CH676121A5

CH676121A5 -

Info

Publication number: CH676121A5
Application number: CH1228/88A
Authority: CH
Inventors: Fulvio Dr Gadient; Arnold Dr Vogel
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1987-04-06
Filing date: 1988-03-31
Publication date: 1990-12-14
Also published as: LU87181A1; GB8807750D0; BE1002151A5; DK183488A; IL85969A0; AU609109B2; NL8800862A; NZ224131A; IT1219892B; GB2203149B; AU1415188A; SE8801236L; FI881571A0; ES2007177A6; HUT48902A; SE8801236A0; FI87463C; CA1326017C; ATA87388A; PT87153A

Description


  
 



  Die Erfindung betrifft neue in Stellung 2 substituierte 1 min -Desoxy-1 min - (6-amino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäureamide und-thioamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln u.a. zur Behandlung des erhöhten Blutdrucks gemäss den Patentansprüchen 1 bis 5. 



  Der in den Patentanspruch 1 aufgenommene Disclaimer grenzt die beanspruchten Verbindungen der Formel I von den vorbekannten Verbindungen der US-Patentschrift No. 4 167 565 (der Firma ABBOTT) und der Deutschen Offenlegungsschrift No. 2 610 985 (der Firma Byk Gulden) sowie den älteren jedoch nicht vorbekannten Verbindungen der unter Benennung der Schweiz eingereichten europ. Patentanmeldung 253 962 (der Firma Hoechst, Japan) ab. 



  Die erfindungsgemäss hergestellten in Stellung 2 substituierten 1 min -Desoxy-1 min -(6-amino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäureamide und -thioamide werden nachfolgend auch als Verbindungen gemäss der Erfindung bezeichnet. 



  Innhalb der Verbindungen der Formel I bevorzugte Verbindungen besitzen die Formel Ia, 
EMI1.1
 



  worin 
 R1<a )<C1-6)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine 
EMI2.1
 



  worin R4 und R5 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mono- oder di-substituiert sein kann, Phenyl-(C1-6)-alkyl, das im Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-(C1-4)Alkyl-, eine -SO2-(C1-4)- Alkyl- oder eine 
EMI2.2
 



  worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder di-substituiert sein kann, wobei die (C1-6)Alkylenkette geradkettig oder verzweigt und gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann oder verzweigt und gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-(C1-4)Alkyl-, eine -SO2-(C1-4)Alkyl-, eine CF3 oder eine 
EMI2.3
 



  worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder di-substituiert sein kann, bedeutet,
 R2<a >für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine 
EMI2.4
 



  worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono-substituiert sein kann, oder (C3-6)Cycloalkyl und
 R3<a >für Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl, das gegebenenfalls durch eine  Hydroxyl-, eine -SH- oder eine 
EMI3.1
 



  worin  R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono-substituiert sein kann, stehen,
 R6<a >für Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl oder Gruppen der Formen -OR4, -SR4 oder 
EMI3.2
 



  worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, steht und
 X = O oder = S bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn X für ein O steht und R1 für (C1-6)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl oder Phenyl-(C1-6)alkyl steht, dann steht R6 für (C1-4)Alkyl, (C3-5)Cycloalkyl, Cyano- oder für Gruppen der Formeln -OR4, -SR4 oder für 
EMI3.3
 



  wobei R4 für Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl und R5 für (C1-4)Alkyl stehen. 



  Ganz besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Verbindungen der Formel I besitzen die Formel Ib, 
EMI3.4
 



  worin
 R1<b> (C1-6)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine 
EMI4.1
 



  worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder disubstituiert sein kann, oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH- eine -S-(C1-4)Alkyl-, eine
 -SO2-(C1-4)Alkyl- eine CF3 oder eine 
EMI4.2
 



  worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder disubstituiert sein kann, bedeutet,
 R2<b> für Wasserstoff, (C1-4)Alkyl das gegbenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine 
EMI4.3
 



  worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, monosubstituiert sein kann oder (C3-6)Cycloalkyl und
 R3<b> für (C1-4)Alkyl stehen
 R6<b> für (C1-4)Alkyl, Chlor, Brom, Methoxy, Methylthio, Methylamino oder Diemethylamino steht und
 X = O oder = S bedeutet;
 mit der Massgabe, dass wenn X für ein O steht und R1 für (C1-6)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl oder Phenyl-(C1-6)alkyl steht, dann steht R6 für (C1-4)Alkyl, (C3-5)Cycloalkyl, Cyano- oder  für Gruppen der Formeln -OR4, -SR4 oder für 
EMI5.1
 



  wobei R4 für Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl und R5 für (C1-4)Alkyl stehen. 



