[go: up one dir, main page]

SK119494A3 - Imidazol-4-yl-piperidine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Imidazol-4-yl-piperidine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
SK119494A3
SK119494A3 SK1194-94A SK119494A SK119494A3 SK 119494 A3 SK119494 A3 SK 119494A3 SK 119494 A SK119494 A SK 119494A SK 119494 A3 SK119494 A3 SK 119494A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
dihydro
dihydroimidazo
mixture
imidazo
Prior art date
Application number
SK1194-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Samir Jegham
Gerard Defosse
Thomas A Purcell
Luc Even
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of SK119494A3 publication Critical patent/SK119494A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Deriváty imidazol-4-ylpiperidínu, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície obsahujúce tieto deriváty
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov imidazol-4-ylpiperidínu, spôsobu ich prípravy a ich terapeutickej aplikácie.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
R znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a
A znamená 5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolín-2-ylovú skupinu alebo 4,5-dihydroimidazo/l,5,4-de//l,4/-benzoxazín-2-ylovú skupinu alebo 4-metyl-4,5-dihydroimidazo/l,5,4-de//l,4/benzoxazín-2-ylovú skupinu alebo 4-fenyl-4,5-dihydroimidazo/l , 5 , 4-de//l , 4/benzoxazín-2-ylovú skupinu alebo 4-(fenylmetyl)-4,5-dihydroimidazo-/l,5,4-de//l,4/benzoxazín-2-ylovú skupinu alebo 5-metyl-4,5-dihydroimidazo/l,5,4-de/ /1,4/benzoxazín-2-ylovú skupinu alebo 5,6-dihydro-4H-imida ζο/1,5,4-de/chinazolín-2-ylovú skupinu alebo 6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-i j-chinolín-2-ylovú skupinu alebo
5-metyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//l,4/benzodiazeρίη-2-ylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 6 fenylmetylovou skupinou.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyskytovať vo forme voľných zásad alebo vo forme adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Zlúčeniny, ktorých vzorec predstavuje mezomérnu formu vzorca I, tvoria taktiež súčasť vynálezu.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu majú asymetrický uhlík a ich izoméry taktiež spadajú do rozsahu vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená benzimidazolovú skupinu, sú opísané v európskej patentovej prihláške EP 0507650.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť v rámci vynálezu pripravené spôsobom ilustrovaným nasledujúcou reakčnou schémou:
(III)
(I)
A-Z + (II)
Derivát všeobecného vzorca II, v ktorom Z znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, a A má vyššie uvedený význam, sa za tepla uvedie do reakcie v rozpúšťadle, akým je izoamylalkohol, s piperidínom všeobecného vzorca III, v ktorom Rx má vyššie uvedený význam.
Východiskové zlúčeniny sú opísané v literatúre alebo môžu byť pripravené spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre alebo ktoré sú odborníkovi známe.
4-(5-Metyl-lH-imidazol-4-yl)pyridín je taktiež opísaný v J.Med.Chem.,1986,29,2154-63.
4-r (lH-Imidazol-4-yl) piperidín je opísaný v Árch.Pharmaz., (Weinham.Ger.)1973, 306(12),934-42 a v európskej patentovej prihláške 0197840.
1,2,3,4-tetrahydrochinolín-8-amín je opísaný v Chemical Abstract, 1939, 33, 610.
5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolín-2(1H)ón sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným V J.Org.Chem., 1960, 25, 1138-47 a v Chemical Abstract, 1965, 63,
13272 .
1,l-Dimetyletyl-(2-hydroxy-l-metyletyl)karbamát sa pripraví spôsobom opísaným v Tetrahedron Letters, 1991, 47(38), 8177-94.
(S)-9-Nitro-7-chlór-3-metyl-3,4-dihydro-lH-l,4-benzodiaze-pín-2,5-dión sa pripraví postupom opísaným v J.Med.Chem., 1991, 34(11), 3187-97.
(S)-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepín-9-amín sa pripraví spôsobom opísaným v J.Med.Chem., 1991, 34(2),
746-51.
(S)-5-Metyl-4,5,6,7-tetrahydrodiimidazo/4,5,1-jk//l,4/-benzodiazepín-2(1H)-ón sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický so spôsobmi opísanými v J.Med.Chem., 1991, 34(2), 747-51 a v J.Med.Chem., 1991, 34(11), 3187-97.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a v ničom neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. V príkladoch je detailne opísaná príprava zlúčenín podľa vynálezu. Chemická štruktúra pripravených zlúčenín je potvrdená infračervenými a nukleárnymi magnetickorezonančnými spektrami. Pod číslami zlúčenín uvedenými v záhlaví jednotlivých príkladov sú zlúčeniny pripravené v jednotlivých príkladoch uvedené v ďalej zaradenej tabuľke, ktorá ilustruje štruktúru a chemické vlastnosti niektorých zlúčenín podľa vynálezu. Pomery uvedené v zátvorkách zodpovedajú pomeru soľ/zásada.
Príklad 1 (zlúčenina č.l)
2-/4-(lH-Imidazol-4-yl)piperidín-l-yl/-5,6-dihydro-4H-imidazo-/4,5,1-i j-chinolín
1.1. 2-Chlór-5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-i j/chinolín
1.1.1. 1,2,3,4-tetraliydrochinolín-8-amín g (0,169 mólu) 8-chinolínamínu sa rozpustí v 600 ml etanolu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu 70 °C, potom sa ku pej pridá po malých kúskoch 45 g sodíka. Zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom až do vymiznutia sodíka. Zmes sa potom odparí do sucha, zvyšok sa vyberie zmesou éteru hexánu v objemovom pomere 50:50 a získaná zmes sa sfiltruje a filtrát sa znova doparí do sucha.
Takto sa získa 35 g produktu vo forme oleja, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
1.1.2. 5,6-Dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolín-2(1H)-ón
Ku 32 g (0,216 mólu) 1,2,3,4-tetrahydrochinolín-8-amínu sa pridá 13 g (0,216 mólu) močoviny a reakčná zmes sa zahrieva na po dobu 3 hodín na teplotu 180 °C. Ku reakčnej zmesi sa potom pridá vriaca voda, potom sa reakčná zmes ponechá vychladnúť a po pridaní éteru sa zmes mieša po dobu dvoch hodín. Reakčná zmes sa potom sflitruje, zrazenina sa odstredí, postupne premyje vodou a éterom a vysuší vo vákuu. Získa sa 19 g produktu, ktorý sa rekryštalizuje z izopropsmolu. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5.
