SI9300146A

SI9300146A - Postopki in intermediati za pripravo 2-substituiranih benzaldehidov

Info

Publication number: SI9300146A
Application number: SI9300146A
Authority: SI
Inventors: Kerry Joseph Gombatz; Michael Anthony Forth; Jerome Francis Hayes; Michael Barry Mitchell; Stephen Alexander Smith
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1992-03-25
Filing date: 1993-03-25
Publication date: 1993-12-31
Also published as: HU9402743D0; MA22843A1; MX9301626A; CN1078229A; IL105128A0; KR950701310A; TW267157B; WO1993019033A1; CA2132639A1; NO943548D0; ZA932049B; EP0643682A1; FI944413L; JPH07507060A; AU3967993A; HUT70046A; EP0643682A4; FI944413A0; NO943548L

Description

SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION

Postopki in intermediati za pripravo 2-substituiranih benzaldehidov

Področje izuma

Predloženi izum se nanaša na nove intermediate in postopke za pripravo uporabnih intermediatov v sintezi farmacevtsko aktivnih sredstev.

Ozadje

2-substituirani benzaldehidi so uporabni intermediati za pripravo farmacevtsko aktivnih spojin. Npr. različne spojine, ki so levkotrienski antagonisti in so uporabne pri zdravljenju astme, lahko pripravimo iz 2-substituiranih benzaldehidov s splošno formulo (la):

R.

(Ia)

A

4r kjer je:

R_x (LV^-iTVM;

a O ali 1;

b 3 ali 14;

c O do 1;

sta L in T neodvisno žveplo, kisik ali CH₂; in je M C^-alkil, etinil, trifluorometil, izopropenil, furanil, tienil, cikloheksil ali fenil, v danem primeru mono substituiran z Br, Cl, CF₃, C_M-alkilom, C_M-alkoksi, metiltio ali trifluorometiltio;

sta R2 in A neodvisno izbrana izmed H, CF₃, C₁₄-alkila, C₁₄-alkoksi, F, Cl, Br, J, OH, NO₂ ali NH_?;

ali sta R_; in A H, in je R₂ (L)_a-(CH2)_b-(T)_c-M, kjer so a, b, c, L, T in M kot je definirano zgoraj.

Takšne spojine so opisane npr. v U.S. patentu 4,820,719, U.S. patentu 4,874,792 in EP-A 0 296 732, katerih opisi so tu notri vključeni kot referenca. Torej sta v teh patentih opisana dva splošna postopka za pripravo 2-substituiranih benzaldehidov:

1) s paladijem katalizirana adicija substituirane 1-alkinilne spojine k 2-halobenzladehidu povzroči pripajanje, da zagotovimo 2-(l-alkinil)benzaldehid neposredno in

2) 2-metoksi-benzojsko kislino lahko pretvorimo v 2-(2-metoksi-fenil)-4,4-dimetiloksozolin in obdelamo z alkilnim ali aralkilnim Grignardovim reagentom, da pripravimo ustrezen 2-(2-alkil fenil)-4,4-dimetil-oksazolin ali 2-(2-aralkil fenil)-4,4dimetil-oksazolin (naknadno obdelamo 2-substituiran oksazolin z metil jodidom, reduciramo z natrijevim borohidridom in z naknadno kislinsko hidrolizo proizvedemo ustrezen 2-substituiran benzaldehid). Zadnji postopek temelji na postopkih, ki jih je opisal Meyers et al., J. Org. Chem.,· 43, 1372 (1978). Podobne postopke za pripravo 2-substituiranih benzaldehidov je opisal Perchonock et al., J. Med. Chem. 28,1145 (1985). V splošnem so v teh postopkih uporabljani reagenti, ki funkcionalno nadomestijo substituente na arilnem obroču.

Znani so tudi postopki za dodajanje orto substituenta k arilnemu obroču, tako da napravimo arilni obroč nukleofilen. Org. Reactions, 26, 43-61 (1979) opisuje, da določene funkcionalne skupine, ki vsebujejo dušikove heteroatome in so vezane na fenilne obroče, lahko stabilizirajo fenilni obroč, glede na litiacijo prednostno v orto položaju. Litiirano mesto lahko nato obdelajo s primernim elektrofilnim reagentom, da izvedejo substitucijo. Funkcionalne skupine, ki so tu navedene kot posebno učinkovite za ta namen, so mono- ali di-alkilamidi, amini, Ν,Ν-dialkilhidrazoni, imidazolini in oksazolini. De Silva et al., Tetrahedron Lett., 5107 (1978) opisuje ortolitiacijo benzamida z uporabo sek-butillitij a in diizopropilamina, in Trecourt et al., J. Org. Chem. 53, 1367 (1988) opisuje orto-litiacijo 2-metoksi-piridina z metillitijem in katalitsko količino diizopropilamina. Za arilkarbimine pa je opisano, da imajo omejeno sintezno uporabo zaradi svoje tendence, da so podvrženi reakciji na azometenski vezi in α-deprotonaciji. Glej Org. Reactions, 26, 57-58 (1979). Zeigler et al., J. Org. Chem., 41, 1564 (1976) opisuje, da lahko arilkarbimine inducirajo, da poteče orto-litiacija, če je prisoten soseden eterski substituent.

Poleg stega je opisano, da lahko metilne skupine litiirajo, če so nameščene v orto položaju benzamidov, 2-fenil imidazolinov in 2-fenil oksozolinov. Tako Watanabe et al., J. Org. Chem., 49, 742 (1984) opisuje podaljšanje verige preko orto-toluamida v sintezi izokumarinov; Gschwend, et al., J. Org. Chem. 40, 2008 (1975) opisuje podaljšanje benzilne verige preko litiacije 2-(o-tolil) oksazolinov; in Houlihan, U.S. patent 4,100,165 opisuje kondenzacijo dilitiiranega 2-(o-tolil)imidazolina z estri in acil halidi.

Trenutni postopki za sinteze 2-substituiranih benzaldehidov v smislu predloženega izuma uporabljajo drage reagente ali postopke z večimi koraki, kar naredi te postopke nezanimive za komercialno pripravo 2-substituiranih benzaldehidov. Potemtakem obstaja potreba po učinkovitem alternativnem postopku za pripravo 2-substituiranih benzaldehidov.

Povzetek izuma

Predmet predloženega izuma je zagotoviti nov in učinkovit postopek za pripravo spojin s formulo (Ib):

R.

(Ib) kjer:

sta Lj in L₂ neodvisno CH₂CH₂, CH=CH ali C=C;

je q 0 do 8;

so p, r in s neodvisno 0 ali 1;

je T O, S, CH₂, CH=CH, C=C; in je Z C₁₄-alkil, etinil, trifluorometil, izopropenil, furanil, tienil, cikloheksil ali fenil,¹danem primeru mono substituiran s CF₃, C_M-alkilom, Cj^-alkoksi, metiltio ali tri fluoro- metiltio; in sta R₂ in A neodvisno H, CF₃, C_M-alkil, F, Cl, Br ali J.

