SE521220C2 - Anordning för transdermal elektrotransporttillförsel av fentanyl och sufentanil - Google Patents

Description

l0 521 220 2 seln induceras eller hjälpes genom applicering av en elektrisk potential. Ett nyttigt läkemedel kan t ex införas i den systemiska cirkulationen hos en människokropp genom elektrotransporttillförsel genom huden. En brett använd elektrotransportpro- cess, elektromigration (även kallad iontofores), innefattar den elektriskt inducerade transporten av laddade joner. En annan 'typ av elektrotransport, elektroosiiios, iiine- fattar flödet av en vätska, vilken vätska innehåller medlet som skall tillföras, under inverkan av ett elektriskt fält. En ytterligare typ av elektrotransportprocess, elektro- poration, innefattar bildningen av transitoriskt befintliga porer i ett biologiskt mem- bran genom applicering av ett elektriskt fält. Ett medel kan tillföras genom porema antingen passivt (nämligen utan elektrisk assistans) eller aktivt (nämligen under in- verkan av en elektrisk potential). Vid någon given elektrotransportprocess kan emellertid mer än en av dessa processer, innefattande minst någon "passiv" diffu- sion, ske samtidigt i viss utsträckning. Termen "elektrotransporfl såsom används här, skall följaktligen ges bredast möjliga tolkning, så att den innefattar den elek- triskt inducerade eller förstärkta transporten av minst ett medel, vilket kan vara lad- dat, oladdat eller en blandning därav, med vilken/vilka specifik(a) mekanism(er) medlet än må transporteras.

Elektrotransportanordningar använder minst två elektroder som föreligger i elektrisk kontakt med någon del av huden, naglarna, slemhinnan eller någon annan kroppsyta.

En elektrod, vanligen benämnd "donatorelektrod", är elektroden från vilken medlet tillföres kroppen. Den andra elektroden, typiskt benämnd "motelektrodfi har till uppgift att sluta den elektriska kretsen genom kroppen. Om medlet som skall tillfö- ras tex är positivt laddat, nämligen en katj on, så är anoden donatorelektrod, medan katoden är motelektroden som har till uppgift att fullborda kretsen. Om ett medel alternativt är negativt laddat, nämligen en anjon, är katoden donatorelektrod och anoden motelektrod. Dessutom kan både anod och katod betraktas som donatorelek- troder om både anjoniska och katjoniska ämnesjoner eller om oladdade upplösta me- del skall tillföras.

Elektrotransporttillförselsystem kräver dessutom minst en behållare eller källa av medel som skall tillföras kroppen. Exempel på sådana donatorbehållare innefattar en 521 220 påse eller kavitet, en porös svamp eller dyna, och en hydrofil polymer eller en gel- matris. Sådana donatorbehållare är elektriskt anslutna till, och lägesordnade mellan, anoden eller katoden och kroppsytan, vilket ger en fixerad eller förnyelsebar källa av ett eller flera medel eller läkemedel. Elektrotransportanordningar har också en elek- trisk strömkälla, såsom ett eller flera batterier. Vid någon tidpunkt är typiskt en pol hos strömkällan elektriskt ansluten till donatorelektroden, medan den motsatta polen är elektriskt ansluten till motelektroden. Eftersom det har visats att hastigheten för elektrotransporttillförsel av läkemedel är ung. proportionell mot den elektriska strömmen applicerad genom anordningen, har många elektrotransportanordningar typiskt en elektrisk styrenhet som reglerar spänningen och/eller strömmen applicerad genom elektrodema, varigenom hastigheten för läkemedelstillförsel regleras. Dessa manöverströmkretsar använder en mångfald elektriska komponenter för att reglera amplituden, polariteten, tidsanpassningen, vågformen osv. hos den elektriska ström- men och/eller spänningen som tillföres genom strömkällan. Se t ex McNichols et al., US-A-S 047 007.

Hittills har kommersiella transdermala elektrotransportanordningar för läkemedels- tillförsel (t ex the Phoresor, saluförd av lomed, lnc. i Salt Lake City, UT, the Dupel lontophoresis System saluförd av Empi, Inc. i St. Paul, MN, the Webster Sweat In- ducer, modell 3600, saluförd av Wescor, lnc. i Logan, UT) allmänt använt en elek- trisk strömkälleenhet på bordet och ett par hudkontaktelektroder. Donatorelektroden innehåller en läkemedelslösning, medan motelektroden innehåller en lösning av ett biokompatibelt elektrolytsalt. Strömkälleenheten har elektriska styrenheter för juste- ring av mängden elektrisk ström applicerad genom elektroderna. "Satellitelektrod- ema" är anslutna till den elektriska strömkälleenheten genom långa (t ex l-2 m) elektriskt ledande trådar eller kablar. Trådanslutningarna underkastas frånkoppling och begränsar patientens förflyttning och rörlighet. Trådar mellan elektroder och styrenheter kan också vara irriterande och obekväma för patienten. Andra exempel på elektriska strömkälleenheter på bordet, vilka använder "satellitelektrodanordning- ar", beskrives i Jacobsen et al., US-A-4 141 359 (se figur 3 och 4), LaPrade, US-A-5 006 108 (se figur 9) och Maurer et al., US-A-S 254 081. l I ' 'l 'ZÛ 4 Helt nyligen har små självständiga elektrotransporttillförselanordningar föreslagits att de skulle bäras på huden, ibland diskret under kläder, under långvariga tidsperio- der. Sådana små självständiga elektrotransporttillförselanordningar beskrives t ex i Tapper, US-A-5 224 927, Sibalis, et al., US-A-5 224 928 och Haynes et al., US-A-S 246 418, Nyligen har det förekommit förslag att använda elektrotransportanordningar med en återanvändbar styrenhet, vilken är anpassad för användning med multipla läkeme- delsinnehållande enheter. De läkemedelsinnehållande enheterna frånkopplas helt enkelt från styrenheten när läkemedlet uttömmes, och en färsk läkemedelsinnehål- lande enhet anslutes därefter till styrenheten. På detta sätt kan de relativt dyrare hårdvarukomponenterna i anordningen (t ex batterier, lysdioder, kretshårdvara osv) ingå i den återanvändbara styrenheten, och de relativt billigare donatorbehållar- och niotbehållarmatriserna kan ingå i den engångs läkemedelsinnehållande enheten, varigenom den totala kostnaden för elektrotransporttillförsel av läkemedel sänkes.

Exempel på elektrotransportanordningar innefattande en återanvändbar styrenhet. flyttbart ansluten till en läkemedelsinnehållande enhet beskrives i Sage, Jr. et al., US-A-5 320 597, Sibalis, US-A-5 358 483, Sibalis et al., US-A-5 135 479 (fig. 12), och Devane et al, GB-A-2 239 803.

