[go: up one dir, main page]

SE462848B - Karbostyrilderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner - Google Patents

Karbostyrilderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner

Info

Publication number
SE462848B
SE462848B SE8303813A SE8303813A SE462848B SE 462848 B SE462848 B SE 462848B SE 8303813 A SE8303813 A SE 8303813A SE 8303813 A SE8303813 A SE 8303813A SE 462848 B SE462848 B SE 462848B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
carbon
carbostyril
formula
lower alkyl
Prior art date
Application number
SE8303813A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8303813D0 (sv
SE8303813L (sv
Inventor
M Uchida
M Komastu
K Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57117311A external-priority patent/JPS597168A/ja
Priority claimed from JP57117312A external-priority patent/JPS597169A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of SE8303813D0 publication Critical patent/SE8303813D0/sv
Publication of SE8303813L publication Critical patent/SE8303813L/sv
Publication of SE462848B publication Critical patent/SE462848B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

g4e2ås4s 10 15 20 25 30 35 2 R4 är en väteatom, en fenylsulfonylgrupp (som kan ha, såsom substituent, lägre alkylgrupper eller halogenatomer), en lägre alkylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp (vilken kan ha, såsom substituent, en halogenatom på fenylringen), eller en grupp med formeln -C0R5 [där R5 är en lägre alkyl- grupp (som kan ha, såsom substituenter, en aminogrupp eller en fenyl-lägre alkoxikarbonylaminogrupp), en cykloalkylgrupp (som kan ha, såsom substituent, en amino-lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkoxikarbonylamino-1ägre alkylgrupp, på cykloalkylringen), en fenylgrupp (vilken kan ha l-3 sub- stituenter valda bland en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en nitrogrupp, en aminogrupp och en hydroxylgrupp, på fenylringen), en fenyl-lägre alkylgrupp (vilken kan ha, såsom substituenter, en halogenatomer på fenylringen), eller en 5- eller 6-ledad, omättad heterocyk- lisk ring vald ur den grupp som består av pyridyl, tienyl, pyrimidyl, pyrrolyl, l-pyrazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, 4H-l,4-oxa- zinyl, tiazolyl, isotiazolyl, furyl och tianyl-grupper, vilka kan ha lägre alkylgrupper som substituenter]; Ro är en väteatom eller en fenylsulfonylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, lägre alkylgrupper eller halogenatomer); A är en lägre alkylengrupp; n är O eller 1; kol-kolbindningen vilken anges som -CH¿::Cf:! i sidokedjan med formeln COR3 4 R N/ \ R / \ -(A)n-CH---c o avser en enkel eller dubbel kol-kolbindning; den kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbind- ning; 10 15 20 25 30 35 462 à4s 3 substitutionspositionen för sidokedjan med formeln C0R3 / -(A) -cn 3:; c R4 \R° är vilken som helst av 3-, 4-, 5-, 6-, 7-eller 8-positio- nen i karbostyrilskelettet; förutsatt att när R1, R2, Rï och R4 är väteatomer, n är O, R3 är en hydroxigrupp, sidokedjan med formeln COR3 -(A)n-cH¿¿¿c'// R4 / N \R° är substituerad vid 4-positionen i karbostyrilskelettet och kol-kolbindningen i formeln ,/' -cn---c -í-\ är en enkelbindning, då skall kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet vara en enkelbindning.
Ett nytt karbostyrilderivat och dess salt enligt föreliggande uppfinning som representeras av den all- männa formeln (l) har anti-peptisk ulcus-effekter, och är användbart som ett verksamt medel för botande av peptiska ulcera i matsmältningssystemet, såsom ulcera i magen och i duodenum.
Karbostyrilderivatet enligt föreliggande uppfinning har särskilt profylaktiska och läkande effekter för behandling av kroniska ulcera, exempelvis experimentell ättiksyrainducerad ulcus och brännsår, båda med mindre toxicitet och biverkningar, och sålunda är karbosty- g462's4s 10 15 20 25 30 35 4 rilderivaten enligt föreliggande uppfinning användbara medel för läkning av kroniska ulcera.
Karbostyrilderivatet enligt föreliggande uppfinning är även effektiva för ökning av endogent prostaglandin Ez och sålunda är derivatet användbart såsom profylak- tiskt och läkande medel för behandling av sjukdomar genom ökning av.endogent prostaglandin E2. Exempelvis är karbostyrilderivatet enligt föreliggande uppfinning användbart som profylaktiskt och läkande medel för be- handling av peptiska ulcera genom ökning av endogent- “ -prostaglandin E2 i magslemhinnan.
Ett föremål för föreliggande uppfinning är åstad- kommande av ett nytt karbostyrilderivat och dess salt, som representeras av den allmänna formeln (l), och som har anti-peptisk ulcus-verkan.
Ett annat föremål för föreliggande uppfinning är åstadkommande av förfaranden för framställning av nämnda karbostyrilderivat och dess salt, som representeras av den allmänna formeln (l).
Ett ytterligare föremål för föreliggande uppfinning är att åstadkomma en farmaceutisk komposition för be- handling av peptiska ulcera, vilken innehåller nämnda karbostyrilderivat eller dess salt såsom den aktiva ingrediensen.
Beträffande den lägre alkylgruppen som nämnts i föreliggande beskrivning kan en rak- eller grenkedjig alkylgrupp med l-6 kolatomer, såsom en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl- eller hexylgrupp exemplifieras.
Ifråga om den lägre alkenylgruppen som nämnts i föreliggande beskrivning kan en rak- eller grenkedjig alkenylgrupp med 2-6 kolatomer, såsom en vinyl-, allyl-, 2-butenyl-, 3-butenyl-, l-metylallyl-, 2-pentenyl- eller 2-hexenylgrupp exemplifieras.
Beträffande den lägre alkynylgruppen som nämnts i föreliggande beskrivning kan en rak- eller grenkedjig alkynylgrupp med 2-6 kolatomer, såsom en etynyl-, 2-pro- 10 15 20 25 30 35 462 848 5 ' pynyl-, 2-butynyl-, 3-butynyl-, l-metyl-2-propynyl-, 2-pentynyl- eller 2-hexynylgrupp exemplifieras.
Ifrága om den lägre alkylengruppen som nämnts i föreliggande beskrivning kan en rakkedjig alkylengrupp med l-6 kolatomer, såsom en metylen-, etylen-, trime- tylen-, metylmetylen-, etylmetylen-, tetrametylen-, pentametylen- eller hexametylengrupp exemplifieras.
Beträffande fenyl-lägre alkylgruppen som nämnts i föreliggande beskrivning kan en fenyl-alkylgrupp där_ alkyldelen är en rak- eller grenkedjig alkylgrupp med l-6 kolatomer, såsom en bensyl-, 2-fenyletyl-, l-fe- nyletyl-, 3-fenylpropyl-, 4-fenylbutyl-, l,l-dimetyl- -2-fenyletyl-, 5-fenylpentyl-, 6-fenylhexyl- eller 2- -mety1-3-fenylpropylgrupp exemplifieras.
Ifràga om cykloalkylgruppen som nämnts i förelig- gande beskrivning kan en cykloalkylgrupp med 3-8 kol- atomer, såsom cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl- eller cyklooktylgrupp exem- plifieras.
Beträffande den lägre alkoxigruppen som nämnts i föreliggande beskrivning kan en rak- eller grenkedjig alkoxigrupp med l-6 kolatomer, såsom en metoxi-, etoxi-, propoxi-, isopropoxi-, butoxi-, tert-butoxi-, pentyloxi- eller hexyloxigrupp exemplifieras.
Ifràga om halogenatomen som nämnts i föreliggande beskrivning kan en fluor-, klor-, brom- eller jodatom exemplifieras.
Beträffande fenyl-lägre alkoxikarbonylaminogruppen som nämnts i föreliggande beskrivning kan en fenyl-alk- oxikarbonylaminogrupp, där alkoxidelen är en rak- eller grenkedjig alkoxigrupp med l-6 kolatomer, såsom en ben- syloxikarbonylamino-, 2-fenyletoxikarbonylamino-, l-fe- nyletoxikarbonylamino-, 3-fenylpropoxikarbonylamino-, 4-fenylbutoxikarbonyl-, l,l-dimetyl-2-fenyletoxikarbo- nylamino-, 5-fenylpentyloxikarbonylamino-, 6-fenylhexyl- oxikarbonylamino- eller 2-metyl-3-fenylpropoxikarbonyl- aminogrupp exemplifieras. g4e2ås4s 10 15 20 25 30 35 6 Ifråga om den lägre alkylgruppen (som kan ha, såsom substituenter, en aminogrupp eller en fenyl-lägre alkoxi- karbonylaminogrupp) som nämnts i föreliggande beskriv- ning, kan, i det fall när alkylgruppen saknar substi- tuent, den ovannämnda lägre alkylgruppen exemplifieras, medan i det fall när alkylgruppen har substituenter kan en rak- eller grenkedjig alkylgrupp med l-6 kol- atomer (som har en fenyl-alkoxikarbonylaminogrupp där aminogruppen eller alkoxidelen har l-6 kolatomer), såsom en aminometyl-, 2-aminoetyl-, 2- eller 3-aminopropyl-, “ l-metyl-2-aminoetyl-, 2-, 3- eller 4-aminobutyl-, l,l- -dimetyl-2-aminobutyl-, 2- eller 3-aminopentyl-, 4~ami- nohexyl-, bensyloxikarbonylaminometyl-, 2-bensyloxi- karbonylaminoetyl-, 2-bensyloxikarbonylaminopropyl-, 3-bensyloxikarbonylaminopropyl-, 4-bensyloxikarbonyl- aminobutyl-, 3-bensyloxiaminokarbonylbutyl-, 5-bensyl- oxikarbonylaminopentyl-, 6-bensyloxikarbonylaminohexyl-, 2-fenyletoxikarbonylaminometyl-, l-fenyletoxikarbonyl- aminometyl-, 2-(2-fenyletoxikarbonylamino)etyl-, 3-(l- -fenyletoxikarbonylamino)propyl-, 2-(3-fenylpropoxi- karbonylamino)etyl-, 4-(4-fenylbutoxikarbonylamino)bu- tyl-, 2-(5-fenylpentyloxikarbonylamino)etyl-, 2-(6-fe- nylhexyloxikarbonylamíno)etyl-, l,l-dimetyl-2-(bensyl- oxikarbonylamino)etyl- eller (l,l-dimetyl-2-fenylet- oxikarbonylamino)metylgrupp exemplifieras.
Beträffande fenylgruppen (som kan ha l-3 substi- tuenter valda bland en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en nitrogrupp, en aminogrupp och en hydroxylgrupp, på fenylringen), en fenylgrupp (som kan ha l-3 substituenter valda bland en halogenatom, en alkylgrupp med l-6 kolatomer, en alkoxigrupp med l-6 kolatomer, en nitrogrupp, en aminogrupp och en hyd- roxylgrupp på fenylringen) kan sådana grupper exempli- fieras som en fenyl-, 2-, 3- eller 4-klorofenyl-, 2-, 3- eller 4-fluorofenyl-, 2-, 3- eller 4-bromofenyl-, 2-, 3- eller 4-jodofenyl-, 3,5-diklorofenyl-, 2,6-di- klorofenyl-, 3,4-diklorofenyl-, 3,4-difluorofenyl-, 3,5-dibromofenyl-, 2-, 3- eller 4-metylfenyl-, 2-, 3- eller 4-etylfenyl-, 4-propylfenyl-, 3-isopropylfenyl-, 10 15 .20 25 30 35 462 848 7 “2-butylfenyl-, 4-hexylfenyl-, 3-pentylfenyl-, 4-tert- -butylfenyl-, 3,4-dimetylfenyl-, 2,5-dimetylfenyl-, 2-, 3- eller 4-metoxifenyl-, 2-, 3- eller 4-etoxifenyl-, 3-propoxifenyl-, 4-isopropoxifenyl-, 3-butoxifenyl-, 2-pentyloxifenyl-, 4-tert-butoxifenyl-, 4-hexyloxife- nyl-, 3,4-dimetoxifenyl-, 3,4-dietoxifenyl-, 2,5-di- metoxifenyl-, 2-, 3- eller 4-nitrofenyl-, 2,4-dinit- rofenyl-, 2-, 3- eller 4-aminofenyl-, 2,4-diaminofenyl-, 3-metyl-4-klorofenyl-, 2-kloro-6-metylfenyl-, 2-met- _ oxi-3-klorofenyl-, 3,4,5-trimetoxifenyl-, 3,4,5-tri- metylfenyl-, 3,4,5-triklorofenyl-, 2-, 3- eller 4-hyd- roxifenyl-, 3,4-dihydroxifenyl- eller 2,6-dihydroxi- fenylgrupp.
Ifràga om fenyl-lägre alkylgruppen (som kan ha, såsom substituenter, halogenatomer på fenylringen) som nämnts i föreliggande beskrivning, kan ifall ingen sub- stituent finns på fenylringen den ovannämnda fenyl-lägre alkylgruppen exemplifieras, medan ifall fenylringen har substituenter kan en fenyl-alkylgrupp (som har l-3 halogenatomer som substituenter på fenylringen och alkyl- delen har l-6 kolatomer) såsom 2-, 3- eller 4-kloroben- syl-, 2-, 3- eller 4-fluorobensyl-, 2-, 3- eller 4-bro- mobensyl-, 2-, 3- eller 4-jodobensyl-, 3,5-dikloroben- syl-, 2,6-diklorobensyl-, 3,4-diklorobensyl-, 3,4-di- fluorobensyl-, 3,5-dibromobensyl-, 3,4,5-trikloroben- syl-, 2-(3-klorofenyl)etyl-, 2-(3,4-dibromofenyl)etyl-, 2-(4-jodofenyl)etyl-, l-(2-bromofenyl)etyl-, l-(3,5-di- klorofenyl)etyl-, l-(4-klorofenyl)etyl-, 3-(2-fluoro- fenyl)propyl-, 3-(3,4,5-triklorofenyl)propyl-, 4-(4- -klorofenyl)butyl-, l,l-dimetyl-2-(3-bromofenyl)etyl-, 5-(2,4-diklorofenyl)bensyl-, 5-(2-jodofenyl)pentyl-, 6-(4-fluorofenyl)hexyl-, 6-(2,6-diklorofenyl)hexyl- eller 2-metyl-3-(4-klorofenyl)propylgrupp exemplifieras.
Beträffande cykloalkylgruppen (som kan ha, såsom substituenter, en amino-lägre alkylgrupp eller en fenyl- -lägre alkoxi-karbonylamino-lägre alkylgrupp på cyklo- alkylringen) som nämnts i föreliggande beskrivning, kan ifall cykloalkylgruppen saknar substituenter den 10 15 20 25 30 35 8 ovannämnda cykloalkylgruppen exemplifieras, medan ifall cykloalkylgruppen har substituenter en substituerad- -cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer i cykloalkyldelen, (som har en aminoalkylgrupp med l-6 kolatomer i alkyl- delen, eller en fenyl-lägre alkoxi-karbonylamino-lägre alkylgrupp med l-6 kolatomer i alkoxidelen och l-6 kol- atomer i alkyldelen på cykloalkylringen), kan sådana grupper exemplifieras som en 3-aminoaminocyklopropyl-, 3-(2-aminoetyl)cyklobutyl-, 4-(l-aminoetyl)cyklopentyl-, 2-(3-aminopropyl)cyklohexyl-, 3-(4-aminobutyl)cyklo- \ hexyl-, 4-aminometylcyklohexyl-, 3-(5-aminopentyl)cyk- loheptyl-, 2-bensyloxikarbonylaminometylcyklopropyl-, 3-(2-bensyloxikarbonylaminoetyl)cyklobutyl-, 3-(2-ben- syloxikarbonylaminopropyl)cyklopentyl-, 2-(3-bensyl- oxikarbonylaminopropyl)cyklopentyl-, 3-(4-bensyloxikar- bonylaminobutyl)cyklohexyl-, 4-(3-bensyloxikarbonyl- aminobutyl)cyklohexyl-, 2-(5-bensyloxikarbonylamino- pentyl)cyklohexyl-, 3-(6-bensyloxikarbonylaminohexyl)- cykloheptyl-, 4-(6-bensyloxikarbonylaminohexyl)cyklo- heptyl-, 5-(2-fenyletoxikarbonylaminomety1)cykloheptyl-, 4-(l-fenyletoxikarbonylaminomety1)cyklooktyl-, 2-[2-(2- -fenyletoxikarbonylamino)etyl]cyklookty1-, 2-[3-(l-fe- nyletoxikarbonylamino)propyl]cyklopropyl-, 3-[2-(3-fe- nylpropoxikarbonylamino)etyl]cyklobuty1-, 3-[4-(4-fe- nylbutoxikarbonylamino)butyl]cyklopentyl-, 4-[2-(5-fe- nylpentyloxikarbonylamino)etyl]hexyl-, 2-[2-(6-fenyl- hexyloxikarbonylamino)etyl]cyklohexyl-, 3-[l,l-dime- tyl-2-(bensyloxikarbonylamino)etyl]cyklohexyl-, 4-[l,l- -dimetyl-2-fenyletoxikarbonyl]cyklohexyl-, 2-bensyloxi- karbonylmetylcyklooktyl-, 4-bensyloxikarbonylmetylcyk- lohexyl- eller 3-(6-aminohexyl)cyklooktylgrupp.
Ifråga om den lägre alkoxikarbonylgruppen som nämnts i föreliggande beskrivning kan en rak- eller grenkedjig alkoxikarbonylgrupp med l-6 kolatomer i alkoxidelen, såsom metoxikarbonyl-, etoxikarbonyl-, propoxikarbonyl-, isopropoxikarbonyl-, butoxikarbonyl-, tert-butoxikar- bonyl-, pentyloxikarbonyl- eller hexyloxikarbonylgrupp exemplifieras. 10 15 20 25 30 35 462 1848 9 Beträffande amino-lägre alkylgruppen som nämnts 'i föreliggande beskrivning kan en rak- eller grenkedjig alkylaminogrupp med l-6 kolatomer i alkyldelen, såsom aminometyl-, 2-aminoetyl-, 1-aminoetyl-, 3-aminopropyl-, 4-aminobutyl-, l,l-dimetyl-2-aminoetyl-, 5-aminopentyl-, 6-aminohexyl- eller 2-metyl-3-aminopropylgrupp exempli- fieras.
Ifrâga om aminogruppen [som kan ha, såsom substi- tuenter, en cykloalkyl-lägre alkylgrupp (vilken kan ha, såsom substituenter, en karboxigrupp eller en lägre~ alkoxikarbonylgrupp på cykloalkylringen)] som nämnts i föreliggande beskrivning, kan en substituerad amino- grupp [med en cykloalkyl-lägre alkylgrupp, där alkyl- delen är en rak- eller grenkedjig alkylengrupp med l-6 kolatomer och cykloalkyldelen är en cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer (varvid på nämnda cykloalkylring, en karboxigrupp eller en alkoxikarbonylgrupp med l-6 kolatomer i alkoxidelen kan vara substituerad därpà)], såsom en amino-, cyklopropylmetylamino-, 2-cyklobutyl- etylamino-, l-cyklopentyletylamino-, 3-cyklohexylpropyl- amino-, 4-cykloheptylbutylamino-, 5-cyklooktylpentyl- amino-, 6-cyklohexylhexylamino-, cyklohexylmetylamino-, 2-metyl-3-cyklohexylpropylamino~, (2-karboxicyklopro- pyl)metylamino-, 2-(3-karboxicyklobutyl)etylamino-, l-(3-karboxicyklopentyl)etylamino-, 3-(2-karboxicyklo- pentyl)propylamino-, 4-(3-karboxicyklohexyl)butylamino-, 5-(4-karboxicyklohexyl)pentylamino-, 6-(2-karboxicyklo- hexyl)hexylamino-, (3-karboxicykloheptyl)metylamino-, 2-(4-karboxicykloheptyl)etylamino-, l-(5-karboxicyklo- heptyl)etylamino-, 3-(4-karboxicyklooktyl)propylamino-, 4-(2-karboxicyklooktyl)butylamino-, 4-(karboxicyklo- hexyl)metylamino-, 6-(2-metoxikarbonylcyklopropyl)hexyl- amino-, 5-(3-etoxikarbonylcyklobutyl)pentylamino-, 4-(3- -propoxikarbonylcyklopentyl)butylamino-, 3-(4-metoxi- karbonylcyklohexyl)propylamino-, 2-(2-n-butoxikarbonyl- cyklohexyl)etylamino-, l-(3-hexyloxikarbonylcykohexyl)- etylamino-, (3-etoxikarbonylcyklohexyl)metylamino-, 2-metyl-3-(2-propoxikarbonylcykloheptyl)propylamino-, _462 'B48 lO l5 20 25 30 35 10 (5-metoxikarbonylcyklooktyl)metylamino eller (4-met- oxikarbonylcyklohexyl)metylaminogrupp exemplifieras.
Beträffande den lägre alkoxikarbonyl-lägre alkoxi- gruppen som nämnts i föreliggande beskrivning kan en alkoxikarbonyl-alkoxigrupp där alkoxidelarna är raka eller förgrenade kedjor med l-6 kolatomer, såsom met- oxikarbonylmetoxi-, 2-metoxikarbonyletoxi-, l-metoxikar- bonyletoxi-, 3-metoxikarbonylpropoxi-, 4-metoxikarbonyl- butoxi-, l,l-dimetyl-2-metoxikarbonyletoxi-, 5-metoxi- karbonylpentyloxi-, 6-metoxikarbonylhexyloxi-, 2-metyl-'* -3-metoxikarbonylpropoxi-, etoxikarbonylmetoxi-, 3-et- oxikarbonylpropoxi-, 6-etoxikarbonylhexyloxi-, 2-prop- oxikarbonyletoxi-, 4-propoxikarbonylbutoxi-, 5-butoxi- karbonylpentyloxi-, pentyloxikarbonylmetoxi-, l-pentyl- oxikarbonyletoxi-, 1,l-dimetyl-2-hexyloxikarbonyletoxi- eller 3-hexyloxikarbonylpropoxigrupp exemplifieras.
Ifråga om bensoyl-lägre alkoxigruppen som nämnts i föreliggande beskrivning kan en bensoylalkoxigrupp där alkoxidelen är en rak- eller grenkedjig alkoxigrupp med l-6 kolatomer, såsom en bensoylmetoxi-, 2-bensoyl- etoxi-, l-bensoyletoxi-, 3-bensoylpropoxi-, 4-bensoyl- butoxi-, l,l-dimetyl-2-bensoyletoxi-, 5-bensoylpentyl- oxi-, 6-bensoylhexyloxi- eller 2-metyl-3-bensoylprop- oxigrupp exemplifieras.
Beträffande den lägre alkanoyloxi-lägre alkoxi- gruppen som nämnts i föreliggande beskrivning kan en alkanoyloxialkoxigrupp där alkoxidelen är en rak- eller grenkedjig alkoxigrupp med l-6 kolatomer och alkanoyl- oxidelen är en rak- eller grenkedjig alkanoyloxigrupp med l-6 kolatomer, såsom acetyloximetoxi-, 2-acetyloxi- etoxi-, l-acetyloxietoxi-, 3-acetyloxipropoxi-, 4-ace- tyloxibutoxi-, l,l-dimetyl-2-acetyloxietoxi-, 5-acetyl- oxipentyloxi-, 6-acetyloxihexyloxi-, 2-metyl-3-acetyloxi- propoxi-, propionyloximetoxi-, 3-propionyloxipropoxi-, 6-propionyloxihexyloxi-, 2-butyryloxietoxi-, 4-butyryl- lO l5 20 25 30 35 462 848 ll »oxibutoxi-, 5-pentanoyloxipentyloxi-, pentanoyloximet- oxi-, tert-butylkarbonyloximetoxi-, 2-(tert-butylkar- bonyloxi)etoxi-, l-(tert-butylkarbonyloxi)etoxi-, 3- -(tert-butylkarbonyloxi)propoxi-, 4-(tert-butylkarbonyl- oxi)butoxi-, l,l-dimetyl-2-(tert-butylkarbonyloxi)et- oxi-, hexanoyloximetoxi-, 3-hexanoyloxipropoxi- eller 6-(tert-butylkarbonyloxi)hexyloxigrupp exemplifieras.
Ifråga om den lägre alkanoylgruppen som nämnts i föreliggande beskrivning kan en rak- eller grenkedjig alkanoylgrupp med l-6 kolatomer, såsom en formyl-, ace:~ tyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, pentanoyl-, tert-butylkarbonyl- eller hexanoylgrupp exemplifieras.
Ifråga om fenylsulfonylgruppen (som kan ha, såsom substituenter, lägre alkylgrupper eller halogenatomer) som nämnts i föreliggande beskrivning kan en fenylsul- fonylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, alkylgrup- per med l-6 kolatomer eller halogenatomer), såsom en fenylsulfonyl-, 4-metylfenylsulfonyl-, 3-metylfenylsul- fonyl-, 2-metylfenylsulfonyl-, 2-etylfenylsulfonyl-, 3-etylfenylsulfonyl-, 4-etylfenylsulfonyl-, 3-isopropyl- fenylsulfonyl-, 4-hexylfenylsulfonyl-, 2-n-butylfenyl- sulfonyl-, 4-pentylfenylsulfonyl-, 2-, 3- eller 4-klo- rofenylsulfonyl-, 2-, 3- eller 4-bromofenylsulfonyl-, 2-, 3- eller 4-jodofenylsulfonylgrupp eller 2-, 3- eller 4-fluorofenylsulfonylgrupp exemplifieras.
Beträffande bensoyloxigruppen (som kan ha halogen- atomer såsom substituenter) som nämnts i föreliggande beskrivning kan en 2-, 3- eller 4-klorobensoyloxi-, 2-, 3- eller 4-fluorobensoyloxi-, 2-, 3- eller 4-bromo- bensoyloxi- eller 2-, 3- eller 4-jodobensoyloxigrupp exemplifieras.
Beträffande halogenatomen som nämnts i föreliggande beskrivning kan en fluoratom, en kloratom, en bromatom eller en jodatom exemplifieras.
Beträffande den 5- eller 6-ledade omättade heterocyk- liska ringen så är den vald bland den grupp som består av pyridyl, tienyl, pyrimidyl, pyrrolyl, l-pyrazinyl, pyrazo- g4e2ls4s 10 15 20 25 30 35 12 lyly imidazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, oxazolyl, isoxazo- lyl, 4H-1,4-oxazinyl, tiazolyl, isotiazolyl, furyl och tia- nyl-grupper, vilka kan ha lägre alkylgrupper som substituen- ter]. Exempel därpå inbegriper pyridyl-, 2-metylpyridyl-, 3-etylpyridyl-, 4-butylpyridyl-, tienyl, 2-metyltienyl-, 3-propyltienyl-, pyrimidyl, 2-pentylpyrimidinyl-, pyrrolyl, 3-metylpyrrolyl-, l-pyrazinyl-, 4-pentyl-l-pyrazinyl-, pyra- zolyl, 3-metylpyrazolyl-, 4-etylpyrazolyl-, imidazolyl, 2- -propylimidazolyl-, 4-pentylimidazolyl-, pyridazinyl, 4-me- tylpyridazinyl-, pyrazinyl, 2-etylpyrazinyl-, oxazolyl-, \ 4-butyloxazolyl-, isoxazolyl, 4H-1,4-oxazolyl-, tiazolyl-, 4-metyltiazolyl-, 2-etyltiazolyl-, 5-propyltiazolyl-, iso- tiazolyl-, 3-metylisotiazolyl-, furyl-, 3-metylfuryl-, 2- -etylfuryl-, 2-metyltianyl-, 4-metyltianyl och 4-metyltia- nylgrupper.
Substitutionspositionen för sidokedjan med formeln COR3 -(A) -cn-»c/ 114 n __ \N/ *\R° är någon av 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-positionen i karbo- styrilskelettet; förutsatt att när Rl, R2, RO och R4 är väteatomer, n är O, R3 är en hydroxigrupp, Sidokedjan med formeln //COR3 -(A)n-CH---C R \N// \m° 4 är substituerad vid 4-positionen i karbostyrilskelettet och kol-kolbindningen i formeln -CH:C < är en enkelbindning, då skall kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet vara en enkel- bindning. 4 6 2 8 å 8.
J. 3 [Reakt ionsschema-I] 6 . /cocå /cocšb (Å) n-CflzCíïïflß (Å) n-CiizCfl-XIHR COOR i: O 0 (2) (lo) \ Bildning av _ Rkux amidbind- Hydrolys ning 3 n [C003 ICOOH /COB (A) n-CEZCEí-NHCORS (å) n-Ciïafišl-NHCCR o' ëcylering aïcooa H2 (3) ' ( lm) _ (lb) (la) Esterifi- Esterifiering Bildning Acylering ”ifs a3'-øa (u) ay amm- as-coox 33 -gg I _ bmdning ' n (u) lcoon3 ,cocn3 lcøn3 _" (mn-ca2cg-zuacca5 (lnn-cfizca-ænaz (Ak-cuacn-mxz êcyler ing ~ I 0 5 a: Bl n -cooa (m) (3) ,4e2's4s 10 I5 _r_2O 14 1 2 5, A, n och kol-kolbindningen mellan 3- där R , R , R och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som R3' alkoxikarbonyl-lägre alkylgrupp, en bensoyl-lägre al- ovan definierats; är en lägre alkylgrupp, en lägre kylgrupp eller en lägre alkanoyloxi-lägre alkylgrupp; I R4 stituenter, lägre alkylgrupper eller halogenatomer), är en fenylsulfonylgrupp (som kan ha, såsom sub- en lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp) som kan ha halogenatomer som substituenter på fenyl- ringen); R6 8 7 är en lägre alkanoylgrupp; R3" är en aminogrupp [som kan ha, såsom substituent, en cykloalkyl-lägre alkyl- grupp (som kan ha, såsom substituent, en karboxigrupp eller en lägre alkoxikarbonylgrupp på cykloalkylringen)]; och X är en halogenatom.
Sålunda kan det önskade karbostyrilderivatet fram- ställas genom hydrolys av en förening med formeln (2), och om så önskas kan den erhållna produkten acyleras, alkyleras, amideras, esterifieras eller behandlas genom kombination av dessa förfaranden.
Reaktionen för framställning av en förening med formeln (la), som är en av de'önskade föreningarna en- ligtrföreliggande.uppfinning, genom hydrolys av en före- ning med formeln (2) kan utföras i närvaro av en lämplig '25"hydrolyseringskatalysator, exempelvis en halogenväte- 30 35 syra, såsom klorvätesyra eller bromvätesyra; en mine- ralsyra, såsom svavelsyra eller fosforsyra; en oorganisk alkalisk förening, exempelvis en alkalimetallhydroxid,~ såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid; ett alka- p limetallkarbonat (eller vätekarbonat) såsom natrium- karbonat, kaliumkarbonat eller natriumvätekarbonat, i frånvaro eller närvaro av ett lämpligt lösningsmedel (exempelvis vatten eller ett blandat lösningsmedel av vatten och en lägre alkohol, såsom metanol eller eta- mi) , vid so-1so°c, företrädesvis vid 7o-1oo°c, under 3-24 h. och R är vardera en lägre alkylgrupp; R ~ lO 15 20 25 30 35 462 848 \l5 . g Föreningen med formeln (la), (lc) eller (l{) kan acvleras med användning av en karboxylsyra med formeln (3) för erhållande av motsvarande önskade förening med formeln (lb), (ld) eller (lm), varvid nämnda acylering kan åstadkommas genom att en vanlig reaktion för bild- ning av amidbindning utföres. I detta fall kan nämnda karboxylsyra med formeln (3) vara en aktiverad karboxyl- syra. Ä Reaktionen för bildning av amidbindning kan ut- föras genom att sådana reaktionsbetingelser som är van-_ liga vid en reaktion för bildning av amidbindning ut- nyttjas. Exempelvis (a) en blandad syraanhydridmetod, dvs en metod som innebär att en karboxylsyra (3) bringas att reagera med en alkylhalcgenkarboxylsyra för erhål- lande av en blandad syraanhydrid, varpå nämnda blanda- de syraanhydrid bringas att reagera med en förening (la), (lc) eller (lß); (b) en aktiverad estermetod eller aktiverad amidmetod, dvs en metod som innebär omvand- ling av en karboxylsyra (3) till en aktiverad ester, exempelvis p-nitrofenylester, N-hydroxisuccinimidester eller l-hydroxibensotriazolester; eller till en akti- verad amid, t ex bensoxazolin-2-tion, när nämnda akti- verade ester eller aktiverade amid bringas att reage- ra med en förening med formeln (la), (lc) eller (ll); en karbodiimidmetod, dvs en metod som avser dehydrokon- densering av en karboxylsyra (3) med en förening med den allmänna formeln (la), (lc) eller (lf) i närvaro av ett dehydratiseringsmedel, såsom dicyklohexylkarbo- diimid eller karbonyldiimidazol; (d) en karboxylsyra- halogenidmetod, dvs en metod som innebär omvandling av en karboxylsyra (3) till en karboxylsyrahalogenid, varpå nämnda halogenid bringas att reagera med en före- ning med den allmänna formeln (la), (lc) eller (l¿); (e) beträffande andra metoder exemplifieras en metod som innebär omvanding av en karboxylsyra (3) till en io 20 25 30 35 (4o2'e4s \l5 karboxylsyraanhydrid med användning av exempelvis ättik- syraanhydrid som ett dehydratiseringsmedel, varpå nämnda karboxylsyraanhydrid bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln (la), (lc) eller (lÉ); eller en metod som innebär att en ester av en karboxylsyra (3) och en lägre alkohol bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln (la), (lc) eller (lf) under ett högt tryck och vid en förhöjd temperatur.
Vidare kan en metod där en karboxylsyra aktiveras med en fosforförening, såsom trifenylfosfin eller dietyl- klorofosfat, varpå nämnda aktiverade karboxylsyra (3) bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln (la), (lo) eller (ll) utnyttjas.
Beträffande alkylhalogenkarboxylsyran som användes i den blandade syraanhydridmetoden kan följande exem- plifieras: metylkloroformiat, metylbromoformiat, styl- kloroformiat, etylbromoformiat eller isobutylklorofor- miat. Den blandade syraanhydriden framställs genom en konventionell Schotten-Baumann-reaktion, varpå den blan- dade syraanhydriden bringas att reagera, utan att den separeras från reaktionssystemet, med en förening med den allmänna formeln (la), (lo) eller (lå) för erhål- lande av en förening med den allmänna formeln (lb), (ld) eller (lm) enligt föreliggande uppfinning. Schot- ten-Baumann-reaktionen utföres vanligen i närvaro av en basisk förening. Beträffande_den basiska föreningen _ som skall användas kan vilken som helst förening som normalt användes i Schotten-Baumann-reaktionen även användas, exemp=_vis en organisk bas, såsom trietylamin, trimetylamin, pyridin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, 4-dimetylaminopyridin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undeken-5 (DBU) eller 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan.(DABCO); en oorganisk ba- sisk förening, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumvätekarbonat eller natriumvätekarbonat. Nämnda lO l5 20 25 30 35 462 848 \]_7 . reaktion utföres vid en temperatur av -20 till lOO°C, företrädesvis vid O till 50°C, och reaktionstiden är ca 5 min till lO h, företrädesvis 5 min till 2'h. Reak- tionen mellan en sålunda erhållen blandad syraanhydrid och en förening med den allmänna formeln (la), (lc) eller (lt) utföres vid ca -20 till l50°C, företrädesvis vid lO till SOOC under ca 5 min till 10 h, företrädesvis ca 5 min till 5 h. Éen blandade syraanhydridmetoden kan utföras utan ett lösningsmedel, men vanligen utföres den i ett lösningsmedel. Beträffande det lösningsmedel \ som användes i reaktionen kan vilket som helst lösnings- medel som konventionellt användes i en blandad syra- anhydridmetod även utnyttjas, särskilt ett halogenerat kolväte såsom metylenklorid, kloroform eller dikloro- etan; ett aromatiskt kolväte såsom bensen, toluen eller xylen; en eter, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller dimetoxietan; en ester, såsom metylacetat eller etyl- acetat; ett aprotiskt polärt lösningsmedel, såsom di- metylformamid, dimetylsulfoxid eller hexametylfosforyl- triamid exemplifieras.
Vid utförande av reaktionen är inte förhållandet mellan mängden av en karboxylsyra (3) och mängden av en alkylhalogenkarboxylsyra samt mängden av en förening med den allmänna formeln (la), (lc) eller (lf) specifikt begränsad, och i allmänhet användes minst en ekvimolär mängd av var och en av dessa reaktionskomponenter, lämp- ligen kan l-2 ggr den molära mängden av alkylhalogen- karboxylsyran och av en förening med den allmänna for- meln (la), (lc) eller (lå) användas för karboxylsyran (3).
Vid utförande av den ovannämnda metoden (b), en aktiverad estermetod eller en aktiverad amidmetod, exem- pelvis vid användning av bensoxazolin-2-tionamid, kan reaktionen utföras i ett lämpligt inert lösningsmedel som inte ger någon negativ effekt på reaktionen, såsom lO 15 20 25 30 35 462 848 \l8 ett lösningsmedel som är lika det som användes i den ovannämnda blandade syraanhydridmetoden eller annat lösningsmedel såsom l-metyl-2-pyrrolidon, vid en tem- peratur av O till l50°C, företrädesvis vid en tempera- tur av lo till loo°c, under o,s till vs n. :fraga en ett förhållande av mängden av en förening med den all- männa formeln (la), (lc) eller (ll) till mängden av bensoxazolin-2-tionamid användes vanligen minst en ek- vimolär mängd, företrädesvis en ekvimolär till 2 ggr den molära mängden av den senare i förhållande till den föregående. Vid användning av N-hydroxisuccinimid- ester kan även en lämplig basisk förening, exempelvis en basisk förening som kan användas vid den ovannämnda (d) karboxylsyrahalogenidmetoden även användas för att reaktionen skall fortgå fördelaktigt.
Vid utförande av ovannämnda metod (d), en karboxyl- syrahalogenidmetod, bringas en karboxylsyra (3) att reagera med ett halogeneringsmedel för framställande av en karboxylsyrahalogenid, varpå nämnda karboxylsyra- halogenid bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln (la), (le) eller (l¿) varvid karbexyl- syrahalogeniden kan användas separerad eller oseparerad från reaktionssystemet. Reaktionen mellan karboxylsy- rahalogeniden och en förening med den allmänna formeln (la), (le) eller (ll) kan utföras i närvaro av ett ae- hydrohalogeneringsmedel i ett lösningsmedel. Ifrága om dehydrohalogeneringsmedlet kan en vanlig basisk före- ning användas, varför andra än en basisk förening som användes i Schotten-Baumann-reaktionen kan exemplifie- ras, nämligen natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium- hydrid, kaliumhydrid, silverkarbonat, ett alkalimetall- alkoholat, såsom natriummetylat eller natriumetylat.
En överskottsmängd av en förening med formeln (la), (lc) eller (lf) kan även användas som dehydrohalogene- ringsmedel. Beträffande lösningsmedlet kan andra lös- ningsmedel än de lösningsmedel som användes i den ovan- 10 20 25 30 35 462 848 \l9 _ _ nämnda Schotten-Baumann-reaktionen användas, exempelvis 'kan vatten; en alkohol såsom metanol, etanol, propanol, butanol, 3-metoxi-1-butanol, etylcellosolv eller metyl- cellosolv; pyridin; aceton; eller acetonitril; eller ett blandat lösningsmedel bestående av två eller flera av de ovannämnda lösningsmedlen exemplifieras. Förhål- landet mellan mängden av en förening med formeln (la), (lc) eller (lf) och mängden av karboxylsyrahalogeniden är inte specifikt begränsad, och det kan väljas från ett vidsträckt område, varvid vanligen minst en ekvi- molär mängd, företrädesvis en ekvimolär till 2 ggr den molära mängden av den senare användes i förhållande till den förra. Reaktionstemperaturen är vanligen vid -so till 1so°c, företrädesvis ca o till 1so°c och i allmänhet är reaktionen fullbordad på ca 5 min till 30 h. _ Karboxylsyrahalogeniden framställs genom att en karboxylsyra (3) bringas att reagera med ett haloge- 'neringsmedel i närvaro eller frånvaro av ett lösnings- medel. Beträffande lösningsmedlet kan vilket som helst lösningsmedel som inte ger någon negativ effekt åt reak- tionen användas, exempelvis ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen eller xylen; ett halogenerat kol- väte, såsom kloroform, metylenklorid eller koltetra- klorid; en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller dietyleter; eller ett aprotiskt, polärt lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylsulfoxid exemplifieras.
