JPH07507060A - ２−置換ベンズアルデヒドの製造方法および該製造用中間体 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 ２−置換ベンズアルデヒドの製造方法および該製造用中間体発明の分野 本発明は、医薬的に有効な薬物の合成において有用な中間体製造のため新規中間 体および該製造方法に関する。

！！ ２−置換ベンズアルデヒドは、医薬的に有効な薬物を製造するための有用な中間 体である。例えば、ロイコトリエン拮抗薬であり、喘息の治療に有用なある種の 化合物は、一般式（Ｉａ）： （Ｉａ） ［式中、 Ｒ，は、（Ｌ）、（ＣＨｌ）−−（Ｔ）、−Ｍであり；ａは、０または１であり ； ｂは、３〜１４であり： Ｃは、０または１であり； ＬおよびＴは、独立して、硫黄、酸素またはＣＨ，であり：Ｍは、Ｃ１，４アル キル、エチニル、トリフルオロメチル、インプロペニル、フラニル、チェニル、 シクロヘキシル、または所望により、Ｂｒ、ＣＬ　ＣＦｓ、Ｃｌ−４アルキル、 Ｃ１−、アルコキシ、メチルチオもしくはトリフルオロメチルチオで一置換され ていてもよいフェニルであり：Ｒ２およびＡは、独立シテ、ＨＳＣＦ、、Ｃｒ　 −４７ル＋　ｋ、ＣＩ−ａ７１Ｌｔコキ：７、ＦｌＣｌ、Ｂｒ、１％ＯＨ，Ｎｏ ｔまたはＮＨ，から選択されるか：あるいはＲ１およびＡは、ＨＴあり、Ｒ，は 、（Ｌ）−−（ＣＨｚ）−（Ｔ）−−Ｍｉ’あり、二二で、ａ、ｂ、ｃ、ＬＳ　 ｔおよびＭは前記定義と同じである］で示される２−１換ベンズアルデヒドから 製造されてもよい。

かかる化合物は、例えば、Ｕ、Ｓ、Ｐ　４，８２０，７１９、Ｕ、Ｓ、Ｐ　４， ８７４゜７９２およびＥＰ−Ａ　Ｏ２９６７３２に開示されている（この記載は 、本明細書中に引用記載する）。したがって、そこには２つの一般的な２−置換 ベンズアルデヒド製造方法が開示されている＝１）置換１−アルキニル化合物の ２−ハロベンズアルデヒドへのパラジウム触媒化添加によって結合を生じさせて 、２〜（１−アルキニル）ベンズアルデヒドを直接得る方法、および２）２−メ トキシ安息香酸を２−（２−メトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−オキサ ゾリンに変換し、アルキルまたはアラルキルグリニヤール試薬で処理して、対応 する２−（２−アルキルフェニル）−４，４−ジメチル−オキサゾリンまたは２ −（２−アラルキルフェニル）−４，４−ジメチル−オキサゾリンを製造する（ 次いで、２−置換オキサゾリンをヨウ化メチルで処理し、ホウ水素化ナトリウム で還元し、次いで、酸加水分解して、対応する２−置換ベンズアルデヒドを製造 する）。後者の方法は、メイヤーズ（Ｍｅｙｅｒｓ）ら、ジャーナル・オブ・オ ーガニック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋ｎ、　）、４３．１３ ７２　（１９７８）によって開示された方法に基づいている。同様の２−置換ベ ンズアルデヒド製造方法は、パーコノツク（Ｐ　ｅｒｃｈｏｎｏｃｋ）ら、ジャ ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、）、２８．１１４５　（１９８５）によって開示されている。一般に 、これらの方法は、アリール環の置換基を機能的に置換する試薬を使用する。

アリール環を核性にすることによってアリール環にオルト置換基を付加する方法 も知られている。Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　２６．４３−６１　（１９ ７９）には、窒素へテロ原子を含有し、かつ、フェニル環に結合するある種の官 能基が、好ましくはオルト位で、リチオ化に対してフェニル環を安定化できるこ とが開示されている。次いで、リチオ化された部位は、好適な電子試薬で処理さ れて、置換されてもよい。この目的のために特に有効であることが該文献に開示 されている官能基は、モノ−またはジ−アルキルアミド、アミン、Ｎ、Ｎ−ジア ルキルヒドラゾン、イミダシリンおよびオキサゾリンである。デ・シルヴア（Ｄ ｅ　５ｉｌｖａ）ら、−テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　 Ｌｅｔｔ、）、５１０７　（１９７８）には、５ｅｃ−ブチルリチウムおよびジ イソプロピルアミンを使用するベンザミドのオルト−リチオ化が開示されており 、トルコート（Ｔｒ６ｃｏｕｒｔ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ ストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｔ）、５３．１３６７（１９８８）には、メチル リチウムおよび触媒量のジイソプロピルアミンにょる２−メトキシ−ピリジンの オルト−リチオ化が開示されている。しかしながら、アリール力ルビミンは、ア ゾメチン結合での反応およびアルファー説プロトン化を受ける傾向のために合成 利用が限定されることが開示されている。Ｏｒｇ。

Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　２６．５７−５８　（１９７９）を参照。ジ−グラ−（ Ｚ　ｉｅｇｌｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ　 、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、４１．１５６４　（１９７６）には、隣接するエ ーテル置換基が存在する場合、アリールヵルビミノが誘導されて、オルト−リチ オ化されることが開示されている。

さらに、メチル基が、ベンザミド、２−フェニルイミダシリンおよび２−フェニ ルオキサジノンのオルト位にある場合、リチオ化され得ることが開示されている 。かくして、ワタナベ（Ｗａｔａｎａｂｅ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニッ ク・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、４９．７４２　（１９８４）に は、インクマリンの合成におけるオルト−トルアミドを介する鎖伸長が開示され ており：グシ二ヴエンド（Ｇｓｃｈｗｅｎｄ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニ ック・ケミストリ＝（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｓ、）、４０．２００８　（１９７５ ）には、２−（ｏ−トリル）オキサゾリンのリチオ化を介するベンジル鎮伸長か 開示されており：ハウリハン（）（ｏｕｌｉｈａｎ）、Ｕ、Ｓ、Ｐ　４．１００ ．１６５には、ジリチオ化された２−（ｏ−トリル）イミダシリンのエステルお よびアシルハライドとの縮合が開示されている。

本発明の２−置換ベンズアルデヒドの合成に関する現在の方法は、２−置換ベン ズアルデヒドの商業的調製を魅力的でないものにする高価な試薬または多数の工 程段階を使用する。したがって、２−置換ベンズアルデヒドの製造のための有効 な別法が必要である。

発明の概要 本発明の目的は、式（Ｉｂ）： （Ｉｂ） ［式中、 Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ２（ＬＩ）−−（ＣＨｔ）−−（Ｌｔ）−ＣＨｚ−（Ｔ）、 −Ｚであり：Ｌ１およびり、は、独立して、ＣＨ！　ＣＨ＊、ＣＨ＝ＣＨまたは ＣミＣであり；ｑは、０〜８であり； ｐ、ｒおよびＳは、独立して、０または１であり；Ｔは、０．５ＳＣＨｔ、ＣＨ ＝ＣＨ５ｃ＝ｃであり；Ｚは、Ｃ，−、アルキル、エチニル、トリフルオロメチ ル、イソプロペニル、フラニル、チェニル、ンクロヘキシル、または所望により 、ＣＦＩ、Ｃｌ−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、メチルチオもしくはトリフ ルオロメチルチオで一置換されていてもよいフェニルであり： Ｒ２およびＡは、独立して、Ｈ，ＣＦＩ、Ｃｌ−４アルキル、ＦＳＣｌ、Ｂｒま たは！である］ で示される化合物の新規かつ有効な製造方法を提供することである。

本発明の１つの特徴は、式。

（四 ［式中、 Ｒ２およびＡは、式（Ｉｂ）に関する前記定義と同じであり。

Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６ンクロアルキル、（ＣＨＩ）、フェニルま たはＮＣＲ’）２であり。