Vid ytterligare utveckling av elektrotransportanordningar har hydrogeler blivit sär- skilt gynnade för användning som läkemedel och elektrolytbehållarmatriser, delvis p g a att vatten är det föredragna flytande lösningsmedlet för användning vid elektro- transporttillförsel av läkemedel p g a den utmärkta biokompatibiliteten därav jämfört med andra flytande lösningsmedel, såsom alkoholer och glykoler. Hydrogeler har ett högt vatteninnehåll vid jämvikt och kan absorbera vatten snabbt. Hydrogeler tende- rar dessutom att ha god biokompatibilitet med huden och med slemhinnemembran.

Av särskilt intresse vid transdermal tillförsel är tillförseln är smärtstillande läkeme- del för att klara av måttlig till svår smärta. Reglering av hastigheten och varaktighe- ten av läkemedelstillförsel är särskilt viktig för transdermal tillförsel av smärtstillan- 521 220 5 de läkemedel för att undvika den potentiella risken för överdos och obehaget med otillräcklig dosering.

En klass av smärtstillande medel som har funnit användning på ett transdermalt till- förselsätt är syntetiska opiater, en grupp av 4-ariilinpiperidiiier. Syritetiska opiater, t ex fentanyl och vissa derivat därav, såsom sufentanil, är särskilt väl lämpade för transdermal administrering. Dessa syntetiska opiater kännetecknas av den snabba början därav av analgesi, hög potens och kort verkningsvaraktighet. De uppskattas vara 80 resp. 800 gånger mer potenta än morfin. Dessa läkemedel är svaga baser, nämligen aminer, vilkas huvudsakliga fraktion är sur i sura media.

Vid en studie in vivo för att bestämma plasmakoncentrationen jämförde Thysman och Preat (Anesth. Analg. 77 (1993) sid. 61-66) enkel diffusion av fentanyl och su- fentanil med elektrotransporttillförsel i citratbuffert vid pH 5. Enkel diffusion gav inte upphov till någon detekterbar plasmakoncentration. De uppnåeliga plasmanivå- erna berodde på det maximala flödet av läkemedel som kan korsa huden och läke- medlets farmakokinetiska egenskaper, såsom tömning och distribueringsvolym.

El ktrotransporttillförseln rapporterades ha avsevärt förkortad fördröjningstid (nämligen tiden som erfordrades för att uppnå topplasmanivåer) jämfört med passiva transdermala lappar (1,5 h mot 14 h). Forskarnas slutsatser var att elektrotransport av dessa smärtstillande läkemedel kan ge snabbare smärtkontroll än klassiska lappar, och en pulserad frisättning av läkemedel (genom reglering av elektrisk ström) var jämförbar med den konstanta tillförseln av klassiska lappar. Se ocksåt ex Thysman et al. Int. J. Pharma., 101 (1994) sid. 105-113, V. Preatet al. Int. J. Pharm., 96 (1993) sid. 189-196 (sufentanil), Gourlav et al. Pain, 37 (1989) sid. 193-202 (fentanyl), Sebel et al. Eur. J. Clin. Pharmacol. 32 (1987) sid. 529-531 (fentanyl och sufentanil). Passiv tillförsel, nämligen genom diffusion, och elektriskt assisterad transdermal tillförsel av narkotiska smärtstillande läkemedel, såsom fentanyl, för att inducera anal gesi, har båda också beskrivits i patentlitteraturen. Se t ex Gale et al., US-A-4 588 580, och Theeuwes et al., US-A-5 232 438. 521 22206 Under senare år har behandlingen av postoperativ smärta sett till tillförselsystem andra än elektrotransporttillförsel. Särskild uppmärksamhet har ägnats anordningar och system, vilka inom förutbestämda gränser medger att patienten reglerar mäng- den smärtstillande medel som patienten får. Erfarenheten med dessa typer av anord- ningar har allmänt varit att patientkontroll av administreringen av smärtstillande me- del har lett till administrering av mindre smärtstillande medel till patienten än vad som skulle ha administrerats om dosen föreskrevs av läkare. Självadministrerad eller patientstyrd självadministrering har blivit känd (och anges här) som patientstyrd analgesi (PCA).

Kända PCA-anordningar är typiskt elektromekaniska pumpar, vilka kräver elektriska strömkällor med hög kapacitet, t ex växelström eller multipla batterianordningar med hög kapacitet, vilka är skrymmande. P g a att de är skrymmande och komplexa, krä- ver kommersiellt tillgängliga PCA-anordningar allmänt att patienten begränsas till sängläge eller något annat i huvudsak fixerat läge. Kända PCA-anordningar tillför läkemedel till patienten medelst en intravenös ledning eller en kateter, vilken måste införas i den avsedda venen, artären eller något annat organ av en kvalificerad me- dicinsk tekniker. Denna teknik kräver att hudbarriären brytes, så att det smärtstillan- de medlet kan administreras. (Se Zdeb US-A-5 232 448). Såsom tillämpas med an- vändning av kommersiellt tillgängliga PCA-anordningar, kräver sålunda PCA före- komsten av mycket skickliga medicinska tekniker för att initiera och övervaka för- loppet för PCA-anordningen tillsammans med den åtföljande infektionsrisken därav.

Kommersiellt tillgängliga PCA-anordningar är dessutom i sig själva något smärt- samma att använda genom det perkutana (nämligen intravenösa eller subkutana) till- trädet därtill.

Området har producerat föga inom området för transdermala elektrotransportanord- ningar som kan tävla med konventionella PCA i termer av mängden läkemedel som tillföres för att uppnå adekvat analgesi och på ett patientstyrt sätt. Föga framgång har dessutom gjorts för att tillhandahålla en hydrogelformulering för smärtstillande elektrotransport, särskilt transdermal elektrotransporttillförsel av fentanyl, som har långvarig stabilitet och har prestandaegenskaper jämförbara med patientstyrda elekt- UI 521 2207 romekaniska pumpar for t ex intravenös tillförsel av smärtstillande medel. Det före- ligger ett behov av att tillhandahålla en smärtstillande formulering i en lämplig an- ordning för att dra nytta av lämpligheten hos elektrotransporttillförsel i en liten, självständig, patientstyrd anordning.

Föreliggande uppfinning avser en anordning för förbättrad transdermal elektrotrans- porttillförsel av fentanyl och analoger av fentanyl, särskilt sufentanil. Som sådan ger anordningen enligt föreliggande uppfinning högre effektivitetsgrad vid elektrotrans- porttillförsel av smärtstillande fentanyl eller sufentanil och ger samtidigt högre grad av patientsäkerhet och bekvämlighet vid smärtbehandling. Ovanstående och andra fördelar med föreliggande uppfinning ges av en elektrotransporttillförselanordning för tillförsel av fentanyl eller sufentanil genom en kroppsyta (t ex intakt hud) genom elektrotransport, varvid anordningen har en anodisk donatorbehållare innehållande en åtminstone partiell vattenlösning av fentanyl/sufentanilsalt.