Získa sa 7 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
Teplota topenia: 212 °C.
1.1.3. 2-Chlór-5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolín
7,6 g (0,0436 mólu) 5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolín-2(1H)-ónu sa za prítomnosti 70 ml fosforylchloridu zahrieva po dobu 3 hodín na teplotu varu pod spätným chadičom. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha a zvyšok sa vyberie ľadom. pH reakčnej zmesi sa nastaví na hodnotu 8 koncentrovaným vodným roztokom hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 30;
.
Takto sa získa 5,8 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
Teplota topenia: 85 až 87 °C.
1.2. 2-/4-(lH-Imidazol-4-yl)piperidín-l-yl/-5,6-dihydro-4H-imi- dazo/4,5,1-i j/chinolín lg (0,0052 mólu) 2-chlór-5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolínu, 1,57 g (0,0104 mólu) 4-(lH-imidazol-4-yl)piperidínu a 5 ml izoamylalkoholu sa po dobu jedného dňa zahrieva na teplotu 120 °C. Reakčná zmes sa potom zbaví alkoholu odparením do sucha a zvyšok sa vyberie zmesou vody a éteru v objemovom pomere 50:50, a potom sa produkt odstredí. Odstredený produkt sa potom prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 95:5:0,5 a rozotrie sa v éteri, a potom sa vysuší vo vákuu pri teplote 60 °C. Získa sa 1 g požadovaného produktu.
Teplota topenia: 250-255 °C.
Príklad 2 (zlúčenina č.8) 4-Metyl-2-/4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)piperidín-l-yl/4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de,//l, 4/benzoxazín- ( Z ) -but-2-endioát (2:1)
2.1. 2-Chlór-4-metyl-4,5-dihydroimidazo/l,5,4-de//l,4/benzoxazín-2(lH)-ón
2.1.1. 1,l-dimetyletyl-(2-hydroxy-l-metyletyl)karbamát
Ku suspenzii 7,5 g (0,1 mólu) 2-aminopropán-l-olu v 100 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 100 ml dichlórmetánu chladenej na ľadovom kúpeli sa po malých dávkach pridá 22,8 g (0,105 mólu) bis(l,1-dimetyletyl)dikarbonátu v roztoku v 20 ml dichlórmetánu. Reakčná teplota sa ponechá vystúpit na izbovú teplotu a zmes sa cez noc mieša. Po dekantácii sa izoluje organická fáza, ktorá sa dvakrát premyje vodou. Organická fáza sa vysuší a zbaví rozpúšťadla odparením do sucha.
Získa sa 15 g produktu, ktorý sa rekryštalizuje rozotrením v hexáne.
2.1.2. 1-(2-chlór-3-nitrofenoxy)propán-2-amín
Do trojhrdlovej banky s obsahom 500 ml obsahujúcej 140 ml benzénu sa zavedie 7,2 g (0,0414 mólu) l,l-dimetyletyl-(2-hydroxy-l-metyletyl)karbamátu a 10,8 g (0,01414 mólu) trifenylfosfínu. Reakčná zmes sa ochladí na ľade, a potom sa k nej pridá po kvapkách 6,5 ml (0,0414 mólu) dietylazodikarboxylátu. Zmes sa mieša po dobu 15 minút, a potom sa ku nej pridá 4,8 g (0,027 mólu) 2-chlór-3-nitrofenolu a teplota reakčnej zmesi sa ponechá vystúpiť na izbovú teplotu. Zmes sa potom mieša cez noc. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa vyberie 100 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a získaná zmes sa potom zahrieva po dobu dvoch hodín na olejovom kúpeli na teplotu 80 °C. Fázy sa rozdelia, vodná fáza sa izoluje a jej pH sa nastaví do alkalickej oblasti koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného, a potom sa trikrát extrahuje éterom. Potom sa premyje vodou a vysuší. Získa sa 6 g produktu, ktorá sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
2.1.3. 3-Metyl-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín g (0,026 mólu) l-(2-chlór-3-nitrofenoxy)propán-2-amínu,
3,6 g (0,026 mólu) uhličitanu draselného a 20 ml N,N-dimetyl-formamidu sa za miešania zahrieva cez noc na teplotu 110 °C. Reakčná zmes sa potom naleje do vody a trikrát extrahuje éterom. Organická fáza sa izoluje, premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla odparením do sucha.
Získajú sa 4 g produktu vo forme kryštalického zvyšku, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
Teplota topenia: 60 eC.
2.1.4. 3-Metyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazíη-5-amín
Do Parrovho aparátu sa zavedú 4 g (0,0205 mólu) 3-metyl-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazínu v roztoku v 100 ml etanolu. Potom sa uskutoční katalytická hydrogenácia za prítomnosti paládia na uhlí (5%) pri izbovej teplote a tlaku 210 kPa. Hydrogenačný katalyzátor sa odfiltruje a premyje etanolom, a potom sa filtrát zbaví rozpúšťadla odparením do sucha.
Získa sa 3,3 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
2.1.5. 4-Metyl-4,5-dihydroimidazo/l,5,4-de//l,4/benzoxazín-2(1H)-ón
3,3 g (0,02 mólu) 3-metyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-5-a mínu sa za prítomnosti 1,7 g (0,028 mólu) močoviny zahrieva na olejovom kúpeli po dobu 1,5 hodiny na teplotu 160 až 165 °C. Získa sa pevný podiel, ktorý sa vyberie zmesou vody a éteru v objemovom pomere 50:50. Fáza sa rozdelí, organická fáza sa izoluje, premyje, vysuší a zbaví rozpúšťadla odparením do sucha. Získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za požitia elučného činidla tvoreného dietyléterom. Získajú sa 2 g požadovaného produktu.
Teplota topenia: 137 °C.
,2.1.6. 2-Chlór-4-metyl-4,5-dihydroimidazo/l,5,4-de//l,4/benzoxazín
1,9 g (0,01 mólu) 4-metyl-4,5-dihydroimidazo/l,5,4-de//i,4/benzoxazín-2(1H)-ónu v 35 ml fosforylchloridu sa zahrieva po dobu 2 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom zbaví rozpúšťadla odparením do sucha a zvyšok sa postupne vyberie ľadovou vodou a potom koncentrovaným roztokom amoniaku. Po dvojnásobnej extrakcii éterom sa organické fázy zlúčia, vysušia a odparia do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 40:60.
