SE462429B - Antipsykotiska 1-fluorfenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)-piperazinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition - Google Patents

Description

462 429 I amerikanska patentet 2 979 508, som beviljades den 11 april 1961, avslöjas en serie föreningar, där Ar är substituerad fenyl; X är karbonyl eller karbinol; alk är C -C6-alkylen; och B är 2-pyrimidinyl eller 2-pyridi- 1 nyl. Föreningarna (1a) och (1b) avslöjas specifikt. (1b), även känd som azaperon och klinisk använd som ett anti- psykotiskt medel.

Det finns icke något avslöjande om en halogensubstituent på pyrimidinylringen och icke något specifikt avslöjande om en fluorfenylbutanolkedja kopplad till en pyrimidinyl- piperazinrest. - I det amerikanska patentet 2 985 657, som beviljades den 23 maj 1961, avslöjas en serie butyrofenoner, där Ar är halofenyl; X är karbonyl, alk är C1-C4-alkylen; och B är pyrimidinyl och klorpyridazinyl bland andra heterocykler.

Specifikt avslöjas följande två föreningar, vilka anges nedan som (1c) och (1d). 4> ox PJ in NJ \O »ößvmo :QJMO-(Cïwl (15) Förening (1e) avslöjas även 1 DE-os 2 oss 759 av den 27 maj 1971. Icke heller i dessa fall avslöjas några halogenerade pyrimidinylringar.

I det amerikanska patentet 2 973 360, som beviljades den 28 februari 1961, avslöjas en serie CNS-depressor- föremingar, där Ar är 2-tienyl; X är karbonyl eller karbinol; alk är C2-C3-alkylen; och B är 2-pyrimidinyl eller 2-pyridyl. Den mest relevanta förening som specifikt exemplifieras och anges i detta patent visas nedan som struktur (1e) °“ 'Fx U/K/MLfiQ Ile) Ehuru följande hänvisningar är besläktade med uppfinnings- förmâlet är de mindre relevanta med avseende på de nya föreningar som avslöjas i denna patentskrift.

Det amerikanska patentet 3 299 067, som beviljades den 17 januari 1967, avslöjar föreningar, som innefattar en grupp av bensyltyp bunden till 2-pyrimidinylpiperazinen.

Ett specifikt exempel inom denna serie, som anges vara användbar som perifera vasodilatorer, analgetiska och 462 429 antiinflammatoriska medel, visas nedan som struktur (2).

MCHÖ (2) Det amerikanska patentet 3 808 210, som beviljades i april 1974, avser en serie antihypertensiva aryloxi- propanolaminföreningar med en-pyrimidinylpiperazinrest såsom i (3). Dessa föreningar är emellertid icke butyro- fenoner eller derivat därav.

Det amerikanska patentet 4 316 899 som beviljades den 23 februari 1982, avser en annan serie antihypertensiva aryloxipropanolaminföreningar, som innehåller en pyrimi- dinylpiperazinrest såsom exemplifieras av struktur (4) ”fm s* 0. o-cazcucaz- m, , Ö .Û (4) 462 å29 Föreliggande uppfinning avser piperazinylbutyrofenon- derivat med neuroleptiska (antipsykotiska) egenskaper och vilka utmärkes av formeln (XXI) r x-fcazyrqjfiucåfl, ' och farmaceutiskt godtagbara-syraadditionssalter och/eller nydrater därav, vari O r--1 OH N I _ X är -C-, O\ /O eller -CR-, där R är C;-4-alkyl, väte /c\ eller fluorfenyl; X är halogen; och Z är lägre alkoxi eller väte.

När det i det följande hänvisas till formel I kan denna hänvisning ersättas med formel XXI. 462 429 6 Det torde vara underförstått att i föreliggande samman- hang halogen betecknar klor, brom, jod och företrädesvis fluor. Föredragna föreningar är sådana vari X är karbinol med R §HH och Y är fluor. I den mest föredragna föreningen är X _CH_ och Y är fluor. I Det är även underförstått att föreliggande uppfinning avses innefatta stereoisomerer liksom optiska isomerer, exempelvis blandningar av enantiomerer liksom individuella enantiomerer och diastereomerer, vilka föreligger som en följd av strukturell asymmetri i karbinolföreningarna enligt föreliggande uppfinning. Separation av de indivi- duella isomererna åstadkommas genom tillämpning av olika metoder, vilka är välkända för fackmannen.

För mediciskt bruk föredras sådana farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalter där anjonen icke signifikant bidrar till den organiska katjonens toxicitet eller farma- kologiska aktivitet. Syraadditionssalterna erhålles an- tingen genom omsättning av en organisk bas med struktur- formeln I med en organisk eller oorganisk syra, före- trädesvis genom kontakt i lösning, eller medelst någon 462 429 av de standardmetoder som beskrives i detalj i litteraturen och är tillgängliga för fackmannen. Exempel på användbara organiska syror är karboxylsyror såsom maleinsyra, ättik- syra, vinsyra, propionsyra, fumarsyra, iseteonsyra, bärn- stensyra, pamoinsyra, cyklamsyra, pivalinsyra och liknande; användbara oorganiska syror är hydrohalidsyror såsom HCl, HBr och HI; svavelsyra; fosforsyra; och liknande.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är användbara farmakologiska medel med psykotropa egenskaper. I detta av- seende uppvisar de selektiv aktivitet på det centrala nerv- systemet i ogiftiga doser och är av speciellt intresse som neuroleptiska (antipsykotiska) medel. Såsom är fallet med andra kända antipsykotiska medel framkallar föreningarna med formeln I vissa svar då de studeras i farmakologiska standardtestsystem utförda in vivo och in vitro och vilka är kända att väl korrelera med lindring av symptom på akut och kronisk psykos och människa. Följande testsystem in vivo åskådliggör de konventionella testmetoder som an- vändes för att klassificera och differentiera ett psyko- tropt medel från en icke-specifik CNS-depressor och för att bestämma potentiell benägenhet till biverkningar så- som kataleptisk aktivitet.

Tabell 1 Testmetoder utförda in vivo för att utvärdera föreningarna æšlæræl; . l¿ Éonditionerat undvikande svar (CARÅ - uppmätning av ett läkemedels psykosedativa aktivitet genom bestämning av dess dämpning av undvikande svaret på elektrisk chock hos dresse- rade fastande råttor; se Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1962); Wu, et al, J, Medl, Chem., 12, 896-B81 (1969). 2. Inhibition av apomorfininducerad (APO) stereotypi - en utvärdering av blockeringen av dopaminergisk aktivitet hos råttor genom mätning av dämpningen av det beteendesyndrom som orsakas av dopaminagonisten apomorfin; se Janssen, et al, Arzneimittel. Forsch., 17, 841 (1966). 462 429 3. Katalepsi - läkemedelsinducerad katalepsi hos råttor är en indikation på potentiella extrapyramidala symptom (EPS) hos människa; se Costall, et al. Psychofharmacologia, 34, 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953). 4: Katalepsi-reverserinq - uppmätning av ett läkemedels förmåga att reversera neuroleptiskt inducerad katalepsi hos råtta.

. Inhibition av norepinefrin-letalitet - läkemedelsinhi- bition av letaliteten av det noradpenergiska läkemedlet norepinefrin antydero<1-adrenergisk blockering. 6. Sidmans undvikande test -'indikerar antipsykotisk aktivitet när djurets undvikande beteende upphör utan att dess flyktbeteende pâverkas; se Hill och Tedeschi, "An Introduction to Psychopharmacology", Reck and Moore (Eds.), Raven Press, New York, 1971, sid. 276.

Butyrofenoner, såsom haloperidol, och de flesta derivat som är effektiva vid behandling av schizofreni är även potenta dopaminergiska antagonister. Den terapeutiska användbarheten av dessa medel uppvägs emellertid av all- varliga biverkningar, speciellt motilitetsstörningar.

Kortvarigt bruk av butyrofenon resulterar ofta i Parkinsonism-liknande extrapyramidala biverkningar (EPS), medan kronisk administrering därav kan orsaka det svåra och ofta irreversibla syndromet på tardiv dyskinesi.

