CN1118308C - 用于经皮肤电输送芬太尼和苏芬太尼的装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种改进的输送止痛药物即芬太尼和苏芬太尼的电输送系统。芬太尼/苏芬太尼以可溶于水的卤化物盐(例如芬太尼盐酸盐)的形式提供，最好被含在一种水凝胶组成中，以便利用电输送装置(10)。按照本发明，电输送装置(10)的供体电极(22)由银构成，供体容器(26)基本上没有补充的氯化物离子源，并含有芬太尼/苏芬太尼的预定的“过量”的加载，用于阻止银离子迁移而引起皮肤变色。

Description

用于经皮肤电输送芬太尼和苏芬太尼的装置

本发明一般涉及改进的电输送药物的装置，特别涉及止痛药物尤其是芬太尼和芬太尼的类似物的改进的电输送的装置，成分，和方法。

通过外皮的扩散经皮肤输送药物和传统方法例如皮下注射或口服相比具有许多优点。经皮肤输送药物可以避免口服药物首先通过肝的作用。经皮肤输送药物也消除了病人的和皮下注射有关的痛苦。此外，由于一些类型的经皮肤输送装置扩充的被控制的输送分布，经皮肤输送药物可以提供在病人的血流中的更均匀的药物浓度。术语“经皮肤”输送，广泛地包括通过机体表面例如皮肤，粘膜，或动物的指甲输送药剂。

皮肤的功能主要是作为阻挡层，阻挡物质经皮肤进入人体，并成为经皮肤输送治疗剂例如药物的主要阻挡层。至今，所作的努力集中在减少物理阻力或通过被动扩散增强皮肤对于药物输送的渗透性。尝试了许多方法用来增加经皮肤的药物流速，最有名的是使用化学通量增强剂。

增加经皮肤药物输送流速的其它方法包括使用另外的能源，例如电能和超声波能。电助经皮肤输送也称为电输送。本文使用的术语“电输送”一般指通过表层例如皮肤，粘膜表层，或指甲输送剂(例如药物)。输送借助于施加电位诱发或促进。例如，借助于通过皮肤电输送，可把有益的治疗剂引入人体的系统循环中。一种广泛使用的电输送方法是电移方法(也叫离子电渗)涉及电诱发带电离子的输送。另一种电输送方法是电渗方法，涉及在电场的作用下的含要被输送的剂的液流。还有另一种电输送方法是电运送法，涉及借助于施加电场在生物的表层内形成暂时存在的孔。剂可以通过孔或者无源地(即不用电的帮助)或者有源地(即在电位的作用下)被输送。然而，在任何已知的电输送方法中，都包括在某种程度上可能同时发生的至少一些“被动地”扩散。附带说明，本文使用的术语“电输送”应当给予最广义的解释，使得其包括至少一种剂的电诱发的或增强的输送，这种剂可以是带电的不带电的或混合的，以及任何特定的用于输送剂的机构。

电输送装置至少使用和皮肤，指甲，粘膜表层或其它机体表面的某个位置电接触的两个电极。其中一个电极通常称为“供体”电极，药物从这个电极输入人体。另一个电极，一般称为“相反”电极，用来通过人体形成闭合电路。例如，如果要被输送进入人体的的剂是带正电的，即阳离子，则阳极是供体电极，而负电极(阴极)是相反电极，用于形成电路。如果要被输送的剂是带负电的，即阴离子，则阴极是供体电极，而阳极是相反电极。附带说明，如果阳离子的和阴离子的剂离子或如果不带电的溶解的药剂被输送，则阳极和阴极都可以认为是供体电极。

此外，电输送系统一般需要至少一个要被向机体输送的剂的容器或源。这种供体容器的例子包括盒或腔体，多孔海绵或垫，以及亲水的聚合物或凝胶基体。这种供体容器被电连接并固定在阳极或阴极和机体表面之间，用于提供一种或几种药物或剂的固定的或可更新的源。电输送装置还有电源，例如一个或几个电池。一般在任何时间，电源的一个极都和供体容器电气相连，同时相反的极和相反电极相连。因为已经表明电输送药物的流速近似和装置提供的电流成比例，许多电输送装置具有电控制器，用于控制通过电极施加的的电压与/或电流，借以调整药物输送流速。这些控制电路使用各种电气元件，用于控制由电源施加的电压与/或电流的幅值，极性，定时，波形等。例如，见McNichols等人的美国专利5,047,007。

目前市场上出售的经皮肤电输送药物输送装置(例如由Salt LakeCity，UT的Lomed公司出售的Phoresor；由St.Paul，MN的Empi公司出售的Dupel Iontophoresis系统；由Logan，UT的Wescor公司出售的WebsterSweat Inducer，型号3600)一般利用台式电源装置和一对皮肤接触电极。供体电极含有药物溶液而相反电极含有可生物配伍的电解盐溶液。电源装置具有电控制单元，用于调整通过电极施加的电流的数量。“卫星”电极通过长的(例如1-2米)电线或电缆和电源装置相连。电线的连接容易断开并限制病人的活动和灵活性。电极和控制单元之间的电线对病人带来不便或不舒服。使用“卫星”电极组件的台式电源装置的其它例子在Jacobsen等人的美国专利4,141,359(见图3和4)，LaPrade的美国专利5,006,108(见图9)和Maurer等人的美国专利5,254,081中披露了。