Ifråga om halogeneringsmedlet kan ett vanligt halo- generingsmedel som har förmåga att omvandla karboxyl- syrans hydroxylgrupp användas, exempelvis kan tionyl- klorid, fosforoxiklorid, fosforoxibromid, fosforpenta- klorid eller fosforpentabromid exemplifieras. Förhål- landet mellan mängden av karboxylsyran (3) till mängden av halogeneringsmedlet är inte specifikt begränsat och det väljas från ett vidsträckt område, varvid när reak- tionen utföres i frånvaro av ett lösningsmedel det senare ,4e2's4s 10 l5 20 25 30 35 \ 20 användes i en mängd som är i stort överskott i förhållan- de till den förra, medan i närvaro av ett lösningsmedel, det senare användes i minst ca en ekvimolär, företrädes- vis 2 till 4 ggr den molära mängden av den förra. Reak- tionstemperaturen och reaktionstiden är inte specifikt begränsade, och i allmänhet utföres reaktionen vid ca rumstemperatur till lOO°C, företrädesvis 50 till 80°C, under 30 min till 6 h.
I den ovannämnda metoden där en karboxylsyra (3) aktiveras med en fosforförening, såsom trifenylfosfinen \ eller dietylklorfosfat, och därpå den aktiverade kar- boxylsyran (3) bringas att reagera med en förening med formeln (le), (le) eller (li), utföres reaktionen l ett lämpligt lösningsmedel. Beträffande lösningsmedlet kan vilket som helst lösningsmedel som inte ger någon negativ effekt åt reaktionen användas, och specifikt kan ett halogenerat kolväte, såsom metylenklorid, klo- roform eller diklormetan; ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen eller xylen; en eter, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller dimetoxietan; en ester såsom me- tylacetat eller etylacetat; ett aprotiskt polärt lös- ningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylsulfoxid eller hexametylfosforyltriamid; exemplifieras.
I denna reaktion kan föreningen med formeln (la), (lc) eller (lf) per se verka som den basiska föreningen, varför reaktionen lämpligen kan utföras när föreningen med formeln (la), (lc) eller (ll) användes i en över- skottsmängd. Om det är nödvändigt kan någon annan basisk förening, exempelvis en organisk basisk förening, såsom trietylamin, trimetylamin, pyridin, dimetylanilin, N-me- tylmorfolin, 4-dimetylaminopyridin, l,5-diazabicyklo- [4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undeken-5 (DBU) eller l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO); en Oorganisk basisk förening, såsom kaliumkarbonat, na- triumkarbonat, kaliumvätekarbonat eller natriumväte- 10 l5 20 25 30 35 462 848, 21 ~ s karbonat exemplifieras. Reaktionen kan åstadkommas vid ca 0 till l50°C, företrädesvis ca O till lO0°C, under ca l till 30 h. Förhållandet mellan mängden av en fö- rening med formeln (la), (lc) eller (le) och mängden av fosforföreningen samt en karboxylsyra med formeln (3) kan i allmänhet vara minst en ekvimolär mängd, före- trädesvis l till 3 ggr den molära mängden av den senare i förhållande till den förra.
I ovannämnda Reaktionsschema-I, kan en förening med formeln (la) eller (lb) esterifieras med en alkohcl\ (4) för erhållande av motsvarande målförening med formeln (lc) eller (ld).
Denna esterifieringsreaktion kan utföras under reaktionsbetingelser som är lika dem i en konventionell esterifieringsreaktion, exempelvis (i) genom dehydro- kondensering i närvaro av dehydratiseringsmedel i ett lösningsmedel; eller (ii) genom reaktion i närvaro av en sur.eller basisk katalysator i ett lämpligt lösnings- medel. Beträffande lösningsmedlet som användes i metoden (i) kan ett halogenerat kolväte, såsom metylenklorid, kloroform eller dikloroetan; ett aromatiskt kolväte, såsom mensen, toluen eller xylen; en eter såsom dietyl- eter, tetrahydrofuran eller dimetoxietan; ett aprotiskt, polärt lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylsulf- oxid eller hexametylfosforyltriamid; exemplifieras.
I fråga om dehydratiseringsmedlet kan exempelvis dicyklohexylkarbodiimid eller karbonyldiimidazol exempli- fieras. Förhållandet mellan mängden av en förening med formeln (la) eller (lb) som användes och mängden av en alkohol med formeln (4) kan vara minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en ekvimolär till 1,5 ggr den mo- lära mängden av den senare i förhållande till den förra.
Förhållandet mellan mängden av det använda dehydrati- seringsmedlet till mängden av en förening med formeln (la) eller (lb) är minst en ekvimolär mängd, företrä- io 15 20 25 30 35 462' 848 22 desvis en ekvimolär till 1,5 ggr den molära mängden av den föregående i förhållande till den senare. Reak- tionstemperaturen är i allmänhet från rumstemperatur till l50°C, företrädesvis 50 till l0O°C, och reaktionen är vanligen fullbordad på l till l0 h. Beträffande den i metod (ii) använda sura katalysatorn kan en oorganisk syra, såsom vätekloridgas, koncentrerad svavelsyra, en fosforsyra, en polyfosforsyra, bortrifluorid eller perklorsyra; en organisk syra, såsom trifluoroättiksyra, trifluorometansulfonsyra, naftalensulfonsyra, p-toluen- _, sulfonsyra, bensensulfonsyra eller etansulfonsyra; en syraanhydrid såsom triklormetansulfonsyraanhydrid eller trifluorometansulfonsyraanhydrid; tionylklorid; eller acetondimetylacetal, exemplifieras. Vidare kan ett surt ljonbytarharts även användas som katalysator i förelig- gande uppfinning. Beträffande den basiska katalysatorn kan vilken som helst basiska katalysator som är känd på området, användas, exempelvis en Oorganisk basisk förening, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, na- triumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumvätekarbonat, kaliumvätekarhonat eller silverkarbonat; ett alkoholat, såsom natriummetylat eller natriumetylat; exemplifieras.
Denna reaktion kan utföras i frånvaro eller närvaro av ett lösningsmedel. Såsom lösningsmedel som skall användas i reaktionen kan vilket som helst lösningsmedel som användes i en vanlig esterifieringsreaktion lämpli-. gen användas; specifikt kan ett aromatiskt kolväte såsom bensen, toluen eller xylen; ett halogenerat kolväte såsom diklormetan, dikloretan, kloroform eller koltet- raklorid; en eter, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan eller etylenglykolmonometyleter exemplifieras.
Vidare kan reaktionen fördelaktigt utföras med använd- ning av ett torkmedel, såsom vattenfri kalciumklorid, vattenfritt kopparsulfat, vattenfritt kalciumsulfat eller fosforpentoxid. Förhållandet mellan mängden av lO 15 20 25 30 35 462 848 .23 _ en förening med formeln (la) eller (lb) till mängden av en alkohol (4) är inte specifikt begränsad och det kan väljas från ett vidsträckt område, varvid när reak- tionen sker i frånvaro av ett lösningsmedel, en alkohol (4) användes i en stor överskottsmängd, medan när reak- tionen sker i närvaro av ett lösningsmedel, en ekvimolär till 5 ggr den molära mängden, företrädesvis en ekvi- molär till 2 ggr den molära mängden av alkoholen (4) användes i förhållande till mängden av föreningen med formeln (la) eller (lb). Reaktionstemperaturen är inte \ särskilt begränsad, och den är i allmänhet från -200 till 2oo°c, företrädesvis från o till 1os°c, een reak- tionen är i allmänhet fullbordad på l till 20 h.
I ovannämnda Reaktionsschema I kan en förenin med formeln (la) framställas genom hydrolys av en fö- rening med formeln (lb), (lc), (ld), (ln), (lg) eller (lm) under betingelser som är lika dem som användes vid hydrolys av en förening med formeln (2). Reaktionen för bildning av amidbindning hos en förening med formeln (la) eller (lb) kan utföras under betingelser som är lika dem i reaktionen för bildning av amidbindning hos en förening med formeln (la), (lc) eller (lfi).
Q Reaktionen mellan en förening med formeln (la), (ll) eller (lc) och en förening med formeln (5) full- bordas i frånvaro av ett lösningsmedel eller i allmänhet i närvaro av ett inert lösningsmedel, vanligen under temperaturbetingelser av rumstemperatur till 200°C, företrädesvis vid rumstemperatur till l20°C, under flera timmar till 24 h. Beträffande det inerta lösningsmedlet kan en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller ety- lenglykoldimetyleter; ett aromatiskt kolväte, såsom - bensen, toluen eller xylen; en lägre alkohol, såsom metanol, etanol eller isopropanol; ett polärt lösnings- medel, såsom dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexa- metylfosforyltriamid, aceton eller acetonitril användas. 10 15 20 25 30 35 (4s2ls4s 24 Reaktionen kan lämpligen utföras med användning av en_ basisk förening såsom deacidifieringsmedel. Beträffande den basiska föreningen kan kaliumkarbonat, natriumkar- bonat, natriumhydroxid, natriumvätekarbonat, natrium- amid, natriumhydrid, en tertiär amin, såsom trietylamin, tripropylamin, pyridin eller kinolin exemplifieras.
Vidare kan reaktionen utföras genom tillsättning av en alkalimetalljodid, såsom kaliumjodid eller natrium- jodid; eller hexametylfosforyltriamid som reaktions- accelerator, om det är nödvändigt. Förhållandet mellan mängden av en förening med formeln (la), (l¿) eller (lo) till mängden av en förening med formeln (5) är inte särskilt begränsad och kan väljas från ett vid- sträckt omráde, varvid i allmänhet en ekvimolär mängd till en överskottsmängd, företrädesvis en ekvimolär till 5 ggr den molära mängden av den senare användes i förhållande till den förra.
Vid reaktionsbetingelser som är lika dem som an- vändes vid reaktionen mellan föreningen (la), (lc) eller (lf) och föreningen med formeln (5) kan ovannämnda före- ning (lo), (lp) eller (lq) sulfonyleras för framställ- ning av en förening som representeras av den allmänna formeln i vilken Rl, R , 113, R mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet , A, n och kol-kolbindningen I är samma som ovan definierats; och RO är en fenylsul- lO 15 20 25 30 462 848 25 - » fonylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, lägre alkyl- grupper eller halogenatomer).
Vidare kan bland föreningarna med den allmänna formeln (l) föreningar som har fenylsulfonylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, lägre alkylgrupper eller halogenatomer) som gruppen R4 införas i en förening som representeras av den allmänna formeln en ca c1r°°R3 n _ 2 *N;ccn5 \R°. 0 (ls) i vilken al, 112, R3, 125, R°' , A, n och køl-kolbinaningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats, genom en metod under lika betingelser som de som användes vid acyleringen av föreningen (la) med föreningen (3).
Den sålunda framställda föreningen (lr) kan införas i föreningen (lo) genom behandling i vatten, en lägre alkohol, såsom metanol, etanol eller isopropanol, eller med ett blandat lösningsmedel som består av vatten och en lägre alkohol, i närvaro av en mineralsyra, såsom svavelsyror, klorvätesyra eller bromvätesyra, vid rums- temperatur till l5Ö°C, företrädesvis vid 60-l20°C, under ca 30 min till 15 hf Föreningar enligt föreliggande uppfinning kan även framställas genom metoder som visas i följande Reak- tionsschema-II. 462 348 26 [Reaktionsschema-II] con3' u.) -c:-1=c' f* *srz-zcon5 2 '1 I z '1 o n (s) n n n . coon (1n') @ z c' 5 2 wacoa (7) Bildning av amid- C) 33590135 bindning coon (A) -ca=o' n \xracoa5 o 2 '1 Esterifi- 2 '1 R (1b,)R ering R (1d')R Hydrolys Acylering Acyiering nhlx (5) a5coos (s) a5coon (3) coa3" coon cocs3' (aJn-csßc: (ßJn-cfkof mn-csßcf - "H2 "Ez N52 Bildning I amidbindning R3:CH (4) 2 '1 E 2 | Eszeriri- 2 f R HM R R fun* ”ing R mo* åcylering ' ascoofi (3) n4-x (S) 34k; (5) 37! cocz-z (AIn-cæc' u) -cs-c' , n 330035 I 2 '1 R mo* 10 15 20 25 30 35 462 848 27 ~ där Rl| Rzf R3|, Rs, R3", R4', X, A, n och kol-kolbind- ningen mellan 3- och 4-positionerna r karbostyrilskelet~ tet är samma som ovan definierats.
Sålunda bringas en förening med formeln (6) att reagera med en förening med formeln (7), varpå den bil- dade mellanprodukten hydrolyseras, varefter den erhållna produkten hydrolyseras, acyleras, esterifieras eller behandlas genom ett kombinationsförfarande av dessa reaktioner för erhållande av det önskade karbostyril- derivatet. ~ Reäktionen mellan en förening med formeln (6) och en förening (7) kan utföras i närvaro av en basisk före- ning i ett lämpligt lösningsmedel. Beträffande den ba- siska föreningen som användes i reaktionen kan en orga- _nisk amin, såsom trietylamin, trimetylamin, pyridin, piperidin, N-metylmorfolin eller 4-dimetylaminopyridin; en oorganisk basisk förening, såsom kaliumhydroxid, natriumhydroxid, natriumhydrid, natriumamid, natrium- karbonat, kaliumkarbonat, natriumvätekarbonat eller kaliumvätekarbonat; ett alkalimetallsalt av en alifatisk fettsyra, såsom natirumacetat, kaliumacetat eller na- triumpropionat; ett alkalimetallalkoholat, såsom natrium- metylat eller natriumetylat användes.
Beträffande lösningsmedlet som användes i reak- tionen kan en alkohol, såsom metanol, etanol eller iso- propanol; ett kolväte såsom hexan eller cyklohexan; en eter, såsom dietylenglykoldimetyleter, dioxan, tetra- hydrofuran eller dietyleter; en ester såsom etylacetat eller metylacetat; ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen eller xylen; samt vatten, ättiksyya, ättiksyra- anhydrid'och pyridin exemplifieras. ' Förhållandet mellan mängden av en förening med formeln (6) till mängden av en förening med formeln (7) är minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en ekvi- molär till 2 ggr den molära mängden av den senare i 10 l5 20 25 30 35 (462 848 28 förhållande till den förra. Reaktionen utföres vanligen vid so till 2oo°c, företrädesvis ao till lso°c ca 30 min till 5 h.
Genom reaktion av en förening med formeln (6) och en förening med formeln (7) erhålles en mellanprodukt med följande formel: under l , R2, Rs, A, n och kol-kolbindningen mellan [i vilken R 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats]. Denna mellanprodukt kan lätt hydrolyseras under sådana betingelser som exempelvis vid återflöde i vatten-aceton för erhållande av en före- ning med formeln (lb'). Den sålunda erhållna föreningen med formeln (lb') kan lätt omvandlas till en förening med formeln (la') under betingelser som är lika dem vid hydrolys av en förening (2) i ovannämnda Reaktions- schema-I.
Vidare kan en förening med formeln (lb') eller (la') även esterifieras genom en metod som är lika den som beskrivits i esterifieringsreaktionen i ovannämnda Reaktionsschema-I, genom användning av en förening med formeln (4) för framställning av motsvarande förening _med formeln (ld') respektive (lc'). Därtill kan en före- ning med formeln (la'), (lc') eller (ll) även acyleras genom en metod som är lika den som beskrivits i acy- lleringsreaktionen i ovannämnda Reaktionsschema-I, genom 10 al5 20 25 30 35 29 användning av en förening med formeln (3) för framställ- ning av motsvarande förening med formeln (lb'), (Id') respektive (lm').
En förening med formeln (lb') eller (la') kan be- handlas genom en metod som är lika den som beskrivits vid amideringsreaktionen i ovannämnda Reaktionsschema-I för framställning av en förening med formeln (lf') res- pektive (ln').
Reaktionen mellan en förening med formeln (la'), (l(') eller (lc') och en förening med formeln (5) kan _ utföras under lika betingelser som de som beskrivits vid reaktion mellan en förening med formeln (la), (lg) eller (lc) och en förening med formeln (5) i ovannämnda Reaktionsschema-I.
Vidare kan en förening med formeln (lc'), (ld')1 (le'), (lm') eller (ln') lätt hydrolyseras för omvand- ling till en förening med formeln (la') genom en metod under betingelser som är lika dem som användes vid hyd- rolysreaktionen av en förening med formeln (2) i Reak- tionsschema-I.
Föreningen med den allmänna formeln (lo'), (lp') eller (lq') kan omvandlas till en förening med den all- männa formeln (lr') i vilken Rl, 112, R3, R4', R°', A, n och kol-komma- ningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilske- lettet är samma som ovan definierats, genom sulfolering 10 15 20 25 30 35 462 848 i 30 under betingelser som är lika dem som användes vid reak- tionen mellan (la'), (lo') eller (lå) och en förening med formeln (5). ' Bland föreningarna med den allmänna formeln (l) kan föreningar med en fenylsulfonylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, lägre alkylgrupper eller halogen- atomer) samt kol-kolbindningen -CH:::C<:: i sidokedjan med formeln . /coR3 -(A) -CH---C n '_ \ N_R4 \\Ro är en dubbelbindning, omvandlas till en förening med den allmänna formeln (ls') i vilken Rl, R 2 5 , R3, R , R°', A, n och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats, genom acylering under betingelser som är lika dem som användes vid reaktionen mellan föreningen med den allmänna formeln (la) och föreningen med den allmänna formeln (3).
Föreningen med formeln (lr') kan omvandlas till en förening med formeln (lo') med användning av reak- tionsbetingelser som är lika dem som användes vid reak- tionen av en förening med den allmänna formeln (lr).
Bland föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan de som har en enkelbindning i kol-kolbindningen 10 15 20 25 30 35 4 6 2 8 4 8 31 - i -cH---c< i sidokedjan med formeln -cH-“c-con NHR 3 fram- ställas genom att en motsvarande förening i vilken kol- -kolbindningen är en dubbelbindning reduceras, såsom visas i följande Reaktionsschema-III.
[Reaktionsschema-III] coa3' con3 \NfiRn (A)n-CH2CH:&äR¿ \R° Reaukcion *' \R° “ o (w H2 nl m) i vilken RO, Rl, R2, R3, R4, A, n och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats.
Reduktionsreaktionen utföres vanligen genom att katalytisk reduktion utföres i närvaro av en lämplig reducerande katalysator. Beträffande katalysatorn som skall användas inbegripes vanliga katalytiska reduceran- de katalysatorer, exempelvis platina, platinaoxid, pal- ladium-svart, palladium-kol eller Raney-nickel. Mängden av den använda katalysatorn är vanligen i omràdet ca 0,2 till 0,5 ggr viktsmängden av en förening (l'). Den _ katalytiska reduktionen utföres i ett lösningsmedel, exempelvis vatten, metanol, etanol, isopropanol, tetra- hydrofuran eller dietyleter, under l till lO atmosfärers tryck, företrädesvis l till 3 atmosfärers tryck av vät- gas, vid -30°C till lösningsmedlets kokpunkt, företrä- desvis vid 0°C till ungefär rumstemperatur, under goda omröringsbetingelser. ' - Vidare kan en förening enligt föreliggande uppfin- ning omvandlas till en annan förening enligt föreliggan- 462i848 32 de uppfinning genom metoder som visas i följande Reakf tionsscheman IV till VI.
[Reaktionsschema-IV] 5 /coR5 (A)n-GH 2:: C 4 \ nzR Bo -----ë> O _ J lo H2' R1 Ho R1 (le) (lf) l 3 4 1 vilken R°, R 15 mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet 2! , R , R , A, n och kol-kolbindningen är samma som ovan definierats; och R är en lägre alk- oxigrupp.
Reaktionen för erhållande av en förening med for- meln (lf) från en förening med formeln (le) utföres 20 genom behandling av en förening med formeln (le) i en bromvätesyralösning vid 50 till l50°C under ca 5 till 10 h.
[Reaktionsschema-V] 25 3 3 ( ) ICOR '( ) IEOR Å. -CH :ï C A “CH :'_-_-. C n xnïaå n \N:R4 ° R Ro Alkylerings- 3 N 0 medel 0 0 2 H ' R H2 RI' (lä) (lh) 2 3 4 1 vilken R°, R 35 mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet I , R , R , A, n och kol-kolbindningen är samma som ovan definierats; Rl är en lägre alkyl- lO 15 20 25 30 462 848 33 . _ grupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp.
Alkyleringsreaktionen av en förening med formeln (lg) utföres i närvaro av en basisk förening, såsom natriumhydrid, kaliumhydrid, kaliummetall, natriumme- tall, natriumamid, kaliumamid, natriumhydroxid, kalium- hydroxid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumväte- karbonat eller kaliumvätekarbonat, i ett lämpligt lös- ningsmedel. _ Ifràga om det använda lösningsmedlet exemplifieras_ en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran, dietyleter eller dietylenglykoldimetyleter; ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen, xylen eller klorbensen; ett polärt lös- ningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforyltriamid eller ammoniak-vatten; eller en blandning av dessa lösningsmedel.
Beträffande alkyleringsmedlet kan en halogenerad alkyl med formeln Rl'-X (där Rl' är samma som ovan de- finierats; X är en halogenatom); ett dialkylsulfat, såsom dimetylsulfat eller dietylsulfat; ett toluensul- fonat, såsom bensyl-p-toluensulfonat eller metyl-p-to- luensulfonat användas. Förhållandet mellan mängden av alkyleringsmedlet och mängden av en förening med formeln (lg) är inte särskilt begränsad, och i allmänhet använ- des minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en ekvimolär -till 2 ggr den molära mängden av den föregående i för- hållande till den senare. Reaktionen utföres i allmänhet vid ca 0 till 70°C, företrädesvis vid O°C till rumstem- peratur, och är i allmänhet fullbordad på 30 min till 12 h. l0 15 20 25 30 35. g4¿2's4s 34 [Reaktionsschema-VI] 3 J /COR ,con5 (AJn-CHZ-cn-N-R (A) -cflz-CH 4 \RO n \N_R \ \ o Dehydrogenering 3 O N O ' Reduktion ' H2 a1 H2 H1 (li) (lk) där Rl, R2, R3, R4, A och n är samma som ovan definie- rats.
Dehydrogeneringen av en förening med formeln (li) för erhållande av en förening med formeln (lk) utföres i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av ett dehydro- generingsmedel. Beträffande det använda dehydrogenerings- medlet exemplifieras en bensokinon, såsom 2,3-dikloro- -5,6-dicyanobensokinon eller 2,3,5,6-tetraklorobenso- kinon (ett vanligt namn är kloranil); ett halogenerings- medel såsom N-bromsuccinimid, N-klorsuccinimid eller brom; en dehydrogeneringskatalysator, såsom selendi- oxid, palladium-kol, palladium-svart, palladiumoxid eller Raney-nickel; Mängden av dehydrohalogeneringsmedel som användes är inte särskilt begränsad, och ifråga om halogeneringsmedlet användes l till 5 ggr den molära mängden, företrädesvis l till 2 ggr den molära mängden av halogeneringsmedel i förhållande till mängden av (li); ifråga om dehydrogeneringskatalysator användes företrädesvis i allmänhet en överskottsmängd därav; ifråga om andra typer av dehydrogeneringsmedel användes i allmänhet en ekvimolär mängd till en överskottsmängd därav. Beträffande lösningsmedlet kan en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran, metoxietanol eller dimetoxi- etan; ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen, 10 20 25 30 3s_ 462 848. 35 _ _ xylen eller kumen; ett halogenerat kolväte, såsom di- kloroetan, diklorometan, kloroform eller koltetraklorid{ en alkohol, såsom butanol, amylalkohol eller hexanol; ett polärt protiskt lösningsmedel, såsom ättiksyra; aprotiskt, polärt lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylsulfoxid eller hexametylfosforyltriamid exempli- fieras. Reaktionen utföres vanligen vid rumstemperatur till 3oo°c, företrädesvis via rumstemperatur till 2oo°c, och reaktionen är fullbordad på ca l till 40 h.
Vidare utföres reduktionen av föreningen med for- meln (lk) för framställning av en förening med formeln (li) under vanliga katalytiska reduktionsbetingelser i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av en metall- katalysator. Beträffande den använda katalysatorn exem- plifieras en metallkatalysator, såsom palladium, pal- ladium-kol, platina och Raney-nickel. Ifråga om det använda lösningsmedlet exemplifieras vatten, metanol, etanol, isopropanol, dioxan, tetrahydrofuran, hexan, cyklohexan, etylacetat och en blandning av dessa lös- ningsmedel.
Den katalytiska reduktionen kan utföras under nor- malt vätgastryck eller under tryck, vanligen under ett normalt vätgastryck till 20 kp/cmz, företrädesvis under normalt värgaerryek till lo kp/emz, vid o till l5o°c, i företrädesvis vid rumstemperatur till lOO°C.
Bland föreningarna med den allmänna formeln (1) kan de som har en hydroxylgrupp för symbolen R2 även framställas genom dealkylering av en förening där R2 är en lägre alkoxigrupp med en vattenhaltig lösning av bromvätesyra under upphettningsbetingelser. Vidare kan föreningen med den allmänna formeln (l) som har en hydroxylgrupp för symbolen R2 även framställas genom hydrolys av en förening med den allmänna formeln (l) där R2 är en bensoyloxigrupp (som kan ha, såsom sub- stituenter, halogenatomer). Hydrolysen kan utföras i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av en sur eller io 15 20 25 30 35 ,4e2 848 36 basisk förening. Beträffande det använda lösningsmedlet inbegriper exempel därpå vatten; lägre alkohol, såsom metanol, etanol eller isopropanol; etrar såsom dioxan eller tetrahydrofuran; eller en blandning av dessa lös- ningsmedel. Beträffande den använda syran inbegriper exempel därpå mineralsyror, såsom klorvätesyra, brom- vätesyra eller svavelsyra. Beträffande de använda ba- siska föreningarna inbegriper exempel därpå metallhyd- roxid, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller kal- ciumhydroxid. Reaktionen utföres vanligen vid rumstem- perarur till 1so°c, företrädesvis vid eo till i2o°c och är i allmänhet fullbordad på l till 15 h.
Bland föreningarna med den allmänna formeln (1) kan de som har en lägre alkoxigrupp för symbolen R2 framställas genom alkylering av en motsvarande förening med en hydroxylgrupp för symbolen R2. Beträffande alky- leringsmedlet som användes i alkyleringsreaktionen inbe- griper exempel därpâ lägre alkylhalogenider, såsom me- tyljodid, metylklorid och tert-butylbromid; dimetylsul- fat och dietylsulfat. Vidare kan även andra typer av alkyleringsmedel, såsom diazometan, användas. Reaktionen utföres i ett inert lösningsmedel, t ex en keton såsom aceton eller metyletylketon; en eter såsom dietyleter eller dioxan; ett aromatiskt kolväte såsom bensen, toluen eller xylen; vatten; pyridin, dimetylformamid; dimetyl- sulfoxid, eller hexametylfosforyltriamid.
Alkyleringen kan även utföras med användning av en basisk förening som användes i följande acylerings- reaktion. Vidare kan alkyleringen utföras med användning av silveroxid som katalysator. Reaktionen utföres vid en temperatur som sträcker sig från OOC till det använda lösningsmedlets kokpunkt. Förhållandet mellan mängden av alkyleringsmedel och mängden av föreningen med for- meln (l), som har en hydroxylgrupp för symbolen R2, är vanligen i området l till 3 ggr den molära mängden. 10 15 20 25 -30 462 848 37 - Reaktionen är i allmänhet fullbordad på l till 15 h.
Bland föreningarna med den allmänna formeln (l) kan de som har en bensyloxigrupp (som kan ha, såsom substituenter, halogenatomer) framställas genom acy- lering, dvs bensoylering av en motsvarande förening där R2 är en hydroxylgrupp. Beträffande det använda bensoyleringsmedlet inbegriper exempel därpå bensoyl- halogenid, såsom p-klorobensoylklorid och bensoylklorid; bensoesyraanhydrid och bensoesyra. Vid användning av syraanhydriden eller syrahalogeniden såsom acylerings- _ medel utföres acyleringsreaktionen i närvaro av en ba- sisk förening. Beträffande den basiska föreningen som användes kan en alkalimetall, såsom natriummetall eller kaliummetal; en alkalimetallhydroxid, ett alkalimetall- karbonat eller ett alkalimetallvätekarbonat; en aro- matisk amin, såsom pyridin eller piperidin, användas.
Reaktionen kan utföras i.frånvaro eller närvaro av ett lösningsmedel, och den kan vanligen utföras i ett lämp- ligt lösningsmedel. Beträffande det lösningsmedel som användes inbegriper exempel därpå ketoner, såsom aceton och metyletylketon; etrar, såsom dietyleter och dioxan; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen och xylen, vatten och pyridin.
Förhållandet mellan det använda acyleringsmedlet och mängden av utgångsmaterialet är minst en ekvimolär mängd, och i allmänhet en ekvimolär till en stor över- _ skottsmängd av den föregående i förhållande till den senare. Reaktionen utföres vid O till l50°C och vanli- gen vid o till ao°c. Reaktionen är fullbordas på o,s till lO h. Vid användning av en syra, som bensoesyra, såsom acyleringsmedel utföres reaktionen fördelaktigt genom tillsättning av en mineralsyra, såsom svavelsyra, eller klorvätesyra; en sulfonsyra, såsom p-toluensul- fonsyra, bensensulfonsyra eller etansulfonsyra, i reak- tionssystemet, och reaktionssystemet hålles vid en tem- peratur av 50 till l20°C. 15 20 25 30 35 ,4e2's4s 38 _ Bland föreningarna enligt föreliggande uppfinning som representeras av den allmänna formeln (1) kan de som har en väteatom för symbolen Rl och som även har en kol-koldubbelbinding mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet förekomma i laktam-laktim-tauto- mera former såsom visas i följande reaktionslikhet: 3 /Cofl A -cH --- ( )n ___ c\\H:R4 \ // I \\ Ro 2 3 4 I R I R där R°, R rats.
, A och n är samma som ovan definie- Bland föreningarna som representeras av den all- männa formeln (1), kan de föreningar som har sura grup- per lätt bilda salter med farmaceutiskt acceptabla baser.
Sådana baser inbegriper oorganiska baser, såsom t ex metallhydroxider, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, och kalciumhydroxid, alkalimetallkarbonater och -väte- karbonater, såsom natriumkarbonat och natriumvätekar- bonat; alkalimetallalkoholater, såsom natriummetylat och kaliumetylat.
Alternativt kan bland föreningarna som represen- teras av den allmänna formeln (l), de föreningar som har en basisk grupp lätt bilda salter med farmaceutiskt acceptabla syror. Sådana syror inbegriper oorganiska syror, t ex svavelsyra, salpetersyra, klorvätesyra, bromvätesyra; organiska syror, t ex ättiksyra, p-toluen- sulfonsyra, etansulfonsyra, oxalsyra, maleinsyra, bärn- ,,- ..-à ._ v., _ lO 15 20 25 30 35' 462 848 39 - 1 och bensoesyra.
Föreningar enligt föreliggande uppfinning som er- hållits genom de ovan angivna förfarandena kan lätt isoleras och renas från reaktionssystemet genom vanliga separationstekniker, såsom destillation, omkristalli- sation, kolonnkromatografi, preparativ tunnskiktskro- matografi och lösningsmedelsextraktion.
Föreningen med den allmänna formeln (2) som an- vändes såsom utgângsmaterial i det ovannämnda Reaktions- schemat-I är en ny förening, och den kan framställas _ enligt det förfarande som visas i följande Reaktions- schema-VII.
[Reaktionsschema-VII] /poonâ (A)n-CH2X COOR6 (A)n~cH2-c-NHR7 / 7 ~ coons cnqnfin 0 coona (9) o Û H2 R1 R2 R1 där Rl, ßz, R6, R7, R8 lan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats; och X är en halogenatom.
Föreningen med den allmänna formeln (2) framställs genom att föreningen med den allmänna formeln (8) bringas att reagera med föreningen med den allmänna formeln (9). Denna reaktion utföres i ett lämpligt lösningsmedel, i närvaro av en basisk förening, vid rumstemperatur till 2oo°c, företrädesvis via eo till 12o°c, under 1 till 24 h. Beträffande det inerta lösningsmedlet som användes kan följande exemplifieras: etrar, såsom dioxan, tetrahydrofuran, etylenglykol, dimetyleter och dietyl- , A, n och kol-kolbindningen mel- 10 l5 20 25 g4e2's4s 40 . eter; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen och xylen; lägre alkoholer, såsom metanol, etanol och iso- propanol; polära lösningsmedel, såsom dimetylformamid och dimetylsulfoxid. Exempel på sådana basiska före- ningar som kan användas är oorganiska basiska föreningar, såsom kalciumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumvätekarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumamid, natriumhydrid, kaliumhydrid, natriummetylat och natriumetylat; tertiära aminer, såsom trietylamin, tripropylamin, pyridin och kinolin; och andra basiska föreningar som väljes från ett vidsträckt område.
Den ovannämnda reaktionen kan utföras genom till- sättning av en alkalimetalljodid, såsom kaliumjodid eller natriumjodid som reaktionsaccelerator.
Förhållandet mellan mängden av föreningen (8) och mängden av föreningen (9) är inte specifikt begränsat, och vanligen användes en ekvimolär mängd till ett stort överskott, företrädesvis en ekvimolär till 5 ggr den molära mängden, mera föredraget en ekvimolär till 1,2 ggr den molära mängden av den senare i förhållande till den förra.
Den förening som representeras av den andra typen av allmänn formel (2) kan framställas från föreningen (2) genom förfaranden enligt följande Reaktionssche- man-VIII och IX.
[Reaktionsschema-VIII] COOR6 /C0O§6 _ _ -v 7 _ _ “N L (inn C112 :ämm 8 (Mn GHz C\ HP 8 COOR ~_ COOR Alkyleringsmedel N 0 O H2 H H2 '1f 462 848 41 _ där R2, R6, R7, R8, RI., A, n och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats.
I det ovannämnda Reaktionsschemat-VIII, kan reak- 5 tionen mellan föreningen (2a) och alkyleringsmedlet utföras under betingelser som är lika dem som nämnts i reaktionen mellan föreningen (lg) och alkylerings- medlet enligt Reaktíonsschemat-V.
[Reaktionsschema-IX] 10 _ COOR6 00036 / 7 / 7 (A) -cH -mmm (A) -CH -mygg Il 2 \ 8 n 2 8 COOR C903 N D ehydro g ener in g 0 ""'““__"“__“__* 0 . z '1 Red] tiCn 2 1 R R R R (20) (2d) 29 där Rl, R2, R6, R7, R8, A, n och kol~kolbindningen mel- lan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är sama som ovan definierats.
Dehydrogeneringen och reduktionen i Reaktionssche- mat-IX kan utföras under betingelser som är lika dem 25 som utnyttjats i dehydrogeneringen av föreningen (li) och reduktionen av föreningen (lk) enligt Reaktionssche- mat-VI. A I Vissa föreningar som representeras av den allmänna formeln (5) och användes såsom utgàngsmaterial i Reak- 3O tionsschemat-II är kända, och vidare inkluderas nya föreningar och sådana nya föreningar kan framställas genom en metod som visas i följande Reaktionschema-X. g4e2's4s 42 [Reaktionsschema-X] ' cH cHo 110 . , s \ \ 5 /C=O --> / -êf H H Cl N 0 H2 H R2 R2 H (10) (11) (5 10 _ där R2 är samma som ovan definierats.
I ovannämnda Reaktionsschema-X kan reaktionen för erhållande av föreningen (ll) genom cyklisering av före- l5 ningen (lO) utföras i närvaro av N,N-substituerad form- amid och en syrakatalysator (som allmänt kallas Vils- meier-reagens), i ett lämpligt lösningsmedel eller utan lösningsmedel. Beträffande den använda N,N-substituerade formamiden exemplifieras N,N-dimetylformamid, N,N-di- 20 etylformamid, N-etyl-N-metylformamid och N-metyl-N-fe- nylformamid. Ifràga om den använda syrakatalysatorn exemplifieras fosforoxiklorid, tionylklorid och fosgen.
Beträffande det använda lösningsmedlet exemplifieras halogenerade kolväten, såsom kloroform, 1,2-dikloroetan 25 och 1,2-dikloroetylen; aromatiska kolväten, såsom klo- robensen och 1,2-diklorobensen. Förhållandet mellan mängden av N,N-substituerad formamid samt syrakataly- sator och mängden av föreningen med den allmänna formeln (10) kan vanligen vara en stor överskottsmängd, före- 30 trädesvis 2 till 5 ggr den molära mängden av den före- gående och 5 till lO ggr den molära mängden av den se- nare i förhållande till föreningen (10). Reaktionstem- peraturen kan vanligen vara vid 0 till l50°C, företrä- desvis kring 50 till lOO°C, och reaktionen är fullbordad '35 på ungefär 3 till 24 h. 10 15 20 25 30 35 462 848 43 ' Reaktionen för erhållande av föreningen (6a) föreningen (ll) åstadkommes genom upppettning av före- från ningen (ll) i närvaro av en halogenvätesyra, såsom klor- vätesyra eller bromvätesyra; en oorganisk syra, såsom svavelsyra eller fosforsyra; en alkalimetallhydroxid, såsom kaliumhydroxid eller natriumhydroxid; eller en oorganisk alkalisk förening, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller kaliumvätekarbonat; eller en or- ganisk syra, såsom ättiksyra; vid en temperatur av 50 till l50°C, företrädesvis vid en temperatur av 70 till \ 12o°c, under ca o,5 till 24 h.
Föreningen (8) som användes såsom utgångsmaterial i Reaktionsschemat-VII kan framställas genom ett för- farande enligt Reaktionsschemat-XI enligt följande: ,[Reaktionsschema-XI] 9 (A)n-cooH (^)n-COOR R9-oH (15) o I 0 2 1 H2 H1 R R (12) (14) Redukt1°n Reduktion (A)n_CH20H (A)n-CH2-X Halogeneringe If ° 2 .1 R2 _R1 R R os) <8) där Rl, R2, A, n och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats; R9 är en lägre alkylgrupp eller en grupp 10 15 20 25 30 35 _4e2iß4s med formeln --7 ; X är en ha- o / I logenatom.
I det ovannämnda Reaktionsschemat-XI kan reaktionen mellan föreningen (12) och föreningen (13) utföras under__ betingelser som är helt lika dem i esterifieringsreak- tionen mellan föreningen (la) eller (lb) och föreningen (4) i Reaktionsschemat-I.
Den sålunda genom esterifievringsreaktionen er- hållna föreningen (14) kan omvandlas till den motsva- rande föreningen (15) genom reduktion av föreningen (14). Vidare kan föreningen (15) även framställas direkt genom reduktion av föreningen (12). Dessa reduktioner kan utföras med användning av vanliga hydrogenerings- -reduktionsmedel. Beträffande hydrogenerings-reduktions- medlen som användes kan natriumborhydrid, litiumalumi- niumhydrid och diboran exemplifieras. Mängden av hydro- generings-reduktionsmedlet är vanligen minst en ekvi- molär mängd, företrädesvis 1 ekvimolär till 3 ggr den molära mängden därav i förhållande till mängden av före- ningen (12) eller (14). Ifràga om användning av litiumalu- miniumhydrid såsom hydrogenerings-reduktionsmede1 an- vändes företrädesvis samma viktsmängd av reduktionsmed- let som av föreningen (12) eller (14). Reduktionen ut- föres vanligen i ett lämpligt lösningsmedel, såsom vat- ten; en lägre alkohol, t ex metanol, etanol eller iso- propanol; en eter, t ex tetrahydrofuran, dietyleter eller diglym, vid ea -so till so°c, företrädesvis vid -30 till rumstemperatur, under ca 10 min till 5 h. När litiumaluminiumhydrid eller diboran användes såsom re- 10 l5 20 25 30 462 848 45 - duktionsmedel kan företrädesvis ett vattenfritt lösnings- medel, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller diglym användas.
Beträffande reaktionen avseende halogenering av föreningen (15) för framställning av föreningen (8) kan den utföras under reaktionsbetingelser som användes vid en vanlig halogeneringsreaktion, t ex genom att föreningen (15) bringas att reagera med ett halogene- ringsmedel i ett inert lösningsmedel eller utan lös- ningsmedel. \ Ifràga om halogeneringsmedlet som användes exem- plifieras halogenvätesyror, såsom klorvätesyra eller bromvätesyra; N,N-dietyl-l,2,2-triklorovinylamid, fos- forpentaklorid, fosforpentabromid, fosforoxiklorid eller tionylklorid. Exempel på inerta lösningsmedel som kan användas är en eter, såsom dioxan eller tetrahydrofu- ran; ett halogenerat kolväte, såsom kloroform, metylen- klorid eller koltetraklorid. Förhållandet mellan mäng- den av föreningen (15) och mängden av halogenerings- medlet kan vara minst en ekvimolär mängd, vanligen en överskottsmängd av den senare i förhållande till den förra. Reaktionen utföres vanligen vid rumstemperatur till ca l50°C, företrädesvis vid rumstemperatur till 80°C under ca l till 6 h.
