupňa (i) vyššie, sa pripraví metyl-2-S-amino-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidíη-4-yl]etoxy]fenyl]propionát vo forme olejovitej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,08-1,32 (m, 2H), 1,58-1,86 (m, 5H), 2,61-2,9 (m, 4H), 3,52 (m, 1H), 3,58 (s, 3H),

3,82-4,02 (m, 4H), 6,79 (dd, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 8,1 (dd, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol/m-nitrobenzylalkohol): 384 (M+H)*

Príklad 22 kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidí n- 4 -y 1 ] etoxy]feny1]propiónová

Spôsobom ako v príklade 20, ale použitím produktu z príkladu 21 sa pripraví 380 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

NMR (perdeuterodimety1sulfoxid): 0,78 (t, 3H),

6H), 1,6-1,9 (m, 5H), 2,5-3,05 (m, 6H),

6H), 4,6 (brs, 1H), 6,85 (m, 4H), 7,19 (bbrs, 2H)

1,05-1,5 (m, 3,8-4,05 (m, (d, 2H), 8,13

Hmotnostné spektrometria (+ve FAB metanol/m-nitrobenzylalkohol): 490 (M+H)*

Mikroanalýza pre C H N 0 .2H O:

^2 3 ^5 ^5 ^2 vypočítané: 57,1 % C, 7,4 % H, 8,0 % N, 6,9 % H^O; nájdené: 57,7 % C, 7,5 % H, 8,0 % N, 7,1 % H^O.

Príklad 23 metyl-2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]oxyfenyl]propionát

Podobným spôsobom ako v príklade 21, ale za použitia príslušného esteru aminokyseliny ako východiskového materiálu, sa pripraví zlúčenina uvedená v názve.

NMR (deuterochloroform): 0,9 (t, 3H), 1,25-1,45 (m, 2H), 1,551,8 (m, 2H), 1,8-2,15 (m, 4H), 2,6-2,88 (m, 2H), 2,93,2 (m, 2H), 3,3-3,45 (m, 2H), 3,55-3,74 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,27-4,4 (m, 1H), 4,45-4,6 (m, 1H), 4,8 (brd,

2H), 6,7 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 8,26 (brd,

2H)

Hmotnostné spektrometria (+ve FAB metanol/m-nitrobenzylalkohol): 476 (M+H)*

Východiskový materiál sa pripraví za použitia podobného postupu ako je opísaný v príklade 21. Pripravia sa teda nasledujúce medziprodukty za použitia 4-(4-hydroxypiperidín-lyl)pyridínu ako východiskového materiálu:

metyl-2-S-(benzyloxykarbonylamino)-3-[4-[1-(4'-pyridyl)piperidín-4-yl]oxyfenyl]propionát

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,5-1,72 (m, 2H), 1,9-2,1 (m,

2H), 2,7-3,02 (m, 2H), 3,18 (d, 2H), 3,2-3,35 (m, 1H),

3,48 -3,77 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 4,13-4,28 (m, 1H) ,

4,5-4,65 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,8-6,94 (m, 4H), 7,14 (d, 2H), 7,77 (d, 1H), 8,15 (d, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB dichlórmetán/m-nitrobenzylalkohol): 518 (M+H)* metyl-2-S-amino-3-[4-[l-(4'-pyridyl)piperidín-4-yljoxyfenyl]propionát

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,54-1,72 (m, 2H), 1,9-2,06 (m, 2H), 2,65-2,88 (m, 2H), 3,15-3,4 (m, 2H), 3,52 (t,

1H), 3,59 (s, 3H), 3,6-3,75 (m, 2H), 4,52-4,65 (m, 1H), 6,8-6,92 (m, 4H), 7,09 (d, 2H), 8,15 (dd, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol/m-nitrobenzylalkohol): 356 (M+H)*

Príklad 24 kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]oxyfenyljpropiónová

Podobným spôsobom ako v príklade 20, ale za použitia produktu z príkladu 23 ako východiskového materiálu, sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia za rozkladu 255-258 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 0,66 (t, 3H), 0,98-1,04 (m,

2H), 1,05-1,4 (m, 2H), 1,44-1,62 (m, 2H), 1,8-1,96 (m,

2H), 2,49 (t, 2H), 2,61 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 3,123,28 (m, 2H), 3,4-4,0 (m, 5H), 4,43-4,55 (m, 1H), 6,79 (m, 4H), 7,09 (d, 2H), 8,04 (brd, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol/m-nitrobenzylalkohol): 462 (M+H)*

Mikroanalýza pre C H NOS:

«* 23 31 3 S vypočítané: 59,8 % C, 6,8 % H, 9,1 % N; nájdené: 59,6 % C, 6,9 % H, 9,0 % N.

Príklad 25 etyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxyJbutyrát

K miešanej suspenzii 1,34 g 4-(4-(4-pyridyl)piperazínl-yl) fenolu v 20 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 60 % disperzia nátriumhydridu v minerálnom oleji (0,21 g) a zmes sa mieša 1 hodinu. K výslednému roztoku sa pridá etyl-4-brómbutyrát a zmes sa mieša 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou, prefiltruje sa cez papier na separáciu fáz Whatman 1PS a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle za použitia zmesi metanolu, etylacetátu a vodného amoniaku (s hustotou 0,89) v pomere 1,5 : 92,5 : 6 (objem/objem/objem) a prekryštalizuje sa zo zmesi etylacetátu a hexánu, čím sa získa 0,7 g zlúčeniny uvedenej v názve, ako pevnej látky s teplotou topenia 8485 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty 6: 8,3 (2H, d), 6,86 (4H, c),

6,72 (2H, d), 4,12 (2H, q), 4,0 (2H, t), 3,47 (4H, m),

3,20 (4H, m), 2,5 (2H, t), 2,1 (2H, m), 1,26 (3H, t) m/e 370 (M+H)*

Analýza pre C H N O :

^{Λ c} 21 27 3 3 vypočítané: 68,3 % C, 7,4 % H, 11,.4- % N; nájdené 68,1 % C, 7,4 % H, 11,1 % N.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) 4,24 g 4-(piperazín-l-yl)anizolu a 3,35 g 4-chlórpyridín-hydrochloridu sa dôkladne mieša a zahrieva 7 minút na tepSUBSTITUTE sheet lotu 160-170 °C (teplota kúpela). Pevná látka získaná ochladením sa rozpustí v 75 ml vody a roztok sa zalkalizuje vodným amoniakom. Vyzrážaná pevná látka sa extrahuje etylacetátom a organický extrakt sa premyje vodou, prefiltruje cez papier na separáciu fáz Whatman 1PS a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 1,84 g 4-[4-(4-(pyridyl)piperazín-l-yl)anizolu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 165167 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty í: 8,3 (2H, d), 6,86 (4H, m), 6,71 (2H, d), 3,78 (3H, s), 3,46 (4H, m), 3,2 (4H, m), (ii) 1,5 g produktu zo stupňa (i) v 30 ml koncentrovanej kyseliny bromovodíkovej sa zahrieva v atmosfére argónu na teplotu 130-135 °C 2,5 hodiny. Roztok sa ochladí, vyleje sa do 150 ml vody a zalkalizuje sa vodným amoniakom. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší, čím sa získa 1,36 g 4-[4-(4(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenolu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 310-312 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 8,2 (2H, d), 6,8 (4H, m), 6,66 (2H, d), 3,45 (4H, m), 3,08 (4H, m),

Príklad 26 kyselina 4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxy]maslová

Roztok 0,1 g produktu z príkladu 25 v 0,8 ml IN vodného hydroxidu sodného a 2 ml etanolu sa nechá stáť 2 hodiny. Tento roztok sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 5 ml vody. Pridá sa 0,8 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, zrazenina sa odfiltruje a premyje vodou a éterom, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 305-306 °C.

m/e 342 (M+H)*

SVBSľíTUTE SHEET

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,0 (2H, d), 6,72 (6H, m), 3,74 (2H, t), 3,3 (4H, m), 2,94 (4H, m), 2,19 (2H, t), 1,72 (2H, m)

Analýza pre C H N 0 :

vypočítané: 66,8 % C, 6,8 % H, 12,3 % N; nájdené 67,0 % C, 6,8 % H, 12,2 % N.

Príklad 27 etyl-5-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxy]pentanoát

Podobným spôsobom ako v príklade 25, ale za použitia etyl-5-brómpentanoátu ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 41 % (zo zmesi etylacetátu a hexánu) zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 79-82 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 8,2 (2H, d), 6,88 (4H, m),

6,7 (2H, d), 4,13 (2H, q), 3,47 (4H, m), 3,17 (4H, m),

2,36 (2H, m), 1,8 (4H, m), 1,33 (3H, t) m/e 384 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .0,25H O:

vypočítané: 68,1 % C, 7,6 % H, 10,8 % N; nájdené 68,2 % C, 7,8 % H, 10,5 % N.

Príklad 28 kyselina 5-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxy]pentánová

Podobným spôsobom ako v príklade 26, ale za použitia produktu z príkladu 27 ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 50 % zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 237-241 °C.

SUBSTITUTE SHEET

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,2 (2H, d), 6,97 (4H, m), 6,83 (2H, d), 3,69 (2H, t), 3,57 (4H, m), 3,13 (4H, m), 2,27 (2H, t), 1,67 (4H, m) m/e 356 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .0,75H 0:

^{Λ x} 20 25 3 3 2 vypočítané: 65,0 % C, 7,2 % H, 11,3 % N; nájdené 65,0 % C, 6,9 % H, 11,1 % N.

Príklad 29 etyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxykrotonát

Podobným spôsobom ako v príklade 25, ale za použitia etyl-4-brómkrotonátu ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 3 % (zo zmesi etylacetátu a hexánu) zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 127-128 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty 5: 8,3 (2H, d), 7,1 (1H, m),

6,9 (4H, rn), 6,7 (2H, m), 6,18 (2H, m), 4,66 (2H, m),

4,25 (2H, q), 3,49 (4H, m), 3,2 (4H, m), 1,3 (3H, t) m/e 368 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 :

vypočítané: 68,6 % C, 6,9 % H, 11,4 % N; nájdené 68,4 % C, 6,9 % H, 10,7 % N.

Príklad 30 metyl-3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]]benzamidopropionát

K miešanej suspenzii 0,473 g 4-[(4-pyridyl)piperazín-lyl J benzoyl chlorid-hydrochloridu sa pri izbovej teplote pridá 0,195 g metyl-3-aminopropionát-hydrochloridu a 0,59 ml tri65 etylamínu. Zmes sa mieša dva dni a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej stĺpcovej chromatografie. Produkt sa získa elúciou zmesou metanolu, dichlórmetánu a vodného amoniaku s hustotou 0,88 v pomere 1:9 : 0,1 (objem/objem/objem) vo forme pevnej látky, ktorá sa prekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa 0,2 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 197-199 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 8,19 (2H, d), 7,72 (2H, d), 7,13 (2H, d), 6,90 (2H, d), 3,82 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,48 (6H, m), 2,50 (2H, t) m/e 369 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .0,25H O:

vypočítané: 64,4 % C, 6,6 % H, 15,0 % N; nájdené 64,3 % C, 6,6 % H, 14,9 % N.

Nutný východiskový materiál sa získa nasledovne:

(i) Dôkladne premiešaná zmes 1,63 g l-(4-pyridyl)piperaz í nu a 1,05 g kyseliny 4-brómbenzoovej sa zahrieva 6 hodín na teplotu 220 °C. Výsledná sklovitá látka sa ochladí a trituruje sa s 50 ml metanolu, čím sa získa kyselina 4-((4-pyridyl)piperazín-l-yl)benzoová vo forme špinavobielej pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 350 °C.

Infračervené spektrum (cm^-x): 1682, 1600, 1514, 1236, 1013 (ii) K miešanej suspenzii kyseliny 4-((4-pyridyl)piperazín1-yl)benzoovej v 15 ml dichlórmetánu sa pridá 0,5 ml oxalylchloridu a potom 1 kvapka Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes sa mieša 2 hodiny a odparí sa do sucha, čím sa získa 4-[(4-pyridyl)piperazín-l-yl]benzoylchlorid, ktorý sa použije okamžite.

Príklad 31 kyselina 3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]benzamidopropiónová

K roztoku 0,062 g produktu z príkladu 30 v 1 ml metanolu sa pridá 0,17 ml IN roztoku hydroxidu sodného a roztok sa udržuje 4 dni pri izbovej teplote. Pridá sa 0,17 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, čím sa získa 0,052 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia viac ako 330 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 6,96 (2H, d), 3,76 (4H, m),

3,46 (6H, komplex), 2,5 (2H, m) m/e 355 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .0,7H O:

vypočítané: 62,2 % C, 6,4 % H, 15,3 % N? nájdené: 62,3 % C, 6,4 % H, 15,3 % N.

Príklad 32 metyl-3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]benzamido]-3-fenylpropionát

Podobným spôsobom ako v príklade 30, ale za použitia metyl-3-amino-3-fenylpropionátu ako východiskového materiálu sa pripraví s výťažkom 26 % po triturácii s horúcim etylacetátom zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty í: 8,6 (1H, d), 8,2 (1H, brs), 7,75 (2H, d), 7,3 (5H, m), 7,0 (2H, d), 6,85 (2H, brs), 5,45 (1H, m), 3,55 (3H, S), 3,45 (8H, m),

2,92 (2H, m) m/e 445 (M+H)*

Analýza pre C H N O ,0,5H O:

* * 26 28 A 3 ' 2 vypočítané: 68,9 % C, 6,4 % H, 12,4 % N; nájdené 68,7 % C, 6,3 % H, 12,3 % N.

Príklad 33 kyselina 3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]benzamido]-3-fenylpropiónová

Podobným spôsobom ako v príklade 26, ale za použitia produktu z príkladu 32 ako východiskového materiálu sa pripraví s výťažkom 73 % zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,61 (1H, d), 8,2 (2H, brs), 7,78 (2H, d), 7,3 (5H, m), 7,0 (2H, d), 6,9 (2H, d), 5,43 (1H, m), 3,45 (8H, m), 2,82 (1H, m) m/e 431 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .0,5H 0:

vypočítané: 68,3 % C, 5,9 % H, 12,8 % N; nájdené 68,3 % C, 6,0 % H, 12,9 % N.

Príklad 34 metyl-3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]benzamido Jbutyrát

Podobným spôsobom ako v príklade 30, ale za použitia metyl-3-aminobutyrátu ako východiskového materiálu sa pripraví s výťažkom 11 % po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 130-132 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,28 (1H, d), 7,77 (2H, d), 7,13 (2H, d), 7,0 (1H, m), 3,74 (4H, m), 3,6 (3H, s), 3,48 (2H, m), 1,2 (3H, d)

(2H,	d),	8,07
(2H,	d),	4,36
(4H,	m),	2,55

m/e 383 (M+H)*

Analýza pre C H N O .0,25H O:

vypočítané: 65,2 % C, 6,9 % H, 14,5 % N; nájdené 65,3 % C, 6,8 % H, 14,4 % N.

Príklad 35 metyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-2-ón-l-yl]acetyl]fenoxyacetát

K miešanej suspenzii 0,885 g 4-(4-pyridyl)piperazín-2ónu v 10 ml N,N-dimetylformamidu sa pridá 35 % disperzie hmotnosť/hmotnosť hydridu draselného v minerálnom oleji (0,63 g) a zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny.

K takto vytvorenému aniónu sa pridá 1,44 g metyl-4brómacetylfenoxyacetátu a zmes sa mieša pri izbovej teplote 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa roztrepe medzi 20 ml dichlórmetánu a 20 ml vody. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej stĺpcovej chromatografie, pričom sa produkt eluuje zmesou metanolu, dichlórmetánu a vodného amoniaku s hustotou 0,88 v pomere 1 : 9 : 0,1 (objem/objem/objem). Prekryštalizovaním z etylacetátu sa získa zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 164-165 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty S z 8,2 (2H, d), 7,79 (2H, d), 7,08 (2H, d), 6,83 (2H, d), 4,93 (4H, d), 4,02 (2H, s), 3,71 (3H, s), 3,7 (2H, m), 3,52 (2H, m) m/e 384 (M+H)*

Analýza pre C H N O :

vypočítané: 62,7 % C, 5,52 % H, 11,0 % N; nájdené 62,6 % C, 5,6 % H, 10,9 % N.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Dôkladne premiešaná zmes 4,2 g piperazinónu a 7,33 g 4-chlórpyridín-hydrochloridu sa mieša a zahrieva 10 minút na teplotu 200 °C a potom sa nechá vychladnúť. Produkt sa vyčistí pomocou velmi rýchlej stĺpcovej chromatografie za použitia zmesi metanolu, metylénchloridu a vodného amoniaku s hustotou 0,88 v pomere 1 : 9 : 0,1 (objem/objem/objem) ako elučného činidla.

Takto získaná pevná látka sa prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa 1,75 g 4-(4-pyridyl)piperazín-2-ónu s teplotou topenia 268-270 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,2 (3H, m), 6,8 (12H, m), 3,85 (2H, s), 3,52 (2H, m), 3,31 (2H, m) m/e 178 (M+H)*

Príklad 36 kyselina 4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-2-ón-l-yl]acetyl]fenoxyoctová

Podobným spôsobom ako v príklade 26, ale za použitia produktu z príkladu 35 ako východiskového materiálu sa pripraví s výťažkom 20 % zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty í: 8,22 (2H, d), 7,97 (2H, d), 7,04 (2H, d), 6,89 (2H, d), 4,93 (2H, s), 4,77 (2H, s), 4,07 (2H, s), 3,72 (2H, m), 3,49 (2H, m) m/e 370 (M+H)*

Analýza pre C H N O .2,5 H 0:

^{Λ v} 19 19 3 S ' 2 vypočítané: 55,1 % C, 5,8 % H, 10,1 % N; nájdené 55,1 % C, 5,3 % H, 10,6 % N.

• 70

Príklad 37 metyl-4-[[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yljkarboxyamidojfenoxyacetát

K roztoku 0,4 g 1-(4-pyridyl)piperazínu v 10 ml dichlórmetánu sa pridá roztok 0,5 g metyl-4-izokyanatofenoxyacetátu v 5 ml dichlórmetánu. Výsledný roztok sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa trituruje s etanolom, čím sa získa 0,155 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,55 (1H, s), 8,22 (2H, d), 7,28 (2H, d), 7,02 (2H, d), 6,82 (2H, d), 4,72 (2H, s), 3,7 (3H, s), 3,58 (8H, m) m/e 371 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .H 0:

vypočítané: 58,8 % C, 6,2 % H, 14,4 % N; nájdené 58,7 % C, 5,8 % H, 14,8 % N.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

K miešanému približne 2M roztoku fosgénu v toluéne (115 ml) sa pri teplote 75 °C po kvapkách pridá 2,2 g metyl-4-aminofenoxyacetátu v etylacetáte vysušením chloridom vápenatým. Po dokončení pridávania sa zmes mieša 1,5 hodiny pri teplote 75 °C počas a 16 hodín pri teplote 95-105 °C. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 2,5 g olejovitej látky. Infračervené spektrum vykazuje silný pás pri 2273 cm^-1.

Príklad 38 kyselina 4-[[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yljkarboxamidojfenoxyoctová

Podobným spôsobom ako v príklade 26, ale použitím produktu z príkladu 37 ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 86 % zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,45 (1H, s), 8,2 (2H, d), 7,35 (2H, d), 6,35 (4H, m), 4,55 (2H, s), 3,49 (8H, m) m/e 357 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .0,75H 0:

^{Λ c} 13 20 4 4 2 vypočítané: 58,5 % C, 5,8 % H, 15,2 % N; nájdené: 68,5 % C, 5,9% H, 15,1 % N.

Príklad 39 metyl-2-RS-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[2-[4-(4-pyridyl)pipera z ín-1-y1]acetyl]fenyl]propionát

K roztoku 296 mg l-(4-pyridylJpiperazínu a 0,25 ml trietylamínu v 10 ml acetonitrilu sa pridá po kvapkách v priebehu 30 minút roztok 382 mg metyl-2-RS-(n-butylsulfonylamino)-3-(4brómacetylfenyl)propionátu v 8 ml acetonitrilu. Zmes sa mieša ďalšie 4 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, čím sa získa olejovítá látka, ktorá sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej stĺpcovej chromatografie na silikagéle za použitia zmesi metanolu v dichlórmetáne v pomere 5 : 95 až 10 : 90 (objem/objem) ako elučného činidla, čím sa získa 202 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 0,7 (t, 3H), 1,05-1,04 (m,

4H), 2,55-2-7 (m, 4H), 2,8-3,2 (m, 4H), 3,25-3,4 (m,

4H), 3,65 (S, 3H), 3,9 Q3, 2H), 4,1-4,25 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,15 (d, 2H) m/e 503 (M+H)*

Analýza pre C_2sH₃^N_aO_sS.0,5H₂0:

vypočítané: 58,7 % C, 6,85 % H, 10,9 % N; nájdené: 58,8 % C, 6,9 % H, 10,6 % N.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Metyl-2-amino-3-(4-acetylfenyl)propionát sa pripraví spôsobom, ktorý popísali M. P. Doyle JOC (1977), 42, 2431 a G. H. Cleland JOC (1969), 34, 744.

(ii) K roztoku 926 mg produktu zo stupňa (i) a 0,7 ml trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu sa v priebehu 15 minút po kvapkách pridá 0,6 ml n-butylsulfonylchloridu. Výsledná zmes sa mieša ďalšie 3 hodiny a potom sa vyleje do 10 ml vody a extrahuje trikrát 20 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa zmiešajú, vysušia síranom horečnatým a potom odparia, čím sa získa živica. Vyčistením pomocou veľmi rýchlej stĺpcovej chromatografie na silikagéle za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 40 : 60 (objem/objem) ako elučného činidla sa získa 794 mg metyl-2-RS-(n-butylsulfonylamino)-3-(4-acetylfenyl)propionátu vo forme pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty S: 0,75 {t, 3Η),

1,0-1,4 (m, 4Η), 2,55 (s, 3Η), 2,65 (s, 3H), 2,8-2,95 (m, 2Η), 3,05-3,2 (m, 2Η), 3,65 (s, 3H), 4,1-4,25 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,9 (d, 2H) m/e 342 (M+H)* (iii) K suspenzii 822 mg bromidu meďnatého v 8 ml etylacetátu zohrievanej do varu pod spätným chladičom sa po kvapkách pridá v priebehu 10 minút roztok produktu zo stupňa (ii.) v 8 ml chloroformu. Výsledná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 3 hodiny. Zmes sa ochladí, prefiltruje a rozpúštadlo sa odstráni odparením, čím sa získa olejovitá látka. Vyčiste73 ním pomocou veľmi rýchlej stĺpcovej chromatografie na silikagéle za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 10 : 90 až 50 : 50 zvyšovanom po 10 % (objem/objem) ako. elučného činidla sa získa 387 mg metyl-2-RS-(n-butylsulfonylamino)-3-(4brómacetylfenyl)propionátu vo forme olejovitej látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty 5: 0,9 (t, 3H), 1,25-1,4 (m, 2H), 1,6-1,75 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 2H), 3,05-3,3 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,35-4,45 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,8 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,95 (d, 2H) m/e 420/422 (M+H)*, model Br

Príklad 40 kyselina 2-RS-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperaz ín-1-y1]acetyl]fenyl]propionová

K roztoku 105 mg produktu z príkladu 39 v 4 ml metanolu sa pridá 0,25 ml 2H hydroxidu sodného a výsledný roztok sa 3 hodiny mieša. Zmes sa zahustí, rozpustí sa v 2 ml vody a okyslí kyselinou octovou. Výsledný roztok sa prenesie na kolónu pre vysoko účinnú kvapalinovú chromatografiu s obrátenými fázami (Dynamax C18 83-201-C 60A) a eluuje sa 0,1 % kyselinou trifluóroctovou v zmesi vody a acetonitrilu. Z čistých frakcií sa sušením vymrazením získa 89 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 0,8 (t, 3H), 1,15-1,6 (m,

4H), 2,75 (t, 2H), 2,9-3,05 (m, 1H) , 3,2-3,3 (m, 1H) ,

3,4-3,5 (m, 4H), 3,95-4,2 (m, 5H), 4,95 (s, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,35 (d, 2H) m/e 489 (M+H)*

Analýza pre C H N O S.3CF COOH:

vypočítané: 43,4 % C, 4,2 % H, 6,7 % N, 41,2 % CF₃COOH; nájdené: 43,7 % C, 4,3 % H, 6,8 % N, 42,7 % CF₃COOH.

Príklad 41 kyselina 2-RS-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-(4-pyridyl)piperazín1-y1-metylén]fenylpropionová

K roztoku 3 ml etyl-2-RS-(n-butylsulfonylamino)-3-[4(4-pyridyl)piperazín-l-ylmetylén]fenylpropionátu v 3 ml metanolu sa pridá 0,3 ml 2N hydroxidu sodného. Zmes sa mieša 3 hodiny a potom sa zahustí. Výsledná suspenzia sa rozpustí v 2 ml vody a okyslí kyselinou octovou. Výsledný roztok sa prenesie na kolónu pre vysokoúčinnú kvapalinovú chromatografiu s obrátenými fázami (Dynamax C18 83-201-C 60A) a eluuje sa 0,1 % kyselinou trifluóroctovou v zmesi vody a acetonitrilu. Z čistých frakcií obsahujúcich produkt sa sušením vymrazením získa 165 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 0,8 (t, 3H), 1,11,6 (m, 4H), 2,65-2,95 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,854,0 (m, 4H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,3 (s, 2H), 7,2 (d,

2H), 7,4 (s, 5H), 8,3 (d, 2H) m/e 461 (M+H)*

Analýza pre C H N O S.H O.2CF COOH:

vypočítané: 45,9 % C, 5,1 % H, 7,9 % N; nájdenéí 45,5 % C, 4,8 % H, 7,5 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) K roztoku 6,59 g α-α'-dibróm-p-xylénu, 4,76 g etylesteru N-(difenylmetylén)glycínu a jodidu draselného v 120 ml 1,4dioxánu, chladeného na teplotu 10 °C sa pridá v priebehu 1 hodiny 7,45 ml 40 % vodného benzyltrimetylamónium-hydroxidu. Zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu a potom sa mieša 2,5 hodiny. Zmes sa roztrepe medzi 50 ml vody a 100 ml etylacetátu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a odparí, čím sa získa olejovitá látka. Vyčistením pomocou veľmi rýchlej stĺpcovej chromatografie na silikagéle za použitia zmesi éteru a hexánu v pomere 10 : 90 (objem/objem) ako elučného činidla sa získa 3,58 g etylesteru etyl-RS-N-(difenylmetylén)-4-(brómmetyl)fenylalanínu vo forme olejovitej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 1,5 (t, 3H) , 3,03,2 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,556,65 (m, 2H), 7,0 (d, 2H) , 7,3-7,5 (m, 8H) m/e 450/452 (M+H)*, model Br (ii) K teplému roztoku 296 mg l-(4-pyridyl)piperazínu a 0,14 ml trietylamínu v 15 ml acetonitrilu sa v priebehu 40 minút pomaly pridá roztok 409 mg produktu zo stupňa (i) v 5 ml acetonitrilu. Výsledná zmes sa mieša 18 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa zahustí a vyčistí pomocou veľmi rýchlej stĺpcovej chromatografie na silikagéle pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 3 : 97 až 10 : 90 (objem/objem) ako elučného činidla, čím sa získa 305 mg etylesteru RS-N-(difenylmetylén)-4-[4-( 4-pyridyl )piperazín-l-ylmetylén]fenylalanínu vo forme pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 1,15 (t, 3H), 2,42,5 (m, 4H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 4,05-4,15 (m, 3H), 6,65 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,15 (d, 2H) , 7,35-7,5 (m, 8H), 8,1 (d, 2H) m/e 533 (M+H)* (iii) K suspenzii produktu zo stupňa (ii) v 5 ml éteru sa pridá 2,2 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Zmes sa rozotrie medzi 20 ml éteru a 10 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Kyslá vrstva sa oddelí, zalkalizuje vodným hydrogénuhličitanom sodným a extrahuje trikrát 20 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa zmiešajú, vysušia sa si76 ranom horečnatým a odparia, čím sa získa etylester RS-4-[4-(4pyridyl)piperazín-l-ylmetylén]fenylanínu vo forme olejovitej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 1,1 (t, 3H), 2,42,5 (m, 4H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,2-3,35 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,5-3,6 (m, 1H), 4,0 (q, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (dd, 4H), 8,1 (bm, 2H) m/e 369 (M+H)* (iv) K roztoku 137 mg produktu zo stupňa (iii) a 0,11 ml trietylamínu v 5 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,75 ml zásobného roztoku n-butylsulfonylchloridu (0,2 ml v 3 ml tetrahydrofuránu) a výsledná zmes sa mieša 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, čím sa získa živica. Vyčistením pomocou veľmi rýchlej stĺpcovej chromatografie na silikagéle pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 5 : 95 až 10 : 90 (objem/objem) ako elučného činidla sa získa etyl-2-RS-(nbutylsulfonylamino)-3-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-ylmetylén]fenylpropionát vo forme pevnej látky, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Príklad 42 kyselina 4-[[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]metylén]škoricová

200 mg terc.butyl-4-[[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]metylénjcínnamátu sa mieša 2 hodiny v 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a výsledná olejovitá látka sa trituruje s bezvodým éterom, čím sa získa 210 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 3,05-3,25 (m, 4H),

3,7-4,1 (bm, 4H), 4,25 (s, 2H), 6,6 (ď, 1H), 7,25 (d,

2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,35 (d,

2H) m/e 324 (M+H)*

Analýza pre C_i5>H_2xN₃O₂.2CF₃COOH.0,5H₂O:

vypočítané: 49,5 % C, 4,25 % H, 7,4 % N? nájdené/ 49,1 % C, 4,2 % H, 7,1 % N.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Podobným spôsobom ako v príklade 39, ale použitím terc.butyl-4-brómmetylcínnamátu ako východiskového materiálu sa pripraví terc.butyl-4-[[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]metylén]cínnamát.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 1,45 (s, 9H), 3,55 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 8,15 (d, 2H)

Príklad 43 dimetyl-4-[2-((4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl)-2-metyl]-acetyl]1,2-difenoxyacetát

Podobným spôsobom ako v príklade 39, ale použitím dimetyl-4-[(2'-brómpropionyl)fenylén-l,2-dioxy]diacetátu ako východiskového materiálu, sa pripraví zlúčenina uvedená v názve.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 1,15 (d,3H),

2,55 - 2,7 (m, 4H), 3,2 - 3,35 (m, 4H), 3,68 (s, 3H),

3,70 (s, 3H), 4,25 (q, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,95 (s,2H),

6,75 (d, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H),

8,15 (d, 2H) m/e 472 (M+H)*

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) K roztoku 1,24 g 3,4-dihydroxypropiofenónu v 15 ml N,N78 dimetylformamidu sa pridá 3,09 g bezvodého uhličitanu draselného a potom 1,4 ml metyl-brómacetátu. Výsledná zmes sa mieša 24 hodín. Pridá sa 50 ml vody a zmes sa extrahuje trikrát 100 ml etylacetátu. Organické extrakty sa zmiešajú, vysušia síranom horečnatým a odparia, čím sa získa živica. Vyčistením pomocou veľmi rýchlej stĺpcovej chromatografie na silikagéle použitím etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 (objem/objem) ako elučného činidla sa získa 1,79 g dimetyl-4-propionylfenylén1,2-dioxydiacetátu vo forme olejovitej látky.