Ena značilnost predloženega izuma je postopek za pripravo spojine s formulo:

O

R, (Ib) kjer so A, Rj, R₂, L_r L₂, q, p, r, s, T in Z kot je definirano zgoraj za formulo (Ib), ki vključuje presnovitev spojine s formulo:

N-R₃ (III) kjer:

sta R₂ in A kot je definirano zgoraj v formuli (Ib); je R₃ C₁₆-alkil, C_{3 6}-cikloalkil; (CH₂)_t-fenil ali N(R’)₂; je R’ C₁₆-alkil, C_{3 6}-cikloalkil ali (CH₂)₍-fenil; in je t 0 ali 1;

z bazo in spojino s formulo:

X-CH₂-(Lj)_p-(CH₂)_q-(L₂)_r-CH₂-(T)_s-Z (IV) kjer:

so L_p L₂, p, q, r, s, T in Z kot je definirano zgoraj za formulo (Ib) in je X zamenljiva skupina;

in obdelava njenega produkta s kislino.

Druga značilnost predloženega izuma je nov intermediat s formulo (II):

kjer:

so Rp R₂ in A kot je definirano za formulo (Ib);

je R₃ C^-alkil, C_{3 6}-cikloalkil, (CH₂)_t-fenil ali N(R’)₂;

je R’ ₆-alkil, C_{3 6}-cikloalkil ali (CH₂)_t-fenil; in je t 0 ali 1.

Druga značilnost predloženega izuma je postopek za pripravo novega intermediata s formulo (II), ki vključuje presnovitev spojine s formulo (III):

kjer so A, R₂ in R₃ kot je definirano za formulo (II); z bazo in spojino s formulo (IV):

^^-(^)^(^-(^)^^-(^-7 (IV) kjer:

so Lp L₂, p, q, r, s, T in Z kot je definirano zgoraj za formulo (Ib) in je X zamenljiva skupina.

Še druga značilnost predloženega izuma je izboljšan postopek za pripravo spojine s formulo (II), ki vključuje dodajanje katalitske količine organskega amina k reakcijski zmesi pred dodatkom baze.

Še ena značilnost predloženega izuma je izboljšan postopek za pripravo spojine s formulo (II), ki vključuje dodajanje natrijevega ali kalijevega alkoksida k reakcijski zmesi.

Druga značilnost predloženega izuma je izboljšan postopek za pripravo spojine s formulo (II), ki vključuje vodenje reakcije znotraj določenega temperaturnega območja.

Natančen opis izuma

Predloženi izum se nanaša na uporabne intermediate in postopek za pripravo spojin s formulo (Ib):

kjer:

je R_x sta L_x in L₂ neodvisno CH₂CH₂, CH=CH ali CsC; je q 0 do 8;

so p, r in s neodvisno 0 ali 1;

je T O, S, CH₂, CH=CH, C^C; in je Z C_M-alkil, etinil, trifluorometil, izopropenil, furanil, tienil, cikloheksil ali fenil v danem primeru mono substituiran s CF₃, C^-alkilom, C^-alkoksi, metiltio ali trifluorometiltio; in sta R₂ in A neodvisno H, CF₃, C_{x 4}-alkil, F, Cl, Br ali J, ki vključuje presnovitev spojine s formulo:

N-R,

CH₃ (III) kjer:

sta R₂ in A kot je definirano zgoraj;

je R₃ C_x_₆-alkil, C_{3 6}-cikloalkil, (CH₂)_t-fenil ali N(R’)₂; je R’ C_{x 6}-alkil, C_{3 6}-cikloalkil ali (CH₂)_t-fenil; in je t 0 ali 1;

z bazo in spojino s formulo:

^-(LJp-^-^-C^-^-Z (IV) kjer:

so L_p L₂, p, q, r, s, T in Z kot je definirano zgoraj; in je X zamenljiva skupina;

in obdelavo njenega produkta s kislino.

Potemtakem se predloženi izum nanaša na nove intermediate s formulo (II):

N-R₃

R.

(II) kjer:

sta Lj in L₂ neodvisno CH₂CH₂, CH=CH ali C=C;

je q 0 do 8;

so p, r in s neodvisno 0 ali 1;

je T O, S, CH₂, CH=CH, C=C; in je Z C^-alkil, etinil, trifluorometil, izopropenil, furanil, tienil, cikloheksil ali fenil v danem primeru mono substituiran s CF₃, C₁₄-alkilom, C_M-alkoksi, metiltio ali trifluorometiltio;

sta R₂ in A neodvisno H, CF₃, C_{3 4}-alkil, F, Cl, Br ali J;

je R₃ C₁.₆-alkil, C₃.₆-cikloalkil, (CH₂),-fenil ali N(R’)₂;

je R’ Cj ₆-alkil, C_{3 6}-cikloalkil ali (CH₂)_t-fenil; in je t O ali 1.

Primerno je Z fenil in sta Lj in L₂ CH₂CH₂.

Primerno je R₃ t-butil.

Primerno so p, r in s 1.

Primerno je q 0-2.

Primerno je T CH₂ ali C=C.

Prednostna spojina je N-[2-(8-feniloktil)fenil)-metilen]-l,l-dimetiletanamin.

Nove intermediate s formulo (II) pripravimo s postopkom, ki vključuje presnovitev spojine s formulo (III):

kjer:

sta R₂ in A neodvisno H, CF₃, C_M-alkil, F, Cl, Br ali J; je R₃ Cj.₆-alkil, C₃₆-cikloalkil, (CH₂)_ffenil ali N(R’)₂; je R’ Cj ₆-alkil, C_{3 6}-cikloalkil ali (CH₂)_t-fenil; in je t 0 ali 1;

z bazo in spojino s formulo (IV):

X-CH₂-(Lj)_p-(CH₂)_q-(L₂)_r-CH₂-(T)_s-Z (IV) kjer:

sta Lj in L₂ neodvisno CH₂CH₂, CH=CH ali CsC;

je q 0 do 8;

so p, r in s neodvisno 0 ali 1;

jeT O,S,CH₂, CH=CHaliC^C; in je Z Cj ₄-alkil, etinil, trifluorometil, izopropenil, furanil, tienil, cikloheksil ali fenil, v danem primeru mono substituian s CF₃, C_M-alkilom, C^-alkoksi, metiltio ali trifluorometiltio; in je X zamenljiva skupina.

V prednostni izvedbi se predloženi izum nanaša na postopek za pripravo spojine s formulo (Ib), ki vključuje presnovitev spojine s formulo (III) z bazo in spojino s formulo (IV), in obdelavo reakcijske zmesi s kislino. Tako v prednostni izvedbi, celotno konverzijo dosežemo v eni sami reakcijski posodi, brez izolacije vmesnega produkta. Ta postopek uporablja zlahka razpoložljive materiale in poteče v učinkovitem dobitku v minimalnem številu stopenj postopka.

Spojine s formulo (III) so hidrazoni in imini ali Schiffove baze in jih običajno pripravimo s katerimkoli sredstvom običajnim v stroki za pripravo takih spojin. En postopek za pripravo iminov vključuje presnovitev spojine s formulo (V):

z aminom ali hidrazinom s formulo R₃-NH₂. Takšne reakcije običajno vodimo s primešanjem reaktantov v ne-vodnem topilu in v danem primeru s segrevanjem dveh reaktantov. Če je potrebno lahko za vodenje reakcije proti produktu uporabimo dehidratacijska sredstva. Običajna dehidratacijska sredstva so npr. molekularna sita ali magnezijev sulfat. Alternativno lahko dehidratacijo izvedemo z azeotropiranjem vode nastale z reakcijo iz primernega topila, kot je benzen ali toluen. Skupina R₃ je C^- alkil, C_{3 6}-cikloalkil, benzil, fenil ali N(R’)₂. Primerni reagenti so cikloheksilamin, t-butil amin, anilin in Ν,Ν-dimetil hidrazin. t-butil amin je prednosten.

