ITMI980908A1 - Granuli enterici di fluoxetina e procedimento per prepararli - Google Patents

Description

DESCRIZIONE

La presente invenzione appartiene al campo della scienza farmaceutica e fornisce una formulazione enterica superiore del farmaco anti-depressivo, fluoxetina.

La fluoxetina (N-metil-3-(p-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilammina) è un farmaco antidepressivo che viene descritto per esempio nei brevetti statunitensi No. 4.314.081 e 4.626.549. L'azione della fluoxetina e basata sulla sua capacità di inibire selettivamente la captazione di serotonina da parte dei neuroni nel sistema nervoso centrale. La fluoxetina è indicata, negli Stati Uniti e in parecchi altri Paesi, per il trattamento di depressione, disturbi ossessivi-compulsivi e

Negli Stati Uniti, le forme farmaceutiche attualmente disponibili per la fluoxetina, sotto forma di sale cloridrato, includono capsule e una soluzione. Una formulazione in compresse per composti del tipo della fluoxetina è anche contemplata nel brevetto statunitense No. 4.314.081 (colonna 16, righe 52-55). Più recentemente, è stata descritta una compressa disperdibile (si veda la pubblicazione della domanda di brevetto EPO 693.281). Una formulazione di fluoxetina a rilascio protratto è rivendicata nel brevetto statunitense No. 4.847.092. Compresse di inibitori della captazione di serotonina che sono rivestite per ritardare l'aasorbimento e la disaggregazione per "fornire un'azione protratta per un periodo più lungo" sono contemplati in generale nel brevetto statunitense No.

4.444.778 (colonna 6, riga 10 e seguenti). Formulazioni di R-fluoxetina sono contemplate in generale in WO 92/13452 (rilascio controllato e rilascio protratto - pagina 19) e nel brevetto statunitense No. 5.356.934 (colonna 4). Insegnamenti simili per la S-fluoxetina si trovano nel brevetto statunitense No. 5.104.899.

Le formulazioni farmaceutiche enteriche vengono prodotte in modo tale che il prodotto passi invariato attraverso lo stomaco del paziente e si disciolga e rilasci l’ingrediente attivo velocemente quando lascia lo stomaco ed entra nell'intestino tenue. Tali formulazioni sono impiegate da tempo e convenzionalmente sono in forma di compresse o granuli, in cui l’ingrediente attivo è la parte interna della compressa o del granulo ed è racchiusa in una pellicola o rivestimento, il "rivestimento enterico", che è insolubile in ambienti acidi, come lo stomaco, ma è solubile in ambienti quasi neutri come l'intestino tenue.

Nella preparazione di formulazioni enteriche convenzionali di fluoxetina si hanno certe difficoltà. In particolare, si e trovato che la fluoxetina reagisce con parecchi rivestimenti enterici formando un rivestimento lentamente o anche insolubile. Reazioni simili con rivestimenti enterici sono state osservate con altri farmaci, duloxetina, nortriptilina, desipramina, sertralina e paroxetina.

La duloxetina, che è sottoposta a valutazione clinica come antidepressivo candidato, è (+)-N-metil-3-(1-naftalenilossi)-2-tiofenpropanammina, e viene comunemente impiegata come suo sale cloridrato. Una formulazione di duloxetina dotata di rivestimento enterico e rivendicata nel brevetto statunitense No. 5.508.276, per evitare la degradazione acida del composto nello stomaco.

E' stato osservato che, a causa della lunga emi-vita della fluoxetina, sono efficaci i regimi di dosaggio diversi dal dosaggio giornaliero, in particolare per un dosaggio di mantenimento. Per esempio, Burke, et al-, Psvchopharmacol . Bull·., 31(3), 524 (1995) ha riportato che 60 mg di fluoxetina cloridrato somministrati una volta alla settimana erano efficaci come 20 mg al giorno durante la terapia di mantenimento ,(cioè dopo otto settimane di dosaggio giornaliero). Montgomery, et al.. Sur. Arch. Psvchiatrv Clin. Neuroscience. 244(4), 211 (1994) hanno riportato che 120 mg di fluoxetina somministrati bisettimanalmente erano inefficaci per il trattamento di una breve depressione ricorrente. Venti milligrammi a settimana di fluoxetina sono indicati da Benazzi, et al.. Pharmacopsvchiatrv.

27(6), 246 (1994) per ridurre gli effetti collaterali di disfunzioni sessuali. Anche se gli studi di cui sopra hanno impiegato capsule singole o multiple da 20 mg per ottenere la terapia desiderata, capsule da 60 mg di fluoxetina cloridrato sono disponibili per esempio in Sud Africa per il trattamento della bulimia.

A causa della lunga emi-vita della fluoxetina, non è stata avvertita attualmente alcuna necessità di preparare una formulazione di fluoxetina che dia una durata più lunga. Anche se queste dosi di fluoxetina più elevate hanno mostrato di essere efficaci, vi possono essere effetti collaterali associati come nausea, presumibilmente a causa di una irritazione locale o di livelli plasmatici aumentati immediatamente dopo il dosaggio. Perciò, si è ora riconosciuto che una formulazione che abbia dosi di fluoxetina più elevate (per esempio 60-120 mg) che attenui il rilascio iniziale di fluoxetina presenterà vantaggi clinici, cioè, non soltanto tali formulazioni forniranno un conveniente ed efficace dosaggio alla settimana, ma avranno il vantaggio di minori effetti collaterali.

E' perciò desiderabile avere una formulazione che possa essere impiegata per fornire una singola dose conveniente per una terapia di mantenimento suggerita dagli articoli di cui sopra senza fornire un aumento di effetti collaterali indesiderabile.

La presente invenzione è stata effettuata in base agli sforzi per risolvere i problemi di cui sopra e altri problemi, e fornisce una superiore formulazione enterica di fluoxetina.

La presente invenzione fornisce un granulo enterico di fluoxetina che comprende a) un nucleo costituito da fluoxetina e uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili; b) uno strato di separazione facoltativo; c) uno strato enterico che comprende idrossipropil-metilcellulosa acetato succinato (HPMCAS) e un eccipiente farmaceuticamente accettabile; d) uno strato di finitura facoltativo.