NMR (perdeutermodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 1,05 (t, 3H), 3,0 (q, 2H), 3,7 (s, 6H) , 4,9 (s, 2H), 4,95 (s, 2H),

7,05 (d, d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H) m/e 311 (M+H)* (ii) K roztoku 1,79 g produktu zo stupňa (i) v 15 ml chloroformu sa pridá po kvapkách roztok 0,3 ml brómu v 5 ml chloroformu a výsledná zmes sa mieša 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, čím sa získa živica, ktorá sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej stĺpcovej chromatografie na silikagéle použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 2 : 3 (objem / objem) ako elučného činidla, čím sa získa 1,95 g dimetyl-4-[(2'-brómpropionyl)fenylén-l,2-dioxyJdiacetátu, ktorý státím tuhne.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty Si 1,75 (d, 3H),

3,7 (s, 6H), 4,9 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 5,8 (q, 1H),

7,05 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H) m/e 389/391 (M+H)*, model Br

Príklad 44 kyselina 4-[2-[4-pyridyl)piperazín-l-ylJ2-metyl]acetyl-1,2-difenoxydioctová

Podobným spôsobom ako v príklade 40, ale použitím produktu z príkladu 43 ako východiskového materiálu, sa pripraví zlúčenina uvedená v názve.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 1,4 (d, 3H),

3,0 - 3,2 (m, 4H), 3,75 - 3,9 (m, 4H), 4,75 - 5,0 (m,

1H), 4,8 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,25 (d,

2H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,3 (d, 2H) m/e 444 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .2,25CF COOH.H 0:

vypočítané: 44,3 % C, 4,1 % H, 5,85 % N, 35,7 % CF₃COOH; nájdené: 44,2 % C, 3,9 % H, 5,7 % N, 36,2 % CF₃COOH.

Príklad 45 metyl-2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[3-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]propoxy]fenyl]propionát

Podobným spôsobom ako v príklade 21, ale použitím príslušného aminoesteru ako východiskového materiálu, sa pripraví zlúčenina uvedená v názve.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 0,75 (t, 3H), 1,0 - 1,44 (m, 8H), 1,44 - 1,64 (m, 1H), 1,75 (brd, 4H), 2,5 - 3,02 (m, 6H), 3,64 (S, 3H), 3,85 - 4,1 (m, 5H), 6,81 (d, 2H),

6,84 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,12 (d, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobenzylalkohol): 518 (M+H)*

Východiskový materiál sa pripraví použitím podobných postupov, ako sú popísané v príklade 19. Tak sa pripravia nasledujúce medziprodukty (i) a (ii), ktoré sa pripravia použitím 4-(4-hydroxypropylpiperidín-l-yl)pyridínu (iii) ako východiskového materiálu.

(i) metyl-2-S-(benzyloxykarbonylamino)-3-[4-[3-[1-(4-pyridyl )piperidín-4-yl]propoxy]feny1]propionát

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,18 - 1,24 (m, 2H), 1,3 - 1,43 (m, 2H), 1,44 - 1,65 (m, 1H), 1,65 - 1,83 (m,

4H), 2,7 - 2,88 (m, 3H), 2,96 (dd, 1H), 3,61 (s, 3H),

3,92 (t, 4H), 4,14 - 4,25 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 7,74 (d, 1H), 8,12 (d, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobenzylalkohol): 532 (M+H)* (ii) metyl-2-S-amino-3-[4-[3-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]propoxy]feny1]propionát

NMR (perdeutermodimetylsulfoxid): 1,03

1,40 (m, 2H), 1,42 - 1,62 (m, 1H)

2,65 - 2,9 (m, 4H), 3,58 (s, 3H)

3,85 - 3,98 (m, 4H), 6,78 (d, 2H), 2H), 8,11 (d, 2H)

1,2 (m,	2H), 1,28 -
1,64 -	1,80 (m, 4H),
3,45 -	3,6 (m, 1H),
6,8 (d,	2H), 7,06 (d,

Hmotnostná hol) spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobenzylalko398 (M+H)* (iii) 4-(4-hydroxypropylpiperidín-l-yl)pyridín

K miešanej zmesi 2,4 g 4-hydroxypropylpiperidínu, 10 ml vody a 4,6 ml 2,5M roztoku hydroxidu sodného, chladenej v ľadovom kúpeli, sa po kvapkách pridá roztok 2,1 g N-(2-karbamoyletyl)-4-kyánpyridínium-chloridu v 5 ml vody. Zmes sa mieša po dobu 1 hodiny pri teplote 0 - 5 °C. Pridá sa 7 ml 2,5M roztoku hydroxidu sodného a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 3 hodný. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a oddelí sa gumovitá pevná látka. Vodná vrstva sa oddekantuje a gumovitá pevná látka sa rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Roztok sa premyje 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vy81 suší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, čím sa získa 880 mg gumovitej pevnej látky, z ktorej sa triturovaním s éterom získa pevná látka.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,0 - 1,35 (m, 4H), 1,35 - 1,6 (m, 3H), 1,7 (dd, 2H), 2,70 - 2,88 (dt, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,89 (brd, 2H), 4,35 (brs, 1H), 6,78 (d, 2H),

8,1 (d, 2H)

Hmotnostná spektrometria (Cl*): 221 (M+H)*

Príklad 46 kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[3-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-y1]propoxy]feny1]propionová

Podobným spôsobom ako v príklade 20, ale použitím produktu z príkladu 45 ako východiskového materiálu, sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme amorfnej pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid / kyselina perdeuterooctová):

0,73 (t, 3H), 1,0 - 1,5 (m, 8H), 1,55 - 1,85 (m, 5H),

2,54 - 2,78 (m, 3H), 2,9 - 3,2 (m, 3H), 3,8 - 3,98 (m,

3H), 4,15 (brd, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,15 (d,

2H), 8,1 (d, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobenzylalkohol): 504 (M+H)*

Mikroanalýza pre C H N 0 S. H 0 :

vypočítané : 59,9 % C, 7,5 % H, 8,1 % N; nájdené _: 60,3 % C, 7,2 % H, 7,9 % N.

Príklad 47 metyl-2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-[4-[1- (4-pyridyl)piperidín- 4-y 1 ]butoxy]fenyl]propionát

NMR (deuterochloroform): 0,87 (t, 3H), 1,14 - 1,4 (m, 6H),

1,42 - 1,7 (m, 5H), 1,7 - 1,9 (m, 4H), 2,7 - 3,18 (m,

6H), 3,78 (s, 3H), 3,9 (brd, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,32 (brs, 1H), 4,82 (brs, 1H), 6,66 (d, 2H), 6,83 (d, 2H),

7,09 (d, 2H), 8,22 (d, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobenzylalkohol): 532 (M+H)*

Východiskový materiál sa pripraví použitím podobného postupu, ako je popísaný v príklade 19 a 45 (iii). Tak sa pripravia nasledujúce medziprodukty:

(i) 4-(4-hydroxybutylpiperidín-l-yl)pyridín

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 0,97 - 1,58 (m, 9H), 1,7 (dd, 2H), 2,78 (dt, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,88 (brd, 2H),

4,29 (t, 1H), 6,78 (d, 2H), 8,10 (d, 2H)

Hmotnostná spektrometria (Cl*): 235 (M+H)* (ii) metyl-2-S-(benzylkarbonylamino)-3-[4-[4-[i-(4-pyridyl)piperidíη-4-yl]butoxy]fenyl]propionát

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,0-1,35 (m, 4H), 1,35-1,60

(m,	3H),	1-62	-1,80	(m,	4H),	2,8 (dt,	3H), 2,96	(dd,	1H)
3,62	(S,	3H),	3,85	- 3,	97	(m, 4H), 4	,15 - 4,28	(m,	1H)
4,99	(s,	2H),	6,78	(d,	2H),	6,81 (d,	2H), 7,13	(d,	2H)
7,2	- 7,	4 (m,	5H) ,	7,74	(d,	1H), 8,11	(d, 2H)

Hmotnostná spektrometria (Cl*): 546 (M+H)* (iii) metyl-2-S-amino-3-[4-[4-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]butoxy]fenyl]propionát

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,05 - 1,35 (m, 4H), 1,35 - 1,58 (m, 3H), 1,6 - 1,8 (m, 4H) , 2,65 - 2,9 (m, 4H),

3,51 (t, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,8 - 3,98 (m, 4H), 6,78 (dd, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 8,1 (dd, 2H)

Hmotnostná spektrometria (Cl*): 412 (M+H)*

Príklad 48 kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[4-[1-(4-pyridyl)piperidín-4—yl]butoxy]fenyl]propionová

Podobným spôsobom ako v príklade 20, ale použitím produktu s príkladu 47 ako východiskového materiálu, sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme amorfnej pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 0,78 (t, 3H), 1,0 -1,6 (m, 11H), 1,6 - 1,82 (brt, 4H), 2,5 - 3,04 (m, 6H) ,

3,8 - 4,0 (m, 5H), 6,8 (m, 4H), 7,19 (d, 2H), 8,1 (brd,

2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobenzylalkohol): 518 (M+H)*

Mikroanalýza pre C H NOS:

vypočítané : 62,6 % C, 7,6 % H, 8,1 % N; nájdené _: 62,4 % C, 7,8 % H, 7,9 % N.

Príklady 49 - 51

Podobným spôsobom ako v príklade 21, ale použitím príslušne substituovaného sulfonylchloridu a metyl-2-S-amino-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]etoxy]fenyl]propionátu ako východiskového materiálu, sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

Príklad 49 metyl-2-S-(metylsulfonylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]etoxy]fenylIpropionát

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,08 - 1,34 (m, 2H), 1,6 - 1,85 (m, 5H), 2,6 (s, 3H), 2,7 -3,0 (m, 4H), 3,63 (s,

3H), 3,84 - 4,2 (m, 5H), 6,80 (d, 2H), 6,85 (d, 2H),

7,18 (d, 2H), 8,12 (d, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobenzylalkohol): 462 (M+H)*

Príklad 50 metyl-2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]etoxy]fenyl]propionát

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,05 - 1,28 (m, 2H), 1,57 - 1,82 (m, 5H), 2,68 - 2,95 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,8 - 4,15 (m, 7H), 6,79 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,12 (d, 2H)

7,17 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,79 (brd, 1H), 8,1 (d, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobenzylalkohol: 538 (M+H)*

Príklad 51 metyl-2-S-(4-metylfenylsulfonylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]etoxy]fenyl]propionát

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,1 - 1,33 (m, 2H), 1,6 - 1,88 (m, 5H) , 2,35 (s, 3H), 2,6 - 2,75 (dd, 1H),

2.75 - 2,92 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,8 - 4,1 (m, 5H),

6.76 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,28 (d, 2H),

7,47 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,32 (d, 1H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobenzylalkohol): 538 (M+H)*

Príklady 52-54

Spôsobom ako v príklade 20, ale použitím produktov z príkladov 49 - 51, sa získajú nasledujúce zlúčeniny :

Príklad 52 kyselina 2-S-(metylsulfonylamino)-3-[4-[2-[T-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]etoxy]fenyl]propionová

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid) : 1,05 - 1,35 (m, 2H), 1,6 - 1,95 (m, 5H), 2,61 (s, 3H), 2,65 - 3,1 (m, 4H), 3,88 - 4,1 (m, 5H), 6,84 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,18 (d, 2H),

8,14 (d, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobenzylalkohol): 448 (M+H)*

Príklad 53 kyselina 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]etoxy]fenyl]propionová

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid / kyselina perdeuterooctová):

1,07 - 1,35 (m, 2H), 1,60 - 1,88 (m, 5H), 2,7 - 3,2 (m, 4H), 3,85 - 4,25 (m, 7H), 6,87 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,13 - 7,45 (m, 7H), 8,15 (d, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobenzylalkohol): 524 (M+H)*

Mikroanalýza pre C_2eH₃₃N₃O_sS.H_a0:

vypočítané : 62,1 % C, 6,5 % H, 7,8 % N; nájdené : 61,8 % C, 6,8 % H, 7,6 % N.

Príklad 54 lítium-2-S- (4-metylf enylsulf onylamino) -3- [ 4- [ 2- [ 1- (4-pyridyl) piperidín-4-yl ]etoxy ] fenyl ]propionát

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid / kyselina perdeuterooctová): 1,15 - 1,38 (m, 2H), 1,67 - 1,78 (m, 2H), 1,82 - 2,0 (m,

3H),	2,36	(s,	3H),	2,65	- 2,8 (dd, 1H)	, 2,85 - 2,95 (dd,
1H),	3,14	(t,	2H) ,	3,78	(m, 1H), 4,0	(t, 2H), 4,18 (d,
2H),	6,77	(d,	2H),	7,04	(d, 2H), 7,11	(d, 2H), 7,24 (d,
2H),	7,51	(d,	2H),	8,15	(d, 2H),
Hmotnostná	spektrometria	(+ve	FAB metanol /	m-nitrobenzylalko-
hol)	: 536	(M+Li)*

Mikroanalýza pre C H N O SLi :

2β 32 3 S vypočítané : 63,5 % C, 6,1 % H, 7,9 % N; nájdené _; 63,2 % C, 6,5 % H, 7,9 % N.

Príklad 55 metyl-2-S-(pentanoylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]etoxy]fenyl]propionát

K roztoku 640 mg 2-S-amino-3-[4-[2-[l-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]etoxy]fenyl]propionátu a 0,7 ml trietylamínu v 17 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote po kvapkách pridá 0,25 ml valerylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín, potom sa zriedi 20 ml dichlórmetánu, premyje sa 20 ml vody, 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyčistí pomocou velmi rýchlej chromatografie použitím zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 ; 9 (objem/objem) ako elučného činidla, čím sa získa 660 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme živice.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 0,81 (t, 3H), 1,05 - 1,3 (m, 4H), 1,3 - 1,45 (m, 2H), 1,60 - 1,85 (m, 5H), 2,04 (t, 2H), 2,7 - 3,0 (m, 4H ) , 3,6 (S, 3H), 3,92 (d, 2H),

3,99 (t, 2H), 4,35 - 4,48 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,83 (d,

2H), 7,11 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,18 (d, 1H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobenzylalkohol): 468 (M+H)*

Príklad 56 metyl-2-S-(pentanoylamino)-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]metoxyfenyl]propionát

Podobným spôsobom ako v príklade 55, ale použitím príslušného aminoesteru ako východiskového materiálu, sa pripraví zlúčenina uvedená v názve.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 0,8 (t, 3H), 1,05 - 1,45 (m, 6H), 1,83 (dd, 2H), 1,9 - 2,1 (m, 1H), 2,04 (t, 2H),

2,7 - 3,0 (m, 4H) , 3,59 (s, 3H), 3,82 (d, 2H), 3,96 (d,

2H), 4,35 - 4,48 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,83 (ď, 2H),

7,10 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,17 (d, 1H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobemzylalkohol): 454 (M+H)*

Príklad 57 kyselina 2-S-(pentanoylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-y1]-etoxy]fenyljpropionová

Podobným spôsobom ako v príklade 20, ale použitím produktu z príkladu 55 ako východiskového materiálu, sa pripraví zlúčenina uvedená v názve.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 0,8 (t, 3H), 1,08 - 1,3 (m,

4H), 1,3 - 1,45 (m, 2H), 1,6 - 1,87 (m, 5H), 2,05 (t,

2H) , 2,7 - 3,05 (m, 4H), 3,9 - 4,05 (m, 4H), 4,3 - 4,43 (m, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,12 (brd, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobenzylalkohol): 454 (M+H)*

Mikroanalýza pre C H N 0 .2H O :

vypočítané : 63,8 % C, 8,0 % H, 8,6 % N; nájdené : 63,1 % C, 7,8 % H, 8,3 % N.

Príklad 58 kyselina 2-S-(benzyloxykarbonylamino) -3- [ 4-[ 2-[ l- (4-pyridyl) p iperidín-4-y1]etoxy]feny1]propionová

Podobným spôsobom ako v príklade 20, ale použitím produktu z príkladu 35, stupňa (i), ako východiskového materiálu, sa pripraví zlúčenina uvedená v názve.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,1 - 1,35 (m, 2H), 1,6 - 1,9 (m, 5H), 2,65 - 3,1 (m, 4H), 3,85 - 4,2 (m, 5H),

4,96 (s, 2H), 6,75 - 6,9 (m, 4H), 7,14 (d, 2H), 7,2 - 7,35 (m, 5H), 7,5 (d, 1H), 8,1 (d, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobenzylalkohol): 504 (M+H)*

Príklad 59 d

metyl-2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-[3-(N-metyl-N-4-pyridyl)aminopropoxy]fenylpropionát

Podobným spôsobom ako v príklade 19, ale použitím metyl-2-S-amino-3-[3-(N-metyl-N-4-pyridyl)aminopropoxy]fenylpropionátu ako východiskového materiálu, sa pripraví zlúčenina uvedená v názve.

NMR (deuterochloroform): 0,89 (t, 3H), 1,25 - 1,4 (m, 2H), 1,55 - 1,75 (m, 2H), 2,0 - 2,15 (m, 2H), 2,80 (dd, 2H),

2,9 - 3,15 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,95 (t, 2H), 4,28 - 4,38 (m, 1H), 6,57 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 8,14 (d, 2H)

Hmotnostná spektrometria (Cl*): 464 (M+H)*

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Použitím postupu podobného ako v príklade 19, stupni (i), ale použitím N-metyl-N-(4-pyridyl)aminopropanolu a metylesteru N-terc.butyloxykarbonyl-S-tyrozínu ako východiskového materiálu sa získa metyl-2-S-(terc.butyloxykarbonylamino)-3-£3-N-metyl-N-(4-pyridyl)aminopropoxy]fenylpropionát vo forme živice.

NMR (deuterochloroform): 1,43 (s, 9H) , 2,0 - 2,15 (m, 2H),

3,04 (s, 3H), 2,95 - 3,10 (m, 2H), 3,62 (t, 2H) , 3,73 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 4,54 (brd, 1H) , 4,98 (brď, 1H),

6,56 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 8,17 (d, 2H) (ii) 500 mg produktu zo stupňa (i) a 4 ml 5M metanolického roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa mieša pri izbovej teplote 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa zodpovedajúca aminozlúčenina vo forme dihydrochloridu, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

Príklad 60 kyselina 2-S- (n-butylsulf ony lamino) -3- [ 3- (N-4-pyridyl-N-metyl)aminopropoxy]fenylpropionová

Podobným spôsobom ako v príklade 20, ale použitím produktu z príkladu 59 ako východiskového materiálu, sa pripraví zlúčenina uvedená v názve.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid / kyselina perdeuterooctová):

0,8	(t, 3H), 1,1	- 1,28	(Π, 2H),	1,28	- 1,55 (m,	2H),
2,0	- 2,15 (m, 2H)	, 2,6 -	2,8 (m,	3H),	2,93 - 3,08	(dd,
1H),	3,18 (s, 3H)	, 3,75	(t, 2H),	3,9	- 4,05 (m,	3H),
6,86	(d, 2H), 7,0	(d, 2H),	, 7,2 (d,	2H),	8,15 (d, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobenzylalkohol): 450 (M+H)*

Mikroanalýza pre C H N O S.2H O:

^{Λ c} 22 31 35 2 vypočítané: 54,4 % C, 6,9 % H, 8,6 % N?

nájdené;: 53,9 % C, 6,5 % H, 8,4 % N..

Príklad 61 metyl-3 - (n-butylsulf onylamino)-3-[4-[1-(4-pyridyl) piperidín-4-y1]metoxyfeny1]propionát

Podobným spôsobom ako v príklade 19, ale použitím metyl-3-amino-3- [ 4- [ 1- (4-pyridyl) piperidín-4-yl]metoxyfenyl ] propionát-dihydrochloridu ako východiskového materiálu, sa pripraví zlúčenina uvedená v názve.

NMR (deuterochloroform): 0,84 (t, 3H) , 1,2 - 1,4 (m, 2H) ,

1,4 - 1,55 (m, 2H), 1,55 - 1,75 (m, 2H), 1,97 (brd, 2H),

2,02 - 2,2 (m, 1H), 2,65 - 2,85 (m, 2H), 2,88 (d, 2H),

3,0 (dt, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,84 (d, 2H), 4,0 (brd, 2H),

4,85 (q, 1H), 5,40 (d, 1H), 6,71 (d, 2H), 6,86 (d, 2H) ,

7,27 (d, 2H), 8,25 (d, 2H),

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobenzylalkohol): 490 (M+H)*

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) K 50 ml metanolu chladeného v kúpeli tvoreného zmesou ľadu a soli sa pridá 4,3 ml tionylchloridu. Pridá sa 9,7 g kyseliny 3-amino-3-(4-hydroxyfenyl)propionovej, zmes sa nechá dosiahnuť izbovú teplotu a potom sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením vo vákuu, čím sa získa 12,8 g gumovitej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. K miešanej zmesi 5,75 gumovitej pevnej látky a 6,2 g hydrogénuhličitanu draselného v 20 ml vody sa pridá roztok 5,8 g diterc.butyldikarbonátu v 50 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša pri izbovej teplote 4 hodiny. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa 10 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej, 10 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 10 ml vody a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa metyl-3-(terc.butyloxykarbonylamino)-3-(4-hydroxyfenyl)propionát vo forme pevnej látky s teplotou topenia 119 - 120 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,34 (s, 9H), 2,54 - 2,78 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 4,7 - 4,9 (q, 1H), 6,67 (d, 2H),

7,08 (d, 2H), 7,28 (brd, 1H), 9,24 (brs, 1H) (ii) Podobným spôsobom ako v príklade 19, stupni (i), ale použitím produktu zo stupňa (i), sa pripraví metyl-3-(terc.butyloxykarbonylamino)-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]metoxyfenyl]propionát vo forme živice.

(deu	terochloroform): 1,	,33 -	1,55 (m, 2H),	1,44 (s,	9H),
1,95	(brd, 2H), 1,95 -	2,15	(m, 1H), 2,7	- 3,0 (m,	4H) ,
3,61	(s, 3H), 3,80 (d,	2H) ,	3,95 (brd, 2H), 4,95 ·	- 5,1
(m,	1H), 5,25 - 5,40	(m,	1H), 6,68 (d,	2H), 6,85	(d,
2H),	7,2 (d, 2H), 8,25	(d,	2H)

(iii) 550 mg produktu zo stupňa (ii) a 4 ml 5M metanolického roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa zmieša pri izbovej teplote 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa metyl-3amino-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-y1]metoxyfenyl]propionátdihydrochlorid vo forme penovitej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid / kyselina perdeuterooctová):

1,23 - 1,45 (m, 2H), 1,92 (brd, 2H), 2,05 - 2,25 (m,

1H), 3,0 - 3,25 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,2 (brd, 2H), 4,54 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 8,10 (d, 2H)

Príklad 62 kyselina 3-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[_l-( 4-pyridyl Jpiperidín-4-y1]metoxyfenyl]propionová

Podobným spôsobom ako v príklade 20, ale použitím produktu z príkladu 61, sa pripraví zlúčenina uvedená v názve.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid / kyselina perdeuterooctová): 0,78 (t, 3H), 1,05 - 1,3 (m, 2H), 1,3 - 1,57 (m, 4H),

1,98 (brd, 2H), 2,1 - 2,33 (m, 1H), 2,45 - 2,85 (m, 4H),

3,25 (t, 2H), 3,89 (d, 2H), 4,25 (brd, 2H), 4,68 (t,

1H), 6,90 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 8,14 (d,

2H)

Hmotnostné spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobenzylalkohol): 490 (M+H)*

Príklad 63 metyl-3-(4-metylfenylsulfonylamiňo)-3-[4-[l-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]metoxyfenyl]propionát

Podobným spôsobom ako v príklade 19/, ale použitím produktu z príkladu 61, stupňa (iii) a p-toluénsulfonyl-chlbridu ako východiskového materiálu, sa priprav! zlúčenina uvedená v názve.

NMR (deuterochloroform): 1,34 - 1,55 (m, 2H), 1,95 (d, 2H),

2,0 - 2,2 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,62 - 3,05 (m, 4H),

3,55 (S, 3H), 3,78 (d, 2H), 3,96 (d, 2H), 4,65 (m, 1H),

5,65 (brs, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 7,05 (d, 2H),

7,2 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,25 (d, 2H)

Hmotnostné spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobenzylalkohol): 524 (M+H)*

Príklad 64 metyl-2-R- (n-butylsulfdny 1 amino-4-y 1) -3-[ 4-[l- (4-pyridyl) piperidín-4-yl]metoxyfenyl]propionát

Podobným spôsobom ako v príklade 19, ale použitím 2-R94 amino-3-[4-(1-(4-pyridyl)piperidín-4-ylJmetoxyfenyl]propionátu ako východiskového materiálu, sa pripraví zlúčenina uvedená v názve.

NMR (deuterochloroform): 0,88 (t, 3H), 1,2 - 1,7 (m, 6H),

1,96 (d, 2H), 2,0 - 2,2 (m, 1H), 2,7 - 2,83 (m, 2H), 2,85 - 3,15 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,79 (d, 2H), 3,96 (d, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,85 (brd, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 8,25 (brd, 2H)

Hmotnostná spektrometria (+ve FAB metanol / m-nitrobenzylalkohol): 490 (M+H)*

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Podobným spôsobom ako v príklade 19, stupni (i), ale použitím metylesteru N-terc.butyloxykarbonyl-S-tyrozínu ako východiskového materiálu, sa získa metyl-2-R-(terc.butyloxykarbonylamino)-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]metoxyfeny1]propionát vo forme živice.

NMR (deuterochloroform): 1,43 (s, 9H), 1,36 - 1,55 (m, 2H),

1,96 (brd, 2H), 2,0 - 2,15 (m, 1H), 2,95 (dt, 2H), 3,03 (d, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,81 (d, 2H), 3,95 (brd, 2H),

4,52 (brd, 1H), 4,95 (brd, 1H), 6,70 (d, 2H), 6,80 (d,

2H), 7,01 (d, 2H), 8,24 (d, 2H) (ii) Podobným spôsobom ako v príklade 59, stupni (ii), ale použitím produktu zo stupňa (i) ako východiskového materiálu, sa získa metyl-2-R-amino-3-[4-[l-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]metoxyfenyl]propionát-dihydrochlorid vo forme penovitej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid / kyselina perdeuterooctová): 1,26 - i;-48 (m, 2H) , 1,96 (brd, 2H) , 2,1 - 2,3 (m, 1H) , 3,09 (dd, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,84 (d, 2H), 4,15 - 4,3 (m, 3H), 6,88 (d, 2H), 7,14 (m, 4H), 8,14 (d, 2H)

Príklad 65 kyselina 2-R-(n-butylsulfonylamino)-3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]metoxyfenyl]propiónová

Spôsobom podlá príkladu 20, ale použitím produktu z príkladu 64, sa pripraví zlúčenina uvedená v názve.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 0,75 (t, 3H), 1,03 - 1,45 (m,6H), 1,87 (d, 2H), 1,95 - 2,2 (m, 1H), 2,45 - 2,78 (m, 3H), 2,88 - 3,08 (m, 3H), 3,82 (d, 2H), 3,8 - 3,95 (m, 1H), 4,05 (brd, 2H), 6,84 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 8,13 (brs, 2H)

Hmotnostná spektrometria (-ve FAB metanol/m-nitrobezylalkohol) 474 (M-H)^-

Mikroanalýza pre C H N O S.2,5H 0:

* ^c 24 33 3 S '2 vypočítané: 55,4 % C, 7,3 % H, 8,1 % N; nájdené: 55,1 % C, 6,8 % H, 7,8 % N.