Elektrofil, podan s formulo (IV), pripravimo z običajnimi postopki, kot so tisti, opisani v U.S. patentu 4,820,719, U.S. patentu 4,874,792, EPA 0 296 732 in Perchonock et al., J. Med. Chem., 28,1145 (1985), ki so notri vključeni kot referenca. X del elektrofila predstavlja zamenljivo skupino, ki je lahko katerakoli skupina sposobna, da jo lahko zamenjamo z ogljikovim nukleofilom, pripravljenim iz spojine s formulo (III). Primernih je veliko število zamenljivih skupin, kot so alkil in aril sulfonati, alkil in aralkil acetati, benzoati in halogeni. Predstavniki tega razreda so CI,

Br, J, R₄SO₃ in R₄CO₂, kjer je R₄ C_M-alkil, v danem primeru substituiran z 1-5 fluorovimi atomi, ali fenil, v danem primeru substituiran z enim ali dvema halogenoma, C_M-alkilom, C₁₄-alkoksi ali nitro skupinami. Predstavniki zamenljivih skupin so toluensulfonat, bromobenzensulfonat, nitrobenzensulfonat, metansulfonat, trifluorometansulfonat, acetat, kloroacetat, trifluoroacetat, benzoat, bromobenzoat, klorobenzoat, nitrobenzoat, kloro, bromo in jodo. Kloro in bromo sta prednostna. Kloro je posebno prednosten.

Splošno skupino X, spojin s formulo (IV), če ni prisotna v predhodniku, pripravimo iz ustreznega alkohola s presnovitvijo s primernim acilhalidom, anhidridom, sulfonil halidom ali ustreznim halogenacijskim sredstvom. Tipični takšni reagenti so toluensulfonil klorid, bromobenzensulfonil klorid, nitrobenzensulfonil klorid, metansulfonil klorid, acetil klorid, kloroacetil klorid, trifluoroacetil anhidrid, benzoil klorid, bromobenzoil klorid, klorobenzoil klorid, nitrobenzoil klorid, oksalil klorid ali bromid, klorovodikova kislina, bromovodikova kislina, jodovodikova kislina, fosforjev tribromid, fosforjev triklorid, fosforjev oksiklorid in ogljikov tetrabromid s trifenil fosfinom. Spojine s formulo HO-CH₂-(L₁)_p-(CH₂)_q-(L₂)_r-CH₂-(T)_s-Z, kjer je T CH₂, L_x ali L₂ sta CH₂CH₂ in je Z C_M-alkil ali fenil, so splošno razpoložljive na tržišču. Spojine, kjer je T O, S ali C=C, lahko pripravimo s presnovitvijo spojine H-T-Z s spojino s strukturo X-CH₂-(L₁)_p-(CH₂)_q-(L₂)_r-CH₂-X, kjer so X, L_v L₂, T, p, q in r, kot je definirano zgoraj, v prisotnosti primerne baze. Spojine, kjer je T CH=CH lahko pripravimo s šemi hidrogenacijo spojin, v katerih je T C=C, kot z Lindlarjevim katalizatorjem ali 5 %-nim paladijem na barijevem sulfatu in vodikom. Hidrogenacija s paladijevim katalizatorjem, kot je 5 %-ni paladij na oglju, da spojino, v kateri je T CH₂. Kadar sta L₁ ali C=C ali CH=CH, lahko nastali produkt reduciramo kasneje, da dobimo produkt, v katerem sta 1^ ali Lj CH=CH ali CT^CH^ Npr. l-bromo-7-fenilheptan pripravimo iz 1,5-dibromopentana in fenilacetilena v prisotnosti n-butillitija, čemur sledi redukcija z vodikom preko paladijevega katalizatorja. V alternativnem primeru lahko 1-bromo ali l-kloro-7-fenilheptan pripravimo preko z bakrom posredovanega pripajanja benzilmagnezijevega halida z 1,6-dibromoheksanom ali l-bromo-6-kloroheksanom.

Alkilacijo kabimina s formulo (III) iniciiramo s presnovitvijo spojine s formulo (III) z močno bazo, da deprotoniramo orto metilno skupino. Ker je metaliran intermediat reaktiven z vodo, aktivacijsko reakcijo primerno izvedemo v intertni, suhi atmosferi, kot je dušikova ali argonova, dovolj pa je suh zrak.

Aktivacijsko reakcijo izvedemo v aprotičnem topilu. Primerna topila za to reakcijo so običajna alifatska ali aromatska ogljikovodikova topila, ki so nereaktivna z močnimi bazami. Predstavniki takšnih topil so dietil eter, tetrahidrofuran, dioksan, toluen, benzen, pentan, heksan in petrol etri in njihove zmesi. Prednostni so dietil eter, dioksan in tetrahidrofuran. Posebno prednosten je tetrahidrofuran.

Potrebna je baza z dovoljšno jakostjo, da deprotonira ortometilno skupino. Primerna je katerakoli baza, ki je sposobna izvesti takšno deprotonacijo brez povzročitve znatnih stranskih reakcij. Tipične takšne baze so alkil alkalijske kovinske, amin alkalijske kovine, ali aril alkalijske kovine. Tipične baze so n-butil litij, sek-butil litij, metil litij, fenil litij, litijev diiizopropilamid, litijev dietilamid ali litijev amid, ali ustrezna natrijeva ali kalijeva sol katerekoli od teh vrst. Posebno primerni so alkil litijevi reagenti. Prednostna sta n-butil litij in litijev diizopropilamid. Znotraj namere predloženega izuma je tudi, da lahko kovino baze, ki jo prvotno uporabimo, zamenjamo za drugo kovino, npr. drugo alkalijsko kovino, baker, magnezij ali cink. Pogosto je v pomoč, da uporabimo rahel molarni prebitek baze, kot je 1 % do 25 %, da zagotovimo popolno metalacijo. Okoli en molarni ekvivalent je normalno zadovoljiv. Strokovnjaku bo jasno, da so lahko nekatere od teh baz, kot je alkil ali aril alkalijske kovine, nezdružljive s halogenskim substituentom v karbiminu in bi bile druge baze, kot litijev diizopropilamid bolj primerne.

Presnovitev spojine s formulo (III) z bazo izvedemo s primešanjem obeh reaktantov. Reakcija naj bo izvedena pri temperaturi, dovoljšnji, da povzroči, da baza deprotonira ortometilno skupino, vendar ne tako visoki, da bi povzročila neugodne stranske reakcije. Torej bo optimalna temperatura odvisna od baze, ki jo uporabimo in iminskega reaktanta. Če je baza litijev dialkilamid, reakcijo tipično izvedemo med okoli -20°C in 60°C; reakcijo primerno izvedemo med okoli -10°C in 40°C.

Ugotovljeno je bilo, da presenetljivo izboljšane dobitke dobimo, kadar reakcija poteče med okoli 15°C do okoli 35°C. Tipično, kadar močne baze presnovimo s spojinami, ki imajo del, ki je občutljiv na nukleofilen napad, kot je karbiminska funkcija, reakcije vodimo pri temperaturah okoli 0°C in nižje. Domnevamo, da te nižje temperature preprečujejo neželene stranske reakcije, kot je nukleofilen napad na labilno karbiminsko funkcionalnost s samo bazo ali z anionom, ki nastane z delovanjem baze. Nepričakovano so, z nekaterimi bazami, kot n-butillitij em, v danem primeru s katalitsko količino diizopropilamina ali dicikloheksilamina, stranske reakcije minimizirane in dobitke povečamo z dodajanjem baze h karbiminu pri okoli 15°C do okoli 35°C. Vodenje reakcije med okoli 20°C do okoli 30°C je posebno primemo.

