SE443561B - Forfarande for framstellning av pyranokinolinderivat med terapeutisk verkan - Google Patents

Description

7805105-9 någon av de nedan angivna metoderna. (a) De föreningar med formeln I, där E betecknar -COOH, kan framställas genom selektiv hydrolys eller oxidation av en förening med den allmänna formeln: E58. lo B68.

I (II) R a N D Y | E88. där Rg par ovan angivna betydelse, där R5a, R6a, R7a och R8a har samma betydelser som RS, R6, R7 och R8 ovan förutom att ett angränsande par av symbolerna R5a, Róa, R7a och R8a kan beteckna en kedja med formeln: -COCH=C(Dl)0-, och där den ena av symbolerna D och Dl eller båda dessa symboler betecknar en grupp som kan hydrolyseras eller oxideras till en grupp -COOH, medan den andra av symbolerna D och Dl kan beteckna en grupp -COOH. (b) De föreningar med formeln I, där E betecknar -COOH, kan även framställas genom ringslutning av en förening med någon av nedanstående formler III och IV: Rsb Rób HOOC I (III) R b \N lcooH 7 | B81» ag R5b COOH Rób - | (rv) R7b ï COOH R8b Rg eller en ester av någon av dessa föreningar, där Hg har ovan angivna betydelse, och där Ršb, Rób, R7b och gsb har samma be_ 7805105-9 tydelse som H5, H6, R? och R8 ovan förutom att ett angränsande par av symbolerna R5b, Rób, R7b och R8b kan beteckna paret -H och -O-C(COOH)=CH-COOH. (c) De föreningar med formeln I, där E betecknar -COOH, kan även framställas genom ringslutning av en förening med for- meln: R B50 0 6C \\\ I I COOH (V) R c // 7 I B80 Rg eller en ester därav, där Rg har ovan angivna betydelse, där R5c, R6c, R7c och R8c har samma betydelse som R5, R6, R? och R8 för- utom att ett angränsande par av symbolerna R5c, Róc, R7c och B80 istället för att bilda en kedja -COCH=C(COOH)-O- betecknar något av följande par av grupper: (i) -COCHQCO-COR" eller -COCH=C(COOH)-NLlL2, eller ett lämpligt derivat därav; och -OM eller en halogenatom; (ii) -H och -O-C(COR")=CH-COR"; där R" betecknar -OM eller en grupp som kan hydrolyseras därtill, där Ll och L2, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, aryl eller alkyl eller tillsammans bildar en mättad eller omättad alkylenkedja, och där M betecknar väte eller en alkalimetall, varefter om så erfordras gruppen -COR" hydrolyseras till en grupp -COOM. (d) Omvandling av en förening med formeln: (VI) eller en ester därav, till en motsvarande förening med formeln I. I formeln VI har Rg och E de ovan angivna betydelserna, Rsd, Röd, R7d och Red har samma betydelser som R5, H6, R7 och R8 ovan förutom att ett angränsande par av symbolerna R5d, Röd, R d och R8d kan beteckna en kedja -C(R9RlO)=CE-0-, där symboler- 7 na R9 och B10 i minst ett av dessa par av grupper tillsammans 7805105-9 bildar =S eller tillsammans bildar en kedja -S(CH2)nS-, där n betecknar 2 eller 3, medan det andra paret av symbolerna R9 och Rlo kan beteckna =O. (e) Grupperna A och B avlägsnas selektivt från en förening med formeln: R e (VII) R8e lig eller en ester därav. I formeln VII har Rg och E de ovan angivna betydelserna, R5e, Róe, R7e och R8e har samma betydelser som RS, R6, H7 och R8 ovan förutom att ett angränsande par av symbol- A erna R5e, R6e, R7e och R8e kan beteckna en kedja -COCHA-CBE-O-, varvid 1 minst ett av paren av symbolerna A och B både A och B betecknar väte eller en av symbolerna Å och B betecknar väte och den andra betecknar halogen eller hydroxi, medan det andra paret av symbolerna A och B kan bilda en dubbelbindning. (f) De föreningar med formeln I, där E betecknar -coon, kan även framställas genom ringslutning av en förening med formeln: (VIII) eller en ester därav, där Rg har ovan angivna betydelse, där Rsf, Róf, R7f och R8f har samma betydelser som R5, H6, R7 och R8 ovan förutom att ett angränsande par av symbolerna Rsf, Róf, R7f och R8f istället för att bilda en kedja -COCH=C(COOH)-O- betecknar följande par av grupper: -COCH(SORlO)-CH(OH)-COOR" och -OM, där R" och M har de ovan angivna betydelserna och H10 betecknar en alkylgrupp innehållande l-10 kolatomer. (g) De föreningar med formeln I, där E petecknar en 5-tetra- zolylgrupp, kan framställas genom att en motsvarande förening med formeln I, där E betecknar -CN, omsättes med en azid i ett lös- 78051 Û5-9 ningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna. (n) De föreningar med formeln I, där E betecknar en (N-tetrazol-5-yl)karboxamidogrupp, kan framställas genom att 5-aminotetrazol omsättes med en motsvarande förening med formeln I, där E betecknar -COOH, eller en syrahalid, en ester eller en blandad anhydrid därav.