Príklad 66 metyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]-2,6-dichlórfenoxyacetát

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako v príklade 5, ale ako východiskový materiál sa použije metyl-4-brómacetyl-2,6-dichlórfenoxyacetát, s tým, že miešanie sa vykonáva iba 6 hodín a vyčistenie sa uskutoční pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle použitím najprv dichlórmetánu a potom postupne 2, 3, 4 a 5% metanolu v dichlórmetáne (objem /objem) ako elučného činidla. Zahustením frakcii vo vákuu a prekryštalovaním zvyšku z metanolu sa získa s výťažkom 24 % zlúčenina uvedená v názve vo forme svetlooranžovej pevnej látky s teplotou topenia 149 — 150 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,14 (2H, d), 8,06 (2H, s), 6,81 (2H, d), 4,82 (2H, s), 4,05 (0,5H,

b), 3,94 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,32 (4H, t), 3,18 (1,5H, S), 2,64 (4H, t) m/e 438 (M+H)*, model 2 x Cl

Analýza pre C H N 0 .0,5CH OH:

vypočítané: 54,1 % C, 5,1 % H, 9,2 % N; nájdené; 53,7 % C, 5,4 % H, 8,9 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) 50 % disperzia (hmotnost/hmotnosť) nátriumhydridu v minerálnom oleji (1,32 g) v atmosfére argónu sa opakovane premýva hexánom. Zvyšok zbavený oleja sa suspenduje v 10 ml N,Ndimetylformamidu a pri miešaní a chladení v ľadovom kúpeli sa po kvapkách pridá roztok 5,13 g 3,5-dichlór-4-hydroxyacetofenónu v 15 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu. V miešaní sa pokračuje 30 minút, potom sa po kvapkách pridá 3,06 ml metyl-brómacetátu a miešaní sa pokračuje ďalších 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa pridá do vody, zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom, organická fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a potom odparia. Zo zvyšku sa po prekryštalizovaní z 250 ml hexánu získa 4,25 g metyl-4-acetyl-2,6dichlórfenylacetátu vo forme bielych kryštálov.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,00 (2H, s),

4,80 (2H, S), 3,73 (3H, s), 2,59 (3H, s) (ii) K miešanému roztoku 4,16 g produktu zo stupňa (i) v 40 ml chloroformu sa pri teplote 25 °C v priebehu 15 minút po kvapkách pridá roztok 0,77 ml brómu v 10 ml chloroformu. Teplota sa. zvýši na 40 °C na 1 hodinu a potom sa v miešaní pokračuje ďalších 18 hodín pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšný olej sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle použitím dichlórmetánu ako elučného činidla, čím sa získa kryštalická pevná látka. Pre97 kryštalovaním z metanolu sa získa 1,88 g metyl-4-brómacetyl2,6-dichlórfenoxyacetátu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 89 - 90 °C.

NMR (perdeuterodimetylusulfoxid), hodnoty 6: 8,06 (2H, s),

4,93 (2H, s), 4,82 (2H, s), 3,72 (3H, s) m/e 355/357 (M+H)*, model 1 Br

Analýza pre C H BrCl 0 :

vypočítané: 37,1 % C, 2,3 % H; nájdené; 36,8 % C, 2,4 % H.

Príklad 67 metyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]-3-metyl-fenoxyacetát

Podobným spôsobom ako v príklade 5, ale použitím metyl-4-brómacetyl-3-metylfenoxyacetátu ako východiskového materiálu a čistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle použitím 0 až 5 % metanolu v dichlórmetánu (objem / objem) ako elučného činidla, a potom pomocou velmi rýchlej chromatografie na neutrálnom oxide hlinitom použitím najprv dichlórmetánu a potom 1 % metanolu v dichlórmetánu (objem / objem) ako elučného činidla, sa získa s výťažkom 9 % zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej olejovitej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,15 (2H, d),

7,38 (1H, d), 6,82 (4H, m), 4,88 (2H, s), 3,75 (2H, s),

3,71 (3H, S), 3,32 (4H, t), 2,61 (4H, t), 2,43 (3H, s) m/e 384 (M+H)*

Analýza pre C H N O .0,5H 0.0,ICH Cl :

vypočítané: 63,1 % C, 6,5 % H, 10,5 % N; nájdené: 62,6 % C, 6,6 % H, 10,2 % N.

Východiskový materiál sa priprav! nasledovne:

(i) Zmes 4,8 g 4-hydroxy-2-metylacetofenónu, 5,3 g bezvodého uhličitanu draselného a 3,55 ml metyl-br ómacetátu v 100 ml bezvodého acetónu sa mieša 2 dni. Zo zmesi sa po filtrácii a odparení rozpúšťadla získa 6,6 g metyl-4-acetyl-3-metylfenoxyacetátu vo forme kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 49 - 50 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 7,84 (1H, d),

6,83 (2H, m), 4,87 (2H, s), 3,71 (3H, s), 2,50 (3H, s),

2,45 (3H, s) (ii) Podobným spôsobom ako v príklade 76, stupni (ii), ale použitím produktu z vyššie uvedeného stupňa (i) ako východiskového materiálu a čistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 10 až 17,5 % etylacetátu v hexáne (objem/objem) ako elučného činidla, sa prekryštalovaním z etanolu získa s výťažkom 35 % metyl-4-brómacetyl-3-metylfenoxyacetát vo forme bielych ihlíčkovitých kryštálov.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 7,90 (1H, dj,

6,90 (1H, S), 6,88 (1H, d), 4,90 (2H, s), 4,78 (2H, s),

3,71 (3H, s), 2,43 (3H, s),

Príklad 68

Zmes mety1-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]-2-metylfenoxyacetátu a etyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl] —2-metylfenoxyacetátu v pomere 3:2

Zmes 3,33 g metyl-4-acetyl-2-metylfenoxyacetátu a 7,o g bromidu meďnatého v 50 ml etylacetátu sa zohrieva 18 hodín na parnom kúpeli. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odparí a zvyšná pevná látka sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle za použitia 10 % etylacetátu v hexáne (objem/objem) ako elucného činidla, čím sa získa špinavobiela pevná látka. Prekryštalizovaním z etanolu sa získa 2,37 g bielych ihličkovitých kryštálov, o ktorých sa pomocou NMR (perdeuterometylsulfoxid) zistí, že ide o zmes metyl-4-brómacetyl-2-metylfenoxyacetátu a etyl-4-brómacetyl-2-metylfenoxyacetátu, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. 2,45 g tejto zmesi sa pridá po častiach k miešanému roztoku 2,45 g (l-(4-pyridyl)piperazínu v 50 ml acetonitrilu a zmes sa mieša 18 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí, čím sa získa oranžová olejovitá látka. Vyčistením pomocou velmi rýchlej chromatografie na silikagéle za použitia dichlórmetánu a potom 1 až 3 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla, sa získa 0,87 g zmesi zlúčenín, uvedenej v názve, vo forme pevnej látky s teplotou topenia 136-138 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), pomer metyl a etylesteru je 3 : 2, hodnoty 6: 8,04 (2H, d), 7,85 (1H, d), 7,82 (1H,

s) , 6,95 (1H, d), 6,81 (2H, d), 4,96 a 4,93 (2H, s, s),

4,18 (0,7H, q), 3,84 (2H, s), 3,72 (1,7H s), 3,30 (4H,

t) , 2,60 (4H, t), 2,25 (3H, s), 1,21 (1,3H, t) m/e 384 (M+H)* pre metylester, 398 (M+H)* pre etylester

Analýza pre zmes CHNOaCHNOv pomere 3:2: vypočítané: 66,1 % C, 6,6 % H, 10,8 % N; nájdené: 65,8 % C, 6,7 % H, 10,5 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Zmes 5 g 4-hydroxy-3-metylacetofenónu, 3,70 ml metylbrómacetátu a 5,52 g bezvodého uhličitanu draselného v 100 ml acetónu sa mieša 66 hodín. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí, čím sa získa olejovítá látka, ktorá státím vykryštalizuje a získa sa tak 7,2 g metyl-4-acetyl-2-metylfenoxyacetátu s teplotou topenia 51-53 °C..

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty í: 7,79 (1H, s), 7,77

1Ô0 (1H, d), 6,94 (1H, d), 4,93 (2H, s), 3,71 (3H s), 2,50 (3H, s + dimetylsulfoxid), 2,24 (3H, s)

Príklad 69

Zmes metyl-4-[ 2- [ 4- (4-pyridyl) piperazín-l-yl ] acetyl ] -3-metoxyfenoxyacetátu a etyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl] -3-metoxyfenoxyacetátu v pomere 3 : 1

Podobným spôsobom ako v príklade 68, ale použitím metyl-4-acetyl-3-metoxyfenoxyacetátu ako východiskového materiálu sa po veľmi rýchlej chromatografii na silikagéle za použitia dichlórmetánu ako elučného činidla, pripraví s výťažkom 60 % zmes metyl-4-brómacetyl-3-metoxyfenoxyacetátu a etyl-4-brómacetyl-3-metoxyfenoxyacetátu s teplotou topenia 84-86 °C. Podrobením tejto zmesi reakciám ako v príklade 68, s následnou chromatografiou na silikagéle za použitia 1 až 5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla sa získa s výťažkom 24 % zmes zlúčenín, uvedená v názve vo forme pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), pomer metyl- a etylesteru je : 1, hodnoty 6: 8,13 (2H, d), 7,63 (1H, d), 6,80 (2H, d), 6,67 (1H, d), 6,59 (1H, dd), 4,90 a 4,88 (2H, 2s), 4,18 (0,5H, g), 3,88 (3H, s), 3,75 (2H s), 3,71 (2,3H,

s), 3,32 (4H, t), 2,62 (4H, t), 1,22 (0,7H, t) m/e 400 (M+H)* pre metylester, 414 (M+H)* pre etylester

Analýza pre zmes CHNOaCHNOv pomere 3:1:

25 3 S 22 27 3 S ^c vypočítané: 63,3 % C, 6,5 % H, 10,4 % N; nájdené:. 63,1 % C, 6,5 % H, 10,3 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Podobným spôsobom ako v príklade 68, stupni (i), ale za

101 použitia 4-hydroxy-2-metoxyacetofenónu ako východiskového materiálu, sa po odparení rozpúšťadla a triturovaní s dietyléterom získa s výťažkom 91 % metyl-4-acetyl-3-metoxyfenoxyacetát vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 95-96 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 7,64 (1H, d), 6,70 (1H, d), 6,60 (1H, dd), 4,91 (2H, s), 3,89 (3H, s),

3,72 (3H S), 2,49 (3H, s)

Príklad 70

Zmes dimetyl-2,2'-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenylén-1,3-dioxy]diacetátu a dietyl-2,2'-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenylén-l,3-dioxyJdiacetátu v pomere 1:1

Podobným spôsobom ako v príklade 68, ale použitím dimetyl-2, 2'-[(4-acetyl)fenylén-1,3-dioxy]diacetátu ako východiskového materiálu sa po veľmi rýchlej chromatografii na silikagéle pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla, pripraví s výťažkom 28 % zmes dimetyl-2,2'-[(4-brómacetyl)fenylén-1,3dioxy]diacetátu a dietyl-2,2'-[(4-brómacetyl)fenylén-1,3-dioxy ]diacetátu. Podrobením tejto zmesi reakciám ako v príklade 68, s následnou chromatografiou na silikagéle pri použití 1 až 5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla sa získa s výťažkom 44 % zmes zlúčenín, uvedená v názve vo forme pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), pomer metyl- a etylesterov je : 1, hodnoty 6: 8,14 (2H, d), 7,63 (1H, d), 6,82 (2H, d), 6,65 (2H, d), 4,96 a 4,93 (2H, 2s), 1,49 a 4,47 (2H, 2s), 4,20 (2H, m), 3,91 (2H, s), 3,75 a 3,71 (3H 2s), 3,32 (4H + H_aO), 2,61 (4H, t), 1,23 (3H, m) m/e 458 (M+H)* pre dimetylester, 486 (M+H)* pre dietylester

102

Analýza pre zmes ^C23^H27^N3°₇ ^{a c}as^H3x^N3⁰7 ^v P^omere 1:1. H^O: vypočítané: 60,0 % C, 6,3 % H, 8,7 % N; nájdené; 60,3 % C, 6,2 % H, 8,5 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Podobným spôsobom ako v príklade 68, stupni (i), ale použitím 2,4-dihydroxyacetofenónu ako východiskového materiálu a použitím 2,4 ekvivalentu metyl-brómacetátu a 2,4 ekvivalentu bezvodého uhličitanu draselného sa po odparení a triturovaní so zmesou dietyléteru a hexánu v pomere 1 : 1 (objem/objem) získa s výťažkom 82 % dimetyl-2,2'-[(4-acetyl)fenylén-1,3-dioxyjdiacetát vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 119-120 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 7,64 (1H, d), 6,56 (2H, m), 4,99 (2H, s), 4,90 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,71 (3H S), 2,57 (3H, s)

Príklad 71 dihydrochlorid kyseliny 4-[2-[4-(-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl] -2, 6-dichlórf enoxyoctove j

K roztoku 190 mg produktu z príkladu 66 v 1,7 ml dioxánu sa pridá 1,7 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zahrieva 1,5 hodiny na teplotu 100 °C. Zmes sa ochladí, zriedi vodou a vysuší vymrazením. Z pevného zvyšku sa pridaním malého množstva etanolu získa 120 mg zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 174-176 °C.

NMR (deutériumoxid), hodnoty δ: 8,42 (2H, d), 8,26 (2H, s),

7,41 (2H, d), 5,24 (2H, s), 4,98 (2H, s), 4,34 (4H, t),

3,90 (4H, t) m/e 424 (M+H)*, model 2 x Cl

Analýza pre C H CÍ N 0 . 2HC1.H 0:

** 19 19 2 3 A 2

103 vypočítané: 44,4 % C, 4,5 % H, 8,2 % N; nájdené: 44,8 % C, 4,2 % H, 8,1 % N.

Príklady 72 až 75

Podobným spôsobom ako v príklade 71, ale použitím produktov z príkladov 63 až 66 ako východiskových materiálov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:

Príklad 72 dihydrochlorid kyseliny 4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]-3-metylfenoxyoctovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z produktu z príkladu 67 s výťažkom 78 %. Jej teplota topenia je 242-244 ^eC.

NMR (deutériumoxid), hodnoty δ: 8,38 (2H, d), 8,00 (1H, d),

7,36 (2H, d), 7,14 (1H, s), 7,10 (1H, d), 5,12 (2H, s), 4,97 (2H, S), 4,30 (4H, bs), 3,84 (4H, bs) 2,75 (3H, s) m/e 370 (M+H)*

Analýza pre C H N O .2HC1.0,5H O:

vypočítané: 53,4 % C, 5,3 % H, 9,3 % N; nájdené: 53,2 % C, 5,8 % H, 8,8 % N.

Príklad 73 dihydrochlorid kyseliny 4-[2-['4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acety 1]-2-metylfenoxyoctovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z produktu z príkladu 68 s výťažkom 98 %. Jej teplota topenia je 259-263 °C.

104

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + deutériumoxid), hodnoty δ z

8,46	(2H,	d),	7,95 (2H,	m),	7,38 (2H, d),	7,15 (1H, d),
5,17	(2H,	s) ,	5,00 (2H,	S) ,	4,19 (4H, S),	3,62 (4H, s),
2,39	(3H,	s)

m/e 370 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .2HCl.0,5H 0:

vypočítané: 53,5 % c, 5,8 % H, 9,4 % N; nájdené; 53,6 % C, 5,7 % H, 9,5 % N.

Príklad 74 dihydrochlorid kyseliny 4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acety 1 ] - 3-metoxyfenoxyoctove j

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z produktu z príkladu 69 s výťažkom 69 %. Jej teplota topenia je 168-170 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina perdeuterooctová), hodnoty d: 8,36 (2H, d), 7,93 (1H, d), 7,28 (2H, d),

6,76 (1H, d), 6,72 (1H, dd), 4,86 (2H, s), 4,78 (2H,

s), 4,08 (4H, bs), 3,98 (3H, s), 3,54 (4H, bs) m/e 386 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .2HC1.2H 0:

vypočítané: 48,7 % C, 5,9 % H, 8,5 % N; nájdené; 48,5 % C, 5,7 % H, 8,3 % N.

Príklad 75 dihydrochlorid kyseliny 2,2'-[4-[2-[4- (4-pyridyl)piperazín-lyl ]acetyl]fenylén-1,3-dioxy]dioctovej

105

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z produktu z príkladu 70 s výťažkom 79 %. Jej teplota topenia je 257-258 °c.

NMR (deutériumoxid), hodnoty d: 8,39 (2H, d), 8,18 (1H, d),

7,48 (2H, d), 6,94 (1H, dd), 6,76 (1H, d), 5,18 (2H, s), 5,09 (2H, s), 5,01 (2H, s), 4,29 (4H, b), 3,34 (4H, b) m/e 430 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .2HC1.0,5H O:

^{J c} 21 24 37 ' 2 vypočítané: 49,5 % C, 5,3 % H, 8,2 % N; nájdené: 49,4 % C, 5,3 % H, 7,8 % N.

Príklad 76 kyselina 4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]-2,6-diterc.butylfenoxyoctová

K roztoku 241 mg metyl-4-(2-[4-(4-pyridyl)piperazín-lyl] acetyl]-2,6-diterc.butylfenoxyacetátu v 2,0 ml dioxánu sa pridá IN kyselina chlorovodíková a zmes sa zohrieva 20 hodín na teplotu 100 ^eC. Zmes sa ochladí, zriedi sa vodou, prefiltruje a filtrát sa vysuší vymrazením. Pevný zvyšok sa vyčistí pomocou veími rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití zmesi toluénu, etylacetátu hydroxidu amónneho s hustotou 0,880 a etanolu v pomere 60 : 20 : 10 : 35 (objem/objem/objem/objem) ako elučného činidla. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa odparia, k zvyšku sa pridá dioxán, prefiltruje sa a filtrát sa zriedi vodou a vysuší vymrazením, čím sa získa biela penovitá látka, ktorá vysušením pri teplote 55 °C poskytne 90 mg zlúčeniny uvedenej v názve.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,16 (2H, d), 7,97 (2H, s), 6,84 (2H, d), 4,22 (2H, s), 3,86 (2H, s), 3,37 (4H, t), 2,64 (4H, t), 1,39 (18H, s)

106 m/e 468 (M+H)*

Analýza pre C H N O .2H O:

vypočítané: 64,4 % C, 8,2 % H, 8,3 % N; nájdené; 64,6 % C, 7,9 % H, 7,9 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Podobným spôsobom ako v príklade 66, stupni (i), ale použitím 2,5-diterc.butyl-4-hydroxyacetofenónu ako východiskového materiálu, sa z etylacetátových extraktov získa hnedá olejovitá látka. Pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití postupne hexánu, potom 2 % etylacetátu v hexáne (objem/objem) a nakoniec 5 % etylacetátu v hexáne (objem/objem) ako elučného činidla, sa získa s výťažkom 50 % metyl-4-acetyl-2,6-diterc.butylfenoxyacetát vo forme olejovitej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 7,84 (2H, s), 4,38 (2H, s), 3,76 (3H, s), 2,55 (3H, S), 1,40 (18H, s) rn/e 321 (M+H)*

Analýza pre C H 0 :

vypočítané: 71,2 % C, 8,8 % H; nájdené: 71,5 % C, 9,0 % H.

(ii) Zmes 4,91 g produktu z vyššie uvedeného stupňa (i) a 6,82 g bromidu meďnatého v 45 ml etylacetátu sa zohrieva 24 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes prefiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 5 % etylacetátu v hexáne (objem/objem) ako elučného činidla, čím sa získa 4,98 g 4-brómacetyl-2,6-diterc.butylfenoxyacetátu vo forme olejovitej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty í: 7,90 (2H, s), 4,92 (2H, s), 4,40 (2H, S), 3,76 (3H, s), 1,41 (18H, s)

107 (iii) Podobným spôsobom ako v príklade 5, ale použitím produktu z vyššie uvedeného stupňa (ii) ako východiskového materiálu a čistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití postupne dichlórmetánu a potom 2 až 5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla, sa získa pevná látka. Triturovaním s éterom sa získa s výťažkom 33 % metyl-4-(2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]-2,6-diterc.butylfenoxyacetát s teplotou topenia 140-142 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty <S: 7,97 (2H, s), 6,82 (2H, d), 4,39 (2H, s), 3,85 (2H, s), 3,75 (3H, s), 3,33 (4H, t), 2,64 (4H, t), 1,39 (18H, s) m/e 482 (M+H)*

Analýza pre C H N O :

vypočítané: 69,8 % C, 8,2 % H, 8,7 % N; nájdené: 69,7 % C, 8,6 % H, 8,1 N.

Príklad 77 etyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]benzoát

Podobným spôsobom ako v príklade 5, ale použitím etyl4-brómacetylbenzoátu ako východiskového materiálu, sa prekryštalizovaním z metanolu získa s výťažkom 32 % zlúčenina uvedená v názve vo forme svetložltých kryštálov s teplotou topenia 147-149 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 8,14 (2H, d), 8,08 (4H, q), 6,78 (2H, d), 4,35 (4H, q, model AB), 3,98 (2H, S), 3,31 (4H, t), 2,63 (4H, t), 1,35 (3H, t.) m/e 354 (M+H)*

Analýza pre C H NO:

108 vypočítané: 68,0 % C, 6,6 % H, 11,9 % N; nájdené: 68,0 % C, 6,5 % H, 11,7 % N.

Príklad 78 nátrium-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]benzoát

K miešanej suspenzii 353 mg produktu z príkladu 77 v 5 ml metanolu sa pridajú 3 ml IM roztoku hydroxidu sodného. Po uplynutí 2 hodín sa izoluje krémovo sfarbená látka, premyje sa malým množstvom metanolu a vysuší sa, čím sa získa 240 mg zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia viac než 300 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 8,15 (2H, d), 8,05 (4H, t, model AB) , 6,85 (2H, d), 3,97 (2H, s), 3,38 (4H, t), 2,65 (4H, t) m/e 348 (M+H)*

Analýza pre C H NaO .0,25H 0:

vypočítané: 61,4 % C, 5,3 % H, 11,9 % N; nájdené: 61,3 % C, 5,2 % H, 11,7 % N.

Príklad 79 dihydrobromid kyseliny 2-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl·]acetyl]fenoxy]izomaslovej

Zmes 50 mg kyseliny metyl-2-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl] acetyl] fenoxy ]izobutyrátu, 0,74 ml 48 % kyseliny bromovodíkovej (hmotnosť/objem), 1 ml dioxánu a 3 ml vody sa zahrieva 4 hodiny na teplotu 95 °C. Roztok sa ochladí, zriedi vodou a vysuší vymrazením, čím sa získa 40 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 163-167 °C.

109

NMR (deutériumoxid), hodnoty 5: 8,40 (2H, d), 8,16 (2H, d),

7,40 (2H, d), 7,21 (2H, d), 5,21 (2H, s), 4,32 (4H, b), 3,89 (4H, bt), 1,86 (6H, s) m/e 384 (M+H)*

Analýza pre C H N .2HBr.2H O:

^{J C} 21 23 3 2 vypočítané: 43,3 % c, 5,3 % H, 7,2 % N; nájdené: 43,6 % C, 5,3 % H, 7,3 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Podobným spôsobom ako v príklade 66, stupni (ii), ale použitím metyl-2-(4-acetylfenoxy)izobutyrátu ako východiskového materiálu a čistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 2 (objem/objem) ako elučného činidla, sa získa s výťažkom 45 % metyl-2-(4-brómacetylfenoxy)izobutyrát vo forme oranžovej olejovitej látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty 5: 7,91 (2H, d), 6,85 (2H,

d), 4,48 (2H, s), 3,76 (3H, s), 1,67 (6H, s) m/e 315/317 (M+H)*, model 2 Br (ii) K miešanému roztoku 1,04 g l-(4-pyridyl)piperazínu a

0,89 ml trietylamínu v 15 ml acetonitrilu sa v priebehu 15 minút po kvapkách pridá 2,00 g produktu z vyššie uvedeného stupňa (i) v 10 ml acetonitrilu a zmes sa mieša cez noc. Vyzrážaná pevná látka sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 0 až 5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla sa získa žltá živica. Triturovaním tejto živice s dietyléterom sa získa 170 mg metyl-2[4-[2—[4—(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenoxy]izobutánu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 88-90 °C.

110

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty í: 8,15 (2H, d), 7,96 (2H, d), 6,82 (4H, m), 3,92 (2H, s), 3,70 (3H, s), 3,33 (4H, t), 2,63 (4H, t), 1,60 (6H, s) m/e 398 (M+H)*

Analýza pre ^C22H₂₇N₃O₄.0,25H₂0:

vypočítané: 65,8 % C, 6,8 % H, 10,5 % N; nájdené; 65,8 % C, 7,1 % H, 10,4 % N.

Príklad 80 etyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenoxyacetát

K miešanému roztoku 6,5 g l-(4-pyridyl)piperazínu v 225 ml acetonitrilu, chladeného na teplotu 4 °C sa pridá 6,0 g etyl-4-brómacetylfenoxyacetátu. V miešaní sa pokračuje 1 hodinu pri teplote 4 °C a potom cez noc pri izbovej teplote, následne sa vyzrážaná pevná látka odstráni filtráciou. Filtrát sa odparí vo vákuu a pevný zvyšok sa trituruje s vodou, prefiltruje a potom sa premyje vodou a vysuší. Prekryštalovaním z malého objemu etanolu sa získa 1,71 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme krémovej pevnej látky s teplotou topenia 113-114 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty Si 8,15 (2H, d), 7,98 (2H, d), 7,02 (2H, d), 6,80 (2H, d), 4,89 (2H, d), 4,17 (2H, q), 3,84 (2H, s), 3,32 (4H, t), 2,62 (4H, t), 1,22 (3H, t) m/e 384 (M+H)*

Analýza pre C H N O :

vypočítané: 65,8 % C, 6,6 % H, 11,0 % N; nájdené; 65,5 % C, 6,6 % H, 10,8 % N.

111

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Podobným spôsobom ako v príklade 67, stupni (i), ale použitím etyl-brómacetátu ako východiskového materiálu sa pripraví etyl-4-acetylfenoxyacetát vo forme kryštalickej pevnej látky s kvantitatívnym výťažkom. Tento produkt sa použije bez ďalšieho čistenia.

(ii) Podobným spôsobom ako v príklade 76, stupni (ii), ale použitím produktu z vyššie uvedeného stupňa (i) ako východiskového materiálu sa pripraví s výťažkom 47 % etyl-4-brómacetylfenoxyacetát vo forme pevnej látky s teplotou topenia 41-42 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 7,90 (2H, d), 7,05 (2H, d), 4,90 (2H, s), 4,72 (2H, s), 4,18 (2H, q), 1,33 (3H, t)

Príklad 81 izopropyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenoxyacetát

K miešanému roztoku 6,5 g l-(4-pyridyl)piperazínu v 225 ml acetonitrilu, chladeného na teplotu 4 °C sa pridá 6,3 g izopropyl-4-brómacetylfenoxyacetátu. V miešaní sa pokračuje 1 hodinu pri teplote 4 °C a potom cez noc pri izbovej teplote, potom sa odstráni vyzrážaná pevná látka. Filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Vyčistením pomocou velmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití najprv 0 až 10 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) a potom zmesou toluénu, etylacetátu, hydroxidu amónneho s hustotou 0,880 a etanolu v pomere 60 : 20 : 10 : 36 (objem/objem/ objem/objem) ako elučného činidla, sa získa krémová pevná látka. Prekryštalovaním z izopropanolu sa získa 2,1 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 121-122 °C.

112

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty <5: 8,14 (2H, d), 7,98 (2H, d), 7,02 (2H, d), 6,80 (2H, d), 4,99 (1H, m), 4,85 (2H, S), 3,84 (2H, S), 3,33 (4H, t), 2,62 (4H, t), 1,22 (6H, d) m/e 398 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 :

* ^c 222*734 vypočítané: 66,5 % C, 6,9 % H, 10,6 % N? nájdené: 65,8 % C, 6,8 % H, 10,4 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Podobným spôsobom ako v príklade 67, stupni (i), ale použitím izopropyl-brómacetátu ako východiskového materiálu sa pripraví izopropyl-4-acetylfenoxyacetát vo forme kryštalickej pevnej látky s kvantitatívnym výťažkom. Tento produkt sa použije bez ďalšieho čistenia.

(ii) Podobným spôsobom ako v príklade 76, stupni (ii), ale použitím produktu z vyššie uvedeného stupňa (i) ako východiskového materiálu a za použitia izopropylacetátu namiesto acetátu ako rozpúšťadla sa pripraví s výťažkom 69 % izopropyl-4brómacetylfenoxyacetát vo forme kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 64-66 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 7,98 (2H, d), 7,06 (2H, d), 4,99 (1H, m), 4,88 (2H, s), 4,83 (2H, s), 1,22 (6H, d)

Príklad 82 terc.butyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenoxyacetát

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako v pri113 klade 80, ale použitím terc.butyl-4-brómacetylfenoxyacetátu ako východiskového materiálu. Po odparení acetonitrílového roztoku sa zvyšok vyčistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéle pri použití 0 až 5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla, čím sa získa žltá olejovitá látka. Triturovaním s dietyléterom sa získa s výťažkom 35 % zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 103-104 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 8,15 (2H, d), 7,98 (2H, d), 7,00 (2H, d), 6,82 (2H, d), 4,76 (2H, s), 3,84 (2H, s), 3,37 (2H, s), 2,62 (4H, t), 1,43 (9H, s) m/e 412 (M+H)*

Analýza pre C H N O :

-* ^c 232934 vypočítané: 67,1 % C, 7,1 % H, 10,2 % N? nájdené;: 66,9 % C, 7,3 % H, 10,0 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Podobným spôsobom ako v príklade 67, stupni (i), ale použitím terc.butyl-brómacetátu ako východiskového materiálu, sa s výťažkom 90 % pripraví terc.butyl-4-acetylfenoxyacetát vo forme kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 59-61 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina perdeuterooctová), hodnoty 6: 7,94 (2H, d), 6,98 (2H, d), 4,21 (2H, s),

2,52 (3H, S), 1,44 (9H, s) (ii) Roztok 3,3 g produktu z vyššie uvedeného stupňa (i) a 2,35 g N-brómsukcínimidu v tetrachlórmetáne sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 80 hodín. Po ochladení sa zrazenina odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí vo vákuu. Vyčistením, olejovitého zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 5 % etylacetátu v toluéne (objem/objem) ako elučného činidla, sa získa 1,9 g terc.butyl114

4-brómacetylfenoxyacetátu vo forme kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia pri 110-116 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty S: 7,97 (2H, d), 7,04 (2H, d), 4,84 (2H, s), 4,80 (2H, s), 1,43 (9H, s)

Príklad 83 neopentyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenoxyacetát

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako v príklade 80, ale použitím neopentyl-4-brómacetylfenoxyacetátu ako východiskového materiálu. Po odparení acetonitrílového fíltrátu sa zvyšok vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 0 až 5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla, čím sa získa olejovitá látka. Triturovaním so zmesou dietyléteru a hexánu sa získa s výťažkom 23 % zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 88-90 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,14 (2H, d), 7,98 (2H, d), 7,04 (2H, d), 6,81 (2H, d), 4,97 (2H, s), 3,83 (4H, S), 3,32 (4H, t), 2,61 (4H, t), 0,86 (9H, s) m/e 426 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 :

vypočítané: 67,7 % C, 7,3 % H, 9,9 % N; nájdené: 68,1 % C, 7,4 % H, 9,9 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) K miešanej suspenzii 4,36 g kyseliny 4-acetylfenoxyoctovej v 50 ml dichlórmetánu sa pridá 2,36 ml oxalylchloridu a 1 kvapka N,N-dimetylformamidu. Zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu, čím sa získa 4,8 g žltej olejovitej látky. Roztok tejto olejovitej látky v dietylétere

115 sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku 2,18 g neopentylalkoholu a 3,4 ml trietylaminu v 50 ml dietyléteru. Po dokončení pridávania sa v miešaní pokračuje ďalších 18 hodín a potom sa vyzrážaná pevná látka odstráni filtráciou. Odparením filtrátu a vyčistením zvyšku pomocou velmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla sa získa 5,1 g neopentyl-4-acetylfenoxyacetátu vo forme svetložltej olejovitej látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7,94 (2H, d), 6,95 (2H,

d), 4,72 (2H, S), 3,91 (2H, s), 2,56 (3H, s), 0,93 (9H, s) (ii) K miešanému roztoku 2,64 g produktu z vyššie uvedeného stupňa (i) v 25 ml chloroformu sa v priebehu 10 minút pomaly pridá roztok 0,52 ml brómu v 10 ml chloroformu. V miešaní sa pokračuje ďalšiu hodinu a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Tritúrovaním zvyšku so zmesou dietyléteru a hexánu sa získa

2,3 g neopentyl-4-brómacetylfenoxyacetátu vo forme kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 85-87 °C.