最近提出了一种戴在皮肤上长时间使用的小型自含电输送装置，有时在衣服下面不引人注意。例如，这种小型自含电输送装置在Tapper的美国专利5,224,927和Sibalis等人的美国专利5,224,928和Haynes等人的美国专利5,246,418中披露了。WO 93/01807描述了一种自含的经皮肤药物输送系统，该系统具有通过离子电渗输送药物的有源药物容器和通过扩散输送药物的被动药物容器。在一个例子中，提供了一种用于经皮肤输送芬太尼的系统，在另一个例子中，提供了一种用于经皮肤输送苏芬太尼的系统。该文件还描述了许多和被动的以及离子电渗经皮肤药物输送系统。

最近提出了利用具有适用于利用多种含药装置的可再使用的控制器的电输送装置。当药物用尽时从控制器上把含药装置直接拆下，并且然后对控制器连上新的含药装置。以这种方式，装置的相对贵的硬件元件(例如电池，LED，电路硬件等)可以装在可再使用的控制器内，而不贵的供体容器和相反容器基体可被装在一次性的含药装置中，从而降低整个电输送装置的成本。包括可再使用的可从含药装置上拆下的控制器的电输送装置的例子在Sage，Jr.等人的美国专利5,320,597和Sibalis的美国专利5,358,483，Sibalis等人的美国专利5,135,497(图12)，Devane等人的英国专利申请2 239 803中披露了。

在电输送装置的其它的研制中，特别喜爱使用水凝胶作为药物和电解液的容器基体，这部分地由于水和其它的液体溶剂例如乙醇和乙二醇相比具有良好的可生物配伍性，因而是较好的电输送药物的液体溶剂。水凝胶具有高的稳定水含量，并且可以快速地吸收水。此外，水凝胶还具有和皮肤与粘膜表层良好的可生物配伍性。

在经皮肤输送药物时特别感兴趣的是为控制中度和严重疼痛的止痛药物的输送。为了避免药物过量潜在的危险和由于剂量不足而导致的痛苦，药物输送的流速和时间对于经皮肤输送止痛药物尤其重要。

已经发现用于经皮肤输入的一类止痛药物是合成麻醉剂，一组4苯胺哌啶。合成麻醉剂例如芬太尼及其某种衍生物例如苏芬太尼尤其适用于经皮肤输送。这些合成麻醉剂的特征在于，作用快，效力高和作用时间短。估计分别比吗啡的效力高80和100倍。这些药物呈弱碱性，即胺类，在酸介质中的主要成分是阳离子。

在确定血浆浓度的实际研究中，Thysman和Preat(Anesth.Analg.77(1993)pp.6-66)比较了芬太尼和苏芬太尼的简单扩散和在pH5的柠檬酸盐缓冲溶液中的电输送。简单扩散不产生任何可检测的血浆浓度。可得到的血浆值取决于可以透过皮肤的药物的最大通量和药物的药物动力学特性，例如分布间隙和容积。报告了电输送和被动的经皮肤的补片输送相比具有显著减少的(1.5h对14h)滞后时间(即达到峰值血清值所需的时间)。研究者的结论是这些止痛药物的电输送和传统的补片输送相比可以更快地控制疼痛，并且药物的脉冲释放(通过控制电流)和传统的补片输送相当。例如，见Thysman等，Int.J.Pharma.，101(1994)pp105-113；V.Preat等，Int.J.Pharma.，96(1993)pp.189-196(sufentanil)；Gourlav等，Pain，37(1989)pp.193-202(fentanyl)；Sebel等，Eur.J.Clin.Pharmacol.32(1987)pp.529-531(fentanyl and sufentanil)。被动地，即通过扩散，和电助经皮肤输送麻醉止痛药物例如芬太尼以便减轻疼痛也已在专利文献中披露了。例如见Gale等的美国专利4,588,580；Theeuwes等的美国专利5,232,438。

在最近几年来，术后疼痛的控制指望电输送之外的输送系统。尤其关注的是这样的装置和系统，它们在预定的限度内，使病人能够控制接收的止痛药物的数量。由这些装置进行的实验表明，由病人控制止痛药物的输送比由医生开的处方的剂量小。自给药或病人控制的自给药已被称为(本文也这样叫)病人控制的止痛药(PCA)。