Ｒｏは、Ｃ１１アルキル、Ｃ３−、／クロアルキルまたは（ＣＨ，）、フェニル であり；ｔは、０または１であるコ で示される化合物を、塩基および式： ％式％） ［式中、Ｌｌ、Ｒ３、ｐＳｑ、ｒ、ｓ、ＴおよびＺは、式（Ｉｂ）に関する前記 定義と同じであり、Ｘは、離脱基である］ で示される化合物と反応させ： 次いで、その生成物を酸で処理することを特徴とする、式：［式中、Ａ、Ｒ＋、 Ｒ２、ＬＩ、Ｉ−ｘ、ｑ、ｐＳｒ、ｓ、ＴおよびＺは、式（Ｉｂ）に関する前記 定義と同じである］ で示される化合物の製造方法である。

本発明の別の特徴は、式（ＩＩ） ［式中、 Ｒ１，Ｒ２およびＡは、式（Ｉｂ）に関する前記定義と同じであり：Ｒ３は、ｃ Ｉ−８アルキル、ＣＬ、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｌフェニルまたはＮ（Ｒ’ ）２であり。

Ｒｏは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−ａシクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｌフェニ ルであり：ｔは、０または１である］ で示される新規中間体である。

本発明の別の特徴は、式（ｍ）。

（■■） ［式中、Ａ、Ｒ１およびＲ１は、式（ＩＩ）に関する定義と同じである］で示さ れる化合物を、塩基および式（■）：Ｘ　ＣＨｌ　（ＬＩ）−（ＣＨＪ−（Ｌｔ ）、−ＣＨｚ　（Ｔ）ｌ　Ｚ（■） ［式中、Ｌｌ、Ｌｌ、ｐ、ｑ、’　ｒ、ｓ％ＴおよびＺは、式（Ｉｂ）に関する 前記定義と同じであり、Ｘは、離脱基である］ で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）で示される新規中 間体の製造方法である。

本発明の別の特徴は、塩基の添加前に、該反応混合物に触媒量の有機アミンを添 加することを特徴とする、式（ｎ）で示される化合物の改良製造方法である。

本発明の別の特徴は、該反応混合物にナトリウムまたはカリウムアルコキシドを 添加することを特徴とする、式（ＩＩ）で示される化合物の改良製造方法である 。

本発明のさらに別の特徴は、所定の温度範囲内で反応させることを特徴とする、 式（ＩＩ）で示される化合物の改良製造方法である。

発明の詳細な説明 本発明は、式。

（ＩＩＩ） ［式中、 Ｒ２およびＡは、後記定義と同じであり。

Ｒ１は、自−、アルキル、Ｃ１−６ンクロアルキル、（ＣＨｚ）、フェニルまた はＮ（Ｒ’：ｈであり： Ｒｏは、ｃＩ−＠アルキル、Ｃ＊−＠シクロアルキルまたは（ＣＨｌ）ｌフェニ ルであり：ｔは、Ｏまたは１である］ で示される化合物を、塩基および式： ％式％） ［式中、Ｒ３、Ｒ２、ｐ、ｑ、ｒＳｓ、ＴおよびＺは、後記定義と同じであり、 又は、離脱基である］ で示される化合物と反応させ、次いで、その生成物を酸で処理することを特徴と する、式（Ｉｂ）・ （ル） ［式中、 Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ２（Ｌｌ）−（ＣＨＩ）−（Ｌり、　ＣＨｚ　（Ｔ）、　Ｚ であり；ＬｌおよびＲ２は、独立して、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨまたはｃ＝ｃ であり：ｑは、０〜８であり。

ｐ、ｒおよびＳは、独立して、０または１であり；Ｔは、Ｏ，Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ ＝ＣＨ，ｃ＝ｃであり；Ｚは、Ｃｌ−４アルキル、エチニル、トリフルオロメチ ル、イソプロペニル、フラニル、チェニル、ンクロヘキシル、または所望により 、ＣＦｓ、Ｃｌ−４アルキルＣＩ−４アルコキン、メチルチオもしくはトリフル オロメチルチオで一置換されていてもよいフェニルであり： Ｒ２およびＡは、独立して、Ｈ，ＣＦｓ、ＣＩ−４アルキル、Ｆ，ＣＬ　Ｂｒま たは■である］ で示される化合物の製造に有用な中間体および製造方法を開示してしする。

したがって、本発明は、式（Ｉ［） （ＩＩ） ［式中、 Ｒ７は、ＣＨＩＣＨＩ−（Ｌｌ）、−（ＣＨＩ）、−（Ｌり）、−ＣＨＩ−（Ｔ ）、−Ｚであり；Ｌｌおよびり、は、独立して、ＣＨ！　ＣＨ！、（：、１（＝ ＣＨまた（まＣ＝Ｃであり；ｑは、０〜８であり； ｐｌｒおよびＳは、独立して、０または１であり；Ｔは、０、Ｓ、ＣＨＩ、ＣＨ ＝ＣＨ，Ｃ＝Ｃであり；Ｚは、Ｃｌ−４アルキル、エチニル、トリフルオロメチ ルラニル、チェニル、シクロヘキシル、また（ま所望書こより、ＣＦ．、Ｃ，４ アルキル自−４アルコキシ、メチルチオもしくはトリフルオロメチルチオで一置 換されていてもよいフェニルであり。

Ｒ，およびＡは、独立して、Ｈ，ＣＦｓ、ＣＩ−４アルキルであり： Ｒ３は、Ｃ１−、アルキル、ＣＩ−、シクロアルキルＮＣＲ’）ｚであり； Ｒ′は、ＣＩ−ａアルキル、ＣＩ−、ンクロアルキルまたＩｔ（ＣＨｚ）、フェ ニルであり；ｔは、０または１である］ で示される新規中間体を記載する。

好適には、Ｚは、フェニルであり、Ｌｌおよびり，↓ま、Ｃ　Ｈ　ｚ　Ｃ　Ｈ　 ｔである。

好適には、Ｒ３は、ｔ−ブチルである。

好適には、ｐＳｒおよびＳは、１である。

好適には、ｑは、０〜２である。

好適には、Ｔは、Ｃ　Ｈ　２またはＣ＝Ｃである。

好ましい化合物は、Ｎ−［２−（８−フェニルオクチル−１．１−ジメチルエタ ンアミンである。

式（ＩＩ）で示される新規中間体は、式（■）：（■Ｉ） ［式中、 Ｒ２およびＡは、独立して、ＨＳｃＦｓ、Ｃ，−４アルキル、Ｆ，ＣＩＳＢｒま たはＩであり； Ｒ，は、Ｃ１−、アルキル、ＣＩ．シクロアルキル、（ＣＨり．フェニルまたは 　Ｎ（Ｒ“）！であり； Ｒ′は％ＣＩ−６アルキル、Ｃ，−・シクロアルキルまたは（ＣＨｔ）Ｉフェニ ルであり：ｔは、０または１である］ で示される化合物を、塩基および式（■）：Ｘ　ＣＨｚ　（Ｌｌ）−　（ＣＨｚ ）−　（Ｌｌ）、ＣＨｔ−（Ｔ）、　Ｚ（ｒＶ） ［式中、 ＬｌおよびＲ２は、独立して、Ｃ　Ｈ　！　Ｃ　Ｈ　！、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ＝ Ｃであり；ｑは、０〜８であり： ｐｌ　ｒおよびＳは、独立して、０または１であり：Ｔは、Ｏ，Ｓ，ＣＨＩ、Ｃ Ｈ＝ＣＨまたはＣ＝Ｃであり。

Ｚは、Ｃ１−４アルキル、エチニル、トリフルオロメチル、イソプロペニル、フ ラニル、チェニル、シクロヘキシル、または所望により、ＣＦＩ、ＣＩ−４アル キル、Ｃ１．４アルコキシ、メチルチオもしくはトリフルオロメチルチオで一置 換されていてもよいフェニルであり： Ｘは、離脱基である〕 で示される化合物と反応させることを特徴とする方法によって製造される。

好ましい具体例では、本発明は、式（ｍ）で示される化合物を塩基および式（ｒ Ｖ）で示される化合物と反応させ、次いで、該反応混合物を酸で処理することを 特徴とする、式（Ｉｂ）で示される化合物の製造方法を記載する。かくして、好 ましい具体例では、全変換は、中間生成物を単離せずに１つの反応容器中で行わ れる。