L'invenzione fornisce anche un metodo per produrre un granulo enterico di fluoxetina che comprende a) fornire un nucleo costituito da fluoxetina e uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili; b) facoltativamente, applicare al nucleo uno strato di separazione che comprende uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili; c) applicare uno strato enterico che comprende HPMCAS e uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili, in cui l'HPMCAS viene applicato come una soluzione acquosa o una sospensione acquosa e l'applicazione avviene in un'apparecchiatura del tipo a letto fluido; d) facoltativamente, applicare uno strato di finitura.

In tutto il presente documento, tutte la espressioni di percentuali, rapporti, proporzioni e simili sono in unità in peso, a meno che non venga indicato diversamente. Le espressioni di proporzioni del prodotto enterico si riferiscono al prodotto in forma essiccata, dopo la rimozione dell'acqua in cui parecchi degli ingredienti sono disciolti o dispersi.

La presente invenzione contempla formulazioni che contengono fluoxetina preferibilmente come sale cloridrato, tuttavia, come verrà apprezzato dal professionista esperto, per ottenere lo stesso effetto benefico fornito dalla presente invenzione si possono impiegare altre forme di sali o la base libera. Inoltre, dalla presente invenzione vengono contemplati solvati di fluoxetina o suoi sali come pure la base libera, sali e/o solvati dei singoli isomeri della fluoxetina, cioè R-fluoxetina e S-fluoxetina (si veda, per esempio, Robertson, et al., J. Med. Chem., 31. 1412 (1988)). In tutta la presente descrizione, a meno che non venga specificato diversamente, il termine "fluoxetina" contempla tutte tali forme, sebbene fluoxetina cloridrato sia chiaramente la forma di realizzazione più preferita della presente invenzione.

Quando impiegato nella presente descrizione, il termine "zucchero" si riferisce ad uno zucchero diverso da uno zucchero riducente. Uno zucchero riducente è un carboidrato che riduce il reagente di Fehling (o di Benedict) o Tollens. Tutti i monosaccaridi sono zuccheri riducenti come lo sono la maggior parte dei disaccaridi, con l'eccezione del saccarosio. Uno zucchero comune impiegato frequentemente come agente legante o di carica è il lattosio. Questo eccipiente è particolarmente utile per compresse in quanto si comprime bene, è sia un diluente sia un legante, e costa poco.

Tuttavia, esso è uno zucchero riducente e si è scoperto che nel tempo la fluoxetina reagisce con il lattosio sia a temperatura ambiente sia in condizioni di stabilità accelerate (calore). Perciò, evitare il lattosio e altri zuccheri riducenti dalle formulazioni che comprendono fluoxetina è un punto critico per la presente invenzione. Come discusso sotto, il saccarosio è uno zucchero preferito.

I vari componenti e strati del granulo verranno individualmente discussi come segue, assieme con i metodi di aggiunta dei differenti ingredienti per costituire il granulo di fluoxetina.

Un nucleo preferito per il granulo viene preparato applicando uno strato che contiene fluoxetina ad un nucleo inerte. Tali nuclei inerti sono convenzionalmente impiegati in campo farmaceutico e vengono acquistati facilmente in tutti i paesi industriali. Il nucleo più preferito e un nucleo preparato da amido e saccarosio, per l'impiego nella produzione di prodotti di pasticceria come pure di prodotti farmaceutici. Tuttavia, si possono impiegare nuclei di qualsiasi eccipiente farmaceuticamente accettabile, inclusi per esempio cellulosa microcristallina, gomme vegetali, cere e simili. La caratteristica principale del nucleo inerte è di essere inerte, per quello che riguarda sia la fluoxetina sia gli altri eccipienti nel granulo e per quello che riguarda il paziente che alla fine ingerisce il granulo.

La dimensione dei nuclei dipende, naturalmente, dalla dimensione desiderata del granulo da produrre. In generale, i granuli possono essere così piccoli come 0,1 mm, o così grandi come 2 mm. Nuclei preferiti sono da circa 0,3 a circa 0,8 mm al fine di fornire granuli finiti nell'intervallo desiderato di dimensioni preferite da circa 0,5 a circa 1,5 ram di diametro.

Si preferisce sempre che i nuclei abbiano una distribuzione dalle dimensioni delle particelle ragionevolmente ristretta al fine di fare migliorare l'uniformità dei vari rivestimenti da aggiungere e l'omogeneità del prodotto finale. Per esempio i nuclei possono essere specificati come negli intervalli di dimensioni delle particelle come da 18 a 20 mesh USA, da 20 a 25 mesh USA, da 25 a 30 mesh USA o da 30 a 35 mesh USA al fine di ottenere distribuzioni accettabili delle dimensioni di varie dimensioni assolute.

La quantità di nuclei da impiegare dipende ovviamente dai pesi e dagli spessori degli strati aggiunti; in generale, i nuclei costituiscono da circa il 10 a circa il 70 percento del prodotto. Più preferibilmente, la carica di nuclei rappresenta da circa il 15 a circa il 45 percento del prodotto .

Quando la produzione del granulo inizia con nuclei inerti, la fluoxetina viene applicata come rivestimento sui nuclei al fine di ottenere una concentrazione finale del farmaco in generale da circa il 10 a circa il 25 percento del prodotto. La quantità di fluoxetina, naturalmente, dipende dalla dose desiderata del farmaco e dalla quantità di granuli che si desidera somministrare. La dose di fluoxetina è nell'intervallo di 20-100 rag (equivalente alla base), più usualmente 80-90 mg e la quantità usuale di granuli e quella quantità che viene convenientemente contenuta in capsule di gelatina. Il confronto del volume delle capsule di gelatina e delle dosi desiderate porta il farmacista all'intervallo di concentrazione da circa il 15% a circa il 25% di fluoxetina nel presente prodotto.

Si deve prestare una certa attenzione alla dimensione delle particelle di fluoxetina. Il composto può precipitare in cristalli tipo aghi che possono essere abbastanza larghi. Il rivestimento dei nuclei con fluoxetina nella forma tipo aghi larghi può essere difficile, ed è consigliabile macinare o in altro modo ridurre la dimensione delle particelle della fluoxetina a meno di circa 50 μm prima di impiegarla nel presente prodotto e nel presente procedimento.

Un modo conveniente per rivestire i nuclei con fluoxetina à il procedimento di "rivestimento con una polvere" in cui i nuclei vengono inumiditi con un liquido o con un legante appiccicoso, la fluoxetina viene aggiunta come polvere e la miscela viene essiccata. Un tale procedimento viene regolarmente effettuato nella pratica della farmacia industriale e un'apparecchiatura adatta viene impiegata quotidianamente.

