SK1162003A3

SK1162003A3 - Method for injection moulding moulded bodies consisting of (meth)acrylate copolymers

Info

Publication number: SK1162003A3
Application number: SK116-2003A
Authority: SK
Inventors: Hans-Ulrich Petereit; Thomas Beckert; Manfred Assmus; Werner Hoss; Wolfgang Fuchs; Hartmut Schikowsky
Original assignee: Roehm Gmbh
Priority date: 2001-06-05
Filing date: 2002-05-08
Publication date: 2004-01-08
Also published as: BR0205512A; BG107512A; MXPA03001061A; US20040104501A1; DE50206478D1; KR100854256B1; US20100239666A1; PL358720A1; EP1392485A1; HUP0300757A2; CA2418316C; KR20030022359A; CA2418316A1; PL202610B1; HU225242B1; HUP0300757A3; CY1105141T1; JP2004519370A; EP1392485B1; SK287705B6

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu výroby tvarovaných teliesok vstrekovaním a týchto tvarovaných telies.

Doterajší stav techniky (Met)akrylátové kopolyméry, ktoré obsahujú monoméry s kvartérnymi amóniovými skupinami, napríklad trimetylamóniumetylmetakrylát-chlorid, a ich použitie na retardujúce obaly liečiv sú už dávno známe (napríklad z EP-A 181 515 alebo z DE-PS 1 617 751). Spracovanie sa uskutočňuje v organickom roztoku alebo vo forme vodnej disperzie, napríklad postrekovaním jadier liečiv alebo aj bez rozpúšťadla v prítomnosti klzných látok nanášaním v tavenine (viď EP-A 0 727 205).

EP 0 704 207 A2 opisuje termoplastic'ké umelé hmoty na obaly liečiv rozpustné v črevnej šťave. Jedná sa pri tom o kopolyméry zložené zo 16 až 40 % hmotn. kyseliny akrylovej alebo kyseliny metakrylovej, 30 až 80 % hmotn. metylakrylátu a 0 až 40 % hmotn. iných alkylesterov kyseliny akrylovej a/alebo kyseliny metakrylovej.

V tomto príklade sa príslušné kopolyméry roztavia pri

160 °C a po prídavku 6 % hmotn. glycerolmonostearátu sa zmiešajú. Zmes sa rozláme a rozomelie na prášok. Prášok sa naplní do tlakovej komory pretláčacej formy a pri 170 °C sa pod tlakom 15 MPa vstrekuje cez otvor široký 0,5 mm do dutiny formy. Po ochladení sa získajú mierne nepriehľadné, tenkostenné kapsuly na liečivá bez bubliniek. Zvláštne opatrenia na odstránenie nízkovrúcich zložiek bezprostredne pred spracovaním vstrekovaním sa nezverejňujú.

Preto sa považovalo za potrebné poskytnutie spôsobu, ktorý umožňuje spracovávať vstrekovaním známe (met)akrylátové kopolyméry, ktoré obsahujú monoméry s kvartérnymi amóniovými skupinami. Týmto spôsobom sa majú získať tvarované telieska, ktoré majú retardujúce vlastnosti a spĺňajú vysoké mechanické požiadavky, a preto sa môžu používať napríklad ako kapsuly (kapsuly s vrchnáčikmi), ktoré slúžia ako schránky na peletizované farmaceutické účinné látky.

Podstata vynálezu

Táto úloha sa rieši pomocou spôsobu výroby tvarovaných teliesok vstrekovaním s týmito stupňami postupu:

a) roztavenie a zmiešanie (met)akrylátového kopolyméru, ktorý sa skladá z 85 až 98 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Ci~ až Cs-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 15 až 2 % hmotn. (met)akrylátových i . monomérov s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku, s 10 až 25 % hmotn. zmäkčovadla a 10 až 50 % hmotn. antiadhézneho prostriedku a/alebo 0,1 až 3 % hmotn. odformovacieho prostriedku a poprípade s ďalšími farmaceutický zvyčajnými prísadami alebo pomocnými látkami a/alebo jednou alebo viacerými farmaceutickými účinnými látkami,

b) odplynenie zmesi pri teplote aspoň 120 °C, čím sa obsah nízkovrúcich zložiek s tlakom pár aspoň 190 kPa pri teplote 120 °C zníži na nanajvýš 0,5 % hmotn. a

c) vstrekovanie odplynenej zmesi pri teplote 80 až 160 °C do formy vstrekovacieho zariadenia a vybratie získaného tvarovaného telieska z formy.

Pomocou spôsobu podľa vynálezu možno získať nové vstrekované tvarované telieska, ktoré spĺňajú vysoké požiadavky na mechanickú pevnosť.

Spôsob výroby tvarovaných teliesok pomocou vstrekovania podľa vynálezu sa rozdeľuje na stupne postupu a), b) a c).

Stupeň postupu a)

Roztavenie a zmiešanie (met)akrylátového kopolyméru, ktorý sa skladá z 85 až 98 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Ci~ až C₄-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 15 až 2 % hmotn. (met)akrylátových monomérov s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku, s 10 až 25 % hmotn. zmäkčovadla a 10 až 50 % hmotn. antiadhézneho prostriedku a/alebo 0,1 až 3 % hmotn. odformovacieho prostriedku a poprípade s ďalšími farmaceutický zvyčajnými prísadami alebo pomocnými látkami a/alebo jednou alebo viacerými farmaceutickými účinnými látkami.

Údaje v % hmotn. sa pri tom vzťahujú vždy na (met)akrylátový kopolymér. Roztavenie (met)akrylátového kopolyméru, ktorý je vo forme granulátu alebo prášku, sa prednostne uskutočňuje v extrudéri pri teplote približne 70 až 140 °C. Pri tom sa môžu zapracovať súčasne alebo za sebou v ľubovoľnom poradí antiadhézne prostriedky a/alebo odformovacie prostriedky a zmäkčovadlo. To platí äj pre poprípade obsiahnuté ďalšie farmaceutický obvyklé pomocné látky alebo prísady a poprípade obsiahnutú farmaceutickú účinnú látku.

(Met)akrylátový kopolymér

Vhodné (met)akrylátové kopolyméry sú známe napríklad z EP-A 181 515 alebo z DE-PS 1 617 751. Jedná sa o nezávisle od pH vo vode rozpustné alebo napučiavajúce polyméry, ktoré sú vhodné na obaly liečiv. Ako jeden z možných spôsobov výroby možno uviesť blokovú polymerizáciu v prítomnosti iniciátora tvoriaceho radikály, rozpusteného v zmesi monomérov. Polymér sa môže taktiež vyrábať aj roztokovou alebo zrážacou polymerizáciou. Polymér sa týmto spôsobom môže vyrobiť vo forme jemného prášku, ktorý sa môže pri blokovej polymerizácii získať mletím a pri roztokovej a zrážacej polymerizácii napríklad sušením rozprašovaním.