Získa sa 1,5 g produktu vo forme oleja, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
2.2. 4-Mety1-2-/4-(4-metyl-lH-imidazl-4-yl)piperidín-l-yl/-4,5-
-dihydroimidazo/1,5,4-de//l,4/benzoxazín-(Z)-but-2-endionát
1,72 g (0,0072 mólu) 4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)-piperidínu, 0,75 g (0,036 mólu) 2-chlór-4-metyl-4,5-dihydroiiuimdazol/1,5,4-de//l,4/benzoxazínu a 4 ml izoamylalkoholu sa zahrieva po dobu 24 hodín na teplotu 120 °C. Reakčná zmes sa potom zbaví rozpúšťadla odparením do sucha, a potom sa zvyšok vyberie zmesou vody a éteru v objemovom pomere 50:50 a zmes sa mieša až do vykryštalizovania produktu. Kryštalický produkt sa odstredí, postupne premyje vodou a éterom a prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 95:5:0,5. Produkt sa potom rekrystalizuje z éteru.
Bis-maleát sa pripraví pridaním kyseliny maleínovej ku zásade v zmesi alkoholu a dietyléteru.
Teplota topenia: 140 °C.
Príklad 3 (zlúčenina č.8a) (S)-4~metyl-2-/4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)piperidín-l-yl/-4,5dihydroim.idazo/1,5,4-de//l, 4/benzoxazín-( Z )-but-2-endioát (2:1)
3.1. (S)-2-Chlór-4-metyl-4,5-dihydroimidazo/l,5,4-de//l,4/benzoxazín
Táto zlúčenina sa získa spôsobom opísaným v príklade 2.1. z (S)-2-aminopropán-l-olu.
3.2. (S ) -4-Mety 1-2-/4-( 5-metyl-lH-imidazol-4-yl) piper.idín-1-yl/-4,5-dihydroimidazo/l,5,4-de//l,4/benzoxazín-(Z)-but-2-endionát (2:1)
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade
2.2. z (S)-2-chlór-4-metyl-4,5-dihydroimidazo/l,5,4-de//l,4/-benzoxazínu a 4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)piperidínu. Získa sa 2,1 g zlúčeniny vo forme zásady, ktorá kryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu a éteru.
/alfa/o 2°= -20,8 ° (c=0,01, metanol)
Maleát sa pripraví pridaním kyseliny maleínovej ku zásade v zmesi metanolu a éteru a nasledovným vysušením produktu pri teplote 100 °C.
Teplota topenia: 136-140 °C, /alfa/o 3O= - 8,3 ° (c=0,01, metanol)
Príklad 4 (zlúčenina č. 8b) (R)-4-Metyl-2-/4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)piperidín-l-yl/-4,5-hydroimidazo/1,5,4-de//l,4/benzoxazín-(Z)-but-2-endioát
4.1. (R)-2-Chlór-4-metyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//l,4/benzoxazín
Táto zlúčenina sa získa spôsobom opísaným v príklade 2.1. z (R)-2-aminopropán-l-olu.
4.2. (R)-4-Metyl-2-/4-(5-metyl-.lH-imidazol-4-yl)piperidín-1yl/-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//l,4/benzoxazín-(Z)-but-2-endionát (2:1)
Táto zlúčenina sa získa spôsobom opísaným v príklade 2.2. z (R)-2-chlór-4-metyl-4,5-dihydroimidazo/l,5,4-de//l,4/-benzoxazínu a 4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)piperidínu. Táto zlúčenina sa získa vo forme zásady, ktorá kryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu a éteru.
Teplota topenia: 143 °C, /alfa/o 2°= + 22 ° (c=0,01, metanol)
Maleát sa pripraví pridaním kyseliny maleínovej ku zásade v zmesi metanolu a éteru a vysušením produktu pri teplote 100 °C. Teplota topenia: 136-140 °C, /alfa/D ao= + 8,6 ° (c=0,01, metanol).
Príklad 5 (zlúčenina č.7a) (S)-4-Metyl-2-/4-(lH-imidazol-4-yl)piperidín-l-yl/-4,5-dihydroimidazo/l ,5,4-de//l,4/benzoxazín-(Z)-but-2-endioát (2:1)
Táto zlúčenina sa získa spôsobom opísaným v príklade 2 z ( S )-2-chlór-4-metyl-4,5-dihydroim.idazo/l, 5,4-de//1,4/benzoxazínu a 4-(lH-imidazol-4-yl)piperidínu. Zlúčenina sa získa vo forme zásady.
Teplota topenia: 210-212 °C, /alfa/o 2O= - 61,9 ° (c=0,01, metanol).
Maleát sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2.
Teplota topenia: 156 °C, /alfa/o 2°= - 8,8 ° (c=0,01, metanol).
Príklad 6 (zlúčenina č.7b) (R)-4-Metyl-2-/4-(lH-imidazol-4-yl)piparidín-l-yl/-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//l,4/benzoxazín-(Z)-but-2-endioát (2:1)
Táto zlúčenina sa získa spôsobom opísaným v príklade 2 z (R) -2-chlór-4-mety1-4,5-dihydroimidazo/l,5,4-de//l,4/benzoxazínu a 4-(lH-imidazol-4-yl)piperidínu. Zlúčenina sa získa vo forme zásady.
Teplota topenia: 212 °C, /alfa/o 2O= + 59,9 ° (c=0,01, metanol).
Maleát sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2.
Teplota topenia: 156 °C, /alfa/o 2O= + 9,6 ° (c=0,01, metanol).
Príklad 7 (zlúčenina č.11a) (S) —2—/4—(lH-imidazol-4-yl)piperidín-l-yl/-4-fenyl-4,5-dihydroimidazo/l , 5,4-de//l,4/benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v príklade 2 z
1,1-dimetyletyl-(S)-(2-hydroxy-l-fenyletyl)karbamátu a 4-(IH-imidazol-4-yl)piperidínu. Produkt sa získa vo forme zásady.
Teplota topenia: 135-140 °C, /alfa/o 2O= + 108,2 ° (c=0,01, metanol).
Príklad S (zlúčenina č.11b) (R) - 2-/4-(lH-Imidazol-4-yl) piperidín-l-yl/-4-fenyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//l,4/benzoxazín
Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v príklade 2 z
1,l-dimetyletyl-(R)-(2-hydroxy-1-fenyletyl)karbamátu a 4-(lH-imidazol-4-ylJpiperidínu. Produkt sa získa vo forme zásady.
