SE447730B - Morfolinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska preparat innehallande sadana foreningar till anvendning som antimykotika - Google Patents

Description

447 730 a) omsätter en halogenid med formeln vari R har ovan angiven betydelse och Y betecknar klor, brom eller jod, med en förening med formeln ål I CIH3 HN lll ° '_ CH3 eller b) reducerar en förening med formeln IV (IH3 vari R har ovan angiven betydelse och en av de båda streckade linjerna utgör en ytterligare bindning, eller c) omsätter en förening med den allmänna formeln Q/Vxá CH3 447 73ÜMhW.

J - 3 .. _. _.1 _- med en förening, som avger en karboniumjon med den allmänna formeln vari R har ovan angiven betydelse, eller d) omsätter en förening med formeln VII CHO vari R har ovan angiven betydelse, under hydrerande betingelser med en förening med formeln III, eller för framställning av en N-oxid behandlar en förening med formeln I med väteperoxid el- ler persyror, eller, för framställning av ett salt överför en bas med formeln I med en syra på i och för sig känt sätt i ett salt.

Enligt förfarandevariant a) omsättes en halogenid med formeln II med en amin med formeln III, lämpligen i ett inert lösnings- medel, exempelvis i en eter såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller dioxan eller i dimetylsulfoxid, företrädesvis i en högre kokande alkohol såsom etylenglykol eller glycerin, i närvaro av en bas såsom exempelvis trietylamin eller ett överskott av en amin med formeln III. Blandningen bringas företrädesvis till reaktion i ett temperaturområde mellan 50 och l50°C. Sär- skilt föredragna är som lösningsmedel etylenglykol och en tem- peratur av lOO - llO°C.

Enligt förfarandevariant b) reduceras en förening med formeln IV.

När som utgångsmaterial för formeln IV en förening användes vari dubbelbindningen befinner sig-i a-ställning till morfolin- resten kan reduktionen ske katalytiskt eller med myrsyra.

Som katalysatorer lämpar sig speciellt ädelmetallkatalysatorer såsom exempelvis platina, palladium - eventuellt på kol samt 447 730 :i 4 Raneynickel. Företrädesvis användes palladium på kol. För den katalytiska reduktionen lämpade lösningsmedel är kolväten såsom bensen, toluen eller xylen, samt alkoholer såsom metanol eller etanol. Toluen föredrages. Som reaktionstemperaturer väljes fö- reträdesvis ett intervall mellan O och 50°C, företrädesvis rums- temperatur. Reduktionen av enaminen med myrsyra genomföres företrädesvis i frånvaro av ett lösningsmedel, till enaminen tilldroppas vid en temperatur av 0 - lO0°C, företrädesvis 50 - 70°C myrsyra, om så erfordras under kylning.

'Vid användning av ett utgångsmaterial med formeln IV, vari; F dubbelbindningen befinner sig i Q-ställning till fenylresten kan reduktionen ske katalytiskt. Som katalysatorer användes härvid företrädesvis platina eller palladium, varvid som lös- ningsmedel vatten eller alkohol användes. För att undvika en- möjlig hydrogenolys sättes till reaktionsblandningen åtminstone en ekvivalent syra, företrädesvis saltsyra.

Alkyleringen av föreningen med den allmänna formeln V enligt förfarandevariant c) sker i frånvaro av en lämpad mängd av en Friedel-Crafts-katalysator. Som katalysator passar de kända Friedel-Crafts-katalysatorerna såsom t.ex. aluminiumklorid, järnklorid, zinkklorid, bortrifluorid, tennklorid, fluorväte, svavelsyra och fosforsyra. För ändamålet enligt föreliggande uppfinning lämpar sig svavelsyra särskilt. I Användningen av ett inert organiskt lösningsmedel är inte tvingande men föredrages dock. Som inerta lösningsmedel lämpar sig speciellt alkaner såsom hexan, cyklohexan, klorerade kol- väten såsom kloroform, etylendiklorid och metylenklorid varvid metylenklorid särskilt föredrages. Alkyleringsreaktionens tem- peratur är inte kritisk men ligger dock i regel mellan 0 och 5000, företrädesvis mellan 18 qch 2090, Företrädesvis och speciellt vid användning av svavelsyra extra- heras efter avslutad reaktion den erhållna produkten i saltform med ett inert organiskt lösningsmedel såsom exempelvis metylen- klorid. Om så önskas kan den fria aminen erhållas med en lämpaå .z-fl-IL-:ä-v. ~ 447 730 bas såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, soda, pottaska eller kalciumhydroxid.