この方法は、容易に入手可能な物賀を使用し、最少数の工程段階で効率的な収量 で行われる。

式（ｍ）で示される化合物は、ヒドロラゾンおよびイミン、またはシッフ塩基で あり、一般に、かかる化合物の製造に関する技術分野にとって一般的な手段によ って製造される。１つのイミン製造方法は、式（Ｖ）：閏 で示される化合物をアミンまたは式Ｒ，−ＮＨｔで示されるヒドラジンと反応さ せることからなる。かかる反応は、通常、非水性溶媒中で反応物を混合し、次い で、所望により、２つの反応物を加熱することによって行われる。所望により、 脱水剤を使用して、生成物に向かって反応を作動させる。一般的な脱水剤は、例 えば、モレキュラーシーブまたは硫酸マグネシウムである。別法としては、脱水 は、ペンセンオたはトルエンのような適当な溶媒から反応によって生成した水を 共沸させることによって行うこともできる。Ｒ３基は、Ｃ１−、アルキル、ＣＩ −、シクロアルキル、ベンジル、フェニルまたはＮＣＲ’）ｚである。シクロヘ キシルアミン、ｔ−ブチルアミン、アニリンおよびＮ．Ｎ−ジメチルヒドラジン は、好適な試薬である。ｔ−ブチルアミンが好ましい。

式（ＩＶ）で示される電子剤は、Ｕ．Ｓ．Ｐ　４，８２０，７１９、Ｕ．Ｓ．Ｐ 　４．８７４、７９２、ＥＰＡ　Ｏ　２９６　７３２およびパーコノツク（　Ｐ ｅｒｃｈｏｎｏｃｋ）ら、ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（　 Ｊ　、　Ｍｅｄ．　Ｃ　ｈｅｉｒ．　）、２８、１１４５　（１９８５）（本明 細書中に引用記載する）に開示されている方法のような慣用の方法によって製造 される請求電子剤のＸ基は、式（ｍ）で示される化合物から製造された炭素求核 剤によって置換され得る離脱基を表す。アルキルおよびアリールスルホネート、 アルキルおよびアラルキルアセテート、ベンゾエートおよびハロゲンのような多 （の離脱基が好適である。該群の代表は、Ｃ１．　Ｂｒ％１１Ｒ．Ｓ０１および Ｒ．ＣＯｌであり、ここで、Ｒ４は、所望により１〜５個の７ツ素原子で置換さ れていてもよいＣ１−４アルキル、所望により１または２個のハロゲン、ＣＩ− ４アルキル、ＣＩ−４アルコキシまたはニトロ基によって置換されていてもよい フェニルである。代表的な離脱基は、トルエンスルホネート、ブロモベンゼンス ルホネート、ニトロベンゼン−スルホネート、メタンスルホネート、トリフルオ ロメタンスルホネート、アセテート、クロロアセテート、トリフルオロアセテー ト、ベンゾエート、ブロモベンゾエート、クロロベンゾエート、ニトロベンゾエ ート、クロロ、ブロモおよびヨードである。クロロおよびブロモが好ましい。。

クロロが特に好ましい。

一般に、式（ｒＶ）で示される化合物のＸ基は、前駆体中に存在しない場合、適 当なアンルハライド、無水物、スルホニルハライドまたは適当なハロゲン化剤と の反応によって対応するアルコールから製造される。かかる試薬の典型的なもの は、トルエンスルホニルコクロリド、ブロモベンゼンスルホニル＝クロリド、ニ トロベンゼンスルホニル＝クロリド、メタンスルホニルナクロリド、塩化アセチ ル、塩化クロロアセチル、無水トリフルオロ酢酸、塩化ベンゾイル、塩化ブロモ ベンゾイル、塩化クロロベンゾイル、塩化ニトロベンゾイル、塩化または臭化オ キサリル、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、三臭化リン、三塩化リン、オキシ 塩化リンおよび四塩化炭素ならびにトリフェニルホスフィンである。式ＨＯ　Ｃ Ｈｚ　（Ｌｌ）−　（ＣＨｚ）−一（Ｌ＊）、−ＧＨｚ　（Ｔ）ｌ−Ｚ　［式中 、Ｔは、ＣＨ．であり、Ｌ，またはＲ２は、ＣＨ．ＣＨ．であり、Ｚは、ＣＩ− ４アルキルまたはフェニルである］で示される化合物は、一般に、商業的に入手 可能である。ＴがＯ，ＳまたはＣ＝Ｃである化合物は、適当な塩基の存在下、化 合物Ｈ−Ｔ−Ｚを構造式Ｘ　ＣＨ２　（Ｌｌ）−　（ＣＨり−　（ＬｘルーＣＨ ＊−Ｘ　［式中、Ｘ，Ｌ，、Ｒ２、Ｔ，　ｐＳＱおよび「は、前記定義と同じで ある］で示される化合物と反応させることによって製造されてもよい。ＴがＣＨ ＝ＣＨである化合物は、ＴがＣ＝Ｃである化合物の、例えば、リンドラ−触媒ま たは５％パラジウム−硫酸バリウムおよび水素による半水素化によって製造され 得る。Ｌ，またはＬｌがＣ＝ＣまたはＣＨ＝ＣＨである場合、次いで、得られた 生成物を還元して、Ｌ、またはＬ！がＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ！　ＣＨ！である生 成物を得る。例えば、１−ブロモ−７−フェニルへブタンは、ｎ−ブチルリチウ ムの存在下、１．５−ジブロモペンタンおよびフェニルアセチレンから製造され 、次いで、パラジウム触媒上、水素で還元される。別の例では、１−ブロモまた は１−クロロ−７−フェニルへブタンは、ハロゲン化マグネシウムベンジルと１ ．６−ジブロモヘキサンまたは１−ブロモ−６−クロロヘキサンとの銅媒介結合 によって製造されてもよい。

式（ｉｆｆ）で示されるカルイミンのアルキル化は、式（Ｉｌ［）で示される化 合物壱強塩基と反応させて、オルトメチル基を脱プロトン化することによって開 始される。

金属化中間体は水と反応するので、活性化反応は、乾燥空気で充分であるが、窒 素またはアルゴンなどの不活性乾燥雰囲気下で行うのが好適である。

活性化反応は、非プロトン性溶媒中で行われる。この反応に好適な溶媒は、強塩 基に対して非反応的な、一般的な脂肪族または芳香族炭化水素溶媒である。かか る溶媒の代表的なものは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン 、ジメトキノエタン、トルエン、ベンゼン、ペンタン、ヘキサンおよび石油エー テル、ならびにその混合物である。ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラ ヒドロフランである。ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン が好ましい。テトラヒドロフランが特に好ましい。

オルトメチル基を脱プロトン化するのに充分な強度の塩基が必要である。認知で きる副反応を生じずにかかる脱プロトン化を行うことができる塩基が好適である 。かかる塩基の典型的なものは、アルカリ金属アルキル、アルカリ金属アミン（ 例えば、有機または無機アミンの塩）、またはアルカリ金属アリールである。

かかる塩基の代表的なものは、ｎ−ブチルリチウム、５ｅｅ−ブチルリチウム、 メチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム テトラメチルピペリジド、リチウムンエチルアミドまたはリチウムアミド、ある いは、これらの種類のいずれかの対応するナトリウムまたはカリウム塩である。

アルキルリチウム試薬が特に好適である。ｎ−ブチルリチウム、リチウムテトラ メチルピペリジドおよびリチウムジイソプロピルアミドが好ましい。最初に使用 される塩基の金属が別の金属、例えば、別のアルカリ金属、銅、マグネシウムま たは亜鉛と交換され得ることは、本発明の思想の範囲内である。完全な金属化を 確実にするために、例えば、１％〜２５％のようにわずかに過剰モルの塩基を使 用するのは有用である。通常、約１モル当量で充分である。アルカリ金属アルキ ルまたはアリールなどのこれらの塩基のあるものが、カルイミンにおけるハロゲ ン置換基と適合しないこと、およびリチウムジイソプロピルアミドなどの他の塩 基がより好適であることは、当業者に明らかである。

式（ＩＩＩ）で示される化合物の塩基との反応は、２つの反応物を混合すること によって行われる。該反応は、塩基からオルトメチル基を脱プロトン化させるの に充分な温度であるが、不利な副反応を生じるほどには高くない温度で行われる べきである。かくして、最適温度は、使用した塩基およびイミン反応物に依存す る。塩基がリチウムジアルキルアミドである場合、典型的には、反応は、約−２ ０℃〜６０℃で行われ：好適には、該反応は、約−１０℃〜４０℃で行われる。