Una tale apparecchiatura viene infatti impiegata in parecchie fasi del presente procedimento e di conseguenza verrà discussa qui in dettaglio. Storicamente, questo procedimento è stato effettuato in contenitori per rivestimento convenzionali simili a quelli impiegati nei procedimenti di rivestimento con zucchero. Questo procedimento può essere impiegato per preparare granuli, ma questa apparecchiatura ha capacità di flusso d'aria e di essiccamento meno efficienti e questo limita le velocità di applicazione e può dare luogo a tempi di lavorazione più lunghi al fine di rendere minime le agglomerazioni.

In alternativa, il presente prodotto può essere preparato in un'apparecchiatura a letto fluidizzato {che impiega un processore rotante), o in un'apparecchiatura a piastra rotante, come il granulatore Freund CF (Vector Corporation, Marion, Iowa). L'apparecchiatura a piastra rotante è costituita tipicamente da un cilindro, il cui fondo è una piastra rotante. Il movimento della massa di particelle da rivestire viene fornito dall'attrito della massa fra la parete stazionaria del cilindro e il suo fondo rotante. Si possono prevedere mezzi per applicare aria calda per essiccare la massa e si possono spruzzare liquidi sulla massa e li si possono bilanciare rispetto alla velocità di essiccamento come nel caso del letto fluidizzato .

Quando si deve applicare un rivestimento in polvere, la massa di granuli, nel presente caso, viene mantenuta in uno stato appiccicoso e la polvere da fare aderire ad essi, in questo caso la fluoxetina, viene aggiunta in modo continuo o in modo periodico e aderisce ai granuli appiccicosi. Quando tutta la fluoxetina e stata applicata, si interrompe la spruzzatura e si lascia essiccare la massa nella corrente d'aria. Può essere appropriato o conveniente aggiungere alla fluoxetina delle polveri inerti.

Allo strato con la fluoxetina si possono aggiungere solidi addizionali. Questi solidi possono essere aggiunti per facilitare il procedimento di rivestimento come necessario per aiutare lo scorrimento, ridurre la carica statica, aiutare l'accumulo di massa e formare una superficie liscia. Si possono impiegare sostanze inerti come talco, caolino e biossido di titanio, lubrificanti come stearato di magnesio, biossido di silicio finemente suddiviso, crospovidone e zuccheri non riducenti, per esempio saccarosio. Le quantità di tali sostanze sono nell'intervallo da circa alcuni decimi dell'1% del prodotto, fino a circa il 20% del prodotto. Tali solidi hanno una dimensione fine delle particelle, meno di 50 μm, al fine di produrre una superficie liscia.

La fluoxetina viene fatta aderire ai nuclei spruzzando un eccipiente farmaceutico che è appiccicoso e aderente quando è umido, e si essicca in una pellicola coerente, forte. Gli scienziati in campo farmaceutico sono a conoscenza di e convenzionalmente impiegano parecchie tali sostante, la maggior parte delle quali sono polimeri. Tali polimeri preferiti includono idrossipropilmetilcellulosa, idrossipropil-cellulosa e polivinilpirrolidone. Sostanze addizionali includono metilcellulosa, carbossimetilcellulosa, gomma arabica e gelatina, per esempio. La quantità dell'eccipiente di adesione è nell'intervallo da circa il 4% a circa il 12% del prodotto e dipende in gran parte dalla quantità di fluoxetina da fare aderire al nucleo.

La fluoxetina può anche essere fatta accumulare sui nuclei spruzzando una sospensione che comprende fluoxetina in sospensione in una soluzione degli eccipienti dello strato di fluoxetina, sciolti o in sospensione in acqua sufficiente a rendere la sospensione spruzzabile. Una tale sospensione può essere macinata mediante una macchina adatta per macinare sospensioni, al fine di ridurre la dimensione delle particelle di fluoxetina. La macinazione in forma di sospensione e desiderabile in quanto evita problemi di generazione di polvere e di contenimento che si hanno nella macinazione di farmaci sotto forma di polveri secche. Un metodo preferito per applicare questa sospensione à nel dispositivo di rivestimento farmaceutico classico a letto fluidizzato, come la colonna di Wurster, che consiste semplicemente di un cilindro verticale con uno sfondo permeabile all'aria e un ugello di spruzzatura verso l'alto subito sopra al fondo, o un ugello di spruzzatura verso il basso montato al di sopra della massa del prodotto. Il cilindro viene caricato con le particelle da rivestire, attraverso il fondo del cilindro si fa passare un volume di aria sufficiente per mettere in sospensione la massa di particelle e sulla massa si spruzza il liquido da applicare. La temperatura dell'aria fluidizzante viene bilanciata rispetto alla velocità di spruzzatura al fine di mantenere la massa di granuli o compresse al livello desiderato di umidità e di appiccicosità mentre il rivestimento si accumula.

D'altro canto, il nucleo può comprendere una particella monolitica in cui si incorpora fluoxetina. Tali nuclei possono essere preparati mediante tecniche di granulazione che sono diffuse in campo farmaceutico, in particolare nella preparazione di materiali granulari per compresse pressate. La dimensione delle particelle dei nuclei e troppo piccola per la preparazione mediante tecniche di compressione, ma si possono preparare i nuclei miscelando la fluoxetina in una massa di eccipienti farmaceutici, inumidendo la massa con acqua o con un solvente, essiccando e frantumando la massa in particelle dimensionate nello stesso intervallo di dimensioni descritto sopra per i nuclei inerti. Questo può essere effettuato mediante il procedimento di estrusione e marumerizzazione.

Il nucleo per il granulo può anche essere preparato miscelando fluoxetina con ingredienti farmaceutici convenzionali al fine di ottenere la concentrazione desiderata e formando la miscela in nuclei della dimensione desiderata mediante procedure convenzionali o mediante il procedimento di R. E. Sparks, et al.. brevetti statunitensi No. 5.019.302 e 5.100.592, qui incorporati mediante riferimento.

Lo strato di separazione fra il nucleo che contiene fluoxetina e il rivestimento enterico non è richiesto, ma è una caratteristica preferita della formulazione. Le funzioni dello stato di separazione, se richiesto, sono di fornire una base liscia per l'applicazione dello strato enterico, prolungare la resistenza del granulo alle condizioni acide e fare migliorare la stabilità inibendo qualsiasi interazione fra il farmaco e il polimero enterico nello strato enterico.