Rezultat temperatur nad 55°C je na splošno povečanje neželenih stranskih reakcij.

Elektrofil X-CH₂-(L₁)_p-(CH₂)_q-(L₂)_r-CH₂-(T)_J-Z, značilno dodamo po končanju metalacijske reakcije. Kljub temu, da lahko elektrofil dodamo nerazredčen, ga običajno dodamo v topilu, kot je tisto, ki smo ga uporabili za tvorbo metaliranega intermediata. Reakcijsko zmes nato pustimo mešati okoli 15 min do okoli 24 h.

Če naj imin izoliramo, reakcijsko raztopino razredčimo s primernim topilom, speremo z vodo in koncentriramo v vakuumu do olja. Če je želen prečiščen produkt, produkt prečistimo z destilacijo ali, če je primemo, s kristalizacijo.

Pretvorbo spojine s formulo (II) v benzaldehid dosežemo z mešanjem imina s katerokoli kislino dovoljšne jakosti, da povzroči hidrolizo C=N vezi. Pri predloženem izumu se smatra, da so mineralne kisline, organske kisline ipd. zadostno močne kisline. Npr. metansulfonska kislina, toluensulfonska kislina, trifluorocetna kislina, benzojska kislina, ocetna kislina, fluorovodikova kislina, klorovodikova kislina, bromovodikova kislina, jodovodikova kislina, žveplova kislina, dušikova kislina in fosforna kislina so vse primerne. Prednostne so mineralne kisline. Posebno prednostna je klorovodikova kislina.

Pri prednostnem postopku reakcijsko zmes, ki vsebuje produkt (II) hidroliziramo neposredno z dodatkom kisline k reakcjski zmesi. Splošno reakcijsko zmes dodamo k ohlajeni raztopini kisline in nato pustimo, da se segreje na sobno temperaturo. V reakcijski zmesi lahko opazujemo nastajanje želenega benzaldehida, npr. z analitično kromatografijo, tipično pa reakcijsko zmes mešamo od okoli 1 h do okoli 24 h. Produkt nato izoliramo z običajnimi tehnikami, kot z ekstrakcijsko dodelavo.

Izboljšan postopek za pripravo spojine s formulo (II) vključuje dodajanje katalitske količine organskega amina k reakcijski zmesi pred dodatkom baze, posebno kadar kot bazo uporabimo alkil litijev reagent. Kadar uporabimo katalitsko količino organskega amina dobimo višje dobitke, kot kadar je amin odsoten ali kadar uporabimo cel molarni ekvivalent amina. Primeren organski amin je sekundarni amin. Značilni amini so dietilamin, diizopropilamin, dicikloheksilamin, piperidin, 2,6-dimemtilpiperidin in 2,2,6,6-tetrametilpiperidin. Posebno primerni so diizopropilamin, dicikloheksilamin in 2,2,6,6-tetrametilpiperidin. Katalitska količina je lahko od okoli 0,01 do okoli 0,3 molarnega ekvivalenta organskega amina glede na karbimin. Primerno je okoli 0,01 do okoli 0,15 molamega ekvivalenta. Tipično je okoli 0,01 do 0,1 molamega ekvivalenta, odvisno od uporabljenega amina. Npr. okoli 0,01 do okoli 0,05 ekvivalenta je uporabno za diizopropilamin in 2,2,6,6-tetrametilpiperidin.

Še ena značilnost predloženega izuma je izboljšan postopek za pripravo spojine s formulo (II), ki vključuje pripravo natrijeve ali kalijeve soli karbimina s formulo (III) in presnovitev produkta s spojino s formulo (IV). Npr. 2-metil-fenilkarbimin s formulo (III) lahko obdelamo z bazo kot je n-butillitij ali litijev diizopropilamid, da tvorimo litijevo sol in jo nadalje obdelamo z natrijevo ali kalijevo bazo ali soljo, da tvorimo želeno sol s kovinsko izmenjalno reakcijo. Natrijev ali kalijev alkoksid, ali natrijev ali kalijev trifluoroacetat so značilne baze/soli. Reakcija karbiminske soli s spojino s formulo (IV), kot je 7-fenilheptilklorid, povzroči alkilacijo pri nižjih temperaturah in z manj stranskimi reakcijami, kot je dobljeno s primerljivo litijevo soljo karbimina. Posebno primerna je uporaba kalijeve soli.

Primeri, ki sledijo, ilustrirajo kako narediti in uporabiti spojine in postopke, ki utemeljujejo ta izum.

Primeri

V primerih je uporabljena nomenklatura in okrajšave običajne za kemijsko stroko. Če ni drugače navedeno, smo dobili reagente pri trgovskih dobaviteljih in jih uporabili brez nadaljnjega čiščenja. Tetrahidrofuran, če smo ga uporabili kot reakcijsko topilo, smo sušili preko 4.1O’¹⁰ m molekularnih sit. Vsa druga topila smo dobili pri trgovskih dobaviteljih kot reagentno čista in jih uporabili brez nadaljnjega čiščenja. Vse nevodne reakcije smo izvedli pod atmosfero suhega dušika. Točke tališča smo posneli na Thomas-Hooverjevih aparaturi kapilarnega tališča in so nekorigirana. Tekočinsko kromatografijo smo izvedli na Whatman Partisil® 5 ODS 3 RAC II. Plinske kromatografske analize smo izvedli na DB-1 30 m X 0,53 mm kapilarni koloni. IR spekter smo posneli na Perkin-Elmer modelu 283 infrardečega spektrofotometra. FT-IR spektre smo dobili na Nicolet 6000 FT infrardečem spektrometru. Analize izgorevanja smo izvedli na Perkin-Elmer 240 C elementarnem analizatorju. Če ni navedeno drugače, smo vse zgoraj ^-NMR (protonska magnetna resonanca) spektre dobili pri 400 MHz, z uporabo Bruker Instruments WM 400 spektrometra v deuterokloroformski raztopini. ¹³C-NMR spektre smo dobili pri 100 MHz. Kemijski premiki so zapisani v ppm (δ) spodnje polje od tetrametilsilana. Razlage k ^H-NMR so kot sledi: s singlet; d dublet; t triplet; br širok; m multiplet; J sklopitvena konstanta v Hertz-ih.

Primer 1

Priprava l-bromo-7-fenilheptana

K mešani raztopini 1500 ml (0,15 mol) 0,1 M Li₂CuCl₄ in 1,6-dibromoheksana (456,8 g, 1,87 mol, 1,25 ekv.) v tetrahdirofuranu, pri -5 do 0°C dodamo raztopino benzil magnezijevega klorida (750 ml, 2 M v tetrahidrofuranu, 1,5 mol) preko 90 min. Reakcijsko zmes mešamo na 0°C 90 min, nato previdno pogasimo z 2,01 nasičenega vodnega amonijevega klorida. Med pogasitvijo držimo notranjo reakcijsko temperaturo pod 20°C. Zmes mešamo 1 h na sobni temperaturi in plasti se ločijo. Organsko plast speremo z 20 %-nim vodnim natrijevim kloridom (4 x 500 ml). Organsko plast posušimo (magnezijev sulfat), filtriramo in koncentriramo v vakuumu na 45 do 50°C do olje jantarne barve. Čiščenje s frakcionimo vakuumsko destilacijo preko 30,48 cm Vigreux kolone z vakuumskim plaščem da želeni produkt kot brezbarvno olje (198,2 g, 52 %). Analitski vzorec pripravimo s predestilacijo:

Vrel.: 123-124°C (199,983 Pa); FT-IR (čist film) 3100-3000, 3000-2800, 2000-1700,

1604,1496,748,699,644 cm’¹; ^XH NMR (CDQ₃,400 MHz) δ 7,29-7,16 (m, 5 H), 3,40 (t, 2 H), 2,60 (t, 2 H), 1,88-1,81 (m, 2 H), 1,63-1,60 (m, 2 H), 1,43-1,32 (m, 6 H); ¹³C NMR (CDClg, 100 MHz) δ 142,7,128,4,128,2,125,6,35,9,34,0,32,8,31,4,29,1,28,6,

28,1.