Vissa av karboxylsyraföreningarna (12) och deras esterföreningar (l4) som användes såsom utgàngsmaterial i ovannämnda Reaktionsschema-XI inbegriper nya före- ningar, och dessa nya föreningar kan framställas genom förfaranden som visas i följande Reaktionsscheman-XII-XVI. p4e2 848 46 [Reaktionsschema-XII]. 10 cfio cHo n ,cooa \ coon” _____\7 ulíz 10 (18) N02 11112 in 2 N 0 R 32 R H (16) (17) (ma) io 15 20 25 30 35 lo är en väteatom där R2 är samma som ovan definierats; R eller en lägre alkylgrupp.
I ovannämnda Reaktionsschema-XII utföres reduk- tionen av nitrogruppen i föreningen (16) under betingel- ser som användes vid vanlig reduktion av nitrogrupp, t ex (a) genom en metod med användning av en katalytisk reduktionskatalysator i ett lämpligt inert lösnings- medel, eller (b) en metod med användning av en blandning av metall eller metallsalt och en syra, eller en metall eller ett metallsalt och en alkalimetallhydroxid, -sul- fid eller ammoniumsalt såsom reduktionsmedel, i ett inert lösningsmedel.
Beträffande genomförande av metoden (a) med använd- ning av den katalytiska reduktionen är exempel på det använda lösningsmedlet vatten; ättiksyra; alkoholer, såsom metanol, etanol, isopropanol, butanol och etylen- glykol; etrar, såsom dietyleter, dimetyleter, tetrahyd- rofuran, dioxan, monoglym och diglym; kolväten, såsom hexan och cyklohexan; estrar, såsom metylacetat, etyl- acetat och aprotiska lösningsmedel såsom N,N-dimetyl- formamid. Exempel på de katalytiska reduktionskatalysa- torerna, är palladium, palladium-svart, palladium-kol, platina, platinaoxid, kopparkromit och Raney-nickel. io 15 20 25 30 35 462 848 47 - _ Förhållandet mellan mängden av katalysatorn och mängden av föreningen (16) kan vara 0,02 till 1,00 ggr (viktsmässigt) mängden av den förra till den senare.
Reaktionen utföres vanligen vid -20 till l50°C, före- trädesvis vid OOC till ca rumstemperatur, under vät- gastryck av l till 10 atmosfärers tryck i ca 30 min till lO h. Ifall man använder en metod enligt (lb) kan man såsom reduktionšmedel använda en kombination av järn, zink, tenn eller stanni-klorid och en mineralsyra, såsom klorvätesyra eller svavelsyra; eller en kombi- _ nation av järn, ferrosulfat, zink eller tenn och en alkalimetallhydroxid, såsom natriumhydroxid, en sulfid, såsom ammoniumsulfid, ammoniakvatten eller ammoniumsalt, såsom ammoniumklorid. Beträffande det använda inerta lösningsmedlet kan vatten, ättiksyra, metanol, etanol och dioxan exemplifieras. Reaktionstemperaturen och reaktionstiden kan väljas i enlighet med den använda katalysatortypen, t ex när kombinationen är ferrosulfat och ammoniak-vatten användes utföres reduktionen lämp- ligen vid en temperatur av ca 50 till l50°C, under 30 min till lO h. Mängden av reduktionsmedel som användes är vanligen ca minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en ekvimolär mängd till 5 ggr den molära mängden i för- hållande till mängden av föreningen (16). Reaktionen mellan föreningen (l7) och föreningen (l8) kan utföras i närvaro av en basisk förening, i ett lämpligt lös- ningsmedel. Ifràga om den basiska föreningen kan en Oorganisk basisk förening, såsom natriumhydroxid, ka- liumkarbonat, natriumvätekarbonat, kaliumvätekarbonat, natriumhydrid, natriummetylat eller natriumetylat; eller en amin, såsom trietylamin, pyridin, a-pikolin, N,N- -dimetylanilin, N-metylmorfolin, piperidin eller pyr- rolidin användas. Beträffande det använda lösningsmedlet kan en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran, glym eller diglym; ett aromatiskt kolväte, såsom toluen eller xylen; lO 462å848 _ 48 . en lägre alkohol, såsom metanol, etanol eller isopro- panol; ett polärt lösningsmedel, såsom dimetylsulfoxid eller dimetylformamid användas. Reaktionen utföres vid rumstemperatur till l50°C, företrädesvis vid 60 till l20°C under ca l till 24 h. Förhållandet mellan mängden av föreningen (17) och mängden av föreningen (18) är inte specifikt begränsad, och vanligen användes en ekvi- molär mängd till en stor överskottsmängd, företrädesvis en ekvimolär till 5 ggr den molära mängden av den senare i förhållande till den förra.
[Reaktionsschema XIII] ï J cooH u ° . /” \\ Acylering | Hydrolys "O N *>o 5 N,<>0 2 H 2 ' 11 H R R con nz (20) (20a) (12a) 20 25 30 35 där R2 är samma som ovan definierats; och Rll är en lägre alkylgrupp.
Den i det ovan angivna Reaktionsschemat-XIII visade reaktionen utföres genom att föreningen (20) bringas att reagera med ett acyleringsmedel som representeras llcoxl eller (Rllco)2o [där är samma som ovan definierats; X1 är en halogenatom], av den allmänna formeln R Rll varpå den erhållna föreningen (20a) hydrolyseras för framställning av föreningen (l2a). Reaktionen mellan föreningen (20) och acyleringsmedlet som representeras av formeln RllCOXl eller (RllCO)20 utföres i närvaro eller frånvaro av en basisk förening. Beträffande den basiska föreningen som användes inbegriper exempel där- på alkalimetall eller såsom natriummetall eller kalium- 10 15 20 25 462 8% 49 _ metall; hydroxider, karbonater och vätekarbonater av idessa alkalimetaller; och aromatiska aminer, såsom pyri- din och piperidin. Reaktionen utföres i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel. Beträffande det använda lösningsmedlet inbegriper exempel därpå ketoner, såsom aceton och metyletylketon; etrar, såsom dietyleter och dioxan; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen och xylen; vatten; och pyridin.
Förhållandet mellan mängden av acyleringsmedlet som representeras av den allmänna formeln RllCOXl (Ru av den allmänna formeln (20) är minst en ekvimolär mängd elle; CO)2O och mängden av föreningen som representeras av den föregående i förhållande till den senare, och vanligen en ekvimolär till en stor överskottsmängd av _den föregående i förhållande till den senare. Reaktionen utföres vid en temperatur av O till ZOOOC, och utföres vanligen vid en temperatur av Oo till l50°C. Reaktionen är fullbordad på 0,5 till 10 h.
Beträffande reaktionen avseende hydrolys av före- ningen (20a) utföres den i vattenhaltigt lösningsmedel i närvaro av en hydrolyseringskatalysator, t ex hydroxid av alkalimetaller, såsom kaliumhydroxid och natriumhyd- roxid; alkalimetallföreningar, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat och natriumvätekarbonat, vid 50 till l50°C, företrädesvis vid 70 till lOO°C under ca 0,5 till 10 h. ,4s2“s4s 10 20 25 30 35 50 [Reaktionsschema-XIV] 0 II (A)n-c-cxzx 12 H-R (22) o H2 R1 (21) Hydrølys' H9-nu (13) n-coon ~(A)n-coon9 O 0 2 '1 ' (12b) (12c) 1 2 9 där R , R , R , A, n, X och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats; Rlz är en aromatisk aminrest.
I ovannämnda Reaktionsschema~XIV utföres reaktionen mellan föreningen (21) och den aromatiska aminen (22) i frånvaro eller närvaro av ett lämpligt lösningsmedel.
Ifråga om det använda lösningsmedlet kan vilket som helst inert lösningsmedel som inte påverkar reaktionen negativt användas, t ex ett halogenerat kolväte, såsom kloroform, metylenklorid, diklormetan eller koltetra- klorid; en eter, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan eller dimetoxietan; en alkohol, såsom metanol, lO 15 20 25 30 35 462 848, 51 - etanol, isopropanol eller butanol; en ester, såsom me- tylacetat, etylacetat; ett aprotiskt polärt lösnings- medel, såsom N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid eller hexametylfosforyltriamid. Beträffande den aromatiska aminen kan pyridin eller kinolin exemplifieras. Mängden av den använda aromatiska aminen är minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en stor överskottsmängd därav i förhållande till mängden av föreningen (21). Reaktionen utföres vid en temperatur av 50 till 200°C, företrä- desvis vid en temperatur av 70 till l50oC, under ca _ 3 till 10 h.
Hydrolys av den sålunda erhållna föreningen (23) utföres i vatten, i närvaro av en oorganisk basisk fö- rening, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, _vid rumstemperatur till l50°C, under l till 10 h.
Esterifieringen av föreningen (23) med föreningen (13) utföres i närvaro av en basisk förening, i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel. Beträffande det använda lösningsmedlet inbegriper exempel därpå ett halogenerat kolväte, såsom metylenklorid, kloroform eller dikloroetan; ett aromatiskt kolväte, såsom ben- sen, toluen eller xylen; en eter, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan eller dimetoxietan; eller ett aprotiskt polärt lösningsmedel, såsom N,N-dimety1form- amid, dimetylsulfoxid eller hexametylfosforyltriamid.
Beträffande den använda basiska katalysatorn inbegriper exempel därpå en organisk basisk förening, såsom tri- etylamin, trimetylamin, pyridin, dimetylanilin, N-metyl- morfolin, 4-dimetylaminopyridin, l,5-diazabicyklo[4,3,0]- nonen-5 (DBN), 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undeken-5 (DBU) eller 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO); eller en oorganisk basisk förening, såsom kaliumkarbonat, na- triumkarbonat, natriumvätekarbonat eller kaliumväte- karbonat.
Förhållandet mellan mängden av den basiska föreningen och mängden av föreningen (23) kan vara minst en ekvimo- 462 848 52 lär, företrädesvis en ekvimolär till 1,5 ggr den molära mängden av den föregående i förhållande till mängden av den senare. Förhållandet mellan mängden av föreningen (13) och mängden av föreningen (23) kan vara minst en 5 ekvimolär mängd, företrädesvis en stor överskottsmängd av den föregående i förhållande till mängden av den senare. Reaktionen utföres vanligen vid rumstemperatur till 1so°c, företrädesvis vid ea so till 1oo°c, under vanligen 30 min till lO h. 10 [Reaktionsschema-XV] 10 en ca coon ca en coo 10 Eiä;Ií 2 2 X'CÉ2C0X (25) eller líjjšsf/ 2 2 R \“ (X'cH2co)2- (26) x'cn co 2 (24) >~~ (27) _ cH2cH2cooR1° l Nltrerlng Cyklisering ----%----> NO: Hoøc N o ' H H°°° (28) (12d) 25 där Rlo och X är samma som ovan definierats; X' är en väteatom eller en halogenatom.
I ovan angivna Reaktionsschema-XV kallas reaktionen mellan föreningen (24) och föreningen (25) eller (26) 30 en Friedel-Crafts-reaktion, och den utföres vanligen i ett lämpligt lösningsmedel, i närvaro av en Lewis- -syra. Ifråga om det använda lösningsmedlet kan vilket som helst lösningsmedel som användes i denna typ av reaktion även fördelaktigt användas, och exempel därpå 35 inbegriper koldisulfid, nitrobensen, klorobensen, di- io 15 20 25 30 35 462 848 53 - 2 klormetan, dikloretan, trikloretan och koltetraklorid.
Beträffande den använda Lewis-syran kan vilken som helst Lewis-syra som användes i denna typ av reaktion även användas, och exempel därpå inbegriper aluminiumkloird, zinkklorid, järnklorid, tennklorid, bortribromid, bor- trifluorid och koncentrerad svavelsyra. Mängden av Lewis- -syra som användes kan bestämmas till vilken som helst mängd, och vanligen användes ca 2 till 6 ggr den molära mängden, företrädesvis 3 till 4 ggr den molära mängden i förhållande till mängden av föreningen (24). Förhål--a landet mellan mängden av föreningen (25) eller (26) och mängden av föreningen (24) är vanligen minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en ekvimolär till 3 ggr den molära mängden av den föregående i förhållande till den senare. Reaktionstemperaturen är vanligen -50 till l20°C, företrädesvis O till 70°C, och reaktionstiden varierar beroende på den typ av katalysator som använ- des och på reaktionstemperaturen, och den är vanligen 30 min till 24 h. Nitreringen av föreningen (27) som sålunda erhållits utföres under betingelser som är lika dem som användes vid vanlig nitrering av ett aromatiskt kolväte, exempelvis med användning av ett nitrerings- medel, i frànvaro eller närvaro av ett lämpligt inert lösningsmedel. Exempel på det inerta lösningsmedlet inbegriper ättiksyra, ättiksyraanhydrid och koncentrerad svavelsyra. Exempel på det använda nitreringsmedlet inbegriper rykande salpetersyra, koncentrerad svavel- syra, en blandad syra som består av svavelsyra och annan »syra (t ex svavelsyra, rykande salpetersyra, fosforsyra eller ättiksyraanhydrid), en blandning av ett alkali- metallnitrat, såsom kaliumnitrat, eller natriumnitrat med en mineralsyra, såsom svavelsyra. Mängden av nitre- ringsmedlet som användes är en ekvimolär eller större mängd, och vanligen användes en stor överskottsmängd i förhållande till mängden av föreningen (27). Reak- 10 15 20 25 30 g4e2's4s 54 tionen utföres företrädesvis vid -lO°C till rumstem- peratur, under 5 min till 4 h. Den sålunda erhållna föreningen (28) reduceras och cykliseras sedan för åstad- kommande av föreningen (l2d). Denna reaktion utföres under betingelsr som är lika dem vid reduktionsreaktionen av föreningen (l6) i Reaktionsschema-XI. När denna re- duktion utföres genom (a) en metod med användning av katalytisk reduktion är temperaturen företrädesvis O till 50°C, och reaktionen fortskrider fördelaktigt i närvaro av en basisk förening, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. När reduktionen utföres genom (b) en metod med användning av en blandning av metall eller metallsalt och en syra, utföres reaktionen van- ligen vid -so till loo°c under o,5 till lo h. Exempelvis när en blandning av stannoklorid och klorvätesyra an- vändes som reduktionsmedel kan reduktionen fördelaktigt' utföras vid ca -20 till 50°C. Mängden av reduktionsmedel som användes är minst en ekvimolär mängd, vanligen en ekvimolär till 3 ggr den molära mängden i förhållande till mängden av utgángsmaterialet. I enlighet med den ovannämnda reaktionen reduceras nitrogruppen i före- ningen (28) och samtidigt cykliseras föreningen (28) för erhållande av föreningen (l2d). Det bör noteras att när metoden (a) utföres med användning av den ka- talytiska katalysatorn förekommer det i vissa fall att karbonylgruppen reduceras till metylengrupp genom re- duktion och reaktionsbetingelserna kan noggrant utväljas i avsikt att undvika sådan oönskad omvandling av kar- bonylgruppen.
R 462 848 55 [Reaktionsschema-XVI] 10 coon1 o oR11 11 \\ R -ocH=cHcox (ao) \ / N o Ez H (31) COOR NH2 (29) 1o »coon 15 20 25 30 35 -där R , R \/ 2 10 ll , R Och X är samma som ovan definierats.
I ovannämnda Reaktionsschema-XVI utföres vanligen reaktionen mellan föreningen (29) och föreningen (30) i närvaro av ett dehydrohalogeneringsmedel, i frånvaro eller närvaro av ett lämpligt lösningsmedel. Beträffan- de dehydrohalogeneringsmedlet användes vanligen en ba- sisk förening, t ex en organisk basisk förening, såsom trietylamin, trimetylamin, pyridin, dimetylanilin, N-me- tylmorfolin, 4-dimetylaminopyridin, l,5-diazabicyklo- [4,3,0]nonen-5 (DBN), l,5-diazabicyklo[5,4,0]undeken-5 (DBU) eller 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO); en alkalimetallförening, såsom kaliumkarbonat, natrium- karbonat, kaliumvätekarbonat, natriumvätekarbonat, na- triumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kalium- hydrid; silverkarbonat; ett alkalimetallalkoholat, såsom natriummetylat eller natriumetylat. Föreningen (30) kan även användas som dehydrohalogeneringsmedel när den användes i en stor överskottsmängd. Beträffande y462's4s lo 15 20 25 30 35 56 _ det använda lösningsmedlet inbegriper exempel därpå ett halogenerat kolväte, såsom metylenklorid, kloroform eller dikloretan; ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen eller xylen; en eter, såsom dietyleter, tetra- hydrofuran eller dimetoxietan; en ester, såsom metyl- acetat, eller etylacetat; ett aprotiskt, polärt lös- ningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylsulfoxid eller hexametylfosforyltriamid; pyridin, aceton, acetonitril, vidare en alkohol, såsom metanol, etanol, propanol, butanol, 3-metoxi-1-butanol, etylcellosolv eller metyl- cellosolv; eller blandat lösningsmedel som består av två eller flera av lösningsmedlen.
Förhållandet mellan mängden av föreningen (29) och mängden av föreningen (30) är inte specifikt be- gränsad, och det kan väljas från ett vidsträckt område, vanligtvis användes minst en ekvimolär mängd, företrä- desvis en ekvimolär mängd till 5 ggr den molära mängden av den senare i förhållande till den förra. Reaktionen utföres i allmänhet vid -so till lao°c, företrädesvis ce o till lso°c, under 5 min till ao h.
Cykliseringsreaktionen av föreningen (31) utföres i frånvaro eller närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, i närvaro av en syra. Beträffande den använda syran så finns det inte någon specifik begränsning för valet av syran, varvid i allmänhet vanliga organiska eller organiska syror kan användas, t_ex klorvätesyra, brom- _ vätesyra, svavelsyra; en Lewis-syra, såsom aluminium- klorid, bortrifluorid eller titantetraklorid; en orga- nisk syra, såsom myrsyra, ättiksyra, etansulfonsyra, eller p-toluensulfonsyra. Bland dessa syror användes företrädesvis en oorganisk syra, såsom klorvätesyra, bromvätesyra eller svavelsyra. Mängden av den använda syran är inte specifikt begränsad, och i allmänhet an- vändes en ekvivalent viktsmängd, företrädesvis 10 till 50 ggr viktsmängden av syran i förhållande till mängden io 15 20 25 462 848 57 av föreningen (31). Ifråga om lösningsmedlet kan ett vanligt inert lösningsmedel användas, t ex vatten, en alkohol, såsom metanol, etanol eller propanol; en eter, såsom dioxan eller tetrahydrofuran; ett aromatiskt kol- väte, såsom bensen, toluen eller xylen; ett halogenerat kolväte, såsom metylenklorid, loroform eller koltet- raklorid, ett aprotiskt, polärt lösningsmedel, såsom aceton, dimetylsulfoxid, dimetylformamid eller hexame- tylfosforyltriamid, Bland dessa lösningsmedel är lägre alkoholer, etrar, vattenlösliga lösningsmedel, såsom aceton, dimetylsulfoxid, dimetylformamid och hexame- w tylfosforyltriamid föredragna.
Nämnda reaktion utföres vanligen vid O till lOO°C, företrädesvis vid rumstemperatur till 60oC, vanligen under ca 5 min till 6 h.
Föreningarna (l9a), (l9b), (l2a) till (l2d) kan även omvandlas till föreningarna (19) respektive (12) genom den alkyleringsmetod som visas i Reaktionsschema-V och genom den dehydrohalogeneringsreaktion eller reduk- tion som visas i Reaktionsschema-VI och IX.
Föreningen (15) som mellanprodukt och föreningen (8) i Reaktionsschema-XI samt föreningen (21) som ut- gángsmaterial i Reaktionsschema-XIV kan framställas i respektive fall genom förfaranden enligt följande Reaktionsscheman-XVII-XXI. g4e2"s4s . 58 [Reaktionsschema-XVII] _\~ X'CH2C=C \\\\ N “Qo »1 (X'cH2co)2c (26) (32) R >> där Rl, x, x' och kni-koibindningen mellan 3- och 4- -positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats. g Reaktionen mellan föreningen (32) och föreningen (25) eller (26) kan utföras under betingelser som är lika dem som visats i reaktionen mellan föreningen (24) och föreningen (25) eller (26) i Reaktionsschema-XV.
Reaktionen utföres vanligen vid 20 till l20°C, före- trädesvis vid 40 till 70°C, och reaktionstiden är i allmänhet 30 min till 24 h, beroende på typen av ut- gàngsmaterial och typen av katalysator.
[Reaktionsschema-XVIII] 12' (A)n-coon (A)n-Cao (A)n-cH on Reduktion lO 15 20 25 30 59 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan 12' definierats; och R är en väteatom, en lägre alkyl- 1 O* \,.-_____.. .___N _ 0%- Reaktionen för erhållande av föreningen (6) genom grupp eller en grupp med formeln reduktion av föreningen (34) utföres under betingelser som är lika dem som användes i reaktionen för erhål- _. lande av föreningen (l5) genom reduktion av föreningen (12) i Reaktionsschema-XI, och lika dem som användes i reaktionen för erhållande av föreningen (l") genom katalytisk reduktion av föreningen (l') i Reaktions- schema-III.
Olika förfaranden kan tillämpas för reduktion av föreningen (6) för erhållande av föreningen (15), exem- pelvis kan en reduktionsmetod med användning av hydro- generingsreaktionsmedel lämpligen tillämpas. Beträf- fande hydrogeneringsreduktionsmedlet inbegriper exem- pel därpå natriumaluminiumhydrid, litiumaluminiumtri- -tert-butoxialuminiumhydrid, diisobutylaluminiumhyd- rid, (l,l-dimetyl-l-diisopropylmetyl)borhydrid och nat- riumborhydrid.
Mängden av hydrogeneringsreduktionsmedel är van- ligen en ekvivalent viktsmängd i förhållande till mäng- den av föreningen (6). Reduktionsreaktionen utföres i ett lämpligt lösningsmedel, t ex dietyleter, tetra- hydrofuran eller diglym, vid -60° till 50°C, företrä- desvis vid -30 till rumstemperatur. Reaktionen fullbor- das på l0 min till 5 h. 462 848 W4e2"34s 60 [Reaktionsschema-XIX] caz-(Aß-cfizx (A>n-CH2X (Aïn-CHZX I \\ \\ C=O __¿> /, --ë> N// N Cl ä 0 R2 H 32 R2 (ss) 1 (36) (gb) där R2, A, n och X är samma som ovan definierats.
Cykliseringsreaktionen av föreningen (35) utföres under betingelser som är lika dem_som användes i den _cykliseringsreaktion av föreningen (10) som visas i Reaktionsschema-X. Vidare utföres reaktionen för er- hållande av föreningen (8b) från föreningen (36) under betingelser som är lika dem som användes i reaktionen för erhållande av föreningen (6a) frán föreningn (ll) i Reaktionsschema-X.
[Reaktionsschema-XX] CH CH X ca x I 3 1 2 2 0:0 Û=C \\?H2 . // I \ñH2 \\ Halogenering 1 H2 H2 H R2 H (37) (38) (as) 2 där R och X är samma som ovan definierats.
I ovannämnda Reaktionsschema utföres halogenerings- reaktionen av föreningen (37) i ett lämpligt lösnings- medel genom behandling av föreningen (37) med ett halo- 10 15 20 25 30 35 462 848 61 _ r generingsmedel. Beträffande det använda halogenerings- medlet inbegriper exempel därpå halogenmolekyler, såsom klor och brom; N-halogensuccinimider, såsom N-klorosuc- cinimid och N-bromosuccinimid; sulfurylklorid; koppar- halogenider, såsom kopparklorid och kopparbromid. Be- träffande det använda lösningsmedlet inbegriper exempel därpå halogenerade kolväten, såsom diklorometan, di- kloroetan, kloroform och koltetraklorid; etrar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan; samt ättiksyra.
Förhållandet mellan mängden av halogeneringsmedel _ till mängden av föreningen (37) är en ekvimolär mängd till en stor överskottsmängd, företrädesvis en ekvimolär mängd till l,2 ggr den molära mängden av den föregående.
Reaktionen utföres vanligen vid OÉC till ca lösnings- _medlets kokpunkt, företrädesvis vid rumstemperatur till 4o°c. Reaktionen är vanligen fullbordad på l till lo h.
Reaktionen kan utföras med användning av en peroxid, såsom bensoylperoxid eller väteperoxid som reaktions- initiator. 1 Reaktionen för erhållande av föreningen (80) genom cyklisering av föreningen (38) kan utföras i ett lämp- ligt lösningsmedel, i närvaro av ett kondenseringsmedel.
Ifråga om det använda kondenseringsmedlet inbe- griper exempel därpå Lewis-syror, såsom fosforpentoxid, fluorväte, svavelsyra, polyfosforsyror, aluminiumklorid och zinkklorid. Ifråga om det använda lösningsmedlet inbegriper exempel därpå, halogenerade kolväten, såsom kloroform, diklorometan och l,2-dikloroetan; etrar, såsom dietyleter och dioxan; aromatiska kolväten, såsom nitrobensen och klorobensen. Förhållandet mellan mäng- den av föreningen (38) och mängden av kondenseringsmed- let är inte specifikt begränsad, och vanligen använ- des en ekvimolär mängd till 10 ggr den molära mängden, företrädesvis 3 till 10 ggr den molära mängden av den senare i förhållande till den förra. Reaktionen utföres _4e2 848 62 i allmänhet vid 50 till 250°C, företrädesvis 70 till 20000, under 20 min till ca 6 h.
[Reaktionsschema-XXI] (A)n -cazx (A)n-CH OR < B15-OH (39)\g( ,/ I “=_ I 13 15 >' l5¿>jl\ _ - N o f (15) zo där R1, R2, X och kol-kolbinaningen mellan 3- och 4-pe- sitionerna i karbostyrilskelettet är samma gom ovan definierats; och RI3 är en lägre alkanoylgrupp.
I ovannämnda Reaktionsschema utföres reaktionen mellan föreningen (8) och föreningen (39) företrädes- 25 vis genom användning av en basisk förening såsom de- å hydrohalogeneringsmedel, i ett lämpligt lösningsmedel, vid rumstemperatur till 200°C, företrädesvis vid rums- temperatur till 1so°c, under flere rimmar till 15 h.
Beträffande det använda lösningsmedlet inbegriper exem- 30 pel därpå lägre alkoholer, såsom metanol, etanol och isopropanol; etrar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan, etylenglykolmonoetyleter och dietylenglykol- dimetyleter; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen och xylen; ketoner, såsom aceton och metyletylketon; 35 polära lösningsmedel, såsom dimetylformamid; dimetyl- 10 15 20 25 30 35 462 843 63 - . sulfoxid, hexametylfosforyltriamid och ättiksyraanhyd- rid. Beträffande de använda basiska föreningarna inbe- griper exempel därpå i oorganiska basiska föreningar, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumvätekarbonat, kaliumvätekarbonat och silverkarbonat; alkalimetaller, såsom natrium och kalium; natriumamid; natriumhydrid; alkalimetallalko- holater, såsom natriummetylat, natriumetylat och ka- liumetylat, tertiära aminer, såsom trietylamin, tri- propylamin, pyridin, kinolin, N,N-dimetylanilin och _ N-metylmorfolin. I ovannämnda reaktion kan en alkali- metalljodid, såsom kaliumjodid eller natriumjodid, an- vändas som reaktionsaccelerator.
Förhållandet mellan mängden av föreningen (8) och _mängden av föreningen (39) är inte specifikt begränsad, ' och i allmänhet användes minst en ekvimolär mängd, före- trädesvis 1 till 5 ggr den molära mängden av den senare i förhållande till den förra.
Den sålunda erhållna föreningen (40) hydrolyseras för erhållande av föreningen (15). Nämnda hydrolyse- ringsreaktion utföres i närvaro av en halogenvätesyra, såsom klorvätesyra, eller bromvätesyra; en mineralsy- ra, såsom svavelsyra eller fosforsyra; en alkalimetall- hydroxid, såsom natriumhydroxid, alkalimetallkarbonat, såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat; ett alkali- metallvätekarbonat, såsom natriumvätekarbonat, vanligen vid 50 till l50°C, företrädesvis vid 70 till lOO°C, under 3 till 24 h och under upphettningsbetingelser.
Föreningarna (15) och (8) kan även omvandlas till andra typer av föreningar med formlerna (15) och (8) genom förfaranden enligt N-alkyleringsförfarandet som visas i Reaktionsschema-V och -XVIII och enligt dehyd- rogeneringsförfarandet samt reduktionsförfarandet som visas i Reaktionsschema-VI och -IX.
Föreningen med den allmänna formeln (12) i Reak- tionsschema-XI kan även framställas genom ett förfa- 462 848 64 rande såsom exempelvis enligt följande Reaktionssche- na-XXII. , [Reaktionsschema-XXII] (A) -x cooa1“ (A) -cH”Co°R1h n' / n \cooH1” H2C\cooa1” (42) >' É 0 = Û na R1 (#1) R2 R1 (#3) ~ V MGN (LI-Ä) Hydrolys (A)n,-cflzcoøfi där Rl, Rz, A, X och kol-kolbidningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats; RM är en lägre alkylgrupp; n' är l.
Reaktionen mellan föreningen med den allmänna for- meln (41) och föreningen med den allmänna formeln (42) kan utföras under betingelser som är lika dem som an- lO 15 20 25 30 462 848m 65 _ vändes i reaktionen mellan föreningen med den allmänna formeln (8) och föreningen med den allmänna formeln (9). ' Hydrolys av föreningen med den allmänna formeln (43) kan utföras under betingelser som är lika dem som användes vid hydrolys av föreningen med den allmänna formeln (2).
Reaktionen mellan föreningen med den allmänna for- meln (41) och en metallcyanid med den allmänna formeln (44) utföres i ett lämpligt lösningsmedel. Beträffan- de metallcyaniden med den allmänna formeln (44) inbe- griper exempel därpå kaliumcyanid, natriumcyanid, sil- vercyanid, kopparcyanid och kalciumcyanid. Ifråga om det använda lösningsmedlet inbegriper exempel därpå _vatten; lägre alkoholer, såsom metanol, etanol och iso- propanol; samt blandade lösningsmedel av vatten och dessa alkoholer. Mängden av metallcyanid med den all- männa formeln (44) som användes är minst en ekvimolär mängd, företrädesvis l till 1,5 ggr den molära mäng- den i förhållande till mängden av föreningen med den allmänna formeln (41). Reaktionen utföres vanligen vid rumstemperatur till l50°C, företrädesvis vid ca 50 till 12o°c, under ao min till io n.
Hydrolys av föreningen med den allmänna formeln (45) kan utföras under betingelser som är lika dem som användes vid hydrolys av föreningen med den allmänna formeln (2).
En förening av karbostyrilderivaten enligt förelig- gande uppfinning kan även framställas genom ett förfa- rande som visas i följande Reaktionsschema-XXIII. 4.62' 848 65 [Reaktionsschema~$XIII] l 2 där R°, R , R , R4' 14 , R , A, n', X' och kol-kolbind- ningen mellan 3- Och 4-positionerna i karbostyrilske- 20 lettet är samma som ovan definierats.
Reaktionen mellan föreningen med den allmänna for- meln (41) och föreningen med den allmänna formeln (46) kan utföras under betingelser som är lika dem som an- vändes i reaktionen mellan föreningen med den allmänna 25 formeln (8) och föreningen med den allmänna formeln (9)- Hydrolys av föreningen med den allmänna formeln (47) kan utföras under betingelser som är lika dem som användes vid hydrolys av föreningen med den allmänna 30 formeln (2).
Reaktionen mellan föreningen med den allmänna for- meln (48) och föreningen med den allmänna formeln (49) kan utföras i frånvaro eller närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, i närvaro av en basisk förening. Beträf- 35 fande det använda lösningsmedlet inbegriper exempel därpå etrar, såsom dioxan, tetrahydrofuran, etylengly- lO 15 20 25 30 35 462 848 67 kol, dimetyleter och dietyleter; aromatiska kolväten, säsom bensen, toluen och xylen; lägre alkoholer, såsom metanol, etanol och isopropanol; polära lösningsmedel, såsom dimetylsulfoxid och dimetylformamid, hexametyl- fosforyltriamid och aceton. Ifråga om de använda basiska föreningarna inbegriper exempel därpå oorganiska basiska föreningar, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, ka- liumvätekarbonat, natriumvätekarbonat, kaliumhydroxid, natriumhydroxid, natriumamid och natriumhydrid; orga- niska basiska föreningar, såsom trietylamin, tripro- pylamin, pyridin och kinolin. x Reaktionen utföres vanligen vid rumstemperatur till 200°C, företrädesvis vid rumstemperatur till l50°C, under l till 30 h.
Reaktionen kan lämpligen påskyndas genom tillsätt- .ning av alkalimetalljodid, såsom kaliumjodid eller na- triumjodid; eller hexametylfosforyltriamid som reak- tionsaccelerator.
Mängden av föreningen med den allmänna formeln (49) som användes kan i allmänhet vara en ekvimolär mängd till en överskottsmängd, företrädesvis en ekvi- molär till 5 ggr den molära mängden till mängden av föreningen med den allmänna formeln (48).
Genom utförande av reaktioner som ökar kolantalet i ovannämnda Reaktionsschema-XI [(12) eller (14) --> (15) --> (8)] och Reaktionsschema-XXII [(41) --> (43) --> (l2e) eller (41) --> (45) --> (l2f)] ett fler- tal upprepade gånger, kan det önskade karbostyrilderi- vatet som representeras av den allmänna formeln ,4e2"s4s 10 15 20 25 30 35 68 A, n', X och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats, framställas med det förutbestämda antalet kolatomer. där Rl, Rz, Karbostyrilderivat enligt föreliggande uppfinning är användbara som anti-peptisk ulcus-medel, och de kan användas som vanliga preparationer i form av farmaceu- tiska kompositioner tillsammans med vanliga farmaceu- tiskt acceptabla bärare. Exempel på farmaceutiskt accep- tabla bärare som användes beror på den önskade formen \ av farmaceutiska kompositioner som inbegriper spädmedel eller konstituenter, såsom fyllmedel, spädmedel, binde- medel, vätmedel, sönderdelningsmedel, ytaktiva medel och smörjmedel.
Ingen särskild begränsning göres av administrerings- 'enhetsformerna och kompositionerna kan väljas bland vilka som helst önskade enhetsformer, inkluderande tab- letter, piller, pulver, drycker, suspensioner, emul- sioner, granuler, kapslar, suppositorier och injektions- lösningar (lösningar, suspensioner och liknande).
För ändamålet att forma till tabletter kan även bärare som vanligen användes på detta område utnytt- jas, t ex konstituenter, såsom laktos, sackaros, na- triumklorid, glukos, urea, stärkelse, kalciumkarbonat, kaolin, kristallin cellulosa, kiselsyra och liknande; bindemedel, såsom vatten, etanol, propanol, enkel sirap, glukoslösning, stärkelselösning, gelatinlösning, kar- boximetylcellulosa, schellack, metylcellulosa, kalcium- fosfat och polyvinylpyrrolidon; sönderdelningsmedel, såsom torkad stärkelse, natriumalginat, agar-agar-pul- ver, laminaliapulver, natriumvätekarbonat, kalciumkar- bonat, estrar av polyoxietylensorbitanfettsyror, na- triumlaurylsulfat, monoglycerid av stearinsyra, stär- kelse och laktos; sönderdelningsinhibitorer, såsom sacka- ros, stearin, kokosnötsmör och hydrogenerade oljor; U1 lO 20 25 30 35 462 848 69 g absorptionsacceleratorer, såsom kvaternära ammoniumbaser och natriumlaurylsulfat; vätmedel, såsom glycerin och stärkelse; adsorberingsmedel, såsom stärkelse,-laktos, kaolin, bentonit och kolloidal kiselsyra; samt smörj- medel, såsom renat talk, stearinsyrasalter, borsyrapul- ver och polyetylenglykoler.
Ifråga om framställning av tabletter kan de dess- utom överdras med vanliga överdragsmaterial för att F göra dem till tabletter överdragna med socker, tabletter överdragna med gelatinfilm, tabletter överdragna med tarmöverdrag, tabletter överdragna med filmer eller tvåskiktstabletter samt filerskiktstabletter.
För ändamålet att forma till piller kan vilken som helst bärare som är känd och vidsträckt användes på detta område användas, t ex konstituenter, såsom glukos, laktos, stärkelse, kokosnötsmör, hydrogenerade vegetabiliska oljor, kaolin och talk; bindemedel såsom pulvriserat gummi arabicum, pulvriserat dragantgummi, gelatin och etanol; sönderdelningsmedel, såsom laminaria och agar-agar.
För ändamålet att forma till suppositorier kan bärare som är kända och vidsträckt använda på detta område även användas, t ex inbegripes polyetylengly- koler, kokosnötssmör, högre alkoholer, estrar av högre alkoholer, gelatin och semisyntetiserade glycerider.
För ändamålet att framställa injektionspreparat steriliseras lösningar och suspensioner och de är före- trädesvis isotoniska med blodet. Vid framställning av injektionspreparat i form av lösningar, emulsioner och suspensioner kan vilken som helst bärare som är känd och vidsträckt använd på detta område även användas, t ex vatten, etylalkohol, propylenglykol, etoxylerad isostearylalkohol, polyoxietylerad isostearylalkohol och polyoxietylensorbitanfettsyraestrar. I dessa fall kan adekvata mängder av natriumklorid, glukos eller _4e2is4s 10 l5 20 25 30 35 70 glycerin sättas till de önskade injektionspreparaten för att göra dem isotoniska. Därtill kan även vanligai lösningsmedel, buffertar och analgetiska medel till- sättas, vidare kan färggivande material, konserverings- medel, parfymer, smakämnen, sötningsmedel och andra läkemedel sättas i de önskade preparaten, om så är nöd- vändigt.
Mängden av karbostyrilderivat enligt uppfinningen som skall ingå i anti-peptisk ulcus-kompositionen enligt föreliggande uppfinning är inte specifikt begränsad och kan lämpligen väljas från ett vidsträckt område, och vanligen l till 70 vikt%, företrädesvis 5 till 50 vikt% av hela kompositionen.
Anti-peptisk ulcus-medel enligt föreliggande upp- finning kan användas i olika preparatformer beroende på ålder, skillnader ifråga om kön, graden av symptom och andra tillstånd utan någon begränsning. Exempelvis tabletter, piller, lösningar, suspensioner, emulsioner, granuler och kapslar administreras oralt; injektions- preparat administreras intravenöst ensamma eller ad- ministreras blandade med vanliga injektions-transfu- sionslösningar, såsom glukoslösningar och aminosyra- lösningar; om så är nödvändigt. Injektionspreparaten administreras ensamma intramuskulärt, intrakutant, sub- kutant eller intraperitonealt; suppositorier admini- streras i rektum. _ Dosen av föreliggande anti-peptisk ulcus-medel kan lämpligt väljas i enlighet med användningen, pa- tientens ålder, kön och andra tillstànd samt graden av symptom, och i allmänhet innehåller de farmaceutiska kompositionerna 0,6 till 50 mg/kg kroppsvikt per dygn av karbostyrilderivatet enligt den allmänna formeln (l) eller dess salt. Vidare kan den aktiva ingrediensen innehålla 10 till 1000 mg i enhetsformen som admini- streras. 10 15 20 25 30 35 462 848 71 _ g Föreliggande uppfinning kommer att förklaras mera specifikt mea hjälp av följande exempel, där framställ- ningen av föreningarna som skall användas sàsom utgångs- material visas i Referensexemplen och framställningen av målföreningarna visas som Exempel.
Referensexempel l lOO g m-aminobensoesyra suspenderades i l liter eter, varpå 44,6 g B-etoxiakrylylklorid sattes droppvis till lösningen vid rumstemperatur under omröringsbe- tingelser. Denna reaktionsblandning hölls vid 40°C i 5 h, varpå den i reaktionsblandningen bildade fällningen uppsamlades genom filtrering. Kristallerna tvättades med vatten 3 ggr, torkades och omkristalliserades ur metanol för att ge 60 g m-karboxi-N-(ß-etoxiakryloyl)- anilin i form av färglösa bomullslika kristaller. Smp: 2oo,5-2ø2,o°c.