La funzione di levigazione dello strato di separazione e puramente meccanica, il cui obiettivo è di fare migliorare la copertura dello strato enterico ed evitare macchie sottili in esso, provocate da rigonfiamenti e irregolarità sul nucleo. Di conseguenza, quanto più si può rendere il nucleo liscio e privo di irregolarità, tanto meno materiale è necessario nello strato di separazione, e si può evitare interamente la necessità della caratteristica di levigatura dello strato di separazione quando la fluoxetina ha una dimensione delle particelle estremamente fine e il nucleo è prodotto in modo da essere il più possibile veramente sferico.

Si è trovato che, quando allo strato di separazione si aggiunge uno zucchero non riducente farmaceuticamente accettabile, la resistenza del granulo alle condizioni acide viene aumentata in modo marcato e sorprendente. Di conseguenza, un tale zucchero può essere incluso nello strato di separazione applicato ai nuclei, o come una miscela in polvere o sciolto come parte del liquido spruzzato sopra. Uno strato di separazione che contiene zucchero può ridurre la quantità di polimero enterico richiesto per ottenere un dato livello di resistenza agli acidi. Esso perciò riduce considerevolraente il costo del presente prodotto formulato. L'impiego di meno polimero enterico riduce sia il costo dei materiali sia il tempo di lavorazione, e riduce anche la quantità di polimero disponibile per la reazione con la fluoxetina. L'inibizione di qualsiasi interazione nucleo/strato enterico è meccanica. Lo strato di separazione impedisce fisicamente che i componenti nel nucleo e negli strati enterici vengano a diretto contatto gli uni con gli altri. In alcuni casi lo strato di separazione può anche agire come una barriera di diffusione per i componenti del nucleo o dello strato enterico che migrano sciolti nell’umidità di prodotto. Lo strato di separazione può anche essere impiegato come una barriera nei confronti della luce opacizzandolo con agenti come biossido di titanio, ossidi di ferro a simili.

In generale, lo strato di separazione è costituito da materiali coerenti o polimerici e eccipienti solidi finemente polverizzati che costituiscono delle cariche. Quando nello strato di separazione si impiega uno zucchero, esso viene applicato sotto forma di una soluzione acquosa e costituisce parte del o l'iitero materiale coerente che appiccica assieme lo strato di separazione. Oltre allo o invece dello zucchero, nello strato di separazione si può anche impiegare un materiale polimerico. Per esempio si possono impiegare in piccole quantità sostanze come idrossipropilmetilcellulosa, polivinilpirrolidone, idrossipropilcellulosa e simili per fare aumentare l'aderenza e la coerenza dello strato di separazione.

E' inoltre consigliabile impiegare un eccipiente di carica nello strato di separazione al fine di fare aumentare la levigatezza e la solidità dello strato. Sostanze come talco, biossido di silicio e simili in polvere fine sono universalmente accettate come eccipienti farmaceutici e possono essere aggiunte come è conveniente secondo le circostanze per caricare e levigare lo strato di separazione.

In generale, la quantità di zucchero nello strato di separazione può essere nell'intervallo da circa il 2% a circa il 10% del prodotto, quando si impiega uno zucchero, e la quantità di materiale polimerico o altro materiale appiccicoso può essere nell'intervallo da circa lo 0,1 a circa il 5%. La quantità di carica, come il talco, è nell'intervallo da circa il 5 a circa il 15%, riferito al peso del prodotto finale.

Lo strato di separazione può essere applicato mediante la spruzzatura di soluzioni acquose dello zucchero o del materiale polimerico, e aspersione della carica come è stato descritto nella preparazione di uno strato di fluoxetina. La levigatezza e l'omogeneità dello strato di separazione possono essere migliorate, tuttavia, se La carica viene dispersa accuratamente come sospensione nella soluzione di zucchero e/o materiale polimerico, e la sospensione viene spruzzata sul nucleo ed essiccata impiegando un'apparecchiatura come descritto sopra nella preparazione di nuclei con strati di fluoxetina.

Lo strato enterico è costituito da un polimero enterico, che deve essere scelto per quello che riguarda la compatibilità con la fluoxetina, come discusso sopra. Il polimero deve essere un polimero che ha soltanto un piccolo numero di gruppi di acido carbossilico per peso unitario o unità ricorrente del polimero. Il polimero enterico preferito è idrossipropilmetilcellulosa acetato succinato (HPMCAS), il quale prodotto è definito come contenente non meno del 4% e non più del 28% di gruppi succinoilici, che sono gli unici gruppi carbossilici liberi nel composto. Si veda Japanese Standards of Pharmaceutical Ingredients 1991, pagina 1216-21, Standard No. 19026. HPMCAS è disponibile dalla Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokyo, Giappone, con il marchio di fabbrica AQOAT. Esso è disponibile in due tipi di dimensione delle particelle e in tre intervalli di peso molecolare. Nei presenti esempi si impiega il tipo L, che ha un peso molecolare numerico medio di 93.000, ma si prevede di poter impiegare altri tipi .

I polimeri enterici possono essere applicati come rivestimenti da sospensioni acquose, da soluzioni in solventi acquosi o organici, o come una polvere. L'applicazione da solventi organici non è attualmente affatto favorita nell'industria farmaceutica, a causa del costo del solvente e delle difficoltà di eliminare i vapori di solvente o di recuperare il solvente evaporato. Di conseguenza non verrà qui riportata alcuna discussione dettagliata dell'impiego dello strato enterico da solventi organici, ma gli scienziati in campo farmaceutico riconosceranno che tale applicazione è interamente possibile se le circostanze la favoriscono.

II polimero enterico può anche essere applicato secondo un metodo descritto dalla Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. (Obara, et al., Poster PT6115, AAPS Annual Meeting, Seattle, WA, 27-31 Ottobre 1996). Quando il polimero enterico viene applicato come una polvere, il polimero enterico viene aggiunto direttamente allo stato solido alle compresse o ai granuli mentre il plastificante viene spruzzato simultaneamente sulle compresse o sui granuli. Il deposito di particelle enteriche solide viene poi trasformato in una pellicola mediante indurimento. L'indurimento viene effettuato spruzzando le compresse rivestite o i granuli rivestiti con una piccola quantità di acqua e poi riscaldando le compresse o i granuli per un breve periodo di tempo. Questo metodo di applicazione del rivestimento enterico può essere effettuato impiegando lo stesso tipo di apparecchiatura descritto sopra nella preparazione di nuclei con strati di fluoxetina.