Medan i allmänhet föreningarna med formel I enligt denna uppfinning uppvisar signifikant antipsykotisk aktivitet på dosnivåer, som vida understiger de som kan orsaka katalepsi, uppvisar vissa representativa medlemmar till- hörande denna serie även katalepsidämpande verkningar, vilket stärker indikationen på att dessa föreningar skulle vara i avsaknad av EPS-benägenhet.

Som ytterligare indikation på den psykotropa aktiviteten och specificiteten hos föreliggande föreningar kan man utnyttja CNS-receptorbindnings metodologi in vitro, vilken är känd inom tekniken. Vissa föreningar (betecknas vanligt- 40 462 429 vis ligander) har identifierats, vilka selektivt binds till specifika högaffinitetscentra i den hjärnvävnad som ansvarar för psykotrop aktivitet eller potentiella biverkningar. Inhibition av bindningen av radioaktivt märkt ligand till dylika specifika högaffinitetscentra anses utgöra ett mått på föreningens förmåga att påverka motsvarande CNS-funktion eller orsaka biverkningar in vivo.

Denna princip utnyttjas i följande testmetoder, vilka ges i exemplifierande syfte.

Tabell 2_ Radioreceptorbindningsmetoder in vitro för utvärdering av föreningarna med formel I 'Referens Burt, et al., Molec. Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977): Creese, et al, Science, 192, 481 (1976).

Yamamura, et al., Proc. Natn. Acad.

Sci. USA 71, 1725 (1974).

Crews, et al., Science, 202: 322 (1978): Rosenblatt, et. al., Brain Res., 160: 186 (1979); U'Prichard, et al., Science, 199: 197 (1978): U'Prichard, et al., Molec.

Pharmacol., 13: 454 (1977).

Peroutka och Snyder, Molec. Pharma- col., 16: 687 (1979).

Receptorbindningsmetod Dopamin Kolinergisk verkan Alfa-receptor Serotonin typ 2 Enligt den farmakologiska profil som har fastställts genom alla ovannämnda testmetoder har föreliggande föreningar med formeln I lovande antipsykotisk potential genom att de är relativt potenta vid de standardtestmetoder som avser konditionerat undvikande svar, Sidmans und- vikande svar och inhibition av apomorfinstereotypi, med orala ED50-värden 3100 mg/kg kroppsvikt vid dessa tre testmetoder. Aktivitet vid dessa testmetoder anses vara en indikation på antipsykotisk potential hos människa. 462 429 Beträffande benägenheten till biverkningar är föreliggande föreningar inaktiva vad gäller katalepsiframkallande eller alfa-blockering till följd av orala EDSO-värden av >100 mg/ kg. Vad som är mera signifikant är att föredragna föreningar enligt uppfinningen uppvisar förmåga att reversera katalepsi vid oral administrering med ED50-värden av <20 mg/kg. Över- raskande nog uppvisar föredragna föreningar enligt före- liggande uppfinning mycket låg aktivitet vad gäller in- hibition av [3H]spiperonbindning till följd av att de upp- visa IC50-värden >1000 nM. Denna frånvaro av potens vad gäller dopaminergisk bindning av dessa föreningar i tvär- strimmig vävnad, kopplat med signifikant potens vid test- metoderna avseende konditionerat undvikande svar och inhibition av apomorfinstereotypi, antyder att föreliggande föreningar är atypiska antipsykotiska medel.

Den mest föredragna föreningen enligt föreliggande upp- finning (X = -CHOH- och Y = F; även känd som MJ 14802) är i huvudsak inaktiv vid serotonergiska,:X2-adrenergiska, kolinergiska, GABA- och opiatbindningscentra. Verkansdura- tionen av MJ 14802 vid inhibition av CAR och apomorfin- stereotypi har visat sig vara >7 respektive 4 timmar. I motsats härtill går CAR-aktiviteten hos des-fluoranalogen av MJ 14802 (Y = H) förlorad efter 3 timmar.

Tabell 3 ger en jämförelse av de biologiska profilerna för MJ 14802 och standardreferensläkemedlen tioridazin och clozapin. På basis av testdata avseende konditionerat undvikande svar och inhibition av apomorfinstereotypi är det att förvänta att föreliggande föreningar skulle kunna användas som antipsykotiska medel på samma sätt som refe- rensmedlet clozapin. ' 11 462 429 Tabell 3 Jämförelse av biologiska data för_tioridazin, clozapin OCh MJ 14802 :gl m._1____14~@2 QAR 126,0' 24,0 26,4 ED=o, mg/kg, p.o.

Inhibition av APO-stereotypi 280,0 49,2 33,0 ED=a, mg/kg, p.o.

Innibition av NE-letaiitet 2,2 3,5 >100 ED=a, mg/kg, p.o.

Katalepsi 45,2 >200 >100 EDs6, mg/kg, p.o.

Katalepsi-reversering 0 I I 16,9 ED=a, mg/kg, p.o.

DA-bindning (vs. [°H]spip) 67 569 6400 Icsom HM ai-bindning (vs. [°H]WB4101 65 62 520 IC; Û y Muskarinisk kolinergisk bindning 106 91 >1000 ICE O v nu I = inaktiv 1' = 10-[2-<1-metyl-2-piperidyl>etylJ-2-(metyltio)-fenotiazin “° = 8-klor-11-(4-metyl-1-piperazinyl)-5H-dibenso-[b,e1(1,4)- diazepin Såsom framgår synes MJ 14802 vara ett potentiellt atypiskt anti- psykotiskt medel. I detta avseende uppvisar den potens och ver- kansduration vid provningar in vivo, vilka indikerar antipsy- kotisk aktivitet. En unik aspekt nos denna förening är dess mycket svaga dopaminreceptorbindning och det faktum att den icke endast brister i att orsaka katalepsi utan även reverse- rar neuroleptiskt inducerad katalepsi. Vidare är MJ 14802 i av- saknad av antikolinergiska och ai-adrenergiska aktiviteter; en eller bada av dessa aktiviteter bidrar till biverkningarna nos i huvudsak samtliga pà marknaden förekommande och vid för- söksverksamhet använda antipsykotiska läkemedel. 12 462 429 JÄMFÖRELSE MED TEKNIKENS STÅNDPUNKT I Tabell 4 nedan visas de strukturella skillnader som före- ligger mellan föreningarna enligt föreliggande uppfinning och föreningarna enligt de båda amerikanska patentskrifterna 2 979 508 och 2 985 657.

Tabell 4 ____3__ x ' n 6 B F? 9" r-'I , SE 8501067-6 g-F- /0\ [On ; OXO 3 (R=C;-4-alkyl: Y-halogen H, eller F-Ph) Z=lägre'alkyl eller väte QH US 2 979 508 H,Me0,Me.F OH 1-6 pyridyl,metyl- / \ pyridyLpyrimidyl, X metylpyrimidyl US 2 985 657 H,Me0,Me,halo 3 1-4 pyrimidyl,mety1- / \ pyrimidyl, dimetylpyrimidyl netyltio- pyridazinyl, netoxipyridazinyl, klorpyridazinyl Tabell 4 visar att föreliggande uppfinning innefattar tertiära karbinoler och ketaler liksom sekundära karbinoler och I karbonyler. Gruppen B är enligt föreliggande uppfinning begrän- sad endast till 5-nalogenerade pyrinidin-2-yl-grupper ocn i mot- sats närtill avslöjas iggg nagra naiogenerade pyrinidiner i US 2 979 608 eller US 2 985 657. Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är således nya i förnallande till teknikens stand- punkt och uppfinningens nyhet är saledes given. Ä ß 13 462 429 _Det har enligt föreliggande uppfinning överraskande visat sig att införlivandet av en halogenerad pyrimidinring ger antipsykotiska medel, som uppvisar en förbättrad biologisk aktivitetsprofil.

