SE8801236A0 - Nya ribofuranuronsyraderivat - Google Patents
Nya ribofuranuronsyraderivatInfo
- Publication number
- SE8801236A0 SE8801236A0 SE8801236A SE8801236A SE8801236A0 SE 8801236 A0 SE8801236 A0 SE 8801236A0 SE 8801236 A SE8801236 A SE 8801236A SE 8801236 A SE8801236 A SE 8801236A SE 8801236 A0 SE8801236 A0 SE 8801236A0
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- alkyl
- deoxy
- purinyl
- group
- hydroxyl
- Prior art date
Links
- OHKLEIJCOJXRTB-JKUQZMGJSA-N (2s,3s,5r)-5-(5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolane-2-carboxylic acid Chemical class O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 OHKLEIJCOJXRTB-JKUQZMGJSA-N 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- -1 (C 3-4) cyldoalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WDSFCZDGCAXRDY-UHFFFAOYSA-N s-ethylthiohydroxylamine Chemical compound CCSN WDSFCZDGCAXRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001590997 Moolgarda engeli Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- BHMZHLVLASSMIX-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)S[PH2]=S Chemical class COC1=CC=C(C=C1)S[PH2]=S BHMZHLVLASSMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101000921755 Oryza sativa subsp. japonica Cysteine proteinase inhibitor 6 Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
231988 -10- 1 7 Uppfinningen avser i 2-stallning substituerade 1'-desoxl-1'-(6-amino-9- puriny1)-0-D-ribofuranuronsyraamider och -tioamider, sdrskilt sAdana med for- meln IR 1 I ) R 6 0 R2\ R3HO OH ddr R1 betecknar vate, eventuellt monosubstituerad(C3_7)alkenyl, (C3_7)alkynyl, (C3_7)cykloalkyl som eventuellt kan vara mono- eller disubstituerad, (C3.7)cykloalkyl-(C1_3)alkyl som eventuellt kan vara mono- eller disubstituerad 1 cykloalkylringen, eventuellt mono- eller disubstituerad fenyl, fenyl-(Ci_dalkyl som eventuellt Er mono- eller disubstituerad 1 fenylringen och (C1_6)alkylenkedjan eventuellt är substituerad med en hydroxylgrupp, i fenylringen eventuellt substituerad fenyl(C3-7)alkenyl, en 5- eller 6-ledig monocyklisk heteroaryl, eller 3- eller 6- ledig monocyklisk heteroary1-(C1..)alkyl, varvid alkylendelen eventuellt kan vara substituerad med en hydroxylgrupp, R2betecknar vate, eventuellt monosubstiteurad (C14)alkyl, eller (C34)- cykloalkyl, R3ar vate eller eventuellt monosubstituerad (C1_4)alkyl, R6 är halogen, (C1_4)alkyl, (C3_)cyldoalkyl, cyano eller betecknar grupper /R4 med formlerna -OR4' -SR4'\ -N, ddr R4 och oberoende av varandra betecknar vate eller (C1_4)alkyl, och Xbetecknar =0 eller =5. Uppfinningen avser dven framstallning av f oreningarna med formeln I genom klyvning av isopropylidengruppen I foreningar med formeln II
Description
24 De nya ribofuranuronsyraamiderna och -tioamiderna 1r verksamma mot forhojt blodtryck, och uppfinningen avser aven en lakemedelskomposition innehallande en sAdan forening som aktiv komponent liksom anvandning av foreningarna vid behandling av forhajt blodtryck samt for framstallning av lakemedel lampliga far behandling av farhajt blodtryck. it di. 1. fraTernver k et 11988 -10- 1 7 Uppfinningen avser nya 1 2-stallning substituerade 1'-desoxi-11-(6-amino9-puriny1)-0-D-ribofuranuronsyraamider och -tioamider, farfarande for deras framstallning och deras anvandning vid behandling av t.ex. forhojt blodtryck.
De nya, i 2-stallning substituerade 1'-desoxi-11-(6-amino-9-puriny1)-0-D- ribofuranuronsyraamider och -tioamider som framstalls enligt uppfinningen kallas i det faljande foreningar enligt uppfinningen.
Foreningarna kan vara substituerade dar sa onskas, t.ex. i fria aminogrupper.
Uppfinningen avser speciellt I 2-stallning substituerade 1'-desoxi-1'-(6- amino-9-puriny0-13-D-ribofuranuronsyraamider och -tioamider med formeln I I dar RIbetecknar vate, (Ci_dalkyl som eventuellt kan vara monosubstituerad R4..,,, med en hydroxyl-, en -SH- eller en -N, -grupp, dar R4 och R ' R oberoende av varandra betecknar vate eller (C1_4)alkyl; (C3_7)alkenyl, (C3_7)a1kyny1, (C3..7)cykloalkyl som eventuellt kan vara mono- eller ,Rh disubstituerad med en hydroxyl-, en -511- eller en -Nc '-grupp, dar R4 R och R liar den ovan angivna definitionen; (C3_7)cykloalkyl(C1_3)alkyl som eventuellt kan vara mono- eller disubstituerad i cykloalkylringen med /R4 en hydroxyl-, en -SH- eller en -N\ R -grupp, dar R4 och Rhar den ovan angivna definitionen; fenyl som eventuellt kan vara mono- eller disubsti- tuerad med halogen med ett atomtal 9-35, (C1)alkyl, (C1_4)alkoxi, en hydroxyl-, en -SH-, en -S-(C1_4)a1kyl-, en —S02-(C1_4)alkyl-, en trifluor- / m4etyl- eller -S02-N,-grupp, dar R4 och R liar den ovan angivna 'R 2 definitionen; fenyl-(Ci_dalkyl som eventuellt är mono- eller disubstituerad i fenylringen med halogen med ett atomtal 9-35, (C1_4)aIkyl, (C1_4)- alkoxi, en hydroxyl-, en -SH-, en -S-(C1_4)a1kyl—, en —S02-(Ci_4)alkyl- R4 eller en -S02-N\ -grupp, ddr R4 och R har den ovan angivna R definitionen, och (Ci_dalkylenkedjan är rakked jig eller grenad och eventuellt kan vara substituerad med en hydroxylgrupp; fenyl-(C3_7)a1kenyl som eventuellt kan vara substituerad 1 fenylringen med halogen med ett atomtal 9-35, R4 (C1_4)alkyl-, en -S02-(C1_4)a1ky1- eller en —S02—N,-grupp, ddr R4 'R och Rhar den ovan angivna definitionen; en 5- eller 6-ledig, monocyklisk heteroaryl som innehaller 1 eller 2 kvaveatomer eller en syreatom eller en svavelatom och var for sig en kvaveatom; eller en S- eller 6-ledig monocyklisk heteroaryl (C1_)alkyl som i heteroaryldelen innehaller 1 eller 2 kvaveatomer eller en syreatom eller en svavelatom och var for sig en kvaveatom, varvid alkylendelen r rakkedjig eller grenad och eventuellt kan vara substituerad med en hydroxylgrupp, R2betecknar vate,som eventuellt kan vara monosubstituerad R4 med en hydroxyl-, en -SH- eller en -NI\_/ -grupp, dar R4 och R har den "R ovan angivna definitionen, eller betecknar den (C3_8)cyk1oa1ky1, R3är vate eller (C1-4)alkyl som eventuellt kan vara monosubstituerad med ,/R4 en hydroxyl-, en -SH- eller en -1\1\ -grupp, ddr R4 och R har den ovan R angivna definitionen, R6är halogen, (C1_4)alkyl, (C3_)cykloalkyl, cyano, eller betecknar den grup- Ra per med formlerna -OR4' -SR4' \ -N' ' dar R4 och Rhar den ovan R angivna definitionen, och Xbetecknar =0 eller =S.