已知的PCA装置是一般的机电泵，它需要大容量电源，例如交流电源或多个大容量的笨重的电池组。由于体积大和复杂性，市场上可得到的PCA装置一般需要使病人被局限于床上或某些其它基本上固定的位置上。已有的PCA装置通过有资格的医护人员把静脉线或导管插入静脉，动脉或其它器官中向病人输送药物。这种技术需要把皮肤扎破，以便输送止痛剂(见Zdeb的美国专利5,232,448)。这样，当实际使用市场上可得到的PCA装置时，需要具有高技能的医护人员启动和监视PCA装置的操作，并伴随着感染的危险。此外，市场上可得到的PCA装置本身在使用时就有些疼痛，这是由于它们经皮肤(即静脉或皮下)进入。

这种技术已经有些妨碍经皮肤的电输送装置的发展，根据输送的药物剂量从而达到足够的止痛效果和以病人控制的方式看来，电输送装置可以和传统的PCA竞争。此外，已经取得了一点儿进步，提供用于止痛剂电输送的水凝胶的组成，尤其是用于芬太尼的经皮肤的电输送，具有长期的稳定性和可以和病人控制的机电泵，例如用于静脉输送止痛剂，相比的性能特性。需要提供一种合适的装置中的止痛剂的组成，以便以小的，自含的，病人控制的装置利用电输送的方便性。

本发明提供一种用于改进经皮肤输送芬太尼及其类似物尤其是苏芬太尼的装置。本发明的装置提供电输送止痛剂芬太尼或苏芬太尼的较高的效率，并在疼痛控制方面为病人提供较大的安全性和舒适性。通过电输送经人体表面(例如完好的皮肤)输送芬太尼或苏芬太尼的装置提供了本发明的上述的和其它优点，该装置具有含有芬太尼/苏芬太尼盐的至少部分水溶液的阳极供体容器。

本发明提供一种用于具有由银制成的阳极供体电极的经皮肤电输送芬太尼/苏芬太尼输送装置的供体容器组成，所述供体容器组成基本上阻止了银离子迁移进入病人皮肤并使皮肤变色。虽然现有技术教导使用药物的卤化物盐具有阻止由电化学产生的银离子迁移的优点(见Untereker等的美国专利5,135,477)，但是现在已经发现，对于在较长的电输送期间(例如至少几小时)连续输送或断续输送的芬太尼或苏芬太尼的卤化物盐，为了阻止所述银离子迁移所需的供体容器中的芬太尼/苏芬太尼卤化物的数量必须大大超过为治疗目的所需的芬太尼/苏芬太尼卤化物的数量。对于芬太尼盐酸盐，为阻止银离子迁移所需的药物的数量已被确定大约为至少在特定电输送条件下(即施加的电输送电流，容器大小、重量、成分和电输送电流施加的时间)至少为需要对病人输送的药物数量的三倍，这将在后面详细说明。

本发明的其它的优点，特定的应用，结构的改变，和物理属性，通过下面结合附图的详细说明、例子和所附权利要求将会更充分理解。

下面结合附图对本发明进行说明，其中：

图1是按照本发明的电输送药物输送装置的拆开的透视图。

本发明一般地涉及一种改进的用于以可溶于水的盐的形式经皮肤电输送芬太尼或苏芬太尼，以便达到全身治疗效果的装置。本发明涉及一种芬太尼或苏芬太尼卤化物供体容器组成，它适用于具有银阳极供体电极的电输送装置中，其组成对于阻止病人皮肤由于在银阳极氧化期间形成的并和药物一道输入病人皮肤的银离子而引起的变色是有效的。

因为芬太尼和苏芬太尼是碱性的，芬太尼和苏芬太尼的盐一般是酸的盐，例如柠檬酸盐，硝酸盐等。芬太尼的酸的盐一般具有大约25-30mg/mL的水溶解度。苏芬太尼的酸的盐一般具有大约45-50mg/mL的水溶解度。当这些盐被放入溶液中时(例如水溶液)，盐被分解并形成质子化的芬太尼或苏芬太尼阳离子和相反的(例如柠檬酸盐或氯化物)阴离子。这样芬太尼/苏芬太尼阳离子便从电输送药物装置的阳极被输送。已经提出把银阳极用作经皮肤电输送装置的电极，以便维持阳极容器中的pH的稳定性。例如见Untereker等的美国专利5,135,477；Petelena等的美国专利4,752,285。这些专利也认为在电输送装置中使用银阳极的缺点之一是，通过银阳极施加电流会使银氧化( )，借以形成银阳离子，它和阳离子药物竞争通过电输送进入皮肤。迁移进入皮肤的银离子引起皮肤的暂时外皮变色(TED)。除去这些专利之外，Phipps等的WO95/27530教导在经皮肤电输送装置的供体容器中以高分子量氯化物树脂的形式使用补充的氯化物离子源。虽然这些树脂在提供足够的氯化物以便阻止当使用银阳极经皮肤电输送芬太尼和苏芬太尼时的银离子迁移和附带的皮肤变色方面极为有效，但是这些树脂也对被输送的药物(即使药物粘结在皮肤上)与/或病人皮肤(即有皮肤刺激反应)有副作用。这样，出于下面讨论的目的，本发明的供体容器组成将采取基本上没有这种二次氯化物离子源树脂的形式。当然在经皮肤电输送装置的操作期间，来自病人身体的氯化物离子将从皮肤迁移进入阳极容器。这种固有的现象在本发明的装置的操作期间也会发生，并且例如从皮肤流入阳极供体容器的氯化物不被认为是如同本文使用的术语“补充的卤化物/氯化物离子源”。虽然Untereker和Petelenz的专利教导以卤化物盐的形式提供阳离子药物能够阻止银离子的迁移(即通过银离子和药物的卤化物相反离子反应形成可溶于水的银卤化物沉淀 )，但是现在已经确定，在电输送芬太尼的输送装置中必须提供显著过量的(即大大超过为达到止痛目的所需向病人输送的芬太尼卤化物盐的数量)芬太尼卤化物，以便阻止银离子迁移。对于适用于施加长时间的电输送电流例如大约大于6小时的电输送装置尤其如此。