Således har jämförande försök visat att de 5-halogenerade pyrimidinerna enligt föreliggande uppfinning uppvisar en förbättrad biologisk profil som antipsykotiska medel jäm- fört med föreningarna enligt US 2 979 508. Vi har jämfört en förening enligt föreliggande uppfinning med två före- ningar enligt US 2 979 508. Föreningen enligt föreliggan- de uppfinning har beteckningaen BMY 14802 och är före- ningen enligt Exempel 7. Den första jämförelseföreningen är föreningen enligt Exempel 12 i föreliggande ansökan, vilken förening ej omfattas av huvudkravet eftersom Y i pyrimidinringens 5-ställning är väte. Denna förening av- slöjas generiskt i US 2 979 508 ehuru den ej är exempli- fierad. Den användes som jämförelseförening på grund av den stora strukturella likheten med föreningen BMY 14802 enligt föreliggande uppfinning. Den andra jämförelseföre- ningen är föreningen enligt Exempel 10 i US 2 979 508.

Föreningen BMY 14802 är såsom nämnts tidigare den före- dragna föreningen enligt föreliggande uppfinning.

De jämförande försöken visar klart att föreningen BMY 14802 enligt föreliggande uppfinning uppvisar en tváfaldig eller större verkansduration än jämförelseföreningarna vid två farmakologiska provningar, som av fackmannen anses speci- fikt förutsäga klinisk antipsykotisk aktivitet. Dels har utförts ett test avseende konditionerat undvikande svar (CAR) och dels ett test avseende inhibition av apomorfinin- ducerad stereotypi (APO). 462 429 14 Resultaten av CAR- och APO-provningarna visar klart att fö- reningen BMY 14802 uppvisar en tvåfaldig eller större ver- kansduration jämfört med de två jämförelseföreningarna både vid CAR-testet och APO-testet. På grundval av resultaten kan man draga den slutsatsen att föreningen BMY 14802 synes ha tillräcklig duration för att kunna utgöra en kliniskt an- vändbar produkt, medan de två jämförelseföreningarna kräver alltför frekvent dosering för att kunna användas på människa.

Vidare har jämförts föreningarnas förmåga att reversera neu- roleptiskt inducerad katalepsi. Av resultaten framgår att den katalepsireverserande profilen hos BMX 14802 innebär en reell klinisk fördel, eftersom föreningen BMY 14802 enligt föreliggande uppfinning reverserar katalepsi på ett sätt som är linjärt dosberoende. Som jämförelse är de båda jäm- förelseföreningarna tremorigena i doser om 5 mg/kg eller däröver och uppvisar inverterade U-formade dos-svar-funk- tioner med en reversering av endast 50% respektive 60%, medan föreningen BMY 14802 reverserade katalepsi hos 90% av de testade råttorna. Såsom diskuteras tidigare i denna be- skrivning antyder pàvisandet av en katalepsidämpande verkan att föreningen är i avsaknad av EPS-benägenhet (dvs. ger ej potentiella extrapyramidala symptom hos människa), vilket vanligen är fallet med antipsykotiska medel i kliniskt bruk.

Som fackmannen är medveten om är det med stor sannolikhet så att föreningar, som uppvisar linjära dos-svar vid förklinisk provning, uppvisar föreliggande farmakologiska aktivitet i en klinisk population. I motsat härtill har föreningar, som uppvisar icke-linjära dossvar, dvs. en inverterad U-formad kurva, endast ett snävt dosintervall inom vilket den farma- kologiska aktiviteten kan framkallas. I föreliggande fall uppvisar föreningen BMY 14802 linjärt dos-svar både vad gäl- ler den önskade katalepsireverserande verkan och den anti- psykotiska verkan. Därför kan man förvänta sig att föreningen BMY 14802 uppvisar den önskade katalepsireverserande verkan vid varje antipsykotisk dos som anses korrekt i en klinisk population, medan jämförelseföreningarna endast uppvisar ett snävt dosintervall inom vilket katalepsireverseringen kan uppträda. 462 429 Slutsatsen blir därför att de 5-halogenerade pyrimidinyl- piperazinerna enligt föreliggande uppfinning uppvisar en överlägsen psykofarmakologisk profil för kliniskt bruk jämfört med de icke-halogenerade pyrimidinyl-piperazin-de- rivaten som exemplifieras av de tvâ jämförelseföreningarna.

Det ovan sagda visar med all tydlighet att föreningarna en- ligt föreliggande uppfinning även uppvisar uppfinningshöjd jämfört med teknikens ståndpunkt.

Sammanfattningsvis kan således konstateras att föreliggande föreningar har psykotropa egenskaper, som gör dem speciellt lämpade för användning som neuroleptiska (antipsykotiska) medel. En annan aspekt av föreliggande uppfinning avser således ett sätt att lindra ett psykotiskt tillstånd hos ett däggdjur i behov av en dylik behandling, vilket sätt innebär att man till däggdjuret systemiskt administrerar en effektiv dos av en förening med formel I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav. Ad- ministreringen och doseringen av föreningarna med formel I avses ske på samma sätt som för referensföreningen clo- zapin; se The Merck Index, 10:e uppl, (1983), sid 344 och däri givna hänvisningar. På basis av djurförsök kan en effektiv oral dos förväntas vara från cirka 2 till 50 mg/kg och en effektiv parenteral dos kan förväntas vara lägre, inom intervallet från cirka 0,05 till 1 mg/kg kroppsvikt.

Ehuru doseringen och doseringsschemat måste inställas omsorgsfullt i varje enskilt fall under utnyttjande av en sund yrkesmässig bedömning och under beaktande av recipientens ålder, vikt och tillstånd, administrerings- sättet och sjukdomens natur och svårighetsgrad, är all- mänt dagsdosen från cirka 0,05 till 10 mg/kg, företrädes- vis 0,1 till 2 mg/kg vid parenteral administrering och från cirka 1 till 50 mg/kg, företrädesvis 2 till 30 mg/kg vid oral administrering. I vissa fall kan en tillräcklig terapeutisk effekt uppnås vid lägre doser medan i andra fall större doser kräves. 16 462 429 Systemisk administrering avser i föreliggande sammanhang oral, rektal och parenteral (dvs intramuskulär, intra- venös och subkutan) administrering. Allmänt har det visat sig att när en förening enligt föreliggande upp- finning administreras oralt, vilket är det föredragna administreringssättet, en större mängd av det aktiva medlet kräves för framkallande av samma verkan som en mindre mängd som ges parenteralt. I enlighet med god klinisk praxis är det föredraget att administrera före- liggande föreningar på en koncentrationsnivá, som fram- kallar effektiva neuroleptiska (antipsykotiska) verkningar utan att ge några skadliga eller icke önskvärda biverk- ningar.

Terapeutiskt administreras föreliggande föreningar i all- mänhet som farmaceutiska kompositioner, som innefattar en antipsykotisk effektiv mängd av en förening med for- mel I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditions- salt därav och en farmaceutisk godtagbar bärare. Farma- ceutiska kompositioner för âstadkommande av en dylik behandling innehåller en större eller mindre mängd, exem- pelvis från 95 till 0,5 % av minst en förening enligt föreliggande uppfinning i kombination med en farmaceu- tisk bärare, som innefattar ett eller flera fasta, halv- fasta eller flytande utspädningsmedel, fyllmedel och bered- ningsadjuvantia, vilka är ogiftiga, inerta och farmaceutiskt godtagbara. Dylika farmaceutiska kompositioner föreligger företrädesvis i enhetsdoseringsform; dvs fysiskt separata enheter innehållande en förutbestämd mängd av läkemedlet motsvarande en bråkdel eller multipel av den dos som be- räknas framkalla det önskade terapeutiska svaret. Dose- ringsenheterna kan innehållaÅ1, 2, 3, 4 eller flera enkel- doser eller alternativt 1/2, 1/3 eller 1/4 av en enkeldos.

En enkeldos innehåller företrädesvis en mängd, som är till- räcklig för att framkalla den önskade terapeutiska effek- ten vid administrering av en eller flera doseringsenheter enligt det i förväg fastställda doseringsschemat, varvid vanligen, hälften, en tredjedel eller en fjärdedel av dags- æl 17 0 462 429 dosen administreras en, två, tre eller fyra gånger dag- ligen. Andra terapeutiska medel kan även vara närvarande.

