SE522914C2 - Enterala fluoxetin-piller - Google Patents

Description

a>nnu .. o.- 522 914 2 som i magsäcken, men är löslig i nära neutral miljö, såsom i tunntarmen.

Vissa svårigheter föreligger vid framställning av vanliga enterokompositioner av fluoxetin. Man har särskilt funnit att fluoxetin reagerar med många enterobeläggningar under bildning av en beläggning som löser sig långsamt eller till och med är olöslig. Liknande reaktioner med enterobeläggningar har obser- verats för andra läkemedel, såsom duloxetin, nortriptylin, de- sipramin, sertralin och paroxetin.

Duloxetin, dvs (+)-N-metyl-3-(1-naftalenyloxi)-2-tiofen- propanamin, som vanligen användes såsom hydrokloridsalt, un- dergår för närvarande kliniska prövningar såsom antidepressivt medel. I US-A-5 508 276 beskrives en magsaftresistent komposi- tion av duloxetin, varigenom sur nedbrytning av den aktiva fö- reningen i magsäcken undvikes.

På grund av fluoxetins långa halveringstid har det obser- verats att andra doseringsscheman än daglig dosering är effek- tiva, särskilt när det gäller underhållsdoser. Burke, et al., Psychopharmacol. Bull., 31(3), 524 (1995) har exempelvis rap- porterat att administrering av 60 mg fluoxetin-hydroklorid en gång per vecka var lika effektiv som administrering av 20 mg per dygn vid underhållsterapi (dvs efter åtta veckors daglig administrering). Montgomery, et al., Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neuroscience, 244(4), 211 (1994) har angivit att admini- strering av 120 mg fluoxetin varannan vecka var ineffektiv för behandling av återkommande kortvarig depression. 20 mg fluoxe- tin per vecka har rekommenderats av Benazzi, et al., Pharma- copsychiatry, 27(6), 246 (1994) för minskning av sexuella funktionsstörningar. Även om de ovan angivna terapeutiska be- handlingarna har genomförts med användning av en eller flera kapslar innehållande 20 mg aktiv ingrediens, är kapslar inne- hållande 60 mg fluoxetin-hydroklorid tillgängliga i exempelvis Sydafrika för behandling av bulimi. a". |||»n .. u-r 522 914 3 På grund av fluoxetins långa halveringstid har det icke förelegat något uttalat behov att framställa fluoxetin-kompo- sitioner med lång utsöndringstid. Även om de nämnda högre do- serna av fluoxetin har visat sig vara effektiva, kan de föror- saka biverkningar, såsom illamående, antagligen beroende på lokal irritation eller på de ökade plasmahalterna kort efter administrering. Man har därför insett att en komposition, som innehåller en hög dos av fluoxetin (t ex 60-120 mg) och som fördröjer det inledande frigörandet av fluoxetin, har kliniska fördelar. Dylika kompositioner icke endast möjliggör bekväm och effektiv administrering en gång per vecka, utan de har också den fördelen att de ger mindre biverkningar.

Det är därför önskvärt med en komposition som kan ge en lämplig dos för underhållsterapi i enlighet med de ovan angiv- na artiklarna utan att förorsaka en ökning av oönskade biverk- ningar.

Vid försök att lösa de ovan angivna och andra problem ut- vecklades de utmärkta enterokompositionerna av fluoxetin en- ligt föreliggande uppfinning.

Föreliggande uppfinning avser sålunda ett enteralt fluox- etin-piller innefattande (a) eni kärna bestående av' fluoxetin och ett eller flera farmaceutiskt godtagbara hjälpämnen; (b) ett eventuellt separerande skikt; (c) ett enteroskikt innefat- tande hydroxipropylmetylcellulosaacetatsuccinat (HPMCAS) och ett farmaceutiskt godtagbart hjälpämne; och (d) ett eventuellt täckskikt.

Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av ett enteralt fluoxetin-piller, varvid man (a) framställer en kärna bestående av fluoxetin och ett eller flera farmaceu- tiskt godtagbara hjälpämnen; (b) eventuellt på kärnan anbring- ar ett separerande skikt innefattande ett eller flera farma- ceutiskt godtagbara hjälpämnen; (c) anbringar ett enteroskikt innefattande HPMCAS och ett eller flera farmaceutiskt godtag- bara hjälpämnen, varvid HPMCAS anbringas såsom en vattenlös- una: -,:-.

, . » Q .n 522 914 4 ning eller vattensuspension och anbringandet genomföres i en apparat av typen fluidiserad bädd; och (d) eventuellt anbring- ar ett täckskikt.

I föreliggande beskrivning är alla procentangivelser samt uppgifter om förhållanden och proportioner viktbaserade om inget annat anges. Uppgifter om halter i enteroprodukten avser produkten i torkad form efter avlägsnande av det vatten vari många av ingredienserna löses eller dispergeras.

Föreliggande uppfinning avser kompositioner innehållande fluoxetin, företrädesvis i form av hydrokloridsalt. Fackmannen inser emellertid att även andra saltformer eller den fria bas- formen kan användas enligt uppfinningen för uppnáende av samma fördelaktiga effekt. Enligt uppfinningen kan man även använda solvat av fluoxetin eller dess salter samt den fria basen, salter och/eller solvat av de individuella isomererna av flu- oxetin, dvs R-fluoxetin och S-fluoxetin; se t ex Robertson, et al., J. Med. Chem., 31, 1412 (1988). Med termen "fluoxetin" avses i föreliggande beskrivning alla sådana former om inget annat anges. I den mest föredragna utföringsformen av uppfin- ningen användes dock fluoxetin-hydroklorid.

Med termen "sockerförening" avses i föreliggande beskriv- ning en annan sockerförening än en reducerande sockerförening.