Av foreningarna med formeln I har foredragna foreningar formeln Ia (C/..4)alkoxi, en hydroxyl—, en —SH—, en -S- la HO OH dar R labetecknar vate,(C3_7)cykloalkyl, som eventuellt kan vara /R4 mono- eller disubstituerad med en hydroxyl-, en -SH- eller en —N\ - R grupp, dar R4 och R har den ovan angivna definitionen; fenyl- (C)alkyl som kan vara mono- eller disubstituerad 1 fenylringen med halogen med ett atomtal 9-35, (C1_4)alkyl, (Ci_idalkoxi, en hydroxyl—, en —SH—, en -5-(C1_4)alkyl-, en -S02-kyl- eller en -S02-N' - (C1-4)alR grupp, dar R4 och R har den ovan angivna definitionen, varvid (c1)- alkylenkedjan at rakkedjig eller grenad och eventuellt kan vara substitue- rad med en hydroxylgrupp; eller fenyl som eventuellt kan vara monoeller disubstituerad med halogen med ett atomtal 9-35, (C1..4)alkyl, (C1_4)a1koxi, en hydroxyl-, en -5H-, en -S-(Ci_tdalkyl-, en _Rh alkyl—, en trifluormetyl- eller en -S02-N( '-grupp, dar R4 och R har R den ovan angivna definitionen, R2aär vate, (C1_4)alkyl som eventuellt kan vara monosubstituerad med en R4 hydroxyl-, en -SH- eller en -N, -grupp, dar R4 och R har den ovan ‘R angivna definitionen; eller (C3_6)cykloalkyl, R3aat vate eller (C1-4)alkyl som eventuellt kan vara monosubstituerad med ,R en hydroxyl-, en -SH1\1.; - eller en -'-grupp, dar R4 och R har den ovan `R angivna definitionen, at halogen med ett atomtal 9-35, (C1_4)alkyl eller sã betecknar den .. grupper med formlerna -OR4' -SR4 eller -1\1\ R 4 ' dar R4 och Rhar den ,0 a "6 4 ovan angivna definitionen, och Xbetecknar .-_-0 eller S.
Av foreningarna med formeln I har speciellt foredragna foreningar formeln lb, Rb HN,..,,1 RI b R6N ' \ N0 R3b/ lb HO OH dal.
Rbbetecknar vate, (C1_6)alkyl, (C3_7)cykloalkyl som eventuellt kan vara 1 R4 mono- eller disubstituerad med en hydroxyl-, en -SH- eller en —1‘1‘./' - `R grupp, dar R4 och R har den ovan angivna definitionen; eller fenyl som eventuellt kan vara mono- eller disubstituerad med halogen med ett atomtal 9-35, (C1_4)alkyl, en (C1..4)alkoxi-, en hydroxyl—, en -SH-, en -5- (Ci_idalkyl-, en -2-(C1-4)alkyl-, en trifluormetyl- eller en -2- /R4 - N\ -grupp, dar R4 och R har den ovan angivna definitionen, R R2är vate, (Ci_dalkyl som eventuellt kan vara mono-substituerad med en /R4 hydroxyl-, en -SH- eller en -N\ -grupp, dar 114 och R har den ovan R angivna definitionen; eller (C34)cykloalkyl, R3b Sr (C14)alkyl, R6b är (C1-4)alkyl, klor, brom, metoxi, metyltio, metylamino eller dimetyl- amino, och Xbetecknar =0 eller =S. 1 formeln I betecknar halogen med ett atomtal 9-35 fluor, klor eller brom, feiretradesvis klor, en (C1_4)alkyl-grupp är metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, 1-butyl, tert.-butyl, och om den Innehaller upp till 6 kolatomer, Ur den aven n-pentyl, i-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 1-hexyl, etc., speciellt metyl, etyl, isopropyl eller 3-pentyl, en (C1_4)alkoxi-grupp Sr metoxi, etoxi, n-propoxi, I- propoxi, n-butoxi, i-butoxi, tert.-butoxi, och am den innehaller upp till 6 b kolatomer, är den aven n-pentoxi, i-pentoxi, n-hexoxl, 1-hexoxi, etc., speciellt metoxi, (C3_7)alkeny1 är metallyl, butenyl, pentenyl, etc., varvid kedjan kan vara rak eller grenad och dubbelbindningen kan befinna sig I olika stallningar, men inte angransande till kvave, (C3_7)alkynyl är propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, varvid kedjan dr rak eller grenad och trippelbindningen kan befinna sig I olika stallningar, men inte angrdnsande till kvave. (C3_7)cykloalkyl betecknar cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl, speciellt cyklopentyl. Om den är substituerad, sitter substituenterna var f8r sig 1 0—, p.- eller mstailning, men Idmpligtvis antIngen vid disubstitution i o—, 0-stallning, eller vid monosubstitut1on 1 p-stallning. (C34)cykloalkyl-(C1_3)alkyl kan beteckna de ovannamnda cykloalkyl- och alkylgrupperna, varvid som visats substituenter kan vara bundna. Substitution av fenylringen kan ske 1 o—, m— eller p-stdllning, varvid vid disubstitution detta foretradesvis är i m- ochoch vid monosubsti- tution detta är i m- eller p-stallning. I fenylalkyl är alkylgrupperna och substitutionen av fenylringen som diskuterats ovan.
Foreningarna enligt uppfinningen erhalls Lex. genom klyvning av en isopropylidengrupp frAn i 2-stallning substituerade 11-desoxi-1'-(6-amino-9-puriny1)-2',3Lisopropy1iden-8-D-ribofuranuronsyraamider och —tioamider, t.ex. med formeln II N■R1 ddr R1' R2' R3' R6 och X har de ovan angivna betydelserna.
Det ovan angivna lörfarandet dger lampligtvis rum genom behandling av fareningar med formeln II med ett medel som klyver isopropylidengruppen. Trifluorattiksyra har visat sig vara speciellt Iäniplig f8r detta. Ett ytterligare klyvningsmedel är vattenhaltig klorvatesyra eller vattenhaltig myrsyra.