Quando il polimero enterico viene applicato come una sospensione .acquosa, si ha spesso il problema di ottenere una pellicola coerente, uniforme. E' molto consigliabile, di conseguenza, acquistare un tipo a particelle fini o macinare le particelle di polimero fino ad una dimensione estremamente piccola prima dell'applicazione. E' possibile macinare il polimero secco, come in un mulino a impatto d'aria, o preparare la sospensione e macinare il polimero in forma di sospensione. La macinazione in forma di sospensione e generalmente preferibile in particolare per il fatto che può essere impiegata anche per macinare la porzione di carica del rivestimento enterico nella stessa fase. E’ consigliabile ridurre la dimensione media delle particelle del polimero enterico nell’intervallo da circa 1 μm a circa 5 μm, preferibilmente non più di 3 μm.

Quando il polimero enterico viene applicato sotto forma di una sospensione, è importante assicurarsi che la sospensione rimanga omogenea e che non si verifichino condizioni che favoriscono l'agglomerazione del polimero. Tali precauzioni includono mantenere la sospensione in una condizione blandamente agitata, ma non agitare così vigorosamente da creare una schiuma, e assicurarsi che la sospensione non stia a riposo in elementi vorticosi in corpi di ugelli, per esempio, o in tubazioni di erogazione molto larghi. Frequentemente i polimeri in forma di sospensione si agglomerano se la sospensione diventa troppo calda, e in singoli casi la temperatura critica può essere così bassa come 30°C. Poiché nell’usuale apparecchiatura del tipo a letto fluido gli ugelli di spruzzatura e le tubazioni sono esposti ad aria calda, si deve avere cura di assicurarsi che la sospensione venga mantenuta in movimento vivace nell’apparecchiatura al fine di raffreddare la tubazione e l’ugello. Quando si impiega HPMCAS, in particolare, è consigliabile raffreddare la sospensione al .di sotto di 20°C prima dell'applicazione, per raffreddare la tubazione e l’ugello pompando un po’ di acqua fredda attraverso di essi prima di iniziare a pompare la sospensione, e impiegare tubazioni di alimentazione con un diametro così piccolo come lo permette la velocità di spruzzatura cosicché la sospensione possa essere mantenuta in movimento rapido nella tubazione.

Tuttavia, nella presente invenzione si preferisce applicare il polimero enterico come una soluzione acquosa tutte le volte che e possibile fare ciò. Nel caso di HPMCAS, si può ottenere la dissoluzione del polimero neutralizzando il polimero, preferibilmente con ammoniaca. La neutralizzazione del polimero può essere ottenuta semplicemente aggiungendo ammoniaca, preferibilmente sotto forma di idrossido di ammonio acquoso ad una sospensione del polimero in acqua; una neutralizzazione completa da luogo alla dissoluzione completa del polimero a circa pH 5,7-5,9. Si ottengono anche buoni risultati quando il polimero viene neutralizzato parzialmente, aggiungendo meno della quantità equivalente di ammoniaca. In tale caso, il polimero che non è stato neutralizzato rimane in forma in sospensione, in sospensione in una soluzione di polimero neutralizzato. Come notato precedentemente, è ovviamente importante controllare la dimensione delle particella del polimero quando si deve impiegare un tale procedimento. L'impiego di polimero neutralizzato fornisce più rapidamente uno strato enterico levigato, coerente rispetto a quando si impiega un polimero in sospensione, e l'impiego di un polimero neutralizzato parzialmente fornisce gradi intermedi di levigatezza e coerenza. In particolare quando si applica lo strato enterico su uno strato di separazione molto levigato, -si possono ottenere risultati eccellenti da un polimero enterico neutralizzato parzialmente.

Il grado di neutralizzazione può essere fatto variare in un intervallo senza influenzare sfavorevolmente i risultati o la facilità dell'operazione. Per esempio, nella presente invenzione si preferisce una operazione con da circa il 25% a circa il 100% di neutralizzazione. Un'altra condizione preferita è una neutralizzazione da circa il 45% a circa il 100%, e un'altra condizione preferita è da circa il 65% a circa il 100%. Ancora un altro modo preferito di neutralizzazione è una neutralizzazione da circa il 25% a circa il 65%. Si e trovato tuttavia che il polimero enterico nel prodotto risultante, dopo essiccamento, e neutralizzato in misura minore di quando applicato. Quando si applica HPMCAS neutralizzato parzialmente o neutralizzato, l'HPMCAS nel prodotto finale è neutralizzato da circa lo 0% a circa il 25%, più preferibilmente è neutralizzato da circa lo 0% a circa il 15%.

Per i risultati migliori, la maggior parte dei polimeri enterici richiede l'aggiunta di un plastificante. Nel caso di HPMCAS, il plastificante preferito è trietil citrato, impiegato in una quantità fino a circa il 15%-30% della quantità di polimero enterico nell’applicazione in sospensione acquosa. Quando si impiega un HPMCAS neutralizzato, possono essere richiesti livelli più bassi o nessun plastificante.

Quando il polimero è in forma in sospensione, si impiegano anche comunemente ingredienti minori, come agenti anti-schiuma, agenti sospendenti, e tensioattivi per aiutare la levigatezza della pellicola. Per esempio, si possono impiegare agenti anti-schiuma siliconici, tensioattivi come polisorbato 80 e lauril solfato di sodio e simili e agenti sospendenti come carbossimetilcellulosa, gomme vegetali e simili in quantità nell'intervallo generale fino all'1% del prodotto.

Usualmente, uno strato enterico viene caricato con un eccipiente in polvere come talco, gliceril monostearato o biossido di silicio idrato per costituire lo spessore dello strato, per rafforzarlo, per ridurre la carica statica e per ridurre la coesione delle particelle. Alla miscela di polimero enterico si possono aggiungere quantità di tali solidi nell'intervallo da circa l'l% a-circa il 10% del prodotto finale, mentre la quantità del polimero enterico stesso è usualmente nell'intervallo da circa il 5% a circa il 25%, più preferibilmente da circa il 10% a circa il 20%.

L·'applicazione dello strato enterico ai granuli segue la stessa procedura generale discussa precedentemente, impiegando un'apparecchiatura del tipo a letto fluido con spruzzatura simultanea della soluzione o sospensione di polimero enterico e essiccamento con aria calda. La temperatura dell'aria di essiccamento e la temperatura della massa di granuli in circolo devono essere mantenute negli intervalli indicati dal produttore del polimero enterico.