Uppfinningen avser en donatorbehållarformulering för en transdermal elektrotrans- portanordning för tillförsel av fentanyl/sufentanil med en anodisk donatorelektrod bestående av silver, vilken donatorbehållarformulering i huvudsak förebygger migration av silverjoner till, och missfärgning hos, patientens hud. Även om känd teknik har lärt ut fördelen med att använda ett halidläkemedelssalt för att förebygga migration av elektrokemiskt genererade silverjoner (se Untereker et al US-A-5 135 477) har det nu upptäckts för halidsalter av fentanyl eller sufentanil, vilka tillföres antingen kontinuerligt eller intermittent under lägre elektrotransporttillförselperioder (t ex perioder av minst flera timmar), att mängden fentanyl/sufentanil som erfordras i donatorbehållaren för att förebygga denna silvermigration måste föreligga i stort överskott jämfört med mängden fentanyl/sufentanil som erfordras i terapeutiska syften. För fentanylhydroklorid har mängden läkemedel som erfordrades för att fö- rebygga silverjonmigration bestämts till minst ca 3 gånger mängden som erfordrades för tillförsel till patienten åtminstone under de specifika elektrotransporttillförsel- betingelserna (nämligen applicerad elektrotransportström, behållarstorlek/ vikt/ sammansättning och tid för elektrotransportströmapplicering), vilka beskrives mer i detalj nedan. 521 2120 Andra fördelar och en mer fullständig uppskattning av specifika anpassningar, sam- mansättningsvariationer och fysikaliska egenskaper hos föreliggande uppfinning framgår av en undersökning av följ ande ritningar, detaljerade beskrivning, exempel och bifogade krav.

Föreliggande uppfinning beskrives nedan i samband med den bifogade ritningsfi gu- ren, där: figur l är en sprängskiss i perspektiv av en elektrotransportanordning för läkeme- delstillförsel i enlighet med föreliggande uppfinning.

SÄTT FÖR GENOMFÖRANDE AV UPPFINNINGEN Föreliggande uppfinning avser brett förbättrade anordningar för transderrnal elek- trotransporttillförsel av fentanyl eller sufentanil, i vattenlöslig saltfonn, så att en systemisk smärtstillande effekt uppnås. Föreliggande uppfinning avser en fentanyl- eller sufentanilhaliddonatorbehållarkomposition, vilken är anpassad till användning i en elektrotransporttillförselanordning med en anodisk silverdonatorelektrod, vilken formulering är effektiv vid förebyggande av hudmissfärgning från silverjoner, bilda- de under oxidation av silveranoden, och tillföres samtidigt med läkemedlet till pati- entens hud.

Eftersom både fentanyl och sufentanil är baser, är salterna av fentanyl och sufentanil typiskt syraadditionssalter, t ex citratsalter, hydrokloridsalter osv. Syraadditionssal- terna av fentanyl har typiskt vattenlösligheter av ca 25-30 mg/ml. Syraadditionssal- terna av sufentanil har typiskt vattenlösligheter av ca 45-50 mg/ml. När dessa salter placeras i lösning (t ex vattenlösning) löses salterna och bildar protonerade fentanyl- eller sufentanilkatj oner och motanjoner (t ex citrat eller klorid). Som sådana tillföres fentanyl/sufentanilkatj onerna från den anodiska elektroden hos en elektrotransport- tillförselanordning. Anodiska silverelektroder har föreslagits för transdermal elektro- transporttillförsel som ett sätt att bevara pH-stabiliteten i den anodiska behållaren. Se 521 220 t ex Untereker et al US-A-5 135 477 och Petelenz et al US-A-4 752 285. Dessa pa- 9 tentskrifter inser också en av nackdelarna med att använda en anodisk silverelektrod i en elektrotransporttillförselanordning, nämligen att appliceringen av ström genom silveranorden medför att silvret oxideras (Ag -> Ag* + e), varigenom silverkatjoner bildas, vilka tävlar med det katjoniska läkemedlet för tillförsel i huden genom elek- trotransport. Silverjonmigration i huden leder till en transitorisk epidermal miss- färgning (TED) hos huden. Förutom dessa patentskrifter lär Phipps et al WO 95/27530 ut användningen av kompletterande kloridjonkällor i form av högmoleky- lära kloridhartser i donatorbehållaren i en transdermal elektrotransporttillförsel- anordning. Även om dessa hartser är mycket effektiva vid tillhandahållande av till- räckligt med klorid för att förebygga silverjonmigration och den åtföljande hudmiss- färgningen kan dessa hartser också genomgå skadliga reaktioner med antingen läke- medlet som tillföres (nämligen bindning av läkemedel till hartset) och/eller med pa- tientens hud (nämligen bidragande till hudirritationsreaktioner). För följande dis- kussion antas sålunda donatorbehållarformuleringarna enligt föreliggande uppfin- ning vara i huvudsak fria från sådana sekundära kloridjonkällehartser. Vid förloppet för en transdermal elektrotransportanordning migrerar givetvis kloridjoner från pati- entens kropp från huden till den anodiska behållaren. Detta inneboende fenomen sker också vid förloppet för anordningarna enligt föreliggande uppfinning, och som sådan betraktas inte kloriden som utflödar från huden till den anodiska donatorbehål- laren vara en "kompletterande källa av halid/kloridjoner", såsom denna term an- - vänds här. Även om patentskrifterna av Untereker och Petelenz lär ut att tillhanda- hållandet av ett katjoniskt läkemedel i form av ett halidsalt förebygger migrationen av silverjoner (nämligen genom omsättning av silverjonerna med halidmotjonen hos läkemedlet under bildning av en vattenolöslig silverhalidfällning, Ag+ + Xi -> AgX) har det nu bestämts att ett avsevärt överskott (en stor överskottsmängd jämfört med fentanylhalidsaltet behöver nämligen tillföras till patienten för att uppnå analgesi) av fentanylhalid måste ges i en donatorbehållare i en elektrotransportanordning för till- försel av fentanyl för att förebygga silverjonmigration. Detta är särskilt sant för så- dana transdermala elektrotransporttillförselanordningar som är anpassade till appli- cering av elektrotransportström under långvariga tidsperioder, t ex längre än ca 6 timmar. 0"! NI é.

