SE460196B - (-)-1beta-etyl-1alfa-hydroximetyl-1,2,3,4,6,7,12,12balfa-oktahydroindolo/2,3-a/kinolizin, foerfarande foer dess framstaellning och farmaceutiska beredningar innehaallande densamma - Google Patents

Description

. 460 196 hydroindolo[I,3-ëjkinolizin-derivat med formeln (IIb) (IIb) vari R1 pen, eventuellt substituerad arylkarbonyl eller aralkylkarb- är väte, alkylkarbonyl med 1 - 6 kolatomer i alkylgrup- onyl med 1 - 6 kolatomer i alkylgruppen, uppspjälkning och eventuellt underkastar ett erhållet nytt optiskt aktivt (-)-15-etyl-1-acyloximetyl-1,2,3,4,6,7,12,- 1Zbq-oktahydroindolqjï,3-37-kinolizin-derivat med formeln (III) (III) vari R2 är alkylkarbonyl med 1 - 6 kolatomer i alkylgruppen, even- tuellt substituerad aryl- eller aralkylkarbonyl med 1 - 6 kol- 460 196 atomer i alkylgruppen, hydrolys och om så önskas behandlar den erhållna nya (-)-1b- -etyl-1dkhydroximetyl-1,2,3,4,6,7,T2,12bq-oktahydroindol- [2,3-aykinolizinen med formeln (I) med dess syra. 1 som en alkylgrupp repre- I ovan angivna formler kan R och R2 sentera en rakkedjig eller grenad alkyl med 1 - 6 kolatomer, exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobut- yl, tert.-butyl, n-pentyl, isopentyl etc.. Som arylgrupp kan R1 och R2 representera en mono- eller polycyklisk (separat eller kondenserad) aromatisk,kolvätegrupp, såsom exempelvis en fenyl-, difenyl- eller naftylgrupp etc.. Uttrycket "ar- alkyl“ används för att beteckna varje kombination av ovan iden- tifierade aryl- och alkylgrupper.

Föreningen med formeln (I) uppvisar en utomordentlig farma- ceutisk aktivitet, isynnerhet kardiovaskulär, speciellt peri- fer kärlutvidgande och antihypoxisk aktivitet.

I den ungerska patentskriften 170 495 (brittiska patentskrif- ten 1 499 546) avslöjas 1,1-disubstituerade oktahydroindolo- [2,3-ajkinoliziner, som i 1-ställning bland annat kan uppbä- ra substituenter, som är identiska m.d de som är närvarande i föreningen enligt uppfinningen. I dessa föreningar har emel- lertid konfigurationen av substituenterna i 1-positionen och av 12b-vätet ej angivits; ehuru i beskrivning och patentkrav de optiskt aktiva föreningarna och uppspjälkningsprocessen även avslöjas i allmänna drag är de specifikt avslöjade för- eningarna utan undantag racemiska.

De kända racemiska föreningarna uppvisar kärlutvidgande egen- skpaer och denna aktivitet kan observeras både i den perife- ra och i den cerebrala cirkulationen, d.v.s. den kärltuvidgan- de aktiviteten hos nämnda föreningar är ej selektiv. I bjärt kontrast därtill har föreningen enligt uppfinningen en selek- tiv perifer kärlutvidgande aktivitet. En ytterligare skillnad mellan de tidigare kända föreningarna och föreningen enligt - 460 196 uppfinningen är att de förstnämnda icke uppvisar någon anti- hypoxisk aktivitet, medan i fallet med föreningen enligt upp- finningen den perifera kärlutvidgande aktiviteten åtfölis av antihypoxisk aktivitet.

Enligt Helv. Chim. Acta,'§Q, 1801 (1977) framställs racemisk trans-1-etyl-1-hydroximetyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindo- lo¿2,3-¿7kinolizin genom reduktion av en motsvarande racemisk trans-förening, som innehåller en aldehydgrupp i 1-positionen som har erhållits som mellanprodukt vid vincamin-syntes. I artikeln sägs emellertid ingenting om uppspjälkning av den er- hållna föreningen, om motsvarande optiskt aktiva föreningar eller om eventuell farmaceutisk aktivitet som de skulle kun- na uppvisa.