Referensexempel 2 En blandning av 50 g metyl-3-fenylpropionat, 51,6 9 kloroacetylklorid och 250 ml diklorometan kyldes till o°c. Blananingen emröraee vid o till lo°c een 122 g aluminiumklorid sattes portionsvis till blandningen.
Reaktionsblandningen omrördes sedan vid rumstemperatur i 2 h. Reaktionsblandningen fick stå över natten, varpå reaktionsblandningen hälldes i en blandning av is-kon- centrerad klorvätesyra och extraherades med kloroform.
Kloroformskiktet tvättades med vatten och torkades, ' varpå kloroformen avlägsnades från reaktionsblandningen genom destillation. Den sålunda erhållna återstoden kristalliserades genom tillsättning av isopropyleter, och de bildade kristallerna uppsamlades genom filtre- ring, varpå de omkristalliserades ur etanol för att ge 53,4 g metyl-3-(4-kloroacetylfenyl)propionat i form av nàllika kristaller. smp= 9o,o-92,o°c.
Referensexempel 3 36,26 g metyl-3-(4-kloroacetylfenyl)propionat löstes i 300 ml koncentrerad svavelsyra, varpå 20,9 g rykande lO 15 20 25 30 35 ,4e2's4s 72 salpetersyra (d=l,52) droppvis sattes därtill under iskvlda betingelser och omröring. Reaktionsblandningen Omrördes vidare vid rumstemperatur i 3 h, varpå den hälldes i isvatten och extraherades med kloroform. Kloro- formskiktet tvättades med vatten, torkades och kloro- formen avlägsnades genom destillation. ben sålunda er- hållna återstoden renades genom silikagelkolonnkroma- tografi, varpå den kristalliserades genom tillsättning av eter. De bildade kristallerna uppsamlades genom filtre- ring och omkristalliserades ur metanol för att ge 26,7 g metyl-3-(4-karboxi-2-nitrofenyl)propionat i form av \ ljusgula, prismalika kristaller. Smp: 120-l22,OOC.
Referensexempel 4 Till en lösning som innehöll 467 g kloroacetyl- klorid i 400 ml diklormetan sattes 735 g aluminiumklorid med l/3 per gång vid en temperatur under 3000 under omröringsbetingelser. Därpå tillsattes därtill 200 g karbostyril vid samma temperatur under omröringsbetingel- ser. Reaktionsblandningen återflödeskokades i 6 h, varpå reaktionsblandningen hälldes i en blandning av is-kon- centrerad klorvätesyra och de bildade kristallerna upp- samlades genom filtrering. Kristallerna tvättades med metanol, och sedan med het metanol för att ge 153 g 6-kloroacetylkarbostyril. Moderluten koncentrerades till torrhet och den erhållna återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografi, varpå den omkristallise- rades ur metanol för att ge 35,41 g 8-kloroacetylkarbo- styrii 1 form av ljusguia kristaller. smp= 177,5-179,o°c.
Referensexempel 5 30 g 8-kloroacetylkarbostyril blandades med 300 ml pyridin och denna blandning upphettades vid 80-90°C i 2,5 h under omröringsbetingelser. Reaktionsblandningen iskyldes och de sålunda utfällda kristallerna uppsam- lades genom filtrering, tvättades med eter och omkristal- UI 10 15 20 25 30 35 462 848 73 _ liserades ur metanol för att ge 40,85 g 8-(a-pyridi- 'niumacetyl)karbostyril.klorid i form av färglösa, nål- lika kristaller. Smp: 261,5-264,0OC (sönderdelning).
Referensexemgel 6 Till en lösning som innehöll 29,5 g metyl-m-ami- nobensoat i 300 ml dietyleter sattes droppvis ll,53 g ß-etoxiakrylsyraklorid vid 17-27°C under omröringsbe- tingelser. Efter det att tillsättningen var avslutad omrördes reaktionsblandningen vidare vid rumstemperatur i l h, varpå de sålunda utfällda kristallerna uppsam- _ lades genom filtrering. Kristallerna tvättades med eter, och de råa kristallerna löstes i kloroform, varpå klo- roformlösningen tvättades med 0,5n klorvätesyra, en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och en mät- tad vattenlösning av natriumklorid. Kloroformlösningen torkades och kloroformen avlägsnades sedan genom destil- lation, varpå den sålunda erhållna återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografi, och efter omkristal- lisation ur metanol erhölls 13,63 g m-metoxikarbonyl- -N-(ß-etoxiakryloyl)anilin i form av färglösa, pris- mallka kristaller. smp: los-llo°c.
Referensexemgel 7 (a) 60 g 6-(a-kloroacetyl)karbostyril suspenderades i 0,5 kg pyridin, varpå denna suspension omrördes vid en temperatur av 80-9000 i 2 h, och omrördes vidare under iskylningsbetingelser i l_h. De sålunda utfällda _ kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkri- stalliserades ur metanol för att ge 70 g 6-(d-pyridi- nium)karbostyrilklorid-semihydrat i form av färglösa, nållika kristaller. smp; över 3oo°c. (b) 69,7 g 6-(a-pyridiniumacetyl)karbostyrilklorid och 65 g natriumhydroxid löstes i 0,6 liter vatten, och denna lösning omrördes vid 60-70°C i 3 h. Sedan justerades reaktionsblandningens pH till ca pH 2 genom tillsättning av en koncentrerad klorvätesyra. De sålunda 10 15 20 25 30 25 4 6 2 ' 8 4 8 ' 74 A g utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur dimetylformamid för att ge 41,4 g 6-karboxikarbostyril i form av en ljusbrun, pulverformig produkt. smp; över 3oo°c.
Referensexempel 8 Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i Referensexempel 7 och genom användning av ett lämpligt utgångsmaterial erhölls följande föreningar. 6-karboxi-3,4-dihydrokarbostyril Ljusgul, pulverformig produkt (ur dimetylformamid) smp= över 3oo°c 8-karboxikarbostyril \ Färglösa, nållika kristaller (ur metanol-kloroform) Smp: över 320°C. _ NMR (dimetylsulfoxid) 6,57 (d, J = 9,5 Hz, l H),. 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,94 (d, d, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, l H), 7,98 (d, J = 9,5 Hz, l H), 8,14 (d, d, J = 8,0 Hz, l,5 Hz, l H).
Referensexempel 9 10 g 6-karboxi-3,4-dihydrokarbostyril och 6,0 g N-hydroxisuccinimid suspenderades i 200 ml dioxan. Sedan tillsattes droppvis en lösning som innehöll 12,4 g di- cyklohexylkarbodiimid i 50 ml dioxan under iskylnings- betingelser och under omröring. Reaktionsblandningen omrördes vidare i 4 h vid 9000. Efter det att reaktionen var avslutad fick reaktionsblandningen stå för att kall- na vid rumstemperatur, och de utfällda kristallerna avlägsnades genom filtrering, varpå det erhållna filtra- tet koncentrerades till torrhet. Återstoden omkristal- liserades ur dimetylformamid-etanol för att ge 10,8 g succinimid-3,4-dihydrokarbostyril-6-karboxylat i form av färglösa, flinglika kristaller. Smp: 234,5-23600.
Referensexempel 10 8 g m-karboxi-N-(ß-etoxiakryloyl)anilin sattes till 80 ml koncentrerad svavelsyra, varpå blandningen 10 20 25 30 35_ 75 omrördes vid rumstemperatur i 2 h och sedan vid 50°C -iul h. Reaktionsblandningen hälldes i isvatten och den resulterande blandningens pH justerades till pH 3-4 genom tillsättning av lOn-natriumhydroxid-vattenlösning.
De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur dimetylformamid för att ge 4,26 g 5-karboxikarbostyril i form av en ljusgul, pul- verformig produkt. Smp: över 32OOC.
NMR (DMSO) 6,58 (d, J = 9,5 Hz, l H), 7,40-7,80 (m, 3 H), 8,69 (d, J = 9,5 Hz, l H).
Referensexempel ll 5 g metyl-3-(4-karboxi-2-nitrofenyl)propionat, 8,87 ml 2,226n natriumhydroxid-metanollösning, 100 ml metanol och l g 5%-Pd-C (50% i vatten) sammanblandades väl och denna blandning reducerades katalytiskt vid 'en normal temperatur under ett normalt tryëk. Sedan avlägsnades katalysatorn från reaktionsblandningen genom filtrering och filtratets pH justerades till ca pH=l genom tillsättning av koncentrerad klorvätesyra. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur metanol för att ge 3,62 g 7-kar- boxi-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa, nål- iika kristaller. smp= över 32o°c.
NMR (DMSO) 2,33-2,60 (m, 2 H), 2,77-3,05 (m, 2 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, l H), 7,38-7,53 (m, 2 H), 10,15 (s, l H).
Referensexempel l2 10 g m-metoxikarbonyl-N-(ß-etoxiakryloyl)anilin sattes så småningom till 100 ml koncentrerad svavel- syra, varpå denna blandning omrördes vid rumstempera- tur i 2 h och sedan vid 4500 i 4 h. Reaktionsblandningen hälldes i isvatten och de utfällda kristallerna upp- samlades genom filtrering samt tvättades med vatten.
De sålunda erhållna råa kristallerna omkristallisera- des ur metanol-kloroform för att ge 6,97 g 5-metoxikar- 462 848 ,4s2ls4s 10 15 20 25 30 ' ss 76 bonyi-karbøstyrii. smp= 277,5-279,ø°c.
Referensexemgel 13 2 g 5-karboxikarbostyril suspenderades i 30 ml vatten, varpå lOn natriumhydroxid-vattenlösning till- sattes för att upplösa kristallerna. Till denna lös- ning sattes 500 mg av l0% platina-kol och denna bland- ning reducerades katalytiskt med vätgas under betingel- ser av 3-4 kp/Cmz vid 70°C. Efter avslutad reaktion avlägsnades katalysatorn från reaktionsblandningen genom filtrering, varpå filtratets pH justerades till ca pH=l genom tillsättning av koncentrerad klorvätesyra. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur metanol för att ge 820 mg 5-kar- boxi-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa, nàllika kristaller. smp= 309-311°c.
Referensexempel 14 2 g 5-karboxikarbostyril suspenderades i 100 ml metanol och klorvätegas mättades genom bubbling i sus- pensionen, varpå reaktionsblandningen återflödeskokades i 3 h. Reaktionsblandningen koncentrerades till hälften av dess ursprungliga volym och de utfällda kristaller- I na uppsamlades genom filtrering. Kristallerna renades genom silikagelkolonnkromatografi och omkristallisera- des ur metanol-kloroform för att ge 230 mg 5-metoxi-kar- bonylkarbostyril i form av en färglös, pulveraktig pro- dukt. smp= 277,5-279°c.
Referensexempel l5 2 g 8-(a-pyridiniumacetyl)karbostyrilklorid löstes i 20 ml metanol och l,Ol g DBU (1,5-diazabicyklo[5,4,0]- undekan-5) och âterflödeskokades i l h. Reaktionsbland- ningen koncentrerades till torrhet och till återstoden sattes vatten, kloroform och ln klorvätesyra. Kloro- formskiktet tvättades med vatten, en mättad natrium- vätekarbonat-vattenlösning och en mättad natriumklorid- -vattenlösning i nämnd ordning samt torkades. Kloro- \ lO 15 20 25 30 35 462 848 77 - r formen avlägsnades genom destillation och den sålunda, erhållna återstoden renades genom silikagelkolonnkro- matografi, varpå den omkristalliserades ur metanol för att ge 130 g 8-metoxikarbonylkarbostyril i form av färg- lösa, nallika kristaller. smp= l4o-l42°c.
Referensexempel 16 34 g 3-formylkarbostyril suspenderades i 800 ml metanol, varpå 7,4 g natriumborhydrid sattes gradvis därtill under iskylningsbetingelser och omröring. Reak- tionsblandningen omrördes vidare under iskylning i 3 h._ De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur metanol för att ge 33,2 g 3-hydroximetylkarbostyril i form av färglösa, prisma- lika kristaller. smp= 238-239,5°c.
Referensexempel l7 16 g litiumaluminiumhydrid suspenderades i 200 ml torr tetrahydrofuran, varpå l6 9 3-metoxikarbonylkarbo- styril sattes därtill vid rumstemperatur under omröring.
Reaktionsblandningen omrördes vidare i 5 h vid rumstem- peratur. överskottet litiumaluminiumhydrid i reaktions- blandningen sönderdelades genom droppvis tillsättning av etylacetat. Vidare tillsattes vatten till reaktions- blandningen och den koncentrerades under reducerat tryck för att ge återstod. Till återstoden sattes en utspädd svavelsyra och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering samt omkristalliserades ur metanol för att ge 3,7 g 3-hydroximetylkarbostyril i form av färglösa, prismalika kristaller. smp= 238-239,s°C.
Referensexempel 18-23 Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i Referensexemplen 16 och 17 och med användning av ett lämpligt utgàngsmaterial framställdes föreningar som visas i tabell 1 enligt följande. f Hocnz- (A) n 462848 78 |~=u~=u| m.~>H| o>~ m.«-|m.H- m.~>~|m.m>H m.«>~ | ~>~ Hocuflw Hfifim coaøo< Euowou |oflx|fiocoøo2 cuxwsn 1 m.mo~|m.:°H »»u«@uufl>»u 1 »mä I wmfl =°«@°< :_<. Auov H0voEmmc«:mw4 ßxcsßflfiwew uøfifiuflmfiux uzflflusmfinm .u==~nm=fi4 m=fl=w=flnH~nn== 4 = = uøfl nfiufinflux uxfifi ufløn .ummflmnwm mcflcucflßfløxcu « = = umfl nfluflmflux uxfifl _ |H«= .omwfimflmm m=«=u=«ßH@x=m w = = una lfludmflux uxflfl una: .ummflmumm m=«=u=«nH@@n== « : = umfl lflußmfiux oxflfius |m«»ß .nmwfimuwl m=«=u=fl@~@1=w n = = usa ldöflmflüx Oxflfi 0 |H@= .uH=mm=fi4 m=«=w=«@H@@@=Q n =uo|« = QIIIC ll euøßflfiufimfluz u=-=°fl« =°<=u» _<.| wa Am nflmoaue :oo nn cufifløxovflm cufiflms mcflc umm :ouvumoa |u=«n~°x|~ox |m=n««=»fl»@@=m a 44um MN NN AN ON ma ma fiømeoxo uucmuomcm lO 15 20 25 30 462 848 79 . _ Referensexempel 24 Z Till 5 g 3-hydroximetylkarbostyril sattes 50 mll 47% bromvätesyra, och blandningen omrördes vid 70-80oC i 3 h. Efter kylning av reaktionsblandningen uppsamlades de utfällda kristallerna genom filtrering och omkristal- liserades ur metanol för att ge 6 g 3-bromometylkar- bostyril i form av färglösa, nållika kristaller. Smp: 218,5-219°c (sönaeraeining).
Referensexempel 25_ 3 g 3-hydroximetylkarbostyril suspenderades i 100 ml kloroform, varpå en lösning som innehöll 2 g tionyl- klorid i 20 ml kloroform tillsattes droppvis därtill vid rumstemperatur under omröringsbetingelser. Reak- tionsblandningen omrördes vidare vid rumstemperatur i l h. Reaktionsblandningen koncentrerades under re- ducerat tryck och den erhållna återstoden omkristal- liserades ur metanol för att ge 2,9 g 3-klorometylkar- bostyril i form av färglösa, nållika kristaller. Smp: 204-2o5°c. ' Referensexempel 26 2,8 g 2-kloro-3-klorometylkinolin löstes i 30 ml ättiksyra och lösningen återflödeskokades i 2 h. Reak- tionsblandningen hälldes i vatten och de utfällda kri- stallerna uppsamlades genom filtrering, varpå de om- kristalliserades ur metanol för att ge 2,1 g 3-kloro- metylkarbostyril i form av färglösa, nållika kristal- ler. smp= 204-2os°c.
Referensexempel 27-40_ Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i Referensexemplen 24-26 och med användning av ett lämpligt utgångsmaterial framställdes föreningar som visas i tabell 2 enligt följande. xcH2-(A)n 4e2's4s 80 ._mw»°+. \ Amcflcflmv lumficmm. 1 w.oww1 www Hocuww 1 www 1 www wocuww Amcflcflofi luowcmm 1 www 1 www =ow~0< Euomou 1 www 1 www 1°~¥1Ho=uw@: Enomou 1 www 1 www 1oww1Ho=ow@= .cuxos 1 w.o«w1 www 1»o»@uuH>ww 1 w.w~w1 www =«w~u< _ . .uo. Hwwms < axcsnufimëm lmmcflcmmflmcoflu 1uwwwHøwmw~ws° N 44mm uofl 1~uwwfi~w uwww 1ww= .uwwwwowzw wcwcucwnwwwwan w wwwflowwwww owww 1Hw= .uwwwwucsww w=w=v=wwHwww=Q 4 uwa 1Hu«wflw1 uwww 1ww= .umwwwuww wcwcucflwwwwzw w una . 1wowwwHw uwww 1Hw= .umwwwwww w=w=n=wn~@ww=° w usa 1Høwmw~w uwflw 1Hw= .smwwwuww w=w=u=wwwwww=w w uæfl _ _ 1wuwmwww uxww 1Hw= .umwwwuww wcwzucwpfiwxcw w umfi 1Høwwwww uwww 1Hw= .øw=wm=fiw w=w=u=wwwwww=w w Euomafløamflnx Gcuocofiu xm:u|:.<~| |flmoa|: :oo lm zufiuøxovflm cuflaos maa: um» coflflflmoa 1w=ww~°w1Ho= 1m=°«w=w«wmw=w ww um um um au um ww xl flIUO|w mm Nm Om mm mfl hm Hmmëmxo lnconommz 462 848 \ N N :U :U wmfi|mma Hocøvm N :U eßflanhfi Hocvum N :U ooflnmm N 1 :U ßmflnwmfl Hocuumz 8 m .
:U wwfllm mwfl flocuum co«uo>|¶flso 1 oo~|mmfi |a«o»|~>»mEfln show | momnwou |ouoHx|Hocu«w = .U . Hwuøe ^<. o vxcsaufiwëm lmmcucmmflmcoflfl øumflfifiovmfluxao Hufiflußmflux øxflfi -~m= .umwflmumm mcflcucflnflonnao 4 uwflfiuumfiux uxfifl |Høc .umflßxoczum mcflcvcflnflønnsc _: m=~=w=«nH»n@=° n umaflüamflux uxflfinsmflun .umfiflxucaum mcflnucflnflønnsn e uofifloumflux oxflfi |~@= .ommflmumm m=«u=fl@H@nn== n uxsv uoua m«suomuo> |H=@ .mflflxucaum mcflzvcflnflmnpsn 4 uofifluvmfiax uxflfl |flø: .umflwxoczum mcflcwcflnflonnzo : q : suomafiøvmfiux ocuocoflu x<:u| .<.| nflmoale :oo |m cufinmxovflw coflfims mcflc uæm coflvflmoa nvcflnfloxuflcx xmcouvzvflamnzm .mßuoww N 44mm«m um Hm um nu au nu um XI m N I UI? Aulm :U O: mm mn ßfl wfl mm en fiomëoxo |mc0u0+øm .,__ ___ ,- .7.___~ ,.._., . ..._ ,p-...--. 10 15 462” 848 82 Referensexempel 42 Natriumetylat framställdes från 1,5 g natriumme- tall och 150 ml torr etanol, varpå 12 g dietylacetamid- malonat sattes därtill och blandningen omrördes vid rumstemperatur i l h. Till denna reaktionsblandning sattes 12 g 4-bromometylkarbostyril, varpå reaktions- blandningen àterflödeskokades i 2 h. Etanol avlägsna- des från reaktionsblandningen och till den sålunda er- hållna återstoden sattes vatten för att utfälla kri- stallerna. Kristallerna uppsamlades genom filtrering, varpå de omkristalliserades ur etanol för att ge 13 g etyl-2-acetamido-2-karboetoxi-3-(2-kinolon-4-yl)propio-l nat i form av färglösa, prismalika kristaller. Smp: 224-226°c (sönaeraeining) .
Referensexempel 42-59 Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i Referensexempel 41, och med användning av ett lämpligt utgàngsmaterial framställdes föreningar som visas i tabell 3 enligt följande.
COOR6 »Ju-ange _\_coo1; mm 8 462 83 ._mvu0ß~ m=fl=u=finH~nh== « m:~u nzuou mzwu = »=«u|=| mm m=fl=u=«nH@nn=@ m m=~u nzuou m=~u I m=~u| wm w=«=u=flnHøx=m w mzwu nmuou m=~u = . I flm mcficucflnflannzn m mzwu nzuou m=~u I = om m=fl=u=fi@H@n@=n J m=~u nzuou m=~u = ~=u| w; m=«=w=«@H@n@=° . « m=~u nzuou mzwu = _ =umu~=u| m; m=fl=w=fl@H~@n== « mzwu nzuou m=~u I ~=un=u~=u| ß: m=«=u=«nH~n@== « mzmu nzuou mmwu = m=~u w« m=fl=u=flnH«nn== « mzwu mzuou m=~u = nzu mq m=«=u=«@~@nn=@ n mzwu nzuou mzmu m=u°|w = J: m=«=u=«@~@ßQ=° n m=~u mzuou m=~u I m=u mf m=fl=v=«@fi~nn=@ m mzwu nzuou m=«u = I N: -._ ...MWMOHWMMMM »š/ ,.. ._ m. m. ...m ...m m. í -mnæmu =@m=«=u=fin|~°x|~°¥ mmooumvvu :un .<.| . wmoou cflosuow was ccfiuoxovflm um» cwcoflvflmoa lmcowwzaflflmnsm n 44wm 462 'S48 8h :|N\fl .Amuuo+. oflfllßofi emfinnmfi Amcficfiøv lnoncmmv mwmuxwfl _m:«:HmU |uøwcmm_ nflN|oHN ßmfifmmfl nwfllfiwfi m.w~H|@>H mQ~|@o~ .m.~@H|Hm~ .mcflzfløv |~@u=mm. mQ~|>o~ ~»fl»m.o»~ .mcflcfiwv |»@wcæm. om~|m- aaum A00. flxcnaunmem :«oumfl4 Ho:ovo|:«oum«4 aocuuu HOCOGU ÉOCUHN ä°CU¥N floçuflm fififlflßm fl0CU¥U »u»@0uH>»m fiøcuvu ÜOCOHU fluvosmmcflcmmfi |m:ofluum«~HuvmfluxEo 4Jmm uøflfiuflmflux uxflfiosmflua ~umm«mumm uwfifløflmflux øxflflfløn .ummflmuwu axswoan m«Enomu0>u:a ~umfimumu uoflfluumfiux Omflcuox ~UmæAmuwm uxzußum mflEuovum>fl:a .v«> axsuoun m«suovuo>fl:n .ø«> uoflfloamflux oxflfloemfinß ~ommflmuwm nøflfluflmflnx =xflHHo= .omwfimuwu uofiauumflux Oxfififlflc .dmmamumm øxsvoua mflEuomuæ>fl:a ~a«> uøfifluumflux ux«Hm=«~+ .ommfimuwu uofifluamflux uxflflosmfium .ommflmumm mm Nm am Om we me ha we mc 4: mc N: euøçflfluflmflux flmasoxø nmcouømoæ 462 848 85 ._wvuom. ~:u mcflcuzflnfiønnzn 1 m=~u mzuøu = am wzumxu mzficvnflnflwnpsn 4 mzmu mzuou = mm | m=«=n=fln~@nn== J mzwu nzuou mzuonw ßm | m=H | mcficvcflnflannaa 4 m=~u nzuøu flu|m mm | mcficuçflnflwnnza q m=~u nzuou nmuuw Jm c Ocuoco mot m fløaëoxm IJ S00 ...O íí@fißå UNIUICQ =@m=fl=v=«n|H°x|H°¥ w moou\\ m cfimëuom Ume cufivnxowflm umæ cmcouuflmon lmcoflvsvflfimnsm n 44mm 4e2"s4s 86 flm~|~@~ .@m~_| wmfi m.mo~|>o~ mm~|m.~m~ oßfl|mmfi m.-~|m.~H~ ßfløw _00. @x==@«Hwem :ou@u>|fløco«m flocuæm Hocuum Hocuflm Hocuvu ÅOCOJN HOUOEmmCfiC0wfi ;m=o««um«-u«m«uxao 'IIIIIIIIIIIIIIIIIII-'Il _m«~o». n 44mm<» uaflfiuumflux oxflfifløc .unæfimumu mm uoflfluumflux oxfifloamflua _umæHmumm mm uwfiacumuux Oxufiuamuua ~0mm~mumm ßm uofiflavmfiux oxflflusmfluß .ommflmumm wm uøflfloumuux oxflfififl: .ommflmuæm mm uofiuuowflux oxflfiusmuua ~0mmflmumm em Euovafluamaux daasøxø amcauomoæ 10 15 20_r ~2s 30 35 4:.
G \ hå O) in CD 87 Referensexempel 60 A 5,6 g etyl-2~acetamido-2-karboetoxi-3-(2-kinolon- -3-yl)propionat löstes i l5O ml tetrahydrofuran, varpå 0,8 g 50%-oljig natriumhydrid sattes därtill vid rums- temperatur under omröring, Därefter sattes droppvis 4,5 g metyljodid till reaktionsblandningen vid rums- temperatur och omrördes i 3 h. Efter det att reaktionen var fullbordad koncentrerades reaktionsblandningen under reducerat tryck, och återstoden hälldes i vatten, varpå de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering. _ Omkristallisation ur etanol-vatten gav 3,5 g av etyl-2- -acetamido-2-karboetoxi-3-(l-metyl-2-kinolon-3-yl)pro- pionat i form av färglösa, flinglika kristaller. Smp: 190,5-192°c.
Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i-Referensexempel 60 framställdes föreningar enligt Referensexemplen 46-49, 52-53 och 58.
Referensexempel 61 N 1,9 g litiumaluminiumhydrid suspenderades i 100 ml -forr_tetrahydrofuran, varpå 1,9 g 3-karboxikarbostyril tillsattes vid rumstemperatur under omröring, och vidare omrördes reaktionsblandningen vid rumstemperatur kon- .itinuerligt_över natten. överskottet litiumaluminiumhyd- *rid sönderdelades genom droppvis tillsättning av etyl- acetat. Sedan surgjordes reaktionsblandningen genom tillsättning av utspädd svavelsyra. Efter avlägsning av tetrahydrofuran genom destillation under reducerat tryck uppsamlades de utfällda kristallerna genom fil- trering. Omkristallisation ur metanol gav 0,5 g 3-hyd- roximetylkarbostyril i form av färglösa, prismalika kristaller. smp= 238-2a9,s°c.
Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i Referensexempel 61, och med användning av ett lämpligt utgångsmaterial, framställdes föreningar enligt Referensexemplen 18-23. 4 10 l5 N20 25 30 35 62'848 88 Referensexempel 62 30 g acetoacetanilid löstes i 30 ml kloroform, varpå en lösning innehållande 27 g brom i 30 ml klo- roform droppvis sattes därtill vid rumstemperatur under omröring. Efter det att tillsättningen av.brom var av- slutad âterflödeskokades reaktionsblandningen i 30 min.
Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck och den erhållna återstoden sattes till 70 ml koncentrerad svavelsyra under omröring. Tillsättnings- operationen utfördes genom att hålla insidan av kärlet inom 70-7500, varpå hela blandningen omrördes vid 9500 i 30 min. Reaktionsblandningen hälldes i isvatten och- de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering.
Omkristallisation ur metanol-kloroform gav 20 g 4-bro- mometylkarbostyril i form av färglösa, nållika kristal- ler. smp= 265-266°c.
Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i Referensexempel 62, och med användning av ett lämpligt utgångsmaterial framställdes föreningar enligt .r_Referensexemplen 24, 25, 27-29 och 31-40.
Referensexempel 63 2,2 g 3-klorometyl-6-metoxikarbostyril löstes i -~20 ml ättiksyraanhydrid, varpå 12 g kaliumacetat sattes därtill och omröraes vid so-7o°c 1 3 h. Reaktionsblana- ningen hälldes i isvatten och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering. Omkristallisation ur ace- ton gav 2 g 3-acetoximetyl-6-metoxikarbostyril i form av färglösa, prismalika kristaller. Smp: l66-16800.
Referensexempel 64 2 g 3-acetoximetylkarbostyril löstes i 30 ml mew tanol som innehöll 0,6 g natriumhydroxid, varpå bland- ningen återflödeskokades i 3 h. Efter avlägsning av metanol genom destillation sattes vatten till den så- lunda erhållna återstoden och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering. Omkristallisation ur ace- 10 15 ZQ 25 30 35 462 8485 89 _ g ton av l,3 9 3-hydroximetyl-6-metoxikarbostyril i form .av ljusguia, nåiiika kristaller. smp= 196-197°c.
Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i Referensexempel 64 och med användning av ett lämpligt utgângsmaterial framställdes föreningar enligt Referensexempel 16 och 19-23.
Referensexempel 65 a) i en 4-halsad kolv placerades 175 ml vatten, 10,5 g ferrosulfatheptahydrat, 0,5 ml koncentrerad klor- vätesyra och 6 g o-nitrobensaldehyd, varpå kolven upp- hettades vid 9O0C på ett vattenbad. Till reaktionsbland- ningen i flaskan sattes 25 ml av koncentrerad ammoniak- -vatten allt pà en gång under omröring, varpå ytter- ligare 30 ml ammoniak-vatten tillsattes i 3 portioner med 2 min mellanrum. Efter det att ammoniak-vattentill- 'sättningen avslutats underkastades reaktionsblandningen omedelbart àngdestillation. Destillatet, i en mängd av 250 ml, uppsamlades separat 2 ggr. Det första destil- latet kyldes och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering. Den från det första destillatet er- hållna moderluten sammanfördes med det andra destil- latet, och denna blandning mättades med natriumklorid, varpå den extraherades med eter. Eterextraktet torkades med natriumsulfat och etern avlägsnades genom destil- lation. Den sålunda erhållna återstoden sammanfördes med de ur det första destillatet utfällda kristallerna och blandningen torkades för att ge 2,9 g o-aminobens- aldehyd i form av gulaktiga, flinglika kristaller. Smp: 38-3e°c. _ b) 2 g malonsyra löstes i 15 ml pyridin, varpå 1,2 g o-aminobensaldehyd och 2 ml piperidin sattes där- till, och blandningen omrördes vid 90°C i 5 h. Reak- tionsblandningen hälldes i en vattenlösning av klorvä- tesyra och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering. Omkristallisation ur metanol-kloroform gav 10 15 20 25 30 35 .ba O\_ . 's CO 45. 90 1,2 g 3-karboxikarbostyril i form av färglösa, nàllika kristaller. smp= över 3oo°c.
Referensexempel 66 I Till 60 g isatin sattes l4O ml ättiksyraanhydrid och blandningen återflödeskokades i 4 h. Reaktionsbland- ningen kyldes och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering samt tvättades med eter för att ge 58 g N-acetylisatin.
Till en lösning innehållande 30 g natriumhydroxid i 1,5 liter vatten sattes 58 g av den ovannämnda N-ace- i tylisatinen och blandningen återflödeskokades i l h.
Sedan kyldes reaktionsblandningen till en viss grad, varpå aktivt kol tillsattes och àterflödeskokning ut- fördes vidare i 30 min. Det aktiva kolet avlägsnades _frân reaktionsblandningen genom filtrering medan bland- ningen var het och moderluten kyles, varefter 6n-klor- vätesyra sattes till moderluten för att justera dess pH till pH 3-4. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten, och torkades för att ge 45 g 4-karboxikarbostyril. Smp: över 3OOOC.
Referensexempel 67 a) Under iskylningsbetingelser och omröring sattes 322 ml fosforoxiklorid droppvis till 96 ml N,N-dimetyl- formamid. Vid samma temperatur sattes därtill 67,5 g acetanilid och blandningen omrördes vid 75°C i l8,5 h.
Reaktionsblandningen hälldes på is och de utfällda kri- stallerna uppsamlades genom filtrering samt torkadesi Omkristallisation ur etylacetat gav 55,2 g 2-kloro-3- -formylkarbostyril i form av gula, nállika kristaller. smp= 149-1s1°c. b) Till 37 g 2-kloro-3-formylkinolin sattes 600 ml 4n-klorvätesyra och reaktionsblandningen återflödeskoka- des i l h. Efter kylning av reaktionsblandningen uppsam- lades de därur utfällda kristallerna genom filtrering och omkristalliserades ur etanol-kloroform för att ge lO 20 25 30 ß 91 34 g 3-formylkarbostyril i form av ljusgula, nållika kristaller. smp: 3oa-3o9°c. c) 2,7 9 3-formylkarbostyril löstes i l50 ml tetra- hydrofuran, varpå 0,8 g oljig 50%-natriumhydrid sattes därtill vid rumstemperatur under omröring. Därefter tillsattes 4,5 g metyljodid droppvis vid rumstempera- tur i 3 h. Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck, varpå den sålunda erhållna återstoden hälldes i vatten och de utfällda kristallerna uppsam- lades genom filtrering. Omkristallisation ur etanol _ gav 1,7 g l-metyl-3-formylkarbostyril i form av gul- bruna, nållika kristaller. Smp: 2ll-2l4OC.
Referensexempel 68 Under omröringsbetingelser vid OOC sattes dropp- vis 64,4 ml fosforoxiklorid till ll,6 ml N,N-dimetyl- formamid. Vid samma temperatur sattes därtill 18,4 g N-fenyl-3-kloropropionamid, och reaktionsblandningen omrördes vidare vid 75-80°C i 10 h. Reaktionsblandningen hälldes i isvatten, och de utfällda kristallerna upp- samlades genom filtrering. Omkristallisation ur eta- nol gav 6,7 g 2-kloro-3-klorometylkinolin i form av färglösa, prismalika kristaller. Smp: ll6-ll8°C.
Referensexempel 69 17 g 4-formylkarbostyril, 18 g N-acetylglycin, 7 g vattenfritt natriumacetat och 100 ml ättiksyraan- hydrid upphettades vid ll0°C för bildning av en homogen lösning, varpå lösningen återflödeskokades i 1,5 h.
Efter kylning av reaktionsblandningen hälldes denna ' i kallt vatten och de utfällda kristallerna uppsamla- des genom filtrering. Kristallerna tvättades med kallt vatten, varpå de kristalliserades ur etanol-kloroform för att ge 10 g 4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-kinolyliden)-2- -metyl-5-oxazolon.l/2-hydrat. Smp: 275-277°C (sönder- delning). 462 843 462 i 84 8 92 Referensexempel 70-71 ' Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i Referensexempel 69 och med användning av ett lämpligt utgàngsmaterial framställdes föreningar som visas i tabell 4 enligt följande.
O GH io-RS N/ 462 848% 93 Amcflcflovuoucmmv now 1 oom Amcucflmvumvcmm. www 1 mmm ~uov vxczmufimëm _~o=ø»m.
Hmflfiuflwfiux uxfiflflmc .o==~@vw« .o~=.~\~n<"»Hom.
~Enomouoflx|flocuvm. uwflfluumwux uxflfl |aß: .ovomumßmmcouø mcflcvcflnflwnßan mcflcvcwnfimnnzo 0 Aflwvwemmcflcmmav ehowfifioumflhx Ucuøcoflvfimoala :oo |n cuflfloe m=«=u=«nHo¥|Hox e 4Jmm cufivoxoflflm umß coflufimoa nmcøflusvflumnam av :ul ml :U flß Oh flmmewxo umcouomom lO 15 20 25 30 __._ss ,4e2'e4s 94 EXEMPEL l Till 5 g etyl-2-acetamido-2-karboxi-3-(2-kinolon- -4-yl)propionat sattes 150 ml 20% klorvätesyra.och bland- ningen återflödeskokades i 9 h. Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck, varpå återstoden omkristalliserades ur etanol-vatten för att ge 3,2 g 2-amino-3-(2-kinolon-4-yl)propionsyrahydrokloridhydrat i form av färglösa, prismalika kristaller. Smp: 220-225°C (sönderdelning).
EXEMPEL 2 1,6 g 2-amino-3-(2-kinolon-3-yl)propionsyrahydro- klorid och 2,4 g kaliumkarbonat löstes i 60 ml aceton med 30 ml vatten, varpå denna blandning sattes till en lösning innehållande l,2 g p-klorobensoylklorid i 10 ml aceton droppvis under iskylningsbetingelser och omröring. Reaktionen fortsattes under iskylningsbetingel- ser i 2 h. Efter avlägsning av aceton genom destilla- tion sattes vatten till återstoden för avlägsning av olösliga fastämnen genom filtrering. Filtratet surgjor- des genom tillsättning av klorvätesyra, varpå de ut- fällda kristallerna uppsamlades ganom filtrering. Om- kristallisation ur etanol-vatten gav 1,5 g 2-(4-kloro- bensoylamino)-3-(2-kinolon-3-yl)propionsyra i form av en vit, pulverfcrmig produkt. Smp: 270-27l,5°C (sönder- delning).
EXEMPEL 3 1,5 g 2-amino-3-(6-metoxi-2-kinolon-3-yl)propion- . syrahydroklorid löstes i en lösning innehållande 0,8 g natriumhydroxid i 25 ml vatten, varpå l g p-kloroben- soylklorid tillsattes droppvis under iskylningsbetingel- ser och omröring. Reaktionen utfördes genom tillsättning av ln natriumhydroxid-vattenlösning och p-klorobensoyl- klorid varsamt, tills utgångsmaterialet försvunnit från reaktionsblandningen, vilket kontrollerades medelst ett prov av reaktionsblandningen vid tunnskiktskromato- 10 15 20 25 30 35 462 848 95 . r grafi. Efter det att reaktionen var fullbordad surgjor- des reaktionsblandningen med klorvätesyra, och de ut- fällda kristallerna uppsamlades genom filtrering. Kri- stallerna tvättades med eter, varpå de omkristallise- rades ur metanol-vatten för att ge 0,7 g 2-(4-kloroben- soylamino)-3-(6-metoxi-2-kinolon-3-yl)propionsyra i form av en gulaktig, pulverformig produkt. Smp: 234,5-236°c (eönderaeiningy.
EXEMPEL 4 2 g 2-amino-3-(6-hydroxi-2-kinolon-3-yl)propion- syrahydroklorid suspenderades i 50 ml l-metyl-2-pyrro- lidon, varpå 2,2 g 3-(4-klorobensoyl)bensoxazolin-2-tion sattes därtill och omrördes vid rumstemperatur i 3 dygn.
Reaktionsblandningen hälldes i isvatten och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering. Kristallernal löstes i ln natriumhydroxid-vattenlösning, och surgjor- des med lO% klorvätesyra, varpå de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering. Kristallerna torkades och tvättades med kloroform. Omkristallisation ur me- tanol-vatten gav 1,5 g 2-(4-klorobensoylamino)-3-(6- -hydroxi-2-kinolon-3-yl)propionsyra i form av en ljus- gul, pulverformig produkt. Smp: 223-227°C (sönderdel- ning).
EXEMPEL 5 1,2 g 2-amino-3-(2-kinolon-3-yl)propionsyra, 1,3 g DCC (dicyklohexylkarbodiimid) och 1,0 g p-klorobensoe- syra suspenderades i lO ml dioxan, varpå suspensionen _ emröraee vid eo-7o°c 1 5 h. Efter det att reaktionen var avslutad avlägsnades lösningsmedlet genom destil- lation, varpå eter sattes till återstoden och de ut- fällda kristallerna avlägsnades genom filtrering. Fil- tratet koncentrerades och den erhållna återstoden löstes i kloroform samt tvättades med vatten och med mättad natriumklorid-vattenlösning. Kloroformskiktet torka- des med natriumsulfat, varpå lösningsmedlet avlägsna- des genom destillation. Återstoden omkristalliserades 10 15 20 25 30 35 96 ur etanol-vatten för att ge 350 mg 2-(4-klorobensoyl- amino)-3-(2-kinolon-3-yl)propionsyra i form av en vit, pulverformig produkt. Smp: 270-27l,5°C (sönderdelning).
EXEMPEL 6 l,2 g 2-amino-3-(2-kinolon-3-yl)propionsyra och 0,8 ml trietylamin suspenderades i l0 ml tetrahydrofu- ran, varpå en lösning innehållande l,0 g dietylklorofos- fat i 10 ml tetrahydrofuran sattes droppvis därtill under omröringsbetingelser vid rumstemperatur, och reak- tionsblandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 h.