Príklad 84 dimetyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenoxymalonát

Táto zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom ako v príklade 80, ale použitím dimetyl-4-brómacetylfenoxymalonátu ako východiskového materiálu. Po odparení acetonitrilového filtrátu sa zvyšok roztrepe medzi vodu a dichlórmetán. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, zahustí a vyčistí pomocou velmi rýchlej chromatografie pri použití 0 až 5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla a potom sa trituruje s dietyléterom, čím sa získa s výťažkojm 31 % zlúčenina uvedená v názve vo forme svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 115-116 °C.

116

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,16 (2H, d), 8,02 (2H, d), 7,09 (2H, d), 6,82 (2H, d), 5,95 (1H, s), 3,86 (2H, S), 3,80 (6H, s), 3,34 (4H, t), 2,63 (4H, t) m/e 428 (M+H)*

Analýza pre ^c22^H2S^N3°_e ^: vypočítané: 61,8 % C, 5,9 % H, 9,8 % N; nájdené: 61,3 % C, 5,9 % H, 9,2 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Podobným spôsobom ako v príklade 67, stupni (i), ale použitím dimetyl-brómmalonátu ako východiskového materiálu a čistením pomocou velmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 50 až 75 % dietyléteru v hexáne (objem/objem) ako elučného činidla, sa s výťažkom 53 % pripraví dimetyl-4-acetylfenoxymalonát vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 71-72 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty d: 7,95 (2H, d), 7,09 (2H, d), 5,95 (1H, d), 3,78 (6H, s), 2,53 (3H, s) m/e 267 (M+H)*

Analýza pre C H 0 :

vypočítané: 58,6 % C, 5,3 % H; nájdené: 58,9 % C, 5,3 % H.

(ii) Podobným spôsobom ako v príklade 76, stupni (ii), ale použitím produktu z vyššie uvedeného stupňa (i) ako východiskového materiálu a použitím metylacetátu namiesto etylacetátu ako rozpúšťadla sa s výťažkom 59 % pripraví metyl-4-brómacetylfenoxymalonát vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 114-115 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty d: 7,99 (2H, d), 7,12 (2H, d), 5,99 (1H, s), 4,86 (2H, s), 3,80 (6H, s)

117

Príklad 85

4- [ 2- [ 4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acety1]fenoxyacetamid

Roztok 200 mg produktu z príkladu 1 v 10 ml metanolu, pripravený v atmosfére argónu, sa ochladí na teplotu 4 °C a nasýti sa suchým plynným amoniakom a potom sa uzavrie v tlakovej fľaši, kde sa nechá 2 dni. Z vytvorených oranžových kryštálov sa po filtrácii a premytí malým množstvom metanolu získa 140 mg zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 247-248 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,16 (2H, d), 7,99 (2H, d), 7,55 (1H, bs), 7,37 (1H, bs), 7,02 (2H, d),

6,81 (2H, d), 4,54 (2H, s), 3,85 (2H, s), 3,33 (4H, t),

2,60 (4H, t) m/e 355 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 :

-^{4 x} 19 22 4 3 vypočítané: 64,4 % C, 6,3 % H, 15,8 % N; nájdené: 64,4 % C, 6,4 % H, 15,6 % N.

Príklad 86

2- [ 4-[2—[4—(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenoxy]-N-metylacetamid

Suspenzia 100 mg produktu z príkladu 1 v 3 ml 33 % roztoku metylamínu v etanole (hmotnosť/objem) sa mieša 18 hodín.

Z vytvorenej pevnej látky sa po filtrácii a premytí malým množstvom etylacetátu získa 65 mg zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 169-171 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,14 (2H, d), 8,06 (1H, bq), 8,00 (2H, d), 7,05 (2H, d), 6,80 (2H, d), 4,56 (2H, s), 3,82 (2H, S), 3,30 (4H, t), 2,66 (3H, d), 2,61 (4H, t)

118 rn/e 369 (M+H)*

Analýza pre C H NO:

^{Λ c} 20 24 4 3 vypočítané: 65,2 nájdené: 65,0 % C, 6,6 % H, 15,2 % N; % C, 6,8 % H, 15,1 % N.

Príklad 87

2-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenoxy]-N-(2-metoxyetyl)acetamid

Suspenzia 100 mg produktu z príkladu 1 v 1 ml metoxyetylamínu sa mieša 18 hodín. Filtráciou pevnej látky a premytím malým množstvom etylacetátu sa získa 70 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 142-145 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina perdeuterooctová), hodnoty 6: 8,20 (2H, d), 8,00 (2H, d), 7,14 (2H, d),

7,06 (2H, d), 4,62 (2H, s), 3,72 (4H, t), 3,38 (4H, m), 3,26 (3H, s), 2,78 (4H, t) m/e 413 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 :

^r 222844 vypočítané: 64,1 % C, 6,8 % H, 13,6 % N,· nájdené: 63,9 % C, 6,8 % H, 13,3 % N.

Príklad 88

2-[4—[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenoxy]-N-(fenylmetyl)acetamid

K miešanému roztoku 1,14 g l-(4-pyridyl)piperazínu v 20

119 ml acetonitrilu sa pridá roztok 1,40 g 2-[4-brómacetyl)fenoxy]-N-(fenylmetyl)acetamidu, pripraveného ako je popísané v EPO 052442, v 5 ml acetonitrilu. Zmes sa mieša cez noc, od výslednej živice sa oddekantujú kvapaliny a potom sa zahustí vo vákuu. Vyčistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 2 až 5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla, sa získa pevná látka. Triturovaním tejto pevnej látky s dietyléterom sa získa 95 mg zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 150-151 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,67 (1H, bt),

8,15 (2H, d), 8,00 (2H, d), 7,26 (5H, m), 7,06 (2H, d), 6,81 (2H, d), 4,66 (2H, s), 4,34 (2H, d), 3,84 (2H, s), 3,33 (4H, t), 2,54 (4H, t) m/e 445 (M+H)*

Analýza pre C H N O .0,25H O:

vypočítané: 69,5 % C, 6,4 % H, 12,5 % N; nájdené: 69,6 % C, 6,4 % H, 12,3 % N.

Príklad 89 metyl-N-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenoxyacetyl] glycinát

K miešanému roztoku 0,81 g l-(4-pyridyl)piperazínu v 30 ml acetonitrilu sa pridá roztok 0,85 g N-[4-(brómacetyl)fenoxyacetyl ]glyc iná tu v 10 ml acetonitrilu. Zmes sa mieša cez noc, rozpúšťadlo sa potom odstráni vo vákuu a zvyšok sa roztrepe medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa premyje vodou, potom sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 0 až 7,5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla. Odparením frakcií sa získa 130 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme penovitej látky.

120

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,58 (1H, t),

8,16 (2H, d), 8,01 (2H, d), 7,08 (2H, d), 6,83 (2H, d),

5,75 (1H, s), 4,68 (2H, s), 3,92 (2H, d), 3,84 (2H, s),

3,65 (3H, s), 3,34 (4H, t + H₂0), 2,65 (4H, t) m/e 427 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .0,5CH Cl :

vypočítané: 57,6 % C, 5,8 % H, 11,9 % N; nájdené: 57,8 % C, 5,7 % H, 12,0 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) K miešanej suspenzii 3,00 g kyseliny 4-(acetyl)fenoxyoctovej v 40 ml dichlórmetánu sa pridá 1,62 ml oxalylchloridu a 1 kvapka N,N-dimetylformamidu. V miešaní sa pokračuje 1,5 hodiny a z číreho roztoku sa odparením získa olejovitá látka (I). K miešanej suspenzii metyl-glycinát-hydrochloridu v 25 ml dichlórmetánu v atmosfére argónu, chladenej na teplotu 4 °C, sa pomaly pridá 4,30 ml trietylamínu. Zmes sa mieša 10 minút, potom sa pridá roztok látky (I) v 10 ml dichlórmetánu a v miešaní sa pokračuje ďalšie 2 hodiny. Zrazenina sa odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí vo vákuu. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 2 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla sa získa pevná látka, ktorá sa trituruje so zmesou éteru a hexánu, čím sa získa 3,1 g N-[4-(acetyl)fenoxyacetyl]glycinátu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 120-121 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 8,57 (1H, t),

7,94 (2H, d), 7,07 (2H, d), 4,66 (2H, s), 3,92 (2H, s), 3,64 (3H, S), 2,52 (3H, s) m/e 266 (M+H)*

Analýza pre C H NO :

^{Λ c} 13 15 S

121 vypočítané: 58,9 % C, 5,7 % H, 5,3 % N; nájdené: 58,4 % C, 5,5 % H, 5,0 % N.

(ii) 3,00 g produktu zo stupňa (i) a 2,02 g N-brómsukcínimidu v 50 ml tetrachlórmetánu sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 64 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok čiernej farby sa rozpustí v zmesi metanolu a etylacetátu, pridá sa aktívne uhlie, zmes sa prefiltruje a potom odparí. Výsledná hnedá olejovitá látka sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Triturovaním s hexánom sa získa 0,85 g N-[4-(brómacetyl)fenoxyacetyljglycinátu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 109-111 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty d: 8,60 (1H, bt), 7,99 (2H, d), 7,09 (2H, d), 4,84 (2H, s), 4,69 (2H, s),

3,91 (2H, d), 3,64 (3H, S)

Príklad 90 metyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yljetyl]fenoxyacetát

Zmes 2,0 g 4-[l-(2-metánsulfonyloxyetyl)jfenoxyacetátu a 2,26 g l-(4-pyridylJpiperazínu v acetonitrile sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 25 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití postupne 2,5, 3, 3,5 a 4% metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla. Izoláciou požadovaných frakcií a triturovaním s dietyléterom sa získa 600 mg zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa po prekryštalovaní z metanolu získa vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 104-105 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty d: 8,15 (2H, d),

7,15 (2H, d), 6,86 (2H, d), 6,82 (2H, d), 4,74 (2H, s),

3,69 (3H, s), 3,30 (4H, t. 2H, m. + H_aO), 2,71 (2H, m),

122

2,54 (4Η, t) m/e 356 (M+H)*

Analýza pre C H N O .0,25H O:

vypočítané: 66,7 % C, 7,1 % H, 11,7 % N; nájdené: 67,0 % C, 7,2 % H, 11,4 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Zmes 5,37 g 4-hydroxyfenyletylalkoholu, 5,37 g bezvodého uhličitanu draselného a 3,80 ml metyl-brómacetátu v 50 ml bezvodého acetónu sa mieša 18 hodín. Po filtrácii sa zmes odparí a zo zvyšku sa po vyčistení pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 2 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla získa 5,05 g 4-[l-(2hydroxyetyl)]fenoxyacetátu vo forme olejovitej látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty d: 7,15 (2H, d), 6,86 (2H,

d), 4,62 (2H, s), 3,84 (2H, m), 3,80 (3H, s), 2,81 (2H, t), 1,40 (1H, bt) m/e 210 (M+H)*

Analýza pre C_i;]lH_i4O₄:

vypočítané: 62,8 % C, 6,7 % H; nájdené: 62,8 % C, 6,8 % H.

(ii) K miešanému roztoku 2,22 g produktu zo stupňa (i) a

1,91 ml trietylamínu v 35 ml dichlórmetánu v atmosfére argónu, chladeného na teplotu 4 °C, sa v priebehu 30 minút po kvapkách pridá 0,98 ml metánsulfonylchloridu. Po 2 hodinách sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa roztrepe medzi 75 ml etylacetátu a 20 ml vody. Organická fáza sa oddelí, premyje trikrát 15 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 45 % etylacetátu v hexáne (objem/objem) ako eluč123 ného činidla, čím sa získa 2,85 g 4-[l-(2-metánsulfonyloxyetyl)]fenoxyacetátu vo forme olejovitej látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty 5: 7,16 (2H, d), 6,87 (2H,

d), 4,62 (2H, s), 4,38 (2H, t), 3,81 (3H, s), 3,00 (2H, t), 2,85 (3H, s) m/e 228 (M+H)*

Analýza pre C H OS:

^{Λ C} 12 X6 β vypočítané: 50,0 % C, 5,6 % H, 11,1 % S; nájdené: 50,1 % C, 5,5 % H, 11,0 % S.

Príklad 91 dihydrochlorid kyseliny 4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]etyl]fenoxyoctovej

Podobným spôsobom ako v príklade 71, ale použitím produktu z príkladu 90 ako východiskového materiálu sa pripraví s výťažkom 95 % zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia

270-273 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina perdeuterooctová), hodnoty 5: 8,34 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,22 (2H, d),

6,91 (2H, d), 4,67 (2H, s), 4,06 (4H, b), 3,46 (4H, b), 3,35 (2H, m), 3,05 (2H, m) m/e 342 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 ..2HC1:

vypočítané: 55,0 % C, 6,5 % H, 10,1 % N; nájdené: 54,8 % C, 6,2 % H, 9,8 % N.

Príklad 92

124 terc.butyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]karbonylmetyl]fenoxyactát

Podobným spôsobom ako v príklade 18, stupni (vi), ale použitím terc.butyl-4-(karboxymetyl)fenoxyacetátu, ako východiskového materiálu, sa po veľmi rýchlej chromatografii na silikagéle pri použití 0 až 5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla, získa živica. Ďalším vyčistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie na neutrálnom oxide hlinitom pri použití 1 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla, s následným triturovaním s dietyléterom, sa s výťažkom 17 % získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 110112 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 8,22 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,06 (2H, d), 6,83 (2H, d), 4,60 (2H, s), 3,70 (2H, s), 3,62 (4H, bt), 3,38 (4H, bt + H₂O), 1,42 (9H, s) m/e 412 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .0,25H 0:

vypočítané: 66,4 % C, 7,1 % H, 10,1 % N; nájdené: 66,4 % C, 7,2 % H, 10,1 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) 50 % disperzie (hmotnosť/hmotnosť) nátriumhydridu v minerálnom oleji (3,7 g) sa v atmosfére argónu opakovane premyje hexánom. Zvyšok, ktorý neobsahuje olej, sa suspenduje v 100 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu a k miešanej zmesi chladenej na teplotu 4 °C sa po častiach pridá 13,0 g kyseliny 4-hydroxyfenyloctovej. Po 30 minútach sa po kvapkách pridá 9,2 ml benzylbromidu a po ďalšej hodine pri teplote 4 °C sa v miešaní pokračuje cez noc pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a vodu. Vodná

125 fáza sa znovu extrahuje ďalším etylacetátom, zmiešané organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, potom sa vysušia síranom horečnatým a odparia. Získa sa kryštalický zvyšok, ktorý tvorí 17,8 g benzyl-4-hydroxyfenylacetátu vo forme špinavobielych kryštálov s teplotou topenia 70-72 °c.

NMR (deuterochloroform), hodnoty 5: 7,32 (5H, m), 7,14 (2H,

d), 6,76 (2H, d), 5,12 (2H, s), 3,59 (2H, s) m/e 242 (M+H)* (ii) 50 % disperzie (hmotnosť/hmotnosť) nátriumhydridu v minerálnom oleji (2,1 g) sa v atmosfére argónu opakovane premyje hexánom. Zvyšok, ktorý neobsahuje olej, sa suspenduje v 130 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu a k miešanej zmesi chladenej na teplotu 4 °C sa v troch dávkach pridá 10 g produktu zo stupňa (i). V miešaní sa pokračuje ďalších 15 minút, potom sa v priebehu 15 minút po kvapkách pridá 7,0 ml terc.butyl-brómacetátu. Po 1 hodine pri teplote 4 °C sa zmes mieša pri izbovej teplote 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a vodu. Vodná fáza sa znovu extrahuje ďalším etylacetátom a zmiešané organické fázy sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, potom sa vysušia síranom horečnatým a odparia. Zo zvyšku sa po vyčistení pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla získa 7,5 g terc.butyl-4-(benzyloxykarbonylmetyl)fenoxyacetátu vo forme bezfarebnej olejovitej látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty á: 7,31 (5H, m), 7,20 (2H,

d), 6,85 (2H, m), 5,12 (2H, s), 4,49 (2H, s), 3,60 (2H, S), 1,48 (9H, S) m/e 356 (M)* (iii) Podobným spôsobom ako v príklade 18, stupni (iii), ale použitím produktu z vyššie popísaného stupňa (ii) ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 96 % terc.butyl-4126 (karboxymetyl)fenoxyacetát vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 78-80 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 7,15 (2H, d), 6,82 (2H, d), 4,60 (2H, s), 3,48 (2H, s), 1,43 (9H, s) m/e 266 (M)*

Analýza pre C H O .0,75H 0:

vypočítané: 60,1 % C, 7,0 % H; nájdené: 59,9 % C, 7,2 % H.

Príklad 93 dihydrochlorid kyseliny 4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]karbonylmetyl]fenoxyoctovej

Roztok 50 mg produktu z príkladu 92 v zmesi 1 ml dioxánu, 2 ml vody a 0,61 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva cez noc na teplotu 90 °C. Z výsledného roztoku, sa zriedením vodou a sušením vymrazením získa 30 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej penovitej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina perdeuterooctová), hodnoty δ: 8,31 (2H, d), 7,24 (2H, d), 7,18 (2H, m),

6,87 (2H, m), 4,64 (2H, S), 3,96 (4H, t), 3,72 (2H, s), 3,32 (4H, t) m/e 356 (M+H)*

Analýza pre C H N O .2HC1.2,5H O:

vypočítané: 48,2 % C, 5,9 % H, 8,9 % N; nájdené: 48,5 % C, 6,0 % H, 8,8 % N.

Príklad 94

127 metyl-4-[2-[4-(4-metylpyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenoxyacetát

K miešanej zmesi 1,5 g l-[4-(2-metylpyridyl]piperazíndihydrochloridu v 2,5 ml trietylamínu v 25 ml acetonitrilu sa pridá 1,72 g metyl-4-brómacetylfenoxyacetátu. V miešaní sa pokračuje cez noc a potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Vyčistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie, najprv na silikagéle použitím 10 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla a potom na neutrálnom oxide hlinitom pri použití 1 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla, sa získa 418 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 155-157 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,00 (3H, m), 7,04 (2H, d), 6,70 (1H, d), 6,64 (1H, dd), 4,92 (2H, s),

3,83 (2H, s), 3,71 (3H, s), 3,30 (4H, b + H₂0), 2,61 (4H, t), 2,32 (3H, s) m/e 384 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 :

vypočítané: 65,8 % C, 6,6 % H, 11,0 % N; nájdené: 65,4 % C, 6,8 % H, 10,9 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Zmes 5 g 4-chlór-2-pikolínu a 13,6 ml 1-benzylpiperazínu v 50 ml xylénu sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 18 hodín. Roztok sa ochladí, pevná zrazenina sa odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí vo vákuu. Vyčistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle za použitia 20 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla sa získa 9,54 g 4-[4-(2-pikolyl)]-l-benzylpiperazínu vo forme svetlej žlto-hnedej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 9495 °C.

128

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 8,15 (1H, d), 7,30 (5H,

m), 6,51 (2H, m), 3,57 (2H, s), 3,44 (4H, t), 2,57 (4H, t), 2,46 (3H, s) m/e 268 (M+H)*

Analýza pre C H N :

^{J c} X7 2X 3 vypočítané: 76,4 % C, 7,9 % H, 15,7 % N; nájdené: 75,7 % C, 8,1 % H, 15,7 % N.

(ii) K miešanému roztoku 9,00 g produktu zo stupňa (i) a 34 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej v 180 ml metanolu sa pridá 1,5 g 10 % paladia na aktívnom uhlí (hmotnosť/hmotnosť) a zmes sa hydrogenuje pri izbovej teplote a tlaku, kým sa neodoberie teoretické množstvo vodíka. Pridá sa aktívne uhlie, zmes sa mieša 5 minút, potom sa prefiltruje cez vrstvu kremeliny a z filtrátu sa odparením do sucha získa 10,6 g l-[4-(2-metylpyridyl)]piperazín-dihydrochloridu vo forme žltohnedej pevnej látky s teplotou topenia 64-68 ^eC.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,20 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,12 (1H, dd), 3,92 (4H, t), 3,19 (4H, t),

2,51 (3H, s + dimetylsulfoxid) m/e 178 (M+H)*

Analýza pre C H N .2HC1.0,75H O:

vypočítané: 45,5 % C, 7,0 % H, 15,9 % N; nájdené; 45,3 % C, 7,0 % H, 15,8 % N.

Príklad 95 dihydrobromid kyseliny 4-[2-[4-(2-metylpyridyl-4-yl)piperazínl-yl ]acetyl]fenoxyoctovej

Zmes 160 mg produktu z príkladu 94, 0,25 ml 48 % kyse129 liny bromovodíkovej (hmotnosť/objem) a 1 ml dioxánu v 3 ml vody sa zohrieva 30 minút na teplotu 90 °C. Roztok sa ochladí, pridá sa ďalšia voda a zmes sa vysuší vymrazením. Triturovaním zvyšku s absolútnym etanolom sa získa 50 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žlto-hnedej pevnej látky s teplotou topenia 146-148 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina perdeuterooctová), hodnoty Si 8,17 (1H, d), 7,95 (2H, d), 7,09 (4H, m),

4,94 (2H, S), 4,78 (2H, s), 3,99 (4H, b), 3,07 (1H, q), 2,46 (3H, s), 1,17 (1,5H, t) m/e 370 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .2HBr.H 0.0,5C H OH:

vypočítané: 44,1 % C, 5,3 % H, 7,3 % N; nájdené: 44,0 % C, 5,4 % H, 7,2 % N.

Príklad 96 metyl-4-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl)oxyfenoxyacetát

K miešanému roztoku 534 mg l-(4-pyridyl)-4-piperidinolu, 546 mg metyl-4-hydroxyfenoxyacetátu, 787 mg trifenylfosfínu a 30 ml suchého tetrahydrofuránu v atmosfére dusíka, chladeného na teplotu 4 °C, sa v priebehu 30 minút po kvapkách pridá 0,47 ml dietylazodikarboxylátu. Po 1 hodine pri teplote °C sa zmes nechá, aby dosiahla izbovú teplotu a mieša sa 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla. Prekryštalovaním zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa 532 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 74-76 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty Si 8,15 (2H, bd),

130

6,89 (6H, m), 4,71 (2H, s), 4,50 (1H, m), 3,70 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,23 (2H, m), 1,96 (2H, m), 1,62 (2H, m) m/e 343 (M+H)*

Analýza pre C H N O :

vypočítané: 66,7 % C, 6,5 % H, 8,2 % N; nájdené; 66,2 % C, 6,7 % H, 8,2 % N.

Príklad 97 kyselina 4-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl)oxyfenoxyoctová

Podobným spôsobom ako v príklade 2, ale použitím produktu z príkladu 96 ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 85 % zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia

288-291 °C.

NMR (deuterohydroxid sodný + perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 7,97 (2H, d), 6,77 (4H, m), 6,69 (2H, d),

4,35 (1H, m), 4,19 (2H, s), 3,53 (2H, m), 3,08 (2H, m), 1,82 (2H, m), 1,49 (2H, m) m/e 329 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 :

vypočítané: 65,8 % C, 6,1 % H, 8,5 % N; nájdené: 65,7 % C, 6,3 % H, 8,4 % N.

Príklad 98 metyl-4-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl)metoxyfenoxyacetát

Podobným spôsobom ako v príklade 2, ale použitím 4-(4hydroxymetylpiperidín-l-yl)pyridínu ako východiskového mate131 riálu sa pripraví s výťažkom 18 % zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 127-129 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,12 (2H, d),

6,84 (4H, s), 6,81 (2H, d), 4,70 (2H, s), 3,96 (2H, bd), 3,79 (2H, d), 3,70 (3H, s), 2,88 (2H, dt), 2,01 (1H, m), 1,82 (2H, bd), 1,30 (2H, m) m/e 357 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .0,5H 0:

^c 20 24 24 2 vypočítané: 65,7 % C, 6,9 % H, 7,7 % N; nájdené; 66,1 % C, 6,9 % H, 7,8 % N.

Príklad 99 kyselina 4-[l-(4-pyridyl)piperidín-4-yl)metoxyfenoxyoctová

Podobným spôsobom ako v príklade 2, ale použitím produktu z príkladu 98 ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 86 % zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia

278-281 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina trilfuóroctová), hodnoty 5: 8,09 (2H, t), 7,08 (2H, d), 6,78 (4H, s),

4,50 (2H, S), 4,20 (2H, bd), 3,74 (2H, d), 3,17 (2H, bt), 2,12 (1H, m), 1,91 (2H, dm), 1,32 (2H, m) m/e 343 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .0,25H 0:

^u 19 22 2 4 2 vypočítané: 65,8 % C, 6,5 % H, 8,1 % N; nájdené: 66,0 % C, 6,6 % H, 8,0 % N.

Príklad 100

132 metyl-4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]etoxy]fenoxyacetát

Podobným spôsobom ako v príklade 96, ale použitím 4-(4hydroxyetylpiperidín-l-yl)pyridínu ako východiskového materiálu sa pripraví s výťažkom 65 % zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 86-88 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,11 (2H, d),

6,85 (4H, S), 6,79 (2H, d), 4,70 (2H, s), 3,96 (2H, t), 3,92 (2H, bd), 3,69 (3H, s), 2,81 (2H, dt), 1,78 (2H, bd), 1,73 (1H, m), 1,62 (2H, q), 1,20 (2H, m) m/e 371 (M+H)*

Analýza pre C H N O :

vypočítané: 68,1 % C, 7,1 % H, 7,6 % N; nájdené: 67,5 % C, 7,3 % H, 7,5 % N.

Príklad 101 kyselina 4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]etoxy]fenoxyoctová

Podobným spôsobom ako v príklade 2, ale použitím produktu z príkladu 100 ako východiskového materiálu sa pripraví s výťažkom 74 % zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia

247-249 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina trilfuóroctová), hodnoty 6: 8,19 (2H, t), 7,19 (2H, d), 6,38 (4H, s),

4,60 (2H, S), 4,25 (2H, bd), 4,01 (2H, t), 3,20 (2H, dt), 1,93 (3H, m), 1,70 (2H, q), 1,28 (2H, m) m/e 357 (M+H)*

Analýza pre C H N O :

-* *· «3»^. o .a.

133 vypočítané: 67,4 % C, 6,8 % H, 7,9 % N; nájdené: 67,0 % C, 6,8 % H, 7,7 % N.

Príklad 102 metyl-3-[4-[l-(4-pyridyl)piperidín-4-ylJmetoxyfenyl]propionát

Podobným spôsobom ako v príklade 96, ale použitím 4-(4hydroxymetylpiperidín-l-yl)pyridinu a metyl-3-(4-hydroxyfenyl)propionátu ako východiskových materiálov sa pripraví s výťažkom 14 % zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 96,598,5 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,13 (2H, d), 7,11 (2H, d), 6,83 (4H, m), 3,97 (2H, dm), 3,81 (2H, d),

3,56 (3H, S), 2,87 (2H, dt), 2,77 (2H, t), 2,57 (2H, t), 2,01 (1H, m), 1,84 (2H, m), 1,30 (2H, m) m/e 355 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .0,75H 0:

vypočítané: 68,5 % C, 7,2 % H, 7,8 % N; nájdené: 68,5 % C, 7,5 % H, 7,6 % N.

Príklad 103 kyselina 3-[4-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]metoxyfenyl]propiónová

Podobným spôsobom ako v príklade 2, ale použitím produktu z príkladu 161 ako východiskového materiálu sa pripraví s výťažkom 80 % zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 303-307 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina trilfuóroctová),

134 hodnoty δ: 8,20 (2H, d), 7,25 (6H, m), 4,31 (2H, dm), 3,88 (2H, d), 3,27 (2H, bt ) , 2,82 (2H, t), 2,52 (2H, t), 2,25 (1H, m), 2,00 (2H, bd), 1,40 (2H, m) m/e 341 (M+H)*

Analýza pre C H N O . 0,25H O:

vypočítané: 69,6 % C, 7,2 % H, 8,1 % N; nájdené: 69,6 % C, 7,2 % H, 8,0 % N.