Enligt ett förfarande som beskrivs i Gaz. Chim. Italiana lll, 257 (1981) framställs racemisk trans-1-etyl-1-hydroximetyl- -1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a7kinolizin genom upphettning av 1-etyl-hexahydroindolo[2,3-a7kinoliziniumper- klorat och en vattenlösning av formaldehyd i acetonitril och i närvaro av diisopropyletylamin. Denna artikel avser också en racemisk förening. Det finns icke något avslöjande om mot- svarande optiskt aktiva derivat, uppspjälkning av den fram- ställda föreningen eller någon farmaceutisk aktivitet hos nämnda förening eller dess derivat.

Vi har överraskande funnit att den optiskt aktiva föreningen trans-(-)-1ß-etyl-1d:hydroximetyl-1,2,3,4,6,7,1Z12bXrokta- hydroindolo[?,3-a]-kinolizin med formeln (I), som ej speci- fikt avslöjas inom teknikens ståndpunkt och aldrig har fram- ställts tidigare, har en utmärkt selektiv perifer kärlut~ vidgande aktivitet, i motsats till respektive racemiska för- ening, som uppvisar en icke-selektiv allmän kärlutvidgande aktivitet. En ytterligare väsentlig skillnad är att den op- tiskt aktiva föreningen enligt uppfinningen utövar sin selek- tiva perifera kärlutvidgande aktivitet i mycket låga doser (exempelvis en intravenös dos av 0,03 mg/kg), medan motsvaran- de racemiska förening är aktiv i doser som är ca. två stor- 460 196 leksordningar högre (exempelvis en dos om 1 mglkg intravenöst).

Ytterligare en ovändad fördel med föreningen enligt uppfinning- en är dess extra antihypoxiska aktivitet, som i kombination med den selektiva perifera kärlutvidgande aktiviteten erbju- der nya möjligheter inom terapin. Motsvarande racemiska för- ening har icke alls någon antihypoxisk aktivitet.“ (IIa) och (IIb), som används som utgângsmaterial vid förfarandet enligt upp- De racemiska föreningarna med f0rm1@IDä finningen, framställs medelst den process som avslöjas i den ungerska patentskriften 170 495 (den brittiska patentskrif- ten 1 499 546).

Uppspjälkningen av föreningarna med formlerna (IIa) och (IIb) kan utföras på i och för sig känt sätt. Enligt en föredragen utföringsform utförs exempelvis uppspjälkningen med en op- tisktaktiv syra, företrädesvis D-vinsyra, dibensoyl-D-vinsy- ra, kamfersulfonsyra etc.

Uppspjälkningen utförs i allmänhet i ett på lämpligt sätt ut- valt inert organiskt lösningsmedel, såsom en alifatisk keton, exempelvis aceton, en alifatisk alkohol eller i en vattenhaltig blandning av dylika lösningsmedel.

Det syraadditionssalt som bildas med den optiskt aktiva sy- ran separeras i respektive diastereomera saltpar och, om så önskas, från saltet av den vänstervridande trans-föreningen med formeln (III) frigörs respektive bas. Frigöringen av ba- sen utförs företrädesvis genom upplösning eller suspendering av saltet i vatten eller i en blandning av vatten och ett med vatten icke blandbart organiskt lösningsmedel, såsom ett eventuellt halogenerat alifatiskt eller aromatiskt kolväte, linjär eller cyklisk eter, exempelvis diklormetan, kloroform, eter, toluen etc; alkalisering av den erhållna lösningen el- ler suspensionen med en oorganisk bas, såsom ett alkalimetall- karbonat, exempelvis kalium- eller natriumkarbonat, ammoniak etc; och, om så önskas, extraktion av den vänstervridande -46Û196y trans-basen med formeln (III)_med något av ovannämnda, med vatten icke blandbara organiska lösningsmedel. Den vänster- vridande trans-basen med formeln (III) kan exempelvis isole- ras ur sin lösning i det med vatten icke blandbara organiska = 4) lösningsmedlet genom indunstning. Om så önskas renas den nya råtransföreningen med formeln (III) vidare genom omkristalli- sation ur ett lämpligt lösningsmedel, såsom en alifatisk alko- hol med 1 - 6 kolatomer, exempelvis metanol.