En reducerande sockerförening är ett kolhydrat som reducerar (eller Benedicts) Fehlings eller Tollens reagens. Alla mono- sackarider* är reducerande sockerföreningar, liksonl de flesta disackarider med undantag av sackaros. En vanlig sockerföre- ning som ofta användes såsom bindemedel eller fyllmedel är laktos. Detta hjälpämne är särskilt användbart i tabletter, eftersom det är lätt att sammanpressa, är billigt och funktio- nerar både såsom utspädningsmedel och såsom bindemedel. Laktos är emellertid en reducerande sockerförening, och det har upp- täckts att fluoxetin med tiden växelverkar med laktos både vid rumstemperatur och under accelererade stabilitetsbetingelser (värme). Det är därför viktigt att man enligt uppfinningen . auf: ».||n , , n u u: .. a.. undviker användning av laktos och andra reducerande sockerför- eningar i kompositioner innehållande fluoxetin. Såsom anges nedan är sackaros en föredragen sockerförening.

De olika komponenterna och skikten i pillren enligt upp- finningen beskrives individuellt nedan tillsammans med metoder för framställning av fluoxetin-pillren genom 'tillsättning av de olika ingredienserna.

En föredragen kärna för pillret framställes genom att ett fluoxetinhaltigt skikt anbringas på en inert kärna. Användning av sådana inerta kärnor är vanlig inom läkemedelsindustrin, och de är kommersiellt tillgängliga i alla industrialiserade länder. Den mest föredragna kärnan framställes av stärkelse och sackaros, och dylika kärnor är vanliga vid framställning av konfektyrer och läkemedel. Man kan emellertid använda kär- nor av vilka som helst farmaceutiskt godtagbara hjälpämnen, såsonl mikrokristallin cellulosa, vegetabiliska gummin, vaxer och liknande. Den viktigaste egenskapen hos den inerta kärnan är att den skall vara inert i förhållande till fluoxetin och de andra hjälpämnena i pillret och i förhållande till en pati- ent som senare kommer att intaga pillret.

Kärnornas storlek beror naturligtvis på den önskade stor- leken hos det piller som skall framställas. Pillren kan vanli- gen vara så smà som 0,1 mm eller så stora som 2 mm. Föredragna kärnor har en diameter av ca 0,3-0,8 mm för att de slutliga pillren skall få önskad storlek, företrädesvis en diameter av ca 0,5-1,5 mm.

Det är alltid lämpligt att kärnorna har en snäv partikel- storleksfördelning för att de olika beläggningar som skall an- bringas skall bli likformiga och för att slutprodukten skall bli homogen. För att man skall erhålla acceptabel storleksför- delning vid olika absoluta storlekar kan kärnorna exempelvis ha partikelstorlekar inom följande intervall: 0,84-1,00 mm; 0,71-0,84 mm; 0,59-0,71 mm; eller 0,50-0,59 mm. 522 914 ;;_. . n n o vn 522 914 6 Den mängd kärnor som användes beror uppenbarligen på de tillförda skiktens vikt och tjocklek. Kärnorna utgör vanligen ca 10-70% av produktens vikt, företrädesvis ca 15-45%.

När framställningen av pillret börjar med inerta kärnor, anbringas fluoxetin på kärnorna i sådan mängd att den slutliga koncentrationen av den aktiva ingrediensen vanligen blir ca -25% av produktens vikt. Mängden fluoxetin beror naturligt- vis på den önskade dosen av läkemedlet och den mängd piller son\ man önskar administrera. intervallet 20-100 mg Dosen av fluoxetin ligger inom (räknat såsom bas), vanligen 80-90 mg, och vanligen användes pillren i en mängd som är lämplig i ge- latinkapslar. En jämförelse mellan gelatinkapslarnas volym och de önskade doserna leder fram till en koncentration av ca 15- % fluoxetin i produkten enligt uppfinningen.

En viss hänsyn måste tas till fluoxetinets partikelstor- lek. Föreningen kan utfalla i form av nålliknande kristaller, som kan vara ganska stora. Det kan vara svårt att belägga kär- nor med fluoxetin i form av stora nålar, och det är tillråd- ligt att mala fluoxetinet (eller pà annat sätt minska parti- kelstorleken) till en storlek som är mindre än ca 50 um innan fluoxetinet användes vid förfarandet enligt uppfinningen.

En lämplig metod för beläggning av kärnorna med fluoxetin är den så kallade pulverbeläggningsmetoden, där kärnorna fuk- tas med en klibbig vätska eller ett bindemedel, varefter flu- oxetin tillsättes i form av pulver och blandningen torkas. Ett sådant förfarande är vanligt inom läkemedelsindustrin, och lämplig utrustning härför användes dagligen.

Dylik utrustning användes i själva verket i flera steg av förfarandet enligt uppfinningen och kommer nedan att beskrivas i detalj. Historiskt har detta förfarande genomförts i vanliga vid beläggningskärl liknande dem som användes sockerbelägg- ningsförfaranden. Detta förfarande kan användas för framställ- ning av piller, men utrustningen är ndndre effektiv när det gäller luftströmning och torkning, något som begränsar appli- »>«»ø n o .. no 522 914 7 kationshastigheten och kan resultera i längre processtider för minimering av agglomereringar.

Alternativt kan produkten enligt uppfinningen framställas i en utrustning med virvelbädd i en roterande anordning, eller i en roterande såsom Freund CF- utrustning med platta, Granulator (Vector Corporation, Marion, Iowa). Utrustningen med roterande platta består vanligen av en cylinder, vars bot- ten är en roterande platta. Den partikelmassa som skall beläg- gas bringas i rörelse genom massans friktion mellan cylinderns stationära vägg och dess roterande botten. tillförsel Massan kan torkas med hjälp av anordningar för av varmluft, och vätskor kan sprutas på massan och avvägas mot torkningshastig~ heten på samma sätt som vid användning av en virvelbädd.

När pulverbeläggning skall genomföras, hàlles massan av piller i ett klibbigt tillstånd, och det pulver som skall an- bringas (i detta fall fluoxetin) tillsättes kontinuerligt el- ler periodiskt och bringas att häfta vid de klibbiga pillren.

När allt fluoxetin har anbragts, avbrytes besprutningen och massan får torka i luftströmmen. Det kan vara lämpligt att sätta en del inert pulver till fluoxetinet.