約り５℃〜約３５℃で、有機性リチウム塩基を使用して該反応を行うと、驚Ｘは ど改良された収量が得られることが判明した。典型的には、強塩基を、カルイミ ン機能などの核攻撃に敏感な部分を有する化合物と反応させる場合、該反応は、 約０℃以下の温度で行われる。これらの低い温度は、塩基自体または塩基の作用 によって生じるアニオンによる不安定なカルイミン機能性に対する核攻撃などの 望ましくない副反応を防止すると思われる。予想外に、所望により触媒量のジイ ソプロピルアミンまたはジンロヘキシルアミンを有していてもよいｎ−ブチルリ チウムのようなある種の塩基について、約り５℃〜約３５℃でカルイミンに該塩 基を添加することによって、副反応は最小限度にされ、収量は増加する。

約り０℃〜約３０℃で反応を行うのが特に好適である。５５℃以上の温度は、一 般に、望ましくない副反応を増大させる。

求電子剤、Ｘ　ＣＨｚ　（Ｌ＋）−（ＣＨｚ）−（Ｌｚ）、ＣＨｓ−（Ｔ）、　 Ｚは、典型的には、金属化反応の終了後に添加される請求電子剤は、純粋に添加 されるが、金属化中間体を形成するために使用したような溶媒中で添加するのが 好都合である。次いで、該反応を約１５分〜約２４時間撹拌する。

イミンを単離す石場合、該反応溶液を適当な溶媒で希釈し、水で洗浄し、油秋物 に真空濃縮する。精製した生成物が望ましい場合、蒸留によって、所望により結 晶化によって、該生成物を精製する。

式（ＩＩ）で示される化合物のベンズアルデヒドへの転換は、Ｃ＝Ｎ結合を加水 分本発明の範囲内で、鉱酸、有機酸などは、充分に強い酸であると思われる。例 えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、 酢酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン 酸は、全て好適である。鉱酸は、好ましい。塩酸は、特に好ましい。

好ましい方法では、生成物（ＩＩ）を含有する反応混合物は、酸の該反応混合物 への添加によって直接加水分解される。一般に、該反応混合物は、酸の冷却溶液 に添加され、次いで、室温に加温される。該反応混合物は、例えば、分析クロマ トグラフィーによって、所望のベンズアルデヒドの形成についてモニターされる が、典型的には、該反応は、約１時間〜約２４時間撹拌される。次いで、該生成 物は、抽出処理などような、慣用技術によって単離される。

式（ＩＩ）で示される化合物の改良製造方法は、特に、アルキルリチウム試薬が 塩基として使用される場合、該塩基の添加前に、反応混合物に触媒量の有機アミ ンを添加することからなる。アミンが存在しないか、または全モル当量のアミン が使用される場合よりも、触媒量の有機アミンが使用される場合の方が高収率が 得られる。好適には、有機アミンは、第二アミンである。代表的なアミンは、ジ エチルアミン、ジイソプロピルアミン、シンクロヘキシルアミン、ピペリジン、 ２゜６−ノメチルピベリジンおよび２．２．６．６−チトラメチルピベリジンで ある。

ジイソプロピルアミン、ノンクロヘキシルアミンおよび２．２，６．６−チトラ メチルビベリジンは、特に好適である。触媒量は、カルイミンに対して有機アミ ン約０．０１〜約０．３モル当量である。約０．０１〜約０．１５モル当量が好 適である。使用したアミンに依存して、約０．０１〜０．１モル当量が典型的で ある。例えば、ジイソプロピルアミンおよび２．２．６．６−チトラメチルビペ リジンについて、約０．０１〜約領０５当量が有用である。

本発明のさらなる態様は、式（ＩＩＩ）で示されるカルイミンのナトリウムまた はカリウム塩を製造し、次いで、該生成物を式（ｒＶ）で示される化合物と反応 させることを特徴とする、式（ｎ）で示される化合物の改良製造方法である。例 えば、式（］ＩＩ）で示される２−メチルーフェニルカルイミンは、ｎ−ブチル リチウムまたはさらに、ナトリウムまたはカリウム塩基または塩で処理して、金 属交換反応によって所望の塩を形成する。ナトリウムもしくはカリウムアルコキ シド、またはトリフルオロ酢酸ナトリウムもしくはカリウムは、代表的な塩基／ 塩である。カルビーミノ塩の７−フェニルヘプチルクロリドなどの式（ｒＶ）で 示される化合物との反応は、匹敵するカルイミンのリチウム塩を用いて得られる よりも少ない副反応しか伴わずに、低温でアルキル化を生じる。カリウム塩の使 用は、特に好適である。

以下の実施例は、本発明を構成する化合物の製造および使用方法を説明する。

大應燃 実施例では、化学技術分野に共通の名称および略語を使用する。特記しない限り 、試薬は、商業的供給者から入手し、さらなる精製をせずに使用した。テトラヒ ドロフランは、反応溶媒として使用する場合、所望により４人モレキュラーシー ブ上で乾燥させた。他の全ての溶媒は、試薬用として商業的供給者から入手し、 さらなる精製をせずに使用した。全ての非水性反応は、乾燥窒素の雰囲気下で行 った。融点は、トーマスーフーバ−（Ｔｈｏ節ａｓ　−Ｈｏｏｖｅｒ）キャピラ リー融点装置で測定し、未修正である。液体クロマトグラフィーは、Ｗｈａｔｍ ａｎ　ＰａｒｔｉｓＨ”　５０ＤＳ　３　ＲＡＣＩ［で行った。ガスクロマトグ ラフィー分析は、ＤＢ−１３０ｍ　Ｘ　０．５３ｍｍキャピラリーカラムで行っ た。ＩＲスペクトルは、）（−キン−エルマー・モデル（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍ ｅｒ　Ｍｏｄｅｌ）　２８３赤外分光光度計で記録した。ＦＴ−ＩＲスペクトル は、ニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）　６０００　ＦＴ赤外分光計で測定した。燃 焼分析は、パーキン−エル？　−（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）　２４０　Ｃ元 素分析器で行った。特記しない限り、全ての’ＨＮＭＲ（プロトン磁気共鳴）ス ペクトルは、シュウテロクロロホルム溶液中、ブルーカー・インストウルメンツ （Ｂｒｕｋｅｒ　Ｉ　ｎ５ｔｒｕＩｌｅｎｔｓ）　ＷＭ　４００分光計を使用し て、４００ＭＨｚで測定した。”Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、１００ＭＨｚで測定 した。化学シフトは、テトラメチルシランからのｐｐ■（δ）ダウンフィールド で測定する。’ＨＮＭＲに対する注釈は、以下のとおりである：Ｓ　シングレッ ト；ｄダブレット；ｔトリブレット：ｂｒブロード；ｍマルチプレット；Ｊヘル ツでの結合定数。