Hydrolysen av de vänstervridande trans-föreningarna med for- meln (III) utförs företrädesvis i ett alkaliskt medium. Lämp- liga baser innefattar alkalimetallalkoholater, exempelvis natriumetylat etc. Hydrolysen utförs företrädesvis i ett inert organiskt lösningsmedel, i synnerhet i en alifatisk alkohol med 1 - 6 kolatomer, exempelvis metanol. Alternativt kan hydrolysen utföras med en oorganisk bas i ett vattenhal- tigt/alkoholhaltigt medium. Hydrolystemperaturen ligger i all- mänhet mellan 60°C och TOOOC och företrädesvis kokas reak- tionsblandningen i det använda inerta organiska lösningsmed- let. Hydrolysen är fullbordad inom en kort tidsrymd.

Föreningen med formeln (I), som har framställts enligt ovan beskrivna förfarande, kan om så önskas omvandlas till sina syraadditionssalter genom omsättning med en syra enligt i och för sig kända metoder. Dylika syror innefattar bland andra oor- ganiska syror såsom exempelvis vätehalidsyror (exempelvis klorvätesyra och bromvätesyra), svavelsyra, fosforsyra och perhalosyror, exempelvis perklorsyra etc; organiska karboxyl- syror, såsom exempelvis myrsyra, ättiksyra, propionsyra, gly- kolsyra, maleinsyra, hydroximaleinsyra, fumarsyra, bärnstens- syra, vinsyra, askorbinsyra, citronsyra, äppelsyra, salicyl- syra, mjölksyra, kanelsyra, bensoesyra, fenylättiksyra, p- -aminobensoesyra, p-hydroxibensoesyra, p-aminosalicylsyra etc; alkylsulfonsyror, såsom exempelvis metansulfonsyra, etansul- fonsyra etc; cykloalifatiska sulfonsyror, såsom cyklohexylsul- fonsyra, naftylsulfonsyra, sulfanylsyra etc; aminosyror, ex- 1)' empelvis asparaginsyra, glutaminsyra, N-acetylasparaginsyra, N-acetylglutarsyra etc. 46Û'196 Saltbildning kan utföras exempelvis 1 ett inert organiskt lösningsmedel, såsom en aiifatisk alkohol men 1 - 6 kolets- mer, genom att föreningen med formeln (I) upplöses i lös- ningsmedlet och den valda syran eller en lösning därav i sam- ma lösningsmedel sättes till den första lösningen till dess denna blir svagt sur (pH 5 - 6). Därefter utfaller syraaddi- tionssaltet och kan utvinnas ur reaktionsblandningen, exem- pelvis genom filtrering.

Föreningen enligt uppfinningen kan om så önskas underkastas ytterligare rening, exempelvis omkristallisation.

Den kärlutvidgande aktiviteten hos föreningen med formeln (I) testades på anestetiserade hundar. På femoralartären och pâ den inre karotisartären hos djuren placerades elektromagne- tiska flödesmätare (Hellige) och den blodmängd som strömmade i den vaskulära bädden bestämdes i ml/min. Det arteriella medeltrycket bestämdes med hjälp av en Statham tryckreceptor, som var ansluten till en polyetenkanyl, vilken var införd i artären. Pulstalet per minut bestämdes utgående från blod- tryckets pulskomponent med en frekvensmätare. Samtliga uppmät- ta parametrar registrerades kontinuerligt pà en flerkanals- polygraf.

För jämförelseändamàl testades, förutom den nya föreningen en- ligt uppfinningen [föreningen med formeln (ILI, även respek- tive högervridande trans-förening och motsvarande kända ra- cemiska trans-förening.