Föredragna föreningar, som avger karboniumjonen med den allmän- na formeln VI är motsvarande tert. alkoholer såsom 2-metyl-2- butanol eller tert. klorid såsom 2-klor-2-metylbutan.

Omsättningen av den substituerade kánelaldehyden med formeln VII med cis-2,6-dimetylmorfolin med formeln III sker under hydrerande betingelser, exempelvis med användning av en palla- ä __' diumkatalysator t.ex. i metanol.

För framställning av N-oxiden av föreningen med formeln I be- handlas en förening med formeln I med väteperoxid eller en persyra. Som lösningsmedel tjänar när väteperoxid användes som oxidationsmedel alkoholer såsom metanol, etanol eller iso- propanol varvid den senare föredrages. Föredragna reaktionstem- peraturer ligger mellan O och 50°C, särskilt föredrages 40°C.

Som persyror kan exempelvis perättiksyra, perbensoesyra, meta- klorperbensoesyra eller peradipinsyra användas. Som lösnings- medel för persyrorna tjänar företrädesvis halogenerade kolvä- ten såsom metylenklorid, kloroform eller etylenklorid. Som re- aktionstemperaturer lämpar sig samma som ovan beskrivits för reaktionen med väteperoxid.

Föreningarna med formeln I bildar salter med oorganiska och organiska syror. Som salter för föreningarna med formeln I ifrâgakommer speciellt salter med fysiologiskt fördragbara syror. Hit hör företrädesvis halogenvätesyror, såsom t.ex. klorvätesyra coh bromvätesyra, dessutom fosforsyra, salpeter- syra, samt mono- och bifunktionella karboxylsyror och hydro- xikarboxylsyror såsom t.ex. ättiksyra, maleinsyra, bärnstens- syra, fumarsyra, vinsyra, cintronsyra, salicylsyra, sorbinsyra och mjölksyra och slutligen sulfonsyror såsom l,5-naftalin-di- sulfonsyra. Framställningen av sådana salter sker på i och för sig känt sätt.

Utgângsmaterialen med formeln II och VI är kända föreningar. »---- -... . .-.... -- » -»--, . -.._-,..,...-.....--~--_....;.-...v.q.wv-.-. v..“-..._.«..--»wq.~v~n-vvu-vuun~ 447 730 Utgångsmaterialen III och IV är kända som cis/trans-blandningar.

Cis-utgângsmaterialen III och IV kan erhållas analogt med för- farandena för framställning av cis/trans-hlandningarna.

Utgångsmaterialen med formeln IV, vari dubbelbindningen befin-. ner sig i afställning till morfolinresten kan exempelvis erhâl-' las genom omsättning av en motsvarande substituerad fenyl-2- metylpropionaldehyd med cis-2,6-dimetylmorfolin. Hydreringen av den så erhållna föreningen med formeln IV sker lämpligen in situ. _ 3 , Utgångsmaterialen med formeln IV, vari dubbelbindningen befin- ner sig i arställning till fenylresten kan ekempelvis erhållas genom omsättning av en halogenid, motsvarande formeln II, vil- ken dock i.arställning till fenylresten har en dubbelbindning, med cis-2,6~dimetylmorfolin.

Föreningarna med den allmänna formeln V kan framställas genom att man blandar och katalytiskt hydrerar en förening med den allmänna formeln CH3 / VI ll cHo med en förening med den allmänna formeln III.

Som lösningsmedel användes företrädesvis ett organiskt lös- ningsmedel t.ex. en alkohol såsom metanol. Temperaturen är ginte kritisk men ligger i regel mellan O och 50°C.

Vid den katalytiska hydreringen användes de sedvanliga hydre- ringskatalysatorerna såsom t.ex. platina, Raney-nickel eller palladium varvid 5 % palladium på kol särskilt föredrages.

Föreningarna enligt uppfinningen innehåller i den propylenked- ja som förbinder morfolinresten med den p-substituerade fenyl- resten en asymmetrisk C-atom och kan därför uppträda i form av ._ . .. -_._... -_.-_.-..__..-..._...._...-..~.. --"- ~'- f* 447 730- .- * 7 ___-_” racemat och i form av de optiska antipoderna. De senare kan--~ även erhållas ur de bildade racematen genom spjälkning med optiskt aktiva syror, t.ex. med (+)-kamfersyra, (+)-kamfer-lO- sulfonsyra, 0,0'-dibensoylvinsyra (L- eller D-form), L(+)-vin- syra, D(-)-vinsyra, L(+)-glutaminsyra-4-sulfonat, L(-)-âppel- _ syra eller D(+)-äppelsyra. Denna spjälkning kan ske enligt sed- vanliga spjälkningsmetoder. .

Föreningarna enligt uppfinningen besitter fungicid effekt och kan därför användas för bekämpning av fungi inom lantbruket_el- ler inom trädgârdsnäringen. Föreningarna enligt uppfinningen; d lämpar sig speciellt för bekämpning av äkta mjöldaggsvampar såsom exempelvis Erysiphe graminis (spannmålsmjöldaqq), Erysiphe cichoracearum (gurkmjöldagg), Podosphaera leucotricha (äppel- mjöldagg). Sphaerotheca pannosa (rosenmjöldagg), Oidium tuckeri' (vinmjöldagg); rostsjukdomar såsom exempelvis sådana av släktet Puccinia, Uromyces och Hemileia speciellt Puccinia graminis (spannmålsvartrost), Puccinia coronata (havrekronrost), Puccinia sorghi (majsrost), Puccinia striiformia (gulrost på vete), Puccinia recondita (brunrost på spannmål), Uromyces fabae och appendiculatus (krypbönrost) samt mot Hemileia vastatrix (kafferost) och Phragmidium mucronatum (rosenrost).

Dessutom har dessa föreningar även effekt mot följande fytopato- gena svampar: ' Ustilago avenae (flygbrand), Venturia inaequalis (äppelskorv), Cercospora arachidicola (jordnöt-bladfläck-sjukdom), Ophiobolus graminis (spannmålsfotsjukdom), Septoria nodorum (vetebrun- fläckighet) eller Marssonina rosae (rosenfläcksjuka). Enskilda substanser ur denna föreningsklass besitter utpräglade bieffek- ter mot olika arter av följande släkter: Rhizoctonia, Tilletia, Helminthosporium samt även delvis mot Peronospora, Coniophora, Lenzites, Corticium, Thielaviopsis och Fusarium.

Dessutom verkar föreningarna med formeln I även mot fytopatoge- na bakterier såsom exempelvis Xanthomonas vesicatoria, Xantho- monas oryzae och.andra -xantomonader samt även mot olika arter l 447 730 ' 8 av Erwinia, t.ex. Erwinia tracheiphila.

Framförallt lämpar sig emellertid de aktiva föreningarna enligt uppfinningen på grund av den fungistatiska och fungicida effek- ten för bekämpning av infektioner, som framkallas med svampar och jäster, exempelvis Genera Candida, trikofyter eller histo- plasma. De är speciellt verksama mot kandidaarter såsom Candi- da albicans och lämpar sig företrädesvis för lokal terapi av ytliga infektioner på huden och slemhinnorna, speciellt i geni- talomrâdet, exempelvis Vaginitis, speciellt förorsakat genom Candida. Val utav applikationsform är den lokala, så att dånš aktiva substansen kan koma till användning som terapeutiskt aktiva preparat i form av salvor, stolpiller, supposítoria, ovula och andra lämpade_former.

Framställningen av de farmaèeutiska preparaten kan ske på i och för sig känt sätt genom att den aktiva substansen blandas med sedvanliga organiska eller oorganiska inerta bärarmaterial och/eller hjälpsubstanser såsom vatten, gelatin, mjölksocker, stärkelse, magnesiumstearat, talk, växtoljor, polyalkylengly- kol, vaselin, konserverings-, stabiliserings-, vät- eller emul- germedel, salter för att förändra det osmotiska trycket eller buffertsubstanser.

Doseringar sker enligt individuella fordringar, dock utgör en applikation av l till 2 tabletter dagligen, innehâllande_S9 - 100 mg aktiv substans under några dagar en föredragen dosering.

Salvan innehåller lämpligen 0,3 - 5 %, företrädesvis 0,5 - 2 %, särskilt 0,5 - l % aktiv substans. Nedanstående försöksrapport och de i tabellerna angivna resultaten ger likaså fackmannen nödvändig information för doseringen av den aktiva substansen.

Föreningarna enligt uppfinningen provas beträffande effekten mot Candida albicans i det i Path. Microbiol. volym 23: (1960) sid. 62 - 68 beskrivna Vaginal-Candidiasistestet på råtta var- vid följande resultat erhölls: ^'.~~t-*~.'-t"'.:'<flr1u-.~.-:'~ m. - 447 730 Förening koncentration i % vid vilken en ”ED 50" effekt inträdde cis-4-[3-(p-tert.amy1- fenyl)-2-metylfenyl]- 0,01 2,6-dimetylmorfolin cis-4-/3~[P'(u,drdime- tylbensyl)-fenyl]-2- 0,01 metylpropyl/-2,6-di- metylmorfolin _. - 'L I DE-OS 27 52 096 beskrives bl.a. de båda föreningarna 4-|3- (p-tert.amyl-fenyl)-2-metyl-propylI-2,6-dimetyl-morfolin och 4-I3-Ip-(NAN-dimetyl-bensyl)-fenylI-2-metyl-propyll-2,6-dimetyl- morfolin. De enligt denna patentskrift erhållna föreningarna utgör cis/trans-blandningar, under det att föreningarna enligt föreliggande ansökan utgör cis-föreningar.

Föreliggande cis-föreningar, dvs. föreningarna med formeln I och deras syraadditionssalter och N-oxider, har en antimykotisk effekt, som är överraskande mycket högre än den antimykotiska effekten hos de genom DE-OS 27 52 096 kända cis/trans-bland- ningarna. Exempelvis fastställdes genom jämförande försök att cis/trans-blandningarna i vaginal-candidiasis-test på råttor (Path. Microbiol. 23: 62-68 (1960)) är verksamma (ED 50) mot Candida albicans vid en koncentration av 0,1 S, under det att ovanstående tabell visar att cis-föreningarna med formeln I är verksamma (ED 50) redan vid en koncentration av 0,01 %.

Uppfinningen åskâdliggöres närmare medelst följande exempel vari temperaturen avser celsiusgrader.

Exemgel 1 230 gram 3-(p-tert.-amylfenyl)-2-metylpropionaldehyd och 137 gram cis-2,6-dimetylmorfolin upphettades vid återflöde i 1000 ml toluen i en vattenavskiljare under kvävebegasning 16 _timmar tills vattenavspjälkningen avslutats. Vid rumstempera- 447 730 10 tur tillsättes under kvävebegasning 17,5 gram 5 procentigt pal- ladium på kol och därefter hydreras reaktionsblandningen till avslutad väteupptagning, katalyeatorn avfiltreras och toluenen avdunstas i vakuum. Genom destillation av återstoden erhålles ren cis-4-[3-(p-tert.-amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetylmor- fann med kokpunkt 12o°/o,1 Torr.

Exemgel 2 På till exempel l analogt sätt erhåller man genom omsättning av 3-[p-(u,a-flimetylbensyl)-fenyl]-2-metylpropionaldehyd och cis-2,6-dimetylmorfolin och hydrering cis-4-/3-[p-(a,a-dimetyl- bensyl)-fenyl]-2-metylpropyl/-2,6-dimetylmorfolinen med enlkok- punkt av 1620/0,04 Torr.

Exemgel 3 Till 1223 gram cis-4-(2,metyl-3-fenylpropyl),2,6-dimetylmorfo- lin i 4 liter metylenklorid droppas vid -5° inom 45 minuter 4941 gram koncentrerad svavelsyra och därefter inom 60 minuter S20 gram 2-metyl-2-butanol. Reaktionslösningen försättes under iskylning med vatten och vattenfasen extraheras flera gångerul med metylenklorid. De organiska extrakten tvättas med natrinm: hydroxid och därefter med vatten, torkas, indunstas och den oljiga cis-4-[3-(p-tert.-amylfenyl)-2-metylpropyll-2,6-dimetyl- morfolinen destilleras i vakuum. kokpunkt l20°/0,1 Torr. 5 Den härvid som utgângsprodukt använda cis-4-(2-metyl-3-fenyl- propyl)-2,6-dimetylmorfolinen kan erhållas på följande sätt: ' 1000 gram armetylkanelaldehyd, 10 liter metanol och 789 gram Ä cis-2,6-dimetylmorfolin försättes under kvävgasatmosfär med 50 gram 5 procentigt palladium pâ kol. Därefter hydreras under vattenavkylning vid 30° reaktionsblandningen till avslutad f väteupptagning, katalvsatorn avfiltreras, metanolen avdestille- ras under förminskat tryck och därefter destilleras den råa 3 cis-4-(2-metyl-3-fenylpropyl)-2,6-dimetylmorfolinen. Den 99 2 procentigt rena produkten kokar vid 1090/0,055 Torr.

'M 2dimetylbensyl)-fenyl]-2-metylpropylbromid och omröres 48 timmar 447 730 ll Exemgel 4 20,0 gram p-(a,ordimetylbensyl)-a'-metylkanelaldehyd och 9,6 gram cis-2,6-dimetylmorfolin försättes 1 60 ml metanol under argonbegasning med l gram 5 procentigt palladium på kol och hydreras därefter till avslutad väteupptagning. Den från kata- lysatorn befriade reaktionslösningen indunstas under förminskat tryck, kromatograferas med kloroform på aluminiumoxid (aktivi- tetssteg II) och destilleras därefter i högvakuum. Man erhåller cis-4-/3-[P-(a,a-dimetylbensyl)-fenyl-2-metylpropyl/-2,6-dime- tylmorfolin med en kokpunkt av l62°/0,04 Torr. _ - _: _., Exemgel 5 Analogt med uppgifterna i exempel 4 erhåller man utgående från p-(tert.-amylfenyl)-a'-metylkanelaldehyd och cis-2,6-dimetyl- morfolin, cis-4-[3-(p-tert.-amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dime- tylmorfolinen.

Exemgel 6 Till en lösning av 22,7 gram 2,6-cis-dimetylmorfolin i 70 ml etylenglykol tilldroppas vid l25° långsamt 44,3 gram 3-(p-tert.- amylfenyl)-2-metylpropylbromid och omröres 48 timmar vid denna temperatur. Efter avkylning försättes blandningen med 2n salt-f syra och neutraldelen extraheras med eter. Därefter ställes den saltsura lösningen alkaliskt med Sn natriumhydroxidlösning, _ extraheras med eter, eterextraktet tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas. Genom destillation erhålles ren cis-4-[3-(p-tert.amy1feny1)-2-metylpropyll-2,6-dimetylmorfa- lin, kokpunkt 1200/0,1 Torr.

Exemgel 7 Till en lösning av 22,7 gram 2,6-cis-dimetylmorfolin i 80 ml etylenglykol tilldroppas vid l25Q långsamt 51,8 gram 3-[p-(a,a vid denna temperatur. Upparbetningen sker analogt med exempel 5 Genom destillation erhålles ren cis-4-/3-[p-(a,c-dimetylbensylß- fenyl]-2-metylpropyl/-2,6-dimetylmorfiolin, kokpunkt l62°/0,04 Torr. 447 730 12 _- Exempel 8 266 gram cis-4-[3-(p-tert.-amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dime- tylmorfolin löses 1 500 ml absolut etanol och vid rumstempera- tur tilldroppas S00 ml av en 28 procentig klorväte-etanollös- ning. Den homogena lösningen indunstas på rotationsindunstare till torrhet och återstoden omkristalliseras ur 100 ml vatten.

Kristallisatet tvättas med vatten och torkas i vakuumtorkskåp vid 550; Man erhåller hydrokloriden av cis-4-[3-(p-tert.-amyl- fenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetylmorfolin som vita lätt hygro- skopiska kristaller med smältpunkt 204 - 2060. _ _ flt: Exempel 9 Till 21 gram cis-4-[3-(p-tert.-amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6- dimetylmorfolin tilldroppas under aceton-torriskylningen en lösning av 60 ml 30 precentig väteperoxid i 60 ml ättiksyraan- hydrid så att reaktionstemperaturen inte överskrider 500 och därefter lämnas blandningen att vidarereagera 16 timmar vid rumstemperatur. Satsen provas med tunnskiktskromatografi (hexan- eter 1:1). För förstöring av överskottet peroxid avkyles reak- tionsblandningen till -lO° och försättes med 200 ml 40 nrocen~ tig kaliumhydroxid. Efter 20 timmars efterrörning spädes bland: ningen med 500 ml vatten och extraheras uttömmande med kloroform.

De förenade kloroformextrakten neutraltvättas, torkas och in- å dunstas. Genom omkristallisation av återstoden ur 100 ml pentan erhålles ren cis-4-[3-(p-tert.-amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6- dimetylmorfolin-4-oxid.

Följande exempel beskriver framställningen av farmaceutiska prë- parat: 9 Exempel 10 i 5 Man framställer på sedvanligt sätt vaginaltabletter av följande I sammansättning: 447 730 , - 13 cis-4-[3-(p-tert.-amy1fenyl)- 2-metylpropyl]-2,6-dimetyl- morfolin 50 mg sek. kalciumfosfat 2H20 400 mg direkt pressbár stärkelse sTA-Rxlsoo 261 mg mjölksocker (spraytorkat) 100 mg polyvinylpyrrolidon 25 mg citronsyra 5 mg magnesiumstearat 6 mg 847 mg Exempel ll Man framställer en salva av följande sammansättning: cis-4-/3-[p-(n,ardimetylbensyl)- fenyl]-2-metylpropyl/-2,6-dime- tylmorfolin 0,7 q cetylalkohol 3,6 g ullfett 9,0 9 vaselin, vit 79,3 g paraffinoija 7,4 g 100,0 g Man framställer en kräm av följande sammansättning: cis-4-[3-(ä-tert.-amylfenyl)-2- metylpropy ]-2,6-dimetylmorfolin 0,7 gram polyoxietylenstearat 3,3 gram stearylalkohol 8,0 gram tjockflytande paraffinolja 10,0 gram vaselin, vit 10,0 gram karboxivinylpolymer CARBOPOL 934 Ph 0,3 gram Na0H, ren 0,07 gran avsaltat vatten ad 100¿0 gram »il

Claims (10)

447f7zo M PATENTKRAV

1. l. Föreningar med den allmänna formeln R cH3 Ha H G 3 CH3 CH3 vari R betecknar etyl eller fenyl, och salter samt N-oxider av dessa föreningar.

2. cis-4-I3-(p-tert.-Amyl-fenyl)-2-metyl-propylI-2,6- dimetyl-morfolin och dess salter samt dess N-oxid som förening enligt patentkravet 1.

3. cis-4-/3-Ip-(d}«rDimetyl-bensyl)-fenyl|-2-metyl- propyl/-2,6-dimetyl-morfolin ochfdess salter samt dess N-oxid som förening enligt patentkravet 1.

4. Föreningar enligt något av patentkraven l - 3 till användning som antimykotika.

5. Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln R cH3 CHa H36 C H3 9- 447 730 vari R betecknar etyl eller fenyl, och av salter och N-oxider därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man a) omsätter en halogenid med formeln R CH3 g H30 cH3 || 9 ä .'- vari R har ovan angiven betydelse och Y betecknar klor, brom eller jod, med en förening med formeln CH3 HN IH CH3 eller b) reducerar en förening med formeln IV CH3 vari R har ovan angiven betydelse och en av de båda streckade linjerna utgör en ytterligare bindning, eller c) omsätter en förening med den allmänna formeln _ ae, 447 730 CH3 CH3 CH3 ' med en förening, som avger en karboniumjon med den allmänna formeln ål R\g-CH vi HSC/ 3 vari R har ovan angiven betydelse eller d) omsätter en förening med formeln F* CHs C H3 c H3 VII / cHo vari R har ovan angiven betydelse, under hydrerande beting- elser med en förening med formeln III, eller att man för fram- ställning av en N-oxid behandlar en förening med formeln I med väteperoxid eller nersyror, eller att man för framställning av ett salt på i och för sig känt sätt överför en bas med formeln I med en syra i ett salt.

6. Förfarande enligt patentkravet 5, k ä n n e t e c k - n a t därav, att man katalytískt eller med myrsyra reducerar en förening med formeln IV, vari dubbelbindningen befinner sig i Nrställning till morfolinresten.

7. Förfarande enligt patentkravet 5, k ä n n e t e c k - n a t därav, att man katalytiskt reducerar en förening med formeln IV, vari dubbelbindningen befinner sig i Nrställning till fenylresten. IYà 447 730 u

8. Förfarande enligt patentkravet 5, 6 eller 7, k a n - n e t e c k n a t därav, att man uppspjälkar ett erhållet racemat i de optiska antipoderna.

9. Farmaceutiska preparat, innehållande åtminstone en av de i patentkraven 1 - 3 omnämnda föreningarna och icke toxiska, inerta bärarmaterial, till användning som antimyko- tika för bekämpning av infektioner framkallade av patogena svampar eller jästarter.

10. Farmaceutiska preparat enligt patentkravet 9 till användning för bekämpning av Candida albicans.