一般地说，用来阻止银离子迁移需要的“过量”的芬太尼卤化物的数量极大地依赖于若干因素，其中包括应用的特定的卤化物盐(例如药物的氯化物，氟化物，溴化物或碘化物盐)，施加的电输送电流的值，供体容器的大小/重量/成分，施加的电输送电流密度，以及施加电输送电流的时间长度。我们已经确定，在长达大约15小时的期间内，从用于输送芬太尼的基于聚乙烯醇的供体容器中输送芬太尼盐酸盐，用于阻止在电输送期间银离子迁移的芬太尼HCl的数量大约为在相同的时间间隔内为产生止痛并维持止痛向病人输送所需的芬太尼HCl数量的2-3倍。

在具有基于聚乙烯醇的含有芬太尼盐酸盐并总重(根据水合物形式)为大约0.3g-0.8g供体容器的电输送装置的特定情况下，其中该装置(1)具有和供体容器电接触的由银(例如银箔或加入聚合物膜中的银粉)制成的阳极供体电极，(2)具有向供体电极和相反电极提供大约190μA-230μA直流电流的电源，(3)提供小于大约0.3mA/cm²的电流密度，它等于施加的总电流除以供体容器的皮肤接触面积，以及(4)在长达大约80个大约8-12分钟持续时间的单个的输送间隔内，能够提供这样的电流，该电流使得为了引起止痛并维持止痛所需的芬太尼HCl加载大约为2.5-3.5mg，而为了阻止TED所需的芬太尼HCl加载至少大约为8-10mg，最好至少大约11-13mg。尤其是在电输送装置具有基于聚乙烯醇的含有芬太尼盐酸盐总重(根据水合物形式)为大约0.5-0.8g的供体容器，该装置对电极施加大约210μA的直流电流，并能够在长达大约80个大约10分钟的单个输送间隔内提供这种电流的情况下，为了引起止痛并维持止痛所需的芬太尼HCl加载大约为3mg，而为了阻止TED所需的芬太尼HCl加载至少大约为9mg，最好至少大约12mg。

为了确定芬太尼HCl之外的卤化物盐的加载，只需要对容器提供一个相等摩尔量的卤化物离子，因为银卤化物盐具有相当一致的低的水溶性。例如，芬太尼HCl的8-10mg的加载相应于大约20-25μ摩尔的摩尔加载。这样，任何其它的芬太尼卤化物(例如芬太尼氟化物，芬太尼溴化物，芬太尼碘化物)将提供和芬太尼HCl相等程度的阻止银迁移的效果。

除去芬太尼之外，“过量”的苏芬太尼卤化物盐也可用于阻止银离子迁移。因为苏芬太尼的效力大约为芬太尼的7-10倍，所以只要大约为芬太尼剂量的0.1-0.14倍便可达到相等的止痛效果。然而，因为苏芬太尼经皮肤电输送的输送效率(即每单位施加的电输送电流输送的芬太尼的量)仅仅大约为芬太尼的三分之一，所以利用苏芬太尼为达到相同的止痛效果所需的施加的电输送电流大约为芬太尼所需的0.3-0.4倍。这样，所需的用于阻止在苏芬太尼的电输送期间的银离子迁移的“过量”的苏芬太尼氯化物相应地减少为大约6-10μ摩尔或大约为2.4-4mg。为阻止银离子迁移所需的苏芬太尼HCl的加载相对于为达到病人的止痛效果所需的加载至少为4倍。

只要容器基体材料基本上没有银离子结合能力(即通过固定的阴离子(例如COO^-)的一半，如在阳离子交换膜中发现的)，被选择用作供体容器基体的特定的基体材料对于有效地阻止阳离子迁移加入病人皮肤的芬太尼和苏芬太尼的卤化物盐的最小加载没有什么影响。水凝胶基体尤其呈现很小或没有结合银离子的趋势，因此，是用于本发明这一方面的最好的基体材料。