Den nya vänstervridande trans-föreningen enligt uppfinningen hade icke någon effekt på pulstalet och karotisblodflödet i den tillförda dosen. Samtliga tre föreningar hade en övergå- ende, ringa hypotensiv aktivitet. Reduktionen av blodtrycket var ca. 20 % i fallet med den kända racemiska föreningen, 6 % för (+)-isomeren och 7 - 10 % för (-)-isomeren enligt uppfin- ningen. Det visade sig att den nya vânstervridande trans-för- eningen enligt uppfinningen är exeptionlellt aktiv när det gäller att öka blodtrycket i femoralartären. För iämförelse- -460 196 ändamål testades även det strukturellt olikartade pentoxi- fillinet, som är ett mycket använt perifert kärlvidgande me- del. De erhållna resultaten visas i tabell 1.

Varje förening testades på flera djur. Medelvärden för de in- dividuella svaren beräknades. I tabellerna anges antalet djur (n), medelvärdena för de uppmätta parametrarna och de procentuella förändringarna.

Vid intravenös (i.v.) administrering bestämdes utgângsbasvär- det och den maximala ändringen.

Tabell 1 Effekten av testföreningarna på blodflödet i femoralartären vid intravenös administrering För- Dos n Blodflöde % Aktivitetens ening (mg/kg) (ml/min.) duration (min.) grund- max. värde ändr.

Racemisk 1,0 5 60 146,6 +144 15,6 0,03 2 60 75 +25 1 (+) 1,0 4 42,5 54,5 +28 3,7 0,03 2 62 62 0 0 (-) 0,01 6 40,2 63 +51 2,3 o,o3 7 42,3 99,6 ¿13s 9,6 Pentoxí- fillin 2,0 5 49,6 60,6 +22 1,5 Resultaten i tabell 1 visar att den perifera kärlutvidgande aktiviteten hos den nya trans-(-)-stereoisomeren enligt upp- finningen är överlägsen aktiviteten hos pentoxifillin. Vidare framgår av jämförelsen med respektive racemiska förening och (+)-isomeren att (-)-stereoisomeren enligt upfifinningen ovän- tat är ett ca 100 gånger mera potent perifert kärlutvidgande medel än respektive (+)-stereoisomer och ca. 30 gånger aktivare än motsvarande racemiska förening. i! lb 460 196 Ehuru i extrema fall det kan hända att en av tvâ möjliga stereoisomerer i huvudsak har samma aktivitet som motsvaran- de racemiska förening och följaktligen den andra isomeren är totalt ineffektiv, d.v.s. endast en av de två stereoisome- rerna är ansvarig för aktiviteten, är icke detta fallet vid föreliggande uppfinning. Våra provningar har lett till det helt oväntade resultatet att den perifera kärlutvidgande ak- vititeten hos den vänstervridande trans-stereoisomeren en- ligt uppfinningen är ca. 30 gånger högre än för motsvarande racemiska förening.

Pâ basis av de i tabell 1 visade resultaten är det vidare an- märkningsvärt att, ehuru bâde den kända racemiska trans-för- eningen och den nya högervridande trans-föreningen är effekti- vast i en dos av 1,0 mg/kg. Den effektivaste dosen av den nya vänstervridande trans-föreningen enligt uppfinningen är endast 0,03 mg/kg. Enligt de data som avslöjas i tabellen var motsvarande högervridande trans-stereoisomer helt ineffektiv och den kända racemiska trans-föreningen visade sig vara ca. 6 gånger mindre potent än (-)-föreningen enligt uppfinningen vid administrering i denna lilla (0,03 mg/kg) dos. Vidare va- rade denna lâga aktivitet hos den racemiska föreningen endast 1 minut, medan durationen av aktiviteten hos (-)-trans-fören- ingen enligt uppfinningen är ca. 10 gånger längre, d.v.s. ca. minuter.

Den antihypoxiska aktiviteten hos den nya vänstervridande trans-föreningen enligt uppfinningen testades på vakna möss i normobar hypoxi..Fem möss av hankön placerades i en treli- ters glascylinder, som kontinuerligt genomspolades med en gas- blandning bestående av 96 % kväve och 4 % syre. Den tid som passerade från det att djuren infördes i glascylindern och till dess de avled uppmättes för varje djur under en maximal period av 15 minuter. De djur som levde vid den dubbla genom- snittliga tiden för död hos de obehandlade djuren (6,2 minu- ter), d.v.s. vilka levde 12,4 minuter efter igångsättandet av försöket, ansågs vara skyddade. Referensmaterial administre- rades till tjugo djur vardera intraperitonealt i en dos av 50 -460 196 mg/kg kroppsvikt 30.minuter innan djuren infördes i glascy- lindern, medan dosen av (-)-trans-isomeren med formeln (I) enligt uppfinningen var 25 mg/kg. Medelvärdena beräknades för den tid som förflöt till dess djuren dog och den procen- tuella skillnaden relaterad till den medelkontrolltid som erhölls med de obehandlade djuren beräknades och betecknades som överlevnadstid (se tabell 2). Antalet skyddade djur, d.v.s. antalet djur som fortfarande levde 12,4 minuter efter det att de hade införts i det hypoxiska mediet, den viktigas- te parametern som är karakteristisk för aktiviteten, anges även i tabellen.

Den antihypoxiska aktiviteten hos den nya vänstervridande trans-föreningen enligt uppfinningen jämfördes a ena sidan med aktiviteten hos respektive racemiska trans-förening och motsvarande högervridande trans-stereoisomer och â andra si- dan utfördes jämförande studier med andra racemiska trans- -föreningar, som avslöjas i den brittiska patentskriften 1499 546. Syftet med sistnämnda jämförelseförsök var att fast- ställa huruvida det även för de övriga, strukturellt närbe- släktade föreningarna gäller att den vänstervridande trans-iso- meren har en avsevärt högre och kvalitativt olikartad aktivi- tet jämfört med motsvarande högervridande respektive racemis- ka trans-förening. Resultaten av detta test visas även i ta- bell 2.

Tabell 2 Effekten av testföreningarna pâ överlevnadstiden och skydd av möss i hypoxiskt medium Förening Ändr. av medelöver- levnadstiden i rel. till kontrollgrup- pen (%) Procentuell an- del skyddade djur (%) känt (I) -1-nyar0xi- metylderivat Zbrit. pat.skr. 1 499*546, i formeln (II) är R1 vätq7 nytt (+)-1-hydroxi- metylderivat +25 +15 460 196 TT Tabell 2 (fortsättning) Ändr. av medelöver- Procentuell an- levnadstiden i rel. del skyddade till kontrollgrup- djur Förening Pen.(%) (%) nytt (~)-1-hydroxi- metylderiyat [ior- mel (IL7 +75 70 känt (i)-1-acetoxi- metylderivat [britt patentskr.1 499 546; i formeln (II) är 1 R metyl] +4 5 nytt (+)-T-acetoxi- metylderivat +3 0 nytt (~)-1-acet0xi- metylderivat [for- mel (III), R2 är metyl] +31 10 känt (i)-1~propion- yloximetylderivat [Britt.patentskr. 1 492 546; i formeln (II) är R1 etylï -11 0 nytt (+)~1-propion- yløximetylderivat +38 20 nytt (-)-1-propion- yloximetylderivat ¿ïorme1 (III), R2 är ety{7 -6 O *Uttrycket “ formel (II)“ används för att beteckna en 1:1- -blandning av föreningarna med formlerna (IIa) och (IIb) * Dos 25 mg/kg.

De i tabell 2 angivna resultaten visar att den nya (-)-trans- -stereoisomeren enligt uppfinningen har en signifikant antihypoxisk aktivitet, d.v.s förbättrar väsentligt hypoxi- toleransen hos kroppsvävnaderna och organ även i små doser.

Motsvarande (+)-trans-isomer och respektive racemiska trans- -förening är praktiskt taget i avsaknad av denna aktivitet.

Den antihypoxiska aktiviteten är mycket fördelaktig med avse- ende på den terapeutiska indikationen, eftersom vid sjukdomar âtföljda av vasokonstriktion blodtillförseln till vävnaderna -460 196 12 och organen väsentligt reduceras, varvid hypoxi inträder, vilket resulterar i vävnadsnekros. Därför är ur terapeutisk synpunkt kombinationen av den kärlutvidgande effekten och en ökning av cellresistensen mot hypoxi mycket gynnsam.

De kända racemiska och högervridande trans-föreningarna har icke någon antihY?%xisk aktivitet ens i högre doser. Den tio- procentiga skyddsfrekvensen är nämligen icke statistiskt sig- nifikant, eftersom de obehandlade djuren kan visa sig vara skyddade i ungefär samma frekvens.

Vidare framgår att av de testeade strukturellt närbesläktade föreningarna endast den nya vänstervridande trans-isomeren en- ligt uppfinningen uppvisar denna signifikanta och nya aktivi- tet jämfört med motsvarande racemiska och högervridande trans- -föreningar. Varken de racemiska trans-1-acetoximetyl- eller -1-propionyloximetylderivat som avslöjas i den brittiska pa- tentskriften 1 499 546 eller respektive nya optiskt aktiva vänstervridande föreningar med formeln (III), som erhålls ge- nom uppspjälkning av de förra föreningarna, eller motsvarande högervridande föreningar har någon signifikant antihypoxisk aktivitet.

Den nya vänstervridande trans-föreningen med formeln (I) kan med fördel användas inom terapin, framförallt vid behandling av sjukdomar åtföljda av vasokonstriktion. Den förväntade te- rapeutiska dosen är 0,01 - 1,0 mg/kg kroppsvikt vid parenteral administrering och 0,5 - 5, 0 mg/kg kroppsvikt vid oral ad- ministrering.

Den nya föreningen med formeln (I) och dess fysiologiskt god- tagbara salter kan beredas för terapeutiska ändamål. Uppfin- ningen avser därför även farmaceutiska beredningar, vilka som aktiv beståndsdel innefattar föreningen med formeln (I) eller ett fysiologiskt godtagbart syraadditionssalt därav, tillsam- mans med farmaceutiska bärare och/eller excipienter. Man kan använda bärare, som vanligen används i detta ändamål och är lämpliga för parenteral administrering liksom andra tillsatsme- H 460 196 T3 del. Som bärare kan man använda fasta eller flytande förening- ar, exempelvis vatten, gelatin, laktos, stärkelse, pektin, magnesiumstearat, stearinsyra, talk, vegetabiliska oljor sä- som jordnötsolja, olivolja,etc. Föreningarna kan beredas som konventionella farmaceutiska beredningar, exempelvis i fast form (runda eller kantiga piller, dragëer, kapslar, exempelvis hårda gelatinkapslar) eller flytande form (injicerbara olje- haltiga eller vattenhaltiga lösningar eller suspensioner).

Mängden fast bärare kan varieras inom vida gränser men lig- ger företrädesvis mellan 2S mg och 1 g. Kompositionerna inne- håller eventuellt även konventionella farmaceutiska tillsats- medel, såsom konserveringsmedel, vätmedel, salter för inställ- ning av det osmotiska trycket, buffertämnen, smak- och arom- substanser. Beredningarna enligt uppfinningen innehåller even- tuellt föreningen med formeln (I) tillsammans med andra kän- da aktiva beståndsdelar. Enhetsdosen har valts beroende på administreringssättet. De farmaceutiska beredningarna fram- ställs medelst konventionell teknik innefattattande siktning, blandning, granulering, pressning eller upplösning av de ak- tiva beståndsdelarna. De erhållna beredningarna underkastas därefter ytterligare konventionell behandling, såsom sterili- sering.

Uppfinningen åskâdliggöres närmare medelst följande icke-be- gränsande utföringsexempel.

Exempel 1 (+)-1ß-acetyloximetyl-1%-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12bB~oktahydro- 1nao10[z',3-_¿7-kin01izin och v)-w-acetyioximetyi-15-ety1- -1,2,3,4,6,7,12,12b&-oktahydroindolo[2,3-ajkinolizin En lösning av 1,1319 g (7,54 mmol) D-vinsyra i 25 ml absolut aceton sätts till en varm lösning av 1,3619 g (7,54 mmol) (1)- -1-acetyloximetyl-1-etyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo- [2,3-a7kinolizin (brittiska patentskriften 1 499 546) i 25 ml absolut aceton. Blandningen får stå 24 - 28 timmar vid rums- temperatur. De utfällda kristallerna avfiltreras och efter -460 196 T4 tvättning med minsta möjliga mängd aceton erhålls 2,00 g av motsvarande tartrat. Saltet upplöses i 50 ml destillerat vat- ten och lösningen inställs på pH 8 med en 5%-ig vattenlös- ning av natriumkarbonat under kylning med isvatten. Den alka- liska lösningen extraheras med 3 x 20 ml diklormetan. Den kombinerade organiska lösningen torkas över vattenfritt mag- nesiumsulfat och indunstas därefter i vakuum. Den resterande oljan kristalliseras ur metanol. 1,20 g (97,4 %) av den i rubriken angivna högervrídande föreningen erhålls som kris- tallin substans. smä1tpunkt= 122 - 123°c. ¿ë Indunstning av moderluten från uppspjälkningen i vakuum ger 1,65g av ett fast skum. Genom att i huvudsak följan ovan be- skrivna förfarande och kristallisera produkten ur metanol er- hålls 1,00 g (81,2 %) av den i rubriken angivna vänstervridan- de-föreningen. sma1tpunkt= 122 - 123°c.

¿E<_7D = -37,5° (C = 1, aikiormetany.

Exempel 2 (+)-1X-etyl-1ß-hydroximetyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-oktahydro- indolo[2,3-a7kinolizin och (-)-15-etyl-1&rhydroximetyl- -1,2,3,4,6,7,12,12bfi-oktahydroindolo[É,3-gykinozilin a) 1,95 g (s,97 mmol) (+)-1B-acety1oximety1-xx-etyi-1,2,3,4,- 6,7,12,1Zbb-oktahydroindolozï,3-a7kinolizin, som har fram- ställts i enlighet med exempel 1, upplöstes i 100 ml varm etanol och efter tillsats av 0,05 g (0,92 mmol) natriummet- ylat âterloppskokas blandningen 30 minuter. Reaktionsbland- ningen får svalna till rumstemperatur och hälls därefter på 460 196 300 ml destillerat vatten och de utfällda.vita kristallerna avfiltreras och tvättas med kallt vatten. 1,65 g (97,6 %) av den i rubriken angivna högervridande för- eningen erhålls som en vit kristallin substans. smä1tpunkt= 220 - 221°c.

¿E<_]D = +11o,4° (C = 1, aimetyiformamia) b) Genom att i huvudsak följa det under punkt a) beskrivna förfarandet men utgå från (-)-kx-acetyloximetyl-1B-etyl- -1,2,3,4,6,7,12,12bq:oktahydroindol[2,3-ajkinolizin, som har framställts i enlighet med exempel 1, erhålls 1,60 g (94,2 %) av den i rubriken angivna vänstervridande föreningen som kris- tallin substans. smä1tpunkt= 220 - 221°c. ¿a(;7D = -1os,o° (C = 1, aimetyiformamid).

Vätebromiden av den i rubriken angivna vänstervridande fören- ingen framställs utgående från en tiofaldig volym av varm ace- ton med en 48%-ig vattenlösning av vätebromid. smä1tpunkt= zso - 2s2°c.

Smältpunkt efter kristallisation ur metanol: 285 - 287OC.

Claims (10)

460 196 10 15 20 25 30 35 T NT

1. (-)-lß-etyl-hmfhydroximetyl-1,2,3,4,6,7,12,l2ba«oktahydro- indolo[2,3-a]kínolizin med formeln (I) 'lm H H (I) \\\ ao -cuf 62": och syraaddítíonssalter därav.

2. Farmaceutisk beredning med perifer kärlutvidgande aktivi- tet, k ä n n e t e c k n a d därav, att den som aktiv beståndsdel innehåller en effektiv mängd av en förening med formeln (I) H o* ren-eng* czus eller ett fysiologískt godtagbart syraadditíonssalt därav, tillsammans med farmaceutiska bärare och/eller excípienter.

3. Farmaceutisk beredning enligt krav 2 för parenteral administrering, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller den aktiva bestàndsdelen i døsenheter av 0,01 - 1,0 mg/kg kroppsvikt. 10 15 20 25 30 35 Ü 460 196

4. Farmaceutisk beredning enligt krav 2 för oral administre- ring, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller den aktiva bestàndsdelen i dosenheter om 0,5 - 5,0 mg/kg kroppsvikt.

5. Farmaceutisk komposition med antihypoxisk aktivitet, k ä n n e t e c k n a d därav, att den som aktiv be- stàndsdel innehåller en effektiv mängd av en förening med formeln (I) <1) H uu- “w CH? C2"s eller ett fysiologiskt godtagbart syraadditionssalt därav, tillsammans med farmaceutiska bärare och/eller excipienter.

6. Farmaceutisk beredning enligt krav S för parenteral ad- ministrering, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller den aktiva beståndsdelen i doseringsenheter av 0,01 - 1,0 mg/kg kroppsvikt.

7. Farmaceutisk beredning enligt krav 5 för oral administre- ring, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller den aktiva bestàndsdelen i doseringsenheter om 0,5 - 5,0 mg/kg kroppsvikt.

8. Förfarande för framställning av Optiskt aktiv trans- -(-)-1ß-etyl-Lx-hydroximetyl-l,2,3,4,6,7,12,12bu:okta- hydroindolo[2,3-a]-kinolizin med formeln (I) ' 460 196 /Y 5 |{ 3 \\\\\ (I) yo-cuf Cans 10 och syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man underkastar en 1:1-blandning av ett lmretyl- -lß-acyloximetyl-l,2,3,4,6,7,l2,l2bß-oktahydroindolo[2,3-a]- kinolízin-derivat med formeln (IIa) 15 (Ira) 20 och ett lß-etyl-hk-acyloximetyl-1,2,3,4,6,7,12,l2bm;okta- 25 hydroindolo[2,3-a}kínolizín-derivat med formeln (IIb) 30 (xrb) 35 vari R1 är väte, alkylkarbonyl med l - 6 kolatomer i alkylgruppen, eventuellt substítuerad arylkarbonyl eller aralkylkarbonyl med 1 - 6 kolatomer i alkylgruppen, gr, _. nam.. .a .q _ - ~. ugn-h pn-s-:p-aw-f-fi ß- ,.....-.l___ _ 10 15 20 25 460 196 »ff uppspjëlkning och eventuellt underkastar ett nytt optískt aktivt¿(-)-1ß-etyl-Læfacyloximetyl-1,2,3,4,6,7,12,l2bq;okta- hydroíndolo[2,3-a]-kinozilín-derivat med formeln (III) (111) H R2-0-cHï“ CZH5 vari R2 är alkylkarbonyl med 1 - 6 kolatomer i alkylgruppen, eventuellt substituerad aryl eller aralkylkarbonyl med 1 - 6 kolatomer i alkïlgruppen, hydrolys och, om så önskas, behandlar den erhållna nya föreningen (-)-1ß-etyl-ldçhydroximetyl-1,2,3,4,6,7,12,l2bæ; -oktahydroíndolo[1,2-a]kinolizin med en syra.

9. Förfarande enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a t därav, att man utför uppspjälkningen med U-vinsyra.

10. Förfarande enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a t därav, att man utför hydrolysen under alkalíska betingelser.