N fx' "i "Överskottsmängden" av fentanylhalid som erfordras för att förebygga silverjon- migration är allmänt i hög grad beroende av ett antal faktorer innefattande det sär- skilda använda halidsaltet (t ex klorid-, fluorid-, bromid- eller jodidsaltet av läke- medlet), nivån av applierad eiektrotransportström, storleken/vikten/sammansättning- en hos donatorbehållaren, den applicerade strömtäthetsnivån och tidslängden, under vilken elektrotransportströmmen appliceras. Vi har bestämt vid tillförsel av fenta- nylhydroklorid från polyvinylalkoholbaserade donatorbehållare, vilka används för att tillföra fentanyl under perioder av upp till ca 15 timmar, att mängden fentanyl HCl som erfordras för att förebygga silverjonmigration under elektrotransporttillförsel är ca 2-3 gånger mängden fentanyl HCl som erfordras för tillförsel till patienten under samma tidsperiod för att inducera och bevara anal gesi. l det specifika fallet för en elektrotransporttillförselanordning med en polyvinylalko- holbaserad donatorbehållare innehållande fentanylhydroklorid och med en total vikt (på hydratiserad basis) av ca 0,3-0,8 g, vilken anordning (1) har en anodisk donator- elektrod bestående av silver (t ex silverfolie eller polymerfilm försatt med silverpul- ver), som föreligger i elektrisk kontakt med donatorbehållaren, (2) har en elektrisk strömkälla, vilken applicerar en likström av ca 190-230 uA till donator- och mot- elektroderna, (3) applicerar en strömtäthet, uppmätt som den totala applicerade strömmen dividerad med hudkontaktarean hos donatorbehållaren, av mindre än ca- 0,3 mA/cmz, och (4) kan applicera sådan ström under upp till ca 80 separata tillför- selintervall med en varaktighet av ca 8-12 minuter, den upptagna mängden av fenta- nyl HCl som erfordras för att inducera och bevara analgesi är ca 2,5-3,5 mg, och än- då är den upptagna mängden av fentanyl HCl som erfordras för att förebygga TED minst ca 8-10 mg och företrädesvis minst ca 1 1-13 mg. I fallet för en elektrotrans- porttillförselanordning med en polyvinylalkoholbaserad donatorbehållare innehål- lande fentanylhydroklorid och med en total vikt (på hydratiserad basis) av ca 0,5-0,8 g, vilken anordning applicerar en likström av ca 210 pA på elektrodema, och kan applicera en sådan ström under upp till ca 80 separata tillförselintervall med ca 10 minuters varaktighet, är den upptagna mängden av fentanyl HCl som erfordras för att inducera och bevara analgesi närmare bestämt ca 3 mg, och ändå är den upptagna 521 220 ll mängden av fentanyl HCl som erfordras för att förebygga TED minst ca 9 mg och företrädesvis minst ca 12 mg.

För att bestämma den upptagna mängden av ett halidsalt av fentanyl annat än fenta- nyl HCl är det endast nödvändigt att tillföra en ekvivalent molär mängd av halidjo- ner till behållaren, eftersom silverhalidsalterna har ganska likformigt låg vattenlös- lighet. Den upptagna mängden av 8-10 mg fentanyl HCl motsvarar t ex en molär upptagen mängd av ca 20-25 umol. Sålunda ger ca 20-25 umol av någon av de andra fentanylhaliderna (nämligen fentanylfluorid, fentanylbromid eller fentanyljodid) en motsvarande grad av förebyggande av silvermigration som fentanyl HCl.

Förutom fentanyl kan också "överskottsmängder" av sufentanilhalidsalter användas för att förebygga silverjonmigration. Eftersom sufentanil är ca 7-10 gånger mer po- tent än fentanyl, erfordras endast ca 0,1-0,14 gånger fentanyldosen för att uppnå en motsvarande nivå av analgesi. Eftersom effektiviteten hos den transdermala elektro- transporttillförseln av sufentanil (nämligen mängden sulfentanil tillförd per enhet av applicerad elektrotransportström) endast är ca en tredjedel av den hos fentanyl, är emellertid den applicerade elektrotransportströmmen som erfordras för att uppnå samma nivå av analgesi med sufentanil ca 0,3-0,4 gånger vad som erfordras för fen- tanyl. "Överskottsmängden" av sufentanilklorid som erfordras för att förebygga sil- verjonmigration under elektrotransporttillförsel av sufentanil minskas sålunda mot- svarande till ca 6-10 umol eller ca 2,4-4 mg. Mängden upptagen sufentanil HCl som erfordras för att förebygga silverjonmigration, relativt den upptagna mängden som erfordras för att uppnå en smärtstillande effekt hos en patient, är minst ca 4 gånger den smärtstillande effektiva upptagna mängden.

Så länge som behållarmatrismaterial i huvudsak inte har någon silverjonbindnings- förmåga (nämligen medelst en fixerad anonisk grupp (t ex COÛ), såsom återfinnes i katj onbytesmembran) har det särskilda valda matrismaterialet som donatorbehållar- matris föga om ens någon effekt på den minimala upptagna mängden av halidsalter av fentanyl och sufentanil, vilken är effektiv för att förebygga silverjonmigration till patientens hud. Hydrogelmatriser uppvisar i synnerhet föga eller ingen tendens att 521 220 12 binda silverjoner och är sålunda ett föredraget matrismaterial för användning enligt denna aspekt av föreliggande uppfinning.

Koncentrationen av fentanyl eller sulfentanil i lösning i donatorbehållaren bibehålles företrädesvis vid eller över nivån, vid vilken det transdermala elektrotransportflödet av fentanyl/sulfentanil blir beroende av läkemedelskoncentrationen i donatorbehålla- ren. Det transdermala elektrotransportflödet av fentanyl börjar bli beroende av kon- centrationen av fentanylsaltet i vattenlösning när koncentrationen av fentanylsalt sjunker under ca l l-l6 mM. Koncentrationen ll-l6 mM beräknas baserat endast på volymen av flytande lösningsmedel som används i donatorbehållaren, inte bara på den totala volymen av behållaren. Med andra ord innefattar koncentrationen 11-16 mM inte volymen av behållaren som betecknas med behållarmatrisen (t ex hydro gel eller annat matris-)material. Koncentrationen 1 l- l 6 mM är dessutom baserad på an- talet mol fentanylsalt, inte det motsvarande antalet mol fri fentanylbas, vilken ingår i donatorbehållarlösningen. För fentanyl HCl motsvarar koncentrationen l l-l6 mM ca 4-6 mg/ml. Andra fentanylsalter har något annorlunda viktsbaserade koncentra- tionsintervall baserade på skillnaden i molekylvikt hos motjonen i det särskilda fen- tanylsaltet i fråga. När koncentrationen av fentanylsalt sjunker till ca ll-16 mM börjar det transdermala elektrotransportflödet av fentanyl avta avsevärt, även om den applicerade elektrotransportströmmen förblir konstant. För att säkerställa ett förut- sägbart fentanylflöde med en särskild nivå av applicerad elektrotransportström beva- ras sålunda fentanylsaltkoncentrationen i lösningen som finnes i donatorbehållaren företrädesvis över ca ll mM och i synnerhet över ca 16 mM. Förutom fentanyl har även vattenlösliga salter av sufentanil minimala koncentrationer i vattenlösning, un- der vilka det transdermala elektrotransportflödet blir beroende av koncentrationen av sufentanilsaltet i lösning. Den minimala koncentrationen för sufentanil är ca 1,7 mM.