De som utgangsforeningar anvanda foreningarna med formeln II erhalls genom att man infor en isopropylidenskyddsgrupp 1 foreningar med formeln III, OH OH dar R1 har den ovan angivna definitionen och R6' betecknar halogen, (C1_4)a1ky1 eller (C3_)cykloalkyl, (t.ex. beskriven I DE-OS 1 670 175; Britt. pat. 1 075 008 och )OC (1968) 2583), genom att man later den reagera med aceton i narvaro av en syra, t.ex. p-toluensulfonsyra, varvid fCreningar med formeln IV HN1 dar RI och R6' har den ovan angivna definitionen, erhalls, darefter oxiderar dem pa kant satt for att bilda foreningar med formeln V, R6' HO >el 6 III Iv V dar RI och R6' har den ovan angivna definitionen, med anvandning av ett oxidationsmedel, t.ex. pyridiniumdikromat, och sedan omvandlar dessa pa kant salt med anvandning av ett kloreringsmedel, sasom tionylklorid, till en syraklorid med formeln VI, 7 Cl OC VI o a >c dar RI och R6' har den ovan angivna definitionen, och darefter later denna reagera med en Threning med formeln VII, VII dar R2 och R3 har den ovan angivna definitionen, pa kant satt for att bilda foreningar med formeln ha NN ,..,..,RI / R3 ha (delstruktur for f oreningar med formeln II), dar RI, R2, R3 och R6' har den ovan angivna definitionen.
Gruppen R6m, som har den nedan angivna definitionen, infors i fikeningar med formeln Ha, dar R6' är klor eller brom, genom att man later dem reagera med foreningar med formeln 1-1126m, dar R61" betecknar en cyanogrupp eller /R4 .. grupper med formlerna -0R4, -SR4 eller -Ns, , dar R4 och R har den ovan `R angivna definitionen, i ett kraftigt alkaliskt medium, t.ex. i narvaro av natrium, eller genom att man later dem reagera med motsvarande aminer i en autoklav vid temperaturer over I00°C. Foreningarna med formeln Ilb HIKR1 8 R/ II 60 112\NC R3 IIb (foreningar med formeln 11, dar X betecknar =0 och R6 omfattar betydelserna for bade R6' och R6") dar R1' R2' R3 och R6 har den ovan angivna definitionen, som erhalls enligt de foregaende stegen, omvandlas genom lamplig tianering till foreningar med formeln Ilc Ile (foreningar med formeln II, dar X betecknar 2:5) dar R1, R2, R3 och R6 har den ovan angivna definitionen.
Tianeringsprocessen utfors lampligen med anvandning av kanda tiane- ringsmedel, t.ex. vatesulfid, fosforpentasulfid eller Lawessons reagens (p-metoxi- fenyltiofosfinsulfid-dimer). Det sistnamnda reagenset ar foredraget. Sjalva reaktionen ager rum pa kant satt. Om t.ex. vatesulfid anvands, tillsatts lampligtvis en syra, sasom saltsyra, i katalytiska doser, och reaktionen utfors I ett polart losningsmedel, sasom attiksyra eller etanol. Vid anvandning av Lawessons reagens utfors reaktionen lampligtvis I ett torrt losningsmedel, sasom toluen eller metylenklorld.
En ytterligare metod f Or framstallning av foreningar med formeln lib, dar R6 är (C1_4)alkyl, är att P-desoxi-P-(2-alkyl-6-hydroxi-9-puriny1)-13-D-ribos med formeln Ma, OH OH OH N N 14 R61v.N 0 HO 9 IIIa dar R6iv är (C1-4)alkyl, omsatts med aceton i narvaro av en syra, t.ex. ptoluensulfonsyra, for bildning av foreningar med formeln IVa, OH IVa dar R6iv har den ovan angivna definitionen, varefter dessa oxideras med anvandning av ett oxidationsmedel, t.ex. kaliumpermanganat, 1 ett alkaliskt medium, for framstallning av foreningar med formeln Va, OH Va dar R6iv har den ovan angivna definitionen, dessa darefter omsatts med ett klorineringsmedel, t.ex fosforoxiklorid, vari- genom de omvandlas till foreningar med formeln VIa, Ox0 C1 N 0 0 00 ddr R6iv har den ovan angivna definitionen, dessa darefter omsatts med de ovannamnda f8reningarna med formeln VII for framsallning av foreningar med formeln Villa, Cl 00 Villa dar R21 R3 och R6iv har den ovan angivna definitionen, och dessa omvandlas genom reaktion med foreningar med formeln X, RI-NH2X dar RI har den ovan angivna definitionen, for bildning av foreningar med formeln !lb, dar R6 är (CI-4)alkyl. De salunda erhallna foreningarna med formeln IIb, ddr R6 är (C1-4 )alkyl, kan omvandlas genom tianering sasom beskrivits ovan till motsvarande fareningar med formeln IL De ovriga ovan beskrivna reaktionerna ager rum med anvandning av kdnda metoder, t.ex ocksa med anvandning av de forfaranden som beskrivs i exemplen.
Om i foreningarna med formeln I R1 betecknar grupper som är substituerade med en -NZ 4-grupp, kan dessa foreningar bilda salter med starka \ R syror. Foredragna salter är hydroklorlderna, hydrobromiderna eller fumaraten.
I den man framstdllningen av de erforderliga utgangsmaterialen inte beskrivs, är dessa kanda eller kan framstallas med Wanda forfaranden, eller analogt med de har beskrivna farfarandenal eller analogt med kanda forfaranden. via 11 1 de foljande exemplen Sr alla temperaturer angivna i Celsius-grader och okorrigerade.
Exempel 1: 1'-Desoxi-11-(2-mety1-6-cyklopentylamino-9-puriny1)-13-Dribofuranuronsyra-N-etylamid 1,4 g 11-desoxi-1'-(2-mety1-6-cyklopentylamino-9-puriny1)-2',3'-isopropyli- den-0-D-ribofuranuronsyra-N-ety1amid far std i 2 timmar vid 00 och 11 timme vid rumstemperatur i 10 ml 90%-ig trifluorattiksyra. Blandningen koncentreras sedan fullstandigt under reducerat tryck, och dterstoden fOrdelas mellan etylacetat och utspadd ammoniakvattenlosning. Efter tvdttning med mattad vattenlosning av natriumklorid torkas produkten Over natriumsulfat och koncent- reras helt. Aterstoden loses i en liten mangd metanol, och slutprodukten kristalliseras genom tillsats av etyleter. Smp. 195-197°.