−３＝０℃の、領ＩＭ　Ｌｉ５ＣｕＣｊ４１５００ｍｌ　（０，１５ｇ＋ｏｌ） および１，６−ジブロモヘキサン（４５６，８９，１，８７ｍｏ１１１．２５当 量）のテトラヒドロフラン中撹拌溶液に、塩化マグネシウムベンジルの溶液（７ ５０■１１テトラヒドロフラン中２Ｍ、１．５■ｏｌ）を９０分間かけて添加し た。該反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶 液２．０！で注意して急冷した。急冷の間、内部反応温度を２０℃以下に維持し た。該混合物を室温で１時間撹拌し、層を分離した。有機層を２０％塩化ナトリ ウム水溶液（４Ｘ５００ｍ／）で洗浄した。有機層を乾燥しく硫酸マグネシウム ）、濾過し、次いで、４５〜５０℃で、琥珀色の油状物に真空濃縮した。１２イ ンチの真空ジャケット付きビグロイックス力ラム（ｖａｃｕｕｍ−ｊａｃｋｅｔ ｅｄ　Ｖｉｇｒｅｕｘ　ｃｏｌｕｍｎ）を通して分別真空蒸留によって精製して 、所望の生成物を無色の油状物として得た（１９８．２９．５２％）。再蒸留に よって分析試料を製造した。沸点１２３〜１２４℃（１，５ｇｍＨｇ）：ＦＴ− ＩＲにニートフィルム）３１００−３０００．３０００−２８００．２０００− １７００．１６０４．１４９６．７４８．６９９．６４４ｃｍ−’　；　Ｉ）ｌ 　ＮＭＲ（ＣＤＣ４，４００ＭＨｚ）６７．２９−７．１６（ｍ、５Ｈ）、３． ４０（ｔ、　２Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ）、１．８８−１．８１（ｍ、２Ｈ） 、１．６３−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４３　１．３２（ｍ、６Ｈ）；”ＣＮ ＭＲＣＣＤＣｌ５．１００ＭＨｚ）δ１４２゜７．１２８．４．１２８．２．１ ２５．６．３５．９．３４，０．３２．８．３１，４．２９１．２８．６．２８ ．１．元素分析（Ｃ＋ｓＨ＋＊Ｂｒ）：理論値：Ｃ，５１，１９；Ｈ，７，５０ ；Ｂｒ、３１．３１、測定値：Ｃ，６１，２５；Ｈ，７，５９；Ｂｒ、３１゜４ ７゜ ７−クロロ−１−フェニルへブタンの製造１．６−ヘキサンジオール（３０ｂ、 ２５４　ｍｏｌ）、４８％臭化水素酸（５１，０４ｇ、３０２＋ｏｌ）およびト ルエンの混合物を加熱還流した。共沸条件下、水（３４，５７＋ｇ）を除去した 。蒸留が終わった後、混合物を２０℃に冷却し、濃塩酸（６９，９＆９）および 水（６０７）の溶液で抽出した。相を分離し、有機相を、再加熱し、次いで、共 沸蒸留により水を除去することによって乾燥させた。混合物を６５℃に冷却し、 ジメチルホルムアミド（１，１１ｂｇ）を添加した。温度を６５〜６８℃に維持 しつつ、塩化チオニル（３１，４１＆ｊ、２６４　ｍｏｌ）を４５分間かけて添 加した。該混合物を１．２５時間かけて１０９℃に加熱し、次いで、２０℃に冷 却した。次いで、２０％水酸化ナトリウム溶液（１００１）および水（２Ｘ１５ ０１、ｌＸ１００１）で連続して洗浄した。真空下、トルエン（４００１）を除 去して、ブロモクロロヘキサンをトルエン溶液として得た（８５．５Ａｅ、アッ セイによって５５％Ｗ／Ｗ、収率９３％）。

ｂ）７−クロロ−１−フェニルへブタン１５℃で、塩化マグネシウムベンジルの テトラヒドロフラン中溶液（１，８６Ｍの１６０１．２９８纏０１）に、テトラ クロロ銅（ＩＩ）酸リチウムの溶液［ＴＨＦ３３１、塩化リチウム（０，８７＆ ９．１９．３■ｏｌ）、塩化銅（Ｉｆ）　（１，４１１９，１０゜４Ａｅ１）］ を添加し、混合物を３０分間撹拌した。１５〜２０℃に温度を維持しつつ、トル エン中のブロモクロロヘキサン（溶液を８５．５に９、アッセイによる５５％ｗ ／ｗ、４７．ＩＪ１９．２３６■ｏｌ）を３時間かけて添加した。さらに１．２ ５時間、撹拌し続けた。３０℃以下に温度を維持しつつ、１０％塩化アンモニウ ム溶液（２６３／）を１時間かけて添加した。相を分離し、有機相を、さらに、 塩化アンモニウム溶液（１７（ｌｊ’）および２０％塩化ナトリウム溶液（３Ｘ １９７１）て洗浄した。有機溶液を真空濃縮して、油状物を得（５６，８ｋｑ、 ＨＰＬＣアッセイによる純度７７％、修正収率８８％）、これを蒸留して（沸点 １２９〜１３２℃、２ミリバール）、標記化合物を得た（７０％、ＧＣアッセイ による純度９９％）。

実施例３ Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチレン］−１，１−ジメチル−エタンアミンの 製墳 標準的なディーンー７．ターク（Ｄｅａｎ　−５ｔａｒｋ）条件下で２０分間、 ０−トルアルデヒド（２５ｇ、０．２１■ｏｌ）およびｔ−ブチルアミン（２７ ，７５ｇ、０．３８■ｏｌ）のトルエン（２５０，ｔ’）中撹拌溶液を還流した 。該溶液を油状物に蒸発して、これを真空蒸留して（沸点７０〜７３℃、Ｑ、　 ５ｗｍＨｇ）、生成物３３．９ｇ（９３％）を得た・ＩＲにニート）２９８０． １６４５．１６０５．１４６０．１３７５、１２１０、９６０、９４　０ｃｍ− ’　；　’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ４）δ８．５６（ｓ、ＩＨ）、７． ８６−７．８３（ｍ、ＬＨ）、７．２５−７．１１（ｍ、３Ｈ）、２．４６（ｓ 、３Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ４，１００ＭＨｚ）δ１ ５３．７．１３７．１．１３５．１．１３０．５．１２９．６．１２７．１．１ ２６゜４．５７．５．２９．８．１９．２　；ＧＣＲＴ　７．６分（ＤＢ−１， ３０ｍ　Ｘ　０゜５３ｍｍ、プログラム：１００℃で５分間、１５℃／分で１０ ０〜２６０℃、２６０℃で１２分間維持）。

実施例４ ２−メチルベンズアルデヒドジメチルヒドラゾンの製造トルエン（２００＠ｌ） 中、０−トルアルデヒド（２５，０ｇ、０．２１　ｍｏｌ）および１．１−ジメ チルヒドラジン（２５，２９，０，４２■ｏｌ）の撹拌溶液を２４時間還流した 。真空中、溶液を濃縮し、残留油状物を真空蒸留して（５１〜６０℃、Ｑ２＋＋ ＋＋Ｈｇ）、標記生成物を得た（３１．９８９．９４％）・ＩＲ（ニート）２９ ５ＭＲ（ＣＤＣ１，，４００ＭＨｚ）δ７．８−７．６（ｍ、　ＩＨ）、７．４ −７．３（ｍ、ＩＨ）、７．１−６．９（ｍ、３Ｈ）、２．９（ｓ、６Ｈ）、２ ．４（ｓ、３Ｈ）。

実施例５ Ｎ−［（２−（８−フェニルオクチル）フェニル）メチレン］−１，１−ジメチ ルエタンアミンの製造 ジイソプロピルアミン（２９，１４９，０，２８９１１ｏｌ）の−５℃に冷却し たテトラヒドロフラン（４５０厘り中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２，５ Ｍ、１１４．３＋＋Ｚｑ　Ｏ，２８６■ｏｌ）を、溶液温度を１０℃以下に維持 する速度で添加した。添加終了後、該溶液を冷却しつつ１５分間撹拌した。この 溶液に、テトラヒドロフラン（６５，Ｏ，ｔ’）中のＮ−［（２−メチルフェニ ル）−メチレン］−１，１−ジメチルエタンアミン（５０，０ｇ、０．２８６鳳 ｏ１）を、反応温度を５℃以下に維持するような速度で添加した。該反応を冷却 しつつ１５分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（７５ｍＡ）中の１−ブロ モ−７−フェニルへブタン（７２，９９，０、２８６■ｏｌ）を素早く添加した 。反応混合物を冷却しつつ１時間撹拌し、次いで、室温まで加温し、次いで、さ らに１４時間撹拌した。該反応混合物を、イミン生成物についてガスクロマトグ ラフィーによってアッセイした（ＲＴ１９．８分、ＤＢ−１，３０ｍ　Ｘ　０． ５３ｍｍ、プログラム、１００℃で５分間、１５℃／分で１００〜２６０℃、２ ６０℃で１２分間維持）。該生成物を、反応混合物の水および塩化メチレンによ る希釈によって単離し、有機混合物を水で素早く洗浄し、該溶液を油状物に濃縮 した。該油状物を蒸留によって精製した。

標準的なディーンースターク条件下で１６時間、２−（８−フェニルオクチル） ベンズアルデヒド（１０ｇ、０゜０３４ｏｏ１）およびｔ−ブチルアミン（４， ９６ｇ、０、０６８■ｏｌ）のトルエン（１００１／）中撹拌溶液を還流した。