Föreliggande uppfinning avser en elektrotransporttillförselanordning för tillförsel av fentanyl eller sufentanil genom en kroppsyta, t ex hud, vilket ger en smärtstillande effekt. Fentanyl- eller sufentanilsaltet ges företrädesvis i en donatorbehållare i en elektrotransporttillförselanordning som en vatteninnehållande saltlösning. 521 220 13 Dosen av fentanyl som tillföres genom transdermal elektrotransport är företrädesvis ca 20-60 ug under en tillförseltid av upp till ca 20 minuter hos humana patienter med kroppsvikter av 35 kg eller högre. Mer förcdragen är en dos av ca 35-45 ug, och mest föredragen är en dos av ca 40 pg för tillförselperioden. Anordningen enligt uppfinningen innefattar dessutom företrädesvis en anordning för tillförsel av ca 10- 100 och i synnerhet ca 20-80 ytterligare liknande doser under en period av 24 tim- mar, så att den smärtstillande effekten uppnås och bevaras.

Dosen av sufentanil tillförd genom transdermal elektrotransport är företrädesvis ca 2,3-7,0 ug under en tillförseltid av upp till ca 20 minuter hos humana patienter med kroppsvikter av 35 kg eller högre. Mer föredragen är en dos av ca 4-5,5 ug, och mest föredragen är en dos av ca 4,7 pg under tillförselperioden. Anordningen enligt upp- íinningen innefattar dessutom företrädesvis en anordning för tillförsel av ca 10-100 och i synnerhet ca 20-80 ytterligare liknande doser under en period av 24 timmar, så att den smärtstillande effekten uppnås och bevaras.

Den fentanyl/sufentanilsaltinnehållande anodiska behållarformuleringen för trans- dermal tillförsel av de ovannämnda doserna av fentanyl/sufentanil genom elektro- transport innefattar företrädesvis en vattenlösning av ett vattenlösligt fentanyl/ sufen- tanilhalidsalt, såsom HCl-salter. Vattenlösningen ingår i synnerhet i en hydrofil po- lymermatris, såsom en hydrogelmatris. Fentanyl/sufentanilsaltet föreligger i en till- räcklig mängd för att tillföra de ovannämnda doserna transdermalt genom elek- trotransport under en tillförselperiod av upp till ca 20 minuter, vilket ger en syste- misk smärtstillande effekt. Fentanyl/sufentanilsaltet innefattar typiskt ca 1-10 vikt-% av donatorbehållarformuleringen (innefattande vikten av polymermatrisen) på full- ständigt hydratiserad basis, och i synnerhet ca l-5 vikt-% av donatorbehållarformu- leringen på fullständigt hydratiserad basis. Även om det inte är kritiskt för förelig- gande uppfinning ligger den applicerade elektrotransportströmtätheten typiskt i in- tervallet ca 50-150 uA/cmz, och den applicerade elektrotransportströmmen ligger typiskt i intervallet ca 150-240 uA. 2 1 2 2 0 14 Den anodiska fentanyl/sufentanilsaltinnehållande hydrogelen kan lämpligen fram- ställas av något av ett antal material men innefattar företrädesvis ett hydrofilt poly- mermaterial, företrädesvis ett med polära egenskaper, så att läkemedelsstabiliteten förstärkes. Lämpliga polära polymerer för hydrogelmatrisen innefattar en mångfald syntetiska och naturligt förekommande polymermaterial. En föredragen hydrogel- formulering innehåller en lämplig hydrofil polymer, en buffert, ett fukthållande me- del, ett förtjockningsmedel, vatten och ett vattenlösligt fentanyl- eller sufentanilsalt (t ex HCl-salt). En föredragen hydrofil polymermatris är polyvinylalkohol, såsom en tvättad och fullständigt hydrolyserad polyvinylalkohol (PVOH), t ex Mowiol 66-100 kommersiellt tillgänglig från Hoechst Aktiengesellschaft. En lämplig buffert är ett jonbytesharts, vilket är en sampolymer av metakrylsyra och divinylbensen i både en syra- och saltform. Ett exempel på en sådan buffert är en blandning av Polacrilin (sampolymeren av metakrylsyra och divinylbensen tillgänglig från Rohm & Haas, Philadelphia, PA) och kaliumsaltet därav. En blandning av syra- och kaliumsaltfor- merna av Polacrilin fungerar som en polymer buffert, så att pH-värdet hos hydroge- len justeras till ca pH 6. Användningen av ett fukthållande medel i hydrogelformu- leringen är nyttig för att inhibera förlusten av fukt från hydrogelen. Ett exempel på ett lämpligt fukthållande medel är guargummi. Förtjockningsmedel är också nyttiga i en hydrogelformulering. Ett polyvinylalkoholförtjockningsmedel, såsom hydroxi- propylmetylcellulosa (t ex Methocel Kl00MP tillgänglig från Dow Chemical, Mid- land, MI), hjälper t ex till att modifiera reologin hos en varm polymerlösning när den fördelas i en form eller kavitet. Hydroxipropylmetylcellulosan ökar i viskositet vid kylning och minskar avsevärt benägenheten hos en kyld polymerlösning av över- svämma formen eller kaviteten.

Enligt en föredragen utföringsform innefattar den anodiska fentanyl/sufentanilsalt- innehållande hydrogelformuleringen ca 10-15 vikt-% polyvinylalkohol, 0,1-0,4 vikt- % hartsbuffert och ca l-2 vikt-% fentanyl- eller sufentanilsalt, företrädesvis hydro- kloridsalt. Återstoden är vatten och beståndsdelar, såsom fukthållande medel, fór- tjockningsmedel osv. Den polyvinylalkohol- (PVOH)-baserade hydrogelformule- ringen framställes genom blandning av samtliga material, innefattande fentanyl- eller sufentanilsaltet, i ett separat kärl vid förhöjda temperaturer av ca 90-95°C under 521 220 minst ca 0,5 h. Den varma blandningen hälles sedan ut på skumformar och förvaras vid en frystemperatur av ca -35°C över natt för att tvärbinda PVOH. Vid värmnin g till rumstemperatur erhålles en seg elastomer gel lämplig för fentanylelektrotrans- pOfl.

Hydrogelformuleringarna används i en elektrotransportanordning, såsom beskriven nedan. En lämplig elektrotransportanordning innefattar en anodisk donatorelektrod. företrädesvis innefattande silver, och en katjonisk motelektrod, företrädesvis innefat- tande silverklorid. Donatorelektroden föreligger i elektrisk kontakt med donatorbe- hållaren innehållande vattenlösningen av ett fentanyl/sufentanilsalt. Såsom beskrivet ovan, är donatorbehållaren företrädesvis en hydrogelformulering. Motbehållaren in- nefattar också företrädesvis en hydrogelformulering innehållande en (t ex vatten-) lösning av en biokompatibel elektrolyt, såsom citratbuffrad koksaltlösning. De ano- diska och katodiska hydrogelbehållarna har företrädesvis var och en en hudkontakt- area av ca 1-5 cmz och i synnerhet ca 2-3 cmz. De anodiska och katodiska hydrogel- behållarna har företrädesvis en tjocklek av ca 0,05-0,25 cm och i synnerhet ca 0,15 cm. Den applicerade elektrotransportströmmen är ca 150-240 uA, beroende på den önskade smärtstillande effekten. Den applicerade elektrotransportströmmen är i syn- nerhet i huvudsak konstant likström under doseringsintervallet.