Farmaceutiska kompositioner, som tillhandahåller från cirka 1 till 500 mg av den aktiva beståndsdelen per en- hetsdos, föredras och beredes konventionellt som tabletter, pastiller, kapslar, pulver, vattenhaltiga eller oljehal- tiga suspensioner, siraper, tinkturer och mixturer och vattenlösningar. Föredragna orala kompositioner föreligger i form av tabletter eller kapslar och kan innehålla kon- ventionella excipienter såsom bindemedel (exempelvis sirap, akacia, gelatin, sorbitol, dragant eller polyvinylpyrroli- don), fyllmedel,(exempelvis laktos, socker, majsstärkelse, kalciumfosfat, sorbitol eller glycin), smörjmedel (exem- pelvis magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol eller kiseldioxid), desintegreringsmedel (exempelvis stärkelse) och vätmedel (exempelvis natriumlaurylsulfat). Lösningar eller suspensioner av en förening med formel I med kon- ventionella farmaceutiska vehiklar utnyttjas för paren- terala kompositioner, såsom en vattenlösning för intra- venös injektion eller en oljesuspension för intramusku- lär injektion. Dylika kompositioner med önskad klarhet, stabilitet och lämplighet för parenteralt bruk erhålles genom att man upplöser från 0,1 till 10 vikt-% av den aktiva föreningen i vatten eller en vehikel bestående av en flervärd alifatisk alkohol såsom glycerol, propylen- glykol och polyetylenglykoler eller blandningar därav.

Polyetylenglykolerna består av en blandning av icke-f1yk- tiga, vanligen flytande polyetylenglykoler, som är lös- liga i både vatten och organiska vätskor och som har molekylvikter från cirka 200 till 1500.

De allmänna förfarandena för framställning av föreningar med formel I ges schematiskt nedan i reaktionssnhema 1. 18 462 429 Reaktior;§g§§E§_l f” ° oa c¿_ ,@,L~=1 ___ f.

IV III 1 Ktm ° 1 \. N _ -23 maj-w! zlaæ ' n 0 Å §- Y (__.

F-<í::>>-u\/^~/\._4/ 1::>>- Ia; X = karbonyl _ RMg-halid (Grignard- Náflü reagens) Ib; X = karbinol Ic; X = karbinol 19 462 429 Såsom visas i reaktionsschema alkyleras en 5-Y-substitue- rad 1-pyrimidin-2-yl-piperazin (II) med y-klorketalen (IIIï; framställd utgående från den kommersiellt till- gängliga ketonen IV) i närvaro av kaliumkarbonat för att efter sur upparbetning ge ketonprodukten Ia; X = karbonyl.

Behandling av Ia med NaBH4 i etanol ger de sekundära karbi- nolerna Ib; X = karbinol i 50-70% utbyte. Omsättning av Ia med Grignard-reagens ger de tertiära karbinolerna Ic.

I reaktionsschemat ovan har R och Y tidigare angivna be- tydelser.

Förfarandet för framställning av föreningar med struktur Ia innefattar reaktionsbetingelser, som vanligen användes för framställning av tertiära aminer genom alkylering av sekundära aminer. Förenr' garna Ia erhålles således genom att man omsätter lämplig; mellanprodukter II och III i ett inert reaktionsmedium vid temperaturer från cirka 500 till cirka 200°C i närvaro av en bas, som är lämplig för användning som syrabindande medel. Användbara baser för bindning av oorganiska och organiska syror innefattar tertiära aminer, alkali- och jordalkalimetallkarbonater, -bikarbonater eller -hydrider, varvid natriumkarbonat och kaliumkarbonat i synnerhet föredrages. Med uttrycket 'inert reaktionsmedium" avses i föreliggande sammanhang varje protisk eller aprotiskt lösningsmedel eller utspädnings- medel, som icke deltager i reaktionen i någon väsentlig utsträckning. I detta avseende är acetonitril ett speciellt föredraget lösningsmedel, varvid reaktionen lämpligen ut- föres vid återflödestemperaturen. Tillfredsställande ut- byten av föreliggande föreningar erhålles med reaktions- perioder varierande från cirka 2 till 24 timmar. Produk- terna med formel Ia kan renas_medelst kristallisations- teknik utnyttjande standardlösningsmedel såsom aceto- nitril, isopropanol, metanol, etanol och liknande och medelst andra konventionella metoder såsom kromatografi utnyttjande en silikagelkolonn med blandningar av kloro- form och alkanoler såsom metanol och etanol som eluerings- 462 429 medel. Det är uppenbart för fackmannen att mellanprodukten III har en ketalfunktion vid den kolatom som är förenad med para-fluorfenylgruppen. Ketalfunktionen tjänar i detta fall som en skyddsgrupp för den latenta karbonylgruppen.

Efter alkyleringssteget bryter behandling med utspädd syra, vari HCl föredrages, lätt ned ketalskyddsgruppen för er- hållande av den önskade karbonylfunktionen.

Reduktion av Ia åstadkommes genom användning av en alkoho- lisk uppslamning av natriumborhydrid, varvidfietanol före- drages som alkanolreaktionsmedium, för erhållande av sekun- där karbinolprodukt Ib. En tertiär karbinolprodukt, Ic, framställes lämpligen från karbonylföreningen Ia genom om- sättning med ett lämpligt Grignard-reagens, som framställes gå sedvanligt sätt utgående från en alkyl- eller arylhalid och magnesiumspån i torr eter, varvid tetrahydrofuran före- drages. Alternativt kan samma kemiska omvandling åstad- kommas under användning av andra lämpliga metallorganiska reagens. Ytterligare metoder och modifikationer av dessa metoder är uppenbara för fackmannen.

De 5-halogenerade pyrimidinylpiperazinmellanprodukterna kan framställas medelst flera förfaranden såsom i reak- tionsschema 2. 21 462 429 í y N ß. m! x<@> ._z.__+ m4 LQ, \-/ a - c1. u, 1) \-/ m - c1 II: = Br IIÖ U I /-\ u c12 u c. nsczozcrk-/J-(Q) ---> ' nsczozcfc>ß<®~ cl x xx 1 22 462 429 -fluorderivatet (IIa) erhålles från mellanproduktsföre- ningen 2-klor-5-fluor-4-metyltiopyrimidin (VII) genom behandling med N-karbetoxipiperazin (VIII), följt av avsvavling under användning av Raney-nickel för er- hållande av V och syrakatalyserat avlägsnande av karbet- oxigruppen för erhållande av IIa. Mellanprodukten II där Y är klor, brom eller jod, kan erhållas genom direkt halogenering av 1-pyrimidin-2-ylpiperazin själv, såsom i förfarandet B, ehuru i det fall då Y = klor bättre utbyten uppnås genom klorering av N-karbetoxi-1-pyrimi- din-2-ylpiperazin (X) och efterföljande spjälkning av karbetoxigruppen i XI för erhållande av den önskade 5- klor-pyrimidinylpiperazinen IIb.

Vissa av de mellanproduktsföreningar som användes vid ovan angivna syntesförfaranden är kommersiellt tillgäng- liga, exempelvis föreningarna'IV, VIII och IX, varför nâgra exempel eller någon beskrivning på framställningen därav ej kräves.

Framställning av förening (Id) med formel I, där X är ¿\c,Ä , visas “x n nedan i reaktionsschema 3. Denna förening betecknas som Id för att få konsekvens i numreringen av besläktade föreningar inom ramen för uppfinningen. 23 ë62 429 Reaktionsschema 3 g o| o a 1.- c1 222223, r _ m1 111 :H3 Y c1 N v11 . ca, . 0 N ~ " _< 1 O~<<>> f »J F Id xxn Vid detta förfarande omsättes Yeklorketalen (III; fram- ställd utgående från den kommersiellt tillgängliga keto- nen (IV) med piperazin i närvaro av kaliumkarbonat för erhållande av XIII, som därefter omvandlas till XXII via en aromatisk nukleofil förträngningsreaktion på pyridin- mellanprodukten VII. Avsvavling medelst Raney-nickel- standardförfarandet ger ketalstrukturen av I.