Príklad 104 metyl-4-[[1-(4-pyridyl)piperidín-4-ylJkarboxyamido]fenoxyacetát-hydrochlorid

K miešanej suspenzii 2,06 g kyseliny l-(4-pyridyl)-4piperidín-karboxylovej v 20 ml suchého dichlórmetánu sa pri teplote 4 °C v priebehu 10 minút po kvapkách pridá 5 ml tionylchloridu. Po 1 hodine pri teplote 4 °C sa zmes nechá, aby dosiahla izbovú teplotu a potom sa mieša 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa vysuší vo vysokom vákuu, čím sa získa 2,84 g pevnej penovitej látky.

K miešanej suspenzii 544 mg metyl-4-aminofenoxyacetáthydrochloridu v 10 ml dichlórmetánu sa pridá 0,70 ml trietylamínu. Zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa ochladí na teplotu 4 °C a pridá sa 0,71 g vyššie uvedenej penovitej látky. Po 1 hodine pri teplote 4 °C sa zmes nechá, aby dosiahla izbovú teplotu a mieša sa 16 hodín. Vyzrážaná pevná látka sa izoluje, premyje sa dichlórmetánom a prekryštalovaním z vody sa získa 744 mg zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 233234,5 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty í: 13,56 (1H, b),

9,98 (1H, s), 8,21 (2H, d), 7,51 (2H, d), 7,20 (2H, d),

6,85 (2H, d), 4,72 (2H, S), 4,25 (2H, bd), 3,69 (3H,

135

s), 3,27 (2H + H_0), 2,78 (1H, m), 1,97 (2H, m), 1,67 (2H, m) m/e 370 (M+H)*

Analýza pre ^c2O^H23^N3⁰4»HC1:

vypočítané: 59,2 % C, 6,0 % H, 10,4 % N; nájdené: 58,8% C, 6,1% H, 10,3% N.

Príklad 105 kyselina 4-[[1-(4-pyridyl)piperidin-4-ylJkarboxamido]fenoxyoctová

Podobným spôsobom ako v príklade 2, ale použitím produktu z príkladu 104 ako východiskového materiálu sa pripraví s výťažkom 69 % zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia

285-287 °C.

NMR (deuterohydroxid sodný), hodnoty δ: 8,30 (2H, d), 7,44 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,04 (2H, d), 4,60 (2H, s), 4,14 (2H, bd), 3,11 (2H, dt), 2,81 (1H, m), 2,11 (2H, bd),

1,88 (2H, dq) m/e 356 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .H 0:

vypočítané: 61,1 % C, 6,2 % H, 11,3 % N; nájdené: 60,9 % C, 6,2 % H, 11,0 % N.

Príklad 106 metyl-4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]acetamido]fenoxyacetát

136

K miešanému roztoku 400 mg hydrochloridu kyseliny l-(4pyridylpiperidín-4-yl)octovej v 5 ml suchého N,N-dimetylformamidu sa pridá 1,1 ml N,N'-diizopropyletylamínu, 240 mg 1-hydroxybenzotriazolu a 600 mg 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3tetrametylurónium-hexafluórfosfátu. Po 15 minútach sa pridá 280 mg metyl-4-aminofenoxyacetátu a v miešaní sa pokračuje cez noc. Reakčná zmes sa pridá do 100 ml etylacetátu a táto zmes sa premyje vodou, 10 % roztokom hydrogénsíranu sodného (hmotnost/objem) a roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Vyčistením výslednej živice pomocou veľmi rýchlej chromatografie, najprv na silikagéle použitím 0 až 5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla a potom na neutrálnom oxide hlinitom pri použití 2 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla a triturovaním s dietyléterom sa získa 55 mg zlúčeniny vo forme špinavobielej pevnej s teplotou topenia 155-157 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 9,74 (1H, s), 8,11 (2H, d), 7,48 (2H, d), 6,86 (2H, d), 6,79 (2H, d), 4,73 (2H, s), 3,91 (2H, bd), 3,70 (3H, s), 2,84 (2H, dt),

2,21 (2H, d), 2,03 (1H, m), 1,72 (2H, bd), 1,22 (2H, dq) m/e 384 (M+H)*

Analýza pre c H N o .0,5H O:

vypočítané: 64,5 % C, 6,6 % H, 10,7 % N; nájdené: 64,7 % C, 6,8 % H, 10,8 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Miešaná suspenzia 4,8 g (0,1 M) 50 % disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji v 300 ml dimetoxyetánu sa chladí v ľade a v atmosfére argónu sa po kvapkách pridá 19,82 ml (0,1 M) trietyl-fosfónacetátu. V miešaní sa pokračuje 1 hodinu a v priebehu tejto doby sa teplota zmesi udržuje pod 5 °C. Chladiaci kúpeľ sa odstráni a po kvapkách sa pridá 17,85 ml

137 (0,1 M) N-benzylpiperidónu. Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote, potom sa zriedi 500 ml vody a extrahuje trikrát 200 ml éteru. Zmiešané organické extrakty sa premyjú 200 ml vody a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 2 ako elučného činidla, čím sa získa 5,52 g etylesteru 4-karboxymetylén-N-benzylpiperidínu vo forme žltej olejovitej látky.

NMR (deuterochloroform): 1,1 (t, 3H), 2,2 (t, 2H), 2,4 (m,

4H), 3,4 (s, 2H), 4,0 (q, 2H), 5,6 (s, 1H), 7,2 (m, 5H) m/e 260 (M+H)* (ii) Roztok 5,5 g (21 mM) etylesteru 4-karboxymetylén-N-benzylpiperidínu v 250 ml etanolu sa mieša s 10 % paladiom na uhlí v atmosfére dusíka, kým sa nespotrebuje celkové množstvo 950 ml vodíka. Pridá sa ďalších 500 mg 10 % paladia na uhlí a v miešaní sa pokračuje 4 hodiny, aby sa odstránil zvyšný východiskový materiál. Zmes sa prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku, čím sa získa 3,31 g etylesteru 4-karboxymetylpiperidínu ako svetlozelenej olejovitej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

NMR (deuterochloroform): 1,0-1,2 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 1,7 (S, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (d, 2H),2,6 (td, 2H), 3,05 (dt, 2H), 4,0 (q, 2H) m/e 172 (M+H)* (iii) Zmes 3,25 g etyl-4-karboxymetylpiperidínu, 5,28 ml trietylamínu, 2,85 g 4-chlórpyridín-hydrochloridu a 100 ml xylénu sa zohrieva do varu pod spätným chladičom cez noc. Zmes sa ochladí, zrazenina sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí. Roztok zvyšku v dichlórmetáne sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Vyčistením pomocou veľmi rýchlej

138 chromatografie na silikagéle pri použití 10 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla sa získa 2,15 g etyl-l-(4-pyridylpiperidín-4-yl)acetátu vo forme olejovitej látky.

NMR (deuterochloroform): 8,23 (2H, d), 6,64 (2H, d), 4,26 (2H, q), 3,88 (2H, dm), 2,89 (2H, dt), 2,27 (2H, d), 2,05 (1H, m), 1,83 (2H, dm), 1,36 (2H, dq), 1,27 (3H, t) m/e 249 (M+H)* (iv) Zmes 2,20 g produktu zo stupňa (iii), 35,5 ml IM kyseliny chlorovodíkovej a 100 ml dioxánu sa zohrieva 3 hodiny na teplotu 95 °C. Z výsledného roztoku sa sušením vymrazením získa 2,3 g hydrochloridu kyseliny l-(4-pyridylpiperidín-4yl)octovéj vo forme svetlohnedej práškovej látky s teplotou topenia 105-108 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 13,57 (1H, b),

8,18	(2H,	d), 7,17	(2H,	d), 4,21	(2H,	bd),	3,17 (2H,
dt),	2,21	(2H, d),	2,09	(1H, m),	1,83	(2H,	dm), 1,22
(2H,	dq)

m/e 221 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .HC1.1,25H 0:

vypočítané: 51,6 % C, 7,0 % H, 10,0 % N, 12,7 % Cl; nájdené: 51,7 % C, 7,0 % H, 9,8 % N, 12,2 % Cl.

Príklad 107 dihydrochlorid kyseliny 4-[2-[l-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]— acetamido]fenoxyoctovej

Zmes 30 mg produktu z príkladu 106, 0,40 ml IM kyseliny chlorovodíkovej, 2 ml vody a 1 ml dioxánu sa zohrieva 1 hodinu

139 na teplotu 95 °C. Z výsledného roztoku sa sušením vymrazením a tritúrovaním zvyšku s éterom získa 25 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlohnedej pevnej látky s teplotou topenia 158-162 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina perdeuterooctová):

8,17 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,20 (2H, d), 6,85 (2H, d), 4,61 (2H, s), 4,23 (2H, bd), 3,21 (2H, bt), 2,21 (3H,

m), 1,86 (2H, bd + kyselina octová), 1,28 (2H, bq) m/e 370 (M+H)*

Analýza pre C H N O .2HC1.1,25H 0:

vypočítané: 51,7 % C, 5,9 % H, 6,0 % N; nájdené: 51,6 % C, 6,0 % H, 9,2 % N.

Príklad 108 dihydrochlorid kyseliny 4-[[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]aminokarbonyl]fenoxyoctovej

Spôsobom podľa príkladu 107, ale použitím 50 mg terc.butyl-4-[[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]aminokarbonyl]fenoxyacetátu ako východiskového materiálu a pri odstránení nerozpustnej zrazeniny pred sušením vymrazením sa pripraví s výťažkom 50 % zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 278-280 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina perdeuterooctová):

hodnoty í: 8,19 (2H, d), 7,82 (2H, d), 7,20 (2H, d), 6,98 (2H, d), 4,74 (2H, s), 4,23 (3H, m), 3,38 (2H, bt), 2,04 (2H, m), 1,64 (2H, m) m/e 356 (M+H)*

Analýza pre C H NO .2HC1.1,25H 0:

21 34 ^r a

140 vypočítané: 50,6 % C, 5,7 % H, 9,3 % N; nájdené: 50,6 % C, 5,7 % H, 9,2 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) K miešanému roztoku 10,0 g 4-amino-l-benzylpiperidínu a

7,7 ml trietylamínu v 100 ml suchého dichlórmetánu sa pri teplote 4 °C po kvapkách pridá 3,95 ml acetylchloridu. Zmes sa nechá, aby dosiahla izbovú teplotu a mieša sa 16 hodín. Potom sa pridá voda, organická fáza sa oddelí a vysuší síranom horečnatým a odstránením rozpúšťadla odparením sa získa 10,23 g 4-acetylamino-l-benzylpiperidínu vo forme svetlohnedej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7,29 (5H, m), 5,29 (1H,

b), 3,79 (1H, m), 3,49 (2H, s), 2,80 (2H, dm), 2,12 (2H, dt), 1,95 (3H, s), 1,91 (2H, dm), 1,46 (2H, dq) m/e 233 (M+H)* (ii) K roztoku 10,0 g produktu zo stupňa (i), 21,5 ml IM kyseliny chlorovodíkovej a 150 ml metanolu sa pridá 1,5 g 10 % paladia na aktívnom uhlí (hmotnosť/hmotnosť) a zmes sa hydrogenuje pri izbovej teplote a tlaku, kým sa neodoberie teoretické množstvo vodíka. Pridá sa aktívne uhlie, zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa prefiltruje cez vrstvu kremeliny a filtrát sa odparí do sucha, čím sa získa 8,64 g 4-acetylaminopiperidín-hydrochloridu vo forme lepkavej penovitej látky.

NMR (deuterochloroform + perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 9,72 (1H, b), 9,02 (1H, b), 7,40 (1H, bd), 3,87 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,81 (2H, m), 1,86 (4H, m), 1,80 (3H, s) m/e 143 (M+H)* (iii) Zmes 1,79 g produktu zo stupňa (ii), 1,50 g 4-chlórpy141 ridín-hydrochloridu a 2,86 g hydrogénuhličitanu sodného v 25 ml 3-metyl-l-butanolu sa zohrieva do varu 16 hodín pod spätným chladičom. Ochladená zmes sa prefiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Vyčistením zvyšku pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 2 (objem/objem) ako elučného činidla sa získa 0,69 g 4-acetyl-amino-l-(4-pyridyl)piperidinu vo forme penovitej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty d: 8,10 (2H, d), 7,80 (1H, bd), 6,80 (2H, dd), 3,82 (3H, m), 2,93 (2H, dt), 1,78 (3H, S), 1,77 (2H, m), 1,33 (2H, dq) m/e 220 (M+H)* (iv) 0,52 g produktu zo stupňa (iii) v 11,9 ml IM kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva 5 hodín na teplotu 95 °C. Rozpúšťadlo sa odparí a zo zvyšku sa vysušením nad hydroxidom draselným vo vákuu získa 0,70 g 4-amino-l-(4-pyridyl)piperidíntrihydrochlorid-hydrátu vo forme svetlohnedej pevnej látky s teplotou topenia vyššou než 300 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty d: 8,28 (4H, m), 7,22 (2H, d), 4,27 (2H, bd), 3,5 až 3,15 (3H + H^O) , 2,09 (2H, m), 1,59 (2H, dq) m/e 178 (M+H)*

Analýza pre C H N .3HC1.0,75H O:

vypočítané: 40,0 % C, 6,5 % H, 14,0 % N; nájdené; 40,4 % c, 6,3 % H, 13,5 % N.

(v) Zmes 4 g benzyl-4-hydroxybenzoátu, 3,7 g terc.butylbrómacetátu, 2,4 g práškového bezvodého uhličitanu draselného a 100 ml acetónu sa zohrieva 3 dni do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí a potom prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha, čím sa získa 6,37 g viskózneho oleja. 3,4 g

142 tohoto oleja sa rozpustí v 30 ml metanolu a pridá sa 4 g formiátu amónneho. Výsledný roztok sa prekryje vrstvou argónu a potom sa pridá suspenzia 100 mg 10 % paladia na uhlí v 5 ml metanolu, tiež v atmosfére argónu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín, potom sa katalyzátor odfiltruje cez vrstvu kremeliny a premyje sa etanolom a vodou. Zmiešaný filtrát a kvapaliny z premývania sa odparia do sucha a zvyšok sa roztrepe medzi dichlórmetán a vodný hydrogénuhličitan sodný. Vodná vrstva sa oddelí, premyje sa dichlórmetánom a potom sa opatrne okyslí zriedeným vodným roztokom kyseliny citrónovej. Vyzrážaná pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a vysuší sa prúdom vzduchu, čím sa získa 1,45 g kyseliny 4-terc.butoxykarbonylmetoxybenzoovej vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 119-121 °C.

(vi) Spôsobom podlá príkladu 106, ale použitím produktu zo stupňa (v) a produktu zo stupňa (iv) ako východiskových materiálov a vyčistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití zmesi 0 až 5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla sa získa s výťažkom 49 % terc.butyl-4-[[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]aminokarbonyl]fenoxyacetát-hexafluórfosfát vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 196-198 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 8,21 (2H, d),

8,18	(1H, d),	7,80	(2H, d),	7,19	(2H, d), 6,95 (2H, d),
4,72	(2H, s),	4,20	(3H, m),	3,5	- 3,1 (4H + H_aO), 1,98
(2H,	m), 1,59	(2H,	m), 1,42	(9H,	S)

m/e 412 (M+H)*

Analýza pre C H N O .HPF :

vypočítané: 49,6 % C, 5,4 % H, 7,5 % N; nájdené: 49,1 % C, 5,5 % H, 7,3 % N.

Voľná zásada sa pripraví pomocou veľmi rýchlej chromatografie na neutrálnom oxide hlinitom pri použití 1 % metanolu

143 v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla a použije sa na prípravu kyseliny.

Príklad 109 kyselina 4-[[1-(4-pyridyl)píperidín-4-yl]metylaminokarbonyl]fenoxyoctová

Spôsobom podľa príkladu 107, ale použitím terc.butyl4—[Q1—(4-pyridyl)piperidín-4-ylJmetylaminokarbonyl]fenoxyacetátu ako východiskového materiálu sa pripraví s výťažkom 95 °C zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 84-86 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,38 (1H, t), 8,18 (2H, d), 7,81 (2H, d), 7,19 (2H, d), 6,95 (2H, d), 4,73 (2H, s), 4,20 (2H, bd), 3,8 až 3,0 (H_0), 1,9 (1H, m), 1,84 (2H, bd), 1,21 (2H, m) m/e 370 (M+H)*

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Spôsobom podľa príkladu 108, stupňa (i), ale použitím 1terc.butyloxykarbonylpiperidín-4-ylmetylamín-tosylátu ako východiskového materiálu sa pripraví s výťažkom 95 %N-[(1terc.butyloxykarbonylpiperidín-4-yl)metyl]acetamid vo forme olejovitej látky, ktorá pomaly kryštalizuje.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 5,52 (1H, b), 4,12 (2H, bd), 3,14 (2H, m), 2,68 (2H, dt), 1,98 (3H, s), 1,67 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,12 (2H, dq) m/e 257 (M+H)*

Produkt sa použije v stupni (ii) bez ďalšieho čistenia.

144 (ii) Roztok 6,50 g produktu zo stupňa (i) v 50 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zo zvyšku sa vyčistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie na neutrálnom oxide hlinitom pri použití 10 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla získa 3,78 g N-(4piperidinylmetylJacetamidu vo forme žltej olejovitej látky.

NMR (kyselina perdeuterooctová), hodnoty 5: 3,22 (2H, bd),

2,96 (2H, d), 2,81 (2H, dt), 1,83 (3H, s), 1,76 (2H, bd), 1,67 (1H, m), 1,26 (2H, dq) m/e 157 (M+H)* (iii) Spôsobom ako v príklade 106, stupni (i), ale použitím produktu z vyššie uvedeného stupňa (ii) ako východiskového materiálu a vyčistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 20 až 33 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla sa pripraví s výťažkom 28 % 4-(4-acetylaminometylpiperidín-l-yl)pyridín vo forme gumovitej pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulf oxid), hodnoty <S: 8,18 (2H, d), 7,90 (1H, t), 7,07 (2H, d), 4,12 (2H, bd), 3,05 (2H, dt),

2,95 (2H, t), 1,80 (3H, s), 1,77 (3H, m), 1,13 (2H, m) m/e 234 (M+H)* (iv) Spôsobom ako v príklade 108, stupni (iv), ale použitím produktu z vyššie uvedeného stupňa (iii) ako východiskového materiálu sa pripraví s výťažkom 95 % 4-(4-aminometylpiperidín-l-yl)pyridín vo forme žltej živice.

NMR (perdeuterodimetylsulf oxid), hodnoty d: 8,26 (4H, m), 7,21 (2H, d), 4,26 (2H, bd), 3,19 (2H, dt), 2,74 (2H, t),

2,05 (1H, m), 1,92 (2H, bd), 1,26 (2H, dq) m/e 192 (M+H)

145 (v) Spôsobom ako v príklade 106, ale použitím produktu z príkladu 108, stupňa (v) a produktu z vyššie uvedeného stupňa (iv) ako východiskového materiálu a vyčistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 0 až 5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla a tritúrovaním s dietyléterom sa pripraví s výťažkom 35 % terc.butyl-4-[[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]metylaminokarbonyl]fenoxyacetát-hexafluórfosfát vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 182-184 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 13,11 (1H, b),

8,37 (1H, t), 8,17 (2H, d), 7,80 (2H, d), 7,19 (2H, d), 6,95 (2H, d), 4,72 (2H, s), 4,21 (2H, bd), 3,19 (4H,

m), 2,00 (1H, m), 1,86 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,21 (2H, m) m/e 426 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .HPF .0,5H 0:

^{Λ C} 24 31 34 62 vypočítané: 49,6 % C, 5,7 % H, 7,2 % N, 5,4 % P? nájdené: 49,6 % C, 5,7 % H, 7,1 % N, 5,8 % P.

Príklad 110 kyselina 4-[[l-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]kaŕboxamido]fenyloctová

Spôsobom ako v príklade 2, ale použitím metyl-4-[[l-(4pyridyl)piperidín-4-yl]karboxamido]fenylacetát-hydrochloridu ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 93 % zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 281-282 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 9,87 (1H, s),

8,13 (2H, d), 7,51 (2H, d), 7,16 (2H, d), 6,83 (2H, dd), 4,00 (2H, dm), 3,49 (2H, s), 2,90 (2H, dt), 2,61 (1H, m), 1,87 (2H, dd), 1,66 (2H, dq)

146 m/e 340 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 :

vypočítané: 67,2 % C, 6,2 % H, 12,4 % N; nájdené: 37,4 % C, 6,2 % H, 12,4 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Spôsobom ako v príklade 104, ale použitím metyl-4-aminofenylacetát-hydrochloridu ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 78 % metyl-4-[[l-(4-pyridyl)piperidín-4yl]karboxamido]fenylacetát-hydrochlorid s teplotou topenia 235-236,5 ^eC.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 13,61 (1H, b),

10,10 (1H, s), 8,21 (2H, d), 7,55 (2H, d), 7,21 (2H,d), 7,16 (2H, d), 4,28 (2H, dm), 3,60 (5H, s), 3,30 (2H, m + H₂O), 2,81 (1H, m), 1,98 (2H, m), 1,67 (2H, m) m/e 354 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .HC1:

^{Λ C} 20 23 3 3 vypočítané: 61,6 % C, 6,2 % H, 10,8 % N; nájdené: 61,7 % C, 6,3 % H, 10,6 % N.

Príklad 111

4-metyloxykarbonylmetylaminofenyl-[1-(4-pyridyl)piperidín-4yl]acetát

K miešanej suspenzii 300 mg kyseliny [l-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]octovej v 5 ml suchého dichlórmetánu sa pridá po kvapkách 1 ml tionylchloridu a zmes sa mieša 4 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa trituruje s hexánom a vysuší vo

147 vysokom vákuu nad hydroxidom draselným, čim sa získa pevná penovitá látka.

Roztok tejto peny v 5 ml suchého dichlórmetánu sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku 210 mg metyl-N-(4-hydroxyfenyl)glycinátu a 0,33 ml trietylamínu v 10 ml suchého dichlórmetánu a zmes sa mieša 16 hodín. Zmes sa zriedi dichlórmetánom, premyje sa vodou, vysuší a odparí. Vyčistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 0-10 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla a triturovaním výslednej živice s dietyléterom sa získa 80 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 120-122 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty S: 8,13 (2H, d), 6,84 (2H, d), 6,81 (2H, d), 6,54 (2H, d), 6,01 (1H, t), 3,96 (2H, bd), 3,90 (2H, d), 3,66 (3H, s), 2,90 (2H, dt),

2,50 (2H, d + dimetylsulfoxid), 2,07 (1H, m), 1,81 (2H, bd), 1,30 (2H, dq) m/e 384 (M+H)*

Analýza pre C H N O ,0,5H O:

vypočítané: 64,3 % C, 6,6 % H, 10^7 % N? nájdené: 64,2 % C, 6,3 % H, 10,7 % N.

Príklad 112 metyl-4-[2-[1-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]acetyl]fenoxyacetát

K miešanej suspenzii 1,25 g hydrátu hydrochloridu kyseliny [1—(4-pyridyl)piperidín-4-yl]octovej v suchom dichlórmetáne v atmosfére dusíka sa pridá 2,40 ml oxalylchloridu. Pridá sa niekoľko kvapiek suchého Ν,Ν-dimetylformamidu a zmes sa

148 mieša 30 minút, čím sa získa číry roztok. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa vysuší. Výsledná penovitá látka sa suspenduje v 40 ml dichlórmetánu, suspenzia sa ochladí na teplotu 4 °C a pri miešaní sa pridá 3,21 g chloridu hlinitého. Po uplynutí 30 minút sa zmes nechá zohriať na izbovú teplotu, potom sa pridá 1,16 ml metyl-fenoxyacetátu a v miešaní sa pokračuje ďalšie 2,5 hodiny. Zmes sa pridá do zmesi ľadu a vody s pridaným dichlórmetánom. pH vodnej fázy sa upraví na hodnotu 7 a pevná látka sa odstráni filtráciou. Filtrát sa extrahuje trikrát dichlórmetánom a extrakty sa vysušia síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla sa získa číra olejovitá látka, ktorá kryštalizuje pridaním éteru. Pevná látka sa izoluje a prekryštalovaním z metylacetátu sa získa 1,06 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 137-138 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,11 (2H, b), 7,94 (2H, d), 7,03 (2H, d), 6,78 (2H, bd), 4,91 (2H, s),

3,90 (2H, d), 3,71 (3H, s), 2,91 (2H, d), 2,85 (2H, dt), 2,12 (1H, m), 1,75 (2H, bd), 1,26 (2H, dq) m/e 369 (M+H)*

Analýza pre C H N O :

vypočítané: 68,5 % C, 6,6 % H, 7,6 % N; nájdené: 68,2 % C, 6,5 % H, 7,5 % N.

Východiskový hydrát hydrochloridu kyseliny [l-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]octovéj je popísaný v príklade 106, stupňoch (i) a (ii).

Príklad 113 hydrochlorid kyseliny 4-[2-[l-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]acetyl ]fenoxyoctovej

Zmes 300 mg produktu z príkladu 112, 10 ml dioxánu a

2,7 ml IM kyseliny chlorovodíkovej sa mieša 80 hodín pri izbo149 vej teplote. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a pridá sa malé množstvo vody. Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a po vysušení sa získa 170 mg zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 239-241 °C.

NMR (deutériumoxid), hodnoty δ: 8,17 (2H, d), 8,15 (2H, d),

7,36 (2H, d), 7,20 (2H, d), 5,01 (2H, s), 4,33 (2H, d), 3,38 (2H, dt), 3,16 (2H, d), 2,48 (1H, m), 2,08 (2H,

d), 1,54 (2H, dq) m/e 355 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .HC1.1,5H 0:

^2 ^3 ^2 ^2 2 ^2 vypočítané: 57,4 % C, 6,1 % H, 6,7 % N; nájdené: 57,3 % C, 6,1 % H, 6,4 % N.

Príklad 114 metyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperidín-4-yl]-2,2-dimetylacetyl]fenoxyacetát

K miešanému roztoku 1,63 g l-(4-pyridyl)piperazínu v 40 ml acetonitrilu sa pridá 1,58 g metyl-4-(2,2-dimetylbrómacetyl)fenoxyacetátu. Po 34 dňoch sa vytvorená pevná látka odstráni filtráciou a filtrát sa odparí, čím sa získa olejovitá látka. Vyčistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 0,5 až 4,0 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla sa získa 240 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej penovitej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,49 (2H, d), 8,12 (2H, d), 6,96 (2H, d), 6,77 (2H, d), 4,87 (2H, s),

3,69 (3H, S), 3,28 (4H, t), 2,58 (4H, t), 1,25 (6H, s) m/e 398 (M+H)

150

Analýza pre C H N O .0,25H O:

^{Λ C} 22 27 34' 2 vypočítané: 65,7 % C, 6,8 % H, 10,4 % N; nájdené: 65,3% C, 6,9% H, 10,4% N.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Spôsobom ako v príklade 67, stupňa (i), ale použitím 4(2,2-dimetylacetyl)fenolu ako východiskového materiálu a s tým, že miešanie prebieha iba 18 hodín namiesto 2 dní, sa získa s výťažkom 90 % metyl-4-(2,2-dimetylacetyl)fenoxyacetát vo forme špinavobielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 45-46 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 7,92 (2H, d), 7,02 (2H, d), 4,90 (2H, s), 3,71 (3H, s), 3,60 (1H, m), 1,09 (6H, d) (ii) K miešanému roztoku 9,44 g produktu z vyššie uvedeného stupňa (i) v 200 ml tetrachlórmetánu sa pridá po kvapkách v priebehu 10 minút 2,09 ml brómu. Roztok sa mieša 16 hodín a potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu, čím sa získa oranžová olejovitá látka. Roztok tejto olejovitej látky v malom množstve dichlórmetánu sa prefiltruje cez silikagél a z číreho filtrátu sa odparením získa 11,3 g metyl-4-(2-bróm-2,2-dimetylacetyl)fenoxyacetátu vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 46-50 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,09 (2H, d), 7,05 (2H, d), 4,92 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,00 (6H, s)

Príklad 115 kyselina 4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]-2,2-dimetylacetyl] fenoxyoctová

151

Spôsobom ako v príklade 2, ale použitím produktu z príkladu 114 ako východiskového materiálu a s tým, že miešanie sa uskutočňuje 16 hodín namiesto 2 hodín, sa pripraví s výťažkom 76 % zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 278-279 °C.

NMR (deutériumoxid), hodnoty δ: 8,72 (2H, d), 8,20 (2H, d),

7,16 (4H, d), 4,76 (2H, s), 3,80 (4H, bt), 2,91 (4H, bt), 1,55 (6H, s) m/e 406 (M+Na)*, 384 (M+H)*

Analýza pre C H N O .0,5NaCl:

⁴ ~ 21 25 34 ^r vypočítané: 61,1 % C, 6,1 % H, 10,2 % N; nájdené: 60,8 % C, 5,9 % H, 10,0 % N.

Príklad 116

RS-metyl-4-[3-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]-2-metyl-propanoyl] fenoxyacetát

Miešaná zmes 3,15 g metyl-4-(2,2-dimetylbrómacetyl)fenoxyacetátu a 3,26 g l-(4-pyridylJpiperazínu v 200 ml acetonitrilu sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 4 dni. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa roztrepe medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, odparí ä potom sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 2 až 5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla. Ďalším vyčistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie na neutrálnom oxide hlinitom pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla sa získa 350 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme čírej olejovitej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,12 (2H, d), 7,98

152 (2Η, d), 7,04 (2H, d), 6,75 (2H, d), 4,92 (2H, s), 3,86 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,19 (4H, t), 2,70 (1H, q, 2,49 (dimetylsulfoxid + 4H), 2,36 (1H, q), 1,09 (3H,

s), stopy dichlórmetánu m/e 398 (M+H)*

Analýza pre C H N O .O,1CH Cl :

·* ^c 22 27 34 22 vypočítané: 65,3 % C, 6,7 % H, 10,3 % N; nájdené: 65,1 % C, 6,9 % H, 10,1 % N.