Den som utgangsmaterial anvanda 11-desoxi-P-(2-mety1-6-cyklopentyl- amino-9-puriny1)-2',3s-isopropyliden-O-D-ribofuranuronsyra-N-etylamidenkan framstSllas t.ex. pa faljande satt: a)7,5 g kaliumpermanganat satts till en lasning av 7,8 g l'-desoxi-1,-(2- mety1-6-hydroxi-9-puriny1)-2',3'-isopropyliden-0-D-ribos 1 120 ml vatten och 4,8 ml ION natriumhydroxid, och blandningen omrors i 1 timme vid °. Ddrefter tillsatts 1 g natriumvdtesulf it, och den farglosa losningen filtreras Over Hyflo efter omrorning 1 5 minuter. Filtratet koncentreras ddrefter till ca 30 ml under reducerat tryck och justeras till pH 4 med koncentrerad saltsyra vid O. 11- Desoxi-l'-(2-mety1-6-hydroxi-9-puriny1)-2',3'-isopropyliden-B-D-ribofuranuronsyra utfails I kristallin form. Smp. efter tvattning med aceton och torkning: 263° (s8nd,). b)3,3 g P-desoxi-P-(2-metyl-6-hydroxi-9-puriny1)-2',3,-isopropyliden-B-D- ribofuranuronsyra omrors i 16,8 ml fosforoxiklorid 1 15 minuter i ett oljebad av 8°, blandas sedan med 1,6 ml N,N-dietylanilin och omrors i ytterligare 2 timmar vid samma temperatur. Blandningen koncentreras sedan helt under reducerat tryck, och aterstoden loses i 60 ml tetrahydrofuran. Denna losning kyls till —0° och blandas med etylamin, tills en basisk reaktion ager rum. Efter 10 minuter halls losningen pa isvatten och skakas med etylacetat. Efter tvattning med mattad natriumkloridlosning och torkning Over natriumsulfat koncentreras Posningen helt och aterstoden elueras pd silikagel med etylacetat. Den renade desoxi-11-(2-mety1-6-klor-9-puriny1)-2',3'-isopropyliden-B-D-ribofuranuronsyra-N- etylamiden är ett vitt skum och har I etylacetat ett Rf-varde pa 0,5. 1,2 g 1t-desoxi-11-(2-mety1-6-klor-9-puriny1)-2',3'-isopropy1iden-8-D-ribofuranuronsyra-N-etylamid och 1,2 ml cyklopentylamin omrors 1 30 ml dioxan 11 12 timme i ett oljebad av 10°. Efter kylning utf8rs filtrering, filtratet koncentreras och aterstoden elueras pa 60 g silikagel med etylacetat. Den rena l'-desoxi-V-(2-metyl-6-cyklopentylamino-9-puriny1)-2',3'-isopropyliden-B-D-ribofuranuron-syra-N-etylamiden erhalls som ett vitt skum. Rf-varde i etylacetat: 0,45.
Foljande foreningar med formeln I, i vilka RI, R2, R3 och R6 Kr definierade som Viljer och dar X alltid är =0, erhalls analogt med Exempel 1: Exempei RI R2 R3 R6 Smp. 2 p-Metoxifenyl H Et Me 221-224° 3 Cyklopentyl H Et Me 196-198° 4 Cyklopentyl H Et Isopropyl amorf Cyklopentyl H Et Cl 133-1° 6 Cyklopentyl H Et Br 188-190° 7 Cyklopentyl H Et Met) 226-229° 8 Cyklopentyl H Et MeS amorf 9 Cyklopentyl H Et Me2N amorf Cyklopentyl H Et MeHN 193-194° 11 p-Etoxifenyl H Et Me 120-1° 12 3,4-Dimetoxifenyl H Et Me 236-239° 13 3-Pentyl H Et Me 181-183° 14 m-Fluorfenyl H Et Me 137-142° p-Fluorfenyl H Et 'Me 257-259° 16 p-Klorfenyl H Et Me 255-258° 17 Isopropyl H Et Me 187-194° 18 p-Trifluormetylfenyl H Et Me 248-2° P-Desoxi-1142-klor-6-cyklopentylarnino-9-puriny0-2',31-isopropyliden-B-Dribofuranuronsyra-N-etylamid, som ocksa är anvandbar som utgangsmaterial f8r framstallning av foreningar med formeln II, dar R6 hat betydelsen f8r R6"', kan framstallas t.ex. pa f8ljande satt: a)8,8 ml ortomyrsyratrimetylester satts droppvis vid rumstemperatur till 7,4 g P-desoxi-11-(2-klor-6-cyklopentylamino-9-puriny1)-0-D-ribos och 4,2 g ptoluensulfonsyra i 120 ml aceton. Efter 3 timmar avfiltreras fallningen och tvattas med aceton och dietyleter. Darefter satts den torkade fallningen I portioner och under omrorning till en losning av 3,6 g natriumvatekarbonat i 1 ml vatten och 75 ml etylacetat. Den organiska fasen separeras, tvattas med . • .••• • .8.4. • •• •• •• •••• • • • ■ ; 04 : : : : : : "4": •• • • • 6 I ••• • • • • • ••• • • • • • • 0• • • •• •• i• • •• •• • • 13 mattad natriumkloridlosning, torkas over natriumsulfat och koncentreras, Den oljiga Aterstoden renas sedan genom eluering pa 140 g silikagel med en blandning av metylenklorid/etanol 9:1. Den rena l'-desoxi-1142-klor-6- cyklopentylamino-9-puriny1)-2',3'-isopropyliden-8-D-ribosen bar ett Rf-varde av 0,5. b)8,7 g l'-despx1-1'42-klor-6-cyklopentylamino-9-puriny0-2.,3'-isopropyli- den-13-D-ribos och 30,5 g pyridiniumdikromat omrbrs 118 timmar vid rumstemperatur 1 130 ml dimetylformamid. Blandningen halls sedan pa vatten, och vattenfasen utskakas 3 ganger med etylacetat. Denna fas extraheras sedan med en mattad vattenlosning av natriumvatekarbonat, det basiska extraktet justeras till pH 1 med 5N saitsyra och utskakas med etylacetat. Efter tvattning med rrattad natriumkloridlosning och torkning over natriumsulfat koncentreras den organiska fasen och spads med dietyleter, varvid 11-desoxi-11-(2-k1or-6-cyk1openty1amino-9- puriny1)-8-D-ribofuranuronsyra utkrIstalliserar. Smp. 246-253°. c)4 g av den ovan angivna syran upphettas i 40 ml tionylklorid 1 20 minuter ett oljebad av °. Nar gasutvecklingen upphOrt, koncentreras blandningen under reducerat tryck, och den bildade syraklorlden loses i 40 ml metylenklorid. Den kyls sedan 1 ett isbad, och gasformig etylamin infOrs under omrorning tills reaktionsblandningen blir basisk. Metylenkloridfasen tvattas darefter med vatten, torkas over natriumsulfat och koncentreras. 11-Desoxi-1 -(2-klor-6-cyklopentyl- amino-9-puriny1)-2',31-isopropyliden-B-D-ribofuranuronsyra-N-ety1amid blir kvar som ett vitt skum. RI i metylenklorld/etanol 9:1 = 0,7.
Framstallningen av foreningar med formeln II, dar .R6 bar betydelsen fOr och X är =0, utf ors utgaende fran den ovan angivna foreningen med formeln ha, dar R6' är klor, pa i och for sig Want satt, t.ex. genom reaktion med en alkohol, amin, etc.