Računano za C₁₃H₁₉Br: C 61,19; H 7,50; Br 31,31

Ugotovljeno: C 61,25; H 7,59; Br 31,47.

Primer 2

Priprava 7-kloro-l-fenilheptana

a) l-bromo-6-kloroheksan

Zmes 1,6-heksandiola (30 kg, 254 mol), 48 % bromovodikove kisline (51,0 kg, 302 mol) in toluena segrevamo do refluksa. Vodo (34,5 kg) odstranimo pod azeotropnimi pogoji. Ko je destilacija končana, zmes ohladimo na 20°C in ekstrahiramo z raztopino koncentrirane klorovodikove kisline (69,9 kg) in vodo (60 1). Faze se ločijo in organsko fazo posušimo s ponovnim segrevanjem in odstranitvijo vode z azeotropno destilacijo. Zmes ohladimo na 65°C in dodamo dimetilformamid (1,11 kg). 45 min dodajamo tionil klorid (31,41 kg, 264 mol), medtem ko vzdržujemo temperaturo med 65-68°C. Zmes segrevamo 1,25 h na 109°C in ohladimo na 20°C. Nato jo zaporedno speremo z 20 %-no raztopino natrijevega hidroksida (100 ml) in vodo (2 x 1501,1 x 1001). Toluen (4001) odstranimo pod vakuumom, da dobimo bromokloroheksan kot toluensko raztopino (85,5 kg, 55 % m/m z analizo, 93 %-ni dobitek).

b) 7-kloro-l-fenilheptan

Raztopino litijevega tetraklorokuprata [THF 33 1, litijevega klorida (0,87 kg, 19,3 mol), bakrovega(II) klorida (1,4 kg, 10,4 mol)] dodamo k raztopini benzilmagnezijevega klorida (160 1, 1,86 M, 298 mol) v tetrahidrofuranu pri 15°C in zmes mešamo 30 min. Bromokloroheksan v toluenu (85,5 kg raztopine, 55 % m/m z analizo, 47,1 kg, 236 mol) dodajamo 3 h, medtem ko vzdržujemo temperaturo med 15-20°C. Mešanje nadaljujemo še nadaljnje 1,25 h. 1 h dodajamo 10 %-no raztopino amonijevega klorida (263 1), temperaturo pa vzdružujemo pod 30°C. Faze se ločijo in organsko fazo nadalje speremo z raztopino amonijevega klorida (1701) in 20 %-no raztopino natrijevega klorida (3 x 197 1). Organsko raztopino koncentriramo pod vakuumom, da nastane olje (56,8 kg, 77 %-no čisto s HPLC analizo, 88 %-ni popravljeni dobitek).

Primer 3

Priprava N-F(2-metilfenil)metilenl-l,l-dimetiletanamina

Mešano raztopino o-tolualdehida (25 g, 0,21 mol) in t-butilamina (27,75 g, 0,38 mol) v toluenu (250 ml) refluktiramo pod standardnimi Dean-Stark pogoji 20 h. Raztopino uparimo do olja, ki ga vakuumsko destiliramo: (vrel.: 70-73°C, 79,98 Pa), da dobimo 33,9 g (93 %) produkta: IR (čist) 2980,1645,1605,1460,1375,1210, 960,910 cm'¹; Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,56 (s, 1 H), 7,86-7,83 (m, 1 H), 7,25-7,11 (m, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 1,30 (s, 9 H); ¹³C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 153,7, 137,1, 135,1,

130,5, 129,6, 127,1, 126,4, 57,5, 29,8, 19,2; GC RT 7,6 min (DB-1, 30 m x 0,53 mm, program: 100°C 5 min, 100-260°C pri 15°C/min, držano pri 260°C 12 min).

Primer 4

Priprava 2-metilbenzaldehid dimetil hidrazona

Mešano raztopino o-tolualdehida (25,0 g, 0,21 mol) in 1,1-dimetil hidrazina (25,2 g, 0,42 mol) refluksiramo v toluenu (200 ml) 24 h. Raztopino koncentriramo v vakuumu in ostalo olje vakuumsko destiliramo (51-60°C, 26,66 Pa), da dobimo naslovni produkt (31,98 g, 94 %): IR (čist) 2950, 2850,1580,1550,1455,1025, 745 cm'¹; Ή NMR (CDClg, 400 MHz) δ 7,8-7,6 (m, IH), 7,4-7,3 (m, IH), 7,1-6,9 (m, 3H), 2,9 (s, 6H), 2,4 (s, 3H).

Primer 5

Priprava N-[(2-(8-feniloktil)fenil)metilen]-l.l-dimeti1etanamida

K mešani raztopini diizopropilamina (29,14 g, 0,289 mol) v tetrahidrofuranu (450 ml), ohlajeni na -5°C, dodamo n-butillitij (2,5 M, 114,3 ml, 0,286 mol) s hitrostjo, s katero ohranimo temperaturo raztopine pod 10°C. Ko je dodajanje končano, raztopino mešamo 15 min z ohlajanjem. K tej raztopini dodamo N-[(2-metilfenil)metilen]-l,l-dimetiletanamin (50,0 g, 0,286 mol) v tetrahidrofuranu (65,0 ml) s tako hitrostjo, da ohranimo reakcijsko temperaturo pod 5°C. Reakcijsko zmes mešamo 15 min z ohlajanjem, nato hitro dodamo l-bromo-7-fenilheptan (72,9 g, 0,286 mol) v tetrahdirofuranu (75 ml). Reakcijsko zmes mešamo 1 h z ohlajanjem, nato pustimo, da se segreje na sobno temperaturo in jo mešamo še dodatnih 14 h. Reakcijsko zmes analiziramo s plinsko kromatografijo za produkt imin (RT 19,8 min, DB-1, 30 m X 0,53 mm, program, 100°C 5 min, 100-260°C pri 15°C/min, držimo pri 260°C 12 min). Produkt izoliramo z razredčenjem reakcijske zmesi z vodo in metilen-kloridom, hitrim spiranjem organske zmesi z vodo in koncentriranjem raztopine do olja. Olje prečistimo z destilacijo.

Primer 6

Priprava N-[(2-(8-feniloktil)fenil)-metilenl-l,l-dimetiletanamina

Mešano raztopino 2-(8-feniloktil)benzaldehida (10 g, 0,034 mol) in t-butilamina (4,96 g, 0,068 mol) v toluenu (100 ml) refluktiramo pod standardimi Dean-Stark pogoji 16

h. Raztopino uparimo do olja, ki ga vakuumsko destiliramo (vrel. 260°C, 19,20 Pa), da dobimo naslovni produkt (11,1 g, 94 %): GC RT 19,8 min (DB-1, 30 m X 0,53 mm, program, 100°C 5 min, 100-260°C pri 15°C/min, držano na 260°C 12 min); NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 8,58 (s, IH), 7,86 (d, J=7,5 Hz, IH), 7,29-7,13 (m, 8H), 2,79 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,59-1,51 (m, 12H), 1,30 (s, 9H).