Till denna reaktionsblandning sattes en lösning inne- hållande 1,0 g p-klorobensoesyra i 10 ml tetrahydrofu- ran droppvis och hela reaktionsblandningen omrördes vidare vid rumstemperatur i 10 h._Efter det att reak- tionen var fullbordad avlägsnades de utfällda kristal- lerna genom filtrering, varpå filtratet koncentrerades och en mättad natriumvätekarbonat-vattenlösning häll- des till återstoden, varefter den extraherades med klo- roform. Det organiska skiktet tvättades med vatten och en mättad natriumklorid-vattenlösning samt torkades med natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation och återstoden omkristalliserades ur eta- nol-vatten, för att ge 0,9 g 2-(4-klorobensoylamino)- -3-(2-kinolon-3-yl)propionsyra i form av en vit, pul- verformig prøaukt. snnp; 27o-z71,s°c (sönaeraeining).
EXEMPEL 7 _ .
Till en lösning som innehöll 4,84 g p-klorobensoe- syra och 4 ml trietylamin i 50 ml dimetylformamid sat- tes droppvis en lösning som innehöll 3,87 g isobutyl- kloroformiat i 2 ml dimetylformamid. Reaktionsbland- ningen omrördes vid rumstemperatur i 30 min, varpå en lösning som innehöll 6,03 g 2-amino-3-(2-kinolon-3-yl)- propionsyra i 3 ml dimetylformamid sattes droppvis där- till och omrördes vid rumstemperatur i 30 min samt om- rördes vidare vid 50-60°C i l h. Reaktionsblandningen \ lO 15 20 25 30 462 848 97 hälldes i en stor mängd av en mättad natriumklorid-vat- tenlösning, extraherades med kloroform, tvättades med vatten och torkades. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation och de erhållna råa kristallerna omkristal- liserades ur etanol-vatten för att ge 3,7 g 2-(4-kloro- bensoylamino)-3-(2-kinolon-3-yl)propionsyra i form av en vit, pulverformig produkt. Smp: 270-27l,5°C (sönder- delning).
EXEMPEL 8 _ I l00 ml etanol sattes 1,66 g etyl-p-klorobensoat,\ 0,5 g natriumetylat och 2,09 g 2-amino-3-(2~kinolon-3- -yl)propionsyra, och hela blandningen placerades i en autoklav. Reaktionen utfördes under ll0 atmosfärers tryck vid l40-15000 i 6 h. Efter det att reaktionen var avslutad kyldes reaktionsblandningen och koncentre- rades under reducerat tryck. Återstoden löstes i 200 ml kloroform, tvättades med 1% kaliumkarbonat-vattenlösning, en utspädd klorvätesyra och vatten i nämnd ordning, varpå kloroformskiktet torkades med natriumsulfat. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom destillation, och åter- stoden omkristalliserades ur etanol-vatten för att ge 300 mg 2-(4-klorobensoylamino)-3-(2-kinolon-3-yl)pro- pionsyra i form av en vit, pulverformig produkt. Smp: 270-27l,5°C (sönderdelning).
EXEMPEL 9-32 t t" Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel l, och med användning av ett lämpligt utgångsmaterial framställdes föreningar som visas i nedan angivna tabell 5.
COOH .. / ' (A)n_ CH2CH\ NH2 4621848 .fimumomv uxsucun m«Euomuo>~:a mwfimumu mcficwcflnflmnnzn m Iolm I am axsuoua mfiEuøwuu>fi:a mwamnmm mcflcucflnfimnnsn m nzuotm I cm uxsuoun mflEuomuv>H:a mmnmumm mcflcwcfinflonnsc m I I ma uxzvoua mflEuomu0>fi3a .ufl> mcficvcflnfiønnzo : I NIu| ma uxnwoua mflEnomu0>fl:n .vfl> mcficflcflnumnnsn 4 I IUMUNIUI ha uufifiuæmflux oxflfløsmflua .umwfimuwu mcflcvcflnflonnso 9 . I NIuuIuNIu| wa uxzvoun mflEuQmum>H3a .u«> mcficvcflnflonnsn 4 I mINU ma uwfifiuæmfiux uxflflosmflua ~ommHmuwm mcflcwcenfiønnsn e I MIU efl uxavoum m«Euomnm>H:a mmfimumu mcflcwcflnfiæxcm e I I nfi vxswoua m«euowuo>fi:a ~m«vxcH:w mcflcwcflnflonnzn n Ionw I Nu uxßflona mflEu0$uo>H:Q mmflmuwm mcficvcflnflwnnzß n nIuO|w I aa uofifiøumfiux umfiënomcuox ~u»fl> mcflcucflnfimnnzo n I nIU on vxsuoua mflsuomum>fl:n .»fl> mcficvcflnflonnzo n I I m Euoufifluvmflux uzuocowaflmon lNIz1/I m fim fiøasoxm 1: :oo lm cofiflms N : =@m=~=v=«@|~°¥|H°¥ \\:u :ul .<.| . IOOU . cfloeuom D05 cufivmxovflm ams cocoflaflmoa |m=o«»=»fl«w@=m m 44mm 848 G4 /O 99 .Aw»~°». ~ o :|~\A.~m= 0NI.flUI AU: HU: ON: ON:.Au: Au: 0N:.flUI ONI|:\H.HUI um: ONI|N\fi.aU: HU: uu: ufium >o MN» fimcflcfiouuoucmmv Qmcflcfiouuoflcmm Amcflcfiovuoucmmv Amcflcfimflumvcmm Amcficflmvumvflwmv Amcflcfiovuovcwm Amcflcfløvuovcmm. _m:fl:flovu0v:mm_ Amcflcflmvuøvcæm _m:ficflmvumvcmm.
Amcflcaovuwucmm Nmm | bmw own I ßmw C00 uo>m mwfi | mwa www I mfiw Aßfi I www OWN I mmm mßa | mha mmm I ßnm 000 uw>m mmm I mmm mNN L QAN Nßm I flßm _00. vxcamvflmsm _mvu0mv m JJmm uouonfiocovoz HN C0flflU> ON CGv#O> MA flOCOvm wa AOCUHQZ ha flOCUflu wa ~o=u»@= md AOCOHN Ja uwvonaocoaw na .C0HflO> Na C0#@O> AA fl0CUMm OH covmounfiocouoz m fløvmemmcflcmmfl flmaeoxm lmC0fl0OmflHH0vm«hxEO 100 uxsvoun uxsuoun vxzuoua vxzvoun vxsfloun uxswoua fixsvoua uxzvoua axsvoua vxzuoun uøflnuvmflux omflsuowcuox ~omwHmuwu .fimaucuv m«Euomuo>fl:a .@«> mcflcvcflnflonnsn e I I Nm mflEuomno>fl:m .vfl> mcflcvcfinfimnnzo e I I fln m«Euomuø>H:a _«fl> mcficvcfinflonnao e Ioxw I om m«suomuu>~:a ~»fl> mcflcwcflnflonnzo 4 mI~u|m I mm mfleuomu@>H:a -u«> mcflcvcflnflmnnso : Hunm I mm m«sno+uo>H:a .»«> mcficucflnflonnsn a nzuonw I ßm mfiEuowum>H:a ~««> mcflcvcunflonnsn \ : nIU|æ I om m«suouuo>fl:m .@«> mcficvcflnflsnnzo 4 I mI:u|:| mm m«Euo@um>H:a ~vfi> mcficvcflnflonnzo N I mINu| :N m«E~o»n@>H=@ .««> m=fl:u=«n~@x=m m = = nw mzflzucfinfioxcm w I I NN Euomfifiovmflux ucuocoflæfimoa lNIz//I Nm am Aøasoxm 1: :oo |n cufiflos N : =@m=fi=u=«@|H°x|fl°¥ \\\u :Uf .<.| IOOU cfimeuom Ume cowvmxovflm umß cocøfluumoa nmcofløavflømnsm .m»~°». w 44mm<~ 462 848 101 N :U N N .+. zu mu nu: AU: m .
O I|m\H AOI au: N I O I|m\N AOI o~:|m\~.Hu= o~=|n\~.Hu= Au: Hu: AU: ufiøm >u NNM ..E _==. ø~.~ | om.~ ..E .=~. °H.n 1 o>.~ _e.=~. °~.« | °æ_m ._m.=H. ~m.@ ..e .m«. o°.w - °o.> .Am Q .:~. øw.w .om==. w mzz _+. .m=«=~«vu~v=wm. mßw | www oem u@>m own ~@>m .mcflcfiwvuwucwm Hmfl oww .m=«=fl@v~@u=æm. w«~ @«~ .mcflcfluvuwunmm flnw »- .@=«=H~uH@u=ww. oßfi mwfl .m=fl=flmu~@w=wm. QJN ««~ Åmcflcfiwvhwucmm oflw wow .m=fi=~@u»@w=æm. www www .u . flmummmmmam 0 flm«u°+. m 44wm<» C0fiMU> Nm Hm c0u@U>| |uflaus~°»H>«@e«Q om AOCOMU ßfl A0CUvm QN flocuvm »w AOCOJN WN HOCOJN mN fiocuum :N fiocuvu mm umumnfiocuvmz NN fiouøemncflcmmfi fioneoxm nmcøflaumfififloflmfluxso ¶4e2's4s 102 EXEMPEL 33-126 Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i något av exemplen 2 och 5-8 och med användning av ett lämpligt utgångsmaterial framställdes föreningar som visas i nedanstående tabell 6. coR5 '(A)n-cH :_:: c NHR4 462 848 103 .ïwooï ~ .ïmcøfixoouovt @|w:uoou| Sno .L | v:ow:o| wcäëcwowwßwzo w w:uo .IÜIÛ :o : 3 w .. v:u :H1 wowšëwofimoono w Ü .lgnoo :o :u o.. .. 1 w .. m: w w w \:u :o Éofioïoozo w :z . :Boo :o : ww .. v:uw:o| ocäïänwwopoo w ..~:u.:zw.w:u.oo :o : ww w | v:u :o- mfioufiowwwcm w Ü Igloo :o : ww | w:uw:u.. wowšzåfiooozo w QS :o : ow | v:uw:o.. wowšëwowoooao w ®Iou :o : ww | v:ow:o.. wowšëwowwoßoo w m:wuou :o : :w .. v:uw:u| ocwcocwofiowzo w w:uoo :o : ww .OCHOCOHHMWOQIJ MIZ ß K HÜQEUXU I; l .|.. oo / ._ ||| | |n_:o m lll c \u :u : I .__ u!.-:u- ÉT mc«Cvc«n|HOx|H0x \ cflmsuom Ume cofluøxovflm um; cøcofiuflmoa uwcoflvauflvmnzm w 44um 109 462848 .fimunomv . 1 Amcflcauuumvcmmv Hmm 1 men flocoam vxsvoua mflEuonu0>fl:Q ~u«> H: 1 Amzflcflmuumvcwm. m.ßaw 1 oem flocoum vxsnoua m«Euomuo>fl:n .a«> oc 1 Åmcflcfiwnuoucmm. mmm 1 omm flocowuz uxsvona mflEuomuc>fi:n ~ofi> mm 1 _mcfi:flwuuoUcæm_ Nmfl 1 omfl uøva1~ocuuu vxsnoua mfiEuomuø>fl:a .u«> mm 1 .m=«=fl@u«@u=ww. m.mo~1m.~o~ =ux@;1@u»~ouH>@m uøfifiuflmflux uxflfloemflum .omwflmumu Fm 1 Amcflcflæwumwcmmv m~>mm 1 mmm fiocoam uxsfloua m«Euo+um>H:a ~««> om 1 Amcficflouuoucmmv :wa 1 Hwm ficcuuuz uxsuoua m«Euomu0>fi:m .u«> mn 1 _m:«cfi0Uuo¶:mwv mflw 1 Nam :m»uu> uxßvoun m«Euomu@>a3a ~@fl> en 1 Amcficfiouuovcwmy finw 1 mmm :m@@u> uxswoum m«Euovuø>H:Q .flzmmzfiq nn MMMMIMWINNH Auo. vxcsauflwem flwumsmmcficmmfl Euomfiflovmflux floasmxm 1m=o«»um«fiHu«m«~xeo m»»o». w 44um<» 462 848 105 .ñmflhøwv Afixmconflxonuoxn “uno av _ n Hu | vzuwzuu mcflcncflnfimnnzn e ou :o m: fiu | v=u~=u| m=fl=w=fipH@@n=o « ou Ia m: - v=u~=u| m=fi=n=fl@~»1=w « Hu_|A@@V|ou :Q ß: ~ | vmu =u| mcfizvcflnflwßnzn 4 ~=z~^~:u.ou mc w: ~ _ | v=u zu- m=«=u=flpH@n@=n J =~nu.=z~.~=u.ou :O mf N .. vxu :ua mcflcucfinfiønnsn 4 Hu l®lou :uo __: I v=u~=u« m=«=w=finH@@n=Q J ~u.^@@vi.ou :o nq 1 v=u~=u| mcflcwçfinfiwnnso J A@@v| ou :Q N; ucumcofiøflwcale MI: m m nømëmxm _<. f nun | 11/ « n \U IU S00 .IN COflflÜE lill. m:«:u=«n|Hox|Ho¥ \u..--š-=::- cflmsuom noe cofiwaxovflm umw cocofiuumoa Iwcoflusvflvmnzm m»~°+. w 44mm«H 106 '3162 '848 .Amvuouv ow=1«\w .m=fi:H~uu@u=mm. m.H>w1m.oww =°»»u>1w°=uw@z I _m:flcfiø¶nmUcmm- fiww 1 mmm :øvuu>|flo:ouø2 1 _m=w=~wwu«u=mm wmw 1 www =@»@u>1fl°=u»m: owëw\1~m= .m=w=~«u»~w=mm www 1 oww flonuwwz øw=1w\~ .mcwcwmuuøucwm www 1 omw fionuwwz ow=1w\~ _m=w=~@n«°u=æm. m.www 1 www au°+°wo~x1H°=u»@: ow=1w\H _m=w=w@uu@n=mw. oww 1 www eno+o~owx1w°==»@z owm Amcflcwouwøucwm. www 1 omw flocuww Hflmmlflmlmflfi A00. vxcznuflmsm flmvmemmcflcmmfi 1m=ow«umwwwuwmwnxso ~m»uo»M Q 44mm<» axzuøua mflEuowuo>H3a _v«> wwwfiuwmwww u1«ww«= .ømmfimwmw uxauoun mflEuomuæ>fi:a .v«> æxauoua m«Euowuo>H:a .v«> uwflwuwmwuw umwwwomwwaeon .=@w> uøwwuwmwuw u1wH~@= .uwmwmuww æxavoua m«Euomum>H:n .«fl> uoflflnamflnx uxflflosuuun wummflmumm me me ne we ma 44 mc N: euøwwwowmwux aoasoxm 848 /O Ål 107 Amvnomv \ | vzuwmnï mcflcvfinfiwnnan _. ~oz-@.°u :a ~ | vzu zu- .rsëucfinflønnzn ._ ÜÜÜ :o Ü un: 1 vzuwzu- mšzšfipfiwnnzo .~ nzu |®l°u :o n .ön m | vzu =u| mcïïsxâflšßan .~ .Go alÛiö .S nmuo N .. vzu _._u.. mcficwcïïwnnan .Q n=uov®|ou :o | vzummu- mcflcucflnflwnnzo .~ ...MTÛLÖ :o ocumcoflvflmoaxe mIz m m I; vu||uxu| .tå -w :uflws q / nun u: .. ._ mcïšcflnåoxuflox .\u :u I. nzou cnwauom vvs :ufivmxouflm um» cocoflufimon Imcoflvzuflumnam _mvu0m. W 44mm mm em mm Nm Hm Om flflmswflw 462 1848 108 . fimflhßm; cøuvu>| 1 .mnflcflmuumucwm Hmw omm |uflEuE~°+~>»@sfi° :mua0>| 1 .m=«=H@u~@u=mm. oww mßw |uflEuE~°»~>@@afln _ c04v0>| o~=|~\H .m=fl=fl@uu@v=mm. »mm »mm -w«§uE~°»H>»@efl° 1 .m=fi=~@uu@u=mm. mmm www Hoçufluz 1 .m=«=fiwuu@v=mm. fiww mmw =@««o>|:ø«mu< _ :mauu>| o~:|~\~ .m=«=H@v~øv=mm. m.mw~ ßww |w«euE~°»~>««eH@ *dum >o mxh Auo. »«==n«~wEm H@u@Emw=«=mwfl |m=°«»=mflHH°«mfl»x@° Amvuomv w 44um vxawoua vxsvoua axavoua uxusoua uxzvoua axzuoun mfleuo+uw>fi:Q ~ufl> mm m«euo«no>fi:m .»«> em m«suomum>H:n .v«> mm m«Euomuo>H:a .««> Nm mflEuomao>A:a .u«> am m«auomuo>H:m .»«> om auøßflduvmfing Hmaemxm 462 848 109 n AÜJIHÛW* Ä N - Vmu IQ- m=«=u=«n~@ßfl=Q m ~u|A@@Y|°u mo m=u°-w I mw I WIUNIUI mCflCUCHßH&ßD3D m fiU|Ŷí@||0U IO I I NW 1 N U N I \IU IUI Cflifltfinfißflßßfi J flUl ||OU IO I IUI HW 1 »=u~:u| m=fl=u=fl@Hwnn== J flu|^@@@Y|ou :e I =uMu~:u| ow , ~ ~ | N I \IU IUI mCflCUCflnH0nfl30 J HU GU ID I IUIIU IUI ßm 1 , N 1 m m N \IU IU Cflififlflflfiflßnäfi J HU DU IO I I U mm 1 N N I \IU IUI mCflC¶CfißH0DQ3D J flUlÅíííYIOU IC I IU Nm z N N I \.IU IUI mCflC-HVCHDHUQQBO J IZ ||OU IO I I Gm ocumcoflvflmomnc mzz m m m m flwasmxm ^<. VUHUHIUI :oo nn cofifloë 4 // HHH:u|:_<.| 4 N n mcflcucflnufloxnflox \\\u NZOU cflosuom vas :uhuoxovfim um» cocoflufimoa Lmcoflflsvwumnzm _m«~o». w 44mm 110 .4è2's4s .åfl¥HO¥« .++. °~=|~\» HHUN >U @XP ..~=m.>"= .v .=~. m@.w ..s .=w. °o.@ 1 oH.> ..m .=H. flm.« ...E .=H. ow.m 1 °m.« ._~=ßnw .w .=~. w~.« ._s .=~. o>.n 1 °o.n ..» .=n. >~.H ..om=n. w.m=z .++. :0avu>| .m=fl=~@u-w=wm. can 1 www «ufisus»°«H>»«efl° :ouv0>| con uu>w lflflsuâuoßflxvmëfin .m=«=~@w»@u=mm finw °n~ =@»»°>|H°=u»@z .m=«=H~u-w=wm. ~>~ -~ =@«@=>|H°=u»@= mnfi omfl «=«~°u~>@m wnfl qmfl ~o=u»m Amnflcfiuuumucwm ß«~ ~«~ flozuflm :0vøu>| .m=«=~@u~@v=mm. ~«~ o«« |w«s°s~°+H>«@afiQ _uo. flxczafifimsm H~u@Emm=fl=mw~ |m=°«»ømfi-u»m«uxao Amauomv w 44mm uxsuoua m«Euo»uw>u:m .H:mm:fi4 nßfifiuflmflhx uxfififlflc .ummfimuwß vxzvoum mflEuomn0>fl:a .vfi> uoflaoumflux øxfififløc .omwflmumm uxsvoua m«sao+uo>fl:m .H:mm:fl4 uøflflvumflux uxflaofimflua ~ummflmuæu uoflfluvmflux nxflflflflc ~ommHmumu axzwoua mflEuouuo>«:a .ufl> nw Nw HQ Ow mm mm hm wm Euoßflfiuflwfiux flønsmxm 462 848 111 .âmauomv _ . . | vIINIu- IINIIIIIHIIIIQ I I IQ I ^ßL@v|NIu| I» N 1 1 . VII Iu| IIIIIIIIHIIIIQ I I II I IunuNIu» IN N 1 VII Iu| IINIIIIIHIIIIQ I I II I NIu«IuNIu| Iß N | VII Iu- IIIIIIIIIIIIII I I II I IINu I» 1 vIINIu| IIIIIIIIHIIIII I I II I III N» I vIINIu| ICIIIIIIIIIIIQ I I IQ I I flß 1 vIINIu| IIIIIIIIHIIII I I II I I I» N | VII II- IIIIIIIIHIIIII I I II Iø|I I »I N _ I | VII II- IIIIIIIIIIIIIQ I I II II°|I I II I vIINIu| I=I=u=IIHIII=I I I IQ I nIu »I - vIuNIu| I=I=I=«I~III=I I I II I I II - vIuNII| .I=I=u:IIHII=m I II |^@@v|øu IQ I I II N - VII II- IIIIIIIIHIIIII I du |A@@v|oI II IIII I II i .<. u=II=°NIIm°I|I III: II nu NI .HI fimmewxw Vu|||Iu| :oo nn cufiflos //dHHHIu|:^<_| _ IIÉIIIIÅSTHII \ IIIU cfiwsuom vvs cofivmxovflm umw cmcofiufiwoa lmcofiæzuflvmnzm fiæuuomv w 4Jum .fimfiuømv Hu: .mcflcfløuuwucmw mwfl wmfl Hocuaw am: .m=H=Hwwu@w=wm. ANN mfiw flocufløz oßfiflum .m=fl=~@u~@w=mm. Hßfl wwfl ~°=u~m Hu: .mcficflwwuwuzwm oww mmw Hoçuvøz oßfifluà .mcflcfiwvuwncmmv wßfl mßfl fiocußm n oßfifiuz Amcficfimuuwucmw. mmm o- =ø»»u>|~o=u»u 1 °ßfi«\1Hæ+ .m=«=~@w~»u:mm www »mm ~°»ø|H°=u»u um: com uw>w :m@»u> oßfiN\¶~u: _mc«:~wwuøucmm mmm mmm cu»vu> Hu: .m=«=fi@uu»v=mm mmm mflw Hocoum Au: Amcucflævumucmm www Aßw covøouufiocuuwz 1 Amcflcfløwuoucmm mmm flmm Hocouu _ :ou@0>| | con um>m xvflsosuoæfixumsflo mmmm|»m|mNH .uo. vxcaßvflwew flwuøemwnficmmfl |n:o«uumflflfluum«uxEQ .m»~°». w 44mm<» axßuoua mflEuomuø>a:n ~ufl> _ uxsuoua mfiEaomuo>fi:a .u«> uofifluvmflux uxflaosmfinz .ommflmumm vxsvonn mfleuowum>fl:a .u«> uoflfiøvmfinx uxflfiuemflua .ummfimumm uoflfloømflux oxflflosmflua _ommHmumm uxsuona m«Eu0ma0>H:a .mmflmumm uxsuoum m«Euomuo>fl:n ~m«uxua:w uxavoua mflEuo%uo>H:a ~mmamuwm vxavoua mflsuomcuox .u«> axsvoua mflEuoßum>a:a -afi> axsvoua m«Euoun0>fi:a .mwfimumm axswoum m«su0mnø>A:n .mmfimuwm wß mß eß nfi Nfi Aß Oß mw mw ßw ww mw ew Eüflhflndßflmflüv- flonsmxm 462 848 113 a »NflUODwL ~ m :ua | v:u~=u| m=fl=v=«n~»@n=Q m :ua ou :o 1 N m n 1 \=u zu- =«=v=flnH@nn=Q « zu eu za | vzuwxun mcficucflnflwxzu n I :Q | v=u~:u| m=fl=w=fl@H»@n=Q n Hucæíïvaou :o 1 .v:u~=u| mcficvcflnflmnnzn n ~u.^ïíLY|ou :o | vuuzun m=«=u=fl@H@nn== m øzuou :o | v=u~mu| mcficucflßflwxcw w I mo | vIuNIu| mcficwcflnflønnso .m I :O - vzu~=u| m=«=v:HnH@@n=n m I mo I vzuwmun m=fl=u=fipH@nn=o m = :o ocumcoflvflmoalc zzz m m _<. VuHHHIu| :oo um cuflfioë 4 ///uHHHIu|cA<.| 4 m=H=u:«n|H°x|H°x \\\ . mou m cfiwëuoß V08 cufivæxovfim umw cucoflvflmoa lmcoflvzøflumnsm i ^mvu0m~ w 44mm IIIII i mw mm Jm mm Nm am ow mh mh hh Homsmxm 462 i 848 llk .QWGROLL oNI|c\fl AmcflcH@¶uw¶:æm_ mom I oom :ua«0>|ao:Oum oN¥&\fi _m:flcfl0¶u0¶:mm. www | :mm cøuv0>|~ocOum fiuz .m=«=H«w~@u=wm_ OHN | wow flocuum | .m=«=~@=~@u=mm. >- | www =ø»«u>fH°=o«@= 1 Amcflcfløvuwucwm. www | m.:m~ cø»»u>|~ocu«@: o~¥&\H .m=«=H@uu@upmm_ www I qwm Aonuflw flum .m=fl=H@u-v=mm_ www 1 www «@«@|Ho=o«@= Owzxmššnm: .mcflcfisfluøbcmm- mmm | OmN ...maonfiocuuoz o~=.Hu= .m=fl=~@u~@u=æm. ow~ 1 fimw =@»»°> au: com um>w cøvvu> mwmmnumnmwfl .u°. »x==@»HwEm flwvwemwcficmwfl lmcoeubmflflauamfiuxëo .m»~°». w 44mm<» axzuoum m«saomuo>fl:a .u«> wa vxsvoum m«EuoLuø>H:a ~u«> mm vxsvoum m«Euømuo>H:n ~u«> en uxznoua m«Euomuc>fl:m .fl:mm:fi4 mm uxzwoum mfiEu0$uo>fl:m ~mflax0fl:w Nm umflfiuamflux uxfiafloc .ummfimumm um uofifioumflnx umflsuomcuox .wmmflmumm om axsvoua m«Euomuu>fl:a wmmflmumm mn vxzvoua m«suomuo>fl:a .mmfimumu ms vxsflouß m«Euomuo>fl:a ~mmfimuwm ßß Euomflfluuwflux flumsmxm 462 848% 115 n aWF-HÖW* 1.
I 1 N | m N N ... \=u :U =«=w=finH»nn=@ « :Z :U |ou :Q = mm n vzuwzu- m=fi=v=fl@-nn=@ J Hu|A>LV|ou In =u|w Nm N N | 3G =u| mcflcwšflnfivnnš. ._ o! :US :o _._ 2. | v=uN=u| m=fl=w=flßH@n@=@ « =o|@LLV|au Ia = ow Hu I v=u~=u| mcflcucflßflonnzn « Hu|^%L@v|ou mo I ßw flu 1 v=u~=u| mcflnvcfinfimßßzn Äïíívnou :o I mm I v=u~=u» mcflcucflßfimnnnß n n=u°.A@¶Lv|ou uo I ßm C* Dcumcofluwmoale Jmïz cm m Q fimaëøxm <~ VuHHHIU| :uo |m.:nflHwE /// III m=fl=u=«n|Ho¥|H°x C u-||:u| .<.| \ flmou cfioëuow voë cufiuøxovfim um» cmconuflmoa nwccflasflflvmnnm m~uo». w 44wm<» 462%s4s 116 .åmuuowy ONI N 0 I|m\N Amcflcflmvnuwcmmv m~oomIm~mofi 0 NN» Amcflcflewumucwm. own _m=fi=H@u~@u=mm. »FN 1 æßw .m=fl=~»u~@v=wm. m.~>~|m.~ß~ .m=fl=H«uH@u=mm. ~m~ 1 ämm .m=fl=H@u-u=wm. ßßm | wßw .m=«=H@u~@u=mm. m~mo~ | wow =@««u> ca«uo>| aufisosuoæflxvosfin Hozovm flocovm :muau> cøuuo>| zuflsøeuomflxamsuo HOCUJW |»u@wuu~>»m ~u°. fixcnaflfiwsm flovøsmwcflcmwfl |m=°fl»um«AHo«mfl~1eo _mvu0m. Q 44mm uxsuoun m«auomno>~:a .v«> vxauoun mflEuomuo>a:a .fl:mm:fiJ øxzwoua m«Euomu0>fi:a .fl:mm:n4 uxzvoum m«Euomnm>fl:m ~u«> uxsuonm mflEuowuo>fl:n .u«> uxzfloum m«Eno+u0>fi:a .fl:mm3fi4 uxsuoua m«Euomuø>fi:a .u«> mm Nm am om mm mm ßm e~°»H~u»@«~x flønsoxm 462 848 117 .fiwuuomv ~ .u m .. m mm vzu Iu cflcvcfinflænnao n nu |.ou Io I I u ßm I 1 N | m M _ \Iu Iu cflcucfinfiunnsa m ||ou Io I Iu mm - , N - m. w \Iu Iu cflcncfinfimnnsn 4 nu Iuou Io I I wo c 1 v=u~=u| m=fi=u=«nfiw@n=° _ = _ _ /W ou :Q 1 = wa zll I VIUNIUI mcflcwcflnflonnsn 4 óí \ lou Io I I mm m u I . .TÅ I vIuNIu| mcflcvcflnflwnnzo e QÅ/, \\\|ou Io I I em m ucuu:ofiu«moa|: mIz I I m m flomäøxm _<. vuHHHIu| :oo um cuflfloe 4 // IIH ac. vn e m N H mcflnucfißåovïflov. \u :u < mmou cflmsuow Ume cufivoxovflm umm cwcoflvfimoa umcofiasufiamnam flmfluomw Q 44wm<» 4621848 118 ._m4uom.
O I I|N\H :|N\H O I|N\flflamáwdä 0 o N N N N HHN I wow .m=«=H@uu~u=mm. www 1 m.«n~ .m=fi=Hwv-n=mm. m.~m~|m.om~ _m=«=H@uu@u=mm. www 1 www _m=«=~@v~»u=wm. mm~ | mmm _m=fl=~@v~@v=mm. m@~ | Hww Hocouu Hocoam :@«uo>|Ho:oam :øu«o>|Aoc0uu Hocuuw aocoamz .wav flxcznflflmsm Hmnmsmwcflcmmfl |m=ofl»=m«HHu»m«»xao .m«~o» Q ¿4wm<~ uxzuona mfisuomnø>fi3a .u«> axzwoua m«suo+uo>fl:a ~fl3mm:fl4 uxsuoua m«snomuo>fl3a .a«> uxsvoua mflsnomuo>fl:a .u«> azsuoua m«Euomuo>~:a .vfi> uxzfloua m«Euomu0>fi:a .ufl> ßm mm ßm wß mm em EHO¥HfiU¥Nflh¥ flmascxm 462 848 119 .ßmvfiomv \ o /fløu , N FL.
I \:u :ul m=fi=u=«nH@nn:Q 4 :o | V:u~=u| m=fl=v=fi@H@@@=Q = ^1%Lv.ou :Q | vuflmun m=«=u=flß~»@@=a n flu.¿@%v1ou :Q | vuu=u| m=fl=u=fl@H»@n=n n mmuou. :Q 1 v:u~=u| w=fl=v=flnH@nß=Q « HuL@ï@Yóu ?aou:.^@@vm=u;fi | vzuwzu- mcÉncääwnnän ._ ögon. nxuwøuíÅumšzzl , ~ ~ 1 \:u =u| m=H=u=HnHw@@=n 4 Hu ou Iz | vzumzul m=«=u=HpH»@@=@ q 1 ø@@Y|ou :o Ocumcofiwfiwoala MIZ m m .<. vunnu=u| =u° fm =vH~@e J // nun 1:. .| J m m=«=u=«n|fl°1|H°¥ \\\u :u < _ nmou cfimsuow Uwä cufivuxovfim hmm Cmcofluflmoa lmccflvsvflumnzm .mfluøwv w 44mm<» :U hofl QOH mofl :OH Noa Noa now Oofi Hmmëwxm 462.848 120 ..m»~o». omI|n\H N O I|N\fl »Anm >o mn» _m:«=H@un«u=wm. www 1 mwfl _m=«=H«u»@u=wm. www I m.oww _m:«=fi@wu»v=mm_ omw 1 mßw .m=«=-w-w=mm. m.w«w|m.H«w .m=w=H@v»@ufmm. men | men _m=fl=H»¶~«v=wm. www 1 www cow ~«>m .m=«=H@u»@v=mm. www 1 www :Uxo;|@0uooufl>um :muun>|ao:oum co«ao>|aocoam Euowouoflxnflocøæm :wvuo>| luflsoënomflxuoëflc cm«»o>| luweusuowflxumsfln :øa»o>| xufiëcëuomfiaawswc HOEUHU .uo. wxcaßwflmsm Aofloemmcficmmfl |m:o«v0mfiflfiovm«uxEo .m»~°». w JJwm<» uxsvoua mflEuomuo>fl:n ~ufi> uoafluvmflux uxflflfiøc .umwflmumm uxzuoua mflEuo+uo>fl:a .ufl> uxsvoum mflEuomuw>n:n ~::unfl:u vxauoua mfleuomuo>fl:m ~@«> uxsuoua mfisuomuw>H:a .«fi> bxzvoua m«Euomuø>fl:n .~:mm:fi4 æxzuoua mflEuomuæ>fi:a .»«> non wcfl mofl :OH mon NOfifløa GOA Euomfiuuumfluz fioasøxm 462 848 121 .fimvuomv \ 1 v=uN=u| m=N=u=finH@nß=@ N ^>í+v|.ou mo = mflfi 1 v=uN=u| m=N=u=N@Hw@p=@ N fL@v|.ou :Q = :HH | v=uN=u| m=N=w=NnH@nn=@ J ævïuou :C = nflfl N n vzu zu.. mcflcwcflßfiønnš. _. Û NISSIZNIU... OLU-. .à _._ NZ N N | vzu zu- m:N=w=fi@~wpn=@ « A@@v|øu :O zu HHH , N m N m N 1 \=u =u| =fl=v=«nfi@@n=n « du zuou :O I u ofifl 1 vuu=u| m=fi=w=flpH@nß== N ~u.¿@>LV|öu :Q Nmu Noa N N « | vzu zu- m=~=u=Nfl-n@=@ J Hu ou :O : u|= mofi _<. Ocumcofiufiw0a|: :mIz//. cm m am flwaëmxm Vuullzul :oo :m :andas HHH |c I m:«=u=N@|HoN|H°x \\\u Iu .<. .
Neu 0 cfimauom voe cufivuxonflm umm cvcofluflmom lmcøflusaflumnzm .m»»°». w 44um<» 4e2'e4s 122 .^møuom~ e~=|n\~ _m=fl=H@v~@u=mm. m.mm~ | «w~ =@@»o>|fi°=u»m o~=1~\fi .m=fl=«@¶u@v=wm. oww | mßm =°»»o>|fi°=u»m o~=««\fl .m=fl=H@wu@u=wm. m.«@~|m.m»~ =@»»u>|H°=u»w c0uuO>| o~=|~\~ .m=fl=~«uu@w=mm. www | :mm |ufleuEu°»H>«@e«= 1 . .m=fl=H«un@u=mm. m- | m.>- . =°«@u>-~o=u»u I àmcflcflmuuoucmm. :AN 1 m~NflN Hocuuu | .m=fl=~@uu@u=mm. own 1 www suowouoflxxfløzuum 1 wwfl 1 m.om~ =~»flu>|fl°=u«u MMMMIHMIMNH _00. uxczmuflmsm flmvmemwcflcmmn . |m=°fl@uwfl~Ha»mflu¥Eo ^mauom_ Q 44mm uxzvcum æxzvoum axsfioua vxzuona vxzvoua uxsuoun uofinoamflux uoufloumfinx uxqfloameua .ummflmumm mfleuoæuo>fl:a ~«fl> mfifl mflEu0mum>A:Q ~u«> :Au mflEuomuo>H:a ~afi> nflfl m«suo+uo>~:a .»«> uflfl mwsuo+uv>fl:a «øfl> .aan m«suomno>fl:a .»«> oflfi ux«aAfl:.~ufi3mm:fl4 mon mofl eu°»HH=»mfl~= flomewxu 462 848 123 .fiwuuomv \ I .v=u~Iu| m=«=v=fi@~@ßn=@ « ~u|^%L1v|ou Ia | v=u~=u| m=fl=u=fin-@n=n « ~u|Aï>@v|cu =o 1 v=u~=u| m=fi=w=HßH~ß@=n « Hu.A%wvv|ou :o - v=u~=u- m=fl=v=«@H~@@=@ « Hu|^1@@Y.°u =o . o .. v=u~=u| mcïucflßflønnš. ._ Ü|®13 fmzuzuwowzuo 1 v=u~=u| m=«=u=flQHwnfl=n q Hu|^ïL@Y|ou ^ï%@Y°u~:uø .. v_._u~=u| mcflcušdflflwßnš. . ._ Üralau hzäøu~šo | vzuwmuu m:«=u=«nHw@@=Q « A%l®T.ou :o Uæcæmflww a? ..- a. MW. \. mcflcvcfinlflbxvflox C u||1:u| _<.| \ nmcu cfløsuom ¶oE cvfiboxovflm hmm cmcofiuflmoa lwcoflflzvfivmnsm .m»~o». w J4mm<» I U|m n Iuolw Iolw flmfi Nmfifiwfl DNA ßfla wfifl ßfifl .waflflømâwxm .^muuom.