該溶液を油状物に蒸発し、これを真空蒸留して（沸点２６０℃、０．１５！ｍＨ ｇ）、標記生成物を得た（１１．１ｇ、９４％）：ＧＣＲＴ　１９．８分（ＤＢ −１，３０ｍＸ０．５３ｍｍ、プログラム、１００℃で５分間、１５℃／分で１ ００〜２６０℃、２６０℃″ｃ１２分間維持）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３，４ ００ＭＨｚ）δ８．５８（ｓ、ＩＨ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＩＨ） 、７．２９−７．１３（ｍ、８Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ、２Ｈ）、 ２．５８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９−１．５１（ｍ、１２Ｈ）、 １．３０（ｓ、９Ｈ）。

２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒドの製造Ｎ−［（２−（８−フェ ニルオクチル）フェニル）メチレン］−１，１−ジメチルエタンアミンの加水分 解による Ｎ−［（２−（８−フェニルオクチル）フェニル）メチレン］−１，１−ジメチ ルエタンアミン（０，５１９，０，０１４６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ ｍｌ）中温液に１０％塩酸水溶液（５Ｍｌ）を添加し、該混合物を室温で１５時 間撹拌した。塩化メチレン（ＩＯＩＡ’）および水（１，（ｂｊ）を添加し、層 を分離した。水性層を塩化メチレン（ＩＸ１５菖Ａ’）で抽出し、合わせた有機 物質を乾燥しく硫酸マグネシウム）、濾過し、真空下で油状物に濃縮した（０． ４０５ｇ、）（ＰＬＣアッセイによる純度９７４％、修正収率９２％）＋ＩＲに ニート）２９２０．２８８０．１６９５．１６００．１４５５Ｃｓ”　；’ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、４００ＭＨｚ）６１０゜２５（ｓ、１．８）、７．８０（ｄ ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．２および７．７Ｈｚ）、７．４５（ｍ、　ＩＨ）、７．３３ −７．１３（ｍ、７Ｈ）、２．９８（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５８（ ｔ、　２Ｈ，Ｊ　＝７．７Ｈｚ）、１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｍ、８Ｈ ）。

実施例８ ２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒドの製造１モル等量の窒素含有塩 基および１−ブロモ−７−フェニルへブタンを使用する ノイソソプロビルアミン（２９，１４９，０，２８９ｉｏ１）の−５℃に冷却し たテ］・ラヒドロフラノ（４５（ｂｌ）中撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム（２， ５Ｍ、　１１４、、Ｍ、０．２８６■ｏｌ）を、溶液温度を１０℃以下に維持す る速度で添加した。添加終了後、該溶液を冷却しつつ１５分間撹拌した。この溶 液に、テトラヒドロフラン（６５，０，７）中のＮ−［（２−メチルフェニル） −メチレン］−１，１−ジメチルエタンアミン（５０，０９，０，２８６ｍｏｌ ）を、反応温度を５℃以下に維持するような速度で添加した。該反応を冷却しつ つ１５分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（７５ｍｍ）中の１−ブロモ− ７−フェニルへブタン（７２，９９，０、２８６１１Ｉｏｌ）を素早く添加した 。該反応混合物を冷却しつつ１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、さらに１４ 時間撹拌した。該反応混合物を１０％塩酸水溶液で急冷し、０℃で１時間撹拌し 、次いで、室温で１４時間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレン（７００ｓ／ ）中に注ぎ、５分間撹拌した。有機層を除去し、水性層を塩化メチレン（２Ｘ７ ０（ｂｊ）で抽出した。合わせた有機層を１０％塩酸（２Ｘ５００＊／）および 飽和食塩水（ＩＸ３５０．ｌ）で洗浄し、次いで、真空中で金色油状物に濃縮し た。該粗製生成物を、Ｐｏｐｅ　５ｔｉｌｌを通過させ（１００℃、Ｑ、２ｇｍ Ｈｇ）、残留物を、５分間撹拌しつつ、ヘキサン（４００１／）で処理した。該 溶液を沈降させ、次いで、デカントした。該ヘキサン処理をさらに２回繰り返し 、次いで、合わせたヘキサン洗浄液をＣｅ１ｉｔｅ’プラグを通して濾過し、淡 黄色油状物に濃縮した（７２．５９、ＨＰＬＣアッセイによる純度９２，４％、 修正収率８２％）。分析のために、少量の試料をクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒ ｏｈｒ）蒸留（２５０℃、０．１ｍｍＨｇ）によってさらに精製した：ＩＲにニ ート）２９１０．１６９５．１６００．１４５０．１２１０．１１９０ｃ１’　 ；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．４００ＭＨ２）６１０．２５（ｓ、ＩＨ）、７．８ ０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．２および７．７Ｈｚ）、７．４５（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、 ７．３３−７．１３（ｍ、７Ｈ）、２．９８（ｔ。

２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．５８（ｔ、２Ｈ，Ｊ’＝７．７Ｈｚ）、１．５８ （ｍ、４Ｈ）、１゜３０（ｍ、８Ｈ）：　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、１００Ｍ Ｈｚ）δ１９２．２．１４５．７．１４２８．１３３７．１．３３．６．１３１ ３．１３０．９．１２８．３．１２８゜２．１２６３．１２５５．３５９．３２ ４．３２．４．３１．４．２９．５．２９４．２９．３．２９．２；ＨＰＬＣＲ Ｔ　５．８分（Ｗｈａｔｓａｎ　Ｐａｒｔｉｓｉｌ”　５０ＤＳ　３　ＲＡＣｎ 、４．６ｍｍ　ｌ、Ｄ、Ｘ１０ｃｍ、２ｍｌ／分、７　：　３　ＣＨ，ＣＮ：Ｈ ，０１２１１止でＵＶ検出）。

２モル当量のイミンおよび窒素含有塩基および１モル当量の１−クロロ−７−フ ェニルへブタンを使用する ＴＨＦ（３０翼ｌ）に、リチウムノイソブロピルアミドのＴＨＦ中溶液（１５゜ ４ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下、−１０℃に冷却した。Ｎ− ［（２−メチルフェニル）−メチレン］−１，１−ジメチルエタンアミン（４， ２３９，０゜０２４■ｏｌ）のＴＨＦ　（５ｍｍ）中温液を添加し、混合物を一 １０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ　（５＋＋ｌ）中の塩化フェニルへブチル（ ２，７７９，０，０１２■０１）を添加し、混合物を５８℃に加熱した。３時間 後、ＧＣ分析は、塩化フェニルヘプチルが全く残存しないことを示した。該混合 物を０℃に冷却し、希ＨＣｊ！（５Ｑｙｌ）を、温度を２５℃以下に維持するよ うに添加した。該溶液を５８℃に再加熱し、これを１６時間維持した。２０℃に 冷却した後、塩化メチレン（１００ｍｊ’）を添加し、相を分離した。水性相を さらに塩化メチレン（５０，１）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍｆ） で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた後、生成物 を油状物として得た（６．９　（３ｅ、ＨＰＬＣアッセイによる純度２８６％、 修正収率５７％）。

反応混合物を３時間還流する代わりに室温で２０時間撹拌する以外は、前記条件 を使用して、修正収率５９％を得た。

塩化フェニルへブチルに対して１モル等量のカルイミンおよびアミン塩基を使用 した以外は、前記条件を使用して、修正収率４２％を得た。

実施例１０ ２−く８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒドの製造塩基性対イオンとしてリ チウムをカリウムと交換し／種々のイミノを使用するａ）−１０℃で、リチウム ンイソプロピルアミド［２８，５１１１３０１ニジイソプロピルアミン’（４， ０ｍｍ、２．８９９．２９＋ｍｏｌ）およびｎ−ブチルリチウム（２，５Ｎ１． １１．４３ｍ１．２８．５闘０１）から製造した］のＴＨＦ　（５０ｍｍ）中温 液に、Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチレン］−１，，１−ジメチルエタンア ミン（５００９，２９ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で７５分間撹拌した後、 カリウムｔ−ブトキッド（１，，４９Ｍ、１９．２ｍｌ！、２３．５ｗｏｌ）の ＴＨＦ中溶液を添加した。さらに１５分後、１−クロロ−７−フェニルへブタン （３，７７９，１，７、９ＩＮＩａｏｌ）を添加した。反応を室温に加温し、１ ６時間撹拌した。塩酸（６Ｍ、５　ｍ７りを添加し、混合物を９０分間還流した 。水性層を分離し、ヘキサン（２Ｘ２００．ｌ）で抽出した。合わせた有機フラ クションを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下、蒸発によって溶媒を除去 して、油状物を得た（７．４４ｇ）。この物質のアッセイは、６５％Ｗ／Ｗフェ ニルオクチルベンズアルデヒドを含有することを示しｔこ（４，８４ｑ、１６． ５１１■ｏｌ、９２％）。