I samtliga ovanstående fall nydrolyseras eventuellt en fram- ställd ester av en förening med formeln I och/eller omvandlas eventuellt en framställd förening med formeln I till ett farma- ceutiskt godtagbart derivat därav.

I ovanstående metod (a) kan symbolen D t.ex. beteckna en estergrupp, en syrahalidgrupp, en amidgrupp eller en nitrilgrupp, som kan hydrolyseras till en grupp -COOH. Hydrolysen kan genom- föras enligt konventionella metoder, t.ex. under svagt basiska betingelser med användning av t.ex. natriumkarbonat, natriumhyd- roxid eller natriumbikarbonat. Hydrolysen kan även genomföras under sura betingelser, t.ex. med användning av en blandning av vattenhaltig dioxan och saltsyra eller med användning av väte- bromid i ättiksyra. Hydrolysen kan genomföras vid en temperatur mellan 25 och l20°C, varvid temperaturen beror pà vilka förening- ar som användes. Alternativt kan symbolen D beteckna en alkyl- grupp, t.ex. en lågalkylgrupp såsom metyl, en hydroximetylgrupp, en aralkenylgrupp, t.ex. styryl, en acylgrupp, t.ex. en lágalka- noylgrupp såsom acetyl, eller en formylgrupp. Härvid genomföres oxidation under betingelser som icke modifierar molekylen i sådan utsträckning, att utbytet av den önskade produkten blir oekonomiskt. En alkyl- eller 'nydroximetylgrupp kan t.ex. oxide- ras med selendioxid, t.ex. under àterflödeskokning i vattennalt- ig dioxan, eller oxideras med kromsyra, t.ex. under áterflödes- kokning i en vattenlösning av ättiksyra. Aralkenylgrupper kan oxideras med t.ex. neutralt eller alkaliskt kaliumpermanganat i vattenhaltig etanol, och acylgrupper kan oxideras med t.ex. krom- syra eller en vattenlösning av hypoklorit, såsom natriumhypoklo- rit. En formylgrupp kan oxideras med t.ex. kromsyra eller sil- veroxid.

I metod (b) kan ringslutningen genomföras genom att förening- en med formeln III eller IV 1~handlas med ett ringslutningsmedel, t.ex. ett dehydratiseringsmedßl såsom klorsulfonsyra, svavelsyra eller polyfosforsyra. Reaktionen genomföres företrädesvis under 7805105-9 vattenfria betingelser, och den kan genomföras vid en temperatur mellan 25 een 15o°c, företrädesvis mellan 75 een 15o°c. Man nar funnit, att maleinsyraderivatet med ßrmeln IV isomeriseras till motsvarande fumarsyraderivat med formeln III när polyfosforsyra användes för ringslutning av dessa föreningar till en förening med formeln I. Härigenom möjliggöres ett tillfredsställande ut- byte av föreningen med formeln I utgående från en vid första pà- seendet otillfredsställande blandning av föreningarna med form- lerna III och IV. Föreningarna med formeln III kan även ringslut- as genom behandling vid förhöjd temperatur, t.ex. mellan 200 och 250°C, eventuellt i närvaro av ett högkokande lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, t.ex. difenyleter.