  In der Formel I steht Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 für Fluor, Chlor oder Brom vorzugsweise für Chlor, eine (C1-4)Alkylgruppe für Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl und falls diese bis zu 6 Kohlenstoffe besitzt auch für n-Pentyl, i-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, usw.

   insbesondere für Methyl, Äthyl, Isopropyl oder 3-Pentyl, eine (C1-4)Alkoxygruppe für Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, tert.-Butoxy und falls dieses bis zu 6 Kohlenstoffatome besitzt auch für n-Pentoxy, i-Pentoxy, n-Hexoxy, i-Hexoxy usw., insbesondere für Methoxy, (C3-7)Alkenyl für Methallyl, Butenyl, Pentenyl usw., wobei die Kette gerade oder verzweigt sein und sich die Doppelbindung in verschiedenen Positionen jedoch nicht dem Stickstoff benachbart befinden kann, (C3-7)Alkinyl für Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, wobei die Kette gerade oder verzweigt und sich die Dreifachbindung in verschiedenen Positionen jedoch nicht dem Stickstoff benachbart befinden kann. (C3-7)Cycloalkyl bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, insbesondere Cyclopentyl.

  Falls dieses substituiert ist, stehen die Substituenten jeweils in o-, p- oder m-Stellung, zweckmässigerweise entweder bei Disubstitution in o-, o min - oder bei Monosubstitution in p-Stellung. (C3-7)Cycloalkyl (C1-3)alkyl kann für die besprochenen Cycloalkyl- und Alkyl-Reste stehen, wobei die Substituenten, wie gezeigt, gebunden sein können. Die Substitution des Phenylringes kann in o-, m- oder p-Stellung erfolgen, wobei sich die Substituenten bei Disubstitution  vorzugsweise in m- und p- und bei Monosubstitution in m- oder p-Stellung befinden. In Phenylalkyl sind die Alkylreste und die Phenylsubstitution wie oben besprochen. 



  Das Verfahren gemäss Anspruch 4 erfolgt durch die Behandlung von Verbindungen der Formel II mit einem die Isopropylidengruppe abspaltenden Agens. Hierfür hat sich insbesondere die Trifluoressigsäure als geeignet erwiesen. Als ein weiteres abspaltbares Agens kommt noch wässrige Chlorwasserstoffsäure oder wässrige Ameisensäure in Betracht. 



   Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II kann man gelangen, indem man in Verbindungen der Formel III, 
EMI6.1
 



  worin R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R6 min  für Halogen, (C1-4)Alkyl oder (C3-5)Cycloalkyl steht, (beschrieben beispielsweise in DE-OS 1 670 175; BRIT. PS 1 075 008 und JOC (1968) 2583) durch Umsetzung mit Aceton in Anwesenheit einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, eine Isopropyl-Schutzgruppe einführt, wobei Verbindungen der Formel IV, 
EMI7.1
 



  worin R1 und R6 min  obige Bedeutung besitzen, erhalten werden, diese zu Verbindungen der Formel V, 
EMI7.2
 



  worin R1 und R6 min  obige Bedeutung besitzen, unter Verwendung eines Oxidationsmittels, beispielsweise Pyridiniumdichromat, auf an sich bekannte Weise oxidiert und anschliessend mit Hilfe eines Chlorierungsmittels, beispielsweise Thionylchlorid, auf an sich bekannte Weise in das Säurechlorid der Formel VI, 
EMI8.1
 



  worin R1 und R6 min  obige Bedeutung besitzen, überführt und daraus durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VII, 
EMI8.2
 



  worin R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise Verbindungen der Formel IIa, 
EMI8.3
 



  (Teilstruktur von Verbindungen der Formel II)
 worin R1, R2, R3 und R6 min  obige Bedeutung besitzen, hergestellt. In Verbindungen der Formel IIa, worin R6 min  für Chlor oder Brom steht, wird durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel HR6 min  min   min , worin R6 min  min  min  für eine Cyano-Gruppe oder Gruppen der Formeln -OR4, -SR4, 
EMI9.1
 



  worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzt, in einem stark alkalischen Medium, beispielsweise in Anwesenheit von Natrium oder durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen in einem Autoklaven bei Temperaturen oberhalb von 100 DEG C der Rest R6 min  min   min , der obigen Bedeutung besitzt, eingeführt. Die gemäss den vorherigen Stufen hergestellten Verbindungen der Formel IIb, 
EMI9.2
 