Föreningar med formel I, vari_Z är alkoxi, kan fram- ställas såsom visas i reaktionsschema 4. 24 462 429 Reaktionsschema 4 CH I d XIII EGP H20 OR 0 'ÅCW r \__/ I'a ”'33 RMg-halid (Grignard-reagens) tertiär karbinol I b; X = sekundär _ I C: = 'karbinol Förfarandet enligt reaktionsschema 4 är i huvudsak en modifikation av reaktionsschema 1. Om man utgår från ketaltiometylmellanprodukten XXII användes en utvald alkoxigrupp för att förtränga metyltiogruppen för er- hållande av den önskade produkten I d (Z = OR). Denna förening kan omvandlas till någon av den önskade produkt- erna I a-c, där strukturen av X.varieras genom användning av de visade reaktionerna. I reaktionsschema 3 och 4 ovan har R, X, Y och Z samtliga tidigare angivna betydelser.

Framställning av en förening med formel XXI kan uppnås medelst följande enhetsförfarande. 462 429 Syntes av föreningar XXI Enhetsförfarande 0 l ' 0 0 CI OH cl r à» r III IV SH: _ _ :Q :äga XVII R SH: n “ o 9 on '-1 ' ny! ru©l>fi <- r I d c :nl n ælnzc, [juni I a. . -- 1 D ' ::>>_Y FQQVCHÛ Ifl I b I c fleâlflzfl Ia ang-halm un? . x, (Grignard- reagens) Ib Ic 26 462 429 I ovan angivna reaktionsschema har R och Y tidigare an- givna betydelser.

En annan aspekt av uppfinningen avser stereoisomererna av den föredragna föreningen med formel XXII. Denna förening, som även är känd som BMY 14802 har följande formel.

BMY 14802 Såsom utmärkes med en asterisk uppvisar föreningen ett chiralt centrum och föreligger därför som (-)- och (+)- enantiomerer.

För uppspjälkning av racemisk BMY 14802 i dess enantiomerer behandlades den racemiska fria basen med antingen S-(-)- eller R-(+)- -metylbensenisocyanat för erhållande av bland- ningar av diastereomera karbamater. De rena kristallina diastereomerer som erhölls genom omsättning med S-(-)- och R-(+)-isocyanater spjälkades med triklorsilan för erhållande av (-)- och (+)-enantiomererna av BMY 14802.

Dessa isocyanatuppspjälkande medel är kommersiellt till- gängliga och användningen av dylika reagens vid uppspjälk- ning av racemiska alkoholer och aminer har beskrivits i litteraturen. Uppspjälkning av föreliggande enantiomerer åstadkomms under användning av-det i reaktionsschema 5 angivna förfarandet. I 27 462 429 Reaktionsschema 5 Racemisk BMY 14802 CH v 3 ¶ CHNGD i S-(-) eller R-(+) f - ma» A H3C * blandning av diastereomera karbamater Ren di&StGr20m8r från S-(-)- Ren diastereomer från R-(+)- isocyanat ' isocyanat SiHCl3 Si HCl (-)-enantiomer av BMY 14802 (+)-enantiomer av BMY 14802 28 462 429 I idealfallet bör två diastereomerer ha erhållits vid omsättning av racemisk BMY 14802 oberoende av vilket iso- cyanat som användes. I samtliga fall erhölls emellertid en kristallin diastereomer genom filtrering och något ytterligare kristallint material kunde ej erhållas från filtratet. Försök att separera och isolera den andra dia- stereomeren från filtratet under användning av kromato- grafi var ej framgångsrika. I praktiken gav behandling av den racemiska karbinolen med S-(-)-isocyanatet endast en diastereomer i kristallin form, som isolerades och spjälkades med triklorsilan för erhållande av den rena (-)-enantiomeren av BMY 14802. Likaledes gav R-(+)-iso- cyanatet den rena kristallina diastereomeren, som kunde spjälkas för erhållande av (+)-enantiomeren av BMY 14802.

Utvärdering av den biologiska aktiviteten hos enantiome- rerna har visat att (-)-enantiomeren är mera potent än det racemiska materialet när det gäller inhibition av apomorfinstereotypi hos råttor men är mindre potent när det gäller reversering av neuroleptiskt inducerad kata- lepsi. Det omvända gäller (+l-enantiomeren av BMY 14802.

Detta leder till den slutsatsen att någon signifikant fördel i farmakologisk profil som potentiellt antipsyko- tiskt medel inte föreligger för någondera enantiomeren jämfört med den racemiska blandningen.

Uppfinningen beskrives närmare medelst följande utförings- exempel, vari samtliga temperaturangivelser avser Celsius- grader.

Kärnmagnetresonans (NMR)-spektraldata avser kemiska för- skjutningar (8), uttryckta som delar per miljon (ppm) i förhållande till tetrametylsilan (TMS) som referens- standard. Den relativa ytarea som anges för de olika för- skjutningarna i proton-NMR-spektraldata motsvarar antalet väteatomer av en speciellt funktionell typ i molekylen.

Förskjutningarnas beskaffenhet vad gäller multiplicitet anges som bred singlett (bs),¿singlett (s), multiplett (m), dubblett (d), dubblett av dubbletter (dd) eller kvartett (g). Använda förkortningar är DMSO-dö (deutero- dimetylsulfoxid) och CDCl3 (deuterokloroform) och har i övrigt konventionell betydelse. Infraröd (IR)-spektral- data innefattar endast absorptionsvågtalen (Cm-1) med 29 462 429 identifieringsvärde för den funktionella gruppen. IR- bestämningarna utfördes under användning av kaliumbromid (KBr) som utspädningsmedel. Elementaranalyserna anges i vikt-%.

Syntes av mellanprodukter Exempel 1 Y-klor-p-fluorbutyrofenonetvlenketal (III) En lösning av 50 g (025 mol) Y-klor-p-fluorobutyrofenon (kommersiellt tillgänglig) 50 ml etylenglykol och 0,1 g p-toluensulfonsyra i 300 ml bensen återloppskokades 18 timmar, varvid reaktionsvatten avlägsnades medelst en Dean Stark vattenfälla. Efter kylning till rumstemperatur tvättades reaktionsblandningen med utspätt natriumbikaro- nat, torkades över magnesiumsulfat och filtrerades och bensenen avlägsnades genom koncentrering i vakuum. Den resterande oljaxdestillerades för erhållande av 57,7 g (93) produkt med en kokpunkt av 106-112/0,01 torr.

Exempel 2 -f1uor-2-(1fpiperaziny1)PYkimidin (IIa) (1) Etyl-4-(5-fluor-4-metyltio-2-pyrimidinyl)-1-piperazin- karboxylat (VI): En blandning av 28,3 g (0,16 mol) 2- klor-5-fluor-4-metyltiopyrimidin, 25,26 g (0,16 mol) N- karbetoxipiperazin (VIII), 66,0 g vattenfritt kalium- karbonat och en katalytisk mängd kaliumjodid i 400 ml acetonitril omrördes och âterloppskokades 18 timmar. Den varma reaktionsblandningen filtrerades, koncentrerades i vakuum och återstoden kristalliserades ur etanol för erhållande av 29,8 g (62%) produkt. (2) Etyl-4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-1-piperazinkarboxylat (V): 462 429 En blandning av 29,8 g (0,1 mol) etyl-4-(5-fluor-4-metyl- tio-2-pyrimidinyl)-1-piperazinkarboxylat (VI) och 15 tsp Raney-nickelkatalysator i 550 ml etanol omrördes och åter- loppskokades 48 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades och koncentrerades i vakuum och återstoden omkristalli- serades två gånger ur metanol för erhållande av 11,2 g (45%) av produkten med en smp. av 104-1070.

En lösning av denna mellanprodukt (V, 11,2 g, 0,04 mol) i 100 ml 6N saltsyra omrördes och återloppskokades över natten. Den kylda reaktionsblandningen alkaliserades genom tillsats av 50 %-ig Na0H och extraherades med eter och extraktet torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum för erhållande av 7,23 g (100%) produkt som en viskös olja, som vid behandling med etanolisk HCl i eta- nal gav nyarøkloriasaltetmea smp. zso-2s2°.