最好在供体容器的溶液中的芬太尼或苏芬太尼的浓度被维持等于或大于一个这样的值，在此值上经皮肤电输送的芬太尼/苏芬太尼通量和在电输送药物期间供体容器中的药物浓度有关。经皮肤电输送的芬太尼的通量当芬太尼的浓度在大约11-16mM以下时经皮肤输送的芬太尼的通量开始和水溶液中的芬太尼浓度有关。这个11-16mM的浓度是仅仅根据在供体容器中使用的液体溶剂的体积计算的，而不是根据容器的总体积计算的。换句话说，11-16mM的浓度不包括由容器基体(例如水凝胶或其它基体)材料代表的容器的容量。此外，11-16mM的浓度是根据芬太尼盐的摩尔数计算的，而不是根据在供体容器溶液中含的芬太尼自由基的摩尔数计算的。对于芬太尼HCl，11-16mM的浓度大约相当于4-6mg/mL。其它的芬太尼卤化物盐将根据基于有关的具体芬太尼盐的相反离子的分子量的不同而具有的浓度范围而在重量上略有不同。当芬太尼盐的浓度大约为11-16mM时，芬太尼经皮肤电输送的通量，即使施加的电流保持恒定，也开始显著下降。因此，为保证在特定的施加电流下的可预测的芬太尼通量，在供体容器中含的溶液中的芬太尼盐浓度最好维持在大约11mM以上，更好在大约16mM以上。除芬太尼之外，可溶于水的苏芬太尼盐也具有最小的水溶液浓度，在此浓度以下，经皮肤电输送的通量和溶液中的苏芬太尼的浓度有关。对于苏芬太尼的最小浓度大约为1.7mM。

本发明提供一种用于通过人体表面例如皮肤输送芬太尼或苏芬太尼以便达到止痛效果的电输送装置。芬太尼或苏芬太尼盐最好以透明的盐溶液的形式被提供在电输送装置的供体容器中。

对体重大约35kg或以上的病人，在长达大约20分钟的输送时间经皮肤输送的芬太尼的剂量大约为20μg到大约60ug。最好输送的芬太尼的剂量为大约35-45μg，更好在输送间隔内输送的芬太尼的剂量大约为40μg。本发明的装置还最好包括这样的装置，该装置用于在24小时内输送大约10到100个附加的最好大约20到80个附加的相同的剂量，以便达到和维持止痛效果。

对体重大约35kg或以上的病人，在长达大约20分钟的输送时间内经皮肤输送的苏芬太尼的剂量大约为2.3μg到大约7.0μg。最好输送的苏芬太尼的剂量为大约4-5.5μg，更好在输送期间输送的苏芬太尼的剂量大约为4.7μg。本发明的装置最好还包括这样的装置，该装置用于在24小时内输送大约10到100个附加的最好大约20到80个附加的苏芬太尼剂量，以便达到和维持止痛效果。

用于通过电输送经皮肤输送的上述芬太尼/苏芬太尼的剂量的含芬太尼/苏芬太尼盐的阳极容器的组成最好包括可溶的芬太尼/苏芬太尼盐例如HCl或柠檬酸盐的透明的水溶液。最好，透明溶液被含在亲水的聚合物基体例如水凝胶基体内。芬太尼/苏芬太尼盐要有足够的数量，以便在长达大约20分钟的输送时间间隔经皮肤电输送上述的剂量，以便达到全身止痛效果。芬太尼/苏芬太尼盐按整个水合物一般包括供体容器组成(包括聚合物基体的重量)的大约1到10wt％，更好包括大约按整个水合物供体容器组成的1到5wt％。虽然对本发明的这一方面并不重要，但附带说明所施加的电流密度一般在大约50-100μA/cm²的范围内，所施加的电输送电流一般在大约150-240μA的范围内。

含阳极芬太尼/苏芬太尼盐的水凝胶可以由许多材料组成，不过最好由亲水的聚合物材料组成，最好在极性上是中性的，以便增加药物的稳定性。用于水凝胶基体的合适极性的聚合物包括各种合成的和自然产生的聚合物材料。优选的水凝胶组成含有合适的亲水聚合物，缓冲剂，湿润剂，增稠剂，水和可溶于水的芬太尼或苏芬太尼盐(例如HCl盐)。优选的亲水聚合物基体是聚乙烯乙醇，例如浸水的并完全水解的聚乙烯醇(PVOH)，例如可从Hoechst股份公司购得的Mowiol 66-100。合适的缓冲剂是离子交换树脂，它是呈酸和盐形式的甲基丙烯酸和乙烯基苯的共聚物。这种缓冲剂的另一个例子是Polacrilin(可从Rohm & Haas，Philadelphia，PA得到的甲基丙烯酸和二乙烯基苯的共聚物)和其钾盐的混合物。酸和Polacrilin的钾盐形式的混合物作为共聚物缓冲剂用来把水凝胶的pH调整为大约pH6。在水凝胶成分中使用湿润剂有利于防止水凝胶的湿度损失。合适的湿润剂的例子是瓜尔胶。增稠剂在水凝胶的组成中也是有利的。例如，聚乙烯醇增稠剂例如羟基丙基甲基纤维素(例如可从Dow Chemical，Midland，MI得到的Methocel K 100MP)帮助改进被置入模型或腔体内的热聚合物溶液的流变学特性。羟基丙基甲基纤维素在冷却时增加黏度，大大减少冷却的聚合物溶液溢出模型或腔体的倾向。