Ytterligare fasta ämnen kan sättas till skiktet med flu- oxetin. Dessa fasta ämnen kan tillsättas för att underlätta beläggningsprocessen vid behov, t ex för underlättande av strömningen och bulkutvecklingen, för minskning av statisk laddning och för bildning av en slät yta. Man kan använda inerta substanser, såsom talk, kaolin och titandioxid, smörj- medel, såsom magnesiumstearat, finfördelad kiseldioxid, cros- povidon, och icke-reducerande sockerföreningar, t ex sackaros.

Mängden av sådana substanser kan vara från några få tiondelar av en procent upp till ca 20% av produktens vikt. Sådana fasta ämnen bör ha fin partikelstorlek, mindre än 50 um, för att en slät yta skall erhållas.

Fluoxetinet bringas att häfta vid kärnorna genom att des- sa besprutas med ett farmaceutiskt hjälpmedel som är klibbigt y :nun v , . - n .o 522 914 gm 8 och vidhäftande i fuktigt tillstånd och torkar till en stark, koherent film. Inom läkemedelsindustrin är det vanligt med an- vändning av många sådana substanser, av vilka de flesta är po- lymerer. Föredragna sådana polymerer är hydroxipropylmetylcel- lulosa, hydroxipropylcellulosa och polyvinylpyrrolidon. Andra användbara sådana substanser är metylcellulosa, karboximetyl- cellulosa, akacia och gelatin. Mängden vidhäftande hjälpmedel är från ca 4% till ca 12% av produktens vikt, och mängden be- ror till stor del på den mängd fluoxetin som skall bringas att häfta vid kärnan.

Fluoxetin kan också anbringas på kärnorna genom besprut- ning med en uppslamning innehållande fluoxetin suspenderat i en lösning av fluoxetinskiktets hjälpmedel lösta eller suspen- derade i tillräckligt med vatten för att uppslamningen skall bli sprutbar. En sådan uppslamning kan malas i. en anordning lämpad för malning av suspensioner så att fluoxetinets parti- kelstorlek minskas. Malning av en suspension är lämplig efter- som man härigenom undviker dammbildning och inneslutningsprob- lem som förekommer vid malning av läkemedel i form av torrt pulver. En föredragen metod för anbringande av en sådan sus- pension är användning av en klassisk farmaceutisk beläggnings- anordning med virvelbädd, såsom en Wurster-kolonn, som helt enkelt består av en vertikal cylinder med en luftgenomtränglig botten och ett uppåtriktat sprutmunstycke alldeles ovanför botten eller ett nedåtriktat sprutmunstycke monterat ovanför produktmassan. I cylindern införes de partiklar som skall be- läggas, en tillräcklig luftvolym ledes genom cylinderns botten för suspendering av massan av partiklar, och den vätska som skall anbringas sprutas på partikelmassan. Den fluidiserande luftens temperatur balanseras mot spruthastigheten så att mas- san av partiklar får önskad fukthalt och klibbighet under upp- byggnad av beläggningen.

Kärnan kan också bestå av en nmnolitisk partikel vari fluoxetinet är införlivat. Sådana kärnor kan framställas genom »vvs :nn-u nu n;- 522 914 9 granuleringsmetoder, som är vanliga inom läkemedelsindustrin, särskilt vid framställning av granulärt material för samman- pressade tabletter. Kärnorna har alltför liten partikelstorlek för att de skulle kunna framställas genom sammanpressningsme- toder, men kärnorna kan framställas genom att fluoxetinet in- blandas i en massa av farmaceutiska hjälpämnen, varefter denna massa fuktas med vatten eller ett lösningsmedel, torkas och sönderbrytes till partiklar med storlekar inom samma intervall som ovan har angivits för de inerta kärnorna. Detta kan åstad- kommas genom strängsprutning och finfördelning.

Kärnan för pillret kan också framställas genom att fluox- etin blandas med vanliga farmaceutiska ingredienser till öns- kad koncentration, varefter blandningen formas till kärnor med önskad storlek enligt vanliga metoder eller de metoder som be- skrives i US-A-5 019 302 och US-A-5 100 592.

Det separerande skiktet mellan den fluoxetinhaltiga kär- nan och enteroskiktet är icke nödvändigt, men det utgör ett föredraget kännetecken enligt uppfinningen. Det eventuella se- parerande skiktet har till funktion att ge ett jämnt underlag för anbringande av enteroskiktet, förlänga pillrets hållbarhet under sura betingelser, och förbättra stabiliteten genom häm- ning av eventuell växelverkan mellan läkemedlet och enteropo- lymeren i enteroskiktet.

Det separerande skiktets utjämnande funktion är rent me- kanisk. Syftet är att förbättra enteroskiktets täckning och undvika tunna fläckar däri förorsakade av ojämnheter och ore- gelbundenheter på kärnan. Ju mera jämn och fri från oregelbun- denheter som kärnan kan göras, desto mindre material erfordras följaktligen i det separerande skiktet, och behovet av det se- parerande skiktets utjämnande verkan kan undvikas fullständigt om fluoxetinet har ytterst fin partikelstorlek och kärnan gö- res så sfärisk som möjligt.

Man har överraskande funnit att pillrets syrabeständighet ökar kraftigt när en farmaceutiskt godtagbar icke-reducerande 522 914 nu o-ø sockerförening sättes till separerande skiktet. I det sepa- rerande skikt som anbringas på kärnan kan en sådan sockerföre- ning inblandas antingen såsom en pulverblandning eller löst i den vätska som påsprutas. Ett sockerhaltigt separerande skikt kan minska den mängd enteropolymer som erfordras för uppnående av en given syrabeständighet. Detta kan. medföra en avsevärd minskning av kostnaderna för framställning av produkten enligt uppfinningen.