A 1 .m=fl=fl@uu@v=wm. omm 1 mßm =@»@°>1H°=u»m m 1 _m=fl=H@v»@u=wm. mmm 1 :mm =@»»u>1H°=°»u N :m«uu>| o =1~\H .m=fl=fi@u~@u=mw. män 1 m.m~m 1wflaoEHo»H>«@e«n 1 Amcflcfløuumuçmm. www 1 Hww s~o»°u°~11H°=°»w 1 Amnflcfiwuflwucmmv o- 1 »AN Hocuvm 1 .m=fi=H@u~@u=mm.1m.>m~ 1 www s~ø»ou°H¥1~°=u«u 00 1 m.=°~ 1 m.~o~ ~°=u»m w% o~=1~\H .m=fl=H@vHwu=ww. >>~ 1 wßm =@««o>1H°==«~ . nanm >O mxh AUG. axcsnænmëm Hovwsmwcflcmmfl 04 . 1m=°fl@umflH~=»m«u;so /O Al Amæuoßv Q 44um<» vxauoua uxsuoua mflsuo+uo>fi:n .ufl> mflEuomuo>H:a .v«> øxznoum m«Euo+uø>fl:a .::unm:fi4 uofifloumflux oxfifiosmflun .uuzwmzfiq axsuoua uxsuoua uøafluamflux axavoum m«Enomuo>fl:a -u«> mflsuomuo>fi:a .ufl> umflsuomcuox ~uu«> mfiEuomum>H:a .æ«> NNH Nma HNH ONA maa æfififiafl man su°+fifl=»m«u¥ fløasoxu oo \ A.. 00 GL /Û 4% E .^m«uo+~ 16 Nä všmzu- mcëwcfinflmnnå. ._ Ü-ÛYS :o = = å.. mšwä v zuwzu- mcïwânflwnßzn _. iQ 8 š = = m2 | v Iußö.. mšsvšßfimßßš. ._ GÛS š H9©óuo$ I ...2 c ucumcoflofimomle :Iz _ m _ m m noaëoxm s: I.. ._ _ VU|||Iu| :oo lm cufiflms //,uHHH:u|:A<~| _: N mfäcwcflnåøvïflov. \ m3 n cflmeuow Uoë cofiwmxowfim mmm cucofluflmoa lmcoflvsuuvmnzm _munom. w 44mm 462' 848 126 :wuuu>| | . .m=fl:~@u~@u=mm. www 1 www |u«sue~°+~>»@afl° :uv»o>| 1 .m=fl:fl@u~@u=wm. m.om~|m.m»~ |ufiEoe~°»~>«@e«e 1 _m=«:fl@uu@v=mm. nom I men =m»«u>|~°=u»m vflum >0 mxh _00. axcsaøfimsw ~mvmEmm:u:mwa |m=ofl»ømflHHu»mfl~xs° _m»»o«. w ¿4um<» æxzuoua mfiEuomuø>fl:n .@«> axsvoun mflEuomu0>a:n .æ«> uxzuoua mflEuomuo>fl:n .ufl> .wmfl mun :NA Euomnuovnfiux flmasoxm 4-62 848 127 EXEMPEL 127- 220 I Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 3 och med användning av ett lämpligt utgångsmaterial framställdes föreningar som visas i nedan angivna tabell 7. coR3 / D(A) n-cH_-_-_=c NHR* 462 '848 'l28 ._muuomv ßaxmctnflxonuvxw NIUOOUI ”uno :- 1 N n 1 \=u =u1 m=«=u=flnN@nn=Q N :oo 1^@@v|.ou :O I mnfi 1 N N 1 \=u =u1 m=«=u=«nfl@nn=n N Nu |A11v11ou :Q :u :NN N N N N 1 vru =u1 m=fl=u=Hß««nß=Q N :z . =u.ou :Q = NNH 1 v=uN=u1 m=fl=w=finHmnn:n N =~nu.=zN.N=u.ou :o = NNH N 1 vzu =u1 mçflcuzflnflwxcm N ~u1A1Jv|ou :O = flnfl 1 v=uN=u1 mcflcucfinflønßan N A@LV1°u :N = onfi 1 v=uN=u1 m=fl=u=N@Hmnn=Q N ^1%@T.ou :o : »NN 1 v=uN=u1 mnflcucfinfiøßnzn N m=Nuou :Q I NNH N N 1 vzu =u1 mçficvcflßfloßnzn N Iuou :Q = NNN Ucuwcoflvfimoaxa mzz 2 m m aonëøxm .<_ vu111=u1 gon 1N ==HH@e N 1/1 N N m=N=v=«ß1~°N1~°= m \\\uunu:u1=.<.1 cflwënom ¶oE ccfivwxoflflm um» cøcoflaflmoa lmcøflvsaflumnsm h 44mm 462 848 129 .fimvuoæv .m=«=H@u~@v=wm. ämm 1 m«~ .mcflcfluvuwvçmmv m.~«~ 1 w«~ .m=«=H»uu@v=wm. www 1 ømw .m=«=Hwvu@v=wm. wmfl 1 ewa .m=fl=H@u~@w=ww. m.mo~1m.Ho~ .m=fl=fi@vu@u=mw. m.>mm 1 mmw .m=«=H@uuwu=wm. Jwm 1 Hww .m=«=H«uu«u=mm. mfiw 1 ~H~ _m=fl=H@uu~u=mm. Hmm 1 mun fiocuuu fiocuvm flocoaoz umæm|aocoum coxø:|fluu0o0H>uu Hocoflw aocouwz cmæflu> :wv@u> .uo. @x==@«Hwem flwwwäwmcficwmfl 1m=°«»°m«HHu«m«uxEo .m»»o». ß J4mm<» vxsvoun mflEuomum>H:a ~ufl> vxzvoua mflEuomum>fl:n «»fl> vxzuoun mflEuowuw>H:n ~ufl> uxzuona mflEuomuw>fl:a ~@fi> uonfiovmflux oxflfiosmflua .ommflmumm vxzuoua m«suomu@>H:m ~a«> uxzwoua mflEuowuw>fi:a ~u«> uxsnonn m«Euomuw>H:a .afi> vxavoua m«Euo$uo>H:a «H:mm:fi4. mmfl :ma mmfl Nmfiflflfi Oflfl mflfl mmfi ßwfi EhOhvdfiU-*MHHX flcnëwxm 130 .ïfiäï x .ïmfänflxfiüuvt ._1331 3% .L Mu 1 v_._u~=u1 mcdëcflgüšnš. ._ Ûnou .ö ni Ü 1 v=u~=u1 mcäcucflpflwßnš. ._ dløu E. .då 1 v=u~=u1 mÃEÉÉÉVEw ._ .G Ûnou :o då 1 vzuwzu.. mfišëïfiwßnzn ._ wxzfmzniou :o oi 1 v=u~=u1 mfišëäfiwnnsn ._ .._:_u._._z~.~=u.°u E. 2: 1 v=u~=u1 mššëfifiwnpš. ._ Ü vñYou .Go m2 1 vzuwzu- .mššzäpflmßån ._ 3|®|8 .ä SH 1 v=u~=u1 mšcwšnfløßnš. ._ ÛIS .ä 2; _ mn flomsoxm ...i f Hun 1 onumcwïxfimo 9..__ mmz/ ..|.1 ._ :m nu \u :u .ä n S 01115.. 2.1 mššëflnåovïfiov. \ m3 cflosuoß vvs cøfiwøxoflflm um; zøcoflvwmom nmcofluzufiumnzm ømvuom h 44mm 462 848 øfimflhflße n N 1 0 I «\~ o~=|~\~.~m= o~m|~\~.
ONIiN\fl ONI|N\H ONI #600 >U @XP .m=fl=~»vu@u=wm. m.H>~|m.o>~ .a=fi=~@vu«u=wm. »mm 1 www Amcflcflwuuøucmm. »mm Amcflcfimuumufwm. flßw Amcflcfiovumvcmwv mmm .m=«=fl@uu@v=mw. m.«- .m=«=H@uu~v=mm. omw _m=fi=~«uu@v=mm. www C0flMU>|AOCU¥02 :mvu0>|flo:uvo2 I WMN CGfi¥U>lflOCU¥02 | ofiw Hocußwz I omm Hocuflmz I MFN EHOWOHOHXIAOCUGGE I WWW EHO$0HOñ¥|HÖCUHOÉ | omw Ho=u»m _uo. vxcznflflwem fimuwemw=fi=wwH |m=o«»°m«~flu»mfl~xEo .m»~o+. ß 44mm<» uxzvoun uoflfluumfiux uxzvoua uxuwoua mflEuømu0>fl:a .@fl> oxflHH@= .ummflmuwm m«Eu0+u0>fl:a .ufl> mflEuomuo>fl:a .u«> uwflfiuflmflux umfiflxomflfizson .u»fl> umfifloumflux vxsfløum H0fifiDfiWHH¥ Ulflñflåmflhß øxflflfløc _omwHmuwm mflEu0mfl0>fi:a ~ufl> .ommfimuwm m«~ Nqfi H:~ oqfl .mmfl and »mä »nd showflfloflmfluz Aonemxm 462' 848 132 fimuuowv ~ 1 v:u~:u1 mcficucflnflwnnsn 1 °z1^@>@Tou :o m«~ 1 v=u~=u1 mcflzucflnfloßnzn « ~u.^í@v|ou :o w«~ Hu un: 1 v=u~=u1 m=fl=u=flnH@nn=n 4 n=u1^@@v| ou :e >«H nxuø 1 v=u~=u1 m=«=u=flnfi@@n=Q _ « nzuo ou :Q w«~ nzuo I VIuN:u| .mzficvcflnflønnzn 4 mIuo|A¶íV|1oU :O mefi 1 v=u~=u1 m=«=v=«nHonn=n « um1A1@Y|ou :O «:~ :_ . o:uo:o«»«mom|: emzz em m flmasøxm < VUUHHIU1 :oo lm ccflfioe //dHHH:u|:_<.x m=«=u=«@1~°x1H°x \\\ mmou cflosuow flms cufifloxowfim uwß cozofluflmom nmcoflflsvflvmnsm .«»uo». > 4¿mm 462 848 133 .fimfluomv N o I|N\fl N O IlN\fi Hflom >U NN» .m=«=fl«v»@n=mm. Hßw .m=fl=H»n~@u=wm oæw .m=fi=H«v~»ufwm. »mm .m=fi=H@v~@u=mm. www .m=«=~@u~@n=mm. Hwm Amcflcfløvuøucmm. m.ww~ :0vuo>| omw |wfieuEu°»H>»~efln c0uuo>| mßw |ufleoEu°+H>«@eflo c0uvU>| ßmw |wfleuau°»~>«~sHn www fiocufimz ßmN C0fiHU>lCOH0O< :w@v0>| ßmm |uflsuE~°»H>»@afiQ .uo. »«==@«fimem fwuwammcfiçmmfi |m=°fl»umfi-u@mfi~xEo _m»~o». ß 44mm<» æxzfioua uxznøua øxzvoua uxusoum vxsvoua uxauoua m«a~o»H@>~=@ .»«> »«H mfle~o»u@>fi=Q .»«> m«H m«Euowuo>fl:m ~ue> ßefi mfls~o+~ø>H=@ .»fl> .wqfi m«e~°»u@>H=@ .»fi> m:~ mfleuø»uo>H=@ .««> ««H Euomfifluumflux Hwmäoxu 462 '848 13k ._mwuO$v 1 v:u~=u1 m=«=u=fln~»n@=° m Hu1^@@@Y.cu :Q n=u°1w 1 v:u~=u1 mcficucflnflønnzn m ~umwAL@V1ou :o = 1 v=u~=u1 m=«=¶=flnH@nn=@ 1 Hu1¿@ï@V1ou Io = 1 v=u~=u1 m=fl=u=«n-nn== « «u1^%m®Y.°u :O = 1 v=u~=u1 mcficwcflnflønnzm J Hu1A@@v|øu mo = 1 v=u~=u1 m=fi=u=~@fi@fl@:Q : ~u1^@@v1.ou :o = 1 v=u~=u1 m=»=n=«@~»@@=Q 1 ~u1A@1v1ou :o = 1 vmu~=u1 m=fl=w=fi@H1@n=@ 1 =z1A@@V|°u :Q 1 ^<. Vuuflflzun uwmmcmwvßmmwwæ :m:z/// HHH 1: 1 em m Nm m=«=w=«n1H°x1~ox \\\u :Q .<. møu n cflueuow vas cofluwxouflm um» cocoflafimon Imcoflvzuflumnsm m@~°». > 4Jum<» : m? =umu~=u1 NIunIUN:U| bmw wmfi mma :ma nmn Nmu flmfl .omflflømëoxm 462 848 .fimvuomv ..: .=H.,°m.m - 135 .+++. °~=-~\~ JMOW >U QXP c0vv0>| .m=fi=~@uuov=mm. con 1 www |u«euau°»H>»@efim cmuvo>| com u0>w nvflsoäuomflxæwäflo .m=fl=H@uu@u=mm. Hmw Qmw =@fl»o>|~o=u»w: .w=fl=H@u~@v=mm. ~>~ Hßw =@»«o>|~o=o«@= mmfl onfl »=»»uuH>»m mad «nH Hocuflm .mcfl=~mn~@w=mm. m«~ >«~ ~o=u»m :muu0>| Amcflzflmnuoucmm. ~«~ o«w |u«soauomH>»os«n _00. @x==@»HwEm Hwuwewmcflcmmfi |m=°«»omfl~fiø~m«u¥Eo _m»~o+ ß 44mm<» ..~=m.~“w .u .=~. mw.m ..E .=w. °°.@ - °~.~ ..m .=H. @m.w °m.« ..~=>"w .U .=~. m~.« ..e .=~. o~.n - °o.fi ..« .=fl. ~H.~ ..om==. w 1:2 .+++. uxzvoua mflEuouuo>«2ß ~«:mm:fi4 uoflfioømflux oxflflflmc ~omæflmumu uxzvoun mfiEuowuo>H:n ~u«> uoflfluumflux uxflflfløc .ummflmuwm uxzvoum m«Euomno>A:m .H:mm:fi4 uofifiovmflux Oxflfloämflum ~0mmflmumm uoflflovmflux uxfiflflmc .ummflmumm æxzvoua mflEuomuæ>fl:a .vfi> ßmfi wmfl mma :mn flmfi Nma ana Omfl EHOWHfiU¥mHH¥ fløaeoxm I 462 848 136 .ßmuuomv \ , lr N m N I - \\Iu IQ- =«=I=IIH@II=I I I Io I Iu I N m .H N x - \Iu IQ- =I=I=II-II=I I I Io I Iu|u Iu | VIUNIU- IIÉIIIIIIIIIQ I I Io I wIuuIuwIu.. | .vIu~Iu| I=I=I=IIH»II=I I I IQ I mI~u I | vIu~Iu| mcficucfinflwßßao I I Ia I Iu 1 VIUIIU- IIÉIIIIIQII=I I I Ia I I | LvIu~Iu| IIIIIIIIHIIII I I. Io I I 1 vIu~Iu| IIIIIIIIIIIIII I I Io I°|I I 1 .vIu~Iu; m=I=v=III@II=I m I Io nIu°|I I 1 vIu~Iu| m=I=I=II~@II=I I I Io I nIu | hvIu~Iu- IIIIIIIIHIIIIQ n I II I I .. VIUNIU- IIÉIIIIHIIIII I Ü Ûåö Io I I I .. VIu Iu.. IIÉIIIIÉIIII m S Üèu Io Ioå I I u=~@=°I«ImoI|I III I I I I ^ m=I=I=«I|woI|HeI \U|||IU..I.<... mmou cfimsuom nas :unuwxoufim uww :ocofluflmoa lmcoflvzufiumnzm fimauoæv h 4Jmm ofia ßmfl mwfi hwfl mwfl mwfl :wa nwfi NQH flwfl Owfl mmfl mmu flomämxm _ I.. I_..__. _. . ---~- qp-_... 462 848 137 w .fimßuomv HU: Amcflcflwvumvcww mwfl I wwfi Hocövm om: .m=fi=H@wuwn=wm. Hmu | mfim fiocußoz oßfifl2+ ~m:fl:flouuw¶cmm_ and | wma fiocøfim Hu: Am:fl:H0vu®U:wm_ øww | mmm Hocuuwz oßfifiuz Amcwcflwvumficmm mnfl I mßfi Hocoum oßfifiuz .m=«=H@u~@n:mm_ mmm | omw =«»«o>|H°:u~m oßfi«\1~u: .m=«=H@vuou:mw. mmm | ßnu ~o»@|Ho:c»m UNI H0>m~ EÜdX+nv> ou¥d\1fluI _mcfi:Hwvuuucæw* mßw 1 mmm :ou»o> Hu: .m=fl=fi@w~@npmw www 1 mfim Hocøvm au: hmcflcfløuuwvcmmv Nßm I fißfl :ou00u|u0c0um2 I fimcficfløvumvcmm mmm I flmw Høcuum _ :o4uu>| 1 com no>m nuflsuënomflxwmefln mmmm|nm|mNH .uov vxcanvfimem fløuwemmcficmæfl |m=°fl»umflfiHu»m«~¿so Amænomv ß 44mm uxsuoua m«Euowuo>fl:a .u«> uxsuoua m«suomuo>fi:n .4«> uwafllumflux øxflflusmflum .ommflmuwm øxsvoua mflEuomuo>fi:a .ufl> umfifiovmflux uxflfiusmuua .ommfimuwm umflauumflux oxfifiuëmflua .uwmflmumm axsvoun mflEuowuø>fl:a .mwfimnmm vxsuoua m«suomuo>fl:a qmfluxaflzw axzvoum muEuomu0>fi:a .mmflmumm uxsuoua mfläuomcnox .vfl> uxznoum m«Euomum>H:a .u«> uxzwoua mfisuomuæ>H:a .moflmuum 2 .- uxsflona mflEuo+um>~:n .mmflmumm Onfl mwfl wmfi ßwa wwfl mwfl :wa mun Nwfiflwa Omfi mms mmfi Ehnvßfiflnvfimflhv- fioasoxm _ W.. ..._-f 'vw- f 462 848 138 .^m«uomI \ GIUO | .r=u~_.u| mi.. f. n \\ U finfimnnza n Iuo OU IQ I I Own ._ I w m n \\Iu IU| cflcucflnflonnso J Iu OU IO I I mha 1 VIUNIU| mcficvcflnfløxcm n I Io I I mßfl l VIUNIU: mcflcbcflnflmnnzo n .HU OU IO IOIw I ßfi." I VIUNIUI mcflcflcflnflmnnzn .fl .nU OU IG I I wßfi I / I l m , O fl \\u|Iu zflcflcflnflmnnzn m IUOU Io Iuolm I mßa .. vzumzu.. .Édššßfiwxcm .w _. .ä _. _. i.
| VIvNIU| mcflnwcflnflmnnzo m I Io Iølw I mßfl I .WIuNIU| mcflcvcfinflønnzo m I Io nIUO|m I Nßa I VIuNIu| mcflcflcflnflmnnso m I IO I I usa ocuocoflvflmoanc mzz m m m m aonsøxu t: vuiuzu- fië .à S33... ._ /unuuzuhfä ._ w d mcficvzflnnfloxnflox _ nmou .\ cflosuow D05 cofiwmxovflm umm cmnofluflmoa nwcofiazvflamnsm ~mvuo+« h 44mm 462 848 .~muuow. ow=|w\~ ow=-w\w Hu: 139 ow=-w\H Hu: Q .l o Q I w\~ um: °w=.wu= Hu: vflom >0 NN» .m:w=Hwvw@w=ww. wow cow =w»wu>|flo=u»m .m=w:Hwuuwv=mw. www www =@»»o>|wo=u»w .m=w:wwwwwu=mm. oww wow Ho=u«w Amcwcwwwwwucwm. www www =»««o>|w°cv»~= _m=w=wowuwu=mm. m.www oww =@»»u>|H°=u«m Amcwzwwwuwupmm. mww www Hozuwm .m=w=Hwwu@u=mw. mww www »m»w-wo=u»w= .m=w=w@wu»v=wm. www omw ww«w|~°:o»w: .m=w=H@wuwu=mm. oww www =w»»u> Qom uw>w =@»wo> .u°. »x==@»wwEw H@wwemm=«=mmH fmzowwumwwwuwmwnxao Amunoßy h 44mm uxsuoua mfleuowno>fl:a .u«> æxsvoua m«Euomuø>A:m .ufi> uxzwoua mflsuomum>fi:a .ufl> vxsvoun m«Euomu0>fi:a -A:mm3fi4 uzzvoua m«Euomum>fi:a _u«> umflflovmflux øxflflfløc wommumuwm uofifiuumflux omfiäuomcuox wommfimumm axsvoum mflEuomu0>fl:a .mmfimumm 4x:D0ua mflEuo+n0>H:a wmwamhmm vxzvønm m«Euomum>H:a .wmamumm Own mfifi mfifi ßnfl wßfl mfifi :ha nfia Nhn Aßfi Euømnflnvmflux aoasoxu 462' 848 140 .ñmuuomy _ I N . N ~ .. 1 _\=u =u1 vcflnucflnflwnflnø J Iz zu nu :Q I 1 Vzuwmu.. mficušnfloßns.. 4 ÜÜÅG .ä :uå 1 N N 1 \\=u =u1 mçficvcfinfiønpnn « zuou mo = 1 v=u~=u1 m=«=¶=«nH@nn== q =o1^%@@v|ou mo I du 1 V=u~=u1 m=«=w=«nH@nn=@ a ~u|^>L@w1ou mo I flu 1 v=u~=u1 mcficvçflßfiøßßno ~@L@Y1ou :o = 1 V=u~=u1 mcficucflnflwnnzß m fizuolülou mmwuo = c Ocumcoflvfimcala æIz m m m fl VuHHn-:ul :oo in cuflflos e I/ Ill e n m=«=¶=fl@1H°x1H°¥ \\\u111=u1=.<.1 flmou cfioëuom vas cofiuoxowflm um» cøcofivflmoa 1m=o«»=»«»m@:m .m«»°». ß 4Jmm<» hmfl uæn mwfi :mä nmfl Nan fimfi Hmmemxu 462 848 .~muuom. 1 _m=fl=H@vu@u=mmV own =o@»o> H cmauu>| 1 1 .m=fi=H»¶-v=wm. wßw 1 mßw 1w«eus~o+fi>Q@s«n om: _m=fi=H@n~@v=mm. m.-~1m.~>~ Ho=u«m °~=1n\« .m=«=H@u~@u=ww. m.@om1m.mom Hø=n»m 1 Amzflzfløuuwupmm. ~m~ 1 Hmw =@«»u> cuv«0>| 1 .m=«=~ouu@v=mw. mßw 1 wfiw 1u«auE~o«H>»@eHn flocouo 1 1 _m=«=Hwuu@u=wmV m.mo~ 1 www 1«u«@ooH>«m »Ham >o mn» Auo. »1==@»Hwsw ~@u@smm=fl=mw~ 1m=°«@umflfl~u»mfl~1ao .m»nø». ~ 44um<» uxsnoua mflEuomuo>flza .u«> axzvona m«Eu0wu0>fi:a -fl3mm3fi4 axsuoua mflEuomu0>fl:a ~fl:mm:n4 uxzfloua mflEuowum>H:a ~øfl> axsuoua mfiEuownm>fi:m .ufl> uxsvøua mflEuomu0>fi:m .fl:mm:fl4 uxsuoua mfleuown0>fl:a .u«> ßma wmfl man :ma mmfl Nwa flæfl EHOD-.HfiOJvWfl-.nv- floaemxu m..- 142 462' 848 ._mwuø+v \ / w m u I \:U :UI Cflcflcfinflmnnäo m uu U IO U flßn N | VIU :ut mzflcflcflnflønnzo n OU IO :U M0." N 1 Vzu _._u.. mcflššfinfimßnzn .. Ü Üuwzuou :o z ä; O 1 vmuwmu.. mšëvcfinfiwnnš. ._ çou :o = cfl n Vzuwzu.. mcflcnšfiämnnan ._ / \ ou :o z m2 un: z .
I VIuN-.Ül mcflcvcunflwnnzo e \ X OU IO I mm." m u:nmco«««mom|: mzz m m flmaemxu fi<. I lll oo co 4 //I 4 :nu | | H E lll : \u :u = .n 3 31:32... m:«c¶:fin|fl0x|flox 0 mou \ cfiæsuow Uvs ccfivmxovfim um» cucoflvfimom nmcoflazøfivmnzm h 44mm 462 848 .^m«u0+.
O I o =|~\H =|~\~ o :|~\H wwmm|»m|mNH O N N N N . HHN | wow .m=«=~@u~@u=mm. www | m.«n~ .m=fi:Hwuu@u=wm. m.~w~|m.om~ .m=«=H@wu@u=mm. mmm 1 mmw .m=«=H@vH@u=ww. «m~ | www _m=fi=H@u~@u=w@. www I HQN Hocouu flocuum :mu»U>|Ho:u»w cou»U>|Ho:o»m Høcuvm flocuumz AUG. vxcsßuflmsm Hovæëmmcflcmmfl |m=o««uw«-u»m«~¿eo .m»u°». ß 44um<» vxzvoua mfleuomuu>fi:a .afl> uxsvoua m«Euowuæ>fl:a .~:mm:fi4 uxzvoun mflauomu@>fl:m ~u«> .uxzvoua m«Euowum>fl3a .u«> uxsuoua mfleuouuo>fl:m .u«> axsvoua mflsuowu0>~:a .v«> maa Nmfi ana Own ßmfi mmfi EHO%HfiOHmHH¥ amaswxm 462' 848 194 ._muuouv \ 0 m _ _ ou | vmu :uu mçflcwcflndmnnaq « mo 1 v=u~=u« m=fl=u=«nH@nn=° : ^@%@v|ou :c L vuuzun mcficvcflnflonnza n ~u|^ï%@v.ou mo m 1 vunmun mzflcvcflßflmßpzn n xuou Io .. vzu~xu| mcfišcqnflwnnnn ._ HUÛQ.. šculhowzäz. 1 v zuwzu- mššëflnïnnš. ._ Gmøèu fläwoutüwäzz» N 1 v:u~=u| mc«=u=«nH@nß== J ~u|Aï¶@Y|ou :z 1 v muflö.. mcficucflnflmnßzß ._ Ûvau :o c ocnwcofivflmomn: mmz m m ann 1 4 n ~<~ Vu|||:u| :oo ln cuflfiwa ///uHUHIu|:_<.| m=fl=v=«n|~°x|H°x \\ nmou cflmëuom Ume :ofivøxowfim um» cøcoflæflmoa nmzoflusaflumnsm .mfluowm ~ 44mm«H flßw OON maa mßfl hma mmfi mmfi :mn Momsoxm 462 848 .^mvuom. øw=1m\H _m=w=H@ww@u=ww. www 1 mmw =uxw;1»u«w0oH>~m 1 .m=w=Hwvu@w=ww. www 1 m.oww =~»«=>1~o=o»m w ow=1w\w .m=fi=wwuH~v=mm. omw 1 mww =w@@=>1~o=u»w 1 1 .m=fl=H@v~@u=mm. m.www1m.H=w ehowouoHw1Ho=u»m c0ß»0>| 1 _m=fl=H@nn~v=wm. men 1 nom 1uwEoE~°w~>»@sfin . :m@uo>| 1 .m=w=H»u~wu=mm. www 1 www 1vwEas~ow~>«ws«w :ææ@u>| | . con uo>w |vusuauomfl>uoE«n 1 .m=w=H@v~@u=wm. www 1 www Hø=u»m uflum >0 mn» A00. vxczauflmëm Hmvoëmmcflcmmfi 1m=ow»°wflHfio»mw~xEø âmuuøwv h 44mm uxavoua m«En0wu0>H:a wafi> umflflovmflux oxfifiaoc .uwmfimuwm uxavoun m«suowu0>a:a w»«> vxnwcua m«Euomuo>fl:a wcsunflsw axsvflua m«Eu0vum>H:n wu«> uxauona m«Euomuo>w:a .vfl> wxnvona mfiEuouao>~:n ~fl:mm:fi4 uxzuoua m«Euomu0>fi:n .»«> acw com maa. mma ßmfl wßn mmfi eßfi suøwwwnwmwux floaëmxm n 462' 848 146 ..m»~°». 1 vrwwzul m=«=¶=fl@H~n@=Q « ^@LLv||ou :o 1 v=u~=u- mcfiçvcflnflmßnzm « %L@Y|«°u :Q f v=u~=u| m=fl=¶=fin~@nß=@ « æv1|ou :O 1 v_._u~=u.. mcïëcïäwnêå. ._ ©|~š8u=z~=u...0.81. .S | v=u~=u| m=fl=u=flp~@@@== « Aïíxvfou :O N N 1 vzu =u| m=fl=v=fl@H@nn== : flu Iuou :o | vufl=u| m=«=u=flnH@ßn=@ m Hu|^@LLv|°u :Q .. v=u~=u| mctšcflßflunßsfi .~ G|®|ou :o u=H@=°««flm°@|« m=z m m _<_ 111 | oo I cc us c /// : e vu :u 1 n ad uuuu=u| .<.| m=«=w=~@|H°x|~o¥ \\ _ meg m :aæeuom um: zufiuwxoflwm umw cøcofiaflmon |m:o«u:vflumn:m mfluøv. » 44um<» @=«u-= mOm mom ßøw Qom mON :ON MON Now nmmëoxm 462 848 167 .ßmøuowv °~=|m\~ Am=«=~@v~@v=wm. m.mm~ 1 «@~ o~I|~\H ø~=|«\H ^m=fl=H@u~@u=mm. m.«@~|m.n@~ Amcflcflwwuwvcmm. omw | mßw :0vvu>|fi0:oam :0væ0>|fi0:ovu :øvv0>|flø:uum _ :mu«u>| °~=|~\H .m=«=Hwu~«u=wm. www - «m~ |ufleue~o+~>»@eflQ - .m=«=~@u»@v=wm. www 1 m.>- :@«»u>|~o=u»m - .m=fi=Hmuu~v=mw. «H~ - m.~fi~ flonuflm | Amcflcfløwuæficfimv omm | mmw Euomouofixxaocuum | wwfi 1 m.omH =@»»=>|H°=u«m vHOW >O MNF »Unvv .wxCßavfiwEm HGUOEWWEM-»mwfi nmcoflßumfiflfiußwfluxeo _muu0%. h 4Jwm uxzuoua uxswona axsvoua vxzvona axsvoua vxsvoua uøfifluumflux uofluovmflux oxflfloëmflun _ommfimumu m«euøw~@>H=@ .»«> wow m«enomum>~:n .vfl> mom mflsuowuo>~:m .v«> ßow m«euo»H@>fi=m .»fl> wow mflsuomnmëfism .4«> mow m«suo»H@>H=@ .»fl> «ø~ oxflfifløc ~ufl:mm:fi4 MON Now .euøçflflußmfiux Huaewxm 462 4848 lk8 .^mauov~ I N VIU :UI mcflctcfinflmnnso e .HU OU :o mINUIm N .. vzu zu» mfišëïâmnnao ._ .ÛÛÛ :o nzuonw N I VIU IUI OCHCUCHLHQDQUD J HU OU IQ IOIQ I N vzu zu.. m=fixëïâmßn=fi ._ Ülüåu :o Så - , N m \=u .öl mšcufifiwnnso ._ ÜÛß Jmmäuuowzuo = N . | vzu _61 mfi=uc3äßß=n ._ ÜÜÅU Ûåuwzuo _.
N .. vmu _31 mšcušnäonnnn ._ SÛLÖ fläâuwšo _..
N ... Vzu :m1 mcflcficflnflwnnza ._ QOU :o I :^<. . _ucuo:o«u«mom|: :Iz m m m vulíxu; .to å 5.39.. / ur.. _. ._ n ~ mcfiššnåøvïfiov. \u :u .i møu :flwsuom UQE :ufiuoxovflm umm cwcofivfimoa 1w=ofl.=«_«m@=m ~wuu0m« ß 44mm hHN www mam :HN man Nam flflu .OAN .HÛNEQXN oo ~ A% . 00 OL /O å. .^muuo%_ 9 1 ^mcfl:Hmuumvcmm_ omw 1 mwm cmvuo>|flocu»m b. 1 | Am:«cfimwuoucmm_ mww 1 www cmvuu>|Ho:u»m :oævu>| owzlmxfl _m:«:fl0uwmv:mm. wflm 1 m.mHm |u«EoEnomfl>»øEflm | Amcficfiwvuwvcmmv www | awm Euomouofixlfløcuvm | Amcficfiouuævcmmv omm 1 ßflw fiocovm 1 _m:«:fiovnovcmm. m.ßm~ 1 wmm suomouoflxlflocuum - m.«°~ 1 m.~o~ H°=u«m oN:|m\~ åmcficflwnuovcmmv ßßw | wßw :m@»u>|Ho:0»u uflnm >o mxw .uo. uxcsavfimsm floncsmwnflcmæfi _ nmcofluumflfiflovmfluxao Amuuøßfi h 4Aum vxzvoun uxsuoua muauowum>fl:a .v«> mfleuowum>fl:n .««> uxzvoua mflEuomuo>fl:a .c:unm:fi4 umafiovmfiux uxflfiuëmuua ~0fl:mm3fi4 vxauoua uxsvoua uoflfloumflux vxzvoua mflEuomum>fi:m .a«> mflEuomuu>fi:m .a«> umflsuowcuox .c@fl> m«Euowu0>fi:a .»«> ßflm mfim mHN :AN man NAN HAN OHN sHo»H~u»m«ux ammswxu ._mauOß.
W N / N I mc c c s 1 IU \íU IU fi U flflflmßß Q J AU DU IO I N ~=u~=u vzu zu- flïä=vcšflšnzn ._ GÜIÜ .B I N | \/=u zu» mcfiëcïäwflßan ._ Ögon. :o flw©èuoà c ocuwcofluflmomne mzz m m m Û: .Vuflflflzul :oo ln cuflfius 4 I HHH. I: I c N m.ä=_!än|~°v_|flo.v_ \u :u I.
NNOU 4e2"s4s EHGEHOk. wüe cufiwmxouflm uæm cøcofiufimoa lmcoflvavflvmnzm Amuuomv ß 44mm<» CNN man www flwmëuflm 462 848 151 »Ham >o axh Amcflcflwvuwvcwmø www I mmm .m=fl=Hmuuwv=mm. m.oæ~»m.m>~ .m=«=~wuu~u=mm. men | Non .uo. »x==@-wem :mvuO>| |uflsoeuoma>umE«o :@@vo>l lflflsueuomflxuoäfin cmuuu>|Hc:Ovm fløuosmwcflcmmfi nmcoflvomflfiflovmfluxso Amuuomv h 4¿wm uxswoua mflauomum>fl:a ~ufl> uxsuoun m«suomum>~:a .øfl> uxsvoun mflEuomuw>fl:a .afl> omm man mfiw suowfifluflmflux floasmxu _4e2is4s 152 EXEMPEL 221-314 Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 4 och med användning av ett lämpligt utgàngsmaterial'framställdes föreningar som visas i nedan angivna tabell 8. coR3 _ ___ / (Å)n CH____C\NHB|+ 462 848. 153 . .manet s fïmcmnfixonuox. Qmzuooun “uno x.
I / :UN I mc c C w 3 0 \\ Iu « v flnfi nn Q m Iuo nu Io I I mNN .. VIUNIU: mcficucflnflmnnsn m .nu ou :o I Iu æNN N W Wvzu :un mcflcflcflnflonnzo n NIzN_NIu.ou Io I I hNN | VIUNIU| mcflcucflnfimnnsn n :NQoIzNQNIU-ou Io I I mNN n VIUNIU: mcflavcflnfioxcm . n .ÜIÛIOU :o I I mNN .. \/IuNIu.. mcflzucflnflønnso n geo Io I I :NN | VIuNIu| mcficvcfinflonnan n &íLV|ou Io I I nNN I N . m N I \Iu Iu| mcflcvcflnflonnso n I uou Io I I NNN | V._._u~=u| mäïïânfiwnnš. m nzuou :o z I A2 øcnucofluflmoane mIz I I m fioasmxm .<. .vuuuuzuf zoo |n =uHH@s « 1/1 ||| « mcficflcflnfficxlflox n moU C u|||=u| _<.| \ cflwsuom tue cofiflozoflflm umm cmzofluflwom Lmcoflvsuflvmnsm m JJmm 462 i 848 15k .âmuuoæv .m=w=w~vw«v=mm. www | www wocuww .m=w=w@u~@u=mm. m.>«w 1 www wocuwu .mcwcwwuuøncmmv mmw | omw wocuwus .m=w=wvuw@n=wm. www 1 omw ~ø»~|wø=u»w Amcflcflmuumflcmmv mwmoN|m.floN cuxøsnauvoooflxøu _m=«cw@u~wu=wm. m.>mw 1 mmw wocuww .m=w=w@v~@u=wm. www 1 www Hocuwuz .m=«=w°vw@u=wm. www | www =~w»u> .mcwcwovuonnmm. www .. www :mfitš Aucv axczmuflwsm floumemmcflcmmfl |m=o«womwww=wmw~xa° .m«u°». m wwmw<» uxzvoua ufiEu0muo>u:m uxafioun mfiEuomu0>fl:a vxavoua mflsuo+u0>H:a axzvoum mflsuomuu>~:a uofifiuumflux uxfifioemuua .ummfimamm vxsvoua m«Euomua>fi:a axafloua m«suomu@>fl:m uxsvoua m«Euo»uo>fl:a æxzvoua m«Euomuo>fi:n .fi:mm:fi4 .»w> www .»w> www .»«> www .ww> www mww .ww> www .ww> www .»w> www www Euovfluuumflnz flømsaxu 462 848 155 ..m»~°+. .~>m=@nflxon~u¥~ ^1@xY|w=u°au| .Nav :V \ fiu N .. Vzu ä» mcïwšnâwßnš. ._ QS :o ._ SN fiu | Vzumzu.. mfišïånflønßå. ._ dlcu :o z .XN 1 v=u~=u| mcüëcfinfluxcm ._ .SIQIS .ä = mmw N . | vzu =u| m=fl=u=fin~@nQ=n « ~=z~.~=u.ou :Q 1 :mm N | flvmu =u| m=«=u=«nH@@n:@ : =~nu.=z~.~=u.ou :O I nnw .. V=u~=u| mficufinflwflnzn ._ S än". :ua I mmm ~ 1 Vzu =u| m=fl=u=flnH@nn=@ « flu|Aí&Y|ou :O = Hmm 1 Vföwmu.. m=fi=ucflzflmnn=n ._ QR. E. I onw ocuocofiuflwomne mzz m m aoasmxu _ m=fl=u=fln|Hox-Hox \\\ mmou cfiwauom vvs cufivwxoflflm um* cmcoflufimoa nmcoflvzvflumnsm A m«u°+. m Aqmmfim 462 '848 156 ..m»~°+. o~=|«\H _m=«=H~u~@u=mm. m.H>~|m.o>~ =@»«u>|~°=øfl~= 1 .m:fl:Hww~øu:mm. ßww www =o««o>|fl°=u»@: 1 .mc«=H@u-u=mm. fimw wmw fi°=u«@= ONIINÉHRumI Amcficfiwvuoficmm HhN Oßw .fiocuaøz o«=|~\H .mcficfiwwuwvzwm ~m~ omw Hoçuflmz o~=|~\~ .m=fl=~@u»@u=wm. m.«>~ m>~ a~°+ou°Hx|fi°=u»@= o~=|~\H .m=«=H@u»»v=wm_ omw www =~°+°»°Hx|H°=u»@= owx .m=«=H@u~@u=wm. ~w~ ewm Honoflm mmmmxwmnmam .u°. flxczßfiflmem flmumsmmcflzmmfl |w=°fl»umfifiH=»mfi~xe° .m«u°». m J4wm<» uxzuoua mflsuomuø>H:a .u«> uøflflaflmflux øxflfifløc .ummflwumu uxsflflnm mnEuoLu0>fl:a .ufl> vxzuoua m«Euomu0>~:n .ufl> uwfifluumuux omfluxumfiflzeon .uø«> uuflfiuflmflux uxfiH~ø= .ummfimuwm uxswoua m«suomuo>fi:n .u«> uoflfiuamflux oxflfioemaua .ummfimuwm ~m~ www mmw Jnw nn~ ~n~ ~m~ omm s~°»H~=»u«~x flomëoxm 462 848 157 Amvuowv | Vzuflmu... mcflcbcflnflænnsø c NOZIÛIOU IQ men | VIUNIU.. mcflcflzfinfimnnzo 4 .HU U :O New nu MI I N fi |. \\IU :un mcflcflcflnavnazn J :U ou IO acw m :Oo | 1 w _..
\\:U :ul mcflcbcflnflmnnao 4 :uo Ou IQ Oew . nzu | I N I m n .\:U Iu _ cflcflcflnfiwnnso J :Uo OO :O mmm N | VIU :ul mcflcvcflnflwnnsa 4 um |©|Ou :O mmm C ocuücofiaflmomls mzz m m fioaëwxm .<. 1 nun | 1 1 1/1 « \\U :U :oo m cøflflms uHHHIu|:A<.| m=«=u:«n|fi°x|~ox \ GMOU cflmeuow vas cufivoxovfim uwu cøcofivflmoa lmcofluzvflvmnsm .m»~o». m J4mm<» 462.848 158 .Amvuov.
°~=-~\~ °~=-~\H Mann >u mn» couuu>| .m=H=~»u~@v=mm. Hß~ aßw |=«e=s~o+H>@~E«° c0æuU>l .m=fl=H@u»@w=wm. °m~ @>~ |ufle=e~°»H>«@E«= _ :0uuU>| .m=fl=H@u~@n=æm. www ßmw |u~Euau°»~>»@Efl= .m=fl=H@v~@u=mm. www «m~ Ho=u@«= .m=fl=~@w~@u=mm. flww »mm =@»»u>|=°»@°< _ :wauu>| _m:«:~øv~øv:mm. m.wmm ßwu |uflsosuo«H>»ma«n _uo. ßxcaßflflwem fi~u@emm=fl=mmH |w=°««um«-u»wfl~¥e° Amuuomv m 44mm uxswoun axsuoua uxzvoua axusoun uxzuoun uxavoun m«auomuo>A:a .au> men m«Euomuø>fl:a .u«> men m«auovum>fl:a .u«> flew m«Enomu0>fl:ß ~u«> oem mflEuomuo>A:a -afl> mmm m«Euovuo>~:n .u«> mmm Euomflfloamfiux Aønsøxm 462 848 159 .ámuuomv \ N 1 vzu zu» m=fi=u=«@~@n==@ m ~u|^ïJv1°u Ia m=uo|m I flmw N 1 vzu zu- mcflcwcïäoßpzß m Ü gg .S = z omw N .Q - vzu :u| m=fi=v=fln~wnn=@ « ~u|Å%@@Y|ou :o = ^ï>@Yw=u| m«~ I N _ H m I \\IU IUI mfifltflíflflflüßßßø J HU DU IO I IUIU IUI QJN I I N . N I N \\IU IUI mCnCUCflQH0nß3O J flU OU IO I IUIIU IUI FJN N 1 Vzu zu» mcficucflnflonnun J ~u|^ïJV|ou :O I mzwu w:« 1 1 N | m m \IU IU Cfiiflflflßaüßnlc J dU U IO I IQ WJN .. f w w \IU IUI mflficbififlfiflnßäø 4 IZ OD IQ I I :JN C Ocumcofiufiwonlc mzz m M m m Ammâmxu S: VuHuu=u| ...oo å... 51.22.. ._ / .Il ._ ~ H mcfi:¶c«n|H0x|fl0x c \u»!.=u1 ti.. nmou cfiæsnom Ume cufivwxovflm umm cmcoflvfimoa «m=ofl»=@fl»m@=m lllilllll' auomv w 44um .ll W .^muuoß. _ _ ..~=m.»1w .u .=~.