(Met)akrylátový kopolymér sa skladá z 85 až 98 Gew.-% radikálovo polymerizovaných Ci~ až Cí-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a 15 až 2 % hmotn. (met)ákrylátových monomérov s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku.

Prednostnými Ci~ až C₄-alkylesťermi kyseliny akrylovej alebo metakrylovej sú metylakrylát, etylakrylát, butylakrylát, bytylmetakrylát a metylmetakrylát.

Ako (met)akrylátový monomér s kvartérnymi amóniovými skupinami sa uprednostňuje najmä 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chlorid.

Vhodný kopolymér môže byť zložený napríklad z 50 až 70 % hmotn. metylmetakrylátu, 20 až 40 % hmotn. etylakrylátu a 7 až 2 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu.

Konkrétne vhodný kopolymér obsahuje 65 % hmotn. metylmetakrylátu, 30 % hmotn. etylakrylátu a 5 % hmotn. 2-trimetylamóniumetylmetakrylát-chloridu (typ EUDRAGIT® RS).

Ďalší vhodný (met)akrylátový kopolymér sa môže skladať napríklad z 85 až menej ako 93 % hmotn. Ci~ až C4~alkyl~ esterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a z viac ako 7 až 15 % hmotn. (met)akrylátového monoméru s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovou zvyšku. Také (met)akrylátové monoméry sú bežné na trhu a už dlho sa používajú na retardujúce obaly.

Obzvlášť vhodný kopolymér obsahuje napríklad 60 % hmotn. metylmetakrylátu, 30 % hmotn. etylakrylátu a 10 % hmotn. 2-trimethylamóniumetylmetakrylát-chloridu (typ EUDRAGIT® RL).

Zmesi (Met)akrylátový kopolymér sa nachádza v zmesi so zmäkčovadlom a antiadhéznym prostriedkom a/alebo odformovacím prostriedkom. Zmes môže poprípade obsahovať o sebe známym spôsobom prídavné ďalšie farmaceutický obvyklé pomocné látky a/alebo farmaceutický účinnú látku.

β

Prídavok zmäkčovadla spôsobuje nižšiu krehkosť tvarovaných teliesok. Tým sa znižuje podiel polámaných tvarovaných teliesok po vybratí z formy. Bez zmäkčovadiel je podiel bezchybne vybratých tvarovaných teliesok pri väčšine zmesí spravidla približne 85 %. Po pridaní zmäkčovadiel sa môže podiel odpadu pri vyberaní z formy znížiť tak, že výťažky sa môžu najčastejšie celkom zvýšiť na 95 až 100 %.

Látky vhodné ako zmäkčovadlá majú spravidla molekulovú hmotnosť 100 až 20 000 a obsahujú jednu alebo viac hydrofilných skupín v molekule, napríklad hydroxyskupiny,· esterové skupiny alebo aminoskupiny. Vhodné sú citráty, ftaláty, sebakáty a ricínový olej. Príkladmi vhodných zmäkčovadiel sú alkylestery kyseliny citrónovej, estery glycerolu, alkylestery kyseliny ftalovej, alkylestery kyseliny sebakovej, estery sacharózy, estery sorbitolu, dibutylsebakát a polyetylénglykoly 4 000 až 20 000. Prednostnými zmäkčovadlami sú tributylcitrát, trietylcitrát, acetyltrietylcitrát, dibutylsebakát a dietylsebakát. Používané množstvá sú 10 až 25 % hmotn., prednostne 12 až 22 % hmotn. a obzvlášť prednostne 12 až 18 % hmotn. vzhladom na (met)akrylátový kopolymér.

Antiadhézne prostriedky:

Antiadhézne prostriedky sa môžu v zmesi nachádzať samotné alebo spolu s odformovacím prostriedkom. Antiadhézne prostriedky v zmesi majú nasledovné vlastnosti: majú velký špecifický povrch, sú chemicky inertné, sú dobre sypké a jemnozrnné. Na základe týchto vlastností sa dajú výhodne v tavenine homogénne rozdeliť a znižujú lepivosť polymérov, ktoré obsahujú ako funkčné skupiny velmi polárne komonoméry. Antiadhézne prostriedky môžu byť prítomné v množstve 1 až 50, prednostne 10 až 40 % hmotn. vzhladom na kopolymér.

Príkladom antiadhéznych prostriedkov sú: oxid hlinitý, oxid horečnatý, kaolín, mastenec, kyselina kremičitá (Aerosil), síran bárnatý, sadze a celulóza.

Odformovacie prostriedky:

Odformovacie prostriedky sa môžu v zmesi nachádzať samotné alebo spolu s antiadhéznymi prostriedkami. Odformovacie prostriedky sa musia pridávať v množstve 0,1 až 3, prednostne 0,2 až 2,5 % hmotn. vzhladom na kopolymér.

V protiklade k antiadhéznym prostriedkom majú odformovacie prostriedky tú vlastnosť, že znižujú priľnavosť medzi tvarovaným výliskom a povrchom nástroja, v ktorom sa tvarovaný výlisok vyrába. Tým sa umožňuje vyrábať tvarované výlisky, ktoré sa nelámu a nedeformujú sa geometricky. Odformovacie prostriedky sú väčšinou čiastočne znášanlivé alebo neznášanlivé s polymérmi, v ktorých sú obzvlášť účinné. V dôsledku čiastočnej znášanlivosti alebo neznášanlivosti sa prejavuje pri vstrekovaní taveniny do dutiny formy migrácia do rozhrania prechodu medzi stenou nástroja a tvarovaným výliskom. Aby mohli odformovacie prostriedky obzvlášť výhodne migrovať, musí byť teplota topenia odformovacieho prostriedku o 20 °C až 100 °C nižšia ako teplota spracovania polyméru.

Príkladmi odformovacich prostriedkov sú: estery mastných kyselín alebo amidy mastných kyselín, alifatické karboxylové kyseliny s dlhým reťazcom, mastné alkoholy a ich estery, montánny vosk alebo parafínový vosk a mydlá kovov, najmä glycerolmonostearát, stearylalkohol, behenoylglycerol, cetylalkohol, kyselina palmitová, kyselina stearová, karnaubský vosk, včelí vosk atď.

Aditíva alebo pomocné látky:

Zmes môže obsahovať 0 až 100 % hmotn. farmaceutický obvyklých aditív alebo pomocných látok vzhľadom na (met)akrylátový kopolymér.

Tu možno uviesť napríklad stabilizátory, farbivá, antioxidanty, zmáčadlá, pigmenty, leštivá atď. Slúžia predovšetkým ako pomocné prostriedky spracovania a majú zaistiť spoľahlivý a reprodukovateľný spôsob výroby a taktiež dobrú stabilitu pri dlhodobom skladovaní.

Ďalšími pomocnými látkami v zmysle vynálezu sú napríklad aj polyméry. Zmes môže obsahovať 0 až 20 % hmotn. ďalšieho polyméru alebo kopolyméru vzhľadom na (met)akrylátový kopolymér.

Na riadenie uvoľňovania účinnej látky môže byť v jednotlivých prípadoch výhodné primiešanie ďalších polymérov. Podiel ďalšieho polyméru v zmesi však nie je vyšší ako 20 % hmotn., prednostne je nanajvýš 10 % hmotn., najmä 0 až 5 % hmotn. vzhľadom na (met)akrylátový kopolymér.

Príkladmi takých ďalších polymérov sú polyvinylpyrolidón/ polyvinylalkoholy, katiónové (met)akrylátové kopolyméry metylmetakrylátu a/alebo etylakrylátu a 2-dimetylaminoetylmetakrylátu (EUDRAGIT® E 100), soli karboxymetylcelulózy, hydroxyprôpylcelulóza (HPMC), neutrálne (met)akrylátové kopolyméry metylmetakrylátu a etylakrylátu (sušina z EUDRAGIT® NE 30 D) , kopolyméry metylmetakrylátu a butylmetakrylátu (PLASTOID® B) . Vhodné sú aj aniónové (met)akrylátové kopolyméry, ktoré obsahujú 40 až 100, prednostne 45 až 99, najmä 85 až 95 % hmotn. radikálovo polymerizovaných Ci~ až C4-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo metakrylovej a až 60, prednostne 1 až 55, najmä 5 až 15 % hmotn. (met)akrylátových monomérov s aniónovou skupinou v alkylovom zvyšku.

Vhodné sú napríklad neutrálne (met)akrylátové kopolyméry skladajúce sa z 20 až 40 % hmotn. etylakrylátu a 60 až 80 % hmotn. metylmetakrylátu (typ EUDRAGIT® NE).

Ďalej sú vhodné aniónové (met)akrylátové kopolyméry skladajúce sa zo 40 až 60 % hmotn. kyseliny metakrylovej a 60 až 40 % hmotn. methylmetakrylátu alebo 60 až 40 % hmotn. etylakrylátu (typ EUDRAGIT® L alebo EUDRAGIT® L 100-55).

Vhodné sú aj aniónové (met)akrylátové kopolyméry skladajúce sa z 20 až 40 % hmotn. kyseliny metakrylovej a 80 až 60 % hmotn. metylmetakrylátu (typ EUDRAGIT® S) .

Osobitne vhodné sú (met)akrylátové kopolyméry skladajúce sa z 10 až 30 % hmotn. metylmetakrylátu, 50 až 70 % hmotn. metylakrylátu a 5 až 15 % hmotn. kyseliny metakrylovej (typ EUDRAGIT® FS).

Farmaceutická účinná látka

Zmes môže obsahovať 0 až 200 % hmotn. jednej alebo viacerých farmaceutický účinných látok vzhľadom na (met)akrylátový kopolymér. Majú sa pri tom použiť také farmaceutický účinné látky, ktoré sa pri teplote spracovania nerozkladajú.

Liečivá (farmaceutický účinné látky) použité v zmysle vynálezu sú určené na to, aby sa používali na alebo v ľudskom alebo zvieracom tele na:

1. liečenie, zmiernenie, prevenciu alebo diagnózu chorôb, bolesti, telesných defektov alebo chorobných ťažkostí,

2. umožnenie rozpoznania podstaty, stavu alebo funkcií tela alebo duševných stavov,

3. nahradenie účinných látok alebo telesných tekutín, vytvorených ľudským alebo zvieracím telom,

4. na zabránenie, odstránenie alebo zneškodnenie pôvodcov choroby, parazitov alebo cudzorodých látok alebo

5. ovplyvnenie podstaty, stavu alebo funkcií tela alebo duševných stavov.

Obvyklé liečivá možno nájsť v encyklopédiách, napríklad v „Rote Liste alebo v „Merck Index.

Podía vynálezu sa môžu použiť všetky účinné látky, ktoré spĺňajú žiadaný terapeutický účinok v zmysle vyššie uvedenej definície a majú dostatočnú stabilitu, ako aj schopnosť prenikať cez kožu.

Dôležitými príkladmi (skupinami a jednotlivými látkami) bez nároku na úplnosť sú tieto:

analgetiká, antialergiká, antiarytmiká, antibiotiká, chemoterapeutiká, antidiabetiká, antidotá, antiepileptiká, antihypertoniká, antihypotoniká, antikoagulanciá, antimykotiká, antiflogistiká, beta-receptorové blokátory, antagonisty kalcia a ACEinhibítory, broncholytiká/antiastmatiká, cholinergiká, kortikoidy (interné), dermatiká, diuretiká, inhibítory enzýmov, enzýmové prípravky a transportné proteíny, expektoranciá, geriatriká, prostriedky proti dne, prostriedky proti chrípke, hormóny a ich inhibítory, hypnotiká/sedatíva, kardiaká, látky znižujúce hladinu lipidov, hormóny prištítnej žľazy/regulátory metabolizmu kalcia, psychofarmaká, pohlavné hormóny a ich inhibítory, spazmolytiká, sympatolytiká, sympatomimetiká, vitamíny, prostriedky na liečenie rán, cytostatiká.

Stupeň spôsobu b) (Met)akrylátový kopolymér má pred spracovaním prakticky vždy obsah nizkovrúcich zložiek s tlakom pár aspoň 190 kPa pri 120 °C vyšší ako 1 % hmotn. a väčšinou vyšší ako 2 % hmotn. Pri nizkovrúcich zložkách sa jedná hlavne o vodu, ktorá sa absorbuje z vlhkosti vzduchu.

Stupeň spôsobu b) sa týka odplynenia zmesi zo stupňa spôsobu a) pri teplote aspoň 120 °C, prednostne aspoň 125 až 155 °C a obzvlášť prednostne pri 130 až 140 “C, čím sa obsah nizkovrúcich zložiek s tlakom pár aspoň 190 kPa pri teplote 120 °C zníži na nanajvýš 0,5 % hmotn., prednostne na nanajvýš 0,2 % hmotn., obzvlášť prednostne na nanajvýš 0,1 % hmotn. Tým sa môže zabrániť tomu, aby počas vstrekovania v stupni postupu c) dochádzalo k nežiaducemu náhlemu odplyneniu, ktoré by viedlo k tvorbe bublín alebo speneniu vo vznikajúcom tvarovanom teliesku, ktoré by bolo potom nepoužitelné.

Pretože (met)akrylátový kopolymér má teplotu skleného prechodu v rozsahu 50 °C, nemôžu sa nízkovrúce zložky odstrániť jednoduchým sušením pri zvýšenej teplote, ktorým by sa kopolymér pri tom nežiaducim spôsobom spekával alebo poťahoval filmom.

Z toho dôvodu sa stupeň odplynenia b) uskutočňuje prednostne extruzívnym sušením v extrudéri s odplyňovacou zónou alebo pomocou odplynenia vo vstrekovacom zariadení s predradeným odplyňovacím otvorom. Odplynený extrudát získaný extruzívnym sušením v extrudéri s odplyňovacou zónou sa privádza priamo do vstrekovacieho zariadenia, poprípade do vstrekovacej formy. Pri odplynení vo vstrekovacom zariadení s predradeným odplyňovacím otvorom sa uskutočňuje odplynenie v prednej komore pred vtlačením taveniny plastu do vstrekovacej formy.

Zmes sa môže bezprostredne privádzať do taviacej formy vstrekovacieho zariadenia alebo prednostne sa môže najskôr ochladiť a granulovať. Skladovanie granulátu by sa malo uskutočňovať za podmienok, ktoré zachovávajú nízku opätovnú absorpciu vody, teda napríklad len krátkodobo a/alebo za suchých podmienok uskladnenia.

Stupeň postupu c)

Vstrekovanie odplynenej zmesi pri teplote 80 až 160 °C, prednostne pri teplote 90 až 150 °C, obzvlášť prednostne pri teplote 115 až 145 °C do formy vstrekovacieho zariadenia a vybratie získaného tvarovaného telieska z formy. Teplotný údaj označuje maximálnu dosiahnutú teplotu v najhorúcejšej zóne použitého vstrekovacieho zariadenia.

Termoplastické spracovanie sa uskutočňuje o sebe známym spôsobom pomocou vstrekovacieho lisu pri teplote v rozpätí od 80 do 160 °C, najmä od 100 do 150 °C a pri tlaku 6 až 40 MPa, prednostne od 8 do 12 MPa.

Teplota formy je primerane nižšia ako teplota skleného prechodu použitého (met)akrylátového kopolyméru, napríklad o približne 40 °C až 80 °C, napríklad nanajvýš o 30 alebo nanajvýš 20 °C, takže daná zmes už po krátkom čase po vstrekovaní tuhne vo forme a hotové tvarované teliesko sa môže vybrať, poprípade oddeliť od formy.

Tvarované telieska sa môžu z dutiny vstrekovacej formy vyberať bez zlomenia a majú rovnomerný, kompaktný bezchybný povrch. Tvarované teliesko sa vyznačuje mechanickou zaťažitelnosťou, poprípade pružnosťou a pevnosťou.

Vykazuje najmä pevnosť v ohybe rázom podľa ISO 179, meranú na skúšobných telesách aspoň 15 kJ/m², prednostne aspoň 18 kJ/m², obzvlášť prednostne aspoň 20 kJ/m².

Tvarová stabilita za tepla VST (A10), meraná na skúšobných telesách podľa ISO 306 je približne od 30 °C do 60 °C.

Tvarované telieska získané podľa vynálezu môžu mať napríklad formu kapsuly, časti kapsuly, napríklad polovice kapsuly alebo kapsuly s vrchnáčikom, ktorá slúži ako schránka na farmaceutickú účinnú látku. Napríklad sa môžu plniť účinné látky obsiahnuté v spojivách vo forme peliet a potom sa obidve časti kapsuly spoja zlepením, zvarením laserom, ultrazvukom, poprípade mikrovlnami alebo pomocou západkového spojenia.

Podľa tohto spôsobu sa môžu podľa vynálezu navzájom kombinovať kapsuly aj z odlišného materiálu (napríklad zo želatíny, hydrolyzovaného škrobu, HPMC alebo iných metakrylátov). Tvarované teliesko môže byť teda aj časťou dávkovacej jednotky.

Možné sú aj iné formy, ako napríklad formy tabliet alebo šošoviek. Pri tom zmes, ktorá sa používa na vstrekovanie, už obsahuje farmaceutickú účinnú látku. V konečnej forme je účinná látka čo naj rovnomernejšie rozdelená v kryštalickom stave (tuhá disperzia) alebo rozpustená v amorfnom stave (tuhý roztok).

Tvarované telieska

Na základe stupňa spôsobu b) majú vytláčané tvarované telieska získané v stupni spôsobu c) aspoň bezprostredne po výrobe velmi nízky obsah vody. Obsah vody meratelný podlá metódy „Karí Fischer na skúšobných telesách je menší ako 0,5 % hmotn. Neskoršie zmeny obsahu vody napríklad v dôsledku dlhšieho skladovania tvarovaných teliesok vo vlhkej atmosfére nie už sú pre tento vynález podstatné, pretože nízky obsah nízkovrúcich zložiek s tlakom pár aspoň 190 kPa pri 120 °C, čím sa v prvom rade má označiť voda, je potrebný hlavne na nerušený priebeh stupňa spôsobu c).

Mierou kvality získaného tvarovaného telieska je takzvané číslo zásaditosti. Číslo zásaditosti sa definuje podobne ako číslo kyslosti. Udáva, kolko mg hydroxidu draselného (KOH) je ekvivalentných zásaditým skupinám v 1 g polyméru. Stanovuje sa potenciometrickou titráciou podľa Ph. Eur. 2.2.20 „Potentiometric Titration alebo USP<541>. Ako návažok sa berie množstvo, ktoré zodpovedá 1 g kopolyméru s 10 % hmotn. trimethylamóniumetylmetakrylát-chloridu, rozpustí sa v zmesi 96 ml ľadovej kyseliny octovej a 4 ml. čistenej vody a titruje 0,lN kyselinou chloristou proti octanu ortuťnatému (prídavok 5 ml 5% roztoku v ľadovej kyseline octovej). Pri termickom poškodení polyméru v zmesi klesá číslo zásaditosti v porovnaní so zmesou, ktorá nie je termicky zaťažovaná.

Rozdiely v čísle zásaditosti väčšie ako 0,5 môžu už naznačovať termické poškodenia. Pri takom poškodení sa treba obávať, aby sa retardujúce vlastnosti nezmenili neprijateľným spôsobom.

Podľa spôsobu podlá vynálezu sa dajú získať vytláčané tvarované telieska, ktoré môžu priamo obsahovať farmaceutickú účinnú látku alebo napríklad môžu vo forme kapsuly uzatvárať neskôr naplnenú farmaceutickú účinnú látku.

Príkladmi náplne do tvarovaných teliesok (kapsúl) alebo aj vhodných účinných látok na zapracovanie do tvarovaných teliesok sú: kyselina acetylsalicylová, ranitidín, simvastatin, enalapril, fluoxetin, amlodipin, amoxicilin, sertalín, nifidipín, ciprofloxacín, acyklovir, lovastatín, epoetín, paroxetín, kaptopril, nabumetón, granisetrón, cimetidín, tikarcilin, triamteren, hydrochlórotiazid, verapamil, paracetamol, deriváty morfínu, topotekan alebo farmaceutický používané soli.

Formulácia podľa vynálezu je vhodná na podávanie ľubovoľných farmaceutických účinných látok, ktoré sa majú uvoľňovať najmä v tenkom a/alebo hrubom čreve, a najmä takých, ktoré sa môžu výhodne podávať v retardovanej forme, ako sú antidiabetiká, analgetiká, antiflogistiká, antireumatiká, antihypotoniká, antihypertoniká, psychofarmaká, trankvilizéry, antiemetiká, svalové relaxanciá, glukokortikoidy, prostriedky na liečenie ulceróznej kolitídy alebo Crohnovej choroby, antialergiká, antibiotiká, antiepileptiká, antikoagulanciá, antimykotiká, antitusíva, prostriedky na liečenie artériosklerózy, diuretiká, enzýmy, inhibítory enzýmov, prostriedky na liečenie dny, hormóny a ich inhibítory, srdcové glykozidy, imunterapeutiká a.cytokíny, laxanciá, látky znižujúce hladinu lipidov, antimigreniká, prípravky obsahujúce minerálne látky, otologiká, antiparkinsoniká, prostriedky na liečenie štítnej žlazy, spazmolytiká, inhibítory agregácie trombocytov, vitamíny, cytostatiká a inhibítory metastáz, fytofarmaká, chemoterapeutiká a aminokyseliny.

Príkladmi vhodných účinných látok sú akarbóza, βreceptorové blokátory, nesteroidné antireumatiká, srdcové glykozidy, kyselina acetylsalicylová, virostatiká, aklarubicín, acyklovir, cisplatin, aktinomycín, a- a β(dmeprazol, alopurinol, ambroxol, amlodipín, amitryptylín, azatioprín, balsalazid, , diazepam buprenorfin, alprostadil, metotrexát, amoxicilin, beklometazón, bicalutamid, diazepam a deriváty bufexamak, buprenorfín, metadón, soli, horečnaté soli, kandesartan, cefalosporíny, cetirizín, kyselina kyselina urzodeoxycholová, teofylin a trypsíny, cimetidín, klaritromycín, klindamycín, klobutinol, klonidin, kofeín, vitamín D a deriváty vitamínu , amantadín, S-aminosalicylová, atenolol, bezafibrát, budesonid, , draselné kaptopril, sympatomimetiká, prostaglandíny kyselina anastrozol, betahistín, diazepamu, vápenaté soli karbamazepín, chenodeoxycholová, deriváty teofylínu, kyselina klavulánová, kotrimoxazol, kodeín,

D, kolestyramin, kyselina kromoglycínová, kumarin a deriváty kumarínu, cysteín, cytarabín, cyklofosfamid, cyklosporin, cyproterón, cytarabín, dapiprazol, desogestrel, desonid, dihydralazin, diltiazem, námelové alkaloidy, dimenhydrinát, dimetylsulfoxid, dimetikon, dipyridarnoi, domperidón a dompe r idano vé doxylamín, glyŕozidové inhibítory, epoetínové irinotekan, fenytoín, makrolidové gestagén deriváty, dapiprazol, antibiotiká, efedrín, morfínaný, orlistat, doxorubicín, diklofenak, dopamín, doxazosín, benzodiazepíny, , desipramín, ekonazol, ACEepinefrin, epoetin a antagonisty kalcia, peptidové antibiotiká, sildenafil, topiramát, a estrogénové deriváty, deriváty, testosterón a a androgénové deriváty fenofibrát, felodipín, inhibítory, androgén etofibrát, famotidín, gyrázové fluorouracil, fluvastatín, kyselina gentamicín, r

etofylín, fenofibrát, flukonazol, fluoxetin, folitropín, fusidová, ginkgo, ako glibenklamíd glukagón, glycerol _r goserelín, haloperidol, glycerolové inhibítory heparín a hydralazín deriváty, imipramín, jód hydroxyzin, indoramín, izokonazol, itrakonazol, lansoprazol, kyselina’ lipoová a deriváty kyseliny lipoovej, enalapril, deriváty, modafinil, riluzol, risedronát, antibiotiká, estrogén a gestagénové testosterónové deriváty, etenzamid, etoposid, fentanyl, fludarabín, flurbiprofén, ibuprofén, formoterol, fosfomicín, galopamil, ganciklovir, ľubovník bodkovaný, < orálne antidiabetiká, deriváty, glutatión, hormóny hypotalamu, guanetidín, halofantrin, deriváty, kyselina hyalurónová, chlórotiazid a hydrochlórotiazidové idarubicín, ifosfamid, inzulín, interferóny, jód a jódové izoprenalín, glucitol a glucitolové ketokonazol, ketoprofén, ketotifén, levodopa, levometadón, hormóny štítnej žľazy, lisinopril, etofenamát, famciklovir, fentikonazol, flunarizín, flutamid, furosemid,.

gemfibrozil, , močovinové deriváty glukozamin a glukozaminové deriváty, gyrázy, heparinové , hydrosalicyláty, indometacín, deriváty, deriváty, lacidipín, lisurid, lofepramin, lomustin, loperamid, loratadín, maprotilín, mebendazol, mebeverín, meklozín, kyselina mefenámová, mefloquín, meloxikam, mepindolol, meprobamát, meropenem, mesalazín, mesuximid, metamizol, metotrexát, metoklopramid mikonazol, mizolastín, metformín, metixén, mianserín, mitomycin, , pupalka narkotin, nifedipin, nimustin, metylfenidát, , metoprolol, minocyklin, moexipril nalbufin, neostigmin, niflumová, adrenalín a metylprednizolón, metronidazol, minoxidil, misoprostol, , morfín a morfínové deriváty naloxón, nicergolín, nimodipín, adrenalínové tilidin, naproxén, nicetamid, nimorazol, deriváty, ofloxacin, norfloxacín, olanzapín, oxaceprol, pantoprazol, penicilíny, petidín dvoj ročná, natamycín, kyselina nisoldipín, novaminsulfón, noskapín, nystatín, omeprazol, omokonazol, ondansetron, oxikonazol, oxymetazolín, paroxetín, penciklovir, orálne pentifylín, . pentoxifylín, perfenazín, fenazón, feniramín, deriváty kyseliny fenytoín, pimozid, pirenzepín, piribedil, prazosín, prokaín, propyfenazón, quinapril, rezerpín, ropinirol, rutozidové / · fenylbutazón, piracetam, pravastatin, propranolol, proxyfylín, < ranitidin, risperidón, ruskogenín, salbutamol, salmeterol, sertindol, sertralión, kyselina spaglumová, spirapril, quetiapín, reproterol, ritonavir, rutozid taliolol, teniposid, terfenadin, olsalazín, oxacilín, paracetamol, pentazocín, rastlinné extrakty barbiturovej, piperazín, pramipexol, propiverín, protiónamid, ramipril, rifampicín, roxitromycín, sabadilla, ; sertakonazol, sitosterol, sotalol, spektinomycín, spiramycín, stavudín, streptomycín, sukralfát, sulfónamidy, sulfasalazín, sulpirid, sumatriptan, suxametóniumchlorid, taurolidín, terazosín, • tertatolol, skopolamín, silikáty, temazepam, terbutálin, tetracyklíny, pindolol, piroxikam, promazín, prostaglandíny, quinaprilát, rib.avarín, roxatidín, deriváty, selegilín, simvastatín, sparfloxacin, spironolaktón, sufentanil, sulbaktám, sultamicilín, sultiam, takrolimus, takrín, tazarotén, terbinafin, tamoxifén, tenoxikam, terlipresin, tetryzolín, fenotiaziny, priopiónovej, tioguanin, tolbutamid, torasemid, traridolapril, triamcinolón teobromín, teofylín, butizín, tiamazol, tiagabín, tiaprid, deriváty kyseliny , timolol, tiropramid, tolnaftát, tiotepa, tiklopidín tioxolón, r

tinidazol, tizanidin, tolperisón, tramadol, trapidil, deriváty, trifluridin, trimetoprim, triprolidin, trifosfamid, troxerutin, tulobuterol, kyselina· urzodeoxycholová kyselina viagra, viloxazin, vinorelbin, xipamid, zolpidem, tolkapón, antiestrogény, tranylcypromín, triamcinolónové trifluperidol, tripelennamin, trometamol, tropalpin, tyrotricin, urapidil, chenodeoxycholová, valaciklovir, vankomycin, vekuróniumchlorid, verapamil, vidarabin, vigabatrin, vinkamin, vinkristin, visdesin, viquidil, warfarin, xantinolnikotinát, zalcitabin, zidovudin, zolmitriptan, zotepin a podobne.

tiokonazol, tolazolín, topotekan, tramazolín, trazodón, triamteren, trimipramín, tromantadin, tyramín, , kyselina valproová, venlafaxin, vinblastín, vinpocetín, zafirlukast, zoplikón,

Príkladmi obzvlášť prednostných účinných látok sú analgetiká, ako je napríklad tramadol alebo morfín, prostriedky na liečenie ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby, ako. je napríklad kyselina 5-aminosalicylová, kortikosteroidy, ako je napríklad budesonid, inhibítory protónovej pumpy, ako je napríklad omeprazol, virostatiká, ako je napríklad acyklovir, prostriedky znižujúce hladinu lipidov, ako je napríklad simvastatín alebo pravastatín, H2blokátory, ako je napríklad ranitidín alebo famotidín, antibiotiká, ako je napríklad amoxicilín a/alebo kyselina klavulanová a ACE-inhibítory, ako je napríklad enalapril alebo amlodipín.

Účinné látky sa môžu používať v prípade potreby aj vo forme svojich farmaceutický prijateľných solí alebo derivátov a v prípade chirálnych účinných látok sa môžu používať opticky aktívne izoméry aj racemáty alebo zmesi diastereoizomérov. V prípade potreby môžu kompozície podľa vynálezu obsahovať aj dve alebo viac farmaceutických účinných látok.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Porovnávací príklad 1 (príliš vysoká teplota)

Odplynenie a výroba zmesi (kompoundu)

Do 10 1 miešacej nádoby z ušľachtilej ocele sa naváži 3,25 kg granulátu EUDRAGIT® RL 100 a 1,0 kg mastenca a potom sa zmes 5 minút mieša v balančnej miešačke.

Vyrobená zmes sa vložila do dvojzávitovkového extrudéra typu 30.34 (od firmy Leistritz) , aby sa vyrobila zmes (kompound) podľa vynálezu. Nameraná taviaca teplota mala hodnotu 140 °C a frekvencia závitovky 120 otáčok/min. Za dĺžkou 50 % z celkovej dĺžky dvojzávitovkového extrudéra sa cez otvor v obložení valca pomocou membránového čerpadla ako zmäkčovadlo pridával trietylcitrát v množstve, ktoré zodpovedá 15 % vzhľadom na množstvo kopolyméru. Za miešacou zónou na homogenizáciu zmesi sa uskutočnilo odplynenie cez odplyňovací otvor vo valci extrudéra. Pomocou dýzy na konci extrudéra sa vyformovali štyri pásy z extrudéra, stiahli cez ochladený plech a narezali na granulát. V získanoňi granuláte sa titráciou podľa Karla Fischera stanovil obsah vody 0,09 % hmotn.

Vstrekovanie

Získaná zmes (kompound) sa vložila do lievika vstrekovacieho lisu (Arburg Allrounder 250-125) a vstrekovaním sa vytvárali tvarované telieska. Vo vstrekovacom lise sa nastavili nasledovné hodnoty teploty: zóna 1 (vťahovacia zóna): 70 °C, zóna 2: 120 °C, zóna 3: 160 °C, zóna 4: 160 °C, zóna 5 (dýza): 130 °C, vstrekovací tlak 6 MPa, dodatočný tlak: 5 MPa, náporový tlak 0,5 MPa, teplota nástroja: 17 °C (ochladený).

Ako tvarované teliesko sa vstrekovaním vyrobila platnička s rozmermi 65 x 40 x 1 mm. Mohli sa vyrábať platničky bez šmúh s bezchybným hladkým povrchom. Platničky sa dali bez ťažkostí vyberať z formy a boli geometricky stabilné. Kvôli vysokej teplote však treba počítať s poškodením polyméru..

Porovnávací príklad 2 (bez zmäkčovadla)

Odplynenie

Výroba sa uskutočňovala ako v príklade 1, ale bez prídavku trietylcitrátu ako zmäkčovadla.

Vstrekovanie

Uskutočnilo sa ako v príklade 1. V zóne 3 a 4 sa . teplota nastavila na 120 °C.

Výsledok: Nedali sa vyrobiť žiadne geometricky vytvarované a pravidelné tvarované telieska. Príčinou je príliš malá tekutosť polyméru EUDRAGIT® RL 100.

Príklad 3 (podľa vynálezu) Odplynenie a výroba zmesi (kompoundu)

Výroba sa uskutočňuje ako v príklade 1.

Vstrekovanie

Získaná zmes (kompound) sa vložila do lievika vstrekovacieho lisu (Arburg Allrounder 250-125) a vstrekovaním sa vytvárali tvarované telieska. Vo vstrekovacom lise sa však v zóne 3 a v zóne 4 nastavila teplota 120 °C. Ako tvarované teliesko sa vstrekovaním vyrobila platnička 65 x 40 x 1 mm. Mohli sa vyrábať platničky bez šmúh s bezchybným hladkým povrchom. Platničky sa dali bez ťažkostí vyberať z formy a boli geometricky stabilné.

Pri získaných tvarovaných telieskach sa stanovilo číslo zásaditosti. Číslo zásaditosti sa definuje podobne ako číslo kyslosti. Udáva, kolko mg hydroxidu draselného (KOH) je ekvivalentných zásaditým skupinám v 1 g polyméru. Stanovuje sa potenciometrickou titráciou podía Ph. Eur. 2.2.20 „Potentiometric Titration alebo USP<541>. Ako návažok sa berie množstvo, ktoré zodpovedá 1 g EUDRAGIT® RL 100, rozpustí v zmesi 96 ml ladovej kyseliny octovej a 4 ml čistenej vody a titruje 0,lN kyselinou chloristou proti octanu ortuťnatému (prídavok 5 ml 5% roztoku v ľadovej kyseline octovej).