  (Verbindungen der Formel II, worin X für = O steht und R6 die Bedeutungen von R6 min  und R6 min  min   min  umfasst) worin R1, R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen, werden durch entsprechende Thianierung in Verbindungen der Formel IIc 
EMI10.1
 



  (Verbindung der Formel II gemäss Patentanspruch 4, worin X für = S steht), worin R1, R2 R3 und R6 obige Bedeutung besitzt, übergeführt. 



  Das Thianierverfahren erfolgt zweckmässigerweise unter Verwendung bekannter Thanisierungsmittel, beispielsweise Schwefelwasserstoff, Phosphorpentasulfid oder LAWESSON'S REAGENZ (p-Methoxyphenylthiophosphinsulfid-Dimer). Hierbei ist das letztgenannte Reagenz bevorzugt. Die Umsetzung selbst erfolgt auf an sich bekannte Weise. Falls beispielsweise Schwefelwasserstoff verwendet wird, setzt man zweckmässigerweise eine Säure wie Chlorwasserstoffsäure in katalytischen Dosen zu und führt die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Äthanol durch. Bei Verwendung von LAWESSON'S REAGENZ führt man die Reaktion zweckmässigerweise in einem trockenen Lösungsmittel wie Toluol oder Methylenchlorid durch. 



  Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb worin R6 für (C1-4)Alkyl steht, besteht darin, dass man von 1 min -Desoxy-1 min (2-alkyl-6-hydroxy-9-purinyl)- beta -D-ribose der Formel IIIa 
EMI11.1
 



  worin R6<iV> für (C1-4)Alkyl steht, ausgeht, durch Umsetzung mit Aceton in Anwesenheit einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, zu Verbindung der Formel IVa, 
EMI11.2
 



  worin R6<iV> obige Bedeutung besitzt, gelangt, daraus durch Oxidation unter Verwendung eines Oxidationsmittels, beispielsweise Kaliumpermanganat in alkalischem Medium Verbindungen der Formel Va, 
EMI11.3
 



  worin R6<iV> obige Bedeutung besitzt, herstellt, diese durch Behandlung mit einem Chlorierungsmittel, beispielsweise Phosphoroxichlorid in Verbindung der Formel VIa 
EMI12.1
 



  worin R6<iv> obige Bedeutung besitzt, überführt, daraus durch Umsetzung mit den oben angegebenen Verbindungen der Formel VII Verbindungen der Formel VIIIa, 
EMI12.2
 



  worin R2, R3 und R6<iV >obige Bedeutung besitzen, herstellt und diese durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel X,
 
 R1-NH2 X
 
 worin R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in Verbindungen der Formel IIb, worin R6 für (C1-4)Alkyl steht, überführt. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IIb, worin R6 für (C1-4)Alkyl steht, können wie oben beschrieben durch Thianierung in die entsprechenden Verbindungen der Formel II übergeführt werden. 



  Die anderen oben beschriebenen Umsetzungen erfolgen unter Verwendung von an sich bekannten Methoden, beispielsweise auch unter Verwendung der in den Beispielen beschriebenen Verfahren. 



  Falls die Verbindungen der Formel I basisch substituiert sind beispielsweise R1 für durch eine 
EMI13.1
 



  substituierte Reste steht, so können diese Verbindungen Salze mit starken Säuren bilden. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide oder Fumarate. 



  Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. 



  In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden ohne Korrekturen. 


 BEISPIEL 1:
 1 min -DESOXY-1 min -(2-METHYL-6-CYCLOPENTHYLAMINO-9-PURINYL)-
  beta -D-RIBOFURANURONSÄURE-N-ETHYLAMID 
 



  1,4 g 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2 min ,3= min isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid werden in 10 ml 90 Trifluoressigsäure 2 Stunden bei 0 DEG und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelasssen. Anschliessend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und verdünntem, wässerigem Ammoniak verteilt. Nach Waschen mit gesättigter, wässriger Kochsalzlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und das Endprodukt durch Zugabe von Ethyläther kristallisiert. Smp. 195-197 DEG . 