Användning av mindre enteropolymer medför en minskning av både materialkostnaden och processtiden, och dessutom minskas den mängd polymer som kan reagera med fluoxe- tin. Hämningen av eventuell växelverkan mellan kärnan och en- teroskiktet är rent mekanisk. Det separerande skiktet hindrar fysikaliskt komponenterna i kärnan och enteroskiktet från att komma i direkt kontakt med varandra. I några fall kan det se- parerande skiktet också verka såsom diffusionsbarriär mot mi- grering av komponenter i kärnan eller enteroskiktet lösta i vatten närvarande i produkten. Det separerande skiktet kan också användas såsom ljusbarriär genom att det göres ogenom- skinligt med sådana ämnen som titandioxid, järnoxider och lik- nande.

Det separerande skiktet består vanligen av kohesiva eller polymera material samt finpulvriserade fasta hjälpämnen som utgör fyllmedel. När en sockerförening användes i det sepa- rerande skiktet, anbringas denna i form av en vattenlösning, och den utgör en del av eller hela det koherenta material som håller samman det separerande skiktet. Förutom eller i stället för sockerföreningen kan ett polymert material användas i det separerande skiktet. Sådana substanser som hydroxipropylmetyl- cellulosa, polyvinylpyrrolidon, hydroxipropylcellulosa och liknande kan exempelvis användas i små mängder för ökning av det separerande skiktets vidhäftning och kohesion.

Det är vidare lämpligt att använda ett fyllmedel i det separerande skiktet för ökning av detta skikts jämnhet och kiseldiox- fasthet. Sådana substanser som finpulvriserad talk, u n ~ ø o nu »annu 522 914 gi: 1 1 id och liknande användes allmänt såsom farmaceutiska hjälpäm- nen, och om så är önskvärt kan de tillsättas för utfyllning och utjämning av det separerande skiktet.

Om en sockerförening användes i det separerande skiktet, är mängden därav vanligen ca 2-10% av produktens vikt, och mängden polymert eller annat klibbigt material kan vara ca 0,1-5%. slutproduktens vikt.

Mängden fyllmedel, såsom talk, bör vara ca 5-15% av Det separerande skiktet kan anbringas genom besprutning av vattenlösningar av sockerförening eller polymert material, och fyllmedlet kan anbringas i pulverform på samma sätt som har beskrivits för framställning av ett fluoxetinskikt. Det separerande skiktets jämnhet och homogenisitet kan emellertid förbättras, om fyllmedlet dispergeras grundligt i lösningen av sockerförening och/eller polymert material och den erhållna suspensionen sprutas på kärnan och torkas. Härvid användes samma utrustning som har beskrivits ovan för framställning av kärnor med fluoxetinskikt.

Enteroskiktet innefattar en enteropolymer, som måste vara kombinerbar med fluoxetin. Man måste välja en polymer som in- nehàller endast ett litet antal karboxylsyragrupper per vikt- enhet eller upprepad enhet av polymeren. Den föredragna ente- ropolymeren är hydroxipropylmetylcellulosaacetatsuccinat (HPMCAS), som innehåller minst 4% och högst 28% succinoylgrup- per, som är de enda fria karboxylgrupperna i föreningen. Se 1991, sid 1216-21, Standard No 19026. HPMCAS kan erhållas från Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Japanese Standards of Pharmaceutical Ingredients Tokyo, Japan under handelsnamnet AQOAT.

Produkten är tillgänglig i två partikelstorlekskvaliteter och tre molekylviktsintervall. Kvalitet L, som har en antalsmedel- molekylvikt av 93 000, användes i exemplen nedan men även andra kvaliteter kan förväntas vara användbara.

Beläggningar av enteropolymerer kan bildas med användning av vattensuspensioner, lösningar i vatten eller organiska lös- a u c u v n -Q can 522 914 =IIg;ïï;.§"§ïïï§. '* ' 2 ningsmedel, eller pulver. Inom läkemedelsindustrin undvikes användning av organiska lösningsmedel, eftersom dessa är dyra och eftersom det är svårt att bli av med lösningsmedelsångor eller återvinna det avdunstade lösningsmedlet. Anbringande av enteroskikt med användning av organiska lösningsmedel kommer därför icke att beskrivas i detalj, men fackmannen inser att dylikt anbringande är fullt möjligt om omständigheterna medger detta.

Enteropolymeren kan också anbringas enligt den metod som har beskrivits av Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. (Obara, et al., Poster PT6ll5, AAPS Annual Meeting, Seattle, WA, 27-31 oktober 1996). När enteropolymeren anbringas i form av pulver, sättes polymeren direkt i fast tillstånd till pillren under samtidig påsprutning av rnjukningsmedel. Beläggningen av fasta entero- partiklar omvandlas sedan till en film genom härdning. Härd- ningen sker genom att de belagda pillren besprutas med en li- under en kort ten mängd vatten, varefter pillren upphettas tidsperiod. Denna metod för anbringande av enterobeläggning kan genomföras med användning av samma typ av utrustning som har' beskrivits ovan för framställning av kärnor- med fluoxe- tinskikt.

När enteropolymeren anbringas såsom en vattensuspension, är det ofta besvärligt att erhålla en likformig, sammanhängan- de film. Det är följaktligen tillrådligt att köpa en fin par- tikelkvalitet eller mala polymerpartiklarna till en ytterst liten storlek före anbringandet. Man kan antingen mala den torra polymeren, t ex i en luftkvarn, eller framställa en sus- pension och mala polymeren i uppslammad form. Vanligen före- drages malning av en uppslamning, särskilt på grund av att man härvid också kan mala enteroskiktets fyllmedel i samma steg.

Det är lämpligt att minska enteropolymerens genomsnittliga partikelstorlek till ca 1-5 um, företrädesvis högst 3 um.