Analys beräknat för C H FN4'HCl: C, 43,95; H, 5,54; N, 25,63. 8 11 Funnet: C, 44,23; H, 5,57; N, 25,38.

Exemplet ovan tjänar att åskådliggöra förfarande A i reaktionsschema 2.

Exempei 3 -brom-2-(1-piperazinyl)PYrimidin (IIc) Detta exempel tjänar att åskådliggöra förfarande B i reaktionsschema 2. Till en iskyld lösning av 16,4 g (0,1 mol) 1-(2-pyrimidinyl)piperazin i 100 ml 1N salt- syra sattes droppvis 15,98 g (0,1 mol) brom. Efter omröring o,s timmar vid o° upphettaaes blandningen till 1oo° till dess den röda färgen hade försvunnit. Blandningen filtre- rades, kyldes, alkaliserades med 50 %-ig natriumhydroxid och extraherades med eter. Det torkade extraktet (MgSO4) koncentrerades i vakuum för erhållande av 14,5 g (62%) produkt med smp. 73-75°. 31 462 429 Genom lämplig módifikation av detta förfarande kan -klormellanprodukten IIb och 5-jodmellanprodukten IId framställas.

Exempel 4 -klor-2-(1-piperazinyl)pyrimidin'(IIb) Detta exempel åskådliggör förfarande C i reaktionsschema 2. Klorgas fick bubbla genom en lösning av 31,4 g (0,133 mol) etyl-4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinkarboxylat i 150 ml 1N HCl under 15 minuter. Reaktionsblandningen kyldes i is och den fasta produkten tillvaratogs genom filtrering och torkades för erhållande av 19,3 g (54%) av 5-klor-N- karbetoximellanproduktföreningen med smp. 80-830. Denna mellanprodukt hydrolyserades under sura betingelser så- som beskrivits för 5-fluoranalogen i exempel 2. Av 19,3 g (0,07 mol) av N-karbetoximellanproduktföreningen erhölls ,7 g (77%) av IIb.

Exempel 5 s-jod-2;(1-p1peraziny1)pyrimiain (Ira) Framställning av denna reaktionsmellanprodukt kan uppnås genom modifikation av den syntes av vissa 2-amino-5-jod- pyrimidiner som beskrives i J. P. English, et al., JACS, 68 1039 (1946).

En återloppskokande blandning av 5,0 g (0,03 mol) 1-(2- pyrimidinyl)piperazin och 19,2 g (0,06 mol) kvicksilver- acetat i 90 ml isättika behandlas med 9,4 g (0,037 mol) jod. Efter 15 minuter sättes reaktionsblandningen till en lösning av 21 g kaliumjodid och 4,5 g natriumsulfit i 125 ml vatten. Den erhållna blandningen filtreras och filtratet neutraliseras med en 50 %-ig natriumhydroxid- lösning och extraheras med metylenklorid. Metylenklorid- 1O 32 462 429 extraktet tvättas i tur och ordning med kaliumjodidlösning och natriumsulfitlösning, torkas över magnesiumsulfat och koncentreras i vakuum för erhållande av den önskade produk- ten. §yntes av produkter med formel I Exempel 6 1-(4-fluorfenyl)-4-[Ä-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-1-pipera- zinylZbutanon-hydroklorid (Ia) En blandning av 7,3 g (0,04 mol) 5-f1uor-2-(1-piperazinyl)- pyrimidin (IIa), 14,5 g (0,06 mol) Y-klor-p-fluorbutyro- fenonetylenketal (IV), 24,8 g vattenfritt kaliumkarbonat och en katalytisk mängd kaliumjodid i 100 ml acetonitril omrördes och återloppskokades 36 timmar. Den varma bland- ningen filtrerades och koncentrerades i vakuum och åter- stoden behandlades med 20 ml 3N saltsyra och 100 ml eta- nol. Efter kylning i is tillvaratogs produkten genom filt- rering och torkades för erhållande 7,6 g (50%) produkt som ett vitt fast material med smp. 234-236°.

Analys beräkn. för C18H20F2N4O'HCl: C, 56,48; H, 5,53; N, 14,64. 8111111611 c, 56,27; H, 5,52; N, 14,27. mm (rmso-döh 2,10 12,111), 3,20 16,111), 3,54 14,111), 4,58 12,111), 7,34 12,111), 8,08 12,111), 8,55 12,s); 11,60 (1,bs). _ In 11<8r)= 960, 1235, 1245, 1365, 1510, 1560, 1600, 1680, 2550 och 2920 61151.

Exempel 7 4-[Ä-[5-fluor-2-pyrimidinyl]-1-piperazinyL]-1-(4-fluor- fenyl)butanol-hydroklorid (Ib, MJ 14802-T) En blandning av 7,6 g (0,02 mol) av förening Ia framställd 33 462 429 ovan i exempel 6 och 2,3 g (0,06 mol) natriumborhydrid i 650 ml etanol omrördes över natten. Blandningen blanda- des med etanolisk saltsyra, omrördes vid rumstemperatur 1,5 timmar och âtloppskokades därefter. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och till återstoden sattes 1N natrium- hydroxid och metylenklorid. Det organiska skiktet separe- rades, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum. Denna återstod upplöstes i etanol (behandlades med etanolisk HCl och kyldes). Hydrokloridsaltet till- varatogs genom filtrering och torkades för erhållande av 6,2 g (01%) produkt med smältpunkten 236-z3s°.

Analys beräkn. för C18H22F2N4O'HCl: C, 56,18; H, 6,03; N, 14,65. Funnet: C, 55,98; H, 6,06; N, 14,23.

NMR (DMSO-d6): 1,71 (2,m); 3,10 (4,m); 3,47 (4,m); 4,59 (3,m); 5,30 (1,bs); 7,11 (2,m); 7,40 (2,m); 8,53 (2,s); 11,50 (1,bs).

IR (KBr): 955, 1220, 1235, 1370, 1440, 1455, 1480, 1510, 1560, 1605, 2600 och 2920 cm'1.

Exempel 8 a"§-bis-(4-fluorfeny1)-4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-1- piperazinbutanol-hydroklorid (Ic) Till det Grignard-reagens som framställes på sedvanligt sätt utgående från 6,3 g (0,03 mol) 4-bromfluorbensen och 0,73 g (0,03 mol) magnesiumspån i 40 ml torkad tetra- hydrofuran sattes en lösning av 7,87 g (0,023 mol) av förening Ia framställd ovan i exempel 5 i 40 ml tetra- hydrofuran. Blandningen omrördes och återloppskokades 18 timmar, kyldes och behandlades med natriumkloridlös- ning. Den dekanterade tetrahydrofuranlösningen koncentre- rades i vakuum för avlägsnande av lösningsmedel och den oljiga återstoden snabbkromatograferades på silikagel under användning av en 3:7-blandning av hexan och etyl- acetat som elueringsmedel. Fraktioner, som innehöll en 34 462 429 enda komponent (Rf 0,43 i 3:7 hexan-etylacetat) kombinera- des och koncentrerades i vakuum för erhållande av 5,2 g av en viskös olja. En etanollösning av sistnämnda behand- lades med etanolisk saltsyra, varefter etanolen avlägsna- des i vakuum och återstoden destillerades azeotropiskt i 100 ml bensen. Koncentrering av den erhållna lösningen vid atmosfärstryck till halva volymen resulterade i ut- fällning av ett fast material. Den fasta produkten till- varatogs genom filtrering och torkades för erhållande av 1,9 g (17%) av den tertiära karbinolprodukten med en smp. av 153-15s°, Analys beräkn. för C24H25F3N4O'HCl: C, 60,19; H, 5,47; N, 11,70. Funnet: C, 60,30; H, 5,36; N, 11,78.

NMR (DMSO-d6): 1,66 (2,m); 2,34 (2,m); 3,08 (4,m); 3,42 (4,m); 4,50 (2,m); 5,82 (1,bs); 7,07 (4,m); 7,46 (4,m); 8,50 (2,s): 11,30 (1,bs).