Nu ges hänvisning till fi g. 1, vilken anger ett exempel på en elektrotransportanord-c' ning, vilken kan användas i enlighet med föreliggande uppfinning. Fig. 1 visar en sprängskiss i perspektiv av en elektrotransportanordning 10 med en aktiverings- strömbrytare i form av en tryckknappströmbrytare 12 och en indikator i form av en ljusemitterande diod (LED) 14. Anordning 10 innefattar en övre kåpa 16, en möns- terkortanordning 18, en nedre kåpa 20, anodelektrod 22, katodelektrod 24, anodbe- hållare 26, katodbehållare 28 och ett hudkompatibelt lim 30. Den övre kåpan 16 har sidovingar 15, vilka hjälper till med att hålla kvar anordningen 10 på patientens hud.

Den övre kåpan 16 är företrädesvis uppbyggd av en formsprutbar elast (t ex etylen- vinylacetat). Den trycka mönsterkortanordningen 18 innefattar en integrerad krets 19 kopplad till diskreta elektriska komponenter 40 och batteri 32. Mönsterkortanord- ningen 18 är ansluten till kåpan 16 genom stöd (ej visade i fig. 1) som passerar ge- 521 220 16 nom öppningama 13a och 13b, varvid ändarna av stöden värmes/smältes för att ge- nom värmning fästa mönsterkortanordningen 18 till kåpan 16. Den nedre kåpan 20 är fäst till den övre kåpan 16 medelst lim 30, varvid ovanytan 34 hos lim 30 är fäst till både den nedre kåpan 20 och den övre kåpan 16 inklusive bottenytorna hos ving- ,. 1 r 'clfllä 1.).

På undersidan av mönsterkortanordningen 18 visas (partiellt) ett batteri 32, vilket företrädesvis är ett knappcellbatteri och i synnerhet en litiumcell. Andra typer av batterier kan också användas för att försörja anordningen 10 med ström.

Kretsuttagen (ej visade i fig. 1) hos mönsterkortanordningen 18 genomför elektrisk kontakt med elektrodema 24 och 22 genom öppningar 23, 23 ' i fördjupningama 25, ' bildade i den nedre kåpan, medelst elektriskt ledande vidhäftande stycken 42, 42'. Elektroderna 22 och 24 föreligger i sin tur i direkt mekanisk och elektrisk kon- takt med ovansidoma 44, 44' av behållarna 26 och 28. Undersidoma 46, 46' av be- hallarna 26, 28 föreligger i kontakt med patientens hud genom öppningarna 29', 29 i lim 30. Vid nedtryckning av tryckknappströmbrytare 12 tillför den elektroniska strömkretsanordningen på mönsterkortanordning 18 en förutbestämd likström till elektroderna/behållarna 22, 26 och 24, 28 under ett tillförselintervall med förutbe- stämd längd, t ex ca 10 minuter. Anordningen överför företrädesvis till användaren en visuell och/eller hörbar bekräftelse på början av tillförselintervallet för läkemedel eller bolus genom att LED 14 tändes och/eller att en hörbar ljudsignal, från t ex en "summer", utsändes. Smärtstillande läkemedel, t ex fentanyl, tillföres sedan genom patientens hud, t ex på armen, under det förutbestämnda tillförselintervallet (t ex 10 minuter). I praktiken får en användare återkoppling avseende början av läkemedels- tillförselintervallet genom visuella signaler (LED 14 tändes) och/eller hörbara signa- ler (en signal från "summern").

Den anodiska elektroden 22 består företrädesvis av silver, och den katodiska elek- troden 24 består företrädesvis av silverklorid. Både behållare 26 och 28 består före- trädesvis av polymera hydrogelmaterial, såsom beskrivet här. Elektrodema 22, 24 och behållarna 26, 28 hålles på plats genom den nedre kåpan 20. För fentanyl- och 521 220 17 sufentanilsalter är den anodiska behållaren 26 "donatorbehållaren", vilken innehåller läkemedlet, och den katodiska behållaren 28 innehåller en biokompatibel elektrolyt.

Tryckknappströmbrytaren 12, den elektroniska strömkretsanordningen på mönster- kortanordning 18 och batteriet 32 är adhesivt "tillslutna" mellan den övre kåpan 16 och den nedre kåpan 20. Den övre kåpan 16 är företrädesvis uppbyggd av gummi eller ett annat elastomert material. Den nedre kåpan 20 är företrädesvis uppbyggd av ett plastmaterial eller elastomert arkmaterial (t ex polyeten), vilket lätt kan formas under bildning av fördjupningar 25, 25' och skäras ut under bildning av öppningar 23, 23 '_ Den monterade anordningen 10 är företrädesvis vattenbeständig (nämligen stänkbeständig) och är i synnerhet vattentät. Systemet har en låg profil som lätt sva- rar mot stomdelen, varigenom rörelsefrihet medges vid och runt stället där det bäres.

Anod/ läkemedelsbehållaren 26 och katod/saltbehållaren 28 är placerade på hudkon- taktsidan av anordning 10 och är tillräckligt åtskilda för att förebygga oavsiktlig elektrisk kortslutning under normalt handhavande och användning.

Anordningen 10 fastnar på patientens kroppsyta (t ex hud) medelst ett perifert lim , vilken har ovansida 34 och kroppskontaktsida 36. Den vidhäftande sidan 36 har vidhäftningsegenskaper, vilka säkerställer att anordningen 10 stannar kvar på plats på kroppen under normal användaraktivitet, och ändå medger rimligt avlägsnande efter den förutbestämda bärningsperioden (t ex 24 timmar). Den övre vidhäftande - sidan 34 fastnar på den nedre kåpan 20 och kvarhåller elektrodema och läkemedels- behållarna i kåpfördjupningama 25, 25 ', liksom kvarhåller den nedre kåpan 20 fäst på den övre kåpan 16.

Tryckknappströmbrytaren 12 är belägen på ovansidan av anordningen 10 och utlöses lätt genom kläderna. En dubbel tryckning på tryckknappströmbrytaren 12 inom en kort tidsperiod, t ex tre sekunder, används företrädesvis för att aktivera anordningen för tillförsel av läkemedel, varigenom sannolikheten för oavsiktlig utlösning av anordningen 10 minskar. k/w 521 220 w Vid strömbrytaraktivering signalerar ett hörbart alarm starten av läkemedelstillförsel, vid vilken tidpunkt kretsen levererar en förutbestämd nivå av likström till elektro- derna/behållama under ett förutbestämt (t ex 10 minuters) tillförselintervall. LED 14 förblir "på" genom hela tillförselintervallet, vilket tyder på att anordningen 10 före- läkernedelstilifiårselläge. Batteriet har företrädesvis tillräcklig kapacitet för att kontinuerligt försörja anordningen 10 vid den förutbestämda likströmsnivån under hela bämingsperioden (t ex 24 timmar).