När enteropolymeren anbringas i form av en suspension, är det viktigt att säkerställa att suspensionen förblir homogen na.. a . | u u nu ; u u ~ av 522 914 13 och att betingelser som främjar agglomerering av polymeren icke föreligger. Man bör sålunda vidtaga åtgärder för att hål- la suspensionen i ett svagt omrört tillstånd, dock icke så kraftig omrörning att skumbildning sker. Vidare bör man säker- ställa att suspensionen icke står stilla i virvlar i exempel- vis munstycken eller i alltför stora transportledningar. Poly- merer i suspenderad form undergår ofta agglomeration om sus- pensionen blir alltför varm, och den kritiska temperaturen kan vara så låg som 30°C i individuella fall. Eftersom sprutmun- stycken och rörledningar exponeras för varm luft i vanlig ut- rustning av typen fluidiserad bädd, måste försiktighetsåtgär- der vidtagas för säkerställande av att suspensionen förflyttas snabbt genom utrustningen för kylning av rörledningar och mun- stycken. Särskilt när HPMCAS användes är det tillrådligt att kyla suspensionen till en temperatur under 20°C före anbringan- det, att kyla rörledningar och munstycken genom pumpning av en liten mängd kallt vatten därigenom innan pumpningen av suspen- sionen påbörjas, och att använda tillförselrör med så liten diameter som spruthastigheten tillåter så att suspensionen kan pumpas snabbt genom rörledningen.

Enligt föreliggande uppfinning föredrages det emellertid att anbringa enteropolymeren i form av en vattenlösning när- helst detta är möjligt.

När det gäller HPMCAS, kan polymeren upplösas genom att den neutraliseras, företrädesvis med ammo- niak. Neutralisation av polymeren kan åstadkommas genom att ammoniak, företrädesvis i form av en vattenlösning av ammoni- umhydroxid, helt enkelt sättes till en suspension av polymeren i vatten. Fullständig neutralisation resulterar i fullständig upplösning av polymeren vid ett pH-värde av ca 5,7-5,9. Goda resultat erhålles också när polymeren neutraliseras partiellt genom tillsättning av mindre än den ekvivalenta mängden ammo- niak. I sådana fall förblir den polymer som icke har neutrali- serats i suspenderad form i en lösning av neutraliserad poly- mer. Såsom ovan har angivits är det viktigt att reglera poly- o u u e .a .lfry 522 914 1 4 merens partikelstorlek när ett sådant förfarande användes. An- vändning av en neutraliserad. polymer ger lättare ett jämnt, sammanhängande enteroskikt än när en suspenderad polymer an- vändes, och användning av partiellt neutraliserad polymer ger en mellanliggande grad av jämnhet och kohesion. Särskilt när enteroskiktet anbringas över ett mycket jämnt separerande skikt, kan utmärkta resultat erhållas med användning av parti- ellt neutraliserad enteropolymer.

Graden av neutralisation kan varieras inom vida gränser utan ogynnsam inverkan på resultatet eller processförloppet.

Enligt uppfinningen föredrages en neutralisation från ca 25% till ca 100%. Andra föredragna neutralisationsintervall är ca 45-100%, ca 65-100% och ca 25-65%. Man har emellertid funnit att enteropolymeren i den resulterande produkten efter tork- ning är neutraliserad i mindre grad än vid anbringandet. Vid anbringande av neutraliserat eller partiellt neutraliserat HPMCAS är neutralisationsgraden av HPMCAS i slutprodukten från ca 0% till ca 25%, företrädesvis från ca 0% till ca 15%.

De flesta enteropolymerer kräver tillsättning av ett mjukningsmedel för att bästa möjliga resultat skall erhållas.

Vid användning av HPMCAS utgöres det föredragna mjukningsmed- let av trietylcitrat, som användes i en mängd av upp till ca -30% av mängden enteropolymer vid anbringande av en vatten- suspension. När neutraliserat HPMCAS användes, erfordras lägre halter mjukningsmedel eller inget mjukningsmedel alls.

Vanligen användes också andra ingredienser i mindre mäng- der, såsom skumdämpningsmedel, suspenderingsmedel när polyme- ren föreligger i suspenderad form och ytaktiva ämnen som gör filmen jämnare. Silikon-skumdämpare, ytaktiva ämnen, såsom po- lysorbat 80, natriumlaurylsulfat och liknande, och suspende- ringsmedel, såsonl karboximetylcellulosa, vegetabiliska gummin och liknande, kan exempelvis användas i mängder av upp till 1% av produktens vikt. . . . a .n »annu 522 914 'i ïïï' o» o.- Enteroskiktet innehåller vanligen ett pulverformigt hjälpämne, såsom talk, glycerylmonostearat eller hydratiserad kiseldioxid, för ökning av skiktets tjocklek, för förstärkning av skiktet, för minskning av statisk laddning och för minsk- ning av partikelkohesion. Sådana fasta ämnen kan sättas till enteropolymerblandningen i en mängd av ca l-10% av slutproduk- tens vikt, under det att mängden av själva enteropolymeren -25% vanligen är ca företrädesvis ca -20%. av produktens vikt, Enteroskiktet anbringas på pillren enligt samma generella metod som har beskrivits ovan. Härvid användes en utrustning av typen fluidiserad bädd, och en lösning eller suspension av enteropolymer påsprutas under samtidig torkning med varmluft.

Torkluftens temperatur och temperaturen av den cirkulerande massan av piller bör hållas inom de intervall som rekommende- ras av tillverkaren av enteropolymeren.

Ett täckskikt över enteroskiktet är icke alltid nödvän- digt men förbättrar ofta produktens elegans och underlättar dess hantering, lagring och bearbetbarhet. Ett täckskikt kan också ge andra fördelar. Det enklaste täckskiktet är helt en- kelt en liten mängd, mindre än ca 1%, av ett antistatmedel, såsom talk eller kiseldioxid, som helt enkelt pudras på pill- rens yta. Ett annat enkelt täckskikt är en liten mängd, ca 1%, av ett vax, såsom bivax, som smältes på den cirkulerande mas- san av piller för att dessa skall bli ännu jämnare, för minsk- ning av statisk laddning, för förhindrande av eventuell ten- dens till sammanklibbning av pillren, och för ökning av ytans hydrofobicitet.