Uno strato di finitura sullo strato enterico non è necessario in ogni caso, ma frequentemente fa migliorare l'eleganza del prodotto e la sua manipolazione, immagazzinamento e lavorabilità alla macchina e può fornire anche ulteriori benefici. Lo strato di finitura più semplice è semplicemente una piccola quantità, circa meno dell’1% di un ingrediente antistatico come talco o biossido di silicio, semplicemente polverizzato sulla superficie dei granuli. Un altro strato semplice di finitura è una piccola quantità, circa l'l%, di una cera come cera d'api fatta fondere sulla massa di granuli in circolo per levigare ulteriormente i granuli, ridurre la carica statica, prevenire l'eventuale tendenza dei granuli ad appiccicarsi assieme, e fare aumentare l'idrofobicità della superficie.

Strati di finitura più complessi possono costituire uno strato finale di ingredienti spruzzati sopra. Per esempio si può applicare uno strato sottile di materiale polimerico come idrossipropilmetilcellulosa, polivinilpirrolidone e simili, in una quantità come da circa il 2% fino a circa il 10%. Il materiale polimero può anche portare una sospensione di un opacizzante, un agente voluminizzante come talco o materiale colorante, in particolare un agente colorante opaco finemente suddiviso come ossido di ferro rosso o giallo. Un tale strato si scioglie velocemente nello stomaco, lasciando lo strato enterico a proteggere la fluoxetina, ma fornisce una misura aggiuntiva di eleganza farmaceutica e di protezione dal dannò meccanico al prodotto.

Gli strati di finitura da applicare al presente prodotto sono essenzialmente degli stessi tipi comunemente impiegati in campo farmaceutico per levigare, sigillare e colorare prodotti enterici, e possono essere formulati e applicati nei modi usuali.

Gli esempi che seguono riportano la preparazione di un certo numero

di granuli enterici differenti che rientrano nel concetto della presente

invenzione. Gli esempi intendono inoltre chiarire al lettore i presenti

granuli enterici e i loro metodi di produzione; variazioni addizionali che

rientrano nel concetto dell'invenzione risulteranno chiare allo scienziato

in campo farmaceutico e la loro preparazione rientra nella competenza del¬

lo scienziato.

Per ciascun esempio, viene dapprima riportato un elenco di materiali,

che sono espressi in termini della quantità di ciascun ingrediente impie¬

gato per preparare una singola dose unitaria dei granuli. Dopo l'elenco

dei materiali, viene descritto il procedimento, che riporta l'apparecchia¬

tura e la dimensione della carica impiegate nei vari stadi di produzione.

Esempio 1

90 rag di base di fluoxetìna/capsula

Elenco dai materiali

Nuclei

Confettini di saccarosio-amido, 30-35 mesh 134,15 rag Strato di fluoxetina

Fluoxetina 100,58 mg Saccarosio 25,72 rag Idrossipropilmetilcellulosa 12,89 mg Strato di separazione

Idrossipropilraetilcel luiosa 9,45 rag Saccarosio 28,24 mg Talco, 500 mesh 50,21 mg Strato enterico

HPMCAS-LF 65.66 mg Trietil citrato 13,14 mg Talco, 500 mesh 19.66 rag Strato di finitura

Miscela di colore bianco (HPMC biossido di titanio) 43,02 mg HPMC 10,78 rag Talco tracce

513,50 mg Lo strato di fluoxetina venne costituito mettendo in sospensione il 25% p/p di fluoxetina cloridrato in una soluzione di legante costituita dal 6,4% p/p di saccarosio e 3,2% p/p di idrossipropil metilcellulosa (HPMC). La sospensione risultante venne poi fatta passare attraverso un mulino Coball Mill (Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Svizzera) modello MS-12 per ridurre la dimensione delle particelle del farmaco in massa. La sospensione macinata venne applicata a 1,5 kg di confettini di zucchero-amido in un essiccatore a letto fluido che era stato dotato di una colonna Wurster. Dopo il completamento dell'applicazione della quantità desiderata di sospensione di fluoxetina cloridrato, i granuli di nucleo di fluoxetina vennero essiccati completamente nell'essiccatore a letto fluido.

Ai granuli di nucleo di fluoxetina si applicò poi, come una sospensione acquosa, lo strato di separazione che consisteva di 12% p/p di talco, 6,75% p/p di saccarosio e 2,25% p/p di idrossipropil metilcellulosa. Dopo il completamento dell'applicazione della quantità desiderata di sospensione, i granuli vennero essiccati completamente nell'essiccatore a letto fluido.

La sospensione acquosa di rivestimento enterico consisteva di 6% p/p di idrossipropil metilcellulosa acetato succinato tipo LF, 1,9% p/p di talco, 1,2% p/p di trietil citrato che venne neutralizzata completamente mediante l'aggiunta di 0,47% p/p di idrossido di ammonio. La sospensione di rivestimento enterico venne applicata ai granuli rivestiti con lo strato di separazione della fluoxetina. Dopo il completamento dell'applicazione della quantità desiderata di sospensione di rivestimento enterico, i granuli vennero essiccati completamente nell'essiccatore a letto fluido e si aggiunse una piccola quantità di calcio per ridurre la carica statica. Si applicò poi uno strato di finitura che consisteva dell·'8% p/p di

una miscela di colore bianco (costituita da biossido di titanio e idrossi-

propil metilcellulosa ) e 2% p/p di idrossipropil raetilcellulosa. Dopo il

completamento dell'applicazione della quantità desiderata di sospensione

di rivestimento colorato, i granuli vennero essiccati completamente nel¬

l'essiccatore a letto fluido e si aggiunse una piccola quantità di talco

per ridurre la carica statica. I granuli risultanti vennero analizzati per

il contenuto di fluoxetina e vennero introdotti in capsule per ottenere 90

mg di base di fluoxetina.