  Das als Ausgangsmaterial verwendete 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethyl-amid kann z.B. wie folgt hergestellt werden: 
 
   a) Zu einer Lösung von 7,8 g 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2 min ,3-isopropyliden- beta -D-ribose in 120 ml Wasser und 4,8 ml 10N Natronlauge gibt man 7,5 g Kaliumpermanganat und rührt das Gemisch 1 Stunde bei 30 DEG . Sodann gibt man 1 g Natriumhydrogensulfit zu und filtriert die farblose Lösung nach 5 Minuten rühren über Hyflo. Sodann wird das Filtrat bei vermindertem Druck auf circa 30 ml eingeengt und bei 0 DEG  mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 gestellt. Dabei fällt die 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure kristallin aus.

   Smp. nach Waschen mit Aceton und Trocknen: 263 DEG  (Zersetzung). 
   b) 3,3 g 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure werden in 16,8 ml Phosphoroxychlorid 15 Minuten im \lbad von 85 DEG  gerührt, sodann mit 1,6  ml N,N-Diäthylanilin versetzt und weitere 2 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt. Anschliessend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird auf -40 DEG  abgekühlt und bis zur basischen Reaktion mit Äthylamin versetzt. Nach 10 Minuten wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Nach Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen über Natriumsulfat wird vollständig eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Essigsäureäthylester eluiert.

  Das gereinigte 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-chlor-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid ist ein weisser Schaum und hat Essigsäureethylester einen Rf-Wert von 0,5. 
   c) 1,2 g 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-chlor-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid und 1,2 ml Cyclopentylamin werden in 30 ml Dioxan 1 Stunde im \lbad von 105 DEG  gerührt. Nach Abkühlen wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand an 60 g Kieselgel mit Essigsäureethylester eluiert. Das reine 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid fällt als weisser Schaum an. Rf-Wert in Essigsäureethylester: 0,45. 
 



  Analog Beispiel 1 gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3 und R folgende Bedeutung besitzen und X jeweils für = O steht: 
<tb><TABLE> Columns=6 
<tb>Head Col 01 AL=L: Beispiel 
<tb>Head Col 02 AL=L: R1 
<tb>Head Col 03 AL=L: R2 
<tb>Head Col 04 AL=L: R3 
<tb>Head Col 05 AL=L: R6 
<tb>Head Col 06 AL=L:

  Smp. 
<tb> <SEP>2 <SEP>p-Methoxyphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>221-224 DEG 
<tb> <SEP>3 <SEP>Cyclopentyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Et <SEP>196-198 DEG 
<tb> <SEP>4 <SEP>Cyclopentyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Isopropyl <SEP>amorph. 
<tb> <SEP>5 <SEP>Cyclopentyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>MeO <SEP>226-229 DEG 
<tb> <SEP>6 <SEP>Cyclopentyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>MeS <SEP>amorph. 
<tb> <SEP>7 <SEP>Cyclopentyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me2N <SEP>amorph.

   
<tb> <SEP>8 <SEP>Cyclopentyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>MeHN <SEP>193-194 DEG 
<tb> <SEP>9 <SEP>p-Ethoxyphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>120-125 DEG 
<tb> <SEP>10 <SEP>3,4-Dimethoxyphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>236-239 DEG 
<tb> <SEP>11 <SEP>3-Pentyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>181-183 DEG 
<tb> <SEP>12 <SEP>m-Fluorphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>137-142 DEG 
<tb> <SEP>13 <SEP>p-Fluorphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>257-259 DEG 
<tb> <SEP>14 <SEP>p-Chlorphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>255-258 DEG 
<tb> <SEP>15 <SEP>Isopropyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>187-194 DEG 
<tb> <SEP>16 <SEP>p-Trifluormethylphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>248-250 DEG 
<tb></TABLE> 



  Das ebenfalls zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R6 die Bedeutung von R6 min  min  min  besitzt, als Ausgangsmaterial verwendete 1 min -Desoxy-1 min -(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid kann z.B. wie folgt hergestellt werden: 
 
   a) Zu 7,4 g 1 min -Desoxy-1 min -(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)- beta -D-ribose und 4,2 g p-Toluolsulfonsäure in 120 ml Aceton tropft man bei Raumtemperatur 8,8 ml ortho-Ameisensäuretrimethylester. Nach 3 Stunden wird der Niederschlag abfiltriert und mit Aceton und Diäthyläther gewaschen. Sodann wird der getrocknete Niederschlag unter Rühren portionsweise zu einer Lösung von 3,6 g Natriumhydrogenkarbonat in 150 ml Wasser und 75 ml Essigsäureäthylester eingetragen.

  Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rück stand wird sodann zur Reinigung an 140 g Kieselgel mit einem Gemisch von Methylenchlorid/Äthanol):1 eluiert)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribose hat einen Rf-Wert von 0,5. 
   b) 8,7 g 1 min -Desoxy-1 min -(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribose und 30,5 g Pyridiniumdichromat werden in 130 ml Dimethylformamid 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird auf Wasser gegossen und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Diese Phase wird sodann mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung ausgezogen, der basische Extrakt mit 5N Salzsäure auf pH 1 gestellt und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt.

  Nach Waschen mit einer gesättigten Kochsalzlösung und Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase eingeengt, mit Diäthyläther verdünnt, wobei die 1 min -Desoxy-1 min -(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure auskristallisiert. Smp. 246-253 DEG . 
   c) 4 g obiger Säure werden in 40 ml Thionylchlorid 20 Minuten im \lbad von 45 DEG  erhitzt. Nach beendeter Gasentwicklung wird bei vermindertem Druck eingeengt und das gebildete Säurechlorid in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Sodann wird im Eisbad abgekühlt und unter Rühren gasförmiges Ethylamin zur basischen Reaktion eingeleitet. Sodann wird die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das 1 min -Desoxy-1 min -(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid bleibt als weisser Schaum zurück.

  Rf in Methylenchlorid/Äthanol 9:1 = 0,7. 
 



  Die Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin X=O und R6 die Bedeutung von R6 min  min  min  besitzt, erfolgt durch Umsetzung der obigen Verbindungen der Formel IIa, worin R6 min  für Chlor  steht auf an sich bekannte Weise mit beispielsweise einem Alkohol, Amin usw. 


 BEISPIEL 17:
 1 min -DESOXY-1 min -(2 min -METHYL-6-CYLOPENTYLAMINO-9-PURINYL)-
  beta -D-RIBOFURANURONSÄURE-N-ETHYLTHIOAMID 
 

 a) 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -
 D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid. 
 



   1,7 g 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid (Ausgangsverbindung des Beispiels l) werden mit 0,77 g LAWESSON'S REAGENZ in 38 ml Toluo 12 Stunden im \lbad von 100 DEG  gerührt. Anschliessend wird bei verminderterm Druck vollständig eingeengt, der Rückstand in 60 ml Essigsäureethylester gelöst und eine halbe Stunde mit 25 g neutralem Aluminiumoxid gerührt. Nach Abfiltrieren wird das Filtrat eingeengt und in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt. Rf in Essigsäureethylester: 0,7. 

 b) 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid 
 



  1,5 g 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2 min -3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid werden bei Raumtemperatur in 7,5 ml 90% Trifluoressigsäure gelöst und 2 Stunden stehen gelassen. Anschliessend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst, mit wässrigem Ammoniak versetzt und bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. 



  Der kristalline Rückstand der im Titel genannten Verbindung wird sodann zur Reingung an 30 g Kieselgel mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Äthanol 9:1 eluiert. Die reinen Fraktionen werden  schliesslich aus Äthyläther/Pentan kristallisiert. Smp. 168-170 DEG . 



  Analog Beispiel 17 gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I worin R1, R2, R3 und R6, die nachfolgende Bedeutung besitzen und X jeweils für =S steht: 
<tb><TABLE> Columns=6 
<tb>Head Col 01 AL=L: Beispiel 
<tb>Head Col 02 AL=L: R1 
<tb>Head Col 03 AL=L: R2 
<tb>Head Col 04 AL=L: R3 
<tb>Head Col 05 AL=L: R6 
<tb>Head Col 06 AL=L: Smp. 
<tb> <SEP>18 <SEP>3-Pentyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>amorph. 
<tb> <SEP>19 <SEP>p-Ethoxyphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>202-205 DEG 
<tb> <SEP>20 <SEP>p-Methoxyphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>222-225 DEG 
<tb> <SEP>21 <SEP>3,4-Dimethoxyphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>221-224 DEG 
<tb> <SEP>22 <SEP>4-Methylsulfonylphenyl <SEP>H <SEP>Et <SEP>Me <SEP>164-167 DEG 
<tb></TABLE> 



  Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Die können deshalb zur Herstellung von Arzneimitteln dienen. 