Mera komplexa täckskikt kan av ett utgöras slutligt pàsprutat skikt av ingredienser. Man kan exempelvis anbringa ett tunt skikt av polymert material, såsom hydroxipropylmetyl- cellulosa, polyvinylpyrrolidon eller liknande, i en mängd från ca 2% upp till ca 10%. Det polymera materialet kan också inne- ett bulkmedel, hålla en suspension av ett täckmedel, såsom o - . - s nu «|;su nu ven 522 914 '* ' 16 talk, eller ett färgämne, särskilt ett ogenomskinligt, finför- delat färgämne, såsom röd eller gul järnoxid. Ett sådant skikt löser sig snabbt i magsäcken och lämnar enteroskiktet att skydda fluoxetinet, men det ger en ökad farmaceutisk elegans och skyddar produkten mot mekaniska skador.

De täckskikt som anbringas på produkten enligt uppfin- ningen är huvudsakligen av samma typer som vanligen användes inom läkemedelsindustrin för att göra enteroprodukter släta, täta och färgade, och de kan beredas och anbringas på vanligt sätt.

I de följande, icke begränsande exemplen beskrives fram- ställning av ett antal olika enterogranuler enligt uppfinning- en. Fackmannen inser att många ytterligare variationer är möj- liga inom ramen för uppfinningen.

I varje exempel anges först en lista över använda materi- al, och för varje ingrediens anges den mängd som användes för framställning av en enhetsdos av granulerna. Efter denna mate- rialangivelse beskrives det använda framställningsförfarandet, varvid använd utrustning och satsstorlek anges för de olika framställningsstegen.

Exempel 1.

Kapslar innehållande 90 mg fluoxetin-bas.

Materialförteckning Kärnor: Sackaros-stärkelse-piller (0,50-0,59 mm; 30-35 mesh) 134,15 mg Fluoxetin-skikt: Fluoxetin 100,58 mg Sackaros 25,72 mg Hydroxipropylmetylcellulosa 12,89 mg Separerande skikt: Hydroxipropylmetylcellulosa 9,45 mg Sackaros 28,24 mg Talk (ca 0,03 mm; 500 mesh) 50,21 mg .uno n u u » nu anno- 522 914 - 17 Enteroskikt: HPMcAs, typ LF 65,66 mg Trietylcitrat 13,14 mg Talk (ca 0,03 mm; 500 mesh) 19,66 mg Täckskikt: Vit färgblandning (HPMC + titandioxid) 43,02 mg HPMC 10,78 mg Talk spårmängd Totalt 513,50 mg För framställning av fluoxetin-skiktet suspenderades flu- oxetin-hydroklorid (25 viktprocent) i en bindemedelslösning innehållande sackaros (6,4 viktprocent) och hydroxipropylme- tylcellulosa, HPMC (3,2 viktprocent). Den resulterande suspen- sionen leddes genom en Coball-kvarn (Fryma Maschinen AG, Rhe- infelden, Schweiz), modell MS-12, för minskning av läkemedlets partikelstorlek. Den. malda suspensionen anbragtes på 1,5 kg sackaros-stärkelse-piller i en virvelbäddstork, som hade för- setts med en Wurster-kolonn. När den önskade mängden fluoxe- tin-hydroklorid-suspension hade anbragts, torkades de med flu- oxetin belagda kärnorna fullständigt i virvelbäddstorken.

De med fluoxetin belagda pillren försågs därefter med ett separerande skikt bestående av talk (12 viktprocent), sackaros (6,75 viktprocent) och hydroxipropylmetylcellulosa (2,25 vikt- procent), som anbragtes i form av en vattensuspension. När den önskade mängden suspension hade anbragts, torkades pillren fullständigt i virvelbäddstorken.

Därefter anbragtes en enterobeläggning bestående av hyd- roxipropylmetylcellulosaacetatsuccinat typ LF (6 viktprocent), talk (1,8 viktprocent) och trietylcitrat (1,2 viktprocent).

Dessa ingredienser anbragtes i forna av en vattensuspension, som neutraliserades fullständigt genom tillsättning av 0,47 viktprocent ammoniumhydroxid. Denna beläggningssuspension an- bragtes på de med fluoxetin och separerande skikt belagda pillren. Efter anbringande av önskad mängd beläggningssuspen- nano o n u o ø av real: 522 914 ;::= - nu uno 18 sion torkades pillren fullständigt i virvelbäddstorken, och en liten mängd talk tillsattes för minskning av den statiska laddningen.

Slutligen anbragtes ett täckskikt bestående av en vit färgblandning (titandioxid och hydroxipropylmetylcellulosa; 8 viktprocent) och hydroxipropylmetylcellulosa (2 viktpro- cent). Efter anbringande av den önskade mängden färgbelägg- ningssuspension torkades pillren fullständigt i virvel- bäddstorken, och en liten mängd talk tillsattes för minskning av den statiska laddningen. De resulterande pillren analysera- des för bestämning av fluoxetinhalten, och de fylldes i kaps- lar i en mängd av 90 mg fluoxetin-bas per kapsel.

Exempel 2.

Kapslar innehållande 90 mg fluoxetin-bas.

Materialförteckning Kärnor: Sackaros-stärkelse-piller (O,50-0,59 mm; 30-35 mesh) 134,19 mg Fluoxetin-skikt: Fluoxetin-hydroklorid 100,62 mg Sackaros 25,77 mg Hydroxipropylmetylcellulosa 12,89 mg Separerande skikt: Hydroxipropylmetylcellulosa 6,12 mg Sackaros 18,27 mg Talk (ca 0,03 mm; 500 mesh) 32,49 mg Enteroskikt: HPMcAs, typ LF 74,89 mg Trietylcitrat 14,96 mg Talk (ca 0,03 mm; 500 mesh) 21,77 mg Täckskikt: Vit färgblandning (HPMC + titandioxid) 43,02 mg HPMC 10,78 mg unna 22 9 14 gg; . 2-1' . | Q a .u nu 19 Talk spármängd Totalt 493,65 mg Denna produkt framställdes på i huvudsak samma sätt som beskrivits i exempel 1.