Telota topenia: 135-140 °C, /alfa/o 2O= - 114 ° (c=0,01, metanol).
Príklad 9 (zlúčenina č.12a) (S) - 2-/4-( 5-Metyl-lH-iiuidazol-4-yl) piperidín-l-yl/-4-f enyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//l,4/benzoxazín
Táto zlúčenina sa získa postupom opísaným v príklade 2 z
1.1- dimetyletyl-(S)-(2-hydroxy-l-fenyletyl)karbamátu a 4-(5-metyl-líí-imidazol-4-yl) piperidínu. Produkt sa získa vo forme zásady.
Teplota topenia: 206 °C, /alfa/a =!O= + 95,2 ° (c-0,01, metanol).
Príklad 10 (zlúčenina č.12b) (R)-2-/4-( 5-Metyl-lH-imidazol-4-yl)piper.idín-l-yl/-4-fenyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//l,4/benzoxazín
Táto zlúčenina sa získa posupom opísaným v príklade 2 z
1.1- dimetyletyl-(R)-(2-hydroxy-l-fenyletyl)karbamátu a 4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)piperidínu. Produkt sa získa vo forme zásady.
Teplota topenia: 206 °C, /alfa/D ao= - 98,1 ° (c=0,01, metanol).
Príklad 11 (zlúčenina č.14)
2-/4-(1H-Imidazol-4-yl)piperidin-l-yl/-5,6-dihydro-4H-imidazol-/1,5,4-de/chinazolín
11.1. 2-Chlór-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5,4-de/chinazolín
11.1.1. 2-/(2,6-dinitrofenyl)amino/etanol
Do trojhrdlovej banky obsahujúcej 180 ml etanolu sa zavedie 25 g (0,123 mólu) l-chlór-2,6-dinitrobenzénu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu 70 °C, a potom sa ku nej po kvapkách a v priebehu 15 minút pridá 22,3 g (0,365 mólu) etanolamínu a zmes sa mieša pri tejto teplote po dobu 30 minút. Teplota reakčnej zmesi sa potom ponechá vystúpiť na izbovú teplotu a ku zmesi sa pridá 1 liter vody. Produkt sa vykryštalizuje, potom sa odstredí, premyje vodou a vysuší. Získa sa 25 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
Teplota topenia: 77 °C.
11.1.2. 2-/(2,6-diaminofenyl)amino/etanol-dihydrochlorid
18,3 g (0,0805 mólu) 2-/(2,6-dinitrofenyl)amino/etanolu v roztoku obsahujúcom 144 g dihydrátu chloridu cínatého v 146· ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva na olejovom kúpeli na teplotu 80 °C po dobu 15 minút. Reakčná zmes sa ochladí na ľade, a potom sa ku nej pomaly pridá 460 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje trikrát dichlórmetánom. Organické fázy sa zlúčia, vysušia a odparia do sucha. Produkt sa získa vo forme zásady.
Hydrochlorid sa pripraví v zmesi alkoholu a éteru nasýteného chlorovodíkom. Získa sa hydrochlorid, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
Teplota topenia: 195-200 °C.
11.1.3. 1,2,3,4-Tetrahydroch.inazolín-5-amín g (0,104 mólu) 2-/(2,6-diaminofenyl)amino/etanol-dihydrochloridu v 300 ml 62 % roztoku kyseliny bromovodíkovej sa zahrieva na teplotu 160 °C po dobu 3 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu -20 °C a udržuje sa na tejto teplote až do ukončenia kryštalizácie produktu, ktorý sa vysuší pod atmosférou dusíka zmesou metanolu a éteru. Po vyjmutí vodou sa pH zmesi nastaví do alkalickej oblasti koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje zmesou dichlórmetánu a éteru v objemovom pomere 50:50. Extrakt sa vysuší a odparí. Získa sa 11,5 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
11.1.4. 5,6-Dihydro-4H-imidazo/l,5,4-de/chinazolín-2(1H)-on
11,5 g (0,078 mólu) 1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-5-amínu sa v prítomnosti 6,7 g (0,028 mólu) močoviny zahrieva na olejovom kúpeli na teplotu 160 až 165 CTC po dobu dvoch hodín. Získa sa pevný produkt, ktorý sa vyberie 20 ml vody. Zmes sa ochladí na ľade, pevný podiel sa odstredí, premyje vodou a vysuší. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 95:5:0,5. Získa sa 5,5 g produktu, ktorý sa kryštalizuje z etanolu.
Teplota topenia: 206 °C.
11.1.5. 2-Chlór-5,6-4H-imidazo/l,5,4-de/chinazolín g (0,0155 mólu) 5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5,4-de/chinazolín-2(1H)-onu v 60 ml fosforylchloridu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom pod dobu 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha a zvyšok sa postupne vyberie ľadovou vodou a í ) koncentrovaným roztokom amoniaku. Získaná zmes sa potom dvakrát 1 extrahuje éterom, a potom sa organické fázy zlúčia, vysušia a odparia do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia éteru ako elučného činidla. Získa sa 1, 8 g produktu vo forme oleja, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
11.2. 2-/4-(lH-imidazol-4-yl)piperidín-l-yl/-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5, 4-de/ch.inazolín-etadionát (1,5:1)
Použije sa postup opísaný v príklade 1.2., pričom sa ale vychádza z 2-chlór-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5,4-de/chinazolínu a 4-(lH-imidazol-4-yl)piperidínu. Získa sa 0,95 g produktu vo forme zásady. Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi alkoholu a éteru, a potom sa rozpustí v metanole a prevedie na oxalát.
Teplota topenia: 212 °C.
Príklad 12 (zlúčenina č.19) (S)-5-Mety1-2-/4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)piperidín-l-yl/-4,5,
- 6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//l, 4/benzodiazepín-(E)-but-2-en- dionát (2:1)
12.1. (S)-2-Chlór-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-kj/- /1,4/benzodiazepín
12.1.1. (S)-9-amino-3-metyl-3,4-dihydro-lH-l,4-benzodiazepín-2,5-dión
Do Parrovho aparátu sa zavedie 6 g (0,022 mólu) (S)-7-chlór-3-metyl-9-nitro-3,4-dihydro-lH-l,4-benzodiazepín-2,5-diónu, 200 ml vody, 200 ml kyseliny octovej a 0,5 g paládia na uhlí (5 %). Uskutoční sa katalytická hydrogenácia pri teplote 50 °C a tlaku 290 kPa. Iíydrogenačný katalyzátor sa odfiltruje, premyje zmesou kyseliny octovej a vody v objemovom pomere 50:50 a filtrát sa zahustí do sucha. Zvyšok sa vyberie vodou a pH získanej zmesi sa nastaví do alkalickej oblasti uhličitanom sodným. Zmes sa potom mieša po dobu 15 minút, sfiltruje, vysuší a zbaví rozpúšťadla odparením do sucha. Získajú sa 4 g produktu.