Exempel 19: 11-Desoxi-1T-(2-mety1-6-cyklopentylamino-9-puriny0-13-Dribofuranuronsyra-N-etyltioamid a)1'-Desoxi-1'42-mety1-6-cyklopentyla mino-9-puriny1)-2',3'-isopropyliden- (3-D-ribofuranuronsyra-N-etyltioamid. 1,7 g l'-desoxi-P-(2-metyl-6-cyklopentylamino-9-purinyp-21,3'-isopropyliden-B-D-ribofuranuronsyra-N-etylamid (utgangsforening I Exempel 1) omr8rs med 0,77 g Lawessons reagens i 38 ml toluen i 2 timmar 1 ett oljebad av 100°. Blandningen koncentreras sedan fullstandigt under reducerat tryck, aterstoden loses 1 60 ml etylacetat och omrors 1 1/2 timme med 25 g neutral aluminiumoxid.
Efter filtrering koncentreras filtratet och anvands I nasta steg utan ytterligare rening. Rf i etylacetat: 0,7. 14 1 '-Desoxi-P-(2-metyl-6-cyklopentylamino-9-puriny1)-0-D-ribofuranuronsyra-N-etyltioamid. 1,5 g 11-desoxi-P-(2-mety1-6-cyklopentylamino-9-puriny1)-2',3'-isopropy1iden-O-D-ribofuranuronsyra-N-etyltioamid loses vid rumstemperatur i 7,5 ml 90%—ig trifluorattiksyra och far sta i 2 timmar. Losningen koncentreras sedan fullstdndigt under reducerat tryck. Aterstoden li5ses i etylacetat, blandas med ammoniakvattenliisning och koncentreras fullstandigt under reducerat trydc. Den kristallina aterstoden av den i rubriken angivna foreningen renas sedan genorn eluering pa 30 g sinkage' med en blandning av metylenklorid/etanol 9:1. Slutligen kristalliseras de rena fraktionerna ur etyleterfpentan. Smp. 168-1700 .
Foljande foreningar med formeln I, i vilka RI, R2, R3 och R6 Sr definierade som foljer och dar X alltid är =5, erhalls analogt med Exempel 20.
Exempel R1 R2 R3 R6 Smp. 21 3-Pentyl H Et Me amorf 22 p-Etoxifenyl H Et Me 202-20° 23 p-Metoxifenyl H Et Me 222-2° 24 3,4-Dimetoxifenyl H Et Me 221-224° 4-Metylsulfonylfenyl H Et Me 164-167° Foreningarna enligt uppfinningen Sr anmarkningvarda pa grund av sina intressanta farmakologiska egenskaper. De kan clarfOr anvandas som l'Aemedel.
SpecieIlt har foreningarna enligt uppfinningen antihypertensiv aktivitet, vilket man kan sluta sig till Iran resultaten av foljande forsok: Matning av bindningen till adenosin Al- och A2-receptorer I membraner frAn rattkortex eller fran hjarnbark eller striatum has gris med anvandning av metoden enligt R.F. Bruns, G.H. Lu och T.A. Pugsley, som beskrivs i Molec.
Pharmacol. 29, 331-346 (1986).
Ytterligare testning av aktiviteten for foreningarna enligt uppfinningen pa isolerade, perfunderade rAttnjurar med avseende pa foljande parametrar: reninsekretion renal hemodynamik (vasodilatation) hamning av frisattningen av noradrenalin fran nervandar efter elektro- stimulering av de renala nerverna enligt metoden avSchurek, 3.P.
Brecht, H. Lohfert och K. Hierholzer, beskriven i Communicaton a la Reunion de l'Association des Pharmacologistes Louvain UCL 4:e juni 1977, liksom P.M. Vanhoutte, D. Browning, E. Coen, T.). Verbeuren, L.
Zonnekeyen och M.G. Collins beskriven i Hypertension 4, 251-256 (1982). matning av blodtryck, hjartfrekvens, urinproduktion och reninaktivitet i plasma hos vakna, NaCI-utarmade och -ersatta normotensiva eller spontant hypertensiva rattor, som har katetrar implanterade i bukaortan och Vena cava, efter i.v. administrering eller administrering av f ore- ningarna enligt uppfinningen som infusion eller bolus enligt den metod som beskrivs av J.F.M. Smits och 3.M. Brody I Am. 3. Physiol. 247, RI 003-121 008 (1984).
Av resultaten av forsOken kan man sluta sig till att bade en hamning av reninsekretionen och av frisattningen av noradrenalin fan nervandarna, och direkt vasodilatation, Ina- i den antihypertensiva aktiviteten hos foreningarna enligt uppfinningen.
Av delta är det klart att foreningarna enligt uppfinningen inte endast kan anvandas som antihypertensiva medel utan aven kan Astadkomma koronar vasodilatation. De skyddar vidare karlendoteliet genom att hamma blodplatt- aggregation och genom att aktivera leukocyter. De reducerar aven blodlipid- niv an.
For de ovan angivna indikationerna for foreningara enligt uppfinningen Sr foreningen i Exempel 2 foredragen.
For den ovannamnda applikationen som antihypertensiva medel varierar den dos som skall anvandas alltefter den anvanda substansen, typen av administ- rering och den onskade behandlingen. Vanligtvis erhAlls emellertid tillfredsstallande resultat med en daglig dos av ungefar 0,01 till 10 mg per kg kroppsvikt. Om sa erfordras kan administrering ske i 2 till 4 portioner eller ocksa i form med fordrojd frisattning. For storre daggdjur ligger dagsdosen I omradet ungefar till 500 mg; lampliga doseringsformer for t.ex. oral eller icke oral administrering innehaller vanligtvis ca 5 till 250 mg tillsam mans med fasta eller flytande bararsubstanser.
Foreningarna enligt uppfinningen kan administreras separat eller i lamplig doseringsform. De medicinska formerna, t.ex. en Risning eller en tablett, kan framstallas analogt med Wanda metoder.
Uppfinningen avser daft& aven lakemedel som innehaller foreningarna enligt uppfinningen i fri form eller i form av deras fysiologiskt godtagbara salter, liksom framstallning av dessa lakemedel pa kant satt. De kan framstallas med anvandning av konventionella farmaceutiska adjuvans och barare.
Claims (10)
1. 1 2-stallning substituerade 1'-desoxi-1'-(6-amino-9-puriny0-6-D-ribofuranu- ronsyraamider och -tioamider.