Exempel 3.

Kapslar innehållande 90 mg fluoxetin-bas.

Materialförteckning Kärnor: Sackaros-stärkelse-piller (0,50-0,59 mm; 30-35 mesh) 121,01 mg Fluoxetin-skikt: Fluoxetin-hydroklorid 100,60 mg Sackaros 25,75 mg Hydroxipropylmetylcellulosa 12,85 mg Separerande skikt: Hydroxipropylmetylcellulosa 9,48 mg Sackaros 28,38 mg Talk (ca 0,03 mm; 500 mesh) 50,45 mg Enteroskikt: HPMCAS, typ LF 66,78 mg Trietylcitrat 13,36 mg Talk (ca 0,03 mm; 500 mesh) 20,01 mg Täckskikt: Vit färgblandning (HPMC + titandioxid) 44,30 mg HPMC 11,09 mg Talk spårmängd Totalt 504,06 mg Denna produkt framställdes på i huvudsak samma sätt som EIÅ beskrivits i exempel 1 förutom att processen uppskalades och påbörjades med 25 kg Sackaros-stärkelse-piller.

Mera generellt avser uppfinningen en sådan komposition lfj' som anges nedan.

Kapsel innehållande 90 mg fluoxetin-bas. aula» 522 914 =;§¿;§§;.¿j;§==; Materialförteckning Kärnor: Sackaros-stärkelse-piller (0,50-0,59 mm; 30-35 mesh) 100-150 mg Fluoxetin-skikt: Fluoxetin-hydroklorid 100,5-100,8 mg Sackaros 20-30 mg Hydroxipropylmetylcellulosa 10-15 mg Separerande skikt: Hydroxipropylmetylcellulosa 4-12 mg Sackaros 15-35 mg Talk (ca 0,03 mm; 500 mesh) 25-60 mg Enteroskikt: HPMCAS, typ LF 60-90 mg Trietylcitrat 10-20 mg Talk (ca 0,03 mm; 500 mesh) 15-25 mg Täckskikt: Vit färgblandning (HPMC + titandioxid) 35-55 mg HPMC 5-15 mg Talk spârmängd Piller framställda i enlighet med exemplen ovan och gela- tinkapslar fyllda med olika satser av sådana piller har testats grundligt enligt vanliga farmaceutiska metoder. Resul- tat av stabilitetstest visar att pillren och kapslarna enligt uppfinningen har tillräcklig lagringsbeständighet för att kun- na distribueras, saluföras och användas på vanligt sätt.

Ytterligare konventionella test har visat att pillren och kapslarna är resistenta under de betingelser som råder i mag- säcken. Det har också visats att pillren frigör sitt innehåll av fluoxetin med acceptabel hastighet när de exponeras för de betingelser som råder i 'tunntarmen. Enligt uppfinningen har « a | a no 522 914 21 u ua .nu man sålunda löst de problem som man tidigare har stött på vid beredning av andra fluoxetin-piller.

Kompositionen enligt föreliggande uppfinning kan användas för behandling av människor som lider av depressioner [inklu- återkommande sive egentlig depression (episodisk depression, depression, tymi, sion sekundär till cancer, melankolisk depression), atypisk depression, dys- subsyndromal depression, retarderad depression, depres- diabetes eller hjärtinfarkt, de- pression vid menopausen, bipolär psykos, psykotisk depression, endogen depression och reaktiv depression], tvångssyndrom el- ler bulimi. Kompositionen enligt uppfinningen kan dessutom an- vändas för behandling av människor som lider av smärta (admi- nistrerad ensam eller i kombination med morfin, kodein eller dextropropoxifen), personlighetsstörningar med tvångsföre- ställningar, posttraumatisk stressjukdom, hypertension, ate- roskleros, anorexia social fobi, sjukdom, ångest, nervosa, panikattacker, stamning, sömnstörningar, kronisk trötthet, Alzheimers alkoholmissbruk, ätstörningar, viktförlust, agorafo- bi, minnesstörningar, minnesförlust, nikotinabstinens vid rök- avvänjning, störningar av sinnesstämning och/eller aptitstör- ningar förbundna med premenstruellt syndrom, depressiv sinnes- stämning och/eller kolhydratbegär förbundna med premenstruellt syndrom, störningar av sinnesstämning, aptitstörningar eller störningar som bidragit till återfall i samband med nikotinab- stinens, störningar av' dygnsrytmen, borderline-personlighets- störningar, hypokondri, premenstruellt syndrom (PMS), dysfori i sen luteal fas, premenstruell dysfori, trikotillomani, Symp' tom efter avbruten behandling med andra antidepressiva medel, aggression med intermittent explosivitet, spelmani, tvångsmäs- sig konsumtion, tvångsmässigt sexuellt beteende, sjuklig an- vändning av psykoaktiva substanser, sexuella funktionsstör- ningar, schizofreni, för tidig sädesavgång eller olika psyki- atriska symptom, såsom stress, oro, ilska, känslighet för av- visande och avsaknad av mental eller fysisk energi. o un.. auznn o a ~ | u. 522 914 22 n a. nu» Det bör inses att den mängd fluoxetin som skall admini- streras bestämmes av en läkare med hänsyn tagen till alla re- levanta omständigheter, såsom det tillstånd som skall behand- las och patientens kön, vikt, ålder och andra fysikaliska sär- drag. Vid många av de ovan angivna tillstånden rekommenderas en dos av 60-120 mg fluoxetin. Detta är exempelvis icke ovan- ligt att en patient påbörjar en behandling med 20 mg/dygn un- der ca två månader, varefter man övergår till en underhålls- dos, t ex 60-120 mg (särskilt 90 mg) en gång per vecka. För behandling av bulimi kan behandlingen exempelvis påbörjas med 60 mg/dygn och sedan förändras till 90-120 mg/vecka. Komposi- tionen enligt uppfinningen gör det möjligt för läkaren att förskriva, för apotekaren att bereda och för patienten att ad- ministrera en enda komposition som kan användas i olika doser, inledande från antingen under mg/dygn till 60 behandling (t ex ökning eller 90 mg/dygn, eller minskning från 60 mg till 20 mg/dygn), eller vid en senare förändring av ku- ren, t ex från inledande terapi till underhållsterapi.