.E Ifi. oæ.m 1 om.« ..~=>nw .U .=«. co«@u>1 1 fimcficavvnøwcmmv Oom 1 mmm lflflsuëuomflxvmafio 0 M coauo>| I con uø>m lvfleusuoßfixumëfio N o = _m=«=~@w~wv=wm. flnw 1 omm =ø«»u>1~°=o»»z N o I Amcflcfionuoucmmw www | Hßm :o«uo>|Ho:o@o2 . 1 mflfi 1 and «u»@ou~>»u N .+++: °_#~\H æmfi 1 «n~ Hoçuvm 1 .m=«=H@w~@v=wm. »fw 1 >«~ flocufim %% _ :o»@o>| oo 1 _m=«=H~w»@w=wm. ~«~ 1 °«~ 1uflsueu°+~>@»efi° . efløm >u mxh _00. uxczmuflwsm floumsmmcflcmmfl 04 1m=°fi@=mfiH~u«m«uxeo /O å. .m»~°». m 44mm<» mm.m ..= .=m. °o.m 1 °~.> ..w .=~. @m»« mfl~: ~_E .zwv oß.n 1 oo.m -v .znv ßa.H ~.ow:o. % :Ez .++++. uxznoun mflsuomuø>fi:m .fi:mm:n4 nmflfioamflux oxfiflfløc .ummflmumm uxzuoua mfisnomuø>fl:a ~a«> uøflflnfimflux oxflflfiøc .ummflmumm uxsvoua mfleuouum>fl:m .fi:mm:fi4 uoflflovmunx oxufiosmflna .ommfimumm flwfifluflmflux uxflflfløc .uwwflmfiwu uxzvoua m«Euomuo>~:a .@fl> fimm cmm bem waw new wew weu :JN suomflnuumflnx flonëmxm 462 848, 161 .ñmvuomv ~ 1 vIuNIu1 mcficvcfinflwnnzø I I Io I ^1@v|wIu1 :IN N | N 1 UVIU Iu1 m=fl=w=NnH@I@=Q I I IQ I Iuuu Iu1 N@N N 1 _vIu IU1 m=«=u=fl@H@nI=@ I I Io I NIunIuNIu1 NQN 1 VIuNIu1 mnficvšßflwnßso I I Io I mINu SN N 1 .VIN IU1 w=fl=v=NI~»nI=@ I I Ia I NIU QQN 1 .VIUNIU1 m=~=u=N@~»@I=@ I I Io I I »IN 1 UVIUNIU1 mçflcwcflßflwxcw I I Ia I I wmN 1 VIQNIU1 m=fl=u=NIH»In=Q N I IQ Iø1@ I ~mN N _ 1 “VIN IU1 NCNIIINQHNIIIQ n I Iø NIuo1w I «mN N 1 vIu Iu1 mcïu=finflwnfl=a N I I.. I NIu mmN N 1 VIN Iu1 mcflšëïâwnnš. n I Io I I .BN N 1 hvIu IU1 m=fi=v=«I~@I=m w ~u1A1@v|°u Io I I NIN 1 VIUNIU1 mcflçucfinflmßnßo m ~u1^@1@Y1ou Io Io1m I .NmN : ucuocofiuflmoanc mrz z m x m floasoxm A<. VU-UHHIUI e :oo 1G cOHauE c / lll c N .H m=N=u=NI1H°I1HoI c \\\u111Iu1 _<.1 u mao :Hosuom Uvs cofivmxovflm um» cocoflvflwom Lm=°N»=»N»mn=m l Amuuøwv m 4Jum 4e2's4s .fimuuomv ~u= owz °~=.Hu= Hu: om ëflum °~:.~u= °~=|«\H.Hu= um: 162 0mI|m\«.flu: HU: nu: fiflnvfl >U .mcflcfløvumucwm mwfi 1 mwfl docuflm _mcflcflouumucmm. Hmm | æam Hocuaoz .m=«=~@n~wu=mm. flßfi | wwfi flozufiu _m=«=H~u~@u=mm. oww I mmm Ho=u»~z .mc«cHovnmu:mm_ æfifi | mßfi flocuum _mcfl:u0vumucmm. mmm I omm :ovu0>|a0:0uu Amcflcfluvumvcmmv mmm I ßmm uwuø|Ho:uum oøm um>m cmv»O> ^mc«cfløwumucwm mmm 1 mmm :m@uo> Amcflcflovuuvcæm. mmm 1 mmm flocuam fimcflcflovuoucmmv mwm | ußm couaouufiocoaøz fimcficflovuoucmm. mmm 1 fimm fiocuum :®uuU>| con uw>m |vfla°a~o»H>»»eflQ _00* vxcaaaflæsm Acuoemwcflcmma lmcoflæumflflfiøumfluxso .m»~°». m 44um<» axzuoua m«suomuo>fl:a .@«> uxsuoun mflEuomua>fl:m .u«> uoafiuumuux oxflflosmflum ~umm~mumu uiznoum mflEuovuo>fi:m ~ufl> uøflfioumflux nxfifloemfiua ~ummHmuwm uoflfiuumflux oxflflusmflun -ammflmuwm axauoua m«Euo+uu>fl:a Qmmflmuwm vxnuona m«Euomuø>fl:a .mfiuxcfizu uxswoum mflsuovuo>fl:n ~mmamumu nxzvoua mflsnomcuox .a«> uxawoua m«suowuo>H:a ~u«> uxzvoua m«suomuo>fl:a -mæumumu uxsvoua mflsno+u@>H:a .mmfimumm :wm nwm mmm flmm omm mmm mmm ßmm mmm mmm :mm nmm mmm Euomflfiøvmflux flonëoxm 4-62 848 163 ._m@u°». \ n N :ua l VIU :ul mcflcvcfinavnnsn m MIUO OU Io N 1 Vzu 51 mcfšfinfiwnßzo .~ m=u|®|ou :o 1 /=u~=u1 mc = 11 « w=flnH@x=m n I :O N 1 V5 _61 mššëflfivnßš. n Ulølou :o I /IUN I WC \ IU flcvcfinfiwßnßo M AU OU IQ 1 flvu"=u1 mcflcvcflnfiwpnan m nzucu Ia ~ 1 Vzu =u1 mcfiäcflnfioxcm .w _.. :o ~ 1 Uvzu =u1 mcficvcflnflwßßzo m I mo 1 _V:u~=u1 mcficvcflnflwnnzn m . : ro N 1 .vzu =u1 mcflcvcflßflwßnzn m = Io l.|íl UCHÜCOflJÉMWO m I Q1« ßzz Vulinzul :oo ...m :ua-mms J / e m=«=u=«n|~øx1H°x uunu:u1=^<.1 \ mmcu cflwsuom vms zuwwwxowflm uwß cocofluflmoa umcofivsufiumnsm _m«~o». w 44mm<» IIIII Illllllnllllll :nu MPN Nßm Anm OPN www www www www mww aomëoxu . lâh 462 848 ..mw~°w. ow:1w\w .w:wc~wuw@w:wm. www 1 oow :ww»o>1~o:uwu ww¥w\~ ^w=«=w~w~mw=wm. www 1 www =ww»u>1wo==«w www .w=«=Hww»ww=wm. www 1 www wocuww 1 .wcwwwwwwwwwwmw w.~>w 1 www =www°>1H°=u»w 1 ^w=w=H~w~ww=wm. www 1w.www =wwwu>1fl°=uww= ww¥w\w .w=fl=w@wuwwwwm. www 1 www H°=uww Hu: . fimcflnfiuwumucwm mmw 1 mæw nmøoxflocoumz oßfiwïfiumz Amcflcflovnmucmm www I omw umamlaoccæuz ww=.Hu= .w=«=Hwuwww=wm. www 1 www =~wwu> uu: con um>æ :ø@uu> wwmmlflwumum .w°. wwwwwwwwsw Hwwwamwcwwmww nmcofluumflflfluumfluxso mau0¥~ m 44mm uxsvoum axsuona vxsuoum uxsuoua vxzwoua mflEuomuw>fl:a wmfluxoflsw uoflfiuømfiux cmfleuomcuox wummfimumu uxavoua mflEuomuo>fi:n uxnvoua m«suomuo>fl3m wmmflmuwm vxswoun m«Euomuø>H:a .mæflmumm mflEuo+uo>~:a .ufl> :fw mflEnomuo>fi:a .æfi> nßw mfleuomum>a:a ~««> www musuo+u0>fl:a ~ufl> fißw Oßw Hwwwuwmwww uwwH~w= .umwwwhww www .www .mwflwhww www www mww suovanuæmflux fiømamxm 462 848 165 . .mflnoï \ .
| I N N N o o n . . \=o =u1 oofloocfloflvonso f mz zu ou :o 1 V=u~=o1 mfioocïäooooo 4 3 lülou :o 1 N m m 1 \=o =o1 =fl=o=flo~@@o=o o zuou :o 1 v:o~=u1 o=fl=o=flnd@on=o « =o.¿@@ïY1ou mo Ho 1 v=o~=u1 mcdëcoofioooš. ._ ÜÜIS :o flo 1 v=o~=o1 m=«=o=flpH@oß=o A@@v|.ou =o 1 v=u~=o1 m=«=o=~nH@o@=o o o=uo1AL@Y1ou mzwoo ocuwcofiuflmoana mzz .m m _<. vu111=o1 zoo 1m cvoflve J ff/ 1:1 _ o o=fi=v=«o1Ho11Ho! C u111=o1 .<.1 nmoU\\\ cflwauom une cowuoxovflm uæw :ocoflvflmoa |m:ofl@:v«»mn:m II| -mvu0w~ w 44wm flmw omm ßhw www hhw www mfiflflomsmxm 462 h 848 166 ._m»uo+.
I Amcucflovumvcmmv omm cmuæu> cøuvu>| 1 Amcwcflmvwwncmm. www 1 www 1vwsua»o»~>wmswn w a I .m=w=w@v~«u=wm. m.w>w1m.H>w H°==»w w o =1m\w a=«=H»w»@u=wm. m.w°w1m.mom H°==»w 1 .m=w=w°u~»u=mm. www 1 www =@w@u> :m@uu>| 1 _m:«=~øuuou:mm_ www 1 www 1u«aueuomH>»øs«n aoccum 1 Amcwcwmunøucmm. mwmow 1 wow 1»u«møuH>@m vflom >o NN» _00. uxcaavflmsm flovmsmmcflcmmfl _ Imcofiuumflflfluumfiuxso _m«»°». m 44mm<» uxsvoun m«Enomuo>fi:m .a«> uxswoua m«suo+um>fi:m .fi:mm:fi4 uxswøua m«Euomuo>u:m .fl:mm:fi4 uxswßua mflEuo+uo>fl:n .a«> uxsvoua m«Euomuø>fl:a «««> uxsvoua m«Euovue>~3a ~fl:mw:fi4 uxsvoun mfiEn0+uo>~:a w««> www Omm www mfim ßßm wßw mßm euomflfivvmflux flønsøxm 462 848 167 .fimvuoßv \ u N 1 Vzu Iu, mšcucflßuønnš. n 3 Üluu ...u Nu SN 1 V=u~=u| m=«=u=«nH@nn=n n ^%>@Y|øu za =u mmm N Ill | Vzu =u| m=fl=u=fi@H»@n=@ u Hu / \ ~=uuu .zu = www 0 N Q @ | hvzu =u- m=«=u=«nH@nn=Q - 4 _ _ uu :u = :mm z ' ~ 1 vmu zu- w=«=u=fl@H»ßn=Q 4 ^æ@fiQv|eu :o = mmm um: . z 1 V=u«=u| mcflšëïäwßnš. ._ \ / ou :o = mmm _ w Ucuwcofiufimom|: mzz m m flmaämxm .<. Uvu«||=u| »geo fn cofiflue 4 1/1 ||| q r. 1:» | .<.| m=«=u=«n|fiox|Ho¥ \\\u zu nmou cflmsuow UQE cofivmzovflm umw Cwcøflvflmoa |w=°«u=u«umn=m .wu~ø«. w u4um<» 4624848 168 .^mauo+.
I . aflw I møw flocuum I Amcflcfløvuuvcmmv www 1 m_:nw Aocuvm ow: Amcflcflvuuwwcmmv m.wmw|m.omw :ouv0>|flo:uum o~=»~\H .m=«=H~v~@u=mm. www I mmm =~»«u>|fl°=ø»u ow:1w\fl Amcucfiwvuuflcmmv mßw I mmw flocuau o~=|~\H .m=«:~@unou=wm. www | Hww ~o=o»@: wmmm|»m|m»H .u°. «J==@@~wam H@w«emm=fl=mw~ ,m=°fl»omfl~Hu»mfl~¥so fimauøßv m J4mm vxzvoum m«suo»um>fi:m .»«> æxsvoua mfiEuovuø>fl:a ~fi:mm:fi4 æxzwoua m«Euo+um>fl:a ~afl> vxnvoun m«Euo+uu>H:a .fl«> æxsuoua muEuo+mm>A:a .ufl> vxswoua m«suo+uu>~:a .afi> hmw www mmw :mw nmw www.
Euovflfluamflnx fiømsmxm . .mvuoï 00 \ c n% ou 00 ~ _ _ 1 :zu =u| m=«=n=«@H@n@=Q e _ :o 2 \ /O Å. 1 Væumzu.. mšššflfiwflnßn ._ 018 :c \ .. Vunïu.. mcflšëäflwßnzo n U IÛIS .ä 1 Vun=u| mcflcvšxäønnzo n nzuou ...o .. V:u~=u| mïcvcflnfiwnnan ._ Sugen. =øoufiøummuzz| W N m ~ . N | Vzu zu.. mšcw=fiäønß=n ._ fiïgbu 5 8 zuzz.. | vzuwzun m=fi=n=fl@~@n@=Q « ~u|^ïJv|°u ~=z .. \: :uwzï mcfl=ucfinflmnß=o .~ Q 8 :o c Dcuucoflvfiwoana æzz m m ||| « n . m=fl=u=fln|~ox|H°x \\\ . flmou cflwsuow Uwe cufivwxovflw uwß cæcoflvfimoa Imcoflusufivmnsm .m»~o». m 44mm<~ :Q mßw :WN .mmm Nmw Hmm Omfl bmw wmw fiomswxu 462' 848 170 .ñmvuomv °w=-@\H ow=|w\H vflum >u mn» .m=fl=H@w~@n:mm. www I www =uxm;|«u»øouH>«m .m=«=Hou»@u=mm. www 1 m.oww =@«»u>|wø=u»u Amcflcflmuuøvnmm. oæw 1 www .mcfl=H~uH@v=mm. m.w«w|m.~«w :o«uo>|fiocuum Euomouofixnflocuuu . :mu«u>| .m=«=H~wuuucwm. men 1 now |v«eue~o»H>w@:wn :m«#u>| _m=fi=~°w~@u=w@. www | www |wwsus»°»~>»«E«° C0@uu>| com um>m |vfleosuomfl>@oefln .mcwcflwwuøucwmv www 1 www wocowm fiuo. vxcsavflmsm flævøsmmcflcmwfi |m=ow»umwfiHuwmwuxeø .m«~°+. m 44mm flxsuoua m«suomuo>fl:a .ufi> uøflfluwmwux uxwwfifln .umwflmumu uxsvoum mflsu0+uo>H:n .v«> uxauoun m«Euo+um>fi:a wcsunflau axsuoua mflEuo+uo>H:a ~««> axsuoun m«Euo+um>fl:n .u«> uxawona m«snomno>fi:m .H:mn:fi4 axzuoua m«euo+uø>H:a .u«> mmm :MN MWN Nmw nßfl omm mmm www Euomfluuumflux floneoxu 462 848 171 .AmvuOm~ \ I v=u~=u| mcficvcflnflwpnzø J A%LvI|øu :Q | V=u~=u| mcfišëïäwnßzß ._ Ü|3 :e 1 viu~=u| mcflcwcflflfimnßno J %wv|°u :G | v=u~=u| m=flcvcïâfizšm ._ QISSIZNIU... må? :o | Vzuwmu- .räcïånfimßnac ._ Qi 3 :o | vmuwzu» m=fl=v=«@~»@ß== : Hu|^@íwYw=u°u :Q | Vuu=u| @=«=w=finH@@@=Q m ~u|^T1v|°u :Q - v=u~=u| m=fi=v=«n~»@@=@ 4 Hu|Aï¶v|°u Ia =.<. vuuuu=u- øwwmcwwfiwmmmww «===/// ||| em 1 m=«=v=«n|Ho;|Ho¥ u-||=u-=.<.| \ nmou cfiweuom Ume cufiuøxovflm umm cwconufimoa umzofiusvflæmnsw Amvnow. w 44mm .m0 nøm Non acw 000 mmm mßw ßmw www meoxm a 462' 848 172 ..m»~°». o~=|n\~ .m:fl=H@u~@u=mm. m.mm~ 1 qmm =@»@°>|Ho=u~m ow:|m\H Amcficflmuumvcmmv omm | ßßm :o»«o>|~o:oum o~=|«\H .m=«=H~uu~v=mm. m.«ß~|m.nß~ =@««o>|Hø=u@m N cwvuO>| o :|N\H Åmcflcflovuwvcmmv wmw 1 emw |ufiEoEuomu>uoE«o | .m=«=Hmu~@u=mm. »NN 1 m.>- =»«»u>|~o=u»w 1 .m=«=fi@v»@u=mm. :HN I m.-~ Hocuflu | Amzflcfiøvuovcmm. oww 1 www e~°»°u°Hx|Ho=u@m | umfl I m.owH =@»«u>|Ho=ø»u wmmmrflmlmum Åuø. »xcznßflwem flwvweuwcflcmwfl nmcoflvomflflfløømfiuxëo .m«~°». m 44mm<~ uxswona axzvoua uxsvoua axzvoua vxsvoua uxsuoua .uaflfluvmflux uøfifluæmqux uxflflosmflun .umwfimumm mflsuomnc>H:a .v«> mom mflsuo+uo>H:a ~@fl> Non m«euomuø>H:a ~u«> fløm m4Euomuø>H:a -afi> com m«Eaowu0>fl:a ~afl> mmm m«euomuo>H:a .vfi> mmm uxflfiflwc .=H=mm=fi4 >m~ www Euomfifluømflux fivasøxm 462 848 173 .ßmauomv \ 1 vzuwzul m=fi=w=flnH@nn=L : . Hu.1ê@@Y|ou :O m=~u|w Han .. Vzuwzu.. mcdëcflnflmßnš. ._ Ü :Ülö ...o n_._u°..... Sn | V=u~=u| mcflçucflämnnš. ._ ÜIÜIÛ :e :clw Sn | v=u~=u- m=~an=flnHwnß=Q @ ~ux¿@Jv|ou. mo »una won o | v_._u~=u| mficucfläonnsn ._ ÜIÛIS flnzäuwowzuo z Én | vzuwzu» mšcufäfiwßnš. ._ Ü lglou Ûøuwzuo I ...om 1 v=u~=u| mcfiëcïämnpzn ._ ÜIÜÅÖ näoouwzufi.. I mon 1 Vzuwzuf m=fi=n=fln~»nn=@ « A@@v|ou :O = :on :Cl VuHHn-:un ommwcmm...vu.fi.mm^fl.w..__. .Ršz/ ...ll ._m om mm .Hm flonemxm m:flcUc«n|flox|Hox C U---=u- .<.- m0U\\\ n cfiæsnom wme zofiusxoufim um» cwccflæwmon nmcofipaøflvmnsm .w»n°+. m 44mm 462 .848 174 .fimuuøwv 1 Amcflcfimwpwucmm. oæw 1 www =@»»o>1~°=u«m 1 ^m=w=~@vu~u=mm_ mmw 1 www =@»«u>1~e=u»u N :wfluU>| 0 =1w\H .m=fi=~@wu@u=mm. www 1 m.m~m 1u«e=e~°@~>«@sfi° 1 .m=«=H»u~»u=mm. www 1 www eu°»°u°~:1Ho=o«u 1 Amcficfiuwuuucwm. oww 1 www wocowm 1 _m=fi=H»w~«u=wm. m.>mw 1 wmw suo»o»°Hx1H°=u«u 1 m.«ow 1 m.wow Hozuwu cw:1w\H .m=«=H@u~@u=mm. www 1 www =@«»o>1fl°=u»m mmmmlflwnmxm _u°. wxczwwwmsm fi@u@emm=fl=mwH 1n=°«»umflHH=«mfluxso .m»uo». w 44wm<» vxzuoua mfleuomuø>fl:a .u«> uxsuouu m«suomu@>fl:n .@«> uxsuoua mflsuo+uo>H:a .::unm:fi4 uøflfinuwfiux uxufiusmfiua ~ofl:mm:fi4 uxsuoum m«Enomum>H:a .ufl> uxzfloua m«Euo%um>fi:n wufl> .uofifluvmflux omflsuomcuox ~uu«> uxauoua m«Euo+uø>fi:a w»fl> aan Oflm ßbm mcm hon mcn møfl :Om EHOLHHHDHWflQX floneoxm 00. ~ Å... 00 2 /O A% ..m»»°». 5 N NIU v=u~=u| m=fl=v=Hß~w@n=Q « |AJ@v| :o = = :Hm ~=u~=u vzumzu.. mcfišzänfiwpßšo ._ |@l :o = = 2.» | viuwzu.. mšuëzfiflwnnao ._ |®|ou :o Ü@ouø$ = .wfln : ocuocofluflmonnc mzz m m m flonemxw _<. Vuuuuzua Sue nn cofidms « /// ||| J w m:«cvcfln|fiox|a0x : \\\u|||:u| _<.| nmou cfloeuoß Umë cofivwxofifiw umm cwcofluflmon Lm=°fi»=»fl»mn=m .w»~o». w 44mm<» 462' 848 176 cmuac>| 1 _m=fl=fi@vh~n=mm. www 1 www 1wfisu=H°»~>»@efl= cwv»o>x 1 .m=fl=-w~@v=wm. m.°m~1m.»- 1wflEua~°»H>«@e«° 1 .m=«=~@uu@u=mm. nom 1 won =~«»u>1H°=o«w »nom >u mxh .uo. »xczgflfiwem fluweewmcficmmfl 1m=@fi»=m«~flu»mH~xs° _w»~°». w 44wm<» axswoua mflEucmuo>fl:a .ufl> axsuoua m«suomuo>fi:a .afl> uxsvoum mflEuowuo>fl:a .u«> :Hm man Nan euoßfifiuflmflux fløasmxu l0 15 20 25 30 35 462 848 177 _ExEMPEL 315 20 g 5-formyl-8-metoxikarbostyril, 18 g N-acetyl- glycin, 7 g vattenfritt natriumacetat och 100 ml ättik- syraanhydrid sammanblandades genom upphettning vid ll0OC till bildning av en homogen lösning och återflödesko- kades vidare i 1,5 h. Efter det att reaktionen var av- slutad kyldes reaktionsblandningen och kallt vatten sattes till blandningen, varpå de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering. Kristallerna tvättades med kallt vatten för att ge rå azlakton. Till en bland~. ning av l00 ml vatten och 300 ml aceton sattes den råa azlaktonen, varpå hela blandningen återflödeskokades i 5 h. Acetonen avlägsnades genom destillation, och till den sålunda erhållna återstoden sattes kallt vatten för att bilda råa kristaller. De sålunda erhållna råa kristallerna uppsamlades genom filtrering. Sedan löstes de råa kristallerna i en vattenhaltig lösning av nat- riumvätekarbonat, och de olösliga fastämnena avlägsnades genom filtrering. Filtratet behandlades med aktivt kol, surgjordes med klorvätesyra och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, omkristalliserades ur etanol samt gav 10 g 2-acetylamino-3-(8-metoxi-2-kino- lon-5-yl)akrylsyra i form av färglösa, nållika kristal- ler. smp: 2s4-2ss°c (sönaeraelning).
Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 315 och med användning av ett lämpligt utgángsmaterial framställdes föreningar enligt exemplen lO4, 105 och 109. ÉEMPEL 316 Till 6 g 2-amino-3-(6-metoxi-2-kinolon-3-yl)pro- pionsyrahydroklorid sattes 60 ml 47% bromvätesyra, och blandningen återflödeskokades i 7 h. Efter det att reak- tionsblandningen kylts uppsamlades de utfällda kristal- lerna genom filtrering och omkristalliserades ur vatten för att ge 1,8 g 2-amino-3-(6-hydroxi-2-kinolon-3-yl)- _4e2's4e io 15 20 25 30 35 178 propionsyrahydrobromid i form av en gulaktig, pulver-, formig produkt. Smp: över 30000.
EXEMPEL 317 5 g 2-amino-3-(2-kinolon-4-yl)propionsyrahydroklo- rid löstes i 150 ml vatten. Till denna lösning sattes 1 g 3% palladiumkol, varpå vätgas absorberades därtill vid 70°C under ett normalt tryck. Katalysatorn avlägs- nades från reaktionsblandningen genom filtrering, var- på filtratet koncentrerades under reducerat tryck. Den .sålunda erhållna återstoden kristalliserades genom till-\ sättning av aceton och omkristalliserades ur etanol-eter för att ge 3,6 9 2-amino-3-(3,4-dihydrokino1in-2-on-4- -yl)propionsyrahydroklorid i form av en vit, pulverfor- mig produkt. Smp: 237-23800 (sönderdelning).
EXEMPEL 318 4 g 2-amino-3-(2-kinolon-4-yl)propionsyrahydroklo- rid suspenderades i 50 ml metanol. Under iskylningsbe- tingelser och omröring sattes droppvis 5,3 g tionylklo- rid därtill och reaktionsblandningen omrördes vid rums- temperatur över natten. Metanol och tionylklorid avlägs- nades genom destillation under reducerat tryck, varpå den erhållna återstoden omkristalliserades ur metanol- -aceton för att ge 2,4 g metyl-2-amino-3-(2-kinolon-4- -yl)propionat i form av en vit, pulverformig produkt.
Smp: 208-2ll°C (sönderdelning).
EXEMPEL 319 1,8 g 2-(4-metoxibensoyl)amino-3-(2-kino1on-3-yl)- propionsyra löstes i 100 ml etanol, varpå denna lösning mättades med klorvätegas under iskylningsbetingelser och omröring. Reaktionsblandningen återflödeskokades sedan i 5 h och efter det att reaktionen var fullbordad avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Den erhållna återstoden omkristalli- serades ur etylacetat-etanol för att ge 1,5 g etyl-2- -(4-metoxibensoyl)amino-3-(2-kinolon-3-yl)propionat 10 l5 25 30 35 i 0 ' U 8 f P 179 i form av en vit, pulverformig produkt. Smp: 206-208,5°C.
Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i det ovannämnda exemplet 319, och med användning av ett lämpligt utgångsmaterial erhölls föreningarna enligt exemplen 44 och 87.
EXEMPEL 320 _ Till 2,7 g 2-acetyl-amino-3-(2-kinolon-4-yl)propion- syra sattes 30 ml 20% klorvätesyra och blandningen åter- flödeskokades i 3 h. Reaktionsblandningen koncentrera- des under reducerat tryck till torrhet, varpå den er- _ hållna återstoden omkristalliserades ur etanol-vatten för att ge 1,9 g 2-amino-3-(2-kinolon-4-yl)propionsyra- hydrokloridhydrat i form av färglösa, prismalika kristal- ler. smp= 220-225°c (sönderaelning).
Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i det ovannämnda exemplet 320 och med användning av ett lämpligt utgångsmaterial framställdes föreningar- na enligt exemplen 9-32.
EXEMPBL 321 , _ .lö g 2-amino-3-(8-metoxi-2-kinolon-5-yl)akrylsyra- hydroklorid löstes i 100 ml ln natriumhydroxid-vatten- lösning. Till denna lösning sattes 2 g Raney-nickel .och hydrogenering utfördes vid rumstemperatur under tre atmosfärers tryck. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering, varpå moderluten neutraliserades med ättik- syra och fick stå i ett kylskåp, varefter de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering. Omkristal- lisation ur vatten gav 2 g 2-amino-(8-metoxi-2-kino- lon-5-yl)propionsyrahydrokloridhydrat i form av en färg- lös, pulverformig produkt. smp= 257-26o°c (sönderae1- ning). ' Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i det ovan angivna exemplet 321 och med användning av ett lämpligt utgångsmaterial framställdes föreningar enligt exemplen l, 2, 9-19, 2l-126. ,4e2is4e 10 l5 20 25 30 35 l8O EXEMPEL 322 i 2,8 g 2-(4-klorobensoyl)amino-3-(2-kinolon-3-yl)- -propionsyra löstes i 50 ml N,N-dimetylformamid, var- på till denna lösning sattes l g 50%-oljig natriumhyd- rid vid rumstemperatur under omröring. Sedan omrördes blandningen ytterligare i 30 min. Under iskylningsbe- tingelser och omröring sattes l,5 g metyljodid till blandningen. Efter det att reaktionen var fullbordad koncentrerades reaktionsblandningen under reducerat tryck och återstoden löstes i vatten. Denna lösning surgjordes med en koncentrerad klorvätesyra, varpå de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur etanol för att ge 0,5 g 2-(4-klo- robensoyl)amino-3-(l-metyl-2-kinolon-3-yl)propionsyra i form av en vit, pulverformig produkt. Smp: 246-247,5oC (sönderdelning). _ Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i det ovan angivna exemplet 322 och med använd- ning av ett lämpligt utgàngsmaterial framställdes före- ningar enligt exemplen lO, 14-l8, 57-61, 67, 72, 76, 98-lOO, 104, 106-lll och 125.
EXEMPEL 323 Till 4 g 2-amino-3-(6-metoxi-2-kinolon-4-yl)pro- pionsyrahydroklorid sattes 50 ml 48% bromvätesyra och blandningen àterflödeskøkades i 4 n. Efter kylning av reaktionsblandningen uppsamlades de utfällda kristal- lerna genom filtrering och löstes i en vattenhaltig lösning av natriumhydroxid. Sedan surgjordes lösningen med klorvätesyra och de utfällda kristallerna uppsamla- des genom filtrering. Omkristallisation ur dimetylform- amid-vatten gav 2,2 g 2-amino-3-(6-hydroxi-2-kinolon)- -4-yl)propionsyrahydroklorid i form av en vit, pulver- formig produkt. Smp: över 300°C. oEXEMPEL 324 2,0 g 2-amino-3-(6-hydroxi-2-kinolon-4-yl)propion- syrahydroklorid och 4,8 g kaliumkarbonat löstes i 100 ml 10 15 20 25 30 35 462 848 l8l - aceton med 50 ml vatten. Till denna blandning sattes '2,7 g p-klorobensoylklorid droppvis under iskylnings- betingelser och omröring. Reaktionen fortsattes i 3 h under iskylningsbetingelser och omröring. Acetonen av- lägsnades genom destillation och den erhållna återsto- den späddes med vatten, samt surgjordes med klorväte- syra. De utfällda kristallerna uppsamlades genom fil- trering. Omkristallisation ur etanol-vatten gav 1,5 g 2-(4-kloro-bensoylamino)-3-[6-(4-klorobensoyloxi)-2-ki- nolon-4-yllpropionsyra i form av en vit, pulverformig _ prødukt. smp: 3oz-3o3°c (sönaerdelning).
EXEMPEL 325 1,8 g 2-(4-klorobensoylamino)-3-(2-kinolon-4-yl)- propionsyra löstes i 80 ml N,N-dimetylformamid. Till denna lösning sattes 0,6 g trietylamin. Sedan sattes under iskylningsbetingelser och omröring 0,8 g isobutyl- kloroformiat till den ovannämnda blandningen. Under samma temperaturbetingelser sattes droppvis lO ml N,N- -dimetylformamidlösning innehållande 0,4 g ammoniak till reaktionsblandningen och omrördes i 3 h. Efter avlägsning av N,N-dimetylformamiden genom destillation sattes vatten till återstoden och de utfällda kristal- lerna uppsamlades genom filtrering samt tvättades med en vattenhaltig lösning av natriumhydroxid. Omkristal- lisation ur dimetylformamid-vatten gav 0,7 g 2-(4-klo- robensoylamino)-3-(2-kinolon-4-yl)propionamid i form av en ljusgul, pulverformig produkt. Smp: över 300°C.
Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 325 och med användning av ett lämpligt utgángsmaterial framställdes föreningar enligt exemplen 102 och 103.
EXEMPEL 326 1,9 g 2-(4-klorobensoylamino)-3-(2-kinolon-4-yl)- propionsyra löstes i 20 ml HMPA. Till denna lösning sattes droppvis 3 ml av en vattenhaltig lösning som innehöll 0,3 g natriumhydroxid och omrördes vid rums- 10 l5 20 25 462 848 182 temperatur i l h. Reaktionsblandningen hälldes i isvat- ten, varpå de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering. Omkristallisation ur etanbl gav 0,5 g metoxi- karbonylmetyl-2-(4-klorobensoylamino)-3-(2-kinolon-4- -yl)propionat i form av vita, kornformiga kristaller. smp: 2o2,s-2o4,5°c.
Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 326 och med användning av ett lämpligt utgàngsmaterial framställdes föreningar enligt exemplen 118 och ll9.
QEMPEL 327 1,8 g 2-amino-3-(2-kinolon-4-yl)propionsyrahydro- klorid löstes i en lösning innehållande 0,8 g natrium- hydroxid i aceton som innehöll aceton. Under omröring vid rumstemperatur sattes därtill 1,3 g p-klorobensen- 'sulfonylklorid och hela reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 h. Fällningen avlägsnades genom filtrering och filtratet surgjordes med klorvätesyra.
De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur dimetylformamid-vatten för att ge 1,6 g 2-[4-klorobensensulfonylamino-3-(2-kinolon- -4-yl)]propionsyra i form av en vit, pulverformig pro- aukt. smp: 299-3oo°c (sönderaelning).
EXEMPEL 328-33 Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 327 och med användning av ett lämpligt utgàngsmaterial framställdes föreningar som visas i nedan angivna tabell 9.
(A)n-CH===C:íN-Bk 462 s4s 183 ..m»»o». : .. ococwfiofløooso ._ |w:o :o : mmm I w . w : .. \:o :o ocïöcooowooso ._ oo :o :o _. won w Qom | V:ow:o ocooofiofiwoßso ._ m:o :o m:o än w w n om | V:o :o ocäëcääwoßzo ._ : :o :o omm 1 1 w o. w . w : \:o :o :Éufifiunnoo ._ :o _ om :o : own : .. 1 w o w \:o :o .äcofäâmooso ._ om :o : own m. c lll Ucuocofiuflmoaxo m m m m fimmsmxm 0 f lll UI O .i \o : :S -w ...åíš ~ïz|o..!:o..=.<... . ._ n _ moflcocooåoxnfio: ._ \ :oo cfloënom Ume cufiflwxovflm um» cmcoflaflmoa xmcoflvsufivmnsw lIlllllllll-l 0 44mm 462' 848 18k Hu: .m=fl=flwu~mw=wm. m.ß@~1m.ww~ =@«»n>1fi°=u»m Au: .m=«=H@uu@w=mm. wßw 1 mßw flocuflu 1 .m=fi=H@u~°n=wm. m.~m~ 1 m.Hm~ flozuflm 1 .m=fl=~@u~mu=mm. m.>n~ 1 mmm fiocuflm :mavø>| 1 _m=«=H«v-u=wm. cam 1 www 1ufleus~o»~>@@efl= co»uo>| 1 .m=fl=fi@u~@u=wm. Non 1 don 1ufleus»°»fi>fl@e«Q flfiom >= NN» .u°. »x==@»~mEm ~@u@emm=fl=m»H . 1m=o~»øm«H~u@m«uxeo ~m»~°~M ß 44mm<» vxsuoua m«ano+ao>fl:a .u«> vxsuoua m«suomuø>H:a ~a«> uofifiuumuux uxfiuoëmflna _ummfimumm aoflfloumflux uxflflosmuun .umwflmumm uxsuoun mflsnomuo>fl:a .«fl> axzvoum m«suomuø>u:a .u«> mmm Nmfl ann omm mmm www Euoßflflufimflux flønëoxm 10 15 20 25 30 35 462 848 185 . 0 0 EXEMPEL 334 3 ,o g z-amino-s- (i-etyi-z-øxøkinoliin-Lz -y1) propion- syrahyaroklorid och 5,5 g kaliumkarbohat löstes 1 ioo nu aceton samt 50 ml vatten. Till denna lösning sattes 2,2 g p-klorobensoylklorid droppvis under iskylnings- betingelser och omröring, varpå blandningen omrördes i ytterligare 3 h. Acetonen avlägsnades från reaktions- blandningen genom destillation, varpå den sålunda er- hållna återstoden späddes med vatten och surgjordes med klorvätesyra. De utfällda kristallerna omkristal- _ liserades ur etanol, varpå de sålunda erhållna kristal- lerna löstes i 100 ml metanol som innehöll l g natriumr hydroxid och 50 ml vatten. Lösningen surgjordes med koncentrerad klorvätesyra och hela blandningen fick _stá i ett kylskåp. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering för att ge 2,4 g 2-(4-klorobensoyl- amino)-3-(l-etyl-2-oxokinolon-4-yl)propionsyrahydrat i form av en vit, pulverformig produkt. Smp: 263~264,5OC.
NMR (Dimetylsulfoxid) ö. l,l7 (3H, t, J=7 Hz), 3,00 - 3,70 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7 Hz), 4,50 - 5,80 (lH, m), 6,53 (lH, s), 7,10 - 8,00 (SH, m), 8,88 (lH, d, J=7,5 Hz). 2-(4-klorobensoylamino)-3-(2-kino- lon-3-yl)propionsyra 150 g Avicel (varumärke för mikrokristallin cellulosa, tillverkad av Asahi Chemical Industries, Ltd) 40 g Majsstärkelse 3 030 g Magnesiumstearat 0 2 g Hydroxipropylmetylcellulosa 10 g Po lyetylenglykol-6000 3 g Ricinolja 40 g Metanol 40 g 2-(4-klorobensoylamino)-3-(2-kinolon-3-yl)-propionsyra, g 4¿2ls4s lO l5 20 25 30 35 l86 Avicel, majsstärkelse och magnesiumstearat sammanblan- dades, maldes och pressades till tabletter medelst en stans med en l0 mm diameter. De erhållna tabletterna överdrogs med ett filmöverdragningsmedel som bestod av hydroxipropylmetylcellulosa, polyetylenglykol-6000, ricinolja och metanol, för att framställa filmöverdrag- na tabletter.
Ezeueel-eíëzerëzeslzejsaëleëter 2-(4-klorobensoylamino)-3-(2-kino- lon-4-yl)propionsyra 150 g Citronsyra 1,0 g Laktos 33,5 g Dikalciumfosfat 70,0 g Pluronic F-68 30,0 g Natriumlaurylsulfat 15,0 g Polyvinylpyrrolidon 15,0 g Polyetylenglykol (Carbowax 1500) 4,5 g Polyetylenglykol (Carbowax 6000) 45,0 g Majsstärkelse 30,0 g Torkat natriumlaurylsulfat 3,0 g Torkat magnesiumstearat 3,0 g Etanol q.s. 2-(4-klorobensoylamino)-3-(2-kinolon-4-yl)-propionsyra, citronsyra, laktos, dikalciumfosiat, Pluronic F-68 och natriumlaurylsulfat sammanblandades, varpå den erhåll- na blandningen siktades genom nr 60 sikt, varpå den siktade blandningen vàtgranulerades med en alkoholhal- tig lösning som innehöll polyvinylpyrrolidon, Carbowax 1500 och 6000. Den granulerade produkten gjordes till en pastaliknande klump genom tillsättning av etanol efter behov. Majsstärkelse sattes därtill och blandningen blandades väl tills likformiga granuler bildades. Gra- nulerna siktades genom nr l sikt, och de siktade granu- lerna placerades på en bricka samt torkades vid l00°C 10 15 20 25 30 35 462 848 187 i_en ugn under l2-l4 h. De torkade granulerna siktades genom nr 16 sikt, varpå torkat natriumlaurylsulfat och torkat magnesiumstearat sattes till de siktade granuler- na. Sedan blandades hela blandningen väl och pressades till den önskade formen med användning av en tablette- ringsmaskin för erhållande av tabletter, vilka användes som kärndelen av överdragna tabletter. Kärndelarna be- handlades med en glasyr och den behandlade ytan därav överdrogs vidare med talk för att hindra ytan från att absorbera fukt. Kärndelarnas behandlade yta överdrogs \ vidare med ett primärt överdragsskikt och överdrogs ytterligare med en glasyr för att uppgöra ett tillräck- ligt antal skikE“för framställning av överdragna tablet- ter för oral administrering. För att göra tabletternas överdragna kärndelar till helt sfärisk form och för att göra den behandlade ytan jämn överdrogs de över- dragna tabletterna med primära överdragsskikt och yt- jämnande överdragsskikt. De överdragna tabletterna färg- belades tills den önskade färgen hos ytan erhölls. Efter det att de överdragna tabletterna torkats polerades deras yta för att göra dem likformigt glansiga. 2-(4-klorobensoylamino)-3-(1- -metyl-2-kinolon-3-yl)propion- syra 5,0 g Polyetylenglykol (molekylvikt: 4000) 0,3 g Natriumklorid 0,9 g Polyoxietylensorbitanmonooleat 0,4 g Natriummetabisulfit 0,1 g Metylparaben 0,18 g Propylparaben 0,02 g Destillerat vatten för injektion 100 ml Ovannämnda metylparaben, propylparaben, natriummeta- bisulfit och natriumklorid löstes i halva mängden av lO 15 20 25 30 35 g4e2's4s 188 _ det ovannämnda destillerade vattnet vid 80°C under omf röring. Den erhållna lösningen kyldes till 40°C och den föreliggande föreningen, polyetylenglykol samt poly- oxietylensorbitanmonooleat löstes i nämnd ordning i den ovannämnda lösningen. Till den sålunda erhållna lösningen sattes den resterande mängden destillerat vatten för injektion för att öka injektionskompositionens volym till den förutbestämda volymen, varpå lösningen steriliserades genom sterilfiltrering med användning av ett lämpligt filtrerpapper för framställning av in- jektionspreparat.