  Insbesondere besitzen die Verbindungen gemäss der Erfindung eine antihypertensive Wirkung, wie dies den Resultaten von folgenden Untersuchungen entnommen werden kann: 



  Messung der Bindung an Adenosin A1- und A2-Rezeptoren in Membranen aus dem Rattencortex oder dem Cortex oder Striatum des Schweinehirns unter Verwendung der Methode von R.F. BRUNS, G.H. LU und T.A. PUGSLEY, die in MOLEC. PHARMACOL. 29 331-346 (1986) beschrieben wird. Ferner Prüfung der Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung in an der isolierten, perfundierten Rattenniere auf folgende Parameter:
 - Reninsekretion,
 - Renale Hämodynamik (Vasodilatation) 
 - Hemmung der Freisetzung von Noradrenalin aus den Nervenendigungen nach Elektrostimulation der renalen Nerven gemäss der Methode von H. J. SCHUREK, J. P. BRECHT, H. LOHFERT und K. HIERHOLZER, beschrieben in COMMUNICATION a la REUNION de l'ASSOCIATION des PHARMACOLOGISTES LOUVAIN UCL 4. June 1977 sowie P.M. VANHOUTTE, D. BROUNING, E. COEN, T. J. VERBEUREN, L. ZONNEKEYEN und M. G.

  COLLINS beschrieben in HYPERTENSION 4, 251-256 (1982)
 - Messung von Blutdruck, Herzfrequenz, Urinproduktion und Reninaktivität im Plasma bei wachen, NaCl deplettierten und repletierten normotonen oder spontan hypertonen Ratten mit implantierten Kathetern in der abdominalen Aorta und der Vena cava nach i.v. Verabreichung oder Verabreichung der Verbindungen gemäss der Erfindung als Infusion oder Bolus gemäss der Methode von J.F.M. SMITS und J.M. BRODY beschrieben in Am. J. Physiol. 247, R1 003-R1 008 (1984). 



  Den Ergebnissen der Untersuchungen ist zu entnehmen, dass an der antihypertensiven Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung sowohl eine Hemmung der Reninsekretion und Freisetzung von Noradrenalin aus Nervenendigung als auch direkt Vasodilatation beteiligt sind. Daraus ergibt sich, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung nicht nur als Antihypertensiva verwendbar sind, sondern auch eine koronare Vasodilatation bewirken. Weiter schützen sie das Gefäss-Endothel durch Hemmung der Thrombozyten-Aggregation und Aktivierung von Leukozyten. Sie senken ferner die Blutlipide. 



  In der obigen Indikation ist von den Verbindungen gemäss der Erfindung die Herstellung der Verbindung des Beispiels 2 bevorzugt. 



  Für oben genannte Anwendung als Antihypertensiva variiert die zu verwendende Dosis je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinem werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,01  bis ungefähr 10 mg pro kg Körpergewicht erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg; geeignete Dosierungsformen für z.B. orale oder nicht orale Verabreichung enthalten im allgemeinen etwa 5 bis etwa 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. 



   Die Verbindungen gemäss der Erfindung werden in geeigneter Dosierungsform verabreicht. Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. 



  Gegenstand der Erfindung sind daher auch Herstellungsverfahren von Arzneimitteln, die die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.

Claims

1. In Stellung 2 substituierte 1 min -Desoxy-1 min -(6-amino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäureamide und -thioamide der Formel I, EMI22.1 worin R1 (C1-6)Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine EMI22.2 worin R4 nd R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl bedeuten, monosubstituiert ist, (C3-7)Alkenyl, (C3-7)Alkinyl, (C3-7)Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl, eine -SH- oder eine EMI23.1 worin R4 nd R5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder di-substituiert ist, (C3-7)Cycloalkyl(C1-3)alkyl, das gegebenenfalls im Cycloalkylring durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine EMI23.2 worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder di-substituiert ist, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy, eine Hydroxyl-,