Föreliggande uppfinning förklaras ytterligare genom följande exempel, vilka är bely- sande för men inte begränsar ramen för föreliggande uppfinning.

EXEMPEL 1 ~ Följande exempel genomfördes för att bestämma den upptagna mängden av fenta- nylhydrokloridläkemedel som är nödvändig för att förebygga silvermigration, vilket ledde till transitorisk epidermal missfärgning, från en transdermal elektrotranspor- tanordning för tillförsel av fentanyl med en donatorbehållargel med en vikt av ca 0,6 g och med en hudkontaktarea av ca 2,8 cmz, vilken anordning bäres under en period av upp till 24 timmar och som applicerar en elektrotransportström av 240 uA (nämligen en strömdensitet av 87 uA/cmz) över ett tillförselintervall av ca 10 minu- ter för att tillföra en 40 ug dos, och som kan tillföra upp till 80 sådana doser under ° den 24 timmar långa bärningsperioden. Anordningen har sålunda förmågan att tillfö- ra upp till 3,2 mg fentanyl (80 x 40 ug = 3,2 mg) i terapeutiska syften.

Fentanyl HCl-innehållande polyvinylalkohol- (PVOH-)hydrogelbaserade donatorbe- hållare, varvid varje behållare hade en total vikt av ca 0,15 g, framställdes med föl- jande sammansättning: (vikt-%¿ Vatten 80,8 PVOH 15,0 fentanyl HCl 2,0 Polacrilin 0,1 0,5 N NaOH 2,1 Materialen blandades i en mantlad bägare vid 90°C, och sedan fördelades 0,15 g alikvoter av den flytande gelen i skumformar och frystes över natt vid temperaturer av -15°C till -50°C. Gelerna hade en skivform med en area av 1,0 cmz och en tjock- lek av 1,6 mm.

En silverfolie laminerades på ena ytan hos var och en av gelema under bildning av en anodisk donatorelektrodanordning bestående av silverfolieanoden och den fenta- nylinnehållande gelbehållaren. Motelektrodanordningar framställdes med använd- ning av liknande storleksanpassade PVOH-geler, vilka innehöll citratbuffrad koksalt- lösning (pH 4). En katodisk silverkloridelektrod (nämligen en polyisobutenfilm för- satt med silverkloridpulver) laminerades på ena ytan hos motgelerna. Elektroderna anslöts elektriskt till på vanligt sätt tillverkade strömkällor, vilka applicerade en konstant likström av 240 uA (87 uA/cmz). - Elektrotransportsystemen applicerades på de övre ytterarmarna hos sex frivilliga män och bars under en period av 15 timmar, vilket är ca 10% längre än den maxima- la tiden för strömapplicering från detta system (nämligen 80 x 10 minuter = 13,3 timmar). Under bärningsperioden av 15 timmar applicerade systemen ström kontinu- erligt, varefter systemen avlägsnades och armen hos varje individ noggrant under- söktes för att bestämma om transitorisk epidermal niissfärgning (TED), orsakad av migration av silverj oner som bildades i den anodiska elektrodanordningen hade in- träffat. Individerna undersöktes på nytt under en timme och åter vid 24 timmar efter systemavlägsnande för att bekräfta avläsningen av initial TED. Hos samtliga sex individer inträffade ingen TED vid stället för fastsättning av den anodiska elektro- 521 220 20 danordningen. Detta tyder på att en upptagen mängd av fentanyl HCl av ca 1,8-2 vikt-% eller ca 3 mg i dessa geler ger en tillräcklig mängd av kloridjoner för att fö- rebygga migration av silverjoner, bildade genom oxidation av silveranoden, till pati- entens hud under den 15 timmar långa bärningsperioden. Ett elektrotransportsystem som applicerar satimra "rivå av elektrotranspoitströin under en iiiaxiiiial dosering- speriod av 13,3 timmar uppvisar sålunda på liknande sätt ingen TED, även under betingelser med maximal användning. Den upptagna mängden av 2 vikt-% fentanyl HCl i dessa PVOH-baserade donatorgelbehållare kan skalas upp till större behållare.

För en fentanyl HCl-innehållande PVOH-baserade donatorbehållare med en total vikt av ca 0,6 g, varvid behållaren i huvudsak inte innehåller någon annan källa av kloridjoner andra än läkemedelsmotjonerna, skall sålunda den upptagna mängden av fentanyl HCl vara minst ca l l mg (nämligen 1,8 vikt-% x 0,6 g = ll mg), även om den maximala mängden av fentanyl som kan tillföras från anordningen under den 24 timmar långa bärningsperioden endast är ca 3,2 mg fentanyl. För att förebygga sil- vermigration i denna anordning under betingelser med maximal användning måste sålunda en överskottsmängd av fentanyl HCl upptagas i den anodiska donatorbehål- laren, vilken upptagen överskottsmängd är ca 3-4 gånger mängden fentanyl som er- fordras i terapeutiska syften.

Föreliggande uppfinning avser sammanfattningsvis en förbättrad anordning för transdermal elektrotransport av vattenlösliga salter av fentanyl och sufentanil, varvid anordnin gen har en anodisk silverdonatorelektrod och förträdesvis en hydrogelbase- rad donatorbehållare. E1ektrotransportanordningen är företrädesvis en patientstyrd anordning. Hydrogelformuleringen innehåller en läkemedelskoncentration, vilken är tillräcklig för att inhibera silverjonmigration till huden hos en bärare av elektrotrans- portanordningen och sålunda förebygga transitorisk epidermal missfärgning och ge en godtagbar nivå av analgesi.

Claims (27)

10 15 20 25 30 521 220 21 Patentkrav

1. Elektrotransportanordning (10) för transdermal administrering av ett smärtstillande lä- kemedel valt ur gruppen bestående av fentanylhalidsalter och sufentanilhalidsalter, varvid anordningen innefattar en anodisk silverdonatorelektrod (22) och en katodisk motelektrod (24), varvid donatorelektroden (22) föreligger i elektrisk kontakt med en donatorbehållare (26) innehållande det smärtstillande läkemedlet, varvid donatorbehållaren (26) är i hu- vudsak fri från källor av halid andra än haliden av det smärtstillande läkemedlet, känne- tecknad av att: donatorbehållaren (26) innehåller en upptagen mängd av halidsaltet av det smärtstillande läkemedlet, vilken upptagen mängd är minst ca 2 gånger större än en mängd som erford- ras for att uppnå en smärtstillande effekt.

2. Anordning enligt krav l, varvid det smärtstillande läkemedlet är fentanyl HCl eller su- fentanil HCl.

3. Anordning enligt krav 1, varvid det smärtstillande läkemedlet innefattar fentanylhalid och den upptagna mängden är minst ca två gånger större än den smärtstillande effektiva mängden.