När i metod (c) (i) en av grupperna är -OM, kan ringslut- ningen genomföras genom upphettning eller under basiska eller neutrala betingelser. Man föredrager emellertid att genomföra ringslutningen i närvaro av en syra, t.ex. saltsyra, och i ett lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, t.ex. etanol. Reaktionen kan genomföras vid en temperatur mellan 20 och l50°C. Gruppen -COR" är företrädesvis en estergrupp, varvid R" kan vara en lågalkoxigrupp. När en av grupperna är -C0CH=C(C00H)-NLlL2, kan derivatet av gruppen -COOH vara en grupp -C0NLlL2, där Ll och L2 har de ovan angivna betydelserna. Var och en av symbolerna Ll och L2 betecknar företrädesvis väte, fenyl eller Cl-C6-alkyl, eller symbolerna L1 och L2 bildar tillsammans en 4- eller 5-ledad alkylenkedja, varvid de tillsammans med kväveatomen t.ex. bildar .en piperidinring. När en av grupperna är en halogenatom, kan ringslutningen genomföras i ett lösningsmedel som är inert under reactionsbetingelserna, företrädesvis ett högkokande polärt lös- ningsmedel, såsom pyridin, dimetylformamid eller hexametylfosfor- amid. Reaktionen genomföres företrädesvis med hjälp av en stark bas, t.ex. en alkalimetallhydrid, såsom natriumhydrid. Reaktionen genomföres företrädesvis vid en temperatur mellan 80 och 20000 1 frånvaro av fritt syre, t.ex. i.en inert atmosfär, såsom kväv- gasatmosfär.

Ringslutningen i metod (c) (ii) kan genomföras genom att föreningen med formeln V behandlas med ett ringslutningsmedel, t.ex. ett dehydratiseringsmedel såsom klorsulfonsyra, polyfos- forsyra eller svavelsyra. Rnnktionen genomföres företrädesvis under vattenfria betingelser, och den kan genomföras vid en tem- 7805105-9 peratur mellan 0 och 100°C. Alternativt kan ríngslutningen åstad- kommas genom att de fria karboxigrupperna i föreningen med_forme1n _ V omvandlas till acylhalidgrupper, varefter den resulterande acyl- haliden underkastas en intramolekylär Friedel-Crafts-reaktion.

När symbolerna R9 och Rlo tillsammans bildar en kedja -S-(CH2)n-S- i framställningsalternativ (d), kan omvandlingen innefatta oxidativ hydrolys och genomföras i ett vattenhaltigt polärt organiskt lösningsmedel, t.ex. vattenhaltig etanol, ace- ton eller tetrahydrofuran. Den oxidativa hydrolysen kan genom- föras i närvaro av ett oxidationsmedel, t.ex. kvicksilver(II)- klorid, en N-halosuccinimid såsom N-brom- eller N-klorsuocinimid, en persyra såsom perjodsyra, eller p-toluensulfonkloramid eller ett salt därav. När man använder kvicksilver(II)klorid, kan reak- tionen genomföras i närvaro av en bas, t.ex. kvicksilver(II)oxid, kadmiumkarbonat eller kalciumkarbonat. N-halosuccinimider kan an- vändas ensamma eller i närvaro av ett silversalt, t.ex. silver- perklorat eller silvernitrat. Reaktionen kan lämpligen genomföras vid en temperatur mellan 15 och lOO°C.

När symbolerna R9 och H10 tillsammans bildar =S, kan omvand- lingen innefatta (oxidativ) hydrolys och genomföras i närvaro av en tungmetallförening såsom katalysator, t.ex. en förening av någon av metallerna i grupperna Ib, IIb och IIIb i grundämnenas periodiska system. Såsom exempel på lämpliga metallföreningar kan man nämna kvicksilver-, tallium- och silverföreningar, såsom kvicksilver(II)acetat eller -klorid, tallium(III)trifluoracetat eller silveroxid. Reaktionen kan genomföras i närvaro av vatten och ett organiskt lösningsmedelssystem, såsom aceton/ättiksyra, alkanoler, tetrahydrofuran-metanol eller tetrahydrofuran. Alter- nativt kan reaktionen genomföras genom alkylering och efterfölj- ande hydrolys. I dylika fall kan reaktionen genomföras antingen medelst en alkylhalid eller ett alkylsulfonat (t.ex. metyljodid) i ett fuktigt lösningsmedel, såsom aoeton, eller medelst ett alkylfluorsulfonat och vatten i svaveldioxid, eller medelst ett trialkyloxoniumfluoroborat och därefter en vattenlösning av nat- riumhydroxid.

När både A och B betecknar väteatomer i framställningsalter- nativ (e), är förfarandet en dehydrering, som kan genomföras genom oxidation med ett svagt oxidationsmedel, t.ex. selendioxid, palladiumsvart, kloranil, blytetraacetat eller~trifenylmetylper- 7805105-9 klorat. Alternativt kan dehydreringen av en förening med for- meln VII, där både A och B betecknar väte, genomföras indirekt genom halogenering och efterföljande dehydrohalogenering. Före- ningen med formeln VII kan t.ex. behandlas med N-bromsuccinimid eller pyridiniumbromid-perbromid till bildning av en förening med formeln VII, där A betecknar halogen (brom) och B betecknar väte, varefter denna förening dehydrobromeras. När en av symboler- na A och B betecknar hydroxi, genomföres dehydratisering, som kan katalyseras medelst en syra, t.ex. svavelsyra eller oxalsyra; en bas, t.ex. kaliumhydroxid; ett salt, t.ex. kaliumvätesulfat; eller N-bromsuçcinimid. Beaktionen kan genomföras i ett lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, t.ex. ett halogenerat kolväte, xylen eller isättika. Reaktionen kan genomföras vid för- höjd temperatur, tex. vid en temperatur mellan ao och 15o°c. 'I Ringslutningen i framställningsalternativ (f) kan genomföras i ett lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, t.ex. dietyleter eller bensen. Om så önskas kan reaktionen även genomföras i närvaro av en Lewis-syra, t.ex. bortrifluorid. Reak- tionen genomföres företrädesvis vid en temperatur mellan 10 och 120°C i närvaro av en organisk bas, t.ex. piperidin.

Lämpliga inerta lösningsmedel för framställningsalternativ (g) är lösningsmedel vari båda reaktionskomponenterna är lösliga, såsom N,N-dimetylformamid. Såsom exempel på andra användbara lös- ningsmedel kan man nämna dimetylsulfoxid, tetrahydrofuran, di- etylglykol och etylmetylglykol. Reaktionen genomföres företrädes- vis vid en temperatur mellan 2O och l30°C under en tid av mellan 1 och 20 timmar. Den vid reaktionen använda aziden är företrädes- vis ammoniumazid eller en alkalimetallazid, t.ex. natrium- eller litiumazid, men man kan även använda andra azider, såsom aluminiumazid eller azider av kvävehaltiga baser, t.ex. mono-, di-, tri- och tetra-metylammoniumazider, anilinium-, morfolinium- och piperidiniumazider. När man använder en annan azid än en alkalimetallazid, kan aziden framställas i reaktionsblandningen genom dubbel sönderdelning. Reaktionen kan eventuellt genomfö- ras i närvaro av en elektronacceptor, t.ex. aluminiumklorid, brotrifluorid, etylsulfonsyra eller bensensulfonsyra. Såsom ett alternativ till de ovan angivna reaktionsbetingelserna kan reaktionen genomföras med hjälp av väteazid i ett lämpligt lös- ningsmedel vid en temperatur mellan 2O och l50°C och vid ett tryck 7805105-9 över atmosfärstrycket. När man använder en annan azid än väte- azid, t.ex. natriumazid, utgöres reaktionsprodukten av motsva- rande tetrazolsalt. Detta salt kan lätt omvandlas till den fria syran genom behandling med en stark syra, t.ex. klorvätesyra.

I framställningsalternativ (h) är anhydriden företrädesvis en blandad anhydrid av en typ som vid reaktion med 5-aminotetra- zol spjälkas preferentiellt under bildning av den önskade kromon- karboxamidotetrazolen såsom huvudprodukt. Såsom exenpel på lämp- liga syror, från vilka den blandade anhydriden kan härröra, kan man nämna sulfonsyror, t.ex. bensensulfonsyra, steriskt hindrade karboxylsyror, t.ex. pivalinsyra, isovalerinsyra, dietylättiksyra eller difenylättiksyra, och alkoximyrsyror, t.ex. lågalkoximyr- syror såsom etoxi- eller isobutoximyrsyra. När man använder en syrahalid, kan denna lämpligen vara en syraklorid. Reaktionen genomföres företrädesvis under vattenfria.betingelser i ett lös- ningsmedel som icke reagerar med vare sig 5-aminotetrazolen eller den blandade anhydriden eller syrahaliden, t.ex. pyridin eller dimetylformamid. När reaktionen genomföres i ett icke-basiskt lösningsmedel, t.ex. dimetylformamid, bör emellertid även en lämp- lig mängd av en syraacceptor vara närvarande, t.ex. trietylamin.