在一个优选的实施例中，阳极含芬太尼/苏芬太尼盐水凝胶组成包括大约10-15wt％的聚乙烯醇，0.1-0.4wt％的树脂缓冲剂，和大约1-2wt％的芬太尼或苏芬太尼盐，最好是盐酸盐。其余的是水和配料例如湿润剂，增稠剂等。基于聚乙烯醇(PVOH)的水凝胶组成通过在一个容器中在大约90-95℃的温度下至少大约0.5小时混合包括芬太尼或苏芬太尼盐的所有材料制备。然后，把热的混合物注入泡沫模型中，并在大约-35℃的冷冻温度下存放一夜，以便和PVOH交联。当升到室温时，便得到用于芬太尼电输送的结实的弹性胶体。

水凝胶的组成被用于下面说明的电输送装置中。合适的电输送装置包括最好由银构成的阳极供体电极和最好包括银的氯化物的阴极相反电极。供体电极和含芬太尼/苏芬太尼盐的透明溶液的供体容器电接触。如上所述，供体容器最好是水凝胶组成。相反容器也最好包括含有例如柠檬酸缓冲盐水的可生物配伍的电解液溶液(例如透明的)。阳极和阴极水凝胶容器每个最好具有大约1-5cm²，更好具有大约2-3cm²的皮肤接触面积。阳极和阴极水凝胶容器最好具有大约0.05-0.25cm，更好大约为0.15cm的厚度。施加的电输送电流根据所需的止痛效果大约为150μA-240μA。最好在下药期间施加的电输送电流基本上为恒定的直流电流。

现在参看图1，其中说明按照本发明可以使用的电输送装置的一个例子。图1示出了电输送装置10的拆开的透视图，具有呈按钮形式的启动开关12，和呈发光二极管(LED)形式的显示装置14。装置10包括上壳体16，电路板组件18，下壳体20，阳极22，阴极24，阳极容器26，阴极容器28和可和皮肤亲和的连接器30。上壳体16具有用于帮助固定在皮肤上的横翼15。上壳体16最好由可注入模制的合成橡胶(例如乙烯树脂)。印刷电路板组件18包括和离散电路元件40以及电池32相连的集成电路板32。电路板组件18通过穿过开口13a和13b的支柱(图3未示出)和壳体16相连，支柱的端部被加热/熔化以便把电路板组件18热连接在壳体16上。下壳体20通过连接器30和上壳体16相连，连接器30的上表面34和下壳体20以及包括横翼l5的底部表面的上壳体16相连。

在电路板组件18的下侧示出(局部地)了电池32，它最好是钮扣电池例如锂电池。其它类型的电池可用于向装置10供电。

电路板组件18的电路输出(图1未示出)借助于导电连接片42，42′通过在下壳体中形成的凹槽25，25′中的开口23，23′和电极24，22接触。电极22，24又直接地和药物容器26，28的顶侧44，44′机电连接。药物容器26，28的底侧46′，46通过连接器30的开口29′，29和病人的皮肤接触。在按下按钮开关12时，电路板组件18上的电子电路在预定长度的输送间隔内，例如大约10分钟，向电极/容器22，26和24，28提供预定的DC电流。最好该装置向使用者提供一个可视的或可听的信号，表示药物或预处理剂的输送开始，可使LED14发光或从蜂鸣器发出声音信号。然后，在预定的时间间隔内(例如10分钟)，例如在病人的臂上通过皮肤输送止痛药物例如芬太尼。实际上，用户通过视(LED14发光)听(蜂鸣器发出声音)信号得知药物输送间隔开始。

阳极22最好由银制成，阴极最好由氯化银制成。容器26，28最好由聚合水凝胶材料制成。电极22，24和容器26，28由下壳体20固定。对于芬太尼和苏芬太尼盐，阳极容器26是“供体”容器，其中含有药物，阴极容器28含有可生物配伍的电解液。

按钮开关12，电路板组件18上的电子电路和电池32被“密封地”设置在上壳体16和下壳体20之间。上壳体16最好由橡胶或其它弹性材料制成。下壳体20最好由塑料或弹性材料(例如聚乙烯)制成，使得可以容易地模制形成凹槽25，25′并通过切割形成开口23，23′。装好的装置10可以是抗水的(即防溅的)，最好是防水的。该系统具有扁的形状，使得可以容易地在设置处移动。阳极/药物容器26和阴极/盐容器28位于装置10的皮肤接触侧并有足够的距离以防止在正常操作期间电气短路。