Förutom de ovan angivna kapslarna, som innehåller endast fluoxetin såsom aktiv ingrediens, kan man också framställa kompositioner innehållande en kombination. av fluoxetin, skilt Sär- såsom. hydrokloridsalt, och pindolol; se EP-A-687 472.

Dessa aktiva ingredienser är vanligen närvarande i följande mängder: ca 60-120 mg fluoxetin-hydroklorid och 1-60 mg pindo- lol. n . « o av

Claims (24)

522 914 23 P a t e n t k r a v

1. Enteralt fluoxetin-piller innefattande (a) en kärna be- stående av fluoxetin och ett eller flera farmaceutiskt godtag- bara hjälpämnen; (b) ett eventuellt separerande skikt; (c) ett enteroskikt innefattande hydroxipropylmetylcellulosaacetatsuc- cinat (HPMCAS) och ett eller flera farmaceutiskt godtagbara hjälpämnen; och (d) ett eventuellt täckskikt; med den begräns- ningen att pillret icke innehåller någon reducerande sockerfö- rening.

2. Piller enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t a v att det innehåller ett separerande skikt (b).

3. Piller enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t a v att det separerande skiktet innefattar en farmaceutiskt godtagbar sockerförening.

4. Piller enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t a v att sockerföreningen är sackaros.

5. Piller enligt något av kraven 1-4, k ä n n e t e c k - n a t a v att fluoxetinets genomsnittliga partikelstorlek är ca 50 pm eller mindre.

6. Piller enligt något av kraven 1-5, k ä n n e t e c k - n a t a v att kärnan innefattar en inert kärna, på vilken fluoxetin har avsatts i form av ett skikt som dessutom inne- håller ett farmaceutiskt godtagbart hjälpämne.

7. Piller enligt något av kraven 1-6, k ä n n e t e c k - n a t a v att hydroxipropylmetylcellulosaacetatsuccinatet är partiellt neutraliserat i sådan grad att 0-15% av succinoyl- grupperna är neutraliserade.

8. Piller enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a t a v att hydroxipropylmetylcellulosaacetatsuccinatet är neutraliserat med ammoniak.

9. Komposition innefattande ett flertal enterala fluoxetin- piller enligt något av kraven l-8. 522 914 24

10. Komposition enligt krav 9 innehållande 20-100 mg fluoxe- tin (räknat såsom bas).

11. Komposition enligt krav 9 innehållande ca 80-90 mg fluox- etin (räknat såsom bas).

12. Komposition enligt krav 9 innehållande ca 90 mg fluoxetin (räknat såsom bas).

13. Komposition enligt något av kraven 9-12, k ä I1 n e - t e c k n a d a v att fluoxetinet är närvarande såsom fluox- etin-hydroklorid.

14. Komposition enligt något av kraven 9-13, k ä I1 n e - t e c k n a d a v att den dessutom innehåller pindolol.

15. Komposition enligt krav 9 innehållande följande bestånds- delar: Kärnor: Sackaros-stärkelse-piller (0,50-0,59 mm; 30-35 mesh) 100-150 mg Fluoxetin-skikt: Fluoxetin-hydroklorid 100,5-100,8 mg Sackaros 20-30 mg Hydroxipropylmetylcellulosa 10-15 mg Separerande skikt: Hydroxipropylmetylcellulosa 4-12 mg Sackaros 15-35 mg Talk (ca 0,03 mm; 500 mesh) 25-60 mg Enteroskikt: HPMCAS, typ LF 60-90 mg Trietylcitrat 10-20 mg Talk (ca 0,03 mm; 500 mesh) 15-25 mg Täckskikt: Vit färgblandning (HPMC + titandioxid) 35-55 mg HPMC 5-15 mg Talk spårmängd.

16. Gelatinkapsel innehållande en komposition enligt något av kraven 9-15. ' 522 914 2 5

17. Förfarande för framställning av ett enteralt fluoxetin- piller, k ä n n e t e c k n a t a v att man (a) framställer en kärna bestående av fluoxetin och ett eller flera farmaceu- tiskt godtagbara hjälpämnen; (b) eventuellt på kärnan anbring- ar ett separerande skikt innefattande ett eller flera farma- ceutiskt godtagbara hjälpämnen; (c) anbringar ett enteroskikt innefattande HPMCAS och ett eller flera farmaceutiskt godtag- bara hjälpämnen, varvid HPMCAS anbringas såsom eni vattenlös- ning eller vattensuspension och anbringandet genomföres i. en apparat av typen fluidiserad bädd; och (d) eventuellt anbring- ar ett täckskikt; med den begränsningen att ingen reducerande sockerförening användes vid framställningen.

18. Förfarande enligt krav 17, k ä n n e t e c k n a t a v att HPMCAS neutraliseras helt eller delvis.

19. Förfarande enligt krav 18, k ä n n e t e c k n a t a v att HPMCAS neutraliseras i sådan grad att ca 25-100% av bärn- stenssyragrupperna neutraliseras.

20. Förfarande enligt krav 18 eller 19, k ä n n e t e c k - n a t a v att HPMCAS neutraliseras med ammoniak eller ammo- niumhydroxid.

21. Förfarande enligt något av kraven 17-20, k ä ri n e - t e c k n a t a v att kärnan framställes genom att fluoxetin och ett eller flera farmaceutiskt godtagbara hjälpämnen an- bringas på en inert kärna.

22. Förfarande enligt något av kraven 17-21, k ä I1 n e - t e c k n a t a v att det separerande skiktet anbringas.

23. Förfarande enligt krav 22, k ä n n e t e c k n a t a v att det separerande skiktet innefattar en farmaceutiskt god- tagbar sockerförening.

24. Förfarande enligt krav 23, k ä n n e t e c k n a t a v att sockerföreningen är sackaros.