Primer 7

Priprava 2-(8-feniloktil)benzaldehida

Preko hidrolize N-[(2-(8-feniloktil)fenil)metilen]-l,l-dimetiletanamina

K raztopini N-[(2-(8-feniloktil)fenil)metilen]-l,l-dimetiletanamina (0,51 g, 0,0146 mol) v tetrahdirofuranu (5 ml) dodamo 10 %-no vodno klorovodikovo kislino (5 ml) in zmes mešamo 15 h na sobni temperaturi. Dodamo metilenklorid (10 ml) in vodo (10 ml) in plasti se ločijo. Vodno plast ekstrahiramo z metilenkloridom (1 x 15 ml), združene organske faze posušimo (magnezijev sulfat), filtriramo in koncentriramo v vakuumu do olja (0,405 g, 97,4 %-no čist s HPLC analizo, 92 % popravljen dobitek: IR (čist) 2920,2880,1695,1600,1455 cm'¹; ^XH NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 10,25 (s, 1 H), 7,80 (dd, 1 H, J = 1,2 in 7,7 Hz), 7,45 (m, 1 H), 7,33-7,13 (m, 7 H), 2,98 (t, 2 H, J = 7,7 Hz), 2,58 (t, 2 H, J = 7,7 Hz), 1,58 (m, 4 H), 1,30 (m, 8 H).

Primer 8

Priprava 2-(8-feniloktil)benzaldehida

Uporaba enega molskega ekvivalenta dušikove in baze l-bromo-7-fenilheptana.

K mešani raztopini diizopropilamina (29,14 g, 0,289 mol) v tetrahidrofuranu (450 ml) ohlajeni na -5°C dodamo n-butillitij (2,5 M, 114,3 ml, 0,286 mol) s tako hitrostjo, da vzdržujemo temperaturo raztopine pod 10°C. Ko je dodajanje končano, raztopino mešamo 15 min z ohlajanjem. K tej raztopini dodamo N-[(2-metilfenil)-metilen]1,1-dimetiletanamin (50,0 g, 0,286 mol) v tetrahidrofuranu (65,0 ml) s tako hitrostjo, da ohranimo reakcijsko temperaturo pod 5°C. Reakcijsko zmes mešamo 15 min z ohlajanjem, nato hitro dodamo l-bromo-7-fenilheptan (72,9 g, 0,286 mol) v tetrahidrofuranu (75 ml). Reakcijsko zmes mešamo 1 h z ohlajanjem, nato pustimo, da se segreje na sobno temperaturo in mešamo še dodatnih 14 h. Reakcjsko zmes pogasimo z 10 %-no vodno raztopino klorovodikove kisline in mešamo 1 h na 0°C, nato pa na temperaturi okolja 14 h. Reakcijsko zmes zlijemo v metilenklorid (700 ml) in mešamo 5 min. Organsko plast odstranimo in vodno plast ekstrahiramo z metilenkloridom (2 X 700 ml). Združene organske plasti speremo z 10 %-no klorovodikovo kislino (2 X 500 ml) in nasičeno slanico (1 X 350 ml), nato koncentriramo in vacuo do zlatega olja. Surov produkt vodimo skozi Pope Stili (100°C, 26,66 Pa) in ostanek obdelamo s heksanom (400 ml) z mešanjem 5 min. Raztopino pustimo, da se umiri in jo dekantiramo. Obdelavo s heksanom ponovimo dodatno še dvakrat in združena heksanska spiranja nato filtriramo preko Celite® zamaška in koncentriramo do svetlo rumenega olja (72,5 g, 92,4 %-no čist s HPLC analizo, 82 % popravljen dobitek). Za analitske namene nadalje prečistimo majhen vzorec s Kugelrohr destilacijo (250°C, 13,33 Pa): IR (čist) 2910, 1695, 1600, 1450, 1210,1190 cm'¹; ^XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 10,25 (s, 1 H), 7,80 (dd, 1 H, J = 1,2 in 7,7 Hz), 7,45 (m, 1 H), 7,33-7,13 (m, 7 H), 2,98 (t, 2 H, J = 7,7 Hz), 2,58 (t, 2 H, J = 7,7 Hz), 1,58 (m, 4 H), 1,30 (m, 8 H); ¹³C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 192,2, 145,7, 142,8, 133,7,

133,6, 131,3, 130,9, 128,3, 128,2, 126,3, 125,5, 35,9, 32,4, 32,4, 31,4, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2; HPLC RT 5,8 min (Whatman Partisil® 5 ODS 3 RAC II, 4,6 mm LD. x 10 cm, 2 ml/min, 7:3 CH^N^O, UV detekcija pri 211 nm).

Primer 9

Priprava 2-(8-feniloktil)benzaldehida

Uporaba dveh molskih ekvivalentov imma in dušikove baze ter enega molskega ekvivalenta l-kloro-7-fenilheptana.

Raztopino litijevega diizopropilamida v THF (15,4 g, 0,024 mol) dodamo k THF (30 ml) in ohladimo na -10°C pod dušikovo atmosfero. Dodamo raztopino N-[(2metilfenil)-metilen]-l,l-dimetiletanamina (4,23 g, 0,024 mol) v THF (5 ml) in zmes mešamo na -10°C 20 min. Dodamo fenilheptilklorid (2,77 g, 0,012 mol) v THF (5 ml) in zmes segrejemo do 58°C. Plinska kromatografska analiza pokaže, da po 3 h ne ostane nič fenilheptilklorida. Zmes ohladimo na 0°C in dodamo razredčeno HCl (50 ml) tako, da temperaturo držimo pod 25°C. Raztopino ponovno segrejemo na 58°C, kjer jo nato vzdržujemo 16 h. Po ohladitvi na 20°C dodamo metilenklorid (100 ml) in faze se ločijo. Vodno fazo nadalje ekstrahiramo z metilenkloridom (50 ml) in družene organske faze speremo z vodo (100 ml). Po sušenju preko magnezijevega sulfata, filtriranju in uparitvi topila dobimo produkt kot olje (6,96 g, 28,6 %-no čist s HPLC analizo, 57 % popravljen dobitek).

Z uporabo zgornjih pogojev, toda z mešanjem reakcjske zmesi na sobni temperaturi 20 h, namesto refluktiranja 3 h, dobimo popravljen dobitek 59 %.

Z uporabo zgornjih pogojev, toda uporabo enega molarnega ekvivalenta karbimina in aminske baze glede na fenilheptilklorid, dobimo popravljen dobitek 42 %.