2. 11-Desoxi-1'46-amino-9-puriny1)-B-D-ribofuranuronsyraamider och -tio- amider enligt patentkravet 1, kannetecknade avattdeharformelnl Ht( ./I ,tr.-kNyN '*44-""'■N) R6 .X0 R2\ R3 dar R1betecknar vate, (C1_6)alkyl som eventuellt kan vara monosubstituerad med en hydroxyl-, en -SH- eller en -Ns., "R4 -grupp, dar R4 och R `R oberoende av varandra betecknar vate eller (C1_4)alkyl; (C3_7)alkenyl, (C3_7)a1kyny1, (C3_7)cykloalkyl som eventuellt kan vara mono- eller ,Rh disubstituerad med en hydroxyl-, en -51-1- eller en -1S -r-grupp, dar R4 R och R har den ovan angivna definitionen; (C34)cykloalkyl(C1_3)alkyl som eventuellt kan vara mono- eller disubstituerad i cykloalkylringen med ,Rh en hydroxyl-, en -5H- eller en -N( '-grupp, dar R4 och R har den ovan `R angivna definitionen; fenyl som eventuellt kan vara mono- eller disubstituerad med halogen med ett atomtal 9-35, (C/_4)a1kyl, (C1_4)alkoxi, en hydroxyl-, en -SH-, en -S-(C1_4)alkyl-, en --S02-(C1_4)alky1-, en trifluorR4 metyl- eller en -2-N( -grupp, dar R4 och R har den ovan angivna \ R definitionen; fenyl-(C1_6)alkyl som eventuellt är mono- eller disubstituerad i fenylringen med halogen med ett atomtal 9-35, (C1_4)alkyl, (C1_4)- alkoxi, en hydroxyl-, en -SH-, en -S-(C1_4)a1kyl—, en --932-(C1_4)alkyl- HO OH 17 eller en -2-N\/ -grupp, dar R4 och R bar den ovan angivna 'R R4 definitionen, och (Ci_dalkylenkedjan ar rakked jig eller grenad och eventuellt kan vara substituerad med en hydroxylgrupp; feny1-(C34)a1kenyl som eventuellt kan vara substituerad ,1 fenylringen med halogen med ett atomtal 9-35, (C 1. 4)alkyl, (C 1. .4)alkoxi, en hydroxyl—, en —5H—, en /R4 (C1-4)alkyl-, en -SO2-(C1-4)alkyl- eller en —SO2---N-grupp, dar R4 \ R och Rbar den ovan angivna definitionen; en 5- eller 6-ledig, monocyklisk heteroaryl som innehaller 1 eller 2 kvaveatomer eller en syreatom eller en svavelatom och var for sig en kvaveatom; eller en 5- eller 6-ledig, monocyklisk heteroaryl (C1_)alkyl som i heteroaryldelen innehaller 1 eller 2 kvaveatomer eller en syreatom eller en svavelatom och var for sig en kvaveatom, varvid alkylendelen ar rakkedjig eller grenad och eventuellt kan vara substituerad med en hydroxylgrupp, R2betecknar vale, (C1_4)alkyl som eventuellt kan vara monosubstituerad ,Rh med en hydroxyl-, en -SH- eller en -1\< 7-grupp, dar R4 och R bar den R ovan angivna definitIonen, eller betecknar den (C 3. 4)cykloalkyl, R3är vate eller (C14)alky1 som eventuellt kan vara monosubstituerad med en hydroxyl-, en -SH- eller en -N/ 4-grupp, dar R4 och R bar den ovan \ R angivna definitionen, R6är halogen, (C1_4)alkyl, (C3_)cykloalkyl, cyano, eller betecknar den grup- Rh per med formlerna -OR4' -5R4\dar R4 och Rbar den ovan " R angivna definItionen, och Xbetecknar =0 eller =S.
3. FOreningar enligt patentkravet 2, kannetecknade avattdeharformelnla HNI R1a a1La R6 a R2 \ R 3 HO OH 18 dar R labetecknar vate,(C3_7)cykloalkyl, som eventuellt kan vara mono- eller disubstituerad med en hydroxyl-, en -SH- eller en --N/ 4- \ R grupp, dar R4 och R bar den ovan angivna definitionen; fenyl- (C1_6 )alkyl som kan vara mono- eller disubstituerad i fenylringen med halogen med ett atomtal 9-35, R4 —SH—, en -S-(C1_4)alkyl-, en -S02-(C/ ..4)alkyl- eller en -S01-N \, - `" `R grupp, dar R4 och R bar den ovan angivna definitionen, varvid alkylenkedjan Sr rakkedjig eller grenad och eventuellt kan vara substitue- rad med en hydroxylgrupp; eller fenyl som eventuellt kan vara mono- eller disubstituerad med halogen med ett atomtal 9-35, (C1_4)alkyl, (C1_4)- alkoxi, en hydroxyl-, en -SH-, en -S-(C1_4)alkyl-, en -S02-(Ci_idalkYln //Rh en trifluormetyl- eller en -S02-NN "r-grupp, dar R4 och R bar den ovan R angivna definitionen, R2aàr vate, (C1_4)alkyl som eventuellt kan vara monosubstituerad med en ,R4 hydroxyl-, en -SH- eller en` -grupp, dar R4 och R bar den ovan R angivna definitionen; eller (C3_6)cykloalkyl, R3a är vate eller (C1_4)alkyl som eventuellt kan vara monosubstituerad med en hydroxyl-, en -SH- eller en -N\ -grupp, dar R4 och R bar den ovan R angivna definitionen, R6a är halogen med ett atomtal 9-35, (c1-4)alkyl eller sa betecknar den 4. . grupper med formlerna -0R4, -SR4 eller -N \dar R4 och R bar den `R ovan angivna definitionen, och Xbetecknar =0 eller =S.
4. Foreningar enligt patentkravet 2, kannetecknade av att de har formeln lb (C1_4)alkyl, (C1_4)alkoxi, en hydroxyl—, en 19 lb HO OH dar Rlbbetecknar vate,(C3_7)cyldoalkyl som eventuellt kan vara mono- eller disubstituerad med en hydroxyl-, en -SH- eller en —N\R - grupp, dar R4 och R bar den ovan angivna definitionen; eller fenyl som eventuellt kan vara mono- eller disubstituerad med halogen med ett atomtal 9-35, (C1_4)alkyl, en (C1_4)a1koxi-, en hydroxyl—, en -SH-, en S(C1_4)a1ky1-, en -S02-(C1-4)alkyl-, en trifluormetyl- eller en -2- ,. R4 —N-grupp, dar R4 och Rhar den ovan angivna definitionen, R R2bvate, (C1_4)alkyl som eventuellt kan vara mono-substituerad med en hydroxyl-, en -SH- eller en -N, -grupp, dar R4 och R bar den ovan `R angivna definitionen; eller (C3_6)cyldoalkyl, R3bSr (C1_4)alkyl, R6b Sr (C 1. .4)alkyl, klor, brom, metoxi, metyltio, metylamino eller dimetyl- amino och Xbetecknar =0 eller =S.