Teplota topenia: 320 °C.
12.1.2. (S)-3-Mety1-2,3,4,5.tetrahydro-lH-1, 4-benzodiazepíη-9-amín
14,8 g (0,072 mólu) (S)-9-amino-3-metyl-3,4-dihydro-lH-l,4-benzodiazepín-2,5-diónu v 455 ml dioxánu sa za prítomnosti 17 g lítiumalumíniumhydridu zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 48 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na ľade, a potom sa ku nej pomaly pridá 17 ml vody, 17 ml 5N roztoku hydroxidu sodného a 45 ml vody. Zmes sa mieša po dobu dvoch hodín pri izbovej teplote, sfiltruje a premyje teplým tetrahydrofuránom a dichlórmetánom. Organická fáza sa oddelí a zahustí. Získa sa
12,7 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
12.1.3. (S)-5-Metyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//l,4/-benzodiazepín-2(1H)-on
Ku 12,7 g (0,072 mólu) (S)-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepín-9-amínu sa pridá 300 ml dichlórmetánu a 22,8 ml 4-metylmorfolínu. Reakčná zmes sa potom naleje do roztoku 9,1 ml (0,0072 mólu) trichlórmetylchlórformiátu, ktorý bol predbežne ochladený na ľade. Zmes sa mieša po dobu 10 minút pri teplote 0 a potom ešte 20 minút pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa vyberie 200 ml vody a 34 ml dioxánu. Zmes sa zahrieva na vodnom kúpeli po dobu 45 minút, a potom sa ku nej pridá koncentrovaný roztok amoniaku. Zmes sa ponechá vychladnúť, odstredí sa a pevný podiel sa premyje vodou a vysuší vo vákuu. Získa sa 11,5 g produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
Teplota topenia: 198-203 °C.
12.1.4. (S) -2-chlóror-5-metyl-4,5,6,7-tet.rahydroimidazo-/4,5,1-
-jk//l,4/benzodiazepín
4,55 g (0,22 mólu) (S)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//l,4/bezodiazepín-2(1H)on v 90 ml fosforylchloridu sa zahrieva na olejovom kúpeli na teplotu 130 °C po dobu 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a olejovitý zvyšok sa vyberie teplou vodou. Zmes sa potom mieša po dobu 15 minút, a potom sa ochladí a ku ochladenej zmesi sa pridá koncentrovaný roztok amoniaku. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením do sucha. Získa sa
4,3 g produktu vo forme oleja, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom reakčnom stupni.
12.2. (S)-5-Metyl-2-/4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)piperidín-1-
-yl/-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//l,4/benzodiazepín-(E)-but-2-endioát (2:1)
2,36 g (0,0072 mólu) 4-(5-metyl-lH-imidazlo-4-yl)piperidínu a 1,5 g (0,0071 mólu) (S)-2-chlór-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//l,4/benzodiazepínu v 8 ml izoamylalkoholu sa zahrieva na olejovom kúpeli na teplotu 120 °C po dobu 15 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí a zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučného činidla tvoreného zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 95:5:0,5. Príslušné čisté frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zahustia vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizuje z acetónu. Získa sa 0,4 g produktu vo forme zásady.
Bis-fumarát sa pripraví pridaním kyselinu fumarovej ku zásade v etanole. Produkt sa rekryštalizuje z metanolu. Získa sa 0,4 h produktu vo forme bis-fumarátu.
Teplota topenia: 196-198 °C, /alfa/o 2°= + 1 ° (c=0,01, metanol).
Príklad 13 (zlúčenina č.18) (S )-2-/4-(lH-imidazol-4-yl)piperidín-l-yl/5-metyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//l,4/benzodiazepín-(Z)-but-2-endioát (3:1)
4,9 g (0,0324 mólu) 4-(lH-imidazol-4-yl)piperidínu a 4,3 g (0,0193 mólu) (S)-2-chlór-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo/4, - 5,1-jk//l,4/benzodiazepínu v 15 ml izoamylalkoholu sa zahrieva na olejovom kúpeli na teplotu 120 °C po dobu 12 hodín. .Rozpúšťadlo sa potom odparí a zvyšok sa prečistí na silikagéle za použitia elučného činidla tvoreného zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 93:7:0,7. Čisté frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zahustia vo vákuu a zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z 15 ml vriaceho acetónu. Získané kryštály sa odstredia, premyjú acetónom a vysušia. Získa sa 1,8 g produktu vo forme zásady.
Maleát sa pripraví pridaním kyseliny maleínovej ku zásade v zmesi alkoholu a éteru. Produkt vo frome soli sa rekryštalizuje zo zmesi metanolu a éteru.
Teplota topenia: 132-134 °C, /alfa/o ;ao= + 2 ° (c=0,005, metanol) .
Príklad 14 (zlúčenina č.20) (S )-2-/4-(1H)-Imidazol-4-yl)piperidín-l-yl/-5-metyl-6- (fenyl-mety 1 )-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//l,4/benzodiazepín-(Z) -but-2-endioát (2:1)
Ku suspenzii 0,45 g (0,0013 mólu) (S)-2-/4-(lH-imidazol-4-yl)piperidín-l-yl/-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//1,4/benzodiazepínu v 4,5 ml etanolu obsahujúceho 0,035 g (0,00253 mólu) uhličitanu draselného sa pridá 0,16 g (0,00134 mólu) (brómmety1)benzénu. Zmes sa potom zahrieva na olejovom kúpeli na teplotu 60 °C po dobu 2 hodín, a potom sa zmes zbaví rozpúšťadla odparením do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 95:5:0,5. Získajú sa 3 g produktu vo forme zásady. Bis-maleát sa pripraví pridaním kyseliny maleínovej ku uvedenej zásade v acetóne. Produkt sa odstredí, premyje acetónom a vysuší. Teplota topenia: 160-162 °C, /alfa/D zo= + 1,1 ° (c=0,01, metanol).