Príklad 117 metyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl]-2-metylfenyl]butyrát

1,63 g 1—(4-pyridyl)piperazínu sa rozpustí v 25 ml teplého acetonitrilu, roztok sa ochladí na teplotu 30 °C a pri miešaní sa pridá roztok metyl-4-(4-brómmetylfenylJbutyrátu v 5 ml acetonitrilu. Po uplynutí 30 minút sa výsledná zrazenina odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí vo vákuu, čím sa získa žltá olejovitá látka. Vyčistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 0 až 4 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla sa získa pevná látka. Triturovaním a odstránením nerozpustnej pevnej látky sa získa číry roztok. Zahustenie tohoto roztoku poskytne 0,90 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej vatovitej pevnej látky s teplotou topenia 126-127 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,14 (2H, d), 7,24

(2H,	d),	7,14	(2H,	d),	6,77 (2H, d),	3,59 (3H,	S), 3,48
(2H,	s) ,	3,30	(4H,	t),	2,59 (2H, t),	2,47 (4H,	t), 2,32
(2H,	t),	1,63	(2H,	m)

m/e 354 (M+H)*

Analýza pre C H N O .0,25H 0:

3- 2 7 3 2 2

153 vypočítané: 70,4 % C, 7,7 % H, 11,7 % N; nájdené: 70,6 % C, 7,6 % H, 11,7 % N.

Príklad 118 metyl-5-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]-2-metylfenyl]pentanoát

2,14 g zmesi metyl-5-(4-brómmetylfenyl)pentanoátu a 5(2-brómmetylfenyl)pentanoátu v pomere 70 : 30 (hmotnosť/hmotnosť), stanovené pomocou NMR, pripravené spôsobom pre východiskový materiál v príklade 117 sa podrobí reakcii podobným spôsobom ako v príklade 117. Surová zmes esterov sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 0-5 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla. Odparením príslušných frakcií sa získa 605 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme voskovitej pevnej látky s teplotou topenia 53-54 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 8,13 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,14 (2H, d), 6,79 (2H, d), 3,58 (3H, s), 3,47 (2H, S), 3,30 (4H, t + H_zO), 2,57 (2H, t), 2,46 (4H,

t), 2,32 (2H, t), 1,56 (4H, m) m/e 368 (M+H)*

Analýza pre C H N O .0,5H O:

vypočítané: 70,1 % C, 8,0 % H, 11,2 % N? nájdené: 70,3 % C, 8,2 % H, 11,0 % N.

Príklad 119 dihydrochlorid kyseliny 4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]metylfenyl]maslovej

Spôsobom ako v príklade 71, ale použitím produktu z

Í54 príkladu 118 ako východiskového materiálu a s tým, že sa uskutočňuje zohrievanie na teplotu 100 °C v priebehu 4 hodín namiesto 1,5, sa pripraví s výťažkom 88 % zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 236-238 °C.

NMR (deutériumoxid), hodnoty d: 8,40 (2H, d), 7,66 (2H, d),

7,61 (2H, d), 7,36 (2H, d), 4,61 (2H, s), 3,19 (4H, b), 3,69 (4H, b), 2,94 (2H, t), 2,61 (2H, t), 2,15 (2H, m) m/e 340 (M+H)*

Analýza pre C H N O .2HC1.0,5H 0:

vypočítané: 57,0 % C, 6,6 % H, 10,0 % N; nájdené: 57,2 % C, 6,9 % H, 9,8 % N.

Príklad 120

Zmes dihydrochloridu kyseliny 5-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-lyl] metyl f enyl] pentánove j a kyseliny 5-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl ]metylf enyl ]pentánove j v pomere 4 : 1

Spôsobom ako v príklade 119, ale použitím surovej zmesi esterov z príkladu 118 ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 59 % zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky.

NMR (deutériumoxid), hodnoty d: 8,38 (2H, d), 7,62 (4H, m),

7,35 (2H, d), 4,70 (0,4H, s), 4,61 (1,6H, s), 4,18 (4H, b), 3,68 (4H, b), 2,98 (0,4H, t), 2,91 (1,6H, t), 2,59 (2H, t), 1,82 (4H, m) m/e 354 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .2HC1.0,5H 0:

2-7 3 2 ⁹ 2 vypočítané: 57,9 % C, 6,9 % H, 9,7 % N; nájdené: 59,6 % C, 7,2 % H, 9,4 % N.

155

Príklad 121 etyl-6-(4-(4-pyridylamino)fenoxy]hexanoát

K miešanému roztoku 260 mg etyl-6-[4-[N-(4-pyridyl)-Nterc.butyloxykarbonylamino]fenoxyJhexanoátu rozpusteného v 3 ml dichlórmetánu sa pridajú 3 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 18 hodinách sa rozpúšťadlá odstránia vo vákuu a zvyšková živica sa rozpustí v dichlórmetáne. K tomuto roztoku sa pridá nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší a odparí. Triturovaním zvyšku s hexánom sa získa 120 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 104-106 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty 5: 8,22 (2H, d), 7,1 (2H, d),

6,90 (2H, d), 6,64 (2H, dd), 5,82 (1H, s), 4,13 (2H,

q), 3,97 (2H, t), 2,34 (2H, t), 1,80 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,53 (2H, m), 1,27 (3H, t) m/e 239 (M+H)*

Analýza pre C H N O .2HC1.0,25H 0:

vypočítané: 68,6%C, 7,4 % H, 8,4% N; nájdené: 68,8 % C, 7,3 % H, 8,2 % N.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Miešaná zmes 2 g 4-chlórpyridín-hydrochloridu a 4,9 g 4-metoxyanilínu sa zohrieva 5 hodín na teplotu 140 °C. Po ochladení sa zvyšok rozpustí v 250 ml dichlórmetánu a roztok sa extrahuje dvakrát 100 ml vody. K vodným extraktom sa pridá roztok hydroxidu sodného a potom sa extrahuje štyrikrát 100 ml etylacetátu. Zmiešané organické extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysušia a rozpúšťadlo sa odparí. Vyčistením pomocou veími rýchlej chromatograf ie na silikagéle pri použití 10 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla sa získajú 2 g 4-(4-pyri156 dylamino)metoxybenzénu vo forme žlto-hnedej pevnej látky s teplotou 159-160 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,47 (1H, s), 8,09 (2H, d), 7,10 (2H, d), 6,92 (2H, d), 6,70 (2H, dd) ,

3,73 (3H, S) m/e 201 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 :

vypočítané: 72,0 % C, 6,0 % H, 14,0 % N; nájdené: 71,4 % C, 6,1 % H, 13,8 % N.

(ii) Zmes 2,0 g produktu z vyššie uvedeného stupňa (i) a 30 ml 48 % kyseliny bromovodikovej (hmotnosť/objem) sa zohrieva hodiny na teplotu 140 °C. Ochladený roztok sa neutralizuje roztokom amoniaku s hustotou 0,880 a potom sa extrahuje štyrikrát etylacetátom. Zmiešané organické extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Vyčistením pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 10 až 20 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla sa získa 0,78 g 4-(4-pyridylamino)fenolu vo forme špinavobielej pevnej látky s teplotou topenia 246-248 °C.

NMR (deuterochloroform + perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,92 (1H, b), 8,09 (2H, d), 7,31 (1H, s), 7,00 (2H,

d), 6,79 (2H, d), 6,67 (2H, dd) m/e 187 (M+H)* (iii) Zmes 0,78 g produktu z vyššie uvedeného stupňa (ii), 0,91 g diterc.butyldikarbonátu, 0,59 ml trimetylamínu, 20 ml 1,2-dimetoxymetánu a 10 ml vody sa mieša 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a vodu. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát ďalším etylacetátom a zmiešané organické extrakty sa premyjú vodou a roztokom

157 chloridu sodného, potom sa vysuší síranom horečnatým a odparí na malý objem, kedy dôjde ku kryštalizácii. Izoláciou pomocou filtrácie sa získa 1,07 g 4-[N-(4-pyridyl)-N-terc.butyloxykarbonylamino]fenolu vo forme bielej kryštalickej pevnej látky, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote 192-194 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 8,28 (2H, dd), 7,18 (4H, s), 6,76 (2H, dd), 6,03 (1H, bs), 1,57 (9H, s) m/e 287 (M+H)* (iv) K miešanému roztoku 300 mg produktu z vyššie uvedeného stupňa (iii) v 5 ml suchého N,N-dimetylformamidu sa v atmosfére argónu pridá 50 % disperzie (hmotnosť/hmotnosť) natriumhydridu v minerálnom oleji (55 mg). Po piatich minútach sa pridá 0,20 ml 6-brómhexanoátu a zmes sa mieša 16 hodín. N,N-dimetylformamid sa odparí vo vákuu a zvyšok sa roztrepe medzi dichlórmetán a vodu. Vodná fáza sa extrahuje ďalším dichlórmetánom. Zmiešané organické extrakty sa premyjú vodou, potom sa vysušia a odparia. Zvyšok sa vyčistí pomocou velmi rýchlej chromatografie na oxide hlinitom pri použití najprv dichlórmetánu a potom 1 % metanolu v dichlórmetáne (objem/objem) ako elučného činidla. Odparením príslušných frakcií sa získa 260 mg etyl-6-[4-[N-(4-pyridyl)-N-terc.butyloxykarbonylamino]fenoxy Jhexanoátu vo forme žltej živice.

NMR (deutrochloroform), hodnoty 6: 8,40 (2H, dd), 7,16 (2H, dd), 7,07 (2H, m), 6,90 (2H, m), 4,13 (2H, q), 3,98 (2H, t), 2,34 (2H, t), 1,78 (4H, m), 1,57 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,26 (3H, t) m/e 429 (M+H)*

Príklad 122 hydrochlorid kyseliny 6-[4-(4-pyridylamino)fenoxy]hexánovej

158

Spôsobom ako v príklade 71, ale použitím produktu z príkladu 121 ako východiskového materiálu a s tým, že sa uskutočňuje zohrievanie na teplotu 100 °C v priebehu 16 hodín namiesto 1,5 hodiny, sa pripraví s výťažkom 80 % zlúčenina uvedená v názve ako vymrazením vysušená pevná látka.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 13,63 (1H, b),

11,95 (1H, b), 10,49 (1H, s), 8,21 (2H, d), 7,26 (2H,

d), 6,98 (4H, m), 4,00 (2H, t), 2,23 (2H, t), 1,70 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,45 (2H, m) m/e 301 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .HC1.1,25H 0:

vypočítané: 56,8 % C, 6,6 % H, 7,8 % N; nájdené: 56,8 % C, 6,6 % H, 7,4 % N.

Príklad 123

N-[4-[(4-pyridyl)piperazín-l-yl]benzoyl]-N-metylglycíntrifluóracetát

K roztoku 78 mg etyl-N-[4-[(4-pyridyl)piperazín-l-yl]benzoyl]-N-metylglycinátu v 2 ml metanolu sa pridá 0,4 ml IN roztoku hydroxidu sodného a výsledná zmes sa skladuje 1 hodinu pri izbovej teplote. pH reakčnej zmesi sa upraví pridaním 0,45-0,5 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 2 a výsledný roztok sa vyčistí pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie s obrátenými fázami na kolóne DYNAMAX C-18, 60A [83-201-C] pri použití zmesi acetonitrilu a vody obsahujúcej 0,1 % kyseliny trifluóroctovej ako mobilnej fázy, čím sa po lyofilizácii získa 46 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme sklovitej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 2,98 (3H, s), 3,45 (4H, m), 3,86 (4H, m), 4,07 (2H, s), 4,07 (2H, S), 6,97

159 (2Η, d), 7,23 (2H, d), 7,31 (2H, m), 8,27 (2H, d) m/e 355 (M+H)*

Analýza pre C H N O .1,OCF CO .1,25H O:

vypočítané: 51,4 % C, 5,24 % H, 11,4 % N; nájdené: 51,2 % C, 4,9 % H, 11,2 % N.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) K miešanej zmesi 311 mg kyseliny 4-[(4-pyridyl)piperazín-l-yl Jbenzoove j , pripravenej ako v príklade 30(i), 170 mg 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu a 416 mg HBTU v 5 ml N,N-dimetylformamidu sa pri teplote 0-5 °C v atmosfére argónu pridá 0,75 ml diizopropyletylamínu. Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša 15 minút pri izbovej teplote, potom sa pridá 154 mg pevného hydrochloridu etylesteru sarkozínu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote v atmosfére argónu cez noc, potom sa zriedi 30 ml dichlórmetánu a 30 ml vody. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa znovu extrahuje 30 ml dichlórmetánu. Zmiešané organické extrakty sa premyjú vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a opäť vodou, vysušia sa síranom horečnatým a odparia. Zvyšok sa vyčistí filtráciou cez tenkú vrstvu aktivovaného oxidu hlinitého (aktivita II) pri použití zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 5 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 92 mg etyl-N-(4-[(4pyridyl)piperazín-l-yl]benzoyl)-N-metylglycinátu vo forme amorfnej pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina perdeuterooctová), hodnoty 6: 1,18 (3H, t), 2,98 (3H, s), 3,44 (4H, m),

3,79 (4H, m), 4,11 (4H, m), 6,94 (2H, d), 7,12 (2H, d>, 7,31 (2H, brd), 8,19 (2H, d) m/e 383 (M+H)

160

Príklad 124 metylester N-[4-[(4-pyridyl)piperazín-l-yl]benzoyl]-L-fenylalanínu

Podobným spôsobom ako v príklade 123(i) sa z 311 mg kyseliny 4-[(4-pyridyl)piperazín-l-yljbenzoovej, 418 mg monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej, 170 mg 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu, 416 mg HBTU, 5 ml N,N-dimetylformamidu, 1,13 ml diizopropyletylamínu a 216 mg hydrochloridu metylesteru Lfenylalanínu získa po filtrácii cez vrstvu neutrálneho oxidu hlinitého a za použitia zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 6 : 1 ako elučného činidla 336 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia 139-143,5 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty d: 3,26 (2H, m), 3,50 (8H,

m), 3,76 (3H, S), 5,09 (1H, m), 6,46 (1H, d), 6,70 (2H, m), 6,90 (2H, d), 7,13 (2H, m), 7,28 (3H, m), 7,68 (2H, d), 8,31 (2H, m) m/z 445 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .1,OH O:

vypočítané: 67,5 % C, 6,54 % H, 12,1 % N; nájdené: 67,6 % C, 6,4 % H, 12,1 % N.

Príklad 125

N-[4-[(4-pyridyl)piperazín-l-yljbenzoylj-L-fenylalanín

K roztoku 100 mg produktu z príkladu 124 v 2,2 ml metanolu sa pridá 0,44 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa skladuje pri izbovej teplote pri občasnom miešaní 2,5 hodiny, potom sa pH upraví na hodnotu 5 pridaním 0,22 ml 2N vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 3 kvapiek 50 % vodnej kyse161 liny octovej. Zmes sa prefiltruje a odparí do sucha. Zvyšok sa prekryštalizuje z horúcej vody obsahujúcej stopové množstvo metanolu, čím sa získa 47 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetložltej kryštalickej pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina perdeuterooctová), hodnoty δ: 3,05 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,45 (4H, m),

3,77 (4H, m), 4,58 (1H, m), 6,90 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,22 (5H, m), 7,70 (2H, d), 8,19 (2H, d) m/Z 431 (M+H)*

Analýza pre C H N O .0,75H O:

vypočítané: 67,6 % C, 6,24 % H, 12,6 % N; nájdené: 67,6 % C, 6,0 % H, 12,5 % N.

Príklad 126 kyselina (S)— 3 —[N—[2-fenyletyljkarboxamido]-3-[4-[4-(4-pyridyl) piperazín-l-yl ]]benzamidopropionová

K miešanej suspenzii 120 mg benzyl-(S)-3-[N-[2-fenyletyl jkarboxamido ]-3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]]benzamidopropionátu v 3 ml metanolu sa pridá 0,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného. V priebehu 15 minút sa všetky pevné látky rozpustia a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote ďalšie 2 hodiny. pH sa potom upraví na hodnotu 5 pridaním 0,25 ml 2N vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 3 kvapiek 50 % vodnej kyseliny octovej. Zmes sa prefiltruje a odparí do sucha. Zvyšok sa vykryštalizuje z horúcej vody obsahujúcej stopové množstvo metanolu, čím sa získa 66 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetložltej kryštalickej pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina perdeuterooctová), hodnoty δ: 2,70 (4H, m), 3,30 (2H, t), 3,56 (4H, m),

3,85 (4H, m), 4,73 (1H, m), 6,99 (2H, d), 7,20 (7H, m),

162

7,80 (2Η, d), 8,25 (2H, d) m/Z 502 (M+H)*

Analýza pre C H N O .1,25H O:

vypočítané: 64,2 % C, 6,44 % H, 13,4 % N; nájdené: 64,2 % C, 6,4 % H, 13,6 % N.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) 2 g β-benzylesteru 2-fenyletylamidu kyseliny terc.butoxykarbonyl-L-asparagovej (pripraveného podľa popisu Semanen,J. a kol. (1991), J. Med. Chem. 34, 3114-25) sa rozpustí v zmesi obsahujúcej 10 ml dichlórmetánu a 10 ml kyseliny trifluóroctovej. Výsledný svetložltý roztok sa skladuje 2 hodiny pri izbovej teplote a potom sa zmes odparí do sucha. Olejovitý produkt sa rozpustí v suchom étere a znovu odparí. Tento postup sa opakuje ešte dvakrát, čím sa získa viskózny olejovitý zvyšok obsahujúci 2,07 g trifluóracetátu β-benzylesteru 2-fenyletylamidu kyseliny L-asparagovej, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

(ii) Podobným spôsobom ako v príklade 123(i) sa z 311 mg kyseliny 4-[(4-pyridyl)piperazín-l-yl]benzoovej, 627 mg monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej, 170 mg 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu, 416 mg HBTU, 15 ml N,N-dimetylformamidu, 1,5 ml diizopropyletylamínu a 440 mg β-benzylesteru 2-fenyletylamidu kyseliny L-asparagovej po vyčistení pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 4 : 1 až 2 : 1 ako elučného činidla, získa 268 mg benzyl-(S)-3-[N-[2-fenyletyl]karboxamido]-3-[4-[4-(4pyridyl)piperazín-l-yl]]benzamidopropionátu vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty <S: 2,70 (2H, t), 2,76 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,25 (2H, m), 3,44 (4H, m), 3,50 (4H, m), 4,84 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,02 (2H, d), 7,20 (5H, m), 7,31 (5H, m), 7,78 (2H, d), 7,90

163 (1Η, t), 8,20 (2H, d), 8,36 (1H, d) m/Z 592 (M+H)*

Analýza pre C H N O .0,25H O:

vypočítané: 70,5% C, 6,34 % H, 11,7 % N; nájdené: 70,5 % C, 6,3 % H, 11,7 % N.

Príklad 127 kyselina (R)-3-[N-[2-fenyletyl]karboxamido]-3-[4-[4-(4-pyridyl )piperazin-l-yl]Jbenzamidopropionová

Spôsobom podľa príkladu 126, ale použitím benzyl-(R)3-[N-[2-fenyletyl]karboxamido]-3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-lyl ] Jbenzamidopropioná tu namiesto zodpovedajúceho (S)-izoméru ako východiskového materiálu, sa získa s výťažkom 33 % zlúčenina uvedená v názve vo forme svetložltej kryštalickej pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina perdeuterooctová), hodnoty δ: 2,71 (4H, m), 3,19 (2H, t), 3,53 (4H, m),

3,83 (4H, m), 4,72 (1H, m), 6,99 (2H, d), 7,17 (7H, m), 7,77 (2H, d), 8,24 (2H, d) m/Z 502 (M+H)Analýza pre C H N O .1,25H 0:

vypočítané: 64,2 % C, 6,44 % H, 13,4 % N; nájdené: 64,2 % C, 6,4 % H, 13,3 % N.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) 1 g β-benzylesteru 2-fenyletylamidu kyseliny terc.butoxykarbonyl-D-asparagovej (pripraveného podľa popisu Rodriguez, M. a kol. (1989), J. Med. Chem. 32, 522-8) sa rozpustí v 5 ml

164 acetonitrilu pri miernom zohrievaní, potom sa zmes ochladí na izbovú teplotu, potom sa pridá nadbytok (5 ml) éterickej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa skladuje pri izbovej teplote cez noc a potom sa odparí do sucha. Svetložltý olejovitý zvyšok sa trituruje so suchým suchým éterom a znovu odparí. Tento postup sa opakuje ešte dvakrát, čím sa získa hygroskopický olejovitý zvyšok obsahujúci 0,55 g hydrochloridu β-benzylesteru 2-fenyletylamidu kyseliny D-asparagovej, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

(ii) Podobným spôsobom ako v príklade 30(i) sa z 363 mg hydrochloridu β-benzylesteru 2-fenyletylamidu kyseliny D-asparagovej, 377 mg 4-[(4-pyridyl)piperazín-l-yl]benzoylchloridu, 0,87 ml diizopropyletylamínu a 5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu získa 510 mg 4 benzyl-(R)-3-[N-[2-fenyletyl]karboxamido]-3-[4-[4-(4pyridyl)piperazín-l-yl]]benzamidopropionátu vo forme špinavobielej amorfnej pevnej látky.

m/z 592 (M+H)*

Príklad 128 kyselina 4-oxo-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenyl]aminomaslová

K roztoku 100 mg (l-(4-aminofenyl)-4-(4-pyridyl)piperazínu v 8 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 79 mg anhydridu kyseliny jantárovej. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote

2,5 hodiny, zrazenina sa izoluje, premyje sa N,N-dimetylformamidom a etanolom a potom sa vysuší, čím sa získa 106 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme béžovej pevnej látky s teplotou topenia 263-264 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina perdeuterooctová), hodnoty δ: 2,68 (4H, m), 3,80 (4H, m), 4,19 (4H, m),

7,20 (2H, d), 7,56 (2H, d), 7,82 (2H, d), 8,21 (2H, d),

165

9,62 (1Η, S) m/Z 355 (M+H)*

Analýza pre C H N O .0,4H O:

vypočítané: 63,1 % C, 6,36 % H, 15,5 % N; nájdené: 63,1 % C, 6,4 % H, 15,7 % N.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) K dôkladne premiešanej zmesi 500 mg kyseliny 4-[(4-pyridyl)piperazín-l-yl]benzoovej (príklad 30(i) a 13,5 mg hydroxylamín-hydrochloridu sa pridá 16 g kyseliny polyfosforečnej. Výsledná zmes sa zahreje na teplotu 160 °C a udržuje sa pri tejto teplote pri miešaní 30 minút. Zmes sa potom nechá ochladit na teplotu približne 100 °C, potom sa pridá drvený ľad a potom 15 % roztok hydroxidu draselného, ktorým sa upraví pH na hodnotu 11. Suspenzia sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, izoluje sa zrazenina, premyje sa vodou a vysuší v prúde vzduchu, čím sa získa 159 mg 1-(4-aminofenyl)-4-(4-pyridyl)piperazínu vo forme svetlohnedej pevnej látky s teplotou topenia 204-208 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 3,00 (4H, m), 3,41 (4H, m), 4,65 (2H, brs), 6,51 (2H, d), 6,73 (2H, m), 6,85 (2H, d), 8,18 (2H, d) m/e 255 (M+H)*

Príklad 129 hydrochlorid kyseliny 4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxyjmaslovej

Zmes 1,5 g produktu z príkladu 26 a 80 ml metanolu sa pri miešaní zohrieva do varu pod spätným chladičom a pridá sa

SUBSTITUTE SHEET

166

0,5 g pevného pyridín-hydrochloridu. Zahrievanie sa ukonči a pridá sa 10 ml etylacetátu. Reakčná zmes sa odparuje až do spozorovania mierneho zákalu. Ďalším ochladením sa vytvorí zrazenina, ktorá sa izoluje, premyje sa etylacetátom a vysuší, čím sa získa 1,33 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme béžovej pevnej látky, ktorá sa topí za rozkladu pri teplote vyššej ako 240 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 1,90 (2H, m), 2,36 (2H, t), 3,17 (4H, m), 3,83 (4H, m), 3,91 (2H, t), 6,89 (4H, q), 7,26 (2H, d), 8,25 (2H, d), 12,1 (1H, br),

13,75 (1H, br) m/Z 342 (M+H)*

Analýza pre C H N o .l,0HCl:

vypočítané: 60,4 % C, 6,4 % H, 11,1 % N; nájdené: 60,0 % C, 6,4 % H, 10,8 % N.

Príklad 130

N-2-metoxyetyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxy]butyramid-trifluóracetát

K miešanému 2M roztoku trimetylalumínia v toluéne (5 ml) sa pri teplote 5 - 10 °C v atmosfére argónu pridá po kvapkách roztok 0,9 ml metoxyetylamínu v 5 ml suchého dichlórmetánu. Po ukončení pridávania sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote, potom sa po kvapkách pridá roztok 0,62 g produktu z príkladu 25 v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa zahreje do varu pod spätným chladičom v atmosfére argónu a mieša sa za varu pod spätným chladičom 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu a zriedi sa 20 ml dichlórmetánu. Potom sa pri miešaní po kvapkách pridajú 3 ml roztoku metanolu a dichlórmetánu v pomere 1:1. Reakčná zmes sa ďalej zriedi 10 ml dichlórmetánu, 3 ml metanolu a 5 ml vody. Organická vrstva sa oddelí,

SUBSTITUTE SBEET

167 vysuší síranom sodným a odparí do sucha. Zvyšok sa vyčistí pomocou preparatívnej vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie s obrátenými fázami na kolóne DYNAMAX C-18, 60A [83-201-C] pri použití zmesi acetonitrilu a vody obsahujúcej 0,1 % kyseliny trifluóroctovej ako mobilnej fázy, čím sa po lyofilizácii získa 56 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme špinavobielej pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 1,89 (2H, m), 2,22 (2H, t), 3,18 (6H, m), 3,23 (3H, s), 3,32 (2H, t), 3,85 (6H, m), 6,90 (4H, q), 7,28 (2H, d), 7,88 (1H, brt),

8,25 (2H, d) m/Z 399 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .1,7F CO H:

vypočítané: 51,5 % C, 5,4 % H, 9,5 % N; nájdené: 51,4 % C, 5,6 % H, 9,3 % N.

Príklad 131 monohydrochlorid kyseliny 4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-2-ón-lyl]acetyl]fenoxyoctovej

Roztok 0,347 g metyl-4-[2-(piperazín-2-ón-l-yl)acetyl]fenoxyacetátu, 0,19 g 4-chlórpyridín-hydrochloridu a 0,178 g trietylamínu v 8 ml vody a 1 ml dioxánu sa zohrieva na parnom kúpeli 2 hodiny a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa trituruje s 2 ml vody a prefiltruje. Takto získaná pevná látka sa prekryštalizuje z vody, čím sa získa 0,187 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 275-277 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,33 (2H, d), 8,0 (2H, d), 7,21 (2H, d), 7,1 (2H, d), 4,97 (2H, s), 4,81 (2H, s), 3,94 (2H, m), 3,59 (2H, m) m/e 370 (M+H)

168

Analýza pre C_igH_2oN₃0_sC1.0,75H₂0:

vypočítané: 54,4 % C, 5,0 % H, 10,0 % N; nájdené: 54,5 % C, 5,3 % H, 9,5 % N.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) K intenzívne miešanej zmesi 3,23 g piperazinónu a 4,46 g uhličitanu draselného v 15 ml vody a 15 ml terc.butanolu sa pri izbovej teplote v priebehu 5 minút po častiach pridá 7,75 g diterc.butyl-dikarbonát. Zmes sa mieša 2 hodiny. Pridá sa 20 ml etylacetátu na extrakciu takto vytvorenej pevnej látky, organická vrstva sa oddelí, prefiltruje cez papier pre separáciu fáz a odparí. Pevný zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa 5,31 g 4-terc.butoxykarbonylpiperazín-2-ónu s teplotou topenia 157-159 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,00 (1H, br), 3,81 (2H, S), 3,45 (2H, t), 3,17 (2H, m), 1,4 (9H, s) m/e 207 (M+H)* (ii) K miešanej suspenzii 0,5 g produktu zo stupňa (i) v 3 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu v atmosfére argónu sa pridá 60 % disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji (0,1 g). Po uplynutí 1 hodiny pri izbovej teplote sa pridá 0,72 g metyl-4brómacetylfenoxyacetátu a roztok sa mieša 1,5 hodiny. Výsledná zmes sa roztrepe medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a prefiltruje cez papier pre separáciu fáz. Odparením rozpúšťadla sa získa olejovitá látka, ktorá sa vyčistí pomocou velmi rýchlej stĺpcovej chromatografie, pričom sa produkt vymýva zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 1 (objem/objem), čím sa získa 0,32 g metyl-4-([4-terc.butoxykarbonyl)piperazín-2-ón-l-yl]acetyl)fenoxyacetátu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 81-82 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7,97 (2H, m), 6,98 (2H,

m), 4,83 (2H, s), 4,71 (2H, s), 4,18 (2H, s), 3,81 (3H,

169

s), 3,72 (2H, t), 3,42 (2H, t), 1,47 (9H, s) (iii) Roztok 2,2 g produktu zo stupňa (ii) v 10 ml kyseliny trifluóroctovej sa udržuje pri izbovej teplote 1 hodinu a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a vodný uhličitan sodný. Organická vrstva sa prefiltruje cez papier pre separáciu fáz a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje s etylacetátom, čím sa získa pevná látka s teplotou topenia 128-132 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 7,95 (2H, d), 7,06 (2H, d), 4,9 (2H, S), 3,7 (3H, s), 3,3 (2H, m), 2,9 (2H, m)

Príklad 132 trifluóracetát kyseliny RS-3-metyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl ] f enoxy ]maslove j

K miešanej suspenzii 1,02 g 4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl] fenolu v 10 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 60 % disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji (0,16 g) a zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. K výslednému roztoku sa pridá etyl-4-bróm-3-metylbutyrát a zmes sa mieša 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa roztrepe medzi vodu a dichlórmetán. Nerozpustný materiál sa odstráni centrifugáciou. Organická vrstva sa prefiltruje cez papier pre separáciu fáz (Whatman IPS) a zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatograf ie na silikagéle pri použití zmesi metanolu, dichlórmetánu a koncentrovaného hydroxidu amónneho v pomere 50 : 950 : 5 ako elučného činidla, čím sa získa 0,27 g etyl-3-metyl-4[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxy]butyrátu, ktorý sa hydrolyzuje v 3 ml metanolu a 2 ml IN vodného hydroxidu sodného v priebehu 2 hodín pri izbovej teplote. Roztok sa odparí a zvyšok sa vyčistí pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatograf ie s obrátenými fázami za gradientu zmesi vody, acetoSUBSTITUTE SHEET

17Ô nitrilu a 0,1 % kyseliny trifluóroctovéj, čím sa získa sklovitá látka, ktorá kryštalizuje triturovaním s éterom a získa sa tak 0,08 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 169-171 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 13,45 (1H, br), 12,07 (1H, br), 8,27 (2H, d), 7,28 (2H, d), 6,9 (4H, m), 3,80 (6H, m), 3,16 (4H, t), 2,45 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,12 (1H, m), 1,0 (3H, d) m/e 356 (M+H)*

Analýza pre C H N O F .HC1.0,5H O:

vypočítané: 55,2 % C, 5,6% H, 8,9 % N; nájdené: 55,3 % C, 5,6 % H, 8,7 % N.