IR (KBr): 835, 950, 1220, 1235, 1365, 1450, 1490, 1510, 1560, 1605, 2590 och 293o cm'1.

Under användning av de lämpliga utgångsföreningarna kan ytterligare exempel på produkter med formel I syntetise- ras under användning av i huvudsak samma förfaranden som har angivits ovan. Vissa ytterligare produkter med formel I, som kan syntetiseras på detta sä t, visas i tabell 5.

Föreningar med formel I, vari X = ä användning av det i exempel 6 angivna förfarandet. Före- CHOH, kan framställas under användning av det i exempel 7 angivna förfarandet och ', framställes under ningar med formel I, vari X sådana, vari X = CROH, kan framställas enligt exempel 8.

Tabell5 Ytterligare produkter med formel I F Exempel X 9 c-o ' CIO 11 0-0 i: ° cuoa 13 C808 14 C508 C803 16 C2EsC0B 17 Cfläïß Cl.

Br Br SmQ-OC Utbyte %a Formelb ns-m as cmazocimåo 129-131 33 C18B2°BrFN¿0 ' ' °1s“2o““a° zoa-zoe se ' c¿8n23m¿°.gc1 230-232 50 C18B2zC1FN¿0°B20 235-237' S4 C18H22BrFN¿0'BC1 - ' - cnazznrgk: 208-210 26 C20B21F2N¿0°HC1 192-194 25 C19B2¿ï2R¿0°HC1 a. Samtliga föreningar omkristalliserades ur etanol b. Analyserna på C, H och N låg alla inom 1 0,48 av de beräknade värdena för föreningar med smältpunkter. c. Jämförelseförening enl teknikens ståndpunkt.

'Exem2e1l8 -fluor-2-[Zf[3-[2-(4-fluorfenyl)-1,3-dioxolan-2-yL]- 2rog2l]*1-piperazinyL]-pyrimidin-hydroklorid (I ) En blandning av 27,49 g (0,112 mol) av 1-klorketalen (III), 48,24 g (0,56 mol) piperazin, 46,43 g (0,33 mol) kaliumkarbonat och en katalytisk mängd av kaliumjodid, samtliga i 358 ml acetonitril, åtloppskokades 18 timmar.

Den varma reaktionsblandningen filtrerades och filtratet koncentrerades i vakuum till en återstod, som fördelades 36 462 429 mellan 250 ml vatten och eter. Vattenskiktet extraherades ytterligare med eter, eterextrakten kombinerades och tor- kades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum för erhållande av 28,5 g 1-/3-/2-(4-fluOrfenyl)-1,3- dioxolan-2-yl)piperazin (XIII). 7,8 g (0,026 mol) av piperazinmellanprodukten (XIII), 4,73 g (0,026 mol) 2-klor-5-fluor-4-metyltio-2-pyrimidin, 11,05 g pulvriserat kaliumkarbonat och en katalytisk mängd kaliumjodid i 80 ml acetonitril âtloppskokades 18 timmar.

Den varma reaktionsblandningen filtrerades och filtratet koncentrerades i vakuum för erhållande av 11,1 g återstod, som snabbkromatograferades (3% metanol/metylenklorid). De lämpliga fraktionerna kombinerades, upplöstes i 10 ml etanol, kyldes och behandlades med etanolisk HC1, varav 1,5 g §qflnqf2-[h-¿3-¿2-(4-fluorfonyl)-1,3-d1oxo1an-2-y1]- propylj-1-piperazinyl7-4-(metyltio)pyrimidin-hydroklorid, (xxrr) mod omp. 233-2ss° erhölls.

Analys beräkn. för C21H26F2N402S-I-EL: C, 53,33; H, 5 ,75; N, 11,85. Funnet: C, 53,53; H, 5,81; N, 12,03. 7,45 g (0,017 mol) 5-fluor-2-[Ä-[3-[2-(4-fluorfenyl)- 1,3-dioxolan-2-yl]-propyßl1-piperazinyl]-4-metyltiq] pyrimidin (XXII), 3,05 g (0,034 mol) trietylamin och 2 teskedar Raney-nickel i vatten blandades med 125 ml etanol och âtloppskokades 18 timmar. Den varma reaktions- blandningen filtrerades och filtratet koncentrerades i vakuum till cirka 1/5 volym. Én kristallin râprodukt er- hölls genom filtrering och omkristallisation därav i -25 ml etanol gav 1,6 g fast material med smp. 220-2220.

Detta fasta material omvandlades till hydrokloridsaltet i etanol under användning av etanolisk HCl. Filtrering ooh torkning av 1,6 g produkt moa omp. 242-z44°.

Analys beräkn. för C20H24F2N402'HCl: C, 56,27; H, 5,90; N, 13,12. Funnet: C, 56,12; H, 6,06; N, 21,90. ll 37 462 429 Exempel 19 4-(5-fluor-4-metoxi-2-pyrimidinyl)-5-(4-fluorfenyl)-1- piperazinbutanol-hydroklorid Genom att följa de i exemplen 6-8 angivna förfaranden men använda 2-klor-5-fluor-4-metyltiopyrimidin som ut- gångsmaterial kan karbinolmellanprodukten 4-[É-fluor-4- (metyltio)-2-pyrimidinyl]-4-[Z-fluorfenyl]-1-piperazin- butanol syntetiseras. En portion om 3,77 g (0,01 mol) av denna mellanprodukt kombinerades med 7,54 g kaliumhydr- oxid i 75 ml metanol och åtloppskokades 18 timmar. Meta- nolen avlägsnades i vakuum och extraktet upplöses i vatten.

Vattenlösningen extraherades med etyleter, eterextrakten kombinerades, torkades och koncentrerades i vakuum till 2,2 g av'en återstod, som snabbkromatograferades (etyl- acetat). De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades för erhållande av 1,6 g oljeprodukt, som ovandlades till hydro- kloridsaltet med etanolisk HCl för erhållande av 1,5 g produkt I a med amp; 235-2379. - Analys beräkn. för C19H24F2N4O2'HCl: C, 55,01; H, 6,07; N, 13,50. Funnet: C, 55,02; H, 6,22; N, 13,28.

Exempel 20 Issêesiflg av. H -f'f<4+fl\i=°rffl=.1¥1>-4- <5-?11.==.>=f?-1.=¥=%1vid#fl¥1>- 1- pinerazinbutanol-hydrat En blandning av 9,47 g (0,027 mol)eL-(4-fluorfenyl)-4- (5-fluor-2-pyrimidinyl)-1-piperazinbutanol (BMY 14802) i 400 ml bensen omrördes och âtloppskokades 4 timmar med en därtill ansluten Dean Stark fälla för azeotropiskt av- lägsnande av hydratiseringsvatten. Efter kylning till rums- temperatur tillsattes S-(-)-u-metylbensenisocyanat och blandningen omrördes 18-20 timmar under kväve. Efter att ha fått stå 60 timmar vid rumstemperatur befriades bland- 38 462 429 ningen från lösningsmedel i vakuum och återstoden snabb- kromatograferades på silikagel under användning av etyl- acetat som elueringsmedel. Avlägsnande av lösningsmedlet i vakuum gav 13,07 g av en olja, som upplöstes i 5-7 ml etanol och kyldes. Den erhållna kristallina fällningen tillvaratogs genom filtrering och torkades i vakuum vid 70° för erhållande av 5,13 g karbamatderivat med smp. 117-1190. Proton-NMR visade att detta material var en enkel diastereomer. 4,75 g (0,0096 mol) av ovan erhållna karbamat och 1,17 g (0,0116 mol) trietylamin i 60 ml bensen omrördes under kväveatmosfär. 1,44 g (0,0106 mol) triklorsilan i 30 ml bensen tillsattes droppvis under cirka 20 minuter. Bland- ningen omröres 20 timmar vid rumstemperatur och åtlopps- kokades därefter 1 timme. Reaktionsblandningen extrahera- des med 2 x 100 ml av en mättad ammoniumkloridlösning.