装置10借助于具有上侧34和人体接触侧36的周边连接装置30固定在病人身体表面(例如皮肤)上。连接侧36具有粘合作用，确保在正常使用期间被定位并在预定的佩戴期间(例如24小时)之后又能够除去。上粘合侧34连接下壳体20，并使电极和药物容器保持在壳体凹槽25，25′内以及把下壳体20保持连接在上壳体16上。

按钮开关12位于装置10的顶侧，并通过衣服可容易地启动。最好通过在一个短的时间内，例如3秒内，按两次按钮开关12来启动装置10输送药物，借以减少装置10的误操作。

当开关启动时，一个可听警告信号报告药物输送开始，此时在一个预定的输送间隔(例如10分钟)内电路对电极/容器施加一个预定值的DC电流。在整个输送期间，LED14保持“ON”，表示装置10处于药物输送方式。电池应该有足够的容量，以便在整个佩戴期间(例如24小时)以预定的DC电流向装置10供电。

本发明通过下面的例子进一步解释，这些例子仅用于说明，并不限制本发明的范围。

例1

进行下面的研究是为了确定为了阻止经皮肤药物电输送装置中的银迁移而引起外皮暂时变色所需的芬太尼盐酸盐药物加载的数量，所述电输送装置具有重量大约为0.6g皮肤接触面积大约为2.8cm²的供体容器凝胶，该装置被佩戴长达24小时的时间，并在大约10分钟的输送间隔内施加240μA(即87μA/cm²的电流密度)的电输送电流，以便输送40μg的剂量，并在24小时的佩戴期间内可以输送多达80个这样的剂量。这样，该装置具有为治疗目的输送多达3.2mg芬太尼(80×40μg＝3.2mg)的能力。

基于含聚乙烯醇的芬太尼HCl(PVOH)水凝胶的总重为大约0.15g的供体容器由下列成分组成：

 材料                     (wt％)

水                     80.8

PVOH                   15.0

芬太尼HCl              2.0

Polacrilin             0.1

0.5N NaOH              2.1

把材料在有罩的烧杯中在90℃的温度下混合，然后把以0.15g等分的液体凝胶置入泡沫模型中，并在-15℃到-50℃的温度下冷冻一夜。凝胶成为面积为1.0cm²厚度为1.6mm的盘状。

银箔被层叠在每个凝胶的表面上，从而形成包括银箔阳极和芬太尼含凝胶容器的阳极供体电极组件。使用相同大小的PVOH凝胶制成含柠檬酸盐缓冲盐水(pH4)的相反电极组件。氯化银阴极电极(即加入氯化银粉末的聚异丁烯膜)被层叠在相反凝胶的一个表面上。电极被电连接于提供240μA(877μA/cm²)恒定的直流电流的常规电源上。

电输送系统被佩戴在6个男性志愿者的上外臂上15个小时，这大约比由该系统施加电流的最大时间长10％(即80×10分钟＝13.3小时)，在15小时佩戴期间内，系统连续地施加电流，此后，系统被除去，并严格地检查每个受试者的臂，以便确定是否发生由在阳极组件中形成的银离子迁移引起的暂时的外皮变色(TED)。在系统被除去之后1小时和24小时再次检查受试者，以便确认初始的TED读数。在所有6个受试者中，在连接阳极组件的部位没有TED发生。这表明在这些凝胶中大约1.8到2wt％或大约3mg的芬太尼HCl加载提供了足够的氯化物离子，用于阻止在15个小时的佩戴期间由银阳极的氧化形成的银离子迁移进入病人皮肤。这样，在13.3小时的最大剂量期间，即使在最大剂量的条件下，施加相同的电输送电流值的电输送系统同样不会呈现TED。在这些基于PVOH的供体凝胶容器中的2wt％芬太尼HCl加载可被按比例扩大到较大的容器。因而，对于具有总重大约为0.6g的基于PVOH的含芬太尼HCl的供体容器，该容器基本上不含药物相反离子之外的其它氯化物离子源，芬太尼HCl加载应该至少为大约11mg(即1.8wt％×0.6g＝11mg)，虽然在24小时的佩戴期间可以从装置输入病人的芬太尼的最大数量仅仅大约为3.2mg的芬太尼。这样，在最大剂量的条件下，为了阻止在该装置中银离子的迁移，一个过量的芬太尼HCl必须被装入阳极供体容器中，这一过量的加载大约为为治疗目的所需的芬太尼数量的3-4倍。

总之，本发明提供了一种用于改进的经皮肤电输送芬太尼和苏芬太尼的可溶于水的盐的装置。这种电输送装置具有银阳极供体电极最好具有基于水凝胶的供体容器。这种电输送装置最好是病人控制的装置。水凝胶的组成含有足以阻止银离子迁移进入电输送装置佩戴者的皮肤中的药物浓度并因而阻止暂时的外皮变色，并提供可接受的止痛效果。