ｂ）Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチレンツーイソプロピルアミンおよびＮ− ［（２−メチルフェニル）メチレン］−ｎ−ブチルアミンを代えた以外は、（ａ ）の方法を使用して、以下の結果を得た・ イミン置換基Ｒ３イミン：　ＰＨＣ比　収率（％）＋）　ｔ　−Ｂｕ　１．６＋ １　９２ ｉ）　ｉ　−Ｐｒ　２．０：１　３１ ｍ　ｎ−Ｂｕ　２．０　：　１　〜１０触媒量の窒素塩基の使用７種々の電子剤 の比較ａ）臭化フェニルへブチル／ヨウ化フェニルヘブチルエ）Ｎ−［（２−メ チルフェニル）メチレン］−１，１−ジメチルエタンアミン（５，Ｏｑ、０．０ ３ｍｏｌ）およびＮ、Ｎ、Ｎ”、Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３，３ １９，０，０３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４（１＋１）中温液に、０℃の ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ、　１．１．　ｌｈＬ　０．０３ＩＩｏｌ）をゆ っくり添加した。該溶液をさらに３０分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン （１０ｍｍ）中の１−ブロモ−７−フェニルへブタン（７，２８ｇ、００３ａ１ ０１）を素早く添加した。反応混合物を室温に加温し、１５時間撹拌し続けた。

反応混合物を１０％塩酸水溶液（５０＋ｌ）で急冷し、３０分間撹拌した。層を 分離し、有機層に塩化メチレン（５０ｍｍ）を添加し、有機物質を飽和食塩水（ ５０１１）で洗浄した。次いで、有機物質を乾燥しく硫酸マグネシウム）、油状 物に濃縮して、２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒドを得た（３．８ ９．４５％）・ＩＲ（ニートフィルム）２９２０．２８８Ｇ、１６９５．１６０ ０．１４５５ｃｍ−’：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｉ！、。

４００ＭＨｚ）δ１０．２５（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、７．８０（ｄｄ、ＩＨｊ＝１． ２および７７Ｈｚ）、７．４５（ｍ、ＩＩＩ）、７．３３−７．１３（ｍ、７Ｈ ）、２．９８（ｔ、２Ｈ，Ｊ−７、７１（ｚ）、２．５８（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７． ７Ｈｚ）、］−，５８（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｍ。

８Ｈ）。

１）１−ブロモ−７−フェニルへブタンを１−ヨード−７−フェニルへブタンに 代えた以外は、（ａＸｉ）の方法を使用して、２−（８−フェニルオクチル）ベ ンズアルデヒドを収率３４％で製造した。

ｂ）１−ブロモ−７−フェニルへブタン／１−クロロ−７−フェニルへブタンｉ ）Ｎ［（２−メチルフェニル）メチレン］−１，１−ジメチルエタンアミン（２ ８９，０，０１６園ｏ１）および２．２．６．６−テトメチルビベリジン（領２ ３９．０．００１６ｍｏｌ）のテトラドロフラン（１０ｍＡ’）中溶液を一５℃ に冷却した。

これに、温度を一５℃に維持しツツ、ｎ−ＢｕＬｉ　（１，６Ｍ、　１０ｍ１， ０．０１６ｍｏｌ）を４０分間かけて滴下した。−５℃で、１−ブロモ−７−フ ェニルへブタン（３，４９，０，０１３３０ｏ１）のテトラヒドロフラン（５ｄ ）中溶液を素早く添加した。温度を素早く４０℃に上昇させ、次いで、室温に冷 却した後、該混合物を１時間撹拌した。該混合物を、希塩酸の添加によって急冷 し、室温で１６時間撹拌した。通常の方法で生成物を単離した（５．０９、純度 ７５％、修正収率９６％）。

１１）１−ブロモ−７−フェニルへブタンを１−クロロ−７−フェニルへブタン に代えた以外は、（ｂ）（ｉ）の方法を使用して、フェニルオクチルベンズアル デヒドを修正収７８７％で製造した。

実施例１２ ２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒドの製造種々の窒素塩基に対する アニオン形成温度変化の効果ａ）Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチレン］−１ ，１−ジメチルエタンアミン（１１，２９，０，０６４ｍｏｌ）および２．２． ６．６−チトラーメチルピペリジノ（０，９９、Ｏ，ＯＯ６４ｍｏｌ）のテトラ ヒドロフラン（４０，／）中撹拌溶液を一５℃に冷却した。これにｎ−ＢｕＬｉ 　（１，６Ｍ、４０ｍ／、０．０６４ｍｏｌ）を、温度を０℃以下に維持するよ うにノリンジポンプから６０分間かけて添加しｔこ。該混合物を３０分間撹拌し 、テトラヒドロフラン（２０璽ｌ）中の１−クロロ−７−フェニルへブタン（１ １，２３９，０，０５３ｍｏｌ）を素早く添加した。反応混合物を５０〜５５℃ で２時間加熱した。反応混合物を４０℃に冷却し、希塩酸（水３００ｍ１で希釈 した酸１００■ｌ）をゆっくり添加して急冷した。該混合物を５０〜６０℃で２ ．５時間加熱することによって、加水分解を完了させた。該混合物を室温に冷却 し、有機相を分離した。水性相をヘキサン（１００■ｌ）で抽出し、合わせた有 機抽出物を水（Ｌｏｏｍｌ）で洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ 、次いで、濾過し、濾過ケーキをヘキサンで洗浄した後、有機溶液を真空濃縮し て、２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒドを油状物として得た（１４ ゜５ｇ、ＨＰＬＣアッセイによる純度６９．３％、修正収率８７％）。

ｂ）Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチレン］−１，１−ジメチルエタンアミン （２１，０９、領１２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍ／）中撹拌溶液に 、ｎ−ＢｕＬｉ　（１，５４Ｍ、７８ｍＡ’、０．１２ｍｏｌ）を、冷却しつつ 、温度を２０〜３０℃に維持するように１時間かけて添加した。該混合物を３０ 分間撹拌し、テトラヒドロフラン（４０＋＋１’）中の１−クロロ−７−フェニ ルへブタン（２１，０５ｖ、Ｑ、１Ｉｌｌｏｌ）を素早く添加した。該混合物を ５０℃で３時間加熱し、希塩酸をゆっくり添加して急冷した。該混合物を５０〜 ６０℃で２．５時間加熱することによって加水分解を完了させた。該混合物を室 温に冷却し、有機相を分離した。水性相をヘキサンて抽出し、合わせた有機抽出 物を水で洗浄した。該抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、＋！！過し 、濾過ケーキを洗浄した後、有機溶液を真空４縮して、２−（８−フェニルオク チル）ベンズアルデヒドを油状物として得た（３４．５６９、ＨＰＬＣアッセイ による純度６５．３％、修正収率７７％）。

Ｃ）窒素塩基およびアニオン形成温度を変える以外は、（ａ）または（ｂ）にお けると同様の方法を使用して、以下の結果を得た。

ｉ）　（ｉ　−Ｐｒ）ｚＮＨ−５５５７，２１７，３ｉｉ）　（ｉ　Ｐｒ）２Ｎ Ｈ２５９４１，８０ｉｆｉ）　ＤＣＡｔ　−５４８８，６１４，９ｉｖ）　ＤＣ ｉ　２５　８３　１．７　０．１ｖ）　ＴＭＰｌｔ　５　８７　０．６　０．４ ｓｉ）　ＴＭＰｊｌ　２５　８９　０．７　０．７ｖｉ）　−０ｊ５　ＮＤ’　 ＮＤ ｖｉ）　−−２５７７ＮＤ　ＮＤ ＤＣＡＩ−ジノクロヘキシルアミン。　ＰＨＥ！＝フェニルヘプテン。

ＴＭｐＨ＝テトラメチルピペリジン。　Ｐ　ＨＣｔｘ＝塩化フェニルへブチル。

ｄ）１−ブロモ−７−フェニルへブタンを代えた以外は、（ａ）または（ｂ）の 方法を使用して、以下の結果を得た アニオン　溶液　不純度　プロフィル アミン　温度（’Ｃ）　収率（％）（％Ｐ　Ｉ−Ｉ　Ｅ”）　（％Ｐ　ＨＢ車） ＋）　（＋　Ｐｒ）２ＮＨ０８９ＮＤ　ＮＤｉｉ）　ＴＭＰ　２５　、９６　Ｎ Ｄ　ＮＤｉｊ）　ＳＳ／１１９５／１１９ ｐＨＢｍ＝臭化フェニルへブチル。

これらの実施例の多くの変形は、当業者には明らかであり、本発明は、これらの 実施例に限定されるものではなく、以下の請求の範囲によって包含されるすべて の変形を含む。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ４７１５７５ ／／Ｃ０７Ｂ６１１００　３００ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、 ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、 ＳＥ。

ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ （７２）発明者　ゴムバッツ、ケリー・ジョセフアメリカ合衆国ペンシルベニア 州１９３８２、ウェスト・チェスター、ウェストポーン・ロード６０６番 ＦＩ （７２）発明者　フォース、マイケル・アンソニーイギリス国ケント・テイーエ ヌ１１・９エイエヌ、タンブリッジ、ニア・リー、オールド・パウダー・ミルズ （番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ （７２）発明者　ヘイズ、ジェローム・フランシスイギリス国ケント・ティーエ ヌ１１・９エイエヌ、タンブリッジ、ニア・リー、オールド・パウダー・ミルズ （番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ （７２）発明者　ミッチェル、マイケル・バリーイギリス国ケント・ティーエヌ １１・９エイエヌ、タンブリッジ、ニア・リー、オールド・パウダー・ミルズ（ 番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ （７２）発明者　スミス、ステイーブン・アレクサンダーイギリス国ケント・テ イーエヌ１１・９エイエヌ、タンブリッジ、ニア・リー、オールド・パウダー・ ミルズ（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューテイカ ルズ

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、 Ｒ２およびＡは、後記定義と同じであり；Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６ シクロアルキル、（ＣＨ２）１フェニルまたはＮ（Ｒ′）２であり； Ｒ′は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは（ＣＨ２）１フェニ ルであり；ｔは、０または１である〕 で示される化合物を、塩基および式： Ｘ−ＣＨ２−（Ｌ１）■−（ＣＨ２）■−（Ｌ２）■−ＣＨ２−（Ｔ）■−Ｚ（ ＩＶ）［式中、 Ｌ１、Ｌ２、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ＴおよびＺは、後記定義と同じであり；Ｘは、離 脱基である］ で示される化合物と反応させ、次いで、その生成物を酸で処理することを特徴と する、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）［式中、 Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｌ１）■−（ＣＨ２）■−（Ｌ２）■−ＣＨ２−（Ｔ ）■−Ｚであり；Ｌ１およびＬ２は、独立して、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨまた はＣ≡Ｃであり；ｑは、０〜８であり； ｐ、ｒおよびｓは、独立して、０または１であり；Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃであり；Ｚは、Ｃ１−４アルキル、エチニル、トリフルオロメチ ル、イソプロペニル、フラニル、チエニル、シクロヘキシル、または所望により 、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、メチルチオもしくはトリフ ルオロメチルチオで一置換されていてもよいフェニルであり； Ｒ２およびＡは、独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒま たはＩである］ で示される化合物の製造方法。
2. ２．塩基が約１５℃〜約３５℃で式（ＩＩＩ）で示される化合物に添加され、該 塩基がリチウムアルキルまたはリチウムジイソプロピルアミドである請求項１記 載の製造方法。
3. ３．Ｒ２およびＡがＨであり、Ｒ３がｔ−ブチルであり、Ｘがブロモまたはクロ ロである請求項１記載の製造方法。
4. ４．酸が鉱酸である請求項１記載の製造方法。
5. ５．酸が塩酸である請求項４記載の製造方法。
6. ６．Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチレン］−１，１−ジメチルエタンアミン をｎ−ブチルリチウムおよび触媒量の有機アミンならびに１−クロロ−７−フェ ニルヘプタンと反応させ、次いで、塩酸で処理することを特徴とする製造方法。
7. ７．Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチレン］−１，１−ジメチルエタンアミン をリチウムジイソプロピルアミド、カリウムブトキシド、および１−クロロ−７ −フェニルヘプタンと反応させ、次いで、塩酸で処理することを特徴とする製造 方法。
8. ８．式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ａ、Ｒ２およびＲ３は、 後記定義と同じである］で示される化合物を、塩基および式（ＩＶ）：Ｘ−ＣＨ ２−（Ｌ１）■−（ＣＨ２）■−（Ｌ２）−ＣＨ２−（Ｔ）■−Ｚ（ＩＶ）〔式 中、 Ｌ１、Ｌ２、Ｔ、Ｚ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、後記定義と同じであり；Ｘは、離 脱基である］ で示される化合物と反応させることを特徴とする、式：▲数式、化学式、表等が あります▼（ＩＩ）［式中、 Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｌ１）■−（ＣＨ２）■−（Ｌ２）■−ＣＨ２−（Ｔ ）■−Ｚであり；Ｌ１およびＬ２は、独立して、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨまた はＣ≡Ｃであり；ｑは、０〜８であり； ｐ、ｒおよびｓは、独立して、０または１であり；Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃであり；Ｚは、Ｃ１−４アルキル、エチニル、トリフルオロメチ ル、イソプロペニル、フラニル、チエニル、シクロヘキシル、または所望により 、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、メチルチオもしくはトリフ ルオロメチルチオで一置換されていてもよいフェニルであり； Ｒ２およびＡは、独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒま たはＩであり： Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔフェニルま たはＮ（Ｒ′）２であり； Ｒ′は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクアルキルまたは（ＣＨ２）ｔフェニル であり；ｔは、０または１である］ で示される化合物の製造方法。
9. ９．塩基がアルカリ金属アルキル、アルカリ金属アリールまたはアルカリ金属ア ミンである請求項８記載の製造方法。
10. １０．塩基がリチウムアルキルである請求項９記載の製造方法。
11. １１．塩基がリチウムジイソプロピルアミドまたはブチルリチウムである請求項 ９記載の製造方法。
12. １２．触媒量の有機アミンが存在する請求項１０記載の製造方法。
13. １３．有機アミンがジイソプロピルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペ リジン、またはジシクロヘキシルアミンであり、有機アミンが式（ＩＩＩ）で示 される化合物の約０．０１〜０．１５モル等量の量で存在する請求項１２記載の 製造方法。
14. １４．塩基および式（ＩＩＩ）で示される化合物を約１５℃〜約３５℃の温度で 反応させる請求項１０記載の製造方法。
15. １５．ナトリウムまたはカリウムアルコキシドが、式（ＩＶ）で示される化合物 の添加前に反応混合物に添加される請求項１１記載の製造方法。
16. １６．Ｒ３がｔ−ブチルである請求項８記載の製造方法。
17. １７．Ｘがブロモまたはクロロである請求項１６記載の製造方法。
18. １８．Ｚがフェニルであり、Ｌ１およびＬ２が独立してＣＨ２ＣＨ２である請求 項１７記載の製造方法。
19. １９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、 Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｌ１）■−（ＣＨ２）■−（Ｌ２）■−ＣＨ２−（Ｔ ）■−Ｚであり；Ｌ１およびＬ２は、独立して、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨまた はＣ≡Ｃであり；ｑは、０〜８であり； ｐ、ｒおよびｓは、独立して、０または１であり；Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃであり；Ｚは、Ｃ１−４アルキル、エチニル、トリフルオロメチ ル、イソプロペニル、フラニル、チエニル、シクロヘキシル、または所望により 、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、メチルチオもしくはトリフ ルオロメチルチオで一置換されていてもよいフェニルであり； Ｒ２およびＡは、独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒま たはＩであり； Ｒ３は、Ｃ１−■アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔフェニルま たはＮ（Ｒ′）２であり； Ｒ′は、Ｃ１−■アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｔフェニ ルであり；ｔは、０または１である］ で示される化合物。
20. ２０．Ｒ３がｔ−ブチルである請求項１９記載の化合物。
21. ２１．Ｌ１およびＬ２がＣＨ２ＣＨ２であり、Ｚがフェニルである請求項１９記 載の化合物。
22. ２２．Ｎ−［（２−（８−フェニルオクチル）フェニル）メチレン］−１，１− ジメチルエタンアミンである請求項２１記載の化合物。