Tabuľka
(I)
Č. A Rt T.t.( oC) soľ [a]^° (’)
1 a> u -H 250-255 - -
2 -ch3 231-233 - -
3 o>- -CH2CHj 219-221 - -
4 Qryu -CH(CH3) , 175-177 - -
Č. A R. T.t. ( ’C) sol [a]” (°)
5 O -H 172 mal. (2:1) -
6 QT>- O -CHj 150 mal. (2:1) -
7 O> CM3 -H 148 mal. (2:1) -
7a _ J ' -H 156 mal. (2:1) - 8,8
7b ^^ -H 156 mal. (2:1) + 9,6
8 X/>h3 -CH3 140 mal. (2:1) -
8a 9> — CHj 136-140 mal. (2:1) - 8,3
Č. A R> T.t. ( °C) soľ (Q]ľ (°)
8b -CH; 136-140 mal. (2:1) + 8,6
9 -H 134-185 mal. (2:1) -
10 Q> V CIL; -CH; 239-241 ox. (2:1) -
11a -H 135-140 - + 103,2
11b -H 135-140 - - 114
12a -CH; 206 - + 95,2
12b -CH; 207 - -98,1
Č. A Kt T.t. (’C) soľ (’)
13 -CHj 210-212 fum. (1:1) - 59,9
14 Gr »u -H 212 . ox. (1,5:1) -
15 C<r -CHj 212 ox. (1:1) -
16 00~ AJ -H 200 - -
17 -CHj 130 - -
18 u : Έ CH0 -H 132-134 mal. (3:1) + 2
19 Q> U í H c:<3 --CHj 196-198 fum. (2:1) + 1
Č. A Rt T.t. (’C) soľ (*]* (°)
20 -H 160-162 mal. (2:1) + 1,1
Legenda ku tabuľke:
v stĺpci Soľ (x:y) znamená x molov kyseliny na y molov zásady, pričom neprítomnosť akéhokoľvek údaju znamená, že zlúčenina je vo forme zásady a mal. znamená maleát, fum. znamená fumarát a * ox. znamená oxalát, v stĺpci ,/alfa/^2 c=0,01, metanol s výnimkou zlúčenny č.18, kde c=0,005, pričom neprítomnosť akéhokoľvek údaju znamená, že zlúčenina je vo forme racemátu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podrobili farmakologickým testom, ktoré preukázali ich účinnosť ako účinných látok použiteľných pri terapeutických aplikáciách.
V rámci týchto testov sa zlúčeniny podľa vynálezu testovali s cieľom stanoviť ich schopnosti inhibovať väzbu /3H/quipazínu ku serotoninergným receptorom typu 5-HT prítomným v mozgovej kôre potkanov, pričom sa použil variant metódy opísanej Milburnom a Peroutkom (J.Neurochem, 52, 1787-1792, 1989).
Pri tomto teste sa použijú myšací samčekovia Sprague-Dawley s telesnou hmotnosťou od 150 do 200 g. Tieto pokusné zvieratá sú použité i pri všetkých ostatných testoch. Zvieratám sa odoberie ich mozgová kôra, ktorá sa potom homogenizuje v 20 objemoch (hmotnosť/objem) 25 nM pufra Hepes obsahujúceho chlorid sodný (180 mM), chlorid vápenatý (2,5 mM), chlorid draselný (5 mM) a chlorid horečnatý (1,2 mM) (pH = 7,4) za použitia dezintegračného mlynu Polytron. Po odstredení suspenzie po dobu 10 minút pri 45000 g sa získaná peleta suspenduje v pôvodnom objeme pufra, ktorý prípadne obsahuje 0,05 % produktu Triton X-100, a potom sa uskutoční prvá inkubácia pri teplote 37 °C trvajúca 30 minút. Potom sa uskutočnia ešte dve odstredenia vyššie opísaným spôsobom a finálna peleta sa vyberie 11,7 objemu 25 mM pufru Hepes (pH = 7,4).
Väzba /3H/quipazínu (51,6 - 69,8 Ci/mmól, New England
Nuclear, Boston, Ma, USA) sa stanoví uskutočnením inkubácie 150 1 membránovéj suspenzie s rádioligandom (0,8 nM) vo finálnom objeme 1 ml pri teplote 25 °C po dobu 30 minút a to za neprítomnosti alebo prítomnosti testovanej zlúčeniny. Inkubácia sa uskutočňuje za prítomnosti 0,1 M paroxetínu a 1 M ketánserínu. Nešpecifická väzba sa stanoví za prítomnosti 1 M ondánsetrónu. Po inkubácii sa testovaná zmes zriedi 5 ml ľadového 50 mM pufra Tris-HCl (pH =7,4 pri teplote 0 °C). Membrány sa izolujú filtráciou na filtroch Whatman GF/B, ktoré boli predpreparované 0,05 % polyetylénamínu, a potom sa premyjú tromi 5 ml objemami ľadového 50 mM pufra Tris-HCl.
Rádioaktivita zadržaná na filtroch sa zmeria scintilačnou kvapalinovou spektrometriou s účinnosťou 50 až 60 %.
Výsledky tohoto testu sa vyjadria ako koncentrácia (Cl ) testovanej zlúčeniny, ktorá inhibuje 50 % väzby /3H/qu.ipazínu, pričom sa táto koncentrácia stanoví grafickou alebo matematickou metódou. Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sa pri tomto teste ukázali ako najúčinnejšie, majú hodnotu uvedenej koncentrácie Cl v rozmedzí medzi 0,01 a 10 nM.
*
Zlúčeniny podľa vynálezu vyhodnotenia ich účinku na boli taktiež testované za účelom Bezold-Jarischov reflex, čo je intenzívna bradykardia vyvolaná intravenóznou injekciou serotonínu.
Tento reflex spôsobuje stimuláciu špecifických receptorov 5-HTa nervu blúdivého, ktorý je prirodzeným vagálnym prenášačom nervových podnetov.
Potkaní samčekovia Sprague-Dawley sa anestetizujú uretánom (1 až 25 g/kg intraperitoneálne), a potom sa im meria krvný tlak pomocou katétra umiestneného v krčnej tepne, pričom sa využívajú tlakové impulzy na aktiváciu kardiotachymetra. Pre podanie produktov intravenóznou cestou slúžia dve kanyly zavedené do femorálnych žíl.
• Do grafu sa vynesú krivky dávka/odozva bradykardie vyvolanej injekciou dávok 30 g/kg serotonínu a to pred a po injekcii * testovaných zlúčenín.
Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú pri dávke 1 g/kg podanej intravenózne 75 % bradykardie vyvolanej serotonínom.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež testovali za účelom stanovenia ich afinity voči receptorom 5-HT^ v striatum corpus (žíhané teliesko v mozgu) morčaťa metódou opísanou Grossmanom a kol. Br.J.Pharmacol., (1993), 109, 618-624.
Pokusné morčatá (Hartley, Charles River) s telesnou hmotnosťou od 300 do 400 g sa usmrtia, a potom sa im odoberie mo zog. Uskutoční sa excízia striata corpus a vypreparované telieska sa zmrazia pri teplote -80 °C. V deň testu sa tkanivo rozmrazí pri teplote 4 °C v 33 objemoch 50 mM pufra Hepes-NaOH (pH = 7,4 pri 20 °C) a homogenizuje pomocou dezintegračného mlynu Polytron. Získaný homogenát sa potom odstreďuje po dobu 10 minút pri 48888 g, peleta pevného podielu sa oddelí a suspenduje a znovu odstred’uje za rovnakých podmienok. Finálna peleta pevného podielu sa suspenduje v pufri Hepes-NaOH (30 mg čerstvého tkaniva/ml). Táto membránová suspenzia sa použije ako taká.
100 1 tejto membránovej suspenzie sa inkubuje pri teplote 0 °C po dobu 120 minút za prítomnosti 0,1 nM produktu /H3/GR118808 (špecifická aktivita 80-85 Ci/mmól) vo finálnom objeme 1 ml pufru Hepes-NaOH (50 mM, pH 7,4) a to za prítomnosti alebo neprítomnosti testovaných zlúčenín. Inkubácia sa preruší filtráciou cez filter Whatman GF/B, ktorý bol predbežne preparovaný 0,1 % polyetylamínu, a potom sa každá kyveta prepláchne pri teplote 0 °C 4 ml pufra a tento premývací podiel sa taktiež sfiltruje. Rádioaktivita zadržaná na filtri sa zmeria kvapalným scintilátorom.
Nešpecifická väzba sa stanoví za prítomnosti serotonínu (30 M) .
Špecifická väzba predstavuje 90 % celkovej rádioaktivity zadržanej na filtri.
Pre každú testovanú zlúčeninu sa stanoví procentrická inhibícia špecifickej väzby produktu /3H/GR118808 a potom koncentrácia testovanej zlúčeniny, ktorá inhibuje 50 % uvedenej špecifickej väzby (Cl ).
Hodnoty CI5O zlúčenín podľa vynálezu sa nachádzajú v rozmedzí od 0,02 do 2 M.
Výsledky vyššie uvedených biologických testov ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sú Ugandy serotoinergných receptorov typov 5-ΗΤ.λ a 5-ΗΤλ .
Tieto zlúčeniny je teda možné použiť pre liečenie a prevenciu porúch, pri ktorých sa uplatňujú receptory 5-I-IT a 5-HT*, akými sú pocit nevoľnosti a zvracanie, napríklad po protinádorovom liečení alebo po podaní anestetík, porúch centrálnej nervovej sústavy, akými sú schizofrénia, mánia, úzkosť a depresia, porúch poznania, akými sú senilná demencia alebo predsenilná Alzheimerova choroba, diskynéza, bolesti, migrény a bolestí hlavy, porúch spojených so závislosťou na alkohole a drogách alebo s ich odvykaním, porúch gastrointestinálneho traktu, akými sú dyspepsia, peptický vred, pálenie záhy a nadúvanie, porúch kardiovaskulárneho systému a dýchacích ťažkostí. Tieto zlúčeniny možno taktiež t- použiť na liečenie alebo prevenciu hnačky, iritovateľného trakčníka, ezofagiálneho refluxu, porúch črevnej motoriky, porúch intestinálnej sekrécie, fibróznej kystiky pankreasu, karcinoidného syndrómu a inkontinencie.
Za týmto účelom možno zlúčeniny podľa vynálezu formulovať do všetkých foriem vhodných na perorálne alebo parenterálne podanie, akými sú tablety, dražé, želatínové tobolky, kapsle, pitné alebo injikovateľné suspenzie alebo roztoky, atď., v kombinácii s vhodnými pomocnými látkami, a aplikovať v dávkach umožňujúcich podanie 0,005 až 5 mg/kg účinnej látky 1- až 4-krát denne.

Claims (4)

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I k
(I) v ktorom » R znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú i skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov a * A znamená 5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolín-2-ylovú skupinu alebo 4,5-dihydroimidazo/l,5,4-de//l,4/benzoxazín-2-ylovú skupinu alebo 4-metyl-4,5-dihydroimidazo/l,5,4-de/~ /1,4/bezoxazín-2~ylovú skupinu alebo 4-fenyl-4,5-dihydroimidazo/l ,5,4-de//l,4/benzoxazín-2-ylovú skupinu alebo 4- (fenylmetyl) -4,5-dihydroiniidazo-/l, 5,4-de//l, 4/benzoxazín-2-ylovú skupinu alebo 5-metyl-4,5-dihydroimidazo/l,5,4-de//l,4/benzoxazín-2-ylovú skupinu alebo 5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5,4-de/chinazolín-2-ylovú skupinu alebo
6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-i j/chinolín-2-ylovú skupinu alebo 5-metyl-4,5, &, 7-tetrahydroimidazo/4, 5,1-jk//l,4/benzodiazepín-2-ylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 6 fenylmetylovou skupinou, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
2. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1, vyznačený tým, že sa za tepla v rozpúšťadle uvedie do reakcie derivát všeobecného vzorca II
A-Z (II) v ktorom Z znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, a A má význam uvedený v nároku 1, s piperidínom všeobecného vzorca III (III) v ktorom R má význam uvedený v nároku 1.
3. Liečivo, vyznačené tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1.
4. Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v kombinácii s ľubovoľnou farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou.