Príklad 133

Sodná soľ kyseliny RS-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxy] -3-vinylmaslove j

Roztok 0,29 g RS-metyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-lyl Jfenoxy]-3-vinylbutyrátu v 2,3 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 5 ml metanolu sa nechá stáť 4 hodiny pri izbovej teplote. Roztok sa odparí a k pevnému zvyšku sa pridajú 2 ml vody. Takto získaná pevná látka sa prefiltruje a premyje sa acetónom a éterom, čím sa získa 0,042 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 293-295 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty í: 8,18 (2H, d), 6,9 (6H, m), 5,88 (1H, m), 4,96 (2H, m), 4,0 (1H, m), 3,77 (1H, t), 3,41 (2H, m), 3,10 (2H, m), 2,84 (1H, m), 1,98 (2H, d) m/e 470 (M+H)*

SUBSTITUTE SIISĽT

171

Analýza pre ^c2;LH_;s!AN₃O₃Na.H₂O:

vypočítané: 61,9 % C, 6,4 % H, 10,3 % N; nájdené:. 62,1 % C, 6,4 % H, 10,5 % N.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Roztok 3,5 g RS-3-vinylbutyrolaktónu a 2,56 g octanu sodného v 30 ml metanolu sa nechá stáť 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa roztrepe medzi vodu a éter. Vodná vrstva sa extrahuje ešte dvakrát éterom a extrakty sa zmiešajú, prefiltrujú cez papier pre separáciu fáz a odparia. Zvyšok sa vyčistí pomocou filtračnej chromatografie na silikagéle (Merck 7736) pri použití najprv zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:9a postupne až zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 4 : 6 ako elučného činidla, čím sa získa metyl-4-hydroxy-3-vinylbutyrät vo forme olejovitej látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty d: 5,73 (1H, m), 5,15 (2H,

m), 3,68 (3H, s), 3,60 (2H, t), 2,76 (1H, m), 2,48 (2H, m), 1,69 (1H, t) m/e 145 (M+H)* (ii) K miešanej suspenzii 1,98 g 4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl] fenolu v 30 ml dichlórmetánu sa pri teplote 15 °C pridá 2,04 g trifenylfosfínu a potom sa prikvapká 1,35 g dietylazodikarboxylátu. Zmes sa mieša, kým sa zložky úplne nerozpustia. Po kvapkách sa pridá 1,12 g metyl-4-hydroxy-3-viny1butyrátu a zmes sa mieša 4 hodiny. Pevná látka, ktorá sa vyzráža v priebehu reakcie, je východiskový fenol, ktorý sa odfiltruje. Filtrát sa odparí, k zvyšku sa pridá 20 ml etylacetátu a zmes sa sfiltruje. Filtrát sa extrahuje dvakrát 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a vodná vrstva sa oddelí a zalkalizuje hydroxidom amónnym s hustotou 0,89. Zrazenina sa extrahuje dvakrát etylacetátom a zmiešané extrakty sa prefiltrujú cez papier pre separáciu fáz a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití

SUBSTITDTE SHEET

172 zmesi metanolu, dichlórmetánu a hydroxidu amónneho s hustotou 0,89 v pomere 7,5 : 92,5 : 0,75 (objem/objem/objem) ako elučného činidla, čím sa získa 0,29 g RS-metyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)pipera z ín-1-y1]fenoxy]-3-vinyIbutyrátu.

NMR (deuterochloroform), hodnoty 5: 8,3	(2H, d),	6,88	(4H,	m),
6,70 (2H, d), 5,85 (1H, m), 5,20	(2H, m),	3,90	(2H,	m),
3,67 (3H, S), 3,48 (2H, m), 3,18	(2H, m),	3,06	(1H,	m) ,
2,68 (1H, m), 2,47 (1H, m), 1,80	(1H, br)

m/e 382 (M+H)*

Príklad 134 etyl-4-[2-alyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxy]butyrát

Podobným spôsobom ako v príklade 25, ale použitím 2alyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenolu ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 50 % zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 53-55 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty ô: 8,3 (2H, d), 6,83 (1H, m),

6,79 (2H, d), 6,71 (2H, 4,15 (2H, q), 3,98 (2H, 3,19 (4H, m), 2,53 (2H, m/e 410 (M+H)*

d.d), 6,0	(1H,	r m), 5,1	(2H,	m) ,
t), 3,49	(4H,	m), 3,39	(2H,	d),
t), 2,11	(2H,	q), 1,76	(3H,	t)

Analýza pre C H N 0 .0,5H 0:

^c 243X33 2 vypočítané: 68,9 % C, 7,7 % H, 10,0 % N; nájdené: 68,8 % C, 7,7 % H, 9,9 % N.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) K miešanej suspenzii 2,55 g 4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl] fenolu v 25 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 60 %

SUBSTITUTE SHEET

173 disperzia nátriumhydridu v minerálnom oleji (0,4 g) a zmes sa mieša 20 minút pri izbovej teplote. Po kvapkách sa pridá 0,756 g alylchloridu a v miešaní sa pokračuje 20 hodín. Pridá sa 75 ml ľadovej vody a zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Zmiešané extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia. Zvyšok sa trituruje s hexánom a prefiltruje, čím sa získa 2,5 g alyléteru 4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenolu vo forme pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 8,18 (2H, dd),

6,8-7,0 (6H, m), 5,92-6,13 (1H, m), 5,2-5,45 (2H, m),

4,5 (2H, m), 3,45 (4H, m), 3,11 (4H, m) (ii) 5 g produktu zo stupňa (i) sa zohrieva v atmosfére argónu v 15 g mierne sa variaceho difenyléteru pod spätným chladičom 2,5 hodiny. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa 70 ml éteru. Pevný materiál sa odfiltruje a vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití zmesi metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 4 (objem/objem) ako elučného činidla, čím sa získa 0,88 g 2-alyl-4-[4-(4-pyridyl) piperazín-l-yl] fenolu vo forme pevnej látky s teplotou topenia 180-182 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 8,88 (1H, s),

8,19 (2H, dd), 6,87 (2H, dd), 6,7 (3H, m), 5,88-6,03 (1H, m), 5,0 (2H, m), 3,44 (4H, t), 3,28 (2H, d), 3,05 (4H, t) m/e 296 (M+H)*

Príklad 135 kyselina 4-[2-alyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxy]maslová

SDBSTITUTE SHEET

174

Podobným spôsobom ako v príklade 26, ale použitím produktu z príkladu 134 ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 61 % zlúčenina uvedená v názve, ktoré sa topí za rozkladu pri teplote 209-210 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,19 (2H, d),

6,84 (5H, m), 5,82-6,08 (1H, m), 4,92-5,12 (2H, m),

3,91 (2H, t), 3,44 (4H, t), 3,3 (2H, d), 3,1 (4H, t),

2,4 (2H, t), 1,93 (2H, t) m/e 382 (M+H)*

Analýza pre C H N O :

vypočítané: 69,3 % C, 7,13 % H, 11,0 % N? nájdené: 69,2 % C, 7,3 % H, 11,2 % N.

Príklad 136 etyl-4-[2-n-propyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxy]butyrát

Podobným spôsobom ako v príklade 25, ale použitím 2-npropyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenolu ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 24 % zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 65-67 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 8,29 (1H, d), 6,8 (1H, d),

6,73	(2H,	d),	6,7	(2H, d), 4,13	(2H,	q)·	3,94 (2H, t),
3,46	(4H,	t),	3,18	(4H, t), 2,52	(4H,	m),	2,09 (2H, m),
1,54	(2H,	m),	1,24	(3H, t), 0,94	(3H,	t)

m/e 412 (M+H)*

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

0,74 g produktu z príkladu 134, stupňa (ii), v 25 ml etanolu a 2,5 ml IN kyseliny chlorovodíkovej sa hydrogenuje

SUBSTITUTE SHEET

175 pri izbovej teplote a atmosférickom tlaku nad 0,15 g 10 % paladia na uhlí, až do úplného odberu vodíka. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez vrstvu kremeliny a filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje so zmesou 25 ml etylacetátu a 25 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nerozpustná pevná látka sa odfiltruje a premyje vodou a etylacetátom. Vodná vrstva filtrátu sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom a zmiešané organické extrakty sa odparia. Zvyšok sa zmieša s materiálom nerozpustným v etylacetáte, pridá sa 40 ml vriaceho etanolu a nerozpustný materiál sa odstráni filtráciou. Odparením filtrátu sa získa 0,7 g 2-n-propyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenolu vo forme pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty á: 8,84-8,68 (1H, m), 8,18 (2H, d), 6,82 (2H, m), 6,7 (3H, m), 4,1 (1H, m),

3,42 (4H, t), 3,17 (3H, s), 3,05 (4H, t), 2,48 (dimetylsulf oxid), 1,55 (2H, m), 0,89 (3H, t)

Príklad 137 kyselina 4-[2-n-propyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxy]maslová

Podobným spôsobom ako v príklade 26, ale použitím produktu z príkladu 136 ako východiskového materiálu, sa pripraví (z izopropanolu) s výťažkom 64 % zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 207-209 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty í: 8,18 (2H, d), 6,76,92 (5H, m), 3,91 (2H, t), 3,45 (4H, t), 3,10 (4H, t),

2,5 (dimetylsulfoxid), 2,4 (2H, t), 1,91 (2H, ?), 1,54 (2H, m), 0,9 (3H, t) + izopropanol (0,69 mol%) v 3,79 a

1,04 m/e 384 (M+H)*

SUBSTITUTE SHEET

176

Analýza pre C_aaH_aeN₃O₃.0,7C₃H₇O:

vypočítané: 68,0 % C, 8,2 % H, 9,9 % N; nájdené: 68,1 % C, 8,2 % H, 9,9 % N.

Príklad 138 etyl-4-[2-metyl-4-{4-(4-pyridyl)piperazín-l-ylJ fenoxy]butyrát

Podobným spôsobom ako v príklade 25, ale použitím 2-metyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenol-dihydrochloridu ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 29 % zlúčenina uvedená v názve vo forme živice.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 8,3 (2H, m), 6,45-6,35 (5H, m), 4,14 (2H, q), 3,87 (2H, t), 3,14 (4H, m), 2,53 (2H, t), 2,21 (3H, s), 2,11 (2H, m), 1,24 (3H, t) m/e 384 (M+H)*

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) K miešanej suspenzii 3,14 g kyseliny N-benzyliminodioctovej v 50 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri izbovej teplote v atmosfére argónu po častiach pridá 5 g karbonyldiimidazolu. Po uplynutí 5 minút sa zmes zohrieva 15 minút do mierneho varu, pridá sa 3,0 g (4-amino-2-metyl)fenylbenzyléteru a zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom 17 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa mieša so 100 ml etylacetátu a 150 ml vody

1,5 hodiny. Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší, čím sa získa 4,7 g (4-[4-benzyl-2,6-diketopiperazín-lyl]-2-metyl)fenylbenzyléteru, ktorý sa topí za rozkladu pri teplote 118-126 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty S: 7,1-7,32 (10H, m), 6,78 (3H, s), 4,93 (2H, s), 3,56 (2H, s), 3,4 (4H, m), 2,12 (3H, s)

SUBSTITUTE SHEET

177 m/e 373 (M+H)* (ii) K roztoku 2,9 g produktu zo stupňa (i) v 50 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá 0,6 g lítiumalumíniumhydridu a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 1,5 hodiny. Zmes sa nechá ochladiť, pridá sa ďalších 0,3 g lítiumalumíniumhydridu a v zohrievaní do varu pod spätným chladičom sa pokračuje ďalších 1,5 hodiny. Zmes sa ochladí, pridá sa 0,9 ml vody a potom 3,6 ml IN roztoku hydroxidu sodného a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 10 minút. Pevná látka sa odfiltruje a premyje tetrahydrofuránom. Filtrát a kvapaliny z premývania sa odparia a zvyšok sa vyčistí pomocou velmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 5 % etylacetátu v dichlórmetáne so zvyšovaním obsahu etylacetátu až na 25 % ako elučného činidla. Takto sa získa 1 g [2-metyl-4-(4-benzylpiperazín-l-yl)Jfenylbenzyléteru vo forme pevnej látky s teplotou topenia 118-120 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 7,2-7,5 (10H, m), 6,82 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,7 (1H, m), 5,01 (2H, s), 3,1 (4H, m), 2,53 (3H, s) m/e 373 (M+H)* (iii) Suspenzia 1 g produktu zo stupňa (ii) v 25 ml 1,2-dichlóretánu sa chladí v zmesi ľadu a vody a pridá sa 0,77 g 1chlóretylchlórformiátu. Zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu, mieša sa 30 minút a zohrieva sa do varu pod spätným chladičom 30 minút. Pridá sa 20 ml metanolu a zmes sa opäť zahrieva do varu pod spätným chladičom 30 minút a odparí sa. Zvyšok sa trituruje s éterom a prefiltruje. Pevná látka sa premyje éterom a vysuší, čím sa získa 0,95 g [2-metyl-[4-piperazín-lylJJfenylbenzyléter-hydrochloridu s teplotou topenia 195198 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 9,44 (2H, bs),

7,3-7,5 (6H, m), 6,98 (2H, m), 5,08 (?, s), 4,98 (4H,

SUBSTÍTUTE SHEET

178 bs), 3,38 (4H, d), 2,2 (3H, S) m/e 281 (M+H)* (iv) Zmes 0,95 g produktu zo stupňa (iii), 0,46 g 4-chlórpyridín-hydrochloridu a 0,615 g trietylamínu v 10 ml vody sa zohrieva 3 hodiny na teplotu 100 °C. Pridá sa ďalších 0,34 g

4-chlórpyridínu a 0,3 ml trietylamínu a v zohrievaní do varu pod spätným chladičom sa pokračuje ďalšie 3 hodiny. Roztok sa ochladí a extrahuje sa dvakrát 15 ml dichlórmetánu. Organická vrstva sa odparí a zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle pri použití 5 % metanolu v dichlórmetáne obsahujúcom 0,4 % koncentrovaného hydroxidu amónneho ako elučného činidla, čím sa získa 0,26 g [2-metyl-4-[4(4-pyridyl)piperazín-l-yl]jfenylbenzyléteru vo forme pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty Si 8,19 (2H, d),

7,25-7,5 (5H, m), 6,88 (4H, m), 6,74 (1H, m), 5,03 (2H, s), 3,44 (4H, bt), 3,1 (4H, bt), 2,18 (3H, s) m/e 360 (M+H)* (v) Roztok 0,52 g produktu zo stupňa (iv) v 20 ml etanolu obsahjúceho 2 ml IN kyseliny chlorovodíkovej sa mieša s 0,16 g 10 % paladia na uhlí v atmosfére vodíka, kým nie je odber vodíka úplný. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje s horúcim etylacetátom a prefiltruje, čím sa získa 0,55 g 2-metyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenol-dihydrochloridu vo forme pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,25 (2H, d),

7,24 (2H, d), 7,12 (2H, bd), 6,8 (1H, d), 4,02 (4H, m), 3,46 (4H, m), 2,1 (3H, S) m/e 270 (M+H)*

SUBSTITUTE SHEET

179

Príklad 139 kyselina 4-[2-metyl-4-[ 4- (4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxy]maslová

Podobným spôsobom ako v príklade 26, ale použitím produktu z príkladu 138 ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 80 % zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 261-262 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,18 (2H, d),

6,7-6,9 (2H, m), 3,9 (2H, t), 3,43 (4H, bt), 3,1 (4H, bt), 2,39 (2H, t), 2,13 (3H, s), 1,7 (2H, m) m/e 356 (M+H)*

Analýza pre C H N O :

vypočítané: 67,6 % C, 7,1 % H, 11,8 % N; nájdené: 67,4 % C, 6,9 % H, 12,2 % N.

Príklad 140

RS-metyl-2-terc.butoxykarbonylamino-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl ]fenoxy]butyrát

Podobným spôsobom ako v príklade 25, ale použitím RSmetyl-4-bróm-2-terc.butoxykarbonylaminobutyrátu ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 65 % zlúčenina uvedená v názve vo forme olejovitej látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty 6: 8,31 (2H, d), 6,9 (4H, m),

6,71 (2H, m), 5,3 (1H, br), 4,5 (1H, brd), 4,01 (2H, t), 3,77 (3H, S), 3,5 (4H, m), 3,21 (4H, m), 2,3 (2H, m), 1,46 (9H, s), signály tiež v 6,03, 2,97 a 2,9 (N,Ndimetylformamid) a 1,8 (H_a0)

SUBSTITUTE SHEET

180 m/e 471 (M+H)*

Analýza pre C_2sH₃₄N₄O_s.O,5N,N-dimetylformamid.0,5H₂0: vypočítané: 61,7 % C, 7,5 % H, 12,2 % N; nájdené: 61,8 % C, 7,2 % H, 11,9 % N.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Roztok 1,7 g RS-metyl-N-butoxykarbonyl-homoserinátu a

3,6 g tetrabrómmetánu v 20 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote 5 °C. V priebehu 5 minút sa po častiach pridá 3,77 g trifenylfosfínu. Po uplynutí 2 hodín pri izbovej teplote sa tmavo zafarbený roztok odparí a zvyšok sa trituruje s 30 ml zmesi éteru a hexánu v pomere 1 : 1, kým sa získa pevná látka. Táto pevná látka sa sfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie, pričom sa produkt eluuje 25 % etylacetátom v hexáne, čím sa získa 0,41 g RS-memetyl-4-bróm-2-butyloxykarbonylaminobutyrátu vo forme olejovitej látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty 5: 5,16 (1H, br), 4,45 (1H, m), 3,8 (3H, S), 3,45 (2H, t), 2,52-2,11 (2H, m), 1,48 (9H, s) m/e 296 (M+H)*

Príklad 141 kyselina RS-2-terc.butoxykarbonylamino-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperaz ín-1-y1]fenoxy]maslová

Podobným spôsobom ako v príklade 26, ale použitím zlúčeniny z príkladu 140 ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 58 % zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 198-207 °C.

SUBSTITUTE SHEET

181

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,2 (2H, d), 6,91 (6H, m), 4,06 (1H, m), 3,92 (2H, t), 3,48 (4H, t), 3,12 (4H, t), 2,2-1,84 (2H, m), 1,37 (9H, s) rn/e 457 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .H 0:

^{J c} 24 32 4 S 2 vypočítané: 60,7 % C, 7,2 % H, 11,8 % N; nájdené: 60,7 % C, 7,2 % H, 11,7 % N.

Príklad 142

RS-metyl-2-amino-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxy]butyrát

0,96 g zlúčeniny z príkladu 140 v 10 ml kyseliny trifluóroctovej sa udržuje pri izbovej teplote 2 hodiny. Roztok sa odparí, zvyšok sa rozpustí v 15 ml vody a roztok sa zalkalizuje uhličitanom sodným. Zmes sa extrahuje trikrát dichlórmetánom. Odparením zmiešaných extraktov sa získa 0,56 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 125-127 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,2 (2H, d), 6,92 (6H, m), 4,0 (2H, m), 3,64 (3H, S), 3,46 (4H, t), 3,15 (4H, t), 2,04 (2H, m), 1,84 (1H, m) m/e 371 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .0,75H O:

vypočítané: 62,5 % C, 7,17 % H, 14,6 % N? nájdené: 62,8 % C, 6,8 % H, 14,3 % N.

SUBSTÍTUTE SHEET

182

Príklad 143 sodná soľ kyseliny 4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-2-ón-l-yl]acetyl ]fenoxyoctovej

K 0,25 g zlúčeniny z príkladu 35 v 5 ml metanolu sa pridá 0,65 ml IN vodného hydroxidu sodného a zmes sa udržuje pri izbovej teplote 6 hodín. Takto vytvorená pevná látka sa odfiltruje a premyje sa metanolom, čím sa získa 0,18 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 317-318 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty d: 8,2 (2H, d), 7,89 (2H, d), 6,91 (2H, d), 6,83 (2H, d), 4,89 (2H, s), 4,21 (2H, s), 4,01 (2H, s), 3,68 (2H, m), 3,51 (2H, m) m/e 392 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 ,0,25H 0:

⁴ * 19 18 3 S ⁹ Z vypočítané: 57,6 % C, 4,6 % H, 10 % N; nájdené: 57,2 % C, 4,6 % H, 10,4 % N.

Príklad 144 etyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-2-ón-l-yl]acetyl]fenoxyacetát

K 3,4 g surovej vzorky produktu z príkladu 36 sa pri teplote 0 °C pridá roztok vytvorený prikvapkaním 2,25 g tionylchloridu k 45 ml etanolu pri miešaní a pri teplote pod 0 ^eC. Zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny, zohrieva sa do mierneho varu pod spätným chladičom 2,5 hodiny, a odparí sa. Ku zvyšku sa pridá voda a pH sa upraví na hodnotu 6 vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Živica, ktorá sa vyzráža, sa oddelí, pH vodného roztoku sa upraví na hodnotu 8 a extrahuje sa dvakrát 50 ml dichlórmetánu. Zmiešané extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia a odparia. Zvyšok sa

SUBSTITUTE SHEET

183 chromatograficky vyčistí použitím silikagélovej kolóny Mega Bond Elut (10 g) a 5 % metanolu v dichlórmetáne s 0,5 % trietylamínu ako elučného činidla, čím sa získa 0,2 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 163-165 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty 5: 8,34 (2H, m), 7,97 (2H,

m), 6,98 (2H, m), 6,63 (2H, m), 4,89 (2H, s), 4,7 (2H, s), 4,29 (2H, q), 4,1 (2H, s), 3,7 (2H, m), 3,6 (2H, m), 1,31 (3H, t) m/e 398 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 :

vypočítané: 63,5 % C, 5,83 % H, 10,6 % N; nájdené: 61,5 % C, 5,9 % H, 10,5 % N.

Príklad 145 etyl-N-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-2-ón-l-yl]acetyl]fenoxyacetylglycinát

0,37 g zlúčeniny z príkladu 36 sa mieša v 10 ml N,N-dimetylformamidu s 0,17 g hydroxybenzotriazolu a zmes sa ochladí v ľadovej vode. Pridá sa 0,14 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimid-hydrochloridu, potom 0,14 ml trietylamínu a zmes sa mieša 30 minút. Potom sa pridá 0,15 g hydrochloridu etylesteru glycínu a následne 0,28 ml trietylamínu. Zmes sa mieša v chlade 10 minút, potom sa nechá zohriať na izbovú teplotu, mieša sa 2 dni a odparí. Ku zvyšku sa pridá 10 ml vody a ďalej sa pridá hydrogénuhličitan sodný, ktorým sa upraví pH na hodnotu 6 - 7. Zmes sa odparí a zvyšok sa chromatograficky vyčistí na silikagélovej kolóne Mega Bond Elut (10 g) pri použití 2 % - 20 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Produkt sa prekryštaluje z etanolu, čím sa získa 36 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia

SUBSTITUTE SHEET

184

209-211 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty S: 8,55 (1H, t), 8,2 (2H, brd), 7,99 (2H, m), 7,12 (2H, m), 6,86 (2H, d),

4,92 (2H, s), 4,11 (2H, q), 4,02 (2H, s), 3,9 (2H, d),

3,2 (2H, m), 3,52 (2H, m), 1,2 (3H, t) m/e 455 (M+H)*

Analýza pre ^c23^H2e^N4°_e ^: vypočítané: 60,8 % C, 5,77 % H, 12,3 % N; nájdené: 60,6 % C, 5,7 % H, 12,5 % N.

Príklad 146 etyl-4-[2-nitro-4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxy]butyrát

K 1 g zlúčeniny z príkladu 25 sa pri miešaní a izbovej teplote pomaly pridá 2,5 ml 98 % kyseliny sírovej. Roztok sa ochladí pod 5 °C a po kvapkách sa pridá zmes 0,18 ml kyseliny dusičnej a 0,18 ml kyseliny sírovej. Roztok sa mieša 1,5 hodiny pri teplote nižšej ako 10 °C, vyleje sa na lad a zalkalizuje roztokom amoniaku na pH 10. Zmes sa extrahuje dvakrát 50 ml etylacetátu, extrakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle, pričom sa produkt eluuje 5 % 10 % metanolom v dichlórmetáne a získa sa tak 0,18 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme olejovitej látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty 5: 8,32 (2H, d), 7,41 (1H,

d), 7,14 (1H, m), 7,04 (1H, d), 6,77 (2H, m), 4,174,14 (4H, m), 3,51-3,28 (8H, m), 2,57 (2H, t), 2,14 (2H, m), 1,28 (3H, t), plus H^O (1,87) m/e 415 (M+H)

SVBSTITUTE SHEET

185

Analýza pre C_2iH₂₆N_aO_s.O,25H₂0:

vypočítané: 60,1 % C, 6,3 % H, 13,1 % N; nájdené: 60,2 % C, 6,3 % H, 13,2 % N.

Príklad 147

RS-metyl-2-n-butánsulfonylamino-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazínl-yl ] f enoxy ] butyrát

K miešanému roztoku 0,5 g zlúčeniny z príkladu 142 a 0,15 g trietylamínu v 15 ml dichlórmetánu sa pri izbovej teplote pridá 0,233 g n-butánsulonylchloridu. Roztok sa uchováva 2 dni a podrobí sa veľmi rýchlej stĺpcovej chromatografii na silikagéle. Produkt sa vymyje zmesou metanolu, dichlórmetánu a hydroxidu amónneho s hustotou 0,88 v pomere 7 : 93 : 0,7 (objem/objem/objem), čím sa získa, po triturovaní s éterom, s výťažkom 58 % zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 124-125 °C.

NMR (deuterochloroform), hodnoty 5: 8,3 (2H, d), 6,88 (4H, q),

6,72 (2H, m), 5,18 (1H, br.d), 4,16 (1H, brq), 4,08 (2H, t), 3,8 (3H, S), 3,47 (4H, m), 3,18 (4H, m), 2,98 (2H, m), 2,28 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,45-1,27 (2H, m),

0,9 (3H, t) m/e 491 (M+H)*

Analýza pre C H NOS:

^{Λ c} 24 34 4 S vypočítané: 58,8 % C, 7,0 % H, 11,4 % N; nájdené: 58,4 % C, 7,0 % H, 11,1 % N.

Príklad 148 kyselina RS-2-n-butánsulfonylamino-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl ]fenoxy]maslová

SUBSTITUTE SHEET

186

Podobným spôsobom ako v príklade 26, ale použitím zlúčeniny z príkladu 147 ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 58 % zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 251-252 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,18 (2H, d), 7,3

(1H,	br), 6,9	(6H,	m) ,	3,97	(2H	, t), 3,9	(1H, m),	3,45
(4H,	t), 3,11	(4H,	t),	2,9	(2H,	t), 2,12	(1H, m),	1,92
(1H,	m), 1,58	(2H,	m),	0,81	(3H,	t)

m/e 477 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 S.0,5H O:

vypočítané: 56,9 % C, 6,8 % H, 11,5 % N; nájdené: 57,0 % C, 6,8 % H, 11,3 % N.

Príklad 149 kyselina RS-3-benzyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxy] maslová

Podobným spôsobom ako v príklade 26, ale použitím RSetyl-3-benzyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxy]butyrátu ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 65 % zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 205-206 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,2 (2H, d), 7,22 (5H, m), 6,9 (6H, m), 3,8 (2H, d), 3,45 (4H, m), 3,15 (4H, m), 2,72 (2H, m), 2,5-2,18 (Me_aSO + 3H, m) m/e 432 (M+H)*

Analýza pre C H N O .0,25H O:

vypočítané: 71,6 % C, 6,8 % H, 9,7 % N; nájdené: 71,9 % c, 6,8 % H, 9,5 % N.