Esempio 2

90 mg di base di fluoxetina/capsula

Elenco dei materiali

Nuclei

Confettine di saccarosio-amido, 30-35 mesh 134,19 mg Strato di fluoxetina

Fluoxetina cloridrato 100,62 mg Saccarosio 25.77 mg Idrossipropilmetilcellulosa 12.89 mg Strato di separazione

Idrossipropilmetilcellulosa 6,12 mg Saccarosio 18,27 mg Talco, 500 mesh 32,49 mg Strato enterico

HPMCAS-LF 74.89 mg Trietil citrato 14,96 mg Talco, 500 mesh 21.77 mg Strato di finitura

Miscela di colore bianco (HPMC biossido di titanio) 43,02 mg HPMC 10.78 mg Talco tracce 493,65 mg

Il prodotto venne preparato sostanzialmente secondo il procedimento impiegato nell'Esempio 1,

Esempio 3

90 mg di base di fluoxetina/capsula

Elenco dei materiali

Nuclei

Confettini di saccarosio-amido, 30-35 mesh 121,01 mg Strato di fluoxetina

Fluoxetina cloridrato 100,60 rag Saccarosio 25,75 mg Idrossipropilmetilcellulosa 12,85 mg Strato di separazione

Idrossipropilmetilcellulosa 9,48 mg Saccarosio 28,38 mg Talco, 500 mesh 50,45 mg Strato enterico

HPMCAS-LF 66,78 mg Trietil citrato 13,36 mg Talco, 500 mesh 20,01 mg Strato di finitura

Miscela di colore bianco (HPMC biossido di titanio) 44,30 mg HPMC 11,09 mg Talco tracce

504,06 mg

Il prodotto venne preparato sostanzialmente secondo il procedimento

impiegato nell'Esempio 1 con l'eccezione che il procedimento venne amplia¬

to di scala e venne fatto iniziare con 25 kg di confettini di saccarosio-

amido.

In termini più generali, la presente invenzione fornisce una formula¬

zione come segue:

90 mg di base di fluoxetina/capsula

Elenco dei materiali

Nuclei

Confettine di saccarosio-amido 30-35 mesh 100-150 mg Strato di fluoxetina

Fluoxetina cloridrato 100,5-100,8 mg Saccarosio 20-30 mg Idrossipropilmetilcellulosa 10-15 rag Strato di separazione

Idrossipropilmetilcellulosa 4-12 mg Saccarosio 15-35 mg Talco, 500 mesh 25-60 mg Strato enterico

HPMCAS-LF 60-90 mg Trietil citrato 10-20 mg Talco, 500 mesh 15-25 mg Strato di finitura

Miscela di colore bianco (HPMC bbossido di titanio) 35-55 mg HPMC 5-15 mg Talco tracce

I granuli prodotti secondo gli esempi di cui sopra, e le capsule di

gelatina riempite con varie cariche di tali granuli, sono stati accurata¬

mente sperimentati nei modi usuali in campo farmaceutico. I risultati di

prove di stabilità mostrano che i granuli e le capsule hanno una stabilità

all’immagazzinamento sufficiente a essere distribuiti, commercializzati e impiegati nel modo farmaceutico convenzionale.

Un'ulteriore sperimentazione mostra che i granuli e le capsule supe¬

rano le prove convenzionali per la protezione enterica in condizioni che

prevalgono nello stomaco. E' stato anche mostrato che i granuli rilasciano

il loro carico di fluoxetina accettabilmente velocemente quando esposti a

condizioni che prevalgono nell'intestino tenue. Di conseguenza la presente

invenzione ha dimostrato di risolvere i problemi che si incontravano pre¬

cedentemente nella formulazione di altri granuli di fluoxetina.

La formulazione della presente invenzione può essere impiegata per trattare persone che soffrono di depressione (incluse depressione principale (episodio singolo, ricorrente, melanconia), atipica, distimia, subsindromiale, agitata, ritardata, concomitante al cancro, diabete dopo un infarto miocardico, involuzionale, disturbo bipolare, depressione psicotica, endogena e reattiva), disturbi ossessivi-compulsivi o bulimia. Inoltre, la formulazione può essere impiegata per trattare persone che soffrono di dolori (somministrata da sola o in combinazione con morfina, codeina o destropropossifene), disturbi ossessivi-compulsivi della personalità, disturbi da stress post-traumatico, ipertensione, aterosclerosi, ansia, anoressia nervosa, panico, fobia sociale, balbuzie, disturbi del sonno, fatica cronica,morbo di Alzheimer, abuso di alcool, disturbi dell’appetito, perdita di peso, agorafobia,miglioramento della memoria, amnesia, dopo che si e smesso di fumare, sintomi della sindrome da astinenza della nicotina, disturbi dell'umore e/o dell'appetito associati con la sindrome pre-mestruale, umore depresso e/o bisogno di carboidrati associato con la sindrome pre-mestruale, disturbi dell’umore, disturbi dell'appetito o disturbi che contribuiscono alla recidiva associata con l'astinenza di nicotina, disturbo del ritmo circadiano, disturbi della personalità borderline, ipocondriasi, sindrome pre-mestruale (PMS), disturbi disforici in fase luteale tardiva, disturbi disforici pre-mestruali, tricotillomania, sintomi dopo interruzione di altri antidepressivi, disturbi aggressivi/esplosivi intermittenti, gioco d'azzardo coercitivo, acquisti coercitivi, sesso coercitivo, disturbi da impiego di sostanze psicoattive, disturbi sessuali, schizzofrenia, eiaculazione prematura o sintomi psichiatrici scelti da stress, preoccupazioni, rabbia, sensibilità a rifiuti e mancanza di energia mentale o fisica.

Sebbene, naturalmente, si comprenda facilmente che la quantità di fluoxetina da somministrare effettivamente verrà determinata da un medico, alla luce di tutte le relative circostanze che includono la condizione da trattare e il genere, il peso, l'età e altre caratteristiche fisiche del paziente, parecchi regimi preferiti indicati per le condizioni di cui sopra comportano l'impiego di una dose da 60 a 120 mg di fluoxetina. Per esempio non e insolito per un paziente iniziare il trattamento a 20 mg/giorno per circa due mesi, passando poi ad un dosaggio di mantenimento per esempio di 60-120 mg (in particolare 90 mg) una volta alla settimana. In modo simile, per trattare per esempio la bulimia, un paziente potrebbe iniziare con un dosaggio a 60 mg/giorno, e poi essere successivamente mantenuto a 90-120 mg/settimana. La formulazione della presente invenzione permette al medico di prescrivere, al farmacista di fornire, e al paziente di ottenere una singola formulazione capace di essere impiegata in dosi differenti, o durante la titolazione iniziale della dose (per esempio aumentando da 20 mg a 60 o a 90 mg al giorno, o diminuendo da 60 mg a 20 mg) o di passare successivamente a regimi di dosaggio per esempio da una terapia iniziale ad una terapia di mantenimento.