SK1194-94A 1993-10-04 1994-10-03 Imidazol-4-yl-piperidine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing them SK119494A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9311771A FR2710915B1 (fr) 1993-10-04 1993-10-04 Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK119494A3 true SK119494A3 (en) 1995-05-10

Family

ID=9451496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1194-94A SK119494A3 (en) 1993-10-04 1994-10-03 Imidazol-4-yl-piperidine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5589476A (sk)
EP (1) EP0646583A1 (sk)
JP (1) JPH07179466A (sk)
KR (1) KR950011435A (sk)
CN (1) CN1109471A (sk)
AU (1) AU7432994A (sk)
CA (1) CA2133491A1 (sk)
CZ (1) CZ241994A3 (sk)
FI (1) FI944600L (sk)
FR (1) FR2710915B1 (sk)
HU (1) HUT71120A (sk)
IL (1) IL111148A0 (sk)
NO (1) NO943682L (sk)
NZ (1) NZ264596A (sk)
PL (1) PL305288A1 (sk)
RU (1) RU94036003A (sk)
SK (1) SK119494A3 (sk)
ZA (1) ZA947710B (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5500423A (en) * 1994-09-09 1996-03-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolines
FR2731708B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
PL325560A1 (en) * 1995-09-18 1998-08-03 Glaxo Group Ltd Inhibitors of 5-ht 3 receptors in treating diskinesis
FR2747678B1 (fr) * 1996-04-22 1998-05-22 Synthelabo Composes derives d'imidazobenzoxazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
FR2753196B1 (fr) * 1996-09-12 1998-10-23 Synthelabo Derives d'indazole tricyclique, leur preparation et leur application en therapeutique
TR200102259T2 (tr) * 1998-08-21 2002-06-21 Novartis Ag Yeni oral formülasyon
IT1303123B1 (it) 1998-10-13 2000-10-30 Rotta Research Lab Derivati basici di benz(e)isoindol-1-oni e pirrolo(3,4-c)chinolin-1-oni ad attivita' 5ht3 antagonista, loro preparazione ed
GB9918425D0 (en) * 1999-08-04 1999-10-06 Novartis Ag Organic compounds
FR2812878B1 (fr) * 2000-08-08 2002-10-11 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
BR0113046A (pt) * 2000-08-08 2003-07-01 Sanofi Synthelabo Derivados de benzimidazol, preparação dos mesmos e aplicação dos mesmos em terapia
FR2816619B1 (fr) * 2000-11-15 2003-01-31 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2816942B1 (fr) * 2000-11-23 2003-05-09 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2816941B1 (fr) * 2000-11-23 2003-01-31 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US20040242635A1 (en) * 2001-03-30 2004-12-02 Painter Rachel J. Encapsulated dyes in cosmetic compositions
WO2003104233A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-18 Altana Pharma Ag 4,5-dihydro-imidazo (4,5,1-ij) quinolin-6-ones derivatives and their use as poly (adp-ribosyl) transferase (parp) inhibitors
EP2970282B1 (en) 2013-03-15 2019-08-21 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015006193A1 (en) 2013-07-08 2015-01-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015081203A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
PT3674302T (pt) 2014-04-23 2023-05-10 Incyte Corp 1h-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6h)-onas e pirazolo[3,4-c]piridin-7(6h)-onas como inibidores das proteínas bet
US9527864B2 (en) 2014-09-15 2016-12-27 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US20170121347A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Incyte Corporation Amorphous solid form of a bet protein inhibitor
KR20240033293A (ko) 2016-06-20 2024-03-12 인사이트 코포레이션 Bet 저해제의 결정질 고체 형태
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4939138A (en) * 1988-12-29 1990-07-03 Sterling Drug Inc. 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl-2,3-dihydropyrrolo(1,2,3-DE)-1,4-benzoxazines
FR2674855B1 (fr) * 1991-04-03 1994-01-14 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
HUT71120A (en) 1995-11-28
JPH07179466A (ja) 1995-07-18
NO943682D0 (no) 1994-10-03
EP0646583A1 (fr) 1995-04-05
CA2133491A1 (en) 1995-04-05
IL111148A0 (en) 1994-12-29
NZ264596A (en) 1995-11-27
FR2710915A1 (fr) 1995-04-14
CZ241994A3 (en) 1995-04-12
PL305288A1 (en) 1995-04-18
RU94036003A (ru) 1996-08-10
ZA947710B (en) 1995-08-10
FI944600L (fi) 1995-04-05
AU7432994A (en) 1995-04-13
KR950011435A (ko) 1995-05-15
NO943682L (no) 1995-04-05
US5589476A (en) 1996-12-31
FI944600A0 (fi) 1994-10-03
CN1109471A (zh) 1995-10-04
HU9402832D0 (en) 1995-01-30
FR2710915B1 (fr) 1995-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK119494A3 (en) Imidazol-4-yl-piperidine derivatives, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP2225227B1 (de) 1&#39;,3&#39;-Dihydrospiro[imidazolidin-4,2&#39;-inden]-2,5-dione und 1,3-dihydrospiro[inden-2,3&#39;]-pyrrole als CGRP Antagonisten
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
SK822002A3 (en) New compounds
CA2354606C (en) Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof
EP0607864B1 (en) Tricyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementic
EP1562945A1 (en) 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
AU721102B2 (en) 1H-pyrido{3,4-b}indole-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics
SK34196A3 (en) Piperidine derivatives, preparation method thereof, piperidine derivatives as medicaments and pharmaceutical compositions containing these derivatives
EP0655451B1 (en) Tetracyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementia
AU643135B2 (en) 1-(pyrido(3,4.b)-1,4-oxazinyl-4-YL)-1H-indoles, intermediates and a process for their preparation, and their use as medicaments
AU2002230098B2 (en) Heterocyclic compounds and cognitive enhancers comprising the same as effective components
US5100891A (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds
RU2284325C2 (ru) Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
CA2142700C (en) 3-oxo-pyrido(1,2-a)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1,2-a)benzimidazole-5-carboxyl derivatives useful in treating central nervous system disorders
CZ139298A3 (cs) Amidinové a isothiomočovinové deriváty jako inhibitory synthasy oxidu dusičného
SK103193A3 (en) Piperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives
US5756501A (en) Saturated and unsaturated pyridazino 4,5-B! indolizines useful as antidementia agents
SK113399A3 (en) Quinoxalinediones
JPH0597845A (ja) 縮合ジアゼピノン及びこれらの化合物を含む薬剤
US5514700A (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent b!indoles, compositions and use
AU597936B2 (en) Tetracyclic quinazolin derivatives
EP0743946A1 (en) 5ht2b receptor antagonists condensed indoles
RU2081117C1 (ru) Производные лактама или их физиологические приемлемые соли или сольваты
JPH03258781A (ja) チオピラノ〔２，３―ｂ〕インドール誘導体及びこれを含有する医薬