4. Anordning enligt krav 1, varvid det smärtstillande läkemedlet innefattar en sufentanil- halid och den upptagna mängden är minst ca 4 gånger större än den smärtstillande effek- tiva mängden.

5. Anordning enligt krav 1, varvid anordningen innefattar en källa av elektrisk ström (32), vilken applicerar en elektrotransportström till donator- och motelektroderna (22, 24).

6. Anordning enligt krav 1, varvid anordningen i huvudsak inte medför någon transitorisk epidermal hudmissfärgning, under eller efter elektrotransporttillförsel av fentanyl eller sufentanil, varvid det smärtstillande läkemedlet innefattar fentanylhalid och den upptagna mängden är minst ca två gånger större än den smärtstillande effektiva mängden. 10 15 20 25 30 521 220

7. Anordning enligt krav l, varvid anordningen i huvudsak inte medför någon transitorisk epidermal hudmissfärgning, under eller efter elektrotransporttillförsel av fentanyl eller sufentanil, varvid det smärtstillande läkemedlet innefattar en sufentanilhalid och den upptagna mängden är minst ca 4 gånger större än den smärtstillande effektiva mängden.

8. Anordning enligt krav 1, varvid anordningen är anpassad till att tillföra det smärt- stillande läkemedlet under en tillförselperiod av minst ca 6 timmar.

9. Anordning enligt krav 8, varvid tillförselperioden är en ackumulerad tidsperiod bestå- ende av en mångfald tillförselintervall av smärtstillande läkemedel.

10. Anordning enligt krav 1, varvid donatorbehållaren (26) har en vikt på hydratiserad ba- sis av ca 0,5-0,8 g, varvid anordningen har en elektrisk strömkälla (32), vilken applicerar en likström av ca 190-230 uA till donator- och motelektroderna (22, 24) under upp till ca 100 separata tillförselintervall, varvid varje tillförselintervall har en varaktighet av upp till ca 8-12 minuter och donatorbehållaren (26) innehåller minst ca 9 mg fentanylhydroklorid.

11. Anordning enligt krav 10, varvid donatorbehållaren (26) innehåller minst ca 12 mg fentanylhydroklorid.

12. Förfarande för framställning av en anordning (10) för transdermal administrering av ett smärtstillande läkemedel valt ur gruppen bestående av fentanylhalidsalter och sufenta- nilhalidsalter genom elektrotransport, varvid anordningen (10) innefattar en anodisk sil- verdonatorelektrod (22) och en katodisk motelektrod (24), varvid donatorelektroden (22) föreligger i elektrisk kontakt med en donatorbehållare (26) innehållande det smärtstillan- de läkemedlet, varvid donatorbehållaren (26) är i huvudsak fri från källor av halid andra än haliden av det smärtstillande läkemedlet, kännetecknat av att man: placerar en upptagen mängd av halidsaltet av det smärtstillande läkemedlet i donatorbe- hållaren (26), vilken upptagen mängd är minst ca 2 gånger större än en smärtstillande ef- fektiv mängd. 10 15 20 25 30 521 220 , . . . . .

13. Förfarande enligt krav 12, varvid det smärtstillande läkemedlet är fentanyl HCl eller sufentanil HCl.

14. Förfarande enligt krav 12, varvid det smärtstillande läkemedlet innefattar en fentanyl- halid och den upptagna mängden är minst ca två gånger större än den smärtstillande ef- fektiva mängden.

15. F örfarande enligt krav 12, varvid det smärtstillande läkemedlet innefattar en sufenta- nilhalid och den upptagna mängden är minst ca 4 gånger större än den smärtstillande ef- fektiva mängden.

16. Förfarande enligt krav 12, varvid anordningen (10) innefattar en källa av elektrisk ström (32), vilken applicerar en elektrotransportström till donator- och motelektrodema (22, 24).

17. Förfarande enligt krav 12, varigenom anordningen (10) i huvudsak inte medför någon transitorisk epidermal hudmissfärgning under eller efter elektrotransport-tillförsel av fentanyl eller sufentanil, varvid det smärtstillande läkemedlet innefattar en fentanylhalid och den upptagna mängden är minst ca två gånger större än den smärtstillande effektiva mängden.

18. Förfarande enligt krav 12, varigenom anordningen ( 10) i huvudsak inte medför någon transitorisk epidermal hudmissfärgning under eller efter elektrotransport-tillförsel av fentanyl eller sufentanil, varvid det smärtstillande läkemedlet innefattar en sufentanilhalid och den upptagna mängden är minst ca 4 gånger större än den smärtstillande effektiva mängden.

19. Förfarande enligt krav 12, varvid anordningen (10) är anpassad till att tillföra det smärtstillande läkemedlet under en period av minst ca 6 timmar. 10 15 20 25 30 521 2:20 24

20. Förfarande enligt krav 19, varvid perioden är en ackumulerad period bestående av en mångfald tillförselintervall av smärtstillande läkemedel.

21. Förfarande enligt krav 12, vilket innefattar att man tillhandahåller donatorbehållaren (26) med en vikt på hydratiserad basis av ca 0,5-0,8 g, varvid anordningen (10) har en elektrisk strömkälla (32), vilken applicerar en likström av ca 190-230 uA till donator- och motelektroderna (22, 24) under upp till ca 100 separata tillförselintervall, varvid varje till- förselintervall har en varaktighet av ca 8-12 minuter, och en upptagen mängd av minst ca 9 mg fentanylhydroklorid i donatorbe- hållaren (26).

22. Förfarande enligt krav 20, vilket innefattar en upptagen mängd av minst ca 12 mg fentanylhydroklorid i donatorbehållaren (26).

23. Anodisk fentanylformulering för en elektrotransporttillförselanordning (10) med en anodisk silverdonatorelektrod (22) i kontakt med fonnuleringen, en katodisk motelektrod (24) och en elektrisk strömkälla (32) kopplad till donator- och motelektroderna (22, 24), varvid formuleringen innefattar en hydrofil matris innehållande en vattenlösning av ett fentanylhalidsalt, kännetecknad av: en upptagen mängd av fentanylhalid, vilken är: (i) minst ca 2 gånger större än en minimal upptagen mängd som erfordras för att uppnå en smärtstillande effekt under terapiperio- den, och (ii) tillräcklig för att i huvudsak förebygga transitorisk epidermal hudmissfarg- ning under och efter transdermal elektrotransporttillförsel av fentanyl därifrån.

24. Formulering enligt krav 23, varvid fentanylhalidsaltet innefattar ca 1,7-2,0 vikt-% av formuleringen.

25. Formulering enligt krav 23, varvid fentanylhaliden innefattar ca 1,9-2,0 vikt-% av formuleringen.

26. F ormulering enligt krav 23, varvid fentanylhaliden är fentanylhydroklorid. 521 220 ß

27. Formulering enligt krav 23, varvid den hydrofila matrisen innefattar polyvinylalkohol.