Oltre alle capsule di cui sopra che comprendono soltanto fluoxetina come ingrediente attivo, si può preparare un prodotto di combinazione di fluoxetina, in particolare come sale cloridrato, con pindololo come descritto nella pubblicazione della domanda di brevetto europeo 687.472. Questi ingredienti attivi sono generalmente presenti nelle quantità di circa 60-120 mg di fluoxetina cloridrato e 1-60 rag di pindololo.

Claims (25)

1. RIVENDICAZIONI 1. Granulo enterico di fluoxetina che comprende a) un nucleo costituito da fluoxetina e uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili; b) uno strato di separazione facoltativo; c) uno strato enterico che comprende idrossipropilmetilcellulosa acetato succinato (HPMCAS) e uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili; e d) uno strato di finitura -facoltativo .
2. 2. Granulo secondo la rivendicazione 1, in cui è presente lo strato di separazione.
3. 3. Granulo secondo la rivendicazione 2, in cui lo strato di separazione comprende uno zucchero farmaceuticamente accettabile.
4. 4. Granulo secondo la rivendicazione 3, in cui lo zucchero e saccarosio .
5. 5. Granulo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, in cui la dimensione media delle particelle di fluoxetina è circa 50 μπιo meno.
6. 6. Granulo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, in cui il nucleo comprende un nucleo inerte su cui si deposita fluoxetina come uno strato che comprende inoltre un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
7. 7. Granulo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, in cui l'HPMCAS viene parzialmente neutralizzato in misura tale che venga neutralizzato dallo 0% a circa il 15% dei gruppi succinici.
8. 8. Granulo secondo la rivendicazione 7, in cui l HPMCAS viene neutralizzato con ammoniaca.
9. 9. Formulazione che comprende una pluralità di granuli enterici di fluoxetina secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8.
10. 10. Formulazione secondo la rivendicazione 9, che contiene 20-100 rag di fluoxetina (equivalente alla base) .
11. 11. Formulazione secondo la rivendicazione 9, che contiene circa 80- 90 mg di fluoxetina (equivalente alla base).
12. 12. Formulazione secondo la rivendicazione 9, che contiene circa 90 rag di fluoxetina (equivalente alla base).
13. 13. Formulazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9-12, in cui la fluoxetina è presente come fluoxetina cloridrato.
14. 14. Formulazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9-13, che comprende inoltre pindololo.
15. 15. Formulazione secondo la rivendicazione 9, che contiene quanto se¬ gue : Nuclei Confettini di saccarosio-amido 30-35 mesh 100-150 mg Strato di fluoxatina Fluoxatina cloridrato 100,5-100,8 mg Saccarosio 20-30 mg Idrossipropilmetilcallulosa 10-15 mg Strato di separazione Idrossipropilraetilcellulosa 4-12 mg Saccarosio 15-35 mg Talco, 500 mesh 25-60 mg Strato enterico HPMCAS-LF 60-90 mg Trietil citrato 10-20 rag Talco, 500 mesh 15-25 mg Strato di finitura Miscela di colore bianco (HPMC biossido di titanio) 35-55 mg HPMC 5-15 mg Talco tracce
16. 16. Capsula di gelatina che contiene una formulazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9-15.
17. 17. Metodo per trattare persone che soffrono di depressione, disturbi ossessivi-compulsivi, bulimia, dolore {somministrato da solo o in combinazione con morfina, codeina o destropropossifene), disturbi ossessivi-compulsivi della personalità, disturbi da stress post-traumatico, ipertensione, aterosclerosi, ansia, anoressia nervosa, panico, fobia sociale, balbuzie, disturbi del sonno, fatica cronica, morbo di Alzheimer, abuso di alcool, disturbi dell'appetito, perdita di peso, agorafobia, miglioramento della memoria, amnesia, dopo che si è smesso di fumare, sintomi della sindrome da astinenza della nicotina, disturbi dell'umore e/o dell'appetito associati con la sindrome pre-mestruale, umore depresso e/o bisogno di carboidrati associato con la sindrome pre-mestruale, disturbi dell’umore, disturbi dell'appetito o disturbi che contribuiscono alla recidiva associata con l'astinenza di nicotina, disturbi del ritmo circadiano, disturbi della personalità borderline, ipocondriasi, sindrome pre-mestruale (PMS), disturbi disforici in fase luteale tardiva, disturbi disforici pre-mestruali, tricotillomania, sintomi dopo interruzione di altri antidepressivi, disturbi aggressivi/esplosivi intermittenti, gioco d'azzardo coercitivo, acquisti coercitivi, sesso coercitivo, disturbi da impiego di sostanze psicoattive, disturbi sessuali, schizzofrenia, eiaculazione prematura o sintomi psichiatrici scelti da stress, preoccupazioni, rabbia, sensibilità a rifiuti, e mancanza di energia mentale o fisica, che comprende somministrare una formulazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9-15.
18. 18. Procedimento per preparare un granulo enterico di fluoxetina che comprende a) fornire un nucleo costituito da fluoxetina e uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili; b) facoltativamente, applicare al nucleo uno strato di separazione che comprende uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili; c) applicare uno strato enterico che comprende HPMCAS e uno o piu eccipienti farmaceuticamente accettabili, in cui l'HPMCAS viene applicato come una soluzione o sospensione acquosa e l'applicazione avviene in un'apparecchiatura del tipo a letto fluido; d) facoltativamente applicare uno strato di finitura.
19. 19. Procedimento secondo la rivendicazione 1B, in cui l'HPMCAS è neutralizzato completamente o parzialmente.
20. 20. Procedimento secondo la rivendicazione 19, in cui l'HPMCAS viene neutralizzato in misura tale che viene neutralizzato da circa il 25% a circa il 100% dei gruppi di acido succinico.
21. 21. Procedimento secondo la rivendicazione 19 o secondo la rivendicazione 20, in cui l'HPMCAS viene neutralizzato con ammoniaca o idrossido di ammonio .
22. 22. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 18-21, in cui il nucleo viene preparato applicando fluoxetina e uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili ad un nucleo inerte.
23. 23. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 18-22 in cui si applica lo strato di separazione.
24. 24. Procedimento secondo la rivendicazione 23, in cui lo strato di separazione comprende uno zucchero farmaceuticamente accettabile.
25. 25. Procedimento secondo la rivendicazione 24, in cui lo zucchero è saccarosio..