Farmakologiskt test .(.l.l_šëäêêšëfi_ê9lll_âëëlljsêâëêë l. 2-(4-klorobensoylamino)-3-(2-kinolon-3-yl)propion- syra 2. 2-bensoylamino-3-(2-kinolon-3-yl)propionsyra 3. 2-cyklohexylkarbonylamino-3-(2-kinolon-3-yl)pro- pionsyra 4. 2-(4-klorobensoyiamino)-3-(1-metyi-2-kinoion-3-yl)- propionsyra 5. 2-(4-klorobensoylamino)-3-(2-kino1on-4-yl)propion- syra 6. 2-bensoylamino-3-(2-kinolon-4-yl)propionsyra 7. 2-bensoylamino-3-(l-metyl-2-kinolon-4-yl)propion- syra 8. 2-(4-klorobensoylamino)-3-(l-allyl-2-kinolon-4- -yl)propionsyra 9. 2-(4-klorobensoylamino)-3-(l-propargyl-2-kinolon- -4-yl)propionsyra ' 10. 2-(4-klorobensoylamino)-3-(l-bensyl-2-kinolon-4- -yl)propionsyra 11 . 2- (4-k1orobens oyiaminlo) -3- (l-n-butyl-z-kifiolon- -4-yl)propionsyra _ 12. 2-(4-klorobensoylamino)-3-(8-hydroxi-2-kinolon- -5-yl)propionsyra 10 15 20 25 30 35 23. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 46.. 848 189 2-(4-klorobensoylamino)-3-(8-metoxi-2-kinolon-5- -yl)propionsyra 2-(4-klorobensoylamino)-3-(8-metyl-2-kinolon-4-yl)- propionsyra, 4-[2-(4-a-karboxicyklohexyl-l-ß-metylaminokarbo- nyl)-2-(4-klorobensoylamino)etyl]karbostyril 4-[2-(4-a-etoxikarbonylcyklohexyl-l-ß-metylamino- karbonyl)-2-(4-klorobensoylamino)etyl]karbostyril 2-(4-a-aminometylcyklohexylkarbonylamino)-3-(2- -kinolon-4-yl)propionsyra 2-(3-klorobensoylamino)-3-(2-kinolon-4-yl)propion- *s '.syra 2-(2-klorobensoylamino)-3-(2-kinolon-4-yl)propion- syra y 2-(2,4-diklorobensoylamino)-3-(2-kinolon-4-yl)- propionsyra 2-(4-metoxibensoylamino)-3-(2-kinolon-3-yl)propion- syra 2-(3,4,5-trimetoxibensoylamino)-3-(2-kinolon-4- -yl)propionsyra 2-(2,4-dimetylbensoylamino)-3-(2-kinolon-4-yl)pro- piønsyra 2f(4-nitrobenspylamino)-3-(2-kinolon-4-yl)propion- syra 2-(4-aminobensoylamino)-3-(2-kino1on-4-yl)prøpion- syra 2-(4-hydroxibensoylamino)-3-(2-kinolon-4-yl)pro- picnsyra 2-(4-klorobensylkarbonylamino)-3-(2-kinolon-4-yl)- propionsyra 2-bensylkarbonylamino-3-(2-kinolon-4-yl)propion- syra 2-(2-furoylamino)-3-(2-kinolon-4-yl)propionsyra 2-(3-pyridylkarbonylamino)-3-(2-kinolon-4-yl)pro- pionsyra lO 15 20 25 30 35 y4e2's4s 190 31. _ 2- (4-metyl-tioazol-s-ylkarbønylamino) -3- (z-kino- g lon-4-yl)propionsyra 32. 2-(4-metylbensoylamino)-3-(2-kinolon-4-yl)propion- syra 33. 2-(4-klorobensoylamino)-3-(2-kinolon-3-yl)akrylsyra 34. 2-cyklohexylkarbonylamino-3-(l-etyl-2-kinolon-4- -yl)propionsyra 35. 2~bensoylamino-3-(l-metyl-2-kinolon-4-yl)propion- syra _ 36. 2-(4-klorobensensulfonylamino)-3-(2-kinolon-4-yl)- \ propionsyra 37. 2-(cyklopropylkarbonylamino)-3-(2-kinolon-4-yl)- propionsyra §ÉÉÉš§E§É§šÉEÉE¶= Sucralfate = sackarosvätesulfat basiskt aluminitmsalt (administrerad i doser om 1000 mg/kg vid varje admini- strering två gånger per dygn under 9 dygn). l2l_ɧ§ÉEÉÉ9§ _ Under eteranestesi öppnades en råttas buk för ut- tagning av magen. Med användning av en mikrospruta in- jicerades 15 ml 30% ättiksyra från den serösa sidan till submucosa hos bifurkation av paries anterior ven- triculi samt vestibulum pylorus. Den injicerade delen av bifurkationen hölls under press under några få se- kunder för att förhindra läckage av den injicerade vätskan.
Bukens öppnade del syddes och ràttan fick fasta över natten, varpå en testförening administrerades oralt i en mängd av l0 mg/kg per varje administrering två gånger per dygn, dvs på morgonen och på kvällen under 9 dygn. Fyra timmar efter den sista administreringen dödades ràttan genom dislokation av collum, varpå magen togs ut från ràttan och fixerades genom injicering av ' 10 ml 1%-formalinlösning. Magen utskars längs den stora 10 462 848 191 flexura-linjen och magens sáriga område (härefter an- givet som sàrighetsindex) mättes med användning av ett ortoskopiskt mikroskop (förstoring: xlO) och testföre- ningens läkningsförhàllande beräknades från följande formel: (sårighetsindex (sàrighetsindex hos referens- hos testförenings- L"k ' - » a nmgs = grupn) - grupp) förhållande ~ (sårighetsindex hos referensgrupp) (åt en råtta i referensgruppen administrerdes vatten eller O,5% karboximetylcellulosa-vattenlösning).
Resultaten från testet visas i följande tabell. 462 848 19 2 TABELL Testförening Läknings- ~ Testförening Läkningsför- nr förhållande (%) nr hållande (%) 1 38,5 21 28,5 2 28,0 22 13,5 3 25,0 23 15,0 4 '38,4 24 21,3 5 38,5 25 24,8 \ 6 28,1 26 21,0 7 33,0 27 25,2 8 16,8 28 17,8 9 27,6 '29 23,2 10 13,7 30 17,6 11 22,3 31 120,0 12 17,7 32 22,3 13 18,2 33 18,7 14 28,3 34 23,6 15 16,5 35 19,6 16 13,4 36 18,1 17 22,1 37 28,9 18 25,3 Referensförening 19 12,4 Sukrêlfat 29,0 20 22,3

Claims (11)

1. 0 15 20 25 30 35 4622 (848 193 PATENTKRAV 1. Karbostyrilderivat och salter därav som rep- resenteras av den allmänna formeln, i vilken Rl är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp eller en fenyl-läg- re alkylgrupp; R2 är en väteatom, en halogenatom, en bensoyloxi- grupp (som kan ha halogenatomer som substituenter), en hydroxylgrupp, en lägre alkylgrupp eller en lägre alkoxigrupp; R3 är en hydroxylgrupp, en aminogrupp [som kan ha, såsom substituent, en cykloalkyl-lägre alkylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, en karboxigrupp eller en lägre alkoxikarbonylgrupp på cykloa1ky1ringen)], en lägre alkoxigrupp, en lägre alkoxikarbonyl-lägre alkoxigrupp, en bensoyl-lägre alkoxigrupp eller en lägre alkanoyloxi-lägre alkoxigrupp; R4 är en väteatom, en fenylsulfonylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, lägre alkylgrupper eller halogenatomer), en lägre alkylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, halogen- atomer på fenylringen), eller en grupp med formeln -COR5 [där R5 är en lägre alkylgrupp (som kan ha, såsom substistuenter, en aminogrupp eller en fenyl- -lägre alkoxikarbonylaminogrupp), en cykloalkylgrupp 10 15 20 25 30 35 462' 848 194 (som kan ha, såsom substituent, en amino-lägre alkyl- grupp eller en fenyl-lägre alkoxikarbonylamino-lägre alkylgrupp, på cykloalkylringen), en fenylgrupp (som kan ha l-3 substituenter valda bland en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en nitro- grupp, en aminogrupp och en hydroxylgrupp, på fenyl- ringen), en fenyl-lägre alkylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, halogenatomer på fenylringen), eller en 5- eller 6-ledad, omättad heterocyklisk ring vald ur den grupp som består av pyridyl, tienyl, pyrimidyl, pyrrolyl, 1-pyrazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrida- zinyl, pyrazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, 4H-1,4-oxa- zinyl, tiazolyl, isotiazolyl, furyl och tianyl-grupper, vilka kan ha lägre alkylgrupper som substituenter]; Ro är en väteatom eller en fenylsulfonylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, lägre alkylgrupper eller halogenatomer); A är en lägre alkylengrupp; n är O eller l; kol-kolbindningen vilken anges som -CH:::C'// i sidokedjan med formeln -(A)n-cH;_-¿c betyder en enkel eller dubbel kol-kolbindning; kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbind- ning; substitutionspositionen för sidokedjan med formeln COR3 / 4 - -cH --- c f* _ \N/R \R° 10 15 20 25 30 35 462 848 195 'är vilken som helst av 3-, 4-, 5~, 6-, 7- eller 8-posi- tionen i karbostyrilskelettet; förutsatt att när R1, R2, Ro och R4 är väteatomer, n är O, R3 är en hydroxigrupp, Sidokedjan med formeln COR3 ,/ 4 _(A)n_CH::¿c\\N//»R \\\R0 är substituerad vid 4-positionen i karbostyrilskelettet och kol-kolbindningen i formeln / -CH---C \\ är en enkelbindning, då skall kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet vara en enkelbindning.
2. Karbostyrilderivat representerat av den allmänna formeln, /c 033 (A)n-CH;;;C\ ' H NäR RO i vilken Ro, R1, R3, R4, A, n, kol-kolbindningen i sido- kedjan och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-posi- lO 15 20 25 30 35 462'848 196 tionerna i karbostyrilskelettet samt substitutions- positionen för sidokedjan är samma som definierats i kravet l.
3. Karbostyrilderivat enligt kravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att n är O.
4. Karbostyrilderivat enligt kravet 1, k ä n n e - t e c k n a t därav, att n är l.
5. Karbostyrilderivat enligt kravet 3, k ä n n e - t e c k n a t därav, att RO är en väteatom.
6. Karbostyrilderivat ënligt kravet 3, k ä n n e - t e c k n a t därav, att Ro är en fenylsulfonylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, lägre alkylgrupper eller halogenatomer).
7. Karbostyrilderivat enligt kravet 5, k ä n n e - tecknatdärav,attR3 ' är en hydroxylgrupp.
8. Karbostyrilderivat enligt kravet 5, k ä n n e - t e c k n a t därav, att R3 är en lägre alkoxigrupp, en lägre alkoxikarbonyl-lägre alkoxigrupp, en bensoyl- -lägre alkoxigrupp eller en lägre alkanoyloxi-lägre alkoxigrupp.
9. Karbostyrilderivat enligt kravet 5, k ä n n e - t e c k n a t därav, att R3 ha, såsom substituent, en cykloalkyl-lägre alkylgrupp är en aminogrupp [som kan (som kan ha, såsom substituent, en karboxigrupp eller en lägre alkoxikarbonylgrupp på cykloalkylringen)].
10. Karbostyrilderivat enligt kravet 7, 8 eller 9, k ä n n e t e c k n a t därav, att R4 är en väte- atom.
11. Karbostyrilderivat enligt kravet 7, 8 eller 9, k ä n n e t e c k n a t därav, att R4 är en lägre alkylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, halogenatomer på fenylringen), eller en fenylsulfonylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, lägre alkylgrupper eller halogenatomer). 10 15 20 25 30 35 462 84% 197 12. Karbostyrilderivat enligt kravet 7, k ä n n e - t e c k n a t därav, att R4 är en grupp med formeln -COR5 (där R5 är samma som definierats i kravet l). 13. Karbostyrilderivat enligt kravet8 , k ä n - n e t e c k n a t därav, att R4 är en grupp med formeln -coR5 (där R5 14. Karbostyrilderivat enligt kravet 9, k ä n - n e t e c k n a t därav, att R4 är en grupp med formeln -coR5. 15. Karbostyrilderivat enligt kravet 12 eller 13, “ k ä n n e t e c k n a t därav, att R5 är en fenylgrupp (som kan ha 1 till 3 substituenter valda bland en ha- är samma som definierats i kravet l). logenatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en nitrogrupp, en aminogrupp och en hydroxylgrupp, på fenylringen). 16. Karbostyrilderivat enligt kravet 15, k ä n - 5 är en fenylgrupp med n e t e c k n a t därav, att R l-3 halogenatomer som substituenter på fenylringen. 17. Karbostyrilderivat enligt kravet 12 eller 13, k ä n n e t e c k n a t därav, att R5 är en cykloalkyl- grupp (som kan ha, såsom substituent, en amino-lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkoxikarbonylamino- -lägre alkylgrupp, på cykloalkylringen). 18. Karbostyrilderivat enligt kravet 12 eller 13, 5 k ä n n e t e c k n a t därav, att R är en lägre alkyl- grupp (som kan ha, såsom substituenter, en aminogrupp eller en fenyl-lägre alkoxikarbonylaminogrupp). 19. Karbostyrilderivat enligt kravet 15, k ä n - 2 n e t e c k n a t därav, att R är en väteatom. 2G. Karbostyrilderivat enligt kravet 15, k ä n - n e t e c k n a t därav, att R2 är en hydroxylgrupp, en lägre alkylgrupp, en bensoyloxigrupp (som kan ha halogenatomer, såsom substituenter), en halogenatom eller en lägre alkoxigrupp. .462'848 lO 15 20 25 30 35 198 ZL Karbostyrilderivat enligt n e t e c k n a t därav, att Rl är en lägre alkylgrupp. 22. Karbostyrilderivat enligt n e t e c k n a t därav, att R är grupp, en lägre alkynylgrupp eller grupp. 23. Karbostyrilderivat enligt kravetl9 , k ä n - en väteatom eller kravet 19, k ä n - en lägre alkenyl- en fenyl-lägre alkyl- kravet20 , k ä n - n e t e c k n a t därav, att substitutionspositionen för sidokedjan med formeln 3 COR / - (A) n-CHïQ *\.N_R4 \Ro är 3- eller 4-positionen i karbostyrilskelettet. 24. Karbostyrilderivat enligt kravet2l , k ä n,- n e t e c k n a t därav, att substitutionspositionen för sidokedjan med formeln coR3 ,/” \\ -(A)n-cH:::ç N-R4 ~\Ro är 3- eller 4-positionen i karbostyrilskelettet. 25. Karbostyrilderivat enligt kravetzl, k ä n - n e t e c k n a t därav, att substitutionspositionen för sidokedjan med formeln coR3 -(A)n-cH¿:¿c 4 N-R \R9 är 5-, 6-, 7- eller 8-positionen i karbostyrilskelettet. ' M1 lO 15 20 25 30 35 Äš GN |\) OO v? I CC) 199 26. Karbostyrilderivat enligt kravet 22, k ä n - n e t e c k n a t därav, att substitutionspositionen för sidokedjan med formeln OR3 -(A)n-CH---C C // N-R4 \Ro är 3- eller 4-positionen i karbostyrilskelettet. 27. Karbostyrilderivat enligt kravet23 1 k ä n - n e t e c k n a t därav, att kol-kolbindningen -CH---C'f i sidokedjan med formeln 3 COR _ _ / (A)n CH:::C N-R4 \Ro är en enkel-bindning. 28. Karbostyrilderivat enligt kravet 24, k ä n - n e t e c k n a t därav, att kol-kolbindningen -CH:::C< i sidokedjan med formeln coR3 // -(A)n-cH¿¿¿c\\ N-R4 \Ro är en enkel-bindning. 29 . Karbostyrilderivat enligt kravet 26, k ä n - n e t e c k n a t därav, att kol-kolbindningen -CH---C'( i sidokedjan med formeln COR3 ,/” -(A)n-CH---C N-R4 *\Ro lO 15 20 25 30 35 462'848 200 är en enkel-bindning. 30. Karbostyrilderivat enligt kravet 24, k ä n - n e t e c k n a t därav, att kol-kolbindningen -CH:::§3{: i sidokedjan med formeln COR är en dubbelbindning. 31. Karbostyrilderivat enligt kravet28 , k ä n - n e t e c k n a t därav, att kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är en dub- belbindning. 32. Karbostyrilderivat enligt kravet 29, k ä n - n e t e c k n a t därav, att kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är en dub- belbindning. 33. Karbostyrilderivat enligt kravet28 , k ä n - n e t e c k n a t därav, att kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är en en- kelbindning. 34. Karbostyrilderivat enligt kravet 29, k ä n - n e t e c k n a t därav, att kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är en en- kelbindning. 353 Karbostyrilderivat enligt kravet 16, k ä n - n e t e c k n a t därav, att R2 är en väteatom, Rl är en väteatom eller en lägre alkylgrupp och substitutions- positionen för sidokedjan med formeln coR3 -(A)n-CH---C N-R4 \ o 10 15 20 25 30 35 .Du O\ FJ CC) 201 är 3- eller 4-positionen i karbostyrilskelettet. 36. Karbostyrilderivat enligt kravet 34, k ä n - n e t e c k n a t därav, att kol-kolbindningen // -CH---C \\ i sidokedjan med formeln 3 coR -uun-cfllc / \ 4 N-R \Ro är en enkelbindning och att kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är en dubbelbindning. 37. Karbostyrilderivat enligt kravet 34, k ä n - n e t e c k n a t därav, att kol-kolbindningen -CH::¿§I(: i sidokedjan med formeln COR3 / \ N-R4 \R° -(A)n“CH:::C är en enkelbindning och att kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet även är en enkelbindning. 38. Karbostyrilderivat enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a t av att det är 2-(4-(k1orobensoylami- no)-3-(2-kinolon-4-yl)propionsyra. 39. Karbostyrilderivat enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a t av att det är 2-(4-klorobensoylamino)- -3-(l-metyl-2-kinolon-3-yl)propionsyra. 40. Karbostyrilderivat enligt krav l, k ä n n e - t e c k n a t av att det är 2-(4-klorobensoylami- no)-3-(l-etyl-2-kinolon-4-yl)propionsyra. 41. t e c k n a t Karbostyrilderivat enligt krav 1, k ä n n e - av att det är 2-bensoy1amino-3-(l- -etyl-2-kinolon-4-yl)propionsyra. -|'?.\_. p4e2gs4s 10 15 20 25 30 35 202 42. Förfarande för framställning av ett karbosty- rilderivat representerat av den allmänna formeln coR3 / /,,-(A)n-cH;;;c\\N,R“ ' [i vilken Rl är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alke- nylgrupp, en lägre alkynylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp; R2 är en väteatom, en halogenatom, en bensoyloxi- grupp (som kan ha halogenatomer såsom substituenter), en hydroxylgrupp, en lägre alkylgrupp eller en lägre alkoxigrupp; R3 är en hydroxylgrupp, en aminogrupp [som kan ha, såsom substituent, en cykloalkyl-lägre alkylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, en karboxigrupp eller en lägre alkoxikarbonylgrupp på cykloalkylringen)], en lägre alkoxigrupp, en lägre alkoxikarbonyl-lägre alkoxigrupp, en bensoyl-lägre alkoxigrupp eller en lägre alkanoyloxi-lägre alkoxigrupp; R4 är en väteatom, en fenylsulfonylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, lägre alkylgrupper eller halogenatomer), en lägre alkylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, halogen- atomer på fenylringen), eller en grupp med formeln -C0R5 [där R5 är en lägre alkylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, en aminogrupp eller en fenyl-lägre alkoxikarbonylaminogrupp), en cykloalkylgrupp (som kan ha, såsom substituent, en amino-lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkoxikarbonylamino-lägre alkyl- grupp, på cykloalkylringen), en fenylgrupp (som kan 10 15 20 25 30 35 .Läs (Tu FJ OC* .D . OO 203 'ha l till 3 substituenter valda bland en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en nitro- grupp, en aminogrupp och en hydroxylgrupp, på fenyl- ringen), en fenyl-lägre alkylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, halogenatomer på fenylringen), eller en 5- eller 6-ledad, omättad, heterocyklisk ring vald ur den grupp som består av pyridyl, tienyl, pyrimidyl, pyrrolyl, l-pyrazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrida- zinyl, pyrazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, 4H-l,4-oxa- _ zinyl, tiazolyl, isotiazolyl, furyl och tianyl-grupper, vilka kan ha lägre alkylgrupper såsom substituenter]; RO är en väteatom eller en fenylsulfonylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, lägre alkylgrupper eller halogenatomer); A är en lägre alkylengrupp; n är O eller 1; kol-kolbindningen angiven som -Cfllïjïf: i sidoked- jan med formeln _ (A ) n-CHIC /\ anger en enkel eller dubbel kol-kolbindning; kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning; substitutionspositionen för sidokedjan med formeln 3 COR /“ - (A)n-CH---c f' \ N-R4 xRo är vilken som helst av 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-posi- tionen i karbostyrilskelettet, 10 15 20 25 30 35 4621848 204 förutsatt att när R1, R2 , RO och R4 är väteatomer, n är O, R3 är en hydroxigrupp, sidokedjan med formeln COR3 // \\\R0 4 är substituerad vid 4-positionen i karbostyrilskelettet och kol-kolbindningen i formeln -CH;;;C(:. är en enkel- bindning, då skall kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet vara en enkel- bindning], k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening som representeras av den allmänna formeln B - NH - G [där B är en grupp med formeln (i vilken Rl, R2, R3 som -CH:::C' , A, n, kol-kolbindningen angiven mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats; samt substitutions- positionen för sidokedjan med formeln \ 205 COR \ '- (A ) n-Cflïc är vilken som helst av 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-posi- tionen i karbostyrilskelettet), eller där B är en symbol E- (där E är en substituerad-cykloalkyl-lägre alkylgrupp, varvid cykloalkylgruppen kan ha, såsom substituent, en karboxigrupp eller en lägre alkoxi- karbonylgrupp), och G är en väteatom eller Ro (varvid Ro är såsom definierats ovan); förutsatt att G är R då B är en grupp med formeln 3 con Z (A) n-cuzc \ och G är en väteatom, då B är en symbol E], bringas att reagera med en förening som representeras av den allmänna formeln D - COOH 5 [där D är en symbol för R eller en grupp med formeln N\\RO 10 15 20 25 30 35 462 '848 206 4, RO, A, n, kol-kolbindningen l, R2' R angiven som -cH-:c < i sidokeajan och kol-kolbind- (i vilken R ningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyril- skelettet är samma som ovan definierats; och substi- tutionspositionen för sidokedjan med formeln 4 -(A) -cH-_-¿c I R n \ N/ \R° är vilken som helst av 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-posi- tionen i karbostyrilskelettet)], förutsatt att när symbolen B är en grupp med formeln / C033 (A) -CH---C ffl_\ ä. / \ \\\_; \ i i: : ïg,/\\ï,ÅbO / . R2 Rl då är D symbolen R5; alternativt när B är symbolen E, då är D en grupp med formeln 43. Förfarande för framställning av ett karbosty- rilderivat som representeras av den allmänna formeln 10 15 20 25 30 35 207 cooR3' /' (A) -CH;;;C R < n \\Ní:Ro [i vilken Rl, R2, R4, RO, A, n, kol-kolbindningen angiven som -CH:::C<<: i sidokedjan, och kol-kolbind- ningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyril- skelettet är samma som ovan definierats; och substi- tutionspositionen för sidokedjan med formeln //,COOR3' N-R4 \¶9 -(A)n-CH:::C är vilken som helst av 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-posi- I tionen i karbostyrilskelettet; R3 är en lägre alkyl- grupp, en lägre alkoxikarbonyl-lägre alkylgrupp, en bensoyl-lägre alkylgrupp eller en lägre alkanoyloxi- -lägre alkylgrupp, förutsatt att när Rl, R2, Ro och R4 är väteatomer, n är O, R3 är en hydroxigrupp, sidokedjan med formeln COR3 /f 4 -(A)n-CH---C\\N/,»R \\\R0 är substituerad vid 4-positionen i karbostyrilskelettet och kol-kolbindningen i formeln p4e2's4s 10 15 20 25 30 35 208 -caïc *f är en enkelbindning, då skall kol-kolbina- ningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyril- skelettet vara en enkelbindning], k ä n n e t e c k - n a t därav, att en förening som representeras av den allmänna formeln /COOH _/-(A)n'CH=-'-'-C\N/R ' __ \\Ro ß I Ra H1 l 2 4 [i vilken R , R , R , Ro, A, n, kol-kolbindningen angiven som -CH:::C <: i sidokedjan, och ko1-ko1bind- ningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilske- lettet är samma som ovan definierats; och substitutions- positionen för sidokedjan med formeln är vilken som helst av 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-posi- tionen i karbostyrilske1ettet], bringas att reagera med en förening som representeras av den allmänna formeln R -OH I [där R3 är samma som ovan definierats]. 44. Förfarande för framställning av karbostyrilde- rivat som representeras av den allmänna formeln 10 15 20 25 30 35 2162 848 209 I /,COOH _ H---c m” C '_ \NH2 [i vilken Rl, R2, A, n, kol-kolbindningen angiven som -CH:::C'<: i sidokedjan, och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats; och substitutionsposi- tionen för sidokedjan med formeln COOH / \ NHZ -(A)n-CH:C är vilken som helst av 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-po- sitionen i karbostyrilskelettet, förutsatt att när Rl, R2, Ro och R4 är väteatomer, n är O, R3 är en hydroxigrupp, sidokedjan med formeln COR3 /f 4 -(A)n-CH---C\\N//»R \\\RO är substituerad vid 4-positionen i karbostyrilskelettet och kol-kolbindningen i formeln -CH:::C<< är en enkel- bindning, då skall kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet vara en enkel- bindning], k ä n n e t e c k n a t därav, att en före- I 462's4s 10 15 20 25 30 35 210 ning som representeras av den allmänna formeln (A)n-R [i vilken R1, R2, A, n, och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats; R är en grupp med formeln coon / 7 -CH -C _ NHR \\COOR8 (där R6 och R8 vardera är en lägre alkylgruPP; R7 är en lägre alkanoylgrupp) eller en grupp med formeln COR -CHïC < NHR (där R3 och R4 är samma som ovan definierats; förutsatt att när R3 är en hydroxylgrupp, då skall R4 inte vara en väteatom); och substitutionspositionen för sidokedjan med formeln -(A)n-R är vilken som helst av 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-positionen i karbostyrilskelettet] hydrolyseras. 45. Förfarande för framställning av ett karbosty- rilderivat som representeras av den allmänna formeln 10 15 20 25_ 30 35 462 848 211 [i vilken al, RZ, R3, R°, A, n, koi-koibindningen angiven som -cH¿¿¿c <: 1 sidokedjan, och ko1-ko1bind- ningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilske- lettet är samma som ovan definierats; R4' är en fenyl- sulfonylgrupp (som kan ha, såsom substituenter, lägre alkylgrupper eller halogenatomer), en lägre alkylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp (som kan ha halogen- atomer såsom substituenter på fenylringen); och substi- tutionspositionen för sidokedjan med formeln /COR3 -(A)n-cH¿¿¿c \4' N-R \Ro är vilken som helst av 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-po- sitionen i karbostyrilskelettet], förutsatt att när R1, R2, R° och R är en hydroxigrupp, sidokedjan med formeln 4 .. .. ar vateatomer, n är O, R3 är substituerad vid 4-positionen i karbostyrilskelettet 10 15 20 25 30 35 462"848 212 och kol-kolbindningen i formeln // -c ---c H-- \ är en enkelbindning, då skall kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet vara en enkelbindning, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening som representeras av den allmänna formeln 3 con / (A)n-cH==;p\NHR0 [i vilken R1, R2, R3, R°, A, n, kol-kolbinaningen angiven som -CH:::C-<ï :i sidokedjan, och kol-kolbind- ningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyril- skelettet är samma som ovan definierats; och substi- tutionspositionen för sidokedjan med formeln COR3 -(A)n-cH¿¿;c<: NHR° är vilken som helst av 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-po- sitionen i karbostyrilskelettet], bringas att reagera med en förening som representeras av den allmänna formeln 10 15 462 848 213 -Ü 4' u . . n ~[dar R ar samma som ovan definierats; och X ar en halogenatom]. 46. Farmaceutisk komposition för användning så- som anti-peptisk ulcusmedel, vilken innehåller karbo~ styrilderivatet enligt kravet 1 som den aktiva ingre- diensen, samt en farmaceutiskt godtagbar bärare.
SE8303813A 1982-07-05 1983-07-04 Karbostyrilderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner SE462848B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57117311A JPS597168A (ja) 1982-07-05 1982-07-05 カルボスチリル誘導体
JP57117312A JPS597169A (ja) 1982-07-05 1982-07-05 カルボスチリル誘導体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8303813D0 SE8303813D0 (sv) 1983-07-04
SE8303813L SE8303813L (sv) 1984-01-06
SE462848B true SE462848B (sv) 1990-09-10

Family

ID=26455454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8303813A SE462848B (sv) 1982-07-05 1983-07-04 Karbostyrilderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4578381A (sv)
AT (1) AT385506B (sv)
AU (1) AU552717B2 (sv)
CA (1) CA1247624A (sv)
CH (1) CH654578A5 (sv)
DE (1) DE3324034A1 (sv)
DK (1) DK168288B1 (sv)
ES (4) ES523838A0 (sv)
FI (1) FI80022C (sv)
FR (1) FR2530626B1 (sv)
GB (1) GB2123825B (sv)
IT (1) IT1203676B (sv)
NL (1) NL194165C (sv)
NO (1) NO164835C (sv)
PH (1) PH21650A (sv)
PT (1) PT76980B (sv)
SE (1) SE462848B (sv)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4677112A (en) * 1984-02-02 1987-06-30 Warner-Lambert Company 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-8-quinolineacetic and -propanoic acids and derivatives as cognition activators
US4582909A (en) * 1984-02-02 1986-04-15 Warner-Lambert Company Benzobicyclic lactam acids and derivatives as cognition activators
DE69128682T2 (de) * 1990-03-28 1998-06-04 Otsuka Pharma Co Ltd Chinolinderivat, antiulcus-mittel das dieses derivat enthält und darstellung dieses derivates
US5162532A (en) * 1990-12-20 1992-11-10 North Carolina State University Intermediates and method of making camptothecin and camptothecin analogs
US5212317A (en) * 1990-12-20 1993-05-18 North Carolina State University Methods and intermediates for the assymmetric synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
US5264579A (en) * 1990-12-20 1993-11-23 North Carolina State University D ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
US5200524A (en) * 1990-12-20 1993-04-06 North Carolina State University Camptothecin intermediates and method of making same
US5258516A (en) * 1990-12-20 1993-11-02 Nc State University Optically pure D,E ring intermediates useful for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
US5315007A (en) * 1990-12-20 1994-05-24 North Carolina State University Process for making DE ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
US5254690A (en) * 1990-12-20 1993-10-19 North Carolina State University Alkoxymethylpyridine d-ring intermediates useful for the synthesis of camptpthecin and camptothecin analogs
DK0543018T3 (da) * 1991-06-07 1996-02-05 Otsuka Pharma Co Ltd Antidiabetikum
TW227558B (sv) * 1992-05-14 1994-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd
US5459269A (en) * 1992-06-18 1995-10-17 North Carolina State University 14-halo-camptothecins
US5428166A (en) * 1992-06-18 1995-06-27 North Carolina State University Method of making asymmetric de ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
JP2872546B2 (ja) * 1992-11-26 1999-03-17 大塚製薬株式会社 腸粘膜障害保護剤
US5556863A (en) * 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
ATE184793T1 (de) * 1993-10-21 1999-10-15 Otsuka Pharma Co Ltd Die verwendung von carbostyrilderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur hemmung der produktion von interleukin-8
WO1995012579A1 (en) * 1993-11-05 1995-05-11 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Bismuth salt of carbostyril derivatives for the treatment of peptic ulcers
US5496952A (en) * 1995-02-07 1996-03-05 North Carolina State University Method of making asymmetric DE ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
ATE275132T1 (de) * 1995-06-27 2004-09-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4-acylamino(halogen)alkyl-chinolin derivate, deren herstellung und deren verwendung als melatonin-agonisten
AR004214A1 (es) * 1995-10-12 1998-11-04 Otsuka Pharma Co Ltd Una preparación de gotas oftálmicas para la cura de enfermedades oftálmicas
DE69737605T2 (de) * 1996-01-23 2008-04-03 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonierte aminosäurederivate und metalloproteinase-inhibitoren, die diese enthalten
WO1997044041A1 (en) * 1996-05-20 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
KR100669823B1 (ko) * 2001-02-20 2007-01-17 경동제약 주식회사 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조방법 및 그 중간체
KR100681360B1 (ko) * 2003-07-30 2007-02-12 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 타액분비 촉진용 카르보스티릴 유도체
TWI340650B (en) * 2004-01-21 2011-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Amine saly of carbostyril derivative
CN100537541C (zh) * 2004-12-01 2009-09-09 大塚制药株式会社 制备瑞巴派特的改进的方法
JP3892894B2 (ja) * 2005-04-28 2007-03-14 大塚製薬株式会社 カルボスチリル化合物の製造法
CN101870674B (zh) * 2009-04-21 2012-04-18 陕西大生化学科技有限公司 改进的瑞巴派特中间体的制备方法
US9248196B2 (en) * 2011-02-25 2016-02-02 Nuformix Limited Rebamipide complexes and cocrystals
CN102153512B (zh) * 2011-03-07 2013-03-27 江西同和药业有限责任公司 瑞巴派特中间体的制备方法
SA113340675B1 (ar) 2012-06-26 2015-08-16 استيش. كو.، ليمتد أدوية ريباميبايد تحضيرية جديدة، طريقة تحضيرها واستخدامها
CN108341775B (zh) * 2017-01-25 2021-03-16 重庆常捷医药有限公司 一种瑞巴派特中间体的合成方法
KR102190019B1 (ko) 2018-10-23 2020-12-15 삼진제약주식회사 쇼그렌 증후군 예방 또는 치료용 조성물
CN111057001A (zh) * 2019-12-23 2020-04-24 巨化集团公司制药厂 一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3632628A (en) * 1968-04-15 1972-01-04 Colgate Palmolive Co Sulfonamidoalkyl amino acids
US4022776A (en) * 1974-01-31 1977-05-10 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
US4313947A (en) * 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
FI59246C (fi) * 1974-06-24 1981-07-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin
US4156734A (en) * 1976-02-13 1979-05-29 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid
US4065572A (en) * 1976-02-13 1977-12-27 Merck & Co., Inc. Amino acids and esters thereof useful as antihypertensive agents
JPS5387368A (en) * 1977-01-12 1978-08-01 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
IE46852B1 (en) * 1977-06-10 1983-10-05 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives
JPS5535018A (en) * 1978-09-01 1980-03-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Alkaneamide derivative
JPS5583749A (en) * 1978-12-19 1980-06-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Quinolone derivative
JPS5585520A (en) * 1978-12-22 1980-06-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Remedy for peptic ulcer
DE2927534A1 (de) * 1979-07-07 1981-01-08 Bayer Ag Optisch reine heterocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS56122356A (en) * 1980-02-29 1981-09-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
JPS574974A (en) * 1980-06-11 1982-01-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
FI77852C (sv) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Förfarande för framställning av nya, såsom hjärtmediciner användbara s ubstituerade amid- och (mättad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
US5225402A (en) * 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA1247624A (en) 1988-12-28
US4578381A (en) 1986-03-25
FI832425L (fi) 1984-01-06
NO164835B (no) 1990-08-13
PT76980B (en) 1986-01-09
NL194165B (nl) 2001-04-02
ES8505347A1 (es) 1985-05-16
PT76980A (en) 1983-08-01
ES530714A0 (es) 1985-05-16
ES530715A0 (es) 1985-05-16
GB8318174D0 (en) 1983-08-03
AU1653683A (en) 1984-01-12
NO164835C (no) 1990-11-21
ES8500906A1 (es) 1984-11-01
ES523838A0 (es) 1984-11-01
FI832425A0 (fi) 1983-07-01
FR2530626B1 (fr) 1986-12-05
AT385506B (de) 1988-04-11
NO832431L (no) 1984-01-06
DK307883A (da) 1984-01-06
CH654578A5 (de) 1986-02-28
AU552717B2 (en) 1986-06-19
FI80022C (sv) 1990-04-10
ES8504724A1 (es) 1985-05-01
DK307883D0 (da) 1983-07-04
ES8505348A1 (es) 1985-05-16
FI80022B (fi) 1989-12-29
GB2123825A (en) 1984-02-08
SE8303813D0 (sv) 1983-07-04
DE3324034A1 (de) 1984-01-05
SE8303813L (sv) 1984-01-06
IT1203676B (it) 1989-02-15
NL8302390A (nl) 1984-02-01
DK168288B1 (da) 1994-03-07
ATA245183A (de) 1987-09-15
NL194165C (nl) 2001-08-03
FR2530626A1 (fr) 1984-01-27
DE3324034C2 (sv) 1993-07-01
IT8367731A0 (it) 1983-07-05
USRE34722E (en) 1994-09-06
ES530716A0 (es) 1985-05-01
PH21650A (en) 1988-01-13
GB2123825B (en) 1985-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE462848B (sv) Karbostyrilderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner
JP3165867B2 (ja) カルボスチリル誘導体及びバソプレシン拮抗剤
DE3826846A1 (de) Alkoxy-4(1h)-pyridon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
BG107460A (bg) Производни на бензимидазола, тяхното получаване иприложението им в терапията
CA2908963A1 (en) Perhydroquinoxaline derivatives useful as analgesics
JP2002501056A (ja) マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としての２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−［１，４］−ベンゾジアゼピン−３−ヒドロキサム酸
JP4208463B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体
JP2614756B2 (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
JPH03127732A (ja) バソプレシン拮抗剤
CN116120301B (zh) 一种化合物的甲磺酸盐晶型、药物组合物及用途
WO2003039439A2 (de) Deuterierte pyrazolopyrimidinone sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
KR20030074607A (ko) 치환 아닐린 화합물의 제조방법
EP0646116B1 (en) Process and intermediates for bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
EP0347851B1 (en) Quinolonecarboxylic acids
US5763453A (en) Condensed indan derivatives and salts thereof
RU2049776C1 (ru) Производное хинона или его фармакологически приемлемые соли
CN114831977A (zh) 苯甲酸类衍生物作为trpm2蛋白抑制剂的用途
CN112679431A (zh) 一种制备异喹啉酮类化合物的方法
EP1094066A2 (en) Condensed heterocyclic glutamic acid derivatives as antiproliferative agents
WO2006027366A1 (en) 2-substituted-1-deaza purine derivatives with adenosine receptor modulating activity
CN114315715B (zh) 一类urat1抑制剂及其制备方法与应用
CN116082259B (zh) 氨基甲酸酯基或氨甲酰基取代的5-ht2b拮抗剂
WO2006000836A1 (en) Process for the preparation of anastrozole
CN113563330B (zh) 一类β-卡波林的3位衍生物及其制备方法和用途
JPH08231514A (ja) フェニルベンズイミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8303813-3

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed