NL8500628A - Antipsychotische 1-fluorfenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl) piperazinederivaten. - Google Patents

Description

* % % VO 7069

Antipsychotische 1-fluorfenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazinederivaten.

Deze uitvinding is in het algemeen gericht op heterocyclische koolstofverbindingen met geneeskrachtige werking en de bereiding en toepassing daarvan. In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op 1,4-digesubstitueerde piperazinederivaten waarin een substituent 5 pyrimidinyl-2, bij voorkeur door halogeen op de 5-plaats gesubstitueerd is; terwijl de andere een alkyleenketen met 4 koolstofatomen is, die een eindstandige 4-fluorfenylring draagt. Het eindstandige koolstofatoom bevat tevens een gebonden zuurstofatoom waardoor hetzij een carbonyl, carbinol, of ketaal functionele groep wordt verkregen.

10 Het eindstandige koolstofatoom kan tevens een substituent dragen zoals een alkylgroep of een tweede 4-fluorfenylring.

Als algemene stand van de techniek wordt verwezen naar de verbinding met de algemene structuurformule 1 van het formuleblad, waarin Ar een fenylring, X een carbonyl- of carbinolgroep, alk een 15 alkyleenketen, en B een heterocyclische groep is. In het algemeen zijn de onderhavige verbindingen te beschouwen als gewoon de verbindingen van antjpsy:hotische butyrofenonverbindingen en carbinol-derivaten. Voor een overzicht van de stand van de techniek wordt verwezen naar hoofdstuk 56 van Burger's Medicinal Chemistry, 4e druk,deel 20 lil, M.E. Wolff, Uitgever, John Wiley & Sons, New York (1981), blz. 917-928.

De meest nabije stand van de techniek wordt echter gevormd door een reeks van drie octrooien die betrekking hebben op l-butyl-4-heteroarylpiperazine verbindingen die onder andere sedatieve eigen-25 schappen hebben.

In het Amerikaanse octrooischrift 2.979.508 is een reeks verbindingen beschreven, waarin Ar gesubstitueerd fenyl; X carbonyl of carbinol; alk C. - C. alkyleen en B eventueel 2-pyrimidinyl of 2-pyrldinyl 1 o is o In het bijzonder verbindingen (la) en (1b) van het formuleblad 30 zijn beschreven. Formule (lb) staat tevens bekend als Azaperon en wordt klinisch als een antipsychotisch middel toegepast. Men vindt geen vermelding van een halogeensubstituent aan de pyrimidinyIring; en evenmin een vermelding van het fluorfenylbutanolketen die is gekoppeld aan een pyrimidinylpiperazine-eenheid.

8500628 ' , ♦

V

-2-

In het Amerikaanse octrooischrift 2.985.657 wordt een reeks van butyrofenonen beschreven waarin Ar halogeenfenyl; X carbonyl, alk C alkyleen; en B pyrimidinyl en chloorpyridazinyl onder andere heterocyclische groepen is. In het bijzonder worden de twee verbin-5 dingen volgens formules (lc) en (ld) van liet formuleblad genoemd.

Verbinding (lc) is tevens vermeld in het Duitse Offenlegungsschrift 2.053.759. Ook hier zijn geen gehalogeneerde pyrimidinylringen beschreven.

In het Amerikaanse octrooischrift 2.973.360 wordt een reeks van depressiva beschreven, waarbij Ar 2-thienyl; X carbonyl of carbinol; 10 alk 'SI2 en C3 alkyleen en B 2-pyrimidinyl of 2-pyridyl is. De verbinding die het meest nabij komt is die volgens formule (le) van het formuleblad.

Als stand van de techniek worden tevens de volgende referenties aangehaald . Het Amerikaanse octrooischrift 3.299.067 15 beschrijft verbindingen die een benzyl-type eenheid bevestigd aan het 2-pyrimidynilpiperazine omvatten. Een specifiek voorbeeld van deze reeks waarvan wordt vermeld dat zij bruikbaar zijn als periferale vaatverwijdende middelen,analgetica en anti-ontstekingsmiddelen, wordt als structuur (2) van het formuleblad aangegeven.

20 Het Amerikaanse octrooischrift 3.808.210 heeft betrekking op een reeks aryloxypropanolamine antihypertensiva met een pyrimidinyl- piperazine eenheid zoals aangegeven in formule (3) van het formuleblad.

Deze verbindingen zijn echter geen butyrofenonen of derivaten daarvan.

Het Amerikaanse octrooischrift 4.316.899 heeft betrekking op 25 een andere reeks van aryloxypropanolamine antihypertensiva die een pyrimidinylpiperazine-eenheid bevatten zoals weergegeven door de structuur (4) van het formuleblad.

In zijn meest algemene aspect heeft de onderhavige uitvinding betrekking op piperazinylbütyrofenonderivaten met neuroleptische 30 (antipsychotische) eigenschappen gekenmerkt door formule I van het formuleblad, waarin X carbonyl , " . of carbinol ( 9!? ) is, waarbij l "C") U\ R Cj_4alkyl, waterstof of fluorfenyl is; terwijl Y waterstof of halogeen is onder voorwaarde, dat wanneer X de carbonyleenheid is, Y alleen halogeen is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan. n^Hpr halogeen worden chloor, broom, jodium en bij voorkeur 8500628 -3- • i fluor bedoeld. Voorkeursverbindingen zijn die waarin X carbinol is

met R = H terwijl Y fluor is. In de verbindingen met de meeste voorkeur OH

is X i en Y fluor.

-CH- 5 De onderhavige uitvinding omvat tevens de stereoisomeren als mede optische isomeren, b.v. mengsels van enantiomeren alsmede individuele enantiomeren en diastereomeren, die ontstaan als gevolg van de structurele asymmetrie in de carbinolverbindingen van de onderhavige reeks. Men kan de individuele isomeren scheiden door middel van ver-10 schillende in de techniek bekende methoden.

Voor medicinaal gebruik hebben de farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten de voorkeur, namelijk die zouten waarin het anion niet significant bijdraagt tot de toxiciteit of de farmacologische activiteit van het organische kation. De zuuradditiezouten worden 15 verkregen door hetzij reactie van een organische base met de structuur I met een organisch of anorganisch zuur,bij voorkeur door contact in oplossing, of door elk van een in de literatuur beschreven standaard methode. Voorbeelden van bruikbare organische zuren zijn carbonzuren zoals maleïnezuur, azijnzuur, wijnsteenzuur, propionzuur, fumaarzuur, • 20 isethionzuur, bamsteenzuur, pamoinezuur, cyclaamzuur, pivalinezuur en der gelijke; bruikbare anorganische zuren zijn halogeenwaterstofzuren zoals HCl, HBr, Hl; zwavelzuur, fosforzuur en dergelijke.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn bruikbare farmacologische middelen met psychotropische eigenschappen. In dit 25 opzicht tonen zij een selectieve activiteit ten opzichte van het centrale zenuwstelsel bij niet-giftige doseringen en zijn van bijzonder belang als neuroleptica (antipsychotica). Zoals voor de andere bekende antipsy chotica geven de verbindingen volgens formule I bepaalde reacties bij onderzoek door middel van standaard in vivo en in vitro farma-30 cologische proefsystemen, waarvan bekend is dat deze goed correleren met de verlichting van symptomen van acute en chronische psychose bij de mens. De nu volgende in vivo proefsystemen geven een illustratie van het gebruikelijke onderzoek voor het indelen en onderschrijven van een psychotropisch middel van een niet-specifiek CNS-depressivum en 35 voor het bepalen van eventuele neveneffectreacties zoals cataleptische activiteit.

8500628 * m · \ , -4- ♦

Tabel A

In vivo proeven voor het evalueren van verbindingen volgens formule I.

1. Geconditioneerde vermijdingsreactie (CAR) — dit is een maat van de kalmerende activiteit van het geneesmiddel bepaald door zijn verzwakking van de vermijdingsreactie ten opzichte van elektrische 5 schokken bij getrainde vastende ratten.

vgl: Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1962); Wu, et al, J. Med.

Chem., 12, 876-881 (1969).

2. Remming van door Apomorfine-geinduceerde (APO) stereotypie — een evaluering van de blokkering van dopaminergische activiteit 10 in ratten gemeten door de verzwakking van het gedragssyndroom ver oorzaakt door de dopamine agonist, apomorfine. Vgl: Janssen, et al, Ar±neimittel. Forsch., 17, 841 (1966)- 3. Catalepsie — door geneesmiddel geïnduceerde catalepsie bij ratten heeft een voorspellende waarde voor potentiële extrapyramidale 15 symptomen (EPS) bij de mens. Vgl.: Costall, et al, Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974); Berkson,_J. Amer.Statist.Assoc. 48, 565-599 (1953).

4. Catalepsie omkering - maat van het vermogen van een geneesmiddel de neuroleptisch geïnduceerde catalepsie bij de rat om te keren.

5. Remming van Norepinefrine lethaliteit - remming van het genees- 20 middel van de lethaliteit van het noradrenergische geneesmiddel norepinefrine geeft een o( ^-adrenergische blokkering aan.

6. Sidman vermijdingsproef - voorspelt de antipsychotische activiteit wanneer het vermijdingsgedrag van een dier wordt verbroken zonder zijn ontsnappingsgedrag te beïnvloeden. Vgl: Hill en Tedeschi, 25 "An Introduction to Psychopharmacology", Reck en Moore (Uitg.),

Raven,Press, New York, 1971, blz. 276.

Butyrofenonen, zoals haloperidol, en de meeste derivaten daarvan die effectief zijn in de behandeling van schizofrenie zijn tevens krachtige dopaminergische antagonisten. De therapeutische bruikbaarheid 30 van deze verbindingen wordt echter doorkruist door ernstige neveneffecten, in het bijzonder bewegingsstoom'issen. Het korte-termijn gebruik van butyrofenonen leidt dikwijls tot Parkinsonachtige extrapyramidale neveneffecten (EPS) terwijl hun chronische toediening het ernstige en dikwijls ontomkeerbare syndroom van tardieve dyskenesie kan veroorzaken.

35 Hoewel in het algemeen de verbindingen van formule I van deze uitvinding 8500628 • 4 -5- een significante antipsychotische activiteit ten toon spreidt bij doseringsniveaus, die veel lager zijn dan die waarbij catalepsie kan worden geïnduceerd, vertonen representatieve leden van deze reeks tevens catalepsie-verzwakkende effecten hetgeen een sterke aan-5 wijzing is dat deze verbindingen geen EPS-effecten bezitten.

Als verdere indicatie van de psychotropische activiteit en specificiteit van de onderhavige verbindingen, kan de bekende in vitro centrale zenuw-stelsel receptorbindingsmethodologie worden toegepast.

Bepaalde verbindingen^dikwijls als liganden aangeduid ./zijn geldentifi-10 ceerd die zich preferentieel binden aan specifieke hoge affiniteitplaatsen in hersenweefsel verband houdende met psychotropische activiteit of een mogelijkheid tot neveneffecten. Het remmen van de binding van radioactief gemerkte ligand en dergelijke specifieke hoge-affiniteitsplaatsen wordt als een maat beschouwd van het vermogen van de verbinding de overeenkomstige 15 centrale zenuwstelselfunctie te beïnvloeden of in vivo neveneffecten te veroorzaken. Dit principe wordt in de volgende proeven die bij wijze van voorbeeld worden gegeven toegepast.

Tabel Ê

In vitro radioreceptorbindingsproeven ter 20 evaluatie van formule I verbindingen_

Receptor bindingsproef Referentie__

Dopamine Burt, et al., Molec.Pharmacol.,12, 800 (1976)? Science, 196, 326 (1977); Creese, et al, -Science. 122., 481 (1976).

25 Cholinergisch Yamamura, et al, Proc. Natn.Acad.Sci. USA 71, 1725 (1974)-

Alpha-receptor Crews, et al, Science, 202; 322(1978);

Rosenblatt, et al.. Brain Res.,160; 186 . (1979) ;U'Prichard, et al., SclenceJ.99; ^ 197(1978); ü'Prichard, et al., Molec.

Pharmacol. ,13:454 (1977)*·

SerotonineType 2 Peroutka en Snyder, Molec.Pharmacol., 16: 687 (1979).

85 00 6 28 -6-

Volgens het farmacologische profiel dat/aïïe voorgenoemde proeven tot stand is gebracht, hebben de onderhavige verbindingen volgens formule I een veelbelovende potentiële antipsychotische werking, doordat zij betrekkelijk krachtig zijn in de standaard geconditioneerde 5 vermijding reactieproef, de Sidman vermijdingsproef en de remming van

Apomorfine stereotypie proef, met orale ED^-waarden C 100 mg/kg lichaamsgewicht in al deze drie proeven. De activiteit in deze proeven wordt als een voorspelling van een antipsychotische potentiële werking bij de mens beschouwd. Wat betreft contraindicaties zijn de onderhavige ver-10 bindingen niet actief ten opzichte van opwekking van catalepsie of alfa-blokkering in verband met het feit dat de orale waarden } 100 mg/kg zijn. Het is nog veel belangrijker dat de voorkeursverbinding van de uitvinding het vermogen demonstreren catalepsie bij ED^q waarden van 4 20 mg/kg oraal gegeven om te keren. Verrassenderwijze 15 demonstreren voorkeursverbindingen van de onderhavige uitvinding een zeer lage activiteit bij het remmen van (¾) spiperone binding krachtens IC^q waarden groter dan 1000 nM. Dit ontbreken van potentie bij dopaminergische binding van deze verbindingen in gestreept weefsel gekoppeld met een significante potentie in de geconditioneerde vermijdingsproeven en remming 20 van apomorfinestereotypie geven de sterke suggestie dat de onderhavige verbindigen atypische anti-psychotische middelen zijn.

De verbinding van de uitvinding die de meeste voorkeur heeft (X — -CHOH— en Y = F; tevens bekend als MJ 14802) is in wezen inactief bij serotonergische, ^2“a<irener?isc^e cholinergische, GABA en 25 opiate bindingsplaatsen. De duur van de working van MJ 14802 bij het remmen van de CAR en apomorfine stereotypie bleek respectievelijk ) 7 en 4 uren te zijn. In tegenstelling daarmee, gaat de CAR activiteit van het des-fluor analoog van MJ 14802 (Y-H) na drie uur verloren.

Tabel C geeft een vergelijking van de biologische pro-30 fielen van MJ 14802 met die van de standaard referentie geneesmiddelen thioridazine en clozapine. Op basis van de geconditioneerde vermijdingsreactie en remming van apomorfinestereotypieproefgegevens, kan men verwachten dat de onderhavige verbindingen bruikbaar zijn als antipsychotische middelen op dezelfde wijze als het referentiemiddel clozapine.

8500628 * -7-

Tabel C

Vergelijking van biologische gegevens voor Thioridazine/ Clozapine en MJ 14802_

Proef Thioridazine Clozapine MJ 14802 CAR 126,0 24,0 26,4 5 ED50, mg/kg, p.o.

Remming van APO-stereotypie 280,0 49,2 33.0 ED5q/ mg/kg, p.o.

Remming van NE lethaliteit 2,2 3,5 100 ED50, mg/kg, p.o.

10 Catalepsie 45,2 > 200 J100 EDsq, mg/kg, p.o,

Catalepsie omkering I I 16,9 ED50, mg/kg, p.o.

DA binding (vs ^Sjspip.) 67 569 6400

15 XC5Q, nM

o(:'Binding (vs WB4101) 65 62 520

IC^q, nM

Muscarinische cholinergische 106 91 > 1000

binding 20 IC50, nM

I = inactief

Zoals blijkt vertoont MJ 14802 een potentiële atypische anti-psychotische werking. In dit opaicht bezit het potentie en duur van de werking in de in vivo-proeven hetgeen een antipsychotisch 25 effect voorspelt.Unieke aspecten van deze verbinding omvatten zeer zwakke dopamine receptor binding en het feit dat het niet alleen geen catalepsie veroorzaakt maar tevens neuroleptische geinduceerde catalepsie omkeert. Daarbij ontbreekt bij MJ 14802 een anticholinergisch* en °(i~ adrenergische activiteit; een of beide vein deze activiteiten dragen bij 30 tot de neveneffecten van vrijwel alle op de markt verkrijgbare en experimentele antipsychotische geneesmiddel.

8500628 \ -8-

Samengevat blijken de onderhavige verbindingen psychotrope eigenschappen te hebben waardoor zij bijzonder geschikt zijn als neurolep-tische (antipsychötische) middelen. Aldus omvat een ander aspect van de onderhavige uitvinding een werkwijze voor het verlichten van een 5 psychotische toestand bij warmbloedigen die aan een dergelijke behandeling behoefte hebben, bestaande uit het aan dergelijke warmbloedige systemisch toedienen van een effectieve dosis van een verbinding volgens formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.De toediening en dosisschema van de verbindingen volgens formule I kan op dezelfde ^•0 wijze geschieden als voor de referentieverbinding clozapine, vergelijk:

The Merck Index, 10e druk (1983), blz. 344 alsmede de daarin gegeven referenties. Op basis van onderzoek bij dieren is als effectief orale dosis een hoeveelheid van ongeveer 2-50 mg/kg vastgesteld, waarbij kan worden verwacht dat de effectieve parenterale dosis laag is, in ^ het gebied van ongeveer 0,05 - 1 mg/kg lichaamsgewicht.

Hoewel de dosis en het dosisrecept steeds zorgvuldig moeten worden aangepast, waarbij men de leeftijd } het gewicht en de conditie van het subject, de toedieningsroute en de aard en ernst van de ziekte in beschouwing moest nemen, zal de algemene dagelijkse dosis ongeveer 0,05 tot ongeveer 10 mg/kg bij voorkeur 0,1 tot 2 mg/kg bij parenterale toediening en. ongeveer 1 tot ongeveer 50 mg/kg, bij voorkeur 2=30 mg/kg bij orale toediening bedragen. In sommige gevallen kan een voldoende therapeutisch effect bij lagere dosis worden verkregen^ terwijl bij andere gevallen grotere doseringen nodig zullen zijn.

^ De hierin toegepaste terirfsystemische toediening betreft orale, rectale en parenterale (d.w.z. intermusculair, intraveneus en subcutaan) routes. In het algemeen blijkt dat wanneer de verbinding volgens de onderhavige uitvinding oraal wordt toegediend, hetgeen de voorkeursroute is, een grotere hoeveelheid van het actieve middel nodig is om hetzelfde ^ effect te bereiken als van een parenteraal toegediende kleinerhoeveelheid. Volgens klinisch gebruik heeft het de voorkeur de onderhavige verbindingen toe te dienen bij een concentratieniveau waardoor effectieve neuroleptische (antipsychötische) effecten worden teweeggebracht zonder enige schadelijke of ongewenste neveneffecten te veroorzaken.

De onderhavige uitvindingen worden in het algemeen therapeutisch toegediend als farmaceutische preparaten die bestaan uit een voor 35 8500628 ^ « -9- antipsychotische doeleinden effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens I of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan en een farmaceutisch aanvaardbare drager. Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor een dergelijke behandeling bevatten een 5 grote of kleine hoeveelheid, bijvoorbeeld van 95 tot 0,5%, van tenminste een verbinding van de onderhavige uitvinding in combinatie met een farmaceutische drager, welke drager een of meer vaste, halfvaste of vloeibare verdunners, vulstoffen en een excipiëntia omvat die niet giftig, inert en farmaceutisch aanvaardbaar zijn. Dergelijke famaceutische preparaten zijn 10 bij voorkeur in eenheidsdoseringsvormen , d.w.z. afzonderlijke eenheden die een voorafbepaalde hoeveelheid van het geneesmiddel bevatten overeenkomende met een fractie of een veelvoud van de dosis, waarvan berekend is dat deze het gewenste therapeutische effect zal geven. De doseringseenheden kunnen 1, 2,3, 4 of meer enkele doses bevatten of naar keuze 1/2, 1/3 of 15 1/4 van een enkele dosis. Een enkele dosis bevat bij voorkeur een· hoeveelheid die voldoende is om een gewenste therapeutische effect bij toediening in een reeks van een of meer dosiseenheden volgens een voorafvastgesteld doseringsschema te geven, gewoonlijk de gehele dosis, of de helft^een derde of een kwart daarvan dat respectievelijk 20 1, 2,3,4 keer per dag wordt toegediend. Tevens kunnen andere therapeu tische middelen aanwezig zijn. Farmaceutische preparaten die ongeveer 1-500 mg van de actieve component per eenheidsdosis leveren, hebben de voorkeur en worden gewoonlijk beschikbaar gesteld als tabletten, kauw-tabletten, capsules, poeders, waterige of olieachtige suspensies, 25 siroop, elixers en wateroplossingen. Orale preparaten die de voorkeur hebben, zijn tabletten of capsules die gebruikelijke excipientia kunnen bevatten, zoals bindmiddelen bijvoorbeeld siropen, acacia, gelatine, sorbitol, tragacant of polyvijtylpyrrolidon), vulstoffen (b.v.lactose, suiker, maïszetmeel, calciumfosfaat, sorbitol of glycine), 30 glijmiddelen (b.v. magnesiumstearaat, talk, polyethyleenglycol of silica) desintegratiemiddelen (b.v. zetmeel) en bevochtigingsmiddelen (b.v. natriumlaurylsulfaat) bevatten. Oplossingen of suspensies van een verbinding volgens formule I met gebruikelijke farmaceutische dragers worden voor parenterale preparaten toegediend, zoals een 35 ‘waterige oplossing voor intraveneuze injectie of een olieachtige suspensie voor intramusculaire injectie. Dergelijke preparaten met de gewenste 8500628 -10- Μ » helderheid, stabiliteit en aanpasbaarheid voor paranterale toepassing worden verkregen door 0,1-10 gew.% van de actieve verbinding op te lossen in water of een drager, die bestaat uit een veelwaardige alifatische alcohol, zoals glycerol, propyleenglycol, en polyethyleenglycol of 5 mengsels daarvan. De polyethyleenglycolen bestaan uit een mengsel van niet-vluchtige, gewoonlijk vloeibare, polyethyleenglycolen die zowel in water als organische vloeistoffen oplosbaar zijn, en met molecuulgewichten van ongeveer 200-1500.

De algemene procedures voor de bereiding van de verbindingen volgens 10 formule I worden aangegeven in reactieschema A van het formuleblad.

Zoals blijkt uit reactieschema A wordt een 5-Y-gesubsti.tueerd l-pyrimidine-2-yl-piperazine (II) gealkyleerd met het γ -chloorketaal (III bereid uit het in de handel verkrijgbare keton IV) in aanwezigheid van K^CO^ waarbij na- zure opwerking met het ketonprodukt wordt ver-15 kregen, Ia; X =carbonyl. De behandeling van Ia met NaBH4 in ethanol levert de secundaire carbinolen lb; X = carbinol in een opbrengst van 50-70%. De reactie van Ia met Grignard reagentia levert de tertiaire carbinolen Ic. In het voomoemde schema hebben R en Y de genoemde betekenissen.

De procedure voor de bereiding van de verbindingen met de 20 structuur Ia van het formuleblad houdt reactieomstandigheden in die gewoonlijk worden toegepast bij de bereiding van tertiaire aminen door het alkyleren van secundaire aminen. Aldus worden de verbindingen volgens formule Ia verkregen door geschikte tussenprodukten, formules II en III van het formuleblad in een inert reactiemedium bij temperaturen 25 van ongeveer 50 tot ongeveer 200°C in aanwezigheid van een base geschikt en gebruikt als een zuurbindingsmiddel in reactie te brengen. Bruikbare anorganische en organische zuurbindingsbasen omvatten tertiaire aminen, alkali- en aardalkalicarbonaten, bicarbonaten of hydriden, waarbij natriumcarbonaat en kaliumcarbonaat de bijzondere voorkeur hebben.

30 De term "inert reactiemedium" als in de beschrijving gebruikt heeft betrekking op elk protisch of aprotisch oplosmiddel of verdunnings-middel dat in de reactie vrijwel inert is. In dit opzicht heeft acetonitril bijzondere voorkeur aangezien de reactie geschikt bij de refluxtemperatuur kan worden uitgevoerd. Er worden bij reactie-35 perioden van ongeveer 2-24 uur bevredigende opbrengsten van de onderhavige verbinding verkregen. Produkten volgens formule Ia kunnen worden gezuiverd door kristallisatietechnieken uit standaard 8500628 - te' - 11 - oplosmiddelmedia zoals acetonitril, isopropanol, methanol, ethanol en dergelijke en de andere gebruikelijke methoden zoals chromatografie onder toepassing van een silicagelkolom met mengsels van chloroform en alkanolen, zoals methanol en ethanol als eluent. Het is aan de vakman 5 duidelijk dat het tussenprodukt III van het formuleblad een ketaal-functionaliteit heeft bij het koolstofatoom dat grenst aan de para-fluorfenyl rest. De ketaalfunctionaliteit dient in dit opzicht als een beschermende groep voor de carbonyleenheid. Na de alkyIeringstrap wordt door een milde behandeling met verdund zuur, bij voorkeur HC1 de ketaalbe-10 schermende groep gemakkelijk verwijderd waarbij de gewenste carbonyl-functionaliteit wordt verkregen.

De reductie van la wordt onder toepassing van een alcoholische suspensie van natriumboorhydride, waarbij ethanol als de alkanol-reactievloeistof de voorkeur heeft, uitgevoerd waarbij het secundaire 15 carbinolprodukt Ib wordt verkregen. Een teifcLair carbinolprodukt, Ic, wordt geschikt asm de carbonylverbinding Ia bereid door reactie met een passend Grignard reagens dat op gebruikelijke wijze wordt bereid uit alkyl- of arylhalogenide en magnesiumkrullen in droge ether, waarbij tetrahydrofuran de voorkeur heeft. Naar keuze kan dezelfde 20 chemische omzetting met andere geschikte organen metallische reagentia worden bereikt. Andere methoden en modificaties van deze methoden zijn aan de vakman bekend.

De 5-gehalogeneerde pyrimidinylpiperazine tussenprodukten kunnen volgens verschillende procedures als weergegeven in reactie- · 25 schema Q van het formuleblad worden bereid.

Het 5-fluorderivaat (Ha) wordt verkregen uit de tussenprodukt-verbinding 2-chloor-5-fluor-4-methylthiopyrimidine (VII) door behandeling met N-carbethoxypiperazine (VIII), gevolgd door Raney-nikkel ontzwaveling waarbij de formule V wordt verkregen en zuur-kataly-30 serende verwijdering van de carbethoxygroep waarbij de verbinding volgens formule Ha wordt verkregen. De tussenprodukten II waarin Y chloor, broom, of jodium is, kan men verkrijgen door direct halogeneren van l-pyrimidine-2-ylpiperazine zelf, zoals aangegeven bij B, in reactieschema B, hoewel in het geval van Y = chloor betere 35 opbrengsten worden gerealiseerd door N-carbethoxy-l-pyrimidine-2-ylpiperazine (X) te chloreren en aansluitend de carbethoxygroep van XI af te splitsen waarbij het gewenste 5-chloor-pyrimidinepiperazine Ilb, wordt verkregen.

85 00 6 28 • + .

-12-

Bepaalde tussenprodukten die in de hierboven besproken synthetische procedures worden toegepast zijn in de handel verkrijgbaar, bijvoorbeeld verbindingen IV, VIII, IX, zodat geen beschrijving van hun bereiding behoeft te worden gegeven.

5 Beschrijving van specifieke uitvoeringsvormen

De verbindingen volgens deze uitvinding en de bereidingswijzen daarvan zullen nader worden toegelicht door de volgende voorbeelden die slechts ter illustratie dienen en niet als beperkend moeten worden beschouwd. Alle temperaturen zijn in °C, indien niet J.0 anders vermeld.

De magnetische kernspinresonantie(NMR) spectrale eigenschappen verwijzen naar chemische verschuivingen ( 4’) uitgedrukt als delen per miljoen (dpm) versus tetramethylsilaan (TMS) als referentie-standaard.Het. relatieve oppervlak opgegeven voor de verschillende 15 verschuivingen in de proton NMR spectrale gegevens komen overeen met het aantal waterstofatomen van een bepaald functioneel type in het molecuul. De aard van de verschuiving wat betreft multipliciteit wordt opgegeven als breed singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), doublet (d) , doublet van doubletten (dd) of quartet (q). Toegepaste 20 afkortingen zijn DMSO-dg (dueterodimethylsulfoxyde), CDCl^ (deutero- chlorofozm). of zijn anderszins conventioneel. De infrarood (IR) spectrale beschrijving omvatten slechts absorptie golfgetallen (cm”1) met een functionele groep identificatiewaarde. De IR-bepalingen werden uitgevoerd met kaliumbromide (KBr) als verdunners. De elemen-25 tairanalyses worden opgegeven als gewichtspercentages.

Synthese van tussenprodukten Voorbeeld I

y?-chloor-p-fluorbutyrofenon ethyleenketaal (zie formule III van het formuleblad).

30 Een oplossing van Y-chloor-p-fluorbutyrofenon (50 g, 0,25 mol, in de handel verkrijgbaar); ethyleenglycol (50 ml); p-tolueensulfonzuur (0,1 g) in 300· ml benzeen werd gedurende 18 uur onder terugvloei-koeling gekookt waarbij het reactiewater werd verwijderd door middel van een Dean Stark watercondensor. Na koeling tot kamertemperatuur 35 werd het reactiemengsel gewaasen met verdund natriuncarbonaat, gedroogd (MgSO^), gefiltreerd waarna het benzeen door concentrering in vacuo werd I* 85 00 6 28 -13- verwijderd. De restolie werd gedestilleerd en gaf 57,7 g (93%) produkt, kookpunt 106-112/0,01 Torr.

Voorbeeld II

5-fluor-2-(l-piperazinyl)pyrimidine (Ha van het formuleblad) 5 (1) Ethyl-4-(5-fluor-4-methylthio-2-pyrimidinyl)-1-piperazine carboxylaat (zie formule VI van het formuleblad): Een mengsel van

2-chloor-5-fluor-4-methylthiopyrimidine (zie formule VII van het formuleblad, 28,3 g, 0,16 mol), N-carbethoxypiperzine (zie formule VIII

10 van het formuleblad, 25,26g0,16 mol), watervrij (66,0 g) en een katalytische hoeveelheid van KI in acetonitril (400 ml) werd gedurende 18 uur onder terugvloeikoeling geroerd en gekookt. Het hete reactiemengsel werd afgefiltreerd, in vacuo geconcentreerd, waarna het residu uit ethanol werd gekristalliseerd waarbij men 29,8 g (62%) 15 produkt verkrijgt.

(2) Ethyl-4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-1-piperazine carboxylaat (zie formule V van het formuleblad): Een mengsel van ethyl-4-(5-fluor- 4-methylthio-2-pyrimidinyl)-1-piperazine carboxylaat (zie formule VI van het formuleblad, 29,8 g, 0,1 mol) en Raney-nikkel katalysator 20 (15 tsp) in ethanol (550 ml) werd onder terugvloeikoeling 48 uur geroerd en gekookt. Het reactiemengsel werd afgefiltreerd, in vacuum geconcentreerd, waarna het residu tweemaal uit ethanol werd gere-kristalliseerd en men 11,2 g (45%) van het produkt verkreeg, smeltpunt 104-107°.

25 Een oplossing van dit tussenprodukt (zie formule V van hst for muleblad, 11,2 g, 0,04 mol) in 6N HC1 (100 ml) werd gedurende de nacht onder terugvloeikoeling geroerd en gekookt. Het gekoelde reactiemengsel werd alkalisch gemaakt door toevoeging van 50% NaOH, met ether geëxtraheerd en het extract gedroogd (MgSC^) en onder 30 vacuum geconcentreerd, waarna men 7,23 g (100%) produkt verkreeg in de vorm van een viskeuze olie, die met ethanolisch HC1 in ethanol kan worden behandeld om het hydrochloridezout te geven, smeltpunt 250-252°.

Analyse: berekend voor C8Hi]FN^.HCl: C, 43,95; H, 5,54; N, 25,63.

35 Gevonden: C, 44,23; H, 5,57; N, 25,38.

85 0 0 6 28 -14-

Het bovengenoemde voorbeeld dient ter illustratie van procedure A in reactieschema B.

Voorbeeld III

5-broom-2-(1-piperazinyl)pyrimidine (zie formule lie van het formule-5 blad)

Dit voorbeeld dient ter illustratie van procedure B van reactieschema B. Aan een ijsgekoelde oplossing van l-(2-pyrimidinyl)piperazine (16,4 g, 0,1 mol) in IN HCl (100 ml) werd druppelsgewijs broom (15,98’ g, 0,1 mol) toegevoegd. Na gedurende 0,5 uur roeren bij 0°C 10 werd het mengsel tot 100°C verhit tot de rode kleur geheel was verdwenen. Het mengsel werd gefiltreerd, gekoeld, alkalisch gemaakt met 50%'s NaOH en met ether geëxtraheerd. Het gedroogde extract (MgSO^) werd onder vacuum geconcentreerd waarbij 14,5 g (62%) produkt werd verkregen, smeltpunt 73-75°.

15 Door geschikte modificatie van deze procedure kan het 5-chloor-tussenprodukt, zie formule lib van het formuleblad en het 5-jodium tussenprodukt, zie formule lid van het formuleblad, worden bereid.

Voorbeeld IV

20 5°chloor-2-(1-piperazinyl)pyrimidine (zie formule lib van het formulë- blad )

Dit voorbeeld illustreert de procdure C van het reactieschema 'B. In een oplossing van ethyl-4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazing carboxylaat (31,4 g, 0,133 mol) in IN HCl (150 ml) werd gedurende 25 15 minuten chloorgas doorgeborreld. Het reactiemengsel werd in

ijs gekoeld en het vaste produkt door filtratie verzameld en gedroogd waarbij 19,3 g (54%) van het 5-chloor-N-carbethoxy tussenprodukt werd verkregen, smeltpunt 80-83°C. Dit tussenprodukt werd onder zure omstandigheden als beschreven voor het 5-fluor analoog in voorbeeld 30 Ilgehydrolyseerd. Uit 19,3 g (0,07 mol) van het N-carbethoxy tussenprodukt werd 10,7 g (77%) van de verbinding met formule Ilb verkregen. Voorbeeld V

5-· jood -2- (1-piperazinyl) pyrimidine (zie formule IILdvan het formuleblad) 35 De bereiding van dit reactietussenprodukt kan geschieden door i 8500628 -1$- een modificatie van de bereiding gegeven voor de synthese van sommige 2-amino-5-joodpyri.midine als beschreven in J.P. English, et al., JACS, 68, 1039 (1946).

Een mengsel onder reflux van l-(2-pyrimidinyl) piperazine 5 (5,0 g, 0,03 mol) en mercuri-acetaat (19,2 g, 0,06 mol) in 90 ml ijs- azijnzuur wordt met jodium (9,4 g, 0,037 mol) behandeld. Na 15 min wordt het reactiemengsel aan een oplossing van kaliumjodide (21 g) natriumsulfiet (4,5 g) in 125 ml water toegevoegd. Het verkregen mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat geneutraliseerd met 50%'s 10 NaOH oplossing en geëxtraheerd met methyleenchloride. Het methyleen-chloride extract wordt achtereenvolgens gewassen met een kalium-jodideoplossing en natriumsulfietoplossing, gedroogd (MgSO^) en onder vacuum geconcentreerd tot het gewenste produkt.

Synthese van I-produkten __ 15

Voorbeeld VI

i-(4-fluorfenyl)-4-/4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl7butanon __ hydrochloride (zie formule Ia van het formuleblad) _ _

Een mengsel van 5-fluor-2-(l-piperazinyl)pyrimidine 20 (formule Ha van het formuleblad, 7,3 g, 0,04 mol) , y-chloor-p-fluorbutyrofenon ethyleenketaal (zie formule IV van het formuleblad, 14,5 g, 0,06 mol), watervrij K2C03 (24,8 g) en een katalytische hoeveelheid van KI in acetonitril (100 ml) werd gedurende 36 uur onder terugvloeikoeling geroerd en gekookt. Het hete mengsel 25 werd gefiltreerd, onder vacuum geconcentreerd en het residu behandeld met 20 ml 3N HC1 en 100 ml ethanol. Na koelen in ijs werd het produkt door filtratie verzameld en gedroogd en men verkreeg 7,6 g (50%) produkt als een witte vaste stof, smeltpunt 234-236®.

Analyse berekend voor c^.HClC 56,48? H 5,53? N 14,64 30 gevonden?· C 56,27? H 5,52? N 14,27.

NMR (DMSO-dg): 2.10 (2,m)? 3.20 (6,m)? 3.54(4,m)? 4.58 (2,m)? 7.34 (2,m)? 8.08 (2,m)? 8.55 (2,s)? 11.60 (1, bs).

IR (KBr) : 960, 1235, 1245, 1365? 1510, 1560, 1600, 1680, 2550, en 2920 cm"1.

85 00 6 28 % -16-

Voorbeeld VII

4-/5-/5-fluor-2-pyrimidinyl7-l-piperaziny1/-1-(4-fluorfenyl)butanol hydrochloride (formule Ib van het formuleblad, MJ 14802-1)_ 5 Een mengsel van de verbinding volgens formule Ia bereid als aangegeven volgens voorbeeld VI (7,6 g, 0,02 mol) en natriumboor-hydride (2,3 g, 0,06 mol) in ethanol (650 ml) werd gedurende de nacht geroerd. Het mengsel werd behandeld met ethanolisch HC1, gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna tot reflux verhit. Het op-10 losmiddel werd onder vacuum verwijderd en aan het residu werd IN NaOH en methyleenchloride toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd (MgSC>4) en onder vacuum geconcentreerd. Dit residu werd opgelost in ethanol (behandeld met ethanolisch HC1 en gekoeld).

Het hydrochloridezout werd door filtratie verzameld en gedroogd en 15 leverde 6,2 g (81%) produkt, smeltpunt 236-238°.

Analyse berekend voor C^gH22F2N4°· H<~i: c 56,18; H 6,03; N 14,56. Gevonden: C 55,98; H 6.06; N 14,23.

NMR (DMSO-dg): 1,71 (2,m) ; 3.10 ( 4,m); 3,47(4,m); 4.59 (3,m); 5,30 (l,bs); 7.11 (2,m); 7.40(2,m) ; 8.53(2,s); 11.50 20 (l,bs).

IR (KBr): 955,1220, 1235, 1370, 1440, 1455, 1480, 1510, 1560, 1605, 2600, en 2920 cm-1.

Voorbeeld VIII

-bis(4-fluorfenyl)-4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-1-25 piperazinebutanol hydrochloride (formule Ic van het formuleblad)

Aan het op gebruikelijke wijze uit 4-broomfluorbenzeen (6,3 g, 0,03 mol) en magnesiumkrullen (0,73 g, 0,03 mol) in gedroogd tetrahydrofuran (40 ml) bereid Grignard reagens met een oplossing van de verbinding volgens formule Ia bereid volgens voorbeeld V 30 (7,87 g, 0,023 mol) in tetrahydrofuran (40 ml) toegevoegd.

Het mengsel werd geroerd en onder terugvloeikoeling gedurende 18 uur gekookt, gekoeld en behandeld met NaCl oplossing. De afgeschonken tetra-hydrofuranoplossing werd onder vacuum geconcentreerd ter verwijdering van oplosmiddel,, waarna het olieachtige residu onder afdamping werd 35 gechromatografeerd over silicagel onder toepassing van hexaan-ethyl- 8500628 -17- acetaat, 3:7 als eluent:. Fracties die een enkele component bevatte (Rf 0,43 in hexaan-ethylacetaat 3:7) werden gecombineerd en onder vacuum geconcentreerd waarbij 5,2 g van een viskeuze olie werd verkregen. Een alcoholoplossing van de laatste werd met ethanolisch HC1 5 behandeld, waarna het ethanol onder vacuum werd verwijderd en het residu met 100 ml benzeen tot een azeotroop werd gevormd. Door concen-trering van deze verkregen oplossing bij atmosferische druk tot het halve volume werd een vaste stof afgescheiden. Het vaste produkt werd door filtratie verzameld en gedroogd en leverde 1,9 g (17%) van het 10 tertiaire carbinolprodukt, smeltpunt 153-155°C.

Analyse: berekend voor C24H25FjN^O.HC1: C 60,19; H 5,47; N 11,70.

Gevonden: C 60.30; H 5.36; N 11,78.

NMR (ÜMSO-d^: 1,66 (2,m) ; 2,34 (2,m) ; 3.08(4,m) ,· 3,42(4,m); 4.50 (2,m); 5.82(l,bs); 7,07 (4,m) ; 7.46 (4,m); 8.50(2,s); 11.30(1,bs).

15 IR (KBr): 835, 950, 1220, 1235, 1365, 1450, 1490, 1510, 1560, 1605, 2590, en 2930 cm”1.

Onder toepassing van de geschikte uitgangsverbindingen kunnen andere voorbeelden van formule I produkten worden gesynthetiseerd waarbij nagenoeg dezelfde procedures als bovenbeschreven worden toege-20 past. Sommige andere synthetiseerbare produkten volgens de formule I wórden in tabel B aangegeven. Verbindingen volgens formule I waarin X = worden bereid volgens de procedure van voorbeeld VI. Verbindingen vo&ens formule I waarin X = CHOH kunnen met de procedure als vermeld volgens voorbeeld VII worden bereid, en die waarin X » CROH vol- 25 gens die van voorbeeld VIII.

85 00 6 28

-18-Tabel D

Andere produkten volgens formule I (zie formule Ia van het formuleblad)

Voorbeeld X Y Smp.°C Opbrengst %a Formule b

IX C=0 Cl 115-117 45 C18H20ClFN4O

X C=0 Br 129-131 33 C18H2QBrFN40 XI CO I - - Ci8H20FIN4° 5 XII CHOH H 204-206 56 C^H^FI^O.HCl XIII CHOH Cl 230-232 50 C18H22ClFN4°'H2° XIV CHOH Br 235-237 54 ~ C18H22BrFN4°*HC1 XV CHOH I C18H22FIN4° XVI C2H5COH P 208-210 24 C20H21P2N4O,HCl 10 XVII p-F-C6H4C0H H 219-221 42 C24H26F2N4°-HC1 XVIII ’ CH3COH F 192-194 25 C19H24F2N4O.HCl a. Alle verbindingen werden uit ethanol gerekristalliseerd b. Cf H, en N analyses vielen alle binnen _+ 0,4% van de berekende 15 waarden voor verbindingen met smeltpunten.

Verdere gedetailleerde beschrijving van de uitvinding.

Sommige andere verbindingen die gelijk zijn aan die welke hiervoor door formule I zijn vastgelegd hebben tevens antipsychotische eigenschappen. Zij zijn bijvoorbeeld actief in de geconditioneerde 20 vermijdingsreactieproef bij niet-katalepsie producerende doseringen beneden 100 mg/kg terwijl zij tevens zeer weinig activiteit demonstreren bij het remmen van ./spiperonbinding krachtens hun leswaarden >1000 nM. De betekenis van deze bevindingen in samenhang met hun antipsychotische potentie is reeds voldoende voor de 25 verbindingen volgens formule I besproken. Door formule XXI van het formuleblad wordt het kader van de uitvinding verbreed tot alle in voorbeelden XIX en XX geïllustreerde extra verbindingen met de structuur die door formule I' van het formuleblad wordt aangegeven. Dit verdere onderwerp omvat verbindingen volgens formule I' van het 30 formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout en/of solvaat daarvan, waarin X een groep volgens formule 5 van het formuleblad of -CHOH- is; Y halogeen of waterstof is; en Z alkyl of waterstof 8500628 -19- is. Aldus omvat de uitvinding anders gedefinieerd de verbinding volgens formule XXI van het formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout en/of een solvaat daarvan, waarin X * J (carbonyl),

OH

een groep volgens formule 5 van het formuleblad (ketaal), of _L__ 5 (carbinol) is waarin R alkyl, waterstof, of fluorfenyl is; Y halogeen of waterstof is; en Z alkoxy of waterstof is. Een grote voorwaarde dat Y alleen halogeen is wanneer X carbonyl en Z waterstof is. Zoals blijkt omvat formule XXI zowel formule I als formule I' verbindingen. De voorkeurs so1vaatnormen van verbindingen volgens 10 formule XXI zijn hydraten, d.w.z. verbindingen die met water zijn gecompleteerd of gehydrateerd.

De verbindingen volgens formule I' worden verkregen volgens de werkwijzen als vermeld voor I verbindingen of door evidente modificatie van de in reactieschema's A en B geïllustreerde procedures. De 15 bereiding van de verbinding volgens formule I' (32) waarin X een groep volgens formule 5 is wordt in reactieschema C van het formuleblad aangegeven. Deze verbinding wordt aangeduid als formule ld om de verwantschap daarmee met de andere verbindingen volgens de uitvinding aan te tonen.

20 In deze werkwijze wordt het y-chloorketaal (formule III

van het formuleblad; bereid uit het in de handel verkrijgbaar keton volgens formule IV van het formuleblad) in reactie gebracht met piperazine in aanwezigheid van kaliumcarbonaat en geeft een verbinding volgens formule XIII van het formuleblad, die daarna wordt 25 omgezet in een verbinding volgens formule XXII van het formuleblad via een aromatische nucleofiele verschuivingsreactie aan het pyrimidine tussenprodukt volgens formule VII van het formuleblad. Ontzwaveling volgens de Standaard Raney-nikkel procedure levert de ketaal-structuur van formule I' van het formuleblad.

30 Verbindingen volgens formule I’ waarin Z alkoxy is kan men bereiden volgens het reactieschema D van het formuleblad.

De procedure volgens reactieschema D is in hoofdzaak een modificatie van reactieschema A. Te beginnen met de ketaalthiomethyl tussen-produktverbinding volgens formule XXII, wordt een gekozen alkoxyverbin-35 dingstype toegepast om de methylthio-eenheid te vervangen en het gewenste (Z = OR) I'd produkt te geven. Deze verbinding kan in elk vein de andere gewenste I'a-c produkten worden omgezet waarin de structuur X wordt gevarieerd door toepassing van de aangegeven reacties.

85 00 6 28 -20-

In reactieschema's C en D hebben R, X, Y en Z de voornoemde betekenissen.

De bereiding van een verbinding volgens formule XXI van het formuleblad kan door middel van de volgende unitaire werkwijze aangegeven in reactieschema Ξ worden bereikt.

5 In dit reactieschema hebben R en Y de voornoemde betekenissen.

Een ander aspect van de uitvinding betreft de stereoisomeren van de voorkeursverbinding volgens formule XXII van het formuleblad. Deze verbinding staat tevens bekend als BMY 14802 en bezit als aangeduid door een sterretje, in formule XXIIa van het formuleblad een 10 chiraalcentrum en bestaat derhalve in de vorm van (-) en (+) enantio-meren.

Voor het splitsen van het racemisch BMY 14802 enantiomeren werd de racemische vrije base behandeld met hetzij S-(-)- of R-(+)-iX -methylbenzylisocyanaat om mengsels van diastereomere carbamaten 15 te geven. De door de reactie met de S-(-) en R-(+) isocyanaten verkregen zuivere kristallijne diastereomeren werden met trichloorsilaan gesplitst en gaven de (-) en (+) enantiomeren BMY 14802. Deze iso-cyanaat splitsende middelen zijn in de handel verkrijgbaar en de toepassing van dergelijke reagentia voor het scheiden van racemische 20 alcoholen en aminen is in de literatuur beschreven. De scheiding van de onderhavige enantiomeren werd met de procedure als aangegeven in reactieschema F tot stand gebracht.

In het ideale geval zouden uit reactie van racemisch BMY 14802 ongeacht het toegepaste isocyanaat twee diastereomeren worden verkregen. 25 Er werd echter steeds één kristallijn diastereomeer door filtratie verkregen terwijl geen ander kristallijn materiaal uit het filtraat kon worden vrijgemaakt. Pogingen om het tweede diastereomeer uit het filtraat door middel van chromatografie af te scheiden en te isoleren waren zonder succes. In de praktijk gaf de behandeling van het 30 racemische carbinol met het S-(-) isocyanaat slechts een diastereomeer in kristallijne vorm dat met trichloorsilaan werd geïsoleerd en gescheiden en het zuivere (-)- enantiomeer BMY 14802 gaf. Op soortgelijke wijze gaf het R-(+)isocyanaat het zuivere kristallijne diastereomeer dat kon worden gescheiden en het (+) -enantiameer van BMY 35 14802 gaf.