eine -SH-, eine -S-(C1-4)Alkyl-, eine SO2-(C1-4)Alkyl-, eine EMI23.3 worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen oder eine CF3-Gruppe, mono- oder di-substituiert ist, Phenyl-(C1-6)alkyl, das gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH-, eine -S-(C1-4)Alkyl-, eine SO2(C1-4)Alkyl- oder eine EMI23.4 worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono- oder disubstituiert und die (C1-6)Alkylenkette geradkettig oder verzweigt und gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, Phenyl-(C3-7)alkenyl-, das im Phenylring gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy, eine Hydroxyl-, eine -SH- eine -S-(C1-4)Alkyl-, eine -SO2-(C1-4)Alkyl- oder eine EMI23.5 Gruppe, worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, substituiert ist,

ein 5- oder 6gliedriges monocyclisches eine oder zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und jeweils ein Stickstoffatom enthaltendes Heteroaryl oder ein im Heteroarylteil 5- oder 6gliedriges monocyclisches ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und jeweils ein Stickstoffatom enthaltendes Heteroaryl-(C1-5)alkyl wobei der Alkylenteil geradkettig oder verzweigt und gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist und R2 Wasserstoff, (C1-4)Alkyl das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine EMI24.1 worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, monosubstituiert ist, oder (C3-8)Cycloalkyl bedeuten und R3 für Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl, das gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, eine -SH- oder eine EMI24.2 worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mono-substituiert ist, steht,

und R6 für Halogen, (C1-4)Alkyl, (C3-5)Cycloalkyl, Cyano- oder für Gruppen der Formeln OR4, EMI24.3 worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, steht und X = O oder = S bedeutet; mit der Massgabe, dass, wenn X für ein O steht und R1 für (C1-6)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl oder Phenyl-(C1-6)alkyl steht, dann steht R6 für (C1-4)Alkyl, (C3-5)Cycloalkyl, Cyano- oder für Gruppen der Formeln -OR4, -SR4 oder für EMI25.1 wobei R4 für Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl und R5 für (C1-4)Alkyl stehen.

2.

Eine Verbindung gemäss Anspruch 1: 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid. 1 min -Desoxy-1 min -2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid. 1 min -Desoxy-1 min -(2-ethyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid. 1 min -Desoxy-1 min -(2-isopropyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid. 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-p-methoxyphenylamino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid. 1 min -Desoxy-1 min -(2-methylamino-6-cyclopentylamino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid. 1 min -Desoxy-1 min -(2-methylthio-6-cyclopentylamino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid. 1 min -Desoxy-1 min -(2-Dimethylamino-6-cyclopentylamino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid.

1 min -Desoxy-1 min -(2-methoxy-6-cyclopentylamino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid. 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-p-ethoxyphenyl-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid. 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)amino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid. 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-(3-pentyl)-amino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid. 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-m-fluorphenylamino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid. 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-p-fluorophenylamino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid. 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-p-chlorphenylamino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid. 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-isopropylamino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid. 1 min -Desoxy-1 min

-(2-methyl-6-p-trifluormethylphenylamino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid. 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-(3-pentyl)-amino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid. 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-p-ethoxyphenylamino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid. 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-p-methoxyphenylamino-9-purinyl)- beta -D- ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid. 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-amino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid. 1 min -Desoxy-1 min -(2-methyl-6-(methylsulfonylphenyl)-amino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid.

3.

Therapeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoffe in Stellung 2 substituierte 1 min -Desoxy-1 min -(6-amino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäureamide und thioamide gemäss einem der Patentansprüche 1 oder 2 zusammen mit pharmakologisch verträglichen Hilfs- und/oder Verdünnungsstoffen.

4. Verfahren zur Herstellung von in Stellung 2 substituierten 1 min -Desoxy-1 min -(6-amino-9-purinyl)- beta -D-ribofuranuronsäureamiden und thioamiden der Formel I gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das man aus in Stellung 2 substituierten 1 min -Desoxy-1 min -(6-amino-9-purinyl)-2 min ,3 min -isopropyliden- beta -D-ribofuransäureamiden- und thioamiden der Formel II, EMI27.1 worin R1, R2, R3, R6 und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, die Isopropylidengruppe abspaltet.

5.

Verwendung von in Stellung 2 substituierten 1 min -Desoxy-1 min -(6-amino-9-purinyl)-D- beta -ribofuranuronsäureamiden- und thioamiden gemäss einem der Patentansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen erhöhten Blutdruck, zur koronaren, Vasodilatation, zum Schutz des Gefäss-Endothels sowie zur Blutlipidsenkung.