Vattenextraktet alkaliserades med natriumkarbonat och extraherades med metylenklorid. Efter torkning över mag- nesiumsulfat koncentrerades metylenkloridextraktet i vakuum och återstoden snabbkromatograferades på silikagel under användning av en 19:1-blandning av metylenklorid och meta- nol som elueringsmedel. De fraktioner som innehöll kompo- nenter med Rf 0,44 (19:1 metylenklorid/metanol) kombine- rades och befriades från lösningsmedel i vakuum, varvid man erhöll 2,04 g fast material, som omkristalliserades ur etanol för erhållande av 1,3 g av (-)-enantiomeren av sm 14802 med smp. 123-12s°, [fjšs - -1s,2° (koncentra- tion av 0,5 vikt-% i metanol). Utbytet av (-)-enantiomeren, räknat på racemiskt material, var 27,3%.

Analys beräkn. för C18H22F2N4O-0,25H2O (MW = 352,9): C, 61,26; H, 6,43; N, 15,88; H20, 1,28. Funnet: C, 61,29; H, N' 1133- 'N ' 39 462 429 Exemgel 21 Isolering av (+)-4-(4-fluorfenyl)-4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)- 1-piperazinbutano-hydrat Det förfarande som användes för identiskt med det som har beskrivits i exempel 20 ovan. Utgående från 9,47 g (0,027 mol) av den fria basen BMY 14802 i racemisk form och 4,0 g (0,027 mol) R-(+)-d-metylbensylisocyanat i 400 ml bensen erhölls efter kromatografi och omkristallisation 5,3 g karbamat med smp. 117-1190. Proton-NMR bekräftade att detta material var en enkel diastereomer.

Genom att fortsätta med förfarandet enligt exempel 20 ovan behandlades 5,29 g (0,0107 mol) av karbamatet med 1,59 g (0,0117 mol) triklorsilan i närvaro av 1,29 g (0,0127 mol) trietylamin i 90 ml bensen. Efter kromatografi och omkristal- lisation erhölls 2,2 g av (+)-enantiomeren av BMY 14802 med smp. 123-125°, ¿a]§5 = +1s,4° (koncentration 0,5 vikt-% i metanol). Utbytet, räknat på racemiskt material, var 44,5 %.

Analys beräkn. för C18H22F2N4O~0,25H20 (MW = 352,9): H) Ny

Claims (13)

10 15 20 10 15 20 462 429 40 P NT V

1. Föreningar med formeln XXI ' 2 F x-[ca ' N ' zJsK I Y _ XII och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter och/eller nydrater därav, vari O OH _ I* I I l . .. ._ X är -C-, O\ /O eller -CR-, där R ar C;-4-alkyl, vate I c\ ' eller fluorfenyl; Y är halogen; och Z är lägre alkoxi eller väte.

2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att X är R _C-

3. Föreningen 1-(4-fluorfenyl)-4-[4-<5-fluor-2-pyrimidiny1)- 1-piperazinylJbutanon-hydroklorid enligt krav 2.

4. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att X är \ I /C\

5. Föreningen 5-fluor-2-I4-[3-[2-(4-fluorfenyl)-1,3-dioxolan- 2-yllpropyll1-piperazinyllpyrimidin-hydroklorid enligt krav 4. ' ' “

6. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav. att X är -CHOH-. 10 15 20 25 30 35 41 462 429

7. Föreningarna 4-<5-brom-2-pyrimidinyl)-a-(4-fluorfenyl)-1- piperazinbutanol-hydroklorid, 4-<5-klor-2-pyrimidinyl)-a-(4- fluorfenyl)-1-piperazinbutanol-nydroklorid och 4~(5-fluor-4- metoxi-2-pyrimidinyl-$-(4-fluorfenyl)-1-piperazinbutanol- nydroklorid enligt krav 6.

8. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att Y är fluor.

9. Föreningar enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a d e därav, att Y är fluor.

10. Föreningarna 4-[4-[5-fluor-2-pyrimidinylJ-1-piperazinylJ- 1-(4-fluorfenyl)butanol, 4-[4-(5-fluor-2-pyrimidinyl1-1- piperazinyl1-1-(4-fluorfenyl>butanol-nydroklorid, (->-u-(4- fluorfenyl)-4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-1-píperazin-butanol- nydrat och <+>-a-(4-fluorfenyl1-4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-1- piperazinbutanol-hydrat enligt krav 8 eller 9.

11. Farmaceutisk komposition i doseringsenhetsform, lämplig för systemisk administrering till ett däggdjur, k ä n n e- t e c k n a d därav, att den innehåller en farmaceutisk bärare och 1-500 mg av en förening med formeln XXI = =-~»=-©<ší= ° XXI eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller hydrat därav, i vilken formel O ___1 OH u I I u u .- X ar -C-, O\ /O eller -CR-, dar R ar 01-4-alkyl, vate C / \ eller fluorfenyl; Y är halogen; och Z är lägre alkoxi eller väte. 10 15 20 25 30 35 462 4-29 42

12. Farmaceutisk komposition enligt krav 11, k ä n n e- t e c k n a d därav, att föreningen med formeln XXI är 4-[4- I5-fluor-2-pyrimidinylJ-1-piperazinyll-1-(4-fluorfenyl>- butanol eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.

13. Förfarande för framställning av föreningar med formeln XXI Z F X-(CHQB-HQ Y (XII) eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, i vilken formeln g OH .. I I f X ar -C-, O O eller -CR-, där R är O;-4-alkyl, väte \ I /C\ eller fluorfenyl; Y är halogen; och Z är lägre alkoxi eller väte. k ä n n e t e c k n a t därav, att man ta) omsätter X-klor-p-fluorbutyrofenon (IV) 0 Cl f>w (IV) med etylenglykol för erhållande av Y-klor-p-fluorbutyro- fenonetylenketal (III) w 10 15 20 25 30 35 43 1 1 4 4-29 (b) omsätter den i (a) bildade föreningen III med 2-(1- piperazinyl)-4-metyltio-5-Y-pyrimidin k) SMe H G* (XVIII)e som bildas genom avspjälkning av karbetoxigruppen fran 2-(1- karbetoxipiperazin-4-yl)-4-metyltio-5-Y-pyrimidin (VI) SCH3 N usczozc-á fl-w *z (VI)' för erhållande av 2-[4-[3-I2-(4-fluorfenyl)-1,3-dioxolan-2- yllpropyll-1-piperazinylI-4-metyltioJ-5-Y-pyrimidin (XXII); ('01 m, ~ (XIII) (c) behandlar den i (b) bildade föreningen XXII med Raney- nickel om man önskar föreningar med formeln I, vari Z = väte, för erhållande av 2-[4-(3-I2-<4-fluorfenyl)-1,3-dioxolan-2- yllpropyll#1-piperazinyl1-5-Y-pyrimidin (Id) (som är XXI där x är of-“o och z = m, m r n-g Y : _ eller Id _ 10 15 20 25 30 35 462 429 44 behandlar förening XXII fràn steg (b) med alkoxid om man önskar föreningar med formeln I', vari Z = alkoxi, för erhal- lande av 4-alkoxi-2-[4-[3-[2-(4-fluorfenyl)-1,3-dioxolan-2- ylJpropyll-1-piperazinylJ-5-Y-pyrimidin (I'd) (som är XXI. där X = O och Z = alkoxi); td) hydrolyserar den cykliska ketalgruppen i Id eller I'd fràn (c) i surt medium för tillhandahållande av karboxyl- föreningen med formeln Ia eller I'a fee/Gao f alkoxi I f 7 och (e) omsätter Ia eller I'a från (d) med natriumborhydrid om man önskar de sekundära karbinolprodukterna med formeln Ib och I'b, OH Y F I'a Ib alkoxi Y ou y f ¿\_/"'<š > och m» ' I omsätter Ia eller I'a med ett lämpligt Grignard-reagens om man önskar de tertiära karbinolprodukterna med formel Ic och I'c, 10 15 45 462 429 ou N R \-4 N Ic alkoxi on u , O f R N I'c och pà så sätt bildar föreningen med formel XXI.