Primer 10

Priprava 2-(8-feniloktil)benzaldehida

Zamenjava kalija za litij kot bazičnega nasprotnega iona/uporaba različnih iminov.

a) N-[(2-metilfenil)metilen]-l,l-dimetiletanamin (5,00 g, 29 mmol) dodamo k raztopini litijevega diizopropilamida [28,5 mmol; pripravljen iz diizopropilamina (4,0 ml, 2,89 g, 29 mmol) in n-butil litija (2,5 M, 11,43 ml, 28,5 mmol)] v THF (50 ml) pri -10°C. Po mešanju na tej temperaturi 75 min dodamo raztopino kalijevega t-butoksida (1,49 M, 19,2 ml, 28,5 mmol) v THF. Po nadaljnjih 15 min dodamo l-kloro-7-fenilheptan (3,77 g, 17,9 mmol). Reakcijsko zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo in jo mešamo 16 h. Dodamo klorovodikovo kislino (6 M, 5 ml) in zmes refluktiramo 90 min. Vodno plast ločimo in ekstrahiramo s heksanom (2 X 200 ml). Združene organske frakcije posušimo preko natrijevega sulfata, filtriramo in topila odstranimo z uparevanjem pod znižanim tlakom, da dobimo olje (7,44 g). Analiza tega materiala pokaže, da vsebuje 65 % m/m feniloktilbenzaldehida (4,84 g, 16,5 mmol, 92 %).

b) Uporaba postopka (a), razen substituiranja N-[(2-metilfenil)metilen]-izopropilamina in N-[(2-metilfenil)metilen]-n-butilamina, da naslednje rezultate:

R₃ razmerje

	iminski substituent	imin:PHC	dobitek (%)
i)	t-Bu	1,6:1	92
E)	i-Pr	2,0:1	31
iii)	n-Bu	2,0:1	~10

Primer 11

Priprava 2-(8-feniloktil)benzaldehida

Uporaba katalitske količine dušikove baze/primeijava različnih elektrofilov.

a) Fenilheptilbromid/fenilheptiljodid

i.) K raztopini N-[(2-metilfenil)metilen]-l,l-dimetiletanamina (5,0 g, 0,03 mol) in Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilen diamina (3,31 g, 0,03 mol) v tetrahidrofuranu (40 ml) počasi dodamo n-butil litij (2,5 M, 11,4 ml, 0,03 mol) pri 0°C. Raztopino mešamo še dodatnih 30 min, nato sledi hiter dodatek l-bromo-7-fenilheptana (7,28 g, 0,03 mol) v tetrahidrofuranu (10 ml). Reakcijsko zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo in mešanje nadaljujemo 15 h. Reakcijsko zmes pogasimo z 10 %-no vodno klorovodikovo kislino (50 ml) in mešamo 30 min. Plasti se ločijo, k organski plasti dodamo metilenklorid (50 ml) in organske snovi speremo z nasičeno raztopino slanice (50 ml). Organske snovi nato posušimo (magnezijev sulfat) in koncentriramo do olja, da dobimo 2-(8-feniloktil)benzaldehid (3,8 g, 45 %): IR (čist film) 2920, 2880,

1695, 1600,1455 cm⁴; Ή NMR (CDCL,, 400 MHz) δ 10,25 (s, 1 H), 7,80 (dd, 1 H, J = 1,2 in 7,7 Hz), 7,45 (m, 1 H), 7,33-7,13 (m, 7 H), 2,98 (t, 2 H, J = 7,7 Hz), 2,58 (t, 2 H, J = 7,7 Hz), 1,58 (m, 4 H), 1,30 (m, 8 H).

ii) Z uporabo postopka (a) (i), razen uporabe l-jodo-7-fenilheptana namesto l-bromo-7-fenilheptana, pripravimo 2-(8-feniloktil)benzaldehid v 34 %-nem dobitku.

b) l-bromo-7-fenilheptan/l-kloro-7-fenilheptan

i) Raztopino N-[(2-metilfenil)metilen]-l,l-dimetiletanamina (2,8 g, 0,016 mol) in 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,23 g, 0,0016 mol) v tetrahidrofuranu (10 ml) ohladimo na -5°C. K tej 40 min dodajamo n-BuLi (1,6 M, 10 ml, 0,016 mol), temperaturo pa vzdržujemo na -5°C. Hitro dodamo raztopino l-bromo-7-fenilheptana (3,4 g, 0,0133 mol) v tetrahidrofuranu (5 ml) pri -5°C. Temperatura hitro naraste na 40°C in po ohladitvi na temperaturo okolja zmes mešamo 1 h. Zmes pogasimo z dodatkom razredčene klorovodikove kisline in mešamo na temperaturi okolja 16 h. Produkt izoliramo na običajen način (5,0 g, 75 %-no čist, 96 % popravljen dobitek).

ii) Z uporabo raztopine (b) (i) razen uporabe l-kloro-7-fenilheptana namesto l-bromo-7-fenilheptana, pripravimo feniloktil benzaldehid v 87 %-nem popravljenem dobitku.

Primer 12

Priprava 2-(8-feniloktil)benzaldehida

Vpliv spreminjanja temperature pri kateri se tvori anion za različne dušikove baze

a) Mešano raztopino N-[(2-metilfenil)metilen]-l,l-dimetiletanamina (11,2 g, 0,064 mol) in 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,9 g, 0,0064 mol) v tetrahidrofuranu (40 ml) ohladimo do -5°C. Tej 60 min dodajamo n-BuLi (1,6 M, 40 ml, 0,064 mol) iz brizgalne črpalke, tako da temperaturo vzdržujemo pod 0°C. Zmes mešamo 30 min in hitro dodamo l-kloro-7-fenilheptan (11,23 g, 0,053 mol) v tetrahidrofuranu (20 ml). Reakcijsko zmes segrevamo na 50-55°C 2 h. Reakcijsko zmes ohladimo na 40°C in pogasimo s počasnim dodajanjem razredčene klorovodikove kisline (100 ml kisline razredčene s 300 ml vode). Hidrolizo končamo s segrevanjem zmesi na 50-60°C 2,5 h. Zmes ohladimo na temperaturo okolja in organske faze ločimo. Vodno fazo ekstrahiramo s heksanom (100 ml) in združene organske ekstrakte speremo z vodo (100 ml). Ekstrakte posušimo preko magnezijevega sulfata in po filtriranju in spiranju filterske pogače s heksanom organsko raztopino koncentriramo pod vakuumom, da dobimo 2-(8-feniloktil)benzaldehid kot olje (14,5 g, 69,3 % čist s HPLC analizo, 87 % popravljen dobitek).

b) K mešani raztopini N-[(2-metilfenil)metilen]-l,l-dimetiletanamina (21,0 g, 0,12 mol) v tetrahidrofuranu (75 ml), dodajamo n-BuLi 1 h (1,54 M, 78 ml, 0,12 mol) tako da temperaturo vzdržujemo med 20-30°C z ohlajanjem. Zmes mešamo 30 min in hitro dodamo l-kloro-7-fenilheptan (21,05 g, 0,1 mol) v tetrahidrofuranu (40 ml). Zmes segrevamo na 50°C 3 h in pogasimo s počasnim dodajanjem razredčene klorovodikove kisline. Hidrolizo končamo s segrevanjem zmesi na 50-60°C 2,5 h. Zmes ohladimo na temperaturo okolja in organske faze ločimo. Vodno fazo ekstrahiramo s heksanom in združene organske ekstrakte speremo z vodo. Ekstrakte posušimo preko magnezijevega sulfata in po filtriranju in spiranju filterske pogače s heksanom, organsko raztopino koncentriramo pod vakuumom, da dobimo 2-(8feniloktil)benzaldehid kot olje (34,56 g, 65,3 %-no čist s HPLC analizo, 77 % popravljen dobitek).

c) Z uporabo enakega postopka, kot v (a) ali (b), razen spreminjanja dušikove baze in temperature pri kateri se tvori anion, dobimo naslednje rezultate:

amin	anion temn.PCj	raztopina dobitek (% j	nečistost f% PHE* j	profil (% PHC**j
i)	(i-Pr)₂NH	-5	55	7,2	17,3
ϋ)	(i-Pr)₂NH	25	94	1,8	0
iii)	DCA⁺	-5	48	8,6	14,9
iv)	DCA⁺	25	83	1,7	0,1
v)	TMP⁺⁺	-5	87	0,6	0,4
vi)	TMP⁺⁺	25	89	0,7	0,7
vii)	-	0	45	ND	ND
viii)	__	25	77	ND	ND

DCA⁺ = dicikloheksilamin TMP⁺⁺ = tetrametilpiperidin

PHE* = fenilhepten PHC** = fenilheptilklorid

d) Z uporabo postopka (a) ali (b), razen substituiranja l-bromo-7-fenilheptana, dobimo naslednje rezultate:

amin	anion temn.PC)	raztopina dobitek (% j	nečistost (% PHE*)	profil (% PHB***)
(i-Pr)₂NH	0	89	ND	ND
TMP	25	96	ND	ND

PHB*** = fenilheptilbromid

Strokovnjak bo videl veliko variacij teh primerov in predloženi izum ni omejen s temi primeri, ampak vključuje vse variacije, zajete z zahtevki, ki sledijo.