Claims (22)

1.一种用于经皮肤只输送从包括芬太尼卤化物盐和苏芬太尼卤化物盐的组中选择的止痛药物的一个总量的电输送装置(10)，该装置包括银阳极供体电极(22)和阴极相反电极(24)，以及用于把输送的止痛药物限制为所述总量的装置，供体电极(22)和含有止痛药物的供体容器(26)电接触，供体容器(26)没有止痛药物卤化物之外的卤化物源，该装置的特征在于：

供体容器(26)含有所选的止痛药物卤化物盐的一个加载的量，所述加载的量至少比用于达到止痛效果所需的量大2倍。

2.如权利要求1所述的装置，其中止痛药物是芬太尼HCl或苏芬太尼HCl。

3.如权利要求1所述的装置，其中止痛药物包括芬太尼卤化物。

4.如权利要求1所述的装置，其中止痛药物包括苏芬太尼卤化物，所述加载的量比经皮肤输送的所述总量至少大4倍。

5.如权利要求1所述的装置，其中所述装置包括电流源(32)，它对供体电极和相反电极(22，24)施加电输送电流。

6.如权利要求1所述的装置，其中所述装置适用于在至少6小时的输送期间内输送止痛药物。

7.如权利要求6所述的装置，其中输送期间是一个包括许多止痛药物输送间隔的累计的时间间隔。

8.如权利要求1所述的装置，其中供体容器(26)具有基于水合物的0.5g到0.8g的重量，输送装置具有一个电流源(32)，用于在长达大约100个单个的输送间隔内向供体和相反电极(22，24)提供190μA到230μA的直流电流，每个输送间隔具有8到12分钟的持续时间，并且供体容器(26)含有至少9mg的芬太尼盐酸盐。

9.如权利要求8所述的装置，其中供体容器(26)含有至少12mg的芬太尼盐酸盐。

10.一种用于使装置(10)经皮肤输送止痛药物的一个总量的方法，包括步骤：

从包括芬太尼卤化物盐和苏芬太尼卤化物盐的组中选择一种药物；

提供含有止痛药物的供体容器(26)；

提供与供体容器(26)电接触的银阳极供体电极(22)，和阴极相反电极(24)；

提供用于把输送的止痛药物限制为所述总量的装置；以及

电流源(32)，它对供体电极和相反电极(22，24)施加电输送电流，

其中，供体容器(26)没有止痛药物卤化物之外的卤化物源，

该方法的特征在于，在供体容器(26)中放入止痛药物卤化物盐的一个加载的量，所述加载的量至少比用于达到止痛效果所需的量大2倍。

11.如权利要求10所述的方法，其中止痛药物是芬太尼HCl或苏芬太尼HCl。

12.如权利要求10所述的方法，其中止痛药物包括芬太尼卤化物。

13.如权利要求10所述的方法，其中止痛药物包括苏芬太尼卤化物，所述加载的量比经皮肤输送的所述总量至少大4倍。

14.如权利要求10所述的方法，其中所述装置(10)在至少6小时的输送期间内输送止痛药物。

15.如权利要求14所述的方法，其中输送期间是一个包括许多止痛药物输送间隔的累计的时间间隔。

16.如权利要求10所述的方法，其中供体容器(26)具有基于水合物的0.5g到0.8g的重量，并且向供体容器(26)中加载至少9mg的芬太尼盐酸盐，向供体和相反电极(22，24)提供190μA到230μA的直流电流，所述直流电流由电流源(32)提供，所述相流电流提供在长达大约100个单个的输送间隔内，每个输送间隔具有8到12分钟的持续时间。

17.如权利要求15所述的方法，包括在供体容器(26)中加载至少12mg的芬太尼盐酸盐。

18.一种用于经皮肤输送芬太尼卤化物盐的一个总量的电输送装置(10)的阳极芬太尼配制，电输送装置(10)包括和所述组成相接触的银阳极供体电极(22)，阴极相反电极(24)，用于限制输送的所述止痛药物为一个总量的装置，以及和供体及相反电极(22，24)相连的电源(32)，所述配制包括含有芬太尼卤化物盐的透明溶液的亲水的基体，所述配制的特征在于：

加载的芬太尼卤化物量为：(i)至少比所述总量大2倍，以及(ii)足以阻止在经皮肤电输送芬太尼期间和之后的暂时外皮皮肤变色。

19.如权利要求18所述的配制，其中芬太尼卤化物盐包括大约组成的1.7％到2.0wt％。

20.如权利要求18所述的配制，其中芬太尼卤化物盐包括大约组成的1.9％到2.0wt％。

21.如权利要求18所述的配制，其中芬太尼卤化物是芬太尼盐酸盐。

22.如权利要求18所述的配制，其中亲水基体包括聚乙烯醇。

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