SHBSTíTHTE SHEET

187

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Roztok 1,14 g RS-3-benzylbutyrolaktónu v 20 ml metanolu sa mieša pri teplote 5 ^eC a nechá sa nim 4 hodiny prechádzať pomalý prúd bromovodíka. Roztok sa uchováva pri teplote 5 °C 20 hodín, pridá sa 70 ml vody a potom uhličitan sodný na neutralizáciu kyseliny. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická vrstva sa prefiltruje cez papier pre separáciu fáz a odparí, čím sa získa etyl-4-benzyl-3-brómbutyrát vo forme olejovitej látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty 6: 7,24 (5H, m), 4,13 (2H,

q), 3,45 (2H, m), 2,62 (2H, d), 2,44 (3H, m), 1,25 (3H, t) m/e 285 (M+H)* (ii) Podobným spôsobom ako v príklade 25, ale použitím produktu zo stupňa (i) ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 40 % RS-etyl-3-benzyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazínl-yl] f enoxy ]butyrát vo forme olejovitej látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 8,34 (2H, d), 7,29 (5H,

m), 6,9 (4H, m), 6,72 (2H, m), 5,13 (2H, q), 3,85 (2H, rn), 3,5 (4H, m), 3,3 (4H, m), 2,9-2,38 (5H, m), 1,26 (3H, t) m/e 460 (M+H)*

Príklad 150 kyselina RS-3-fenyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxy]maslová

Podobným spôsobom ako v príklade 26, ale použitím RSmetyl-3-fenyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxy]butyrátu ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 39 %

SUBSTITUTE SHEET

188 zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 120-125 ^eC.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 8,18 (2H, d), 7,32 (5H, m), 7,25 (2H, d), 6,87 (6H, m), 4,04 (4H, q), 3,45 (5H, m), 3,11 (4H, t), 2,71 (2H, m) m/e 418 (M+H)*

Analýza pre C_2sH₂₇N₃O₃.0,25H₂0:

vypočítané: 7,1 % C, 6,5 % H, 9,9 % N; nájdené: 7,2 % C, 6,5 % H, 9,8 % N.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

Podobným spôsobom ako v príklade 133, stupni (ii), ale použitím RS-etyl-4-hydroxy-3-fenylbutyrátu ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 10 % RS-metyl-3-fenyl-4-[4[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxyjbutyrát vo forme olejovitej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina perdeuterooctová), hodnoty 5: 8,23 (2H, d), 7,3 (5H, m), 7,17 (2H, d),

6,95 (2H, d), 6,83 (2H, d), 4,06 (2H, m), 3,77 (4H, t), 3,55 (3H, S), 3,51 (1H, m), 3,17 (4H, t), 2,83 (2H, m) m/e 432 (M+H)*

Príklad 151 kyselina 3-(4-(4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]-N-benzylamidopropiónová

Podobným spôsobom ako v príklade 31, ale použitím metyl-3-[4-(4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]]-N-benzylamidopropionátu ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 72 %

SUBSTITUTE SHEET

189 zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 6: 2,5-2,6 (2H, m),

3,4-3,55 (6H, m), 3,75-3,85 (4H, m), 4,65 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,2-7,45 (7H, m), 8,25 (2H, d) m/e 445 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .0,25H 0:

vypočítané: 68,8 % C, 6,3 % H, 12,3 % N; nájdené: 69,2 % C, 5,8 % H, 12,4 % N.

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Podobným spôsobom ako v príklade 30, ale použitím metylesteru N-benzyl-B-alanínu ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 34 % metyl-3-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-lyl ]-N-benzylamidopropionát vo forme pevnej látky.

NMR (deuterochloroform), hodnoty d: 2,0-2,1 (2H, m), 2,6-2,7 (2H, t), 3,35-3,4 (4H, m), 3,45-3,55 (4H, m), 3,65 (3H, s), 4,65 (2H, s), 6,7 (2H, d), 6,85 (2H, d), 7,2-7,45 (7H, m), 8,2-8,35 (2H, m) m/e 459 (M+H)*

Príklad 152 kyselina [ 2-propyl-4- [ 2- [ 4- (4-pyridyl) piperazín-2-ón-l-yl ] acetyl]]fenoxyoctová

Spôsobom ako v príklade 131, ale použitím metyl-2-ηpropylfenoxyacetátu ako východiskového materiálu, sa pripraví zlúčenina uvedená v názve.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty d: 0,9 (3H, t), 1,55190

1,7 (2H,	m), 2,65	(2H, t),	3,45-3,55	(2H, m), 3,65-3,75
(2H, m),	4,05 (2H,	s), 4,8	(2H, s),	4,9 (2H, s), 6,85
(2H, d),	6,9 (1H,	d), 7,75·	-7,85 (2H,	m), 8,2 (2H, d)

m/e 412 (M+H)*

Analýza pre C H N O .0,25H O:

vypočítané: 63,8 % C, 6,1 % H, 10,1 % N; nájdené: 63,5 % C, 6,2 % H, 9,9 % N.

Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) Podobným spôsobom ako v príklade 3, stupni (i), ale použitím 2-alylfenolu ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 97 % metyl-2-alylfenoxyacetát vo forme olejovitej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 3,45 (2H, d), 3,7 (3H, S), 4,8 (2H, s), 5,0-5,1 (2H, m), 5,9-6,1 (1H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m) m/e 207 (M+H)* (ii) 5,86 g produktu zo stupňa (i) sa rozpustí v 100 ml metanolu a pridá sa katalytické množstvo 10 % paladia na uhlí. Zmes sa hydrogenuje pri atmosférickom tlaku 18 hodín. Zmes sa sfiltruje a zahustí na olejovítú látku, ktorá sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie za použitia zmesi acetónu a hexánu v pomere 10 : 90 (objem/objem) ako elučného činidla, čím sa získa 4,82 g metyl-2-n-propylfenoxyacetátu vo forme olejovitej látky..

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 1,4 (3H, t), 1,51,7 (2H, m), 2,6 (2H, t), 3,7 (3H, s), 4,8 (2H, s),

6,8-6,95 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m) m/e 208 (M+H)

191

Príklad 153 kyselina [2-metyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-2-ón-l-yl]acetyl ]]fenoxyoctová

Spôsobom ako v príklade 131, ale použitím metyl-2-metylfenoxyacetátu ako východiskového materiálu, sa pripraví zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina perdeuterooctová), hodnoty δ: 2,3 (3H, s), 3,6-3,7 (2H, m), 3,9-4,0 (2H,

m), 4,35 (2H, s), 4,8 (2H, s), 4,95 (2H, s), 6,95 (1H,

d), 7,15 (2H, d), 7,8-7,9 (2H, m), 8,25 (2H, d), m/e 484 (M+H)*

Analýza pre C H N 0 .1H 0:

vypočítané: 59,8 % C, 5,8 % H, 10,0 % N; nájdené: 59,3 % C, 5,8 % H, 10,1 % N.

Príklad 154 etyl-4-C 4—Q 4—(4-pyridyl)piperazín-2-ón-l-yl]fenoxy]butyrát

Podobným spôsobom ako v príklade 25, ale použitím 4-[4[4-(4-pyridyl)piperazín-2-ón-l-yl]fenolu ako východiskového materiálu, sa pripraví 100 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 1,2 (3H, t), 1,92,05 (2H, q), 2,45 (2H, t), 3,85 (2H, m), 3,95 (2H, m a 2H, t), 4,05 (2H, q), 4,4 (2H, s), 6,9 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,25 (2H, d), 8,25 (2H, d) m/e 384 (M+H)*

SUBSTITIÍTE SHEET

192

Nutný východiskový materiál sa pripraví nasledovne:

(i) K miešanej suspenzii 880 mg 4-(4-pyridyl)piperazín-2ónu v 20 ml dimetylformamidu sa pridá 1,0 ml 20 % disperzie káíiumhydridu a zmes sa mieša 0,5 hodiny, následne sa pridá 1/0 9 jodidu meďného. Po uplynutí 0,25 hodiny sa pridá 1,2 g 4-benzyloxybrómbenzénu a zmes sa mieša pri teplote 140 °C v atmosfére argónu 2 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi vodou a roztokom chloridu sodného a extrahuje sa trikrát 40 ml dichlórmetánu. Zmiešané extrakty sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa papierom pre separáciu fáz a odparia, čím sa získa 2,0 g surového produktu vo forme pastovitej pevnej látky, ktorá sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéle za použitia dichlórmetánu, metanolu a koncentrovaného hydroxidu amónneho v pomere 97 : 2,5 : 0,5 (objem/objem/objem) ako elučného činidla, čím sa získa 1,1 g 4-benzyloxy-[4-(4-pyridyl)piperazin-2-ón-l-yl]benzénu vo forme bezfarebnej pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty 5: 3,7-3,9 (4H, m),

4,1 (2H, s), 5,1 (2H, s), 6,85 (2H, d), 7,05 (2H, d),

7,3-7,6 (5H, m), 8,2 (2H, d) m/e 360 (M+H)* (ii) K roztoku 1,1 g produktu zo stupňa (i) v zmesi 500 ml metanolu a 100 ml tetrahydrofuránu sa pridá 300 mg 30 % paladia na uhlí ako katalyzátora a zmes sa mieša v atmosfére vodíka pri teplote a tlaku miestnosti, kým sa nespotrebuje všetok východiskový materiál. Po odstránení katalyzátora filtráciou sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu, čím sa získa 4-[4-(4-pyridyl)piperazín-2-ón-l-yl]fenol vo forme bezfarebnej pevnej látky, ktorá tvorí pri chromatografii na tenkej vrstve v podstate jedinú škvrnu. Táto látka sa použije bez ďalšieho čistenia alebo charakterizácie.

193

Príklad 155 kyselina 4-[4-(4-pyridyl)piperazín-2-ón-l-yl]fenoxymaslová

Podobným spôsobom ako v príklade 26, ale použitím produktu z príkladu 154 ako východiskového materiálu, sa pripraví 95 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej pevnej látky.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 1,8-2,0 (2H, q),

2,35 (2H, t), 3,7-4,0 (2H, m + 2H, t), 4,3 (2H, s),

6,85 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,2 (2H, d), 8,15 (2H, d) m/e 356 (M+H)*

Príklad 156 kyselina 4-[2-nitro-4-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]fenoxy]maslová

Podobným spôsobom ako v príklade 26, ale použitím zlúčeniny z príkladu 146 ako východiskového materiálu, sa pripraví s výťažkom 68 % zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky s teplotou topenia 219-220 °C.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ: 8,2 (2H, d), 7,4 (1H, d), 7,27 (2H, m), 6,98 (2H, d), 4,08 (2H, t), 3,23 (4H, br.t), 2,36 (2H, t), 1,69 (2H, m) m/e 387 (M+H)*

Analýza pre C H N O .H 0:

vypočítané: 56,4 % C, 5,98 % H, 13,9 % N; nájdené: 56,7 % C, 5,7 % H, 13,9 % N.

SUBSTITUTE SHEET

194

Príklad 157

Medzi ilustratívne farmaceutické dávkovacie formy né pre podanie zlúčenín podlá vynálezu pre terapeutické profylaktické použitie patria nasledujúce prostriedky, sa môžu získať pomocou bežných postupov známych v odbore (a) tableta I mg/tabletu vhodalebo ktoré účinná zložka 1,0 laktóza 93,25 nátrium-croskarmelóza 4,0 pasta z kukuričného škrobu (5 % (hmotnosť/objem) vodná pasta) 0,75 stearát horečnatý 1,0 (b) tableta II mg/tabletu účinná zložka 50 laktóza 233,75 nátrium-croskarmelóza 6,0 kukuričný škrob 15,0 polyvinylpyrolidon (5 % (hmotnost/objem) vodná pasta) 2,25 stearát horečnatý 3,0 (c) tableta III mg/tabletu účinná zložka 100 laktóza 182,75 nátrium-croskarmelóza 12,O pasta z kukuričného škrobu (5 % (hmotnost/objem) vodná pasta) 2,25 stearát horečnatý 3,0

195 (d) kapsule mg/kapsulu účinná zložka 10 laktóza 488,5 stearát horečnatý 1,5 (e) injekcie mg/ml účinná zložka (adičná soľ s kyselinou) chlorid sodný čistená voda

1,0

9,0 do 1,0 ml

196

P* tíol-ic

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pyridínový derivát všeobecného vzorca I v ktorom

M² predstavuje skupinu -NR³-, kde R³ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo predstavuje skupinu -NR^-D-TR⁵, kde (i) T znamená atóm dusíka,

D predstavuje skupinu CH^CO, CH_aSO₂, alebo alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka prípadne substituovanú karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, ktorá obsahuje v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxymetylovou skupinou, ktorá obsahuje v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, a

R⁴ a R^s spolu znamenajú alkylénovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka alebo skupinu CH^CO, alebo každý z týchto symbolov nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo

197 (ϋ) (iii)

X¹

T znamená skupinu CH,

D predstavuje skupinu CH^CO, CH₂CH₂NH, alkylénovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka prípadne substituovanú karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou, ktorá obsahuje v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alebo znamená alkylénoxyskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, a

R⁴ a R^s spolu znamenajú alkylénovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo

R⁴ a -D-TR⁵- spolu tvoria alkenylénovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, predstavuje väzbu alebo alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkylénfenylénovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, fenylénoxyskupinu, fenylénoxymetylénovú skupinu, fenylénkarbonylovú skupinu, skupinu fenylénCONH, alkylénkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, alkylénkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka substituovanú benzylovou skupinou alebo phydroxybenzylovou skupinou, metylidénpyrolidin-l-ylacetylovú skupinu, alkylénkarbonyloxyskupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, skupinu alkylénCONH obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, skupinu alkylénCONHalkylénCO obsahujúcu v každej alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, skupinu alkylénCONHalkylénCONH obsahujúcu v každej alkylénovej časti I až 2 atómy uhlíka, skupinu benzylalkylénCONH obsahujúcu v alkylénovej časti l až 2 atómy uhlíka, älkylénoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkylénoxyalkylénovú skupinu obsahujúcu v každej alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, alkylénoxyalkylénkarbonylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka,

198 skupinu alkylénCH(OH) obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, alebo, pokiaľ M² znamená skupinu -NR⁴-D-TR^S-, karbonylovú skupinu, karbonylalkylénovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu CONH, skupinu alkylénNHCO obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka alebo skupinu CONHalkylén obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, alebo, pokiaľ T znamená skupinu CH, oxyskupinu, oxyalkylénovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, oxyalkylénkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka alebo oxyalkylénfenylénovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, alebo X¹ spoločne s M² môžu tvoriť skupinu vzorca

Z^x a Z^Xa nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyloxylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylsulfonylaminoskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, ptoluénsulfonylaminoskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 4 atómami uhlíka, alebo majú vždy niektorý z významov uvedených pre X²-A^x,

X² znamená väzbu alebo alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlí199 ka, oxyalkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, oxyalkylénovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, oxyalkenylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, tioalkylénovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, SC^alkylénovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, aminoalkylénovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, SO^NHalkylénovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, NR^2XCOalkylénovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, kde R²¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, alebo CONR^2Xalkylénovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, pričom vo všetkých týchto skupinách môže byť alkylénová skupina prípadne substituovaná alkenylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, fenylalkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupinou fenylalkylNHCO obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, karboxylakylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, fenylalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, fenylsulfonylalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminoskupinou alebo skupinou všeobecného vzorca NR^X2XR^e, kde

X znamená skupinu SO_a, CO alebo C0₂, r^x= predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka, a

R^e znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu obsahujúcu v arylovéj časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v

200 každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, morfolínoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, piperidínoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-alkylpiperidínoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka,

A¹ predstavuje karboxylovú skupinu alebo jej metabolický labilný ester alebo amid, a

R^X3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo atóm halogénu, a ich farmaceutický prijateľné soli, s tým, že X² nepredstavuje väzbu, pokiaľ X^x znamená väzbu.
2. Pyridínový derivát podľa nároku 1, v ktorom M² predstavuje skupinu NH, metyliminoskupinu, 5-oxoimidazolidín-l,3diylovú, 2-oxopiperazín-l,4-diylovú, 2,6-dioxopiperazín-l,4diylovú, l,l-dioxo-l,2,5-tiadiazín-2,5-diylovú, piperazín1,4-diylovú, 2-karboxypiperazín-l,4-diylovú, 3-karboxypiperazín-1,4-ďiylovú, 2-metoxykarbonylpiperazín-l,4-diylovú, 3-metoxykarbonylpiperazín-1,4-diylovú, 2-metoxymetylpiperazín-l,4diylovú, 3-metoxymetylpiperazín-l,4-diylovú skupinu, N-2-(N'metylamino)etyl(N-metyl)aminoskupinu, pyrolidín-3,1-diylovú,
3-oxopyrolidín-4,l-diylovú, 2-karboxypyrolidín-4,1-diylovú, 2metoxykarbonylpyrolidín-4,1-diylovú, 2-etoxykarbonylpyrolidín4,1-diylovú, piperidín-3,1-diylovú, piperidín-4,1-diylovú, piperazín-2,4-diylovú, morfolín-2,4-diylovú skupinu alebo 1,2,3,6-tetrahydropyridín-4,1-diylovú skupinu.

3. Pyridínový derivát podľa nároku 1, v ktorom M² znamená piperazín-1,4-diylovú, piperidín-4,1-diylovú alebo 2-oxopiperazín-1,4-diylovú skupinu.
4. Pyridínový derivát podľa nárokov 1 až 3, v ktorom

SUBSTITUTE SHEET

201

X¹ predstavuje väzbu, metylénovú, etylénovú, propylénovú, 1-metyletylénovú, etenylénovú, etinylénovú, metylénfenylénovú, fenylénoxylovú, fenylénoxymetylénovú, fenylénkarbonylovú skupinu, skupinu fenylénCONH, metylénkarbonylovú, etylénkarbonylovú, 1-metyletylénkarboxylovú, etylidénkarbonylovú, 2-propylidénkarbonylovú, benzylmetylénkarbonylovú, p-hydroxybenzylmetylénkarbonylovú, metylidénpyrolidín-l-ylacetylovú, metylénkarbonyloxylovú skupinu, skupinu metylénCONH, metylénCONHmetylénCONH, benzylmetylénCONH, metylénoxyskupinu, etylénoxyskupinu, propylénoxyskupinu, butylénoxyskupinu, metylénoxymetylénovú skupinu, metylénoxymetylénkarbonylovú skupinu, skupinu metylénCH(OH) a pokial M² predstavuje skupinu -NR⁴-D-TR^S-, karbonylovú, karbonylmetylénovú, karbonyletylénovú skupinu, skupinu CONH, metylénNHCO, CONHmetylénovú skupinu, alebo pokiaľ T znamená skupinu CH, oxyskupinu, oxymetylénovú skupinu, skupinu metylénNHCO, oxymetylénkarbonylovú skupinu a oxymetylénfenylénovú skupinu.
5. Pyridínový derivát podľa nároku 4, v ktorom X¹ predstavuje väzbu, metylénkarbonylovú, etylénkarbonylovú, etylidínkarbonylovú, karbonylovú, karbonyletylénovú skupinu, metylénoxyskupinu, etylénoxyskupinu alebo pokial M² predstavuje skupinu -NR⁴-D-TR^S- a T znamená skupinu CH, oxyskupinu.
6. Pyridínový derivát podľa nárokov 1 až 5, v ktorom sú symboly z^x a Z^xa nezávisle od seba vybrané zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, atóm chlóru, fluóru a brómu, metylovú, etylovú, propylovú, terc.butylovú, alylovú, metoxylovú skupinu, metyltioskupinu, alyloxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, metoxykarbonylovú, karboxymetoxylovú, metoxykarbonylmetoxylovú, etoxykarbonylmetoxylovú a terc.butyloxykarbonylmetoxylovú skupinu.
7. Pyridínový derivát podľa nárokov 1 až 6, v ktorom symboly Z¹ a Z^xa spolu s fenylénovou skupinou, na ktorú sú naviazané, tvoria 1,4-fenylénovú, 2-metoxy-l,4-fenylénovú,

3-metoxy-l,4-f enylénovú, 2,6-dichlór-l,4-fenylénovú, 2-,6-diterc.butyl-1,4-fenylénovú, 2-karboxymetoxy-l,4-fenylénovú,

202

2-metoxykarbonylmetoxy-l,4-fenylénovú, 2-etoxykarbonylmetoxy1,4-fenylénovú, 3-metyl-1,4-fenylénovú, 2-alyl-l,4-fenylénovú,

2-propyl-l,4-fenylénovú, 2-nitro-l,4-fenylénovú, 2-metyl-l,4fenylénovú, 3-metoxykarbonylmetoxy-l,4-fenylénovú, 3-etoxykarbonylmetoxy-1,4-fenylénovú alebo 2-terc.butyloxykarbonylmetyloxy-1,4-fenylénovú skupinu.
8. Pyridínový derivát podľa nárokov 1 až 7, v ktorom X²predstavuje väzbu metylénovú, etylénovú, etenylénovú, oxymetylénovú, 2-oxyetylénovú, 3-oxypropylénovú, 2-oxyprop-2-ylénovú, 4-oxybutylénovú, 5-oxypentylénovú, tiometylénovú, aminometylénovú, karboxamidometylénovú, 2-karboxamidoetylénovú, 2fenyletylidénovú, oxy(metoxykarbony1)metylénovú, l-(2-karboxyetyl)etylénovú, l-(benzyloxykarbonyl)etylénovú skupinu, 1(butylsulfonylamino)etylénovú, 1-(metylsulfonylamino)etylénovú,

1- (benzylsulfonylamino)etylénovú, 1-(p-toluénsulfonylamino)etylénovú, 2-(butylsulfonylamino)etylénovú, 2-(p-toluénsulfonylamino)etylénovú, 3-oxy-(l-(butylsulfonylamino)propylénovú,

2- karboxamido-(2-fenyl)etylénovú alebo 2-karboxamidopropylénovú skupinu.
9. Pyridínový derivát podľa nárokov 1 až 8, v ktorom X¹znamená väzbu.
10. Pyridínový derivát podľa nároku 9, v ktorom X²predstavuje oxyalkylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo oxyalkylénovú skupinu s 5 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú na alkylénovej skupine alkenylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxy love j časti 1 až 4 atómy uhlíka, fenylalkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, skupinou fénylalkyINHCO obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, karboxyalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, fenylalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, fenylsulfonylalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 2 atómy

203 uhlíka, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminoskupinou alebo skupinou všeobecného vzorca NR^X2XR^e, kde

X znamená skupinu S0₂, CO alebo C0₂,

R^X2 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a

R^e znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu obsahujúcu v arylovéj časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, morfolínoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, piperidínoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo N-alkylpiperidínoalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka,
11. Pyridínový derivát podľa nárokov 1 až 8, v ktorom X² predstavuje oxymetylénovú skupinu.
12. Pyridínový derivát podľa nároku 11, v ktorom X^xznamená metylénkarbonylovú skupinu,
13. Pyridínový derivát podľa nárokov 1 až 12, v ktorom R^x3 predstavuje atóm vodíka.
14. Pyridínový derivát vybraný zo súboru zahrňujúceho kyselinu 4- [ 2- [4- (4-pyridyl) piperazín-l-yl ]acetyl ] fenoxyoctovú, kyselinu 2,2 ' - [ 4- [ 2- [4-(4-pyridyl) piperazín-l-yl ] acetyljfenylén-l,2-dioxy]dioctovú, —kyselinu 4- [ 4- [ 4- (4-pyridyl) piperazín-l-yl ] f enoxy ] maslovú

SUBSTITUTE SHEET

204 kyselinu 4—[2—[4—(4-pyridyl)piperazin-2-ón-l-yl]acetyl]f enoxyoctovú , kyselinu [2-propyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-2-ón-l-yl]acety.l ] fenoxyoctovú, kyselinu [2-metyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-2-ón-l-yl]acetyl]fenoxyoctovú a kyselinu 4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-2-ón-l-yl]fenoxy]maslovú a jej metabolický labilné estery a amidy, a ich farmaceutický prijateľné soli.
15. Metabolický labilný ester alebo amid pyridínového derivátu všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 14, vybraný zo skupiny zahrňujúcej estery tvorené s alkoholmi vybranými z alkanolov s 1 až 6 atómami uhlíka, s indanolom, adamantolom, alkanoyloxyalkanolmi obsahujúcimi v alkanoyloxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a alkanolovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, s glykolamidmi, (S-metyl-2-oxo-l,3-dioxo-4-yl)metylalkoholom a s alkyloxykarbonylalkanolmi obsahujúcimi s alkyloxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkanolovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a amidy tvorené s amoniakom, alkylamínmi s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylamínmi obsahujúcimi v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylamínmi obsahujúcimi v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, fenylalkylamínmi obsahujúcimi v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, a s aminokyselinami.
16. Pyridínový derivát vybraný zo skupiny zahrňujúcej metyl-4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenoxyacetát, • . . '· ··. í - .

dimetyl-2,2'-[4-[2-[4-(4-pyridyl)piperazín-l-yl]acetyl]fenylén-1,2-dioxy]diacetát,

SUBSTÍTUTE SHEET

205 etyl-4- [ 4- [ 4- (4-pyridyl) piperazín-l-yl ] fenoxy]butyrát, metyl-4- [ 2- [ 4- (4-pyridyl) piperazín-2-ón-l-yl ] acetyl ] fenoxyacetát a etyl-4-[4-[4-(4-pyridyl)piperazín-2-ón-l-yl]fenoxy]butyrát a ich farmaceutický prijateľné soli.
17. Spôsob výroby pyridínového derivátu všeobecného vzorca I, alebo jeho metabolický labilného esteru alebo amidu, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, vyznačený tým, že sa (A) na výrobu pyridínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom M² predstavuje skupinu NR³ alebo -NR⁴-D-NR^S-, podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca II alebo jej adičná soľ s kyselinou, so zlúčeninou všeobecného vzorca III v ktorom U¹ znamená odštiepiteľný atóm alebo skupinu, alebo že sa (B) na výrobu pyridínového derivátu všeobecného vzorca I, v rj.SHRPT

206 ktorom A¹ predstavuje karboxylovú skupinu, rozloží ester všeobecného vzorca IV

CCOR' (IV) v ktorom R²° znamená chrániacu skupinu pre karboxylovú skupinu, alebo že sa (C) podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca VII (VII) v ktorom U³ predstavuje odštiepiteľný atóm zlúčeninou všeobecného vzorca VIII alebo skupinu, so (VIII).

alebo s adičnou soľou tejto zlúčeniny s kyselinou, alebo že sa (D) na výrobu pyridínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom X^x predstavuje skupinu CONH, podrobí reakcii príslušná kyselina karboxylová všeobecného vzorca IX

207 .la (IX) v ktorom X^la znamená zvyšok kyseliny karboxylovej, alebo jej reaktívny derivát, s vhodným amínom všeobecného vzorca X v ktorom X^lto znamená zvyšok aminoskupiny, alebo že sa (E) na výrobu pyridínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom X¹ predstavuje alkenylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca XI .1c (XI) v ktorom x¹“ predstavuje príslušnú skupinu obsahujúcu aldehyd, s vhodným Wittigovým činidlom všeobecného vzorca XII

208 v ktorom X^lta znamená triarylfosfonylalkylénovú skupinu, ako je trifenylfosfinylmetylénová skupina, alebo že sa (F) na výrobu pyridínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom X¹ predstavuje oxy-, éterovú väzbu, podrobí reakcii príslušná zlúčenina všeobecného vzorca XIII s príslušnou zlúčeninou všeobecného vzorca XIV (XIV) v ktorých jeden zo symbolov X^le a X^X£ predstavuje zvyšok alkoholovej skupiny, a druhý znamená zvyšok alkoholovej skupiny alebo skupiny obsahujúcej odštiepitelný atóm alebo skupinu, alebo, že sa (G) na výrobu pyridínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom X² predstavuje skupinu CH_aCH(NHXR⁶), podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca XV

209 (XV) v ktorom X^2a znamená skupinu CH₂CH(NH₂), alebo jej adičná sol s kyselinou, so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI

R⁶.X.U⁴ (XVI) v ktorom U⁴ predstavuje odštiepiteľný atóm alebo skupinu, alebo že sa (H) na výrobu pyridínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom X² znamená oxyalkylénovú alebo oxyalkenylénovú skupinu, podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca XVIII ,2c (XVIII) s príslušnou zlúčeninou všeobecného vzorca XIX

X^2cä-A^x (XIX) v ktorých X^2<= predstavuje hydroxylovú skupinu alebo jej reaktívny derivát a X²** znamená hydroxyalkylénovú alebo hydroxyalkenylénovú skupinu alebo jej reaktívny derivát, alebo že sa (I) na výrobu pyridínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom X² predstavuje skupinu CONHalkylén, podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca XX

210

X

2e

Z (XX) s príslušnou zlúčeninou všeobecného vzorca XXI (XXI) v ktorých X^2e predstavuje karboxylovú skupinu alebo jej reaktívny derivát a X²* znamená aminoalkylénovú skupinu, alebo jej adičnou soľou s kyselinou, alebo že sa (J) na výrobu pyridínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom X¹ predstavuje skupinu CONH alebo CONHalkylén, podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII

OCN-X^1<?· la (XXII) v ktorom X^1<sr znamená väzbu alebo alkylénovú skupinu, alebo že sa (K) na výrobu pyridínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom X¹ znamená alkylénkarbonyloxyskupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca XXVI

211

Jk (XXVI) v ktorom X^llc znamená alkylénkarboxylovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, alebo jej reaktívny derivát, so zlúčeninou všeobecného vzorca XXVII (XXVII) alebo že sa (L) na výrobu pyridínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom X¹ predstavuje alkylénkarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca XXVIII (XXVIII) v ktorom X¹¹ znamená alkylénkarboxylovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, alebo jej reaktívny derivát, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI, v prítomnosti Lewisovej kyseliny, alebo že sa (M) na výrobu pyridínového derivátu všeobecného vzorca I, v ktorom X² znamená skupinu NR^2XCOalkylén obsahujúci v alkylénovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, podrobí reakcii zlúčenina

212 (XXIX) všeobecného vzorca XXIX so zlúčeninou všeobecného vzorca XXX

X^2il-A (XXX) v ktorom X²¹¹ predstavuje karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, alebo jej reaktívnym derivátom, a potom sa, pokial je to nutné alebo/a žiadúce, premení pyridí nový derivát všeobecného vzorca I na jeho farmaceutický prijateľnú soľ alebo/a metabolický labilný ester alebo amid.
18. Farmaceutický prostriedok, vyznačený tým že obsahuje pyridínový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa nároku 1, spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
19. Zlúčenina všeobecného vzorca XVIII v ktorom (XVIII)

213

X²° predstavuje hydroxylovú skupinu alebo jej reaktívny derivát, a symboly R¹³, M², X¹, Z¹ a Z^Xa majú význam uvedený v nároku 1, s výnimkou 4-(4-metoxyanilíno)pyridínu a 4-(4-hydroxyanilíno)pyridínu.
20. Zlúčenina všeobecného vzorca II

-M :ii) v ktorom

M² predstavuje 2-oxopiperazín-l,4-diylovú skupinu a

R¹³ má význam uvedený v nároku 1.
21. Zlúčenina všeobecného vzorca VIII

1 a „2_J

H--M (VIII) v ktorom

M² znamená 2-oxopiperazín-l,4-diylovú skupinu a symboly X^x, Z^x, Z^XÄ, X² a A^x majú význam uvedený v nároku 1.