Een beoordeling van de biologische activiteit van de enantiomeren gaf aan dat het (-)- enantiomeer krachtiger was dan racemisch mate- 8500628 -21- riaal wat: betreft het remmen van apamorfine stereotypie bij ratten, b maar minder krachtig was in de omkering van neuroleptisch-geindu-ceerde catalepsie. Het omgekeerde gold voor het (+)- enantiomeer van BMY 14802. Dit leidde tot de conclusie dat er geen significant 5 voordeel wat farmacologisch profiel als potentieel antipsychotisch middel voor het ene of het andere enantiomeer bestond vergeleken met het racemische mengsel.

Voorbeeld XIX

5-fluor-2-/4-/3-£2-(4-fluorfenyl)-l,3-dioxolaan-2-yl7-10 propyl7-l-piperazinyl7-pyrimidine hydrochloride (formule I' van het formuleblad)_

Een mengsel van het Y-chloorketaal (formule III; 27,49 g, 0,112 mol); piperazine (48,24 g, 0,56 mol); kaliumcarbonaat (46,43 g, 0,33 mol); en een katalytische hoeveelheid van kaliumjodide, alle 15 in 358 ml acetonitril werden gedurende 18 uur onder terugvloei- koeling gekookt. Het hete reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder vacuum geconcentreerd tot een residu dat tussen water (250 ml) en ether werd verdeeld. De waterlaag werd verder geëxtraheerd met ether, de etherextracten werden gecombineerd en 20 gedroogd (MgSO^) en onder vacuum geconcentreerd tot 28,5 g 1- ^5-^2-(4-fluorfenyl)-1,3-dixolaan-2-yl7piperazine (formule XIII van het formuleblad).

Het piperazine tussenprodukt (formule XIII; 7,8 g, 0,026 mol); 2- chloor-5-fluor-4-methylthio-2-pyrimidine (4,73 g, 0,026 mol); 25 verpulverd kaliumcarbonaat (11,05 g) en een katalytische hoeveelheid van kaliumjodide in 80 ml acetonitril werd gedurende 18 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het hete reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder vacuum geconcentreerd tot 11,1 g residu dat onder verdamping werd gechromatografeerd (3% methanol/methy-30 leenchloride). Geschikte fracties werden gecombineerd, opgelost in 10 ml ethanol, diep gekoeld en behandeld met ethanolisch HCl waaruit 1,5 g 5-fluor-2-£i-/3-</2- (4-fluorfenyl) -l,3-dioxolan-2-yl^propyl/-l-piperazinyl7-4-(methylthio)pyrimidine hydrochloride, formule XXII van het formuleblad, smp. 233-235°C werd verkregen.

35 Analyse; berekend voor ^^26^2^4^2^*HCl: c 53,33; H 5,75; N 11,85* Gevonden: C 53,53; H 5,81; N 12,03.

85 0 0 6 28 -22- 5-f luor-2-/4-/3-/2- (4-fluorfenyl) -1,3-dioxolaan-2-yl7-propyi7-X-pi'pera2inyl7-4-methylthio/pyrimidine (formule XXII van het formuleblad 7,45 g, 0,017 mol); triethylamine(3,05 g, 0,034 mol); 2 theelepels Raney-nikkel in water werden in ethanol (125 ml) gemengd 5 en gedurende 18 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het hete reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder vacuum geconcentreerd tot ongeveer 1/5 volume. Er werd door kristallisatie een ruw kristallijn produkt verkregen waarvan de rekristallisatie in 20-25 ml ethanol 1,6 g vaste stof gaf, smp. 220-222°. Deze vaste 10 stof werd in ethanol in het hydrochloridezout omgezet door toepassing van ethanolisch HC1. Filtratie en drogen gaf 1,6 g produkt, smp. 242-244°.

Analyse. Berekend voor C20H24F2N4°2-HCl: C 56,27; H 5,90;

Gevonden: C 56,12; H 6,06; N 21,90.

15 Voorbeeld XX

4-(5-fluor-4-methoxy-2-pyrimidinyl)- $ -(4-fluorfenyl)- 1-piperazinebutanol hydrochloride___

Volgens de procedures aangegeven door voorbeelden VI-VIII maar onder toepassing van 2-chloor-5-fluor-4-methylthiopyrimidine 20 als uitgangsmateriaal, kon de tussenprodukt carbinolverbinding 4-/5-fluor-4- (methylthio) -2-pyrimidinyl/-4-^4-fluorfenyl/-l-piperazine-butanol worden gesynthetiseerd. 3^77 g (0,01 mol) deel van dit tussenprodukt werd gecombineerd met KOH (7,54 g) in methanol (75 ml) en gedurende 18 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het methanol werd onder 25 vacuum verwijderd en het extract opgelost in water. De waterige oplossing werd met ethylether geëxtraheerd, de etherextracten werden gecombineerd, gedroogd en onder vacuum geconcentreerd tot 2,2g van een residu dat onder afdampen werd gechromatografeerd (ethylacetaat). De geschikte fracties werden gecombineerd en gaven 1,6 g van een olie-30 achtig produkt dat met ethanolisch HCl in het hydrochloridezout werd omgezet tot 1,5 g van het produkt volgens formule I'd van het formuleblad (smeltpunt 235-237°.

Analyse berekend voor C ^ 4F2N4^2.HCl: C 55,01; H 6,07; N 13,50. Gevonden: C 55,02? H 6,22; N 13,28.

8500628 -23-

Voorbeeld XXI

Isolering van (-)-<*- (4-fluorfenyl) -4- (5-fluor-2- pyrimidinyl)-1-piperazinebutanol hydraat_

Een mengsel van^-(4-fluorfenyl)-4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-5 1-piperazinebutanol (BMY 14802; 9,47 g, 0,027 mol) in 400 ml benzeen werd gedurende 4 uur onder roeren en onder terugvloeikoeling gekookt waarbij een Dean Stark condensor was aangesloten voor de azeotrope verwijdering van hydraatwater. Na koeling tot kamertemperatuur werd S-(-)-e(-methylbenzylisocyanaat toegevoegd en het mengsel gedurende 10 18-20 uur onder Nj geroerd. Na gedurende 60 uur staan bij kamertempe ratuur werd het mengsel onder vacuum van oplosmiddel bevrijd en het residu door afdampen gechroüiatografeerd. over silicagel onder toepassing van ethylacetaat als eluent. Door verwijdering van het oplosmiddel onder vacuum werd 13,07 g van een olie verkregen die in 15 5-7 ml ethanol werd opgelost en gekoeld. Het verkregen kristallijne neerslag werd door filtratie verzameld en onder vacuum bij 70°C gedroogd en leverde 5,13 g carbamaatderivaat, smp. 117-119°.

Proton NMR toonder aan dat dit materiaal uit een enkel diastereomeer bestond.

20 Het als boven verkregen carbamaat (4,75 g, 0,0096 mol) en triethylamine (1,17 g, 0,0116 mol) in 60 ml benzeen werden onder een Ng atmosfeer geroerd. Trichloorsilaan (1,44 g, 0,0106 mol)in 30 ml benzeen werd gedurende bij benadering 20 minuten druppelsgewijze toegevoegd. Bet mengsel werd gedurende 20 uur bij kamertemperatuur 25 geroerd en onder reflux gedurende 1 uur verhit. Het reactiemengsel werd met 2 X 100 ml verzadigde ammoniumchlorideoplossing geëxtraheerd. Het waterige extract werd basisch gemaakt met natriumcarbonaat en geëxtraheerd met methyleenchloride. Na drogen (MgSO^) werd het methyleen-chlorideextract onder vacuum geconcentreerd en het residu onder 30 af dampen gechromatografeerd over silicagel met methyleenchloride:metha nol, 19:1) als eluent. Fracties die de component met Rf 0,44 (methyleenchloride/methanol, 19:1) bevatten werden gecombineerd en onder vacuum van oplosmiddel bevrijd waarna 2,04 g van een vaste stof werd verkregen die uit ethanol werd gerekristalliseerd waarbij 35 men 1,3 g van het (-)-enantiomeer van BMY 14802 verkreeg. Smeltpunt 8500628 4 -24- o 25 123-125 , ^ - _i5f2° (concentratie van 0,5 gew.% in methanol).