Za

SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION:

PATENTNA PISANNA

LJUBLJANA «

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Postopek za pripravo spojine s formulo:

O

A (Ib) kjer je:

Lj in L₂ sta neodvisno CH₂CH₂, CH=CH ali C=C; q 0 do 8;

p, r in s so neodvisno 0 ali 1;

T O,S,CH₂,CH=CH, C=C; in

Z C_M-alkil, etinil, trifluorometil, izopropenil, furanil, tienil, cikloheksil ali fenil, v danem primeru mono substituiran s CF₃, C_M-alkilom, C_M-alkoksi, metiltio ali trifluorometiltio; in

R₂ in A sta neodvisno H, CF₃, C^-alkil, F, Cl, Br ali J;

označen s tem, da vključuje presnovitev spojine s formulo:

N-R₃

R.

(III) kjer:

sta R₂in A kot je definirano zgoraj;

je R₃ C_{3 6}-alkil, C_{3 6}-cikloalkil, (CH₂)_t-fenil ali N(R’)₂; je R’ C^-alkil, C_{3 6}-cikloalkil ali (CH₂)_t-fenil; in je t 0 ali 1;

z bazo in spojino s formulo:

X-CH₂-(L₁)_p-(CH₂)_q-(L₂)_r-CH₂-(T)_$-Z (IV) kjer:

so Lp L₂, p, q, r, s, T in Z kot je definirano zgoraj in je X zamenljiva skupina;

in obdelavo njenega produkta s kislino.
2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da bazo dodamo k spojini s formulo (III) pri okoli 15°C do okoli 35°C in je baza litijev alkil ali litijev diizopropil amid.
3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da sta R₂ in A H, R₃ t-butil in je X bromo ali kloro.
4. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da je kislina mineralna kislina.
5. Postopek po zahtevku 4, označen s tem, da je kislina klorovodikova kislina.
6. Postopek, označen s tem, da N-[(2-metilfenil)metilen]-l,l-dimetil-etanamin presnovimo z n-butillitijem in katalitsko količino organskega amina in l-kloro-7fenilheptanom in naknadno obdelamo s klorovodikovo kislino.
7. Postopek, označen s tem, da N-[(2-metilfenil)metilen]l,l-dimetiletanamin presnovimo z litijevim diizopropilamidom, kalijevim butoksidom in l-kloro-7fenilheptanom in naknadno obdelamo s klorovodikovo kislino.
8. Postopek za pripravo spojine s formulo:

(ii) kjer je:

ΐς CH₂CH₂-(L₁)_p-(CH₂)_q-(L₂)_r-CH₂-(T)_s-Z;

L»! in L₂ sta neodvisno CH₂CH₂, CH=CH ali C^C; q Odo8;

p, r in s so neodvisno 0 ali 1;

T O,S,CH₂,CH=CH, C=C; in

Z C₁₄-alkil, etinil, trifluorometil, izopropenil, furanil, tienil, cikloheksil ali fenil, v danem primeru mono substituiran s CF₃, C₁₄-alkilom, C^-alkoksi, metiltio ali trifluorometiltio; in

R₂ in A sta neodvisno H, CF₃, C₁₄-alkil, F, Cl, Br ali J;

R₃ C₁₆-alkil, C_{3 6}-cikloalkil, (CH₂)_t-fenil ali N(R’)₂;

R’ C₁₆-alkil, C_{3 6}-cikloalkil ali (CH₂)_t-fenil; in t 0 ali 1;

označen s tem, da vključuje presnovitev spojine s formulo (III):

kjer so A, R₂ in R₃ kot je definirano zgoraj; z bazo in spojino s formulo (IV):

X-CH₂-(L₁)_p-(CH₂)_q-(L₂)_r-CH₂-(T)_s-Z (IV) kjer:

so L_p L₂, T, Z, p, q, r,in s kot je definirano zgoraj; in je X zamenljiva skupina.
9. Postopek po zahtevku 8, označen s tem, da je baza alkil alkalijske kovine, aril alkalijske kovine ali amin alkalijske kovine.
10. Postopek po zahtevku 9, označen s tem, daje baza litijev alkil.
11. Postopek po zahtevku 9, označen s tem, da je baza litijev diizopropilamid ali butil litij.
12. Postopek po zahtevku 10, označen s tem, da je prisotna katalitska količina organskega amina.
13. Postopek po zahtevku 12, označen s tem, daje organski amin diizopropilamin, 2,2,6,6-tetrametilpiperidin ali dicikloheksilamin in je organski amin prisoten v količini okoli 0,01 do 0,15 molskega ekvivalenta spojine s formulo (III).
14. Postopek po zahtevku 10, označen s tem, da bazo in spojino s formulo (III) presnovimo pri temperaturi okoli 15°C do okoli 35°C.
15. Postopek po zahtevku 11, označen s tem, da natrijev ali kalijev alkoksid dodamo k reakcijski zmesi pred dodatkom spojine s formulo (IV).
16. Postopek po zahtevku 8, označen s tem, da je R₃ t-butil.
17. Postopek po zahtevku 16, označen s tem, daje X bromo ali kloro.
18. Postopek po zahtevku 17, označen s tem, da je Z fenil in sta Lj in L₂ neodvisno ch₂ch₂.
19. Spojina s formulo:

N-^R3

R.

(II) kjer je:

Lj in L₂ sta neodvisno CH₂CH₂, CH=CH ali ChC; q 0 do 8;

p, r in s so neodvisno 0 ali 1;

Τ 0,8,0^01=01, C=C; in

Z Cj^-alkil, etinil, trifluorometil, izopropenil, furanil, tienil, cikloheksil ali fenil, v danem primeru mono substituiran s CF₃, C^-alkilom, C^-alkoksi, metiltio ali trifluorometiltio;

R₂ in A sta neodvisno H, CF_y C_M-alkil, F, O, Br ali J;

R₃ C₁₆-alkil, C^-cikloalkil, (CH^-fenil ali N(R’)₂;

R’ C₁₆-alkil, C₃^-cikloalkil ali (CH₂)₍-fenil; in t O ali 1.
20. Spojina po zahtevku 19, označena s tem, da je R₃ t-butil.
21. Spojina po zahtevku 19, označena s tem, da sta Lj in O^O^ in je Z fenil.
22. Spojina po zahtevku 21, označena s tem, da je N-[(2-(8-feniloktil)fenil)metilen]-l,l-dimetiletanamin.