Ako výsledok sa získalo číslo zásaditosti 23,1 (mg KOH/g polyméru). Tento výsledok sa ukazuje ako porovnateľne dobrý v porovnaní s polymérom EUDRAGIT® RL 100 termicky nezaťaženým spracovaním vstrekovaním s číslom zásaditosti 22,9.

Porovnávací príklad 4: (bez antiadhézneho a odformovacieho prostriedku)

Odplynenie a výroba zmesi (kompoundu)

Gravimetrickým dávkovacím zariadením sa do vťahovacej zóny dvojzávitovkového extrudéra privádzalo 10 kg EUDRAGIT® RL 100 za hodinu. Pri frekvencii 120 otáčok/min sa granulát vťahoval do extrudéra a plastifikoval. Nastavená teplota bola 140 °C.

Za dĺžkou 50 % z celkovej dĺžky dvojzávitovkového extrudéra je do obloženia valca vložený otvor, cez ktorý sa pričerpáva pomocou membránového čerpadla trietylcitrát v množstve 20 % hmotn. vzhladom na množstvo polyméru.

Za miešacou zónou na homogenizáciu zmesi sa uskutočňovalo odplynenie cez ďalší odplyňovací otvor v obložení valca. Pomocou dýzy na konci extrudéra sa vyformovali štyri pásy, stiahli cez ochladený plech a narezali na granulát. V získanom granuláte sa titráciou podlá Karla Fischera stanovil obsah vody 0,1 %.

Vstrekovanie

Získaná zmes (kompound) sa vložila do lievika vstrekovacieho lisu (Arburg Allrounder 250-125) a vstrekovaním sa vytvárali tvarované telieska. Vo vstrekovacom lise sa však v zóne 3 a v zóne 4 nastavila teplota 140 °C. Ako tvarované teliesko sa vstrekovaním vyrobila platnička 65 x 40 x 1 mm.

Ako tvarované teliesko sa vstrekovaním vyrobila platnička 65 x 40 x 1 mm. Už po dvoch vstreknutiach do formy sa zistila zvýšená lepivosť výliskov so sťaženým oddeľovaním od formy, takže pokus sa musel prerušiť.

Porovnávací príklad 5 (príliš vysoká teplota)

Odplynenie a výroba zmesi (kompoundu) z odplynenej zmesi podľa príkladu 1, obsahujúcej EUDRAGIT® RL 100.

Vstrekovanie

Získaná zmes (kompound) sa vložila do lievika vstrekovacieho lisu (Arburg Allrounder 250-125) a vstrekovaním sa vytvárali tvarované telieska. Vo vstrekovacom lise sa však v zóne 3 a v zóne 4 nastavila teplota 170 °C. Ako tvarované teliesko sa vstrekovaním vyrobila platnička 65 x 40 x 1 mm. Mohli sa vyrábať platničky bez šmúh s bezchybným hladkým povrchom. Platničky sa dali bez ťažkostí vyberať z formy a boli geometricky stabilné. Pri získaných tvarovaných telieskach sa metódou opísanou v príklade 3 pomocou potenciometrie stanovilo číslo zásaditosti. Ako výsledok sa získalo číslo zásaditosti 22,3 (mg KOH/g polyméru). Na porovnanie sa skúšal polymér EUDRAGIT® RL 100 nezaťažený termicky spracovaním vstrekovaním. Ako výsledok sa získalo číslo zásaditosti 22,9. Táto hodnota môže úzko súvisieť s presnosťou analýzy, naznačuje však problémy termického rozkladu nad 160 °C. Najmä pri nepretržitej prevádzke treba aj pri tejto teplote rátať so silnejším poškodením.

Príklad 6 (podľa vynálezu)

Odplynenie a výroba zmesi (kompoundu)

Do 10 1 miešacej nádoby z ušľachtilej ocele sa naváži

3,25 kg granulátu EUDRAGIT® RL 100 a 1,0 kg mastenca a potom sa zmes 5 minút mieša v balančnej miešačke.

Vyrobená zmes sa vložila do dvojzávitovkového extrudéra typu 30.34 (od firmy Leistritz), aby sa vyrobila zmes (kompound) podľa vynálezu. Nastavená taviaca teplota mala hodnotu 140 °C a frekvencia závitovky 120 otáčok/min. Za dĺžkou 50 % z celkovej dĺžky závitovky extrudéra sa cez otvor v obložení valca pomocou membránového čerpadla ako zmäkčovadlo pridával trietylcitrát v množstve, ktoré zodpovedá 20 % celkového množstva. Za miešacou zónou na homogenizáciu zmesi sa uskutočnilo odplynenie otvor v obložení valca.

cez ďalší vyformovali štyri pásy, a narezali na granulát.

Pomocou dýzy na konci stiahli cez ochladený

V získanom granuláte sa titráciou extrudéra sa plech podľa K.arla Fischera stanovil obsah vody nižší ako 0,1 %.

Vstrekovanie

Získaná zmes (kompound) sa vložila do lievika vstrekovacieho lisu (Arburg Allrounder 250-125) a vstrekovaním sa vytvárali tvarované telieska. Vo vstrekovacom lise sa však v zóne 3 a v zóne 4 nastavila teplota 120 °C. Ako tvarované teliesko sa vstrekovaním vyrobila platnička .65 x 40 x 1 mm. Mohli sa vyrábať platničky bez šmúh s bezchybným hladkým povrchom. Platničky sa dali bez ťažkostí vyberať z formy a boli geometricky stabilné.

Príklad 7 (podľa vynálezu)

Odplynenie a výroba zmesi (kompoundu)

Do miešačky z ušľachtilej ocele sa naváži 3,25 kg granulátu EUDRAGIT® RL 100, 3,25 kg granulátu EUDRAGIT® RS

100 a 0,03 kg kyseliny stearovej a potom sa zmes 5 minút mieša v balančnej miešačke.

Vyrobená zmes sa vložila do dvojzávitovkového extrudéra typu 30.34 (od firmy Leistritz), aby sa vyrobila zmes (kompound) podlá vynálezu. Nastavená taviaca teplota mala hodnotu 140 °C a frekvencia závitovky 120 otáčok/min. Za 50 % z celkovej dĺžky závitovky extrudéra sa cez otvor v obložení valca pomocou membránového čerpadla ako zmäkčovadlo pridával trietylcitrát v množstve, ktoré zodpovedá 10 % celkového množstva. Za miešacou zónou na homogenizáciu zmesi sa uskutočnilo odplynenie cez ďalší otvor v obložení valca. Pomocou dýzy na konci extrudéra sa vyformovali štyri pásy, stiahli cez ochladený plech a narezali na granulát.

V získanom granuláte sa titráciou podlá Karla Fischera stanovil obsah vody 0,15 %.