De opbrengst van het (-) τ-enantiomeer gebaseerd op racemisch materiaal was 27,3%.

Analyseberekend voor ci8H22F2N40*°*^H20 (mo’l.gew.=352,9) :C 61,26; 5 H 6,43; N 15,88; H20 1,28. Gevonden: C 61,29; H 6,46; N 15,85, ^0 1,33.

Voorbeeld XXII

Isolering van (+)-e( -(4-fluorfenyl)-4-(5-fluor- 2-pyrimidinyl)-1-piperazinebutanol hydraat_

De gevolgde procedure was identiek aan die beschreven in 10 het bovenstaande voorbeeld XXI. Na chromatografie en rekristallisatie werd uit racemisch BMY 14802 vrije base (9,47 g, 0,027 mol ) en R-(+)-e(-methylbenzylisocyanaat (4,0 g, 0,027 mol) in 400 ml benzeen 5,3 g carbamaat verkregen, smp. 117-119°. Proton NM® bevestigt dat dit materiaal uit een enkele diastereomeer bestond.

15 Onder voortzetting van de procedure van voorbeeld XXI werd het carbamaat (5,29 g, 0,0107 mol) in aanwezigheid van triethylamine (1,29 g, 0,0127 mol) in benzeen (90 ml) behandeld met trichloorsilaan (1,59 g, 0,0117 mol). Na chromatografie en rekristallisatie verkreeg men 2,2 g van het (+)-enantiomeer van BMY 14802, 20 smp. 123-125°, ~ +15,4° (concentratie van 0,5 gew.‘% in methanol) .

De opbrengst gebaseerd op racemisch materiaal was 44,5%.

Analyse berekend voor C^.0.25^0 (mol.gew.=352.9) :C 61.26; H 6,43; N 15,88? H20 1,28. Gevonden: C 61,27? H 6,50; N 16,14? H20 1,31.

8500628

Claims (22)

1. Verbinding volgens formule XXI en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten en/of hydraten daarvan, met het kenmerk, dat

0 OH X * , een groep volgens formule 5 of -CR- is, -c- waarin R Cj ^ alkyl, waterstof of fluorfenyl is; ^ Y halogeen of waterstof is, onder voorwaarde dat Y alleen halogeen is wanneer X carbonyl is en Z waterstof is; en Z lager alkoxy of waterstof is. ^

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X -d-en Y halogeen is.

3. Verbinding volgens conclusie 2, 1-(4-fluorfenyl)5-fluor- 2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl/butanon hydrochloride.

4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X gelijk is aan de groep volgens formule 5 en Y halogeen is.

5. Verbinding volgens conclusie 4, 5-fluor-2-^-/3-/2- (4-fluorfenyl) - 15 1,3-dioxolaan-2-yl7pcopyl7-l-piperazlnyl7pyrimidine hydrochloride.

6. Verbinding volgens conclusie 1 met het kenmerk, dat X -CHOH-en Y halogeen is.

7. Verbinding volgens conclusie 6 namelijk 4-(5-broom-2-pyrimidinyl)-eC-(4-fluorfenyl)-1-piperazinzinebutanol hydrochloride.

8. Verbinding volgens conclusie 6 namelijk 4-(5-chloor-2-pyrimidinyl) -<^-(4-fluorfenyl)-1-piperazinebutanol hydrochloride.

9. Verbinding volgens conclusie 6 namelijk 4-(5-fluor-4-methoxy-2-pyrimidinyl- £ -(4-fluorfenyl)-1-piperazinebutanol hydrochloride.

10. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 25. gelijk is aan fluor.

11. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat Y gelijk is aan fluor.

12. Verbinding volgens conclusie 11, namelijk 4-^-^-fluor-2-pyrimidiny17-l-piperaz iny -1-(4-fluorfenyl)butanol.

13. Verbinding volgens conclusie 11, namelijk 4-$l-^B-fluor-2- pyrimidinyl7-l-pipèrazinyl7-l-(4-fluorfenyl)butanol hydrochloride.

14. Verbinding volgens conclusie 12, namelijk (-)-ύ(-(4-fluorfenyl)-4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-1-piperazinebutanol hydraat.

15. Verbinding volgens conclusie 11, namelijk (+)-oi -(4-fluorfenyl) 35 -4-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-1-piperazinebutanol hydraat. 8500628 a -26- y

16. Werkwijze voor het verlichten van een ongewenste psychotische toestand bij een warmbloedige omvattende het aan genoemde warmbloedige oraal toedienen van een voor antipsychotische doeleinden effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1.

17. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat de verbin ding volgens formule XXI4-/¾-/5-fluor-2-pyrimidiny 1/- 1-piperaziny 1/-1-(4-fluorfenyl)-butanol of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuraddi-tiezout daarvan is.

18. Werkwijze voor het verlichten vein een ongewenste psychotische 10 toestand bij een warmbloedige omvattende het aan genoemde warmbloedige toedienen van een voor antipsychotische doeleinden een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1.

19. Werkwijze volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat een verbinding volgens formule XXI 4-</4-Z5-f luor-2-pyrimidinyl/-l-piperazinyl7 15 -1-(4-fluorfenyl)-butanol of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie- zout daarvan is.

20. Farmaceutisch preparaat in dosiseenheidsvorm geschikt voor systemisch toedienen aan een warmbloedige gastheer omvattende een farmaceutische drager en ongeveer 1-500 mg van een verbinding 20 volgens formule XXI.

21. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat de verbinding volgens formuleXXI als vermeld in conclusie 1 4-/£-/5-fluor-2-pyrimidinyl7-l-piperazinyl7-l- (4-fluorfenyl) butanol of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan is.

22. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens formule XXI of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, waarin Λ

0 OH X -C- , een groep volgens formule 5, of -CR- is, waarin R alkyl, waterstof of fluorfenyl is; 30. halogeen of waterstof is onder voorwaarde dat Y alleen halogeen is wanneer X carbonyl is en Z waterstof is en Z een lagere alkoxy of waterstof is; welke werkwijze omvat: (a) het laten reageren van Jf-chloor-p-fluorbutyrofenon 35 volgens formule IV met ethyleenglycol om J'-chloor-p-fluor- butyrofenon ethyleenketaal (III) te verkrijgen, (b) het laten reageren van verbindingen volgens formule III 8500628 9 -27- als in (a) gevormd met 2-(1-piperazinyl)-4-methyl thio-5-Y-pyrimidine (formule XVIII) gevormd door afsplitsing van de carbethoxygroep uit 2-(l-carbethoxypiperazine-4-yl)-4-methylthio-5-Y-pyrimidine volgens formule VI, waarbij 5 2-/4-/3-/2- (4-f luorf enyl) -1,3-dioxolaan-2-yl/propyl/-l- piperazinyi7-4-methylthio7-5-Y-pyrimidine (formule XXII) wordt verkregen; (c) het behandelen van de verbinding volgens formule XXII als gevormd in (b) met Raney nikkel indien formule I verbindingen waarin 10 Z * waterstof worden gewenst, waarbij 2-/4-/3-/2-(4-fluor- f enyl) -1,3-dioxolaan-2-yl7propyl7’-l-piperazinyl7-5-Y-pyrimi-dine, formule ld (dat gelijk is aan formule XXI, waarin X = een groep volgens formule 5' van het formuleblad is en Z alkoxy is); 15 (d) het hydrolyseren van een cyclische ketaalgroep van formule ld of formule I'd uit (c) in een zuur medium waarbij hetzij de carboxylverbinding volgens formule Ia of volgens formule I'a wordt verkregen en (e) het laten reageren van formule Ia of formule I'a uit (d) 20 met natriumboorhydride indien de secundaire carbinol- produkten volgens formule Ib of formule I'b worden gewenst, of het laten reageren van formule Ia of formule I'a met een geschikt Grignard reagens, indien de tertiaire carbinol-produkten volgens formule Ic en I’c worden gewenst, 25 waardoor aldus genoemde verbinding volgens formule XXI wordt gevormd. 85 00 6 28