5. Foreningar enligt patentkraven 1 till 4, kSnnetecknade av att de ar valda bland: 1'-desoxi-11-(2-mety1-6-cyk1openty1arnino-9-puriny1)-f3-D-ribofuranuronsyra- N-etylamid, 11-desoxi-1'42-klor-6-cyklopenty1amino-9-puriny1)-fl-D-ribofuranuronsyraN-etylamid, 11-desoxi-11-(2-brom-6-cyklopentylamino-9-puriny1)-8-D-ribofuranuronsyraN-etylamid, 11-desoxi-1.-(2-mety1-6-cyklopentylamino-9-puriny1)-B-D-ribofuranuronsyra- N-etylamid, 1'-desoxi-11-(2-ety1-6-cyk1openty1amino-9-puriny1)-$-D-ribofuranuronsyraN-etylamid, 1'-desoxi-11-(2-isopropy1-6-cyklopentylamino-9-purinyl)-0-D-ribofuranuronsyra- N-etylamid, 1 '-desoxi-l'-(2-mety1-6-p-metoxifenylamlno-9-puriny1)-B-D-ribofuranuronsyraN-etylamid, 1T-desoxi-11-(2-metylamino-6-cyklopentylamino-9-puriny1)-13-D-ribofuranuronsyra-N-etylamid, 1'-desoxi-r-(2-mety1tio-6-cyk1openty1amino-9-puriny1)-fi-D-ribofuranuronsyraN-etylamid, 1'-desoxi-l'-(2-dimety1amino-6-cyk1opentylamino-9-puriny1)-13-D-ribofuranuronsyra-N-etylamid, 11-desoxi-P-(2-metoxi-6-cyklopentylamino-9-puriny1)-13-D-ribofuranuronsyra15 N-etylamid, 11-desoxi-1142-brom-6-amino-9-puriny1)-0-D-ribofuranuronsyra-N-ety1amid, 1'-desoxi-11-(2-mety1-6-p-etoxifeny1amino-9-puriny1)-13-D-ribofuranuronsyraN-etylamid, 11-desoxi-P-(2-mety1-6-(3,4-dimetoxifeny1)amino-9-puriny1)-0-D-ribofuranuron20 syra-N-etylamid, P-desoxi-l'-(2-metyl-6-(3-pentyl)amino-9-purInyl)-0-D-ribofuranuronsyra-Netylamid, 11-desoxi-l'-(2-mety1-6-m-fluorfenylamino-9-puriny1)-13-D-ribofuranuron5yraN-etylamid, 11-desoxi-11-(2-mety1-6-p-fluorfenylamino-9-puriny1)-$-D-riboturanuronsyraN-etylamid, 1'-desoxi-11-(2-mety1-6-p-k1orfeny1amino-9-puriny1)-B-D-rthofuranuronsyraN-etylamid, 11-desox1-1'42-mety1-6-isopropylamino-9-puriny1)-13-D-ribofuranuronsyra30 N-etylamid, 11-desoxi-1'42-mety1-6-p-trifluormetylfeny1amlno-9-puriny1)-13-D-ribofuranuronsyra-N-etylamid, 11-desoxi-11-(2-mety1-6-(3-pentyl)amino-9-puriny1)-0-D-ribofuranuronsyra- 21 N-etyltioamid, 11-desoxi-P-(2-mety1-6-p-etoxifenylamino-9-puriny1)-$-D-ribofuranuronsyraN-etyltioamid, 1i-desoxi-11-(2-metyl-6-p-metoxifenylamino-9-puriny0-8-D-ribofuranuronsyra- N-etyltioamid, P-desoxi-11-(2-mety1-6-(3,4-dimetoxifenyl)amino-9-purinyi)-8-D-ribofuranuronsyra-N-etyltioamid, och It-desoxi-11-(2-mety1-644-metylsulfonylfenynamino-9-puriny1)-13-D-ribofuranuronsyra-N-etyltioamid.
6. Forfarande for framstallning av I 2-stallning substituerade 1'-desoxi-P- (6-amino-9-purinyn-fl-D-ribofuranuronsyraamider och -tioamider med formeln I enligt patentkravet 2, k an netecknat av att isopropylidengruppen avklyvs fran I 2-stallning substituerade 11-desoxi- 1'-(6-amino-9-puriny1)-2•13'-isopropy1iden-13,-D-ribofuranu- ronsyraamider och -tioamider med formeln II, MN., 1 II dar R1' R2' R3' R6 och X bar de i patentkravet 2 angivna definitionerna.
7. Farmaceutisk komposition, k a n ne t ecknad av att den som aktivt medel innehaller en forening enligt nagot av patentkraven 1 till 5 i fkirening med ett farmakologiskt godtagbart adjuvans och/eller spadningsmedel.
8. Anvandning av I 2-stallning substituerade 1'-desoxi-1'46-amino-9-puriny1)-13-D-ribofuranuronsyraamider och -tioamider vid behandling av forhojt blodtryck.
9. Anvandning av i 2-stallning substituerade 1'-desoxi-1'-(6-amino-9-puri- ny1)-(3-D-ribofuranuronsyraamider och -tioamider med formeln I enligt nagot av 22 patentkraven 2 till 5 vid behandling av forhojt bIodtryck.
10. Anvandning av i 2-sta1lning substituerade 11-desoxi-11-(6-amino-9-puri- ny1)-0-D-ribofuranuronsyraamider och -tioamider for framstallning av Ikkemedel lampliga for behandling av forhojt blodtryck.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3711564 | 1987-04-06 | ||
| DE3711561 | 1987-04-06 | ||
| DE3711563 | 1987-04-06 | ||
| DE3711562 | 1987-04-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8801236D0 SE8801236D0 (sv) | 1988-04-05 |
| SE8801236L SE8801236L (sv) | 1988-10-17 |
| SE8801236A0 true SE8801236A0 (sv) | 1988-10-17 |
Family
ID=27433888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8801236A SE8801236A0 (sv) | 1987-04-06 | 1988-04-05 | Nya ribofuranuronsyraderivat |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63258892A (sv) |
| KR (1) | KR880012629A (sv) |
| AT (1) | AT393507B (sv) |
| AU (1) | AU609109B2 (sv) |
| BE (1) | BE1002151A5 (sv) |
| CA (1) | CA1326017C (sv) |
| CH (1) | CH676121A5 (sv) |
| DK (1) | DK183488A (sv) |
| ES (1) | ES2007177A6 (sv) |
| FI (1) | FI87463C (sv) |
| FR (1) | FR2613367A1 (sv) |
| GB (1) | GB2203149B (sv) |
| HU (1) | HU201955B (sv) |
| IL (1) | IL85969A (sv) |
| IT (1) | IT1219892B (sv) |
| LU (1) | LU87181A1 (sv) |
| MY (1) | MY102323A (sv) |
| NL (1) | NL8800862A (sv) |
| NZ (1) | NZ224131A (sv) |
| PH (1) | PH25424A (sv) |
| PT (1) | PT87153B (sv) |
| SE (1) | SE8801236A0 (sv) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4755594A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | N6 -substituted adenosines |
| US5063233A (en) * | 1986-11-14 | 1991-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists |
| US4954504A (en) * | 1986-11-14 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity |
| HU198950B (en) * | 1986-12-15 | 1989-12-28 | Sandoz Ag | Process for producing new furanuronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| FI880405A7 (fi) * | 1987-02-04 | 1988-08-05 | Ciba Geigy Ag | Adenosin-5'-karboxamidderivat. |
| US4968697A (en) * | 1987-02-04 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents |
| US5140015A (en) * | 1990-02-20 | 1992-08-18 | Whitby Research, Inc. | 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents |
| USRE36494E (en) * | 1990-02-20 | 2000-01-11 | Discovery Therapeutics, Inc. | 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents |
| IT1254915B (it) * | 1992-04-24 | 1995-10-11 | Gloria Cristalli | Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista |
| GB9301000D0 (en) * | 1993-01-20 | 1993-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| TW528755B (en) | 1996-12-24 | 2003-04-21 | Glaxo Group Ltd | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
| AU750462B2 (en) | 1998-06-23 | 2002-07-18 | Glaxo Group Limited | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| US6593078B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-15 | Schering Corporation | Use of azetidinone compounds |