Vstrekovanie

Získaná zmes (kompound) sa vložila do lievika vstrekovaciého lisu (Arburg Allrounder 250-125) a vstrekovaním sa vytvárali tvarované telieska. Vo vstrekovacom lise sa však v zóne 3 a v zóne 4 nastavila teplota 140 °C. Ako tvarované teliesko sa vstrekovaním vyrobila platnička 65 x 40 x 1 mm.

Ako tvarované teliesko sa vstrekovaním vyrobila platnička 65 x 40 x 1 mm. Mohli sa vyrábať platničky bez šmúh s bezchybným hladkým povrchom. Platničky sa dali bez ťažkostí vyberať z formy a boli geometricky stabilné.

Príklad 8 (podlá vynálezu)

Odplynenie a výroba zmesi (kompoundu)

Do 10 1 miešacej nádoby z ušľachtilej ocele sa naváži

3,25 kg granulátu EUDRAGIT® RL 100 a 0,01 kg kyseliny stearovej a potom sa zmes 5 minút mieša v balančnej miešačke.

Vyrobená zmes sa vložila do dvojzávitovkového extrudéra typu 30.34 (od firmy Leistritz), aby sa vyrobila zmes (kompound) podľa vynálezu. Nastavená taviaca teplota mala hodnotu 140 °C a frekvencia závitovky 120 otáčok/min. Za 50 % z celkovej dĺžky závitovky extrudéra sa cez otvor v obložení valca pomocou membránového čerpadla ako zmäkčovadlo pridával trietylcitrát v množstve, ktoré zodpovedá 12,5 % celkového množstva. Za miešacou zónou na homogenizáciu zmesi sa uskutočnilo odplynenie cez ďalší otvor v obložení valca. Pomocou dýzy na konci extrudéra sa vyformovali štyri pásy, stiahli cez ochladený plech a narezali na granulát.

V získanom granuláte sa titráciou podľa Karla Fischera stanovil obsah vody 0,13 %.

Vstrekovanie

Mohli sa vyrábať platničky bez šmúh s bezchybným hladkým povrchom. Platničky sa dali bez ťažkostí vyberať z formy a boli geometricky stabilné.

Príklad 9 (podľa vynálezu)

Odplynenie a výroba zmesi (kompoundu)

Do 10 1 miešacej nádoby' z ušlachtilej ocele sa naváži

3,25 kg granulátu EUDRAGIT® RS 100 a 0,003 kg kyseliny stearovej a potom sa zmes 5 minút mieša v balančnej miešačke.

Vyrobená zmes sa vložila do dvojzávitovkového extrudéra typu 30.34 (od firmy Leistritz) , aby sa vyrobila zmes (kompound) podlá vynálezu. Nastavená taviaca teplota mala hodnotu 140 °C a frekvencia závitovky 120 otáčok/min. Za 50 % z celkovej dĺžky závitovky extrudéra sa cez otvor v obložení valca pomocou membránového čerpadla ako zmäkčovadlo pridával trietylcitrát v množstve, ktoré zodpovedá 10 % celkového množstva. Za miešacou zónou na homogenizáciu zmesi sa uskutočnilo odplynenie cez ďalší otvor v obložení valca. Pomocou dýzy na konci extrudéra sa vyformovali štyri pásy, stiahli cez ochladený plech a narezali na granulát.

V získanom granuláte sa titráciou podlá Karla Fischera stanovil obsah vody 0,04 %.

Vstrekovanie

Mohli sa vyrábať platničky bez šmúh s bezchybným hladkým povrchom. Platničky sa dali bez ťažkosti vyberať z formy a boli geometricky stabilné.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby tvarovaných teliesok vstrekovaním s týmito stupňami postupu:

a) roztavenie a zmiešanie (met)akrylátového kopolyméru, ktorý sa skladá z 85 až 98 % hmotn. radikálovo polymérizovaných Οχ- až C₄-alkylesterov kyseliny akrylovej alebo ipetakrylovej a 15 až 2 % hmotn. (met) akrylátových monomérov s kvartérnou amóniovou skupinou v alkylovom zvyšku, s 10 až 25 % hmotn. zmäkčovadla a 10 až 50 % hmotn. antiadhézneho prostriedku β/alebo 0,1 až 3 % hmotn. odformovacieho prostriedku a poprípade ďalšími farmaceutický zvyčajnými prísadami alebo pomocnými látkami a/alebo jednou alebo viacerými farmaceutickými účinnými látkami,

b) odplynenie zmesi pri teplote aspoň 120 °C, čím sa obsah nízkovrúcich zložiek s tlakom pár aspoň 190 kPa pri teplote 120 °C zníži na nanajvýš 0,5 % hmotn. a

c) vstrekovanie odplynenej zmesi pri teplote 80 áž 160 °C do formy vstrekovacieho zariadenia a vybratie získaného tvarovaného telieska z formy.
2. Spôsob podlá nároku 1, vyznačuj úci sa tým, že stupeň odplynenia b) sa uskutočňuje extruzívnym sušením v. extrudéri s odplyňovacou zónou alebo odplynením vo vstrekovacom zariadení s predradeným odplyňovacím otvorom.
3. Vstrekovaním odliate tvarované teliesko vyrobitelné spôsobom pódia nároku 1 alebo 2.
4. Tvarované teliesko podľa nároku 3, vyznaču j úce sa t ý m , že má rázovú húževnatosť podľa ISO 179 aspoň 1,5 KJ/m².
5. Tvarované teliesko podľa nároku 3 alebo ^vyznačujúce sa 't ý m , že priamo obsahuje jednu alebo viac farmaceutických účinných látok alebo sú tieto v tvarovanom teliesku uzavreté.
6. Tvarované teliesko podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že sa jedná o kapsulu, v ktorej je uzavretá jedna alebo viac farmaceutických účinných látok.
7. Tvarované teliesko podľa jedného alebo viacerých nárokov 3 až 6, vyznačujúce sa tým, že toto tvarované teliesko je súčasťou väčšej liekovej formy alebo je v nej obsiahnuté.
8. Tvarované teliesko podľa jedného alebo viacerých nárokov 3 až 7,vyznačujúce sa tým, že jedna alebo viac farmaceutických účinných látok, ktoré sú priamo obsiahnuté alebo uzavreté v tvarovanom teliesku, sa môžu retardujúcim spôsobom uvoľňovať vo zvieracom alebo ľudskom gastrointestinálnom trakte.
9. Tvarované teliesko podľa jedného alebo viacerých nárokov 3 až 8, vyznačujúce sa tým, že farmaceutickou účinnou látkou priamo obsiahnutou alebo uzavretou v tvarovanom teliesku je kyselina acetylsalicylová, rantidin, simvastatín, enalapril, fluoxetin, amlodipin, amoxicilín, sertalin, nifidipín, ciprofloxacín, acyklovir, lovastatin, epoetin, paroxetin, captopril, nabumetón, granisetrón, cimetidin, tikarcilin, triamteren, hydrochlórtiazid, verapamil, paracetamol, deriváty morfinu, topotekan alebo farmaceutický používané soli.