| US20050033044A1 (en) | 2003-05-19 | 2005-02-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Methods for preparing 2-alkynyladenosine derivatives |
| PE20060272A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-22 | Glaxo Group Ltd | (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a |
| JP5011112B2 (ja) * | 2004-09-20 | 2012-08-29 | イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション | プリン誘導体を含有する炎症性疾患の治療用医薬 |
| GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH606084A5 (en) * | 1975-02-18 | 1978-10-13 | Hoffmann La Roche | (Di) nitrates of adenosine -5'-carboxylic acid derivs |
| US4167565A (en) * | 1976-11-08 | 1979-09-11 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxamides and method of use |
| DE3406533A1 (de) * | 1984-02-23 | 1985-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten |
| HU198950B (en) * | 1986-12-15 | 1989-12-28 | Sandoz Ag | Process for producing new furanuronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| FI880405A7 (fi) * | 1987-02-04 | 1988-08-05 | Ciba Geigy Ag | Adenosin-5'-karboxamidderivat. |
-
1988
- 1988-03-28 LU LU87181A patent/LU87181A1/fr unknown
- 1988-03-30 IT IT47794/88A patent/IT1219892B/it active
- 1988-03-30 BE BE8800374A patent/BE1002151A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-03-30 FR FR8804356A patent/FR2613367A1/fr not_active Withdrawn
- 1988-03-31 CH CH1228/88A patent/CH676121A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 GB GB8807750A patent/GB2203149B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-04 PH PH36731A patent/PH25424A/en unknown
- 1988-04-04 MY MYPI88000344A patent/MY102323A/en unknown
- 1988-04-04 KR KR1019880003819A patent/KR880012629A/ko not_active Ceased
- 1988-04-04 IL IL85969A patent/IL85969A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-04 PT PT87153A patent/PT87153B/pt active IP Right Grant
- 1988-04-05 CA CA000563261A patent/CA1326017C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-05 AT AT873/88A patent/AT393507B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-05 AU AU14151/88A patent/AU609109B2/en not_active Ceased
- 1988-04-05 NL NL8800862A patent/NL8800862A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-04-05 DK DK183488A patent/DK183488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-05 HU HU881638A patent/HU201955B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-05 JP JP63084974A patent/JPS63258892A/ja active Pending
- 1988-04-05 ES ES8801031A patent/ES2007177A6/es not_active Expired
- 1988-04-05 FI FI881571A patent/FI87463C/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-04-05 SE SE8801236A patent/SE8801236A0/sv unknown
- 1988-04-06 NZ NZ224131A patent/NZ224131A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LU87181A1 (fr) | 1988-11-17 |
| PH25424A (sv) | 1991-07-01 |
| GB2203149A (en) | 1988-10-12 |
| BE1002151A5 (fr) | 1990-08-07 |
| KR880012629A (ko) | 1988-11-28 |
| IL85969A (en) | 1992-03-29 |
| SE8801236L (sv) | 1988-10-17 |
| FI881571A0 (fi) | 1988-04-05 |
| FI881571L (fi) | 1988-10-07 |
| ES2007177A6 (es) | 1989-06-01 |
| FI87463B (fi) | 1992-09-30 |
| NL8800862A (nl) | 1988-11-01 |
| AT393507B (de) | 1991-11-11 |
| IT1219892B (it) | 1990-05-24 |
| CH676121A5 (sv) | 1990-12-14 |
| NZ224131A (en) | 1991-12-23 |
| AU609109B2 (en) | 1991-04-26 |
| MY102323A (en) | 1992-05-28 |
| IL85969A0 (en) | 1988-09-30 |
| JPS63258892A (ja) | 1988-10-26 |
| PT87153A (pt) | 1988-05-01 |
| HUT48902A (en) | 1989-07-28 |
| ATA87388A (de) | 1991-04-15 |
| DK183488A (da) | 1988-10-07 |
| FI87463C (sv) | 1993-01-11 |
| IT8847794A0 (it) | 1988-03-30 |
| SE8801236D0 (sv) | 1988-04-05 |
| FR2613367A1 (fr) | 1988-10-07 |
| AU1415188A (en) | 1988-10-06 |
| HU201955B (en) | 1991-01-28 |
| CA1326017C (en) | 1994-01-11 |
| GB2203149B (en) | 1991-02-13 |
| GB8807750D0 (en) | 1988-05-05 |
| DK183488D0 (da) | 1988-04-05 |
| PT87153B (pt) | 1992-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE8801236A0 (sv) | Nya ribofuranuronsyraderivat | |
| Tanaka et al. | Synthesis and anti-HIV activity of 2-, 3-, and 4-substituted analogs of 1-[(2-hydroxyethoxy) methyl]-6-(phenylthio) thymine (HEPT) | |
| US5962684A (en) | Method of preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides | |
| US4916224A (en) | Dideoxycarbocyclic nucleosides | |
| AU2016417542B2 (en) | Imidazopyridine thioglycolic acid derivative, preparation method therefor and application thereof | |
| RU2640582C2 (ru) | Производные витамина в6 нуклеотидов, ациклических нуклеотидов и ациклических нуклеозидных фосфонатов | |
| US5219840A (en) | Antihypertensive 9-(2,N6 -disubstituted adenyl) ribofuranuronic acid derivatives | |
| UA118760C2 (uk) | Заміщені нуклеозиди, нуклеотиди та їх аналоги | |
| NO179710B (no) | Nye fosfolipidderivater av nukleosider, og legemiddel inneholdende disse | |
| WO2006121820A1 (en) | Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection | |
| PL160322B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL PL | |
| CN101121698B (zh) | 二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途 | |
| PT98341A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de purina | |
| CA2294283A1 (en) | Pharmaceutical composition with antiviral activity containing an hydroxymic acid derivative and an antiviral agent | |
| IT8948640A1 (it) | Derivati dell'adenosina, loro preparazione e loro impiego come medicamenti. (caso 100-7409) | |
| AU5691094A (en) | Dihydropyrimidine nucleosides with antiviral properties | |
| CN102153517B (zh) | 二芳基嘧啶酮腙衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN113966331B (zh) | 含脲结构的三芳环化合物及其应用 | |
| EP2716639A1 (en) | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses | |
| Zhang et al. | in vitro inhibition of the measles virus by novel ring-expanded (‘fat’) nucleoside analogues containing the imidazo [4, 5-e], diazepine ring system | |
| US5567703A (en) | Method for treating HIV infections with dideoxycarbocyclic nucleosides | |
| NO880606L (no) | Nukleotidanaloger og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
| JP2003526639A (ja) | ウイルス疾患のための薬物 | |
| IE81107B1 (en) | Antiviral highly water soluble stable crystalline salts of 2',3'-dideoxyinosine monohydrate 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidine monohydrate and 2',3'-dideoxy-2'-fluoroinosine hemihydrate | |
| US20170218001A1 (en) | Phosphonate nucleosides useful in the treatment of viral diseases |