Reaktionen genomföres företrädesvis vid en temperatur mellan -l5°C och +20°C. När en ester användes, föredrages en làgalkoxiester, och reaktionen genomföres företrädesvis i ett lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, t.ex. isättika, vid en temperatur mellan 100 och l50°C. När man såsom utgångsmaterial använder en förening med formeln I, där E betecknar -COOH, kan reaktionen genomföras genom att föreningen med formeln I och 5-aminotetrazolen upphettas i ett lösningsmedel som är inert un- der reaktionsbetingelserna, t.ex. dimetylacetamid, vid en tempe- ratur mellan 100 och 20000. Alternativt kan reaktionen genomfö- ras i närvaro av ett kondensationsmedel, t.ex. N,N$karbonyldiimi- dazol eller dicyklohexylkarbodiimid, i ett aprotiskt lösningsmed- el, t.ex. dimetylformamid, vid en temperatur mellan 10 och 40°C.

De i framställningsalternativ (b) använda utgángsmaterialen kan framställas genom att en förening med formeln: -7805105-9 lo Rsb R b 6 \ (IX) R7b HRg R8b där Rg, R5b, Rób, R7b och R8b har de ovan angivna betydelserna, omsättes med en förening med formeln: Ina-cec -na (X) där Da betecknar en estergrupp. Härvid erhålles en blandning av föreningar med nedanstående formler: H52» 1151» _ Rób a Rób na\ (XI) | /||\ (XII) / R7b q Da R7b I ¶ . Da H8” Hg Rsb ng där Bg, La, Röb, Rób, R7b och Rsb har de ovan angivna betydel- serna.

Föreningarna med formlerna XI och XII kan hydrolyseras till bildning av föreningar med formlerna IV och III. Alternativt kan grupperna Da i föreningarna med formlerna XI och XII omvand- las till andra grupper D genom tillämpning av konventionella metoder, varefter de resulterande föreningarna ringslutes till bildning av en förening med formeln II under samma betingelser som ovan har angivits för metod (b). Såsom ett ytterligare och föredraget alternativ kan föreningarna med formlerna XI och XII ringslutas under samma betingelser som ovan har angivits för met- od (b) till bildning av en förening med formeln II, där D beteck- nar en estergrupp, varefter den resulterande föreningen med for- meln II användes i framställningsalternativ (a) eller gnppen D omvandlas till en annan grupp D, t.ex. en syrahalidgrupp, en amidgrupp eller en nitrilgrupp, genom tillämpning av välkända metoder. 7805105-9 ll Fumaratisomeren med formeln XII (eller motsvarande förening där Da har omvandlats till D) är den enda isomer som kan ringslu- tas till den önskade föreningen med formeln II. Proportionerna av de båda isomererna kan lätt bestämmas med hjälp av NMR-spektroskopi, och man har funnit att det önskade fumarsyraderivatet vanligen föreligger i endast en mindre proportion i den erhållna isomerbland- ningen.

De föreningar med formeln V, där ett angränsande par av symbolerna R5c, R6c, R7c och R8c betecknar paret -COCHÉCOCOR" och -OM eller halogen, kan framställas genom att en förening med f l : OPme n Rsg O E63 \ / (XIII) \ coon R7g// N RBS LE eller en ester därav, där Bg har ovan angivna betydelse, och där Ršg, Róg, R7g och R8g har samma betydelse som H5, R6, R? och H8 förutom att ett angränsande par av symbolerna Rsg, Rög, R7g och R8g istället för att bilda en kedja -COCH=CH(COOH)-O- betecknar paret -COCH5 och -OM eller halogen, där M har ovan angivna betydelse, omsättes med en förening med formeln: R'CZ-CZR" (XIV) där R" har ovan angivna betydelse, där R' är en lämplig avspjälk- bar grupp, t.ex. en alkoxigrupp, en halogenatom, en aminogrupp, en alkylaminogrupp, en substituerad aminogrupp (t.ex. en aryl- sulfonylaminogrupp) eller en substitucrad alkylaminogrupp, som kan reagera med karbanjonen i gruppen -COCH3 i föreningen med formeln XIII, och där var och en av symbolerna Z betecknar en karbonylsyreatom eller där en av symbolerna Z betecknar 2 halo- genatomer och den andra betecknar en karbonylsyreatom, varefter den resulterande föreningen eventuellt hydrolyseras till en före- ning med formeln V. De föredragna föreningarna med formeln XIV är dialkyloxalater, t.ex. dietyloxalat. De föreningar med for- meln V, vilka innehåller en rzupp -C0CH=C(COOH)NL1L2 eller ett derivat därav, kan framställas i ett eller flera steg utgående 7805105-9 12 från kända föreningar genom tillämpning av välkända metoder.

Föreningarna med formeln II kan framställas på ovan beskri- vet sätt eller enligt en metod analog med metod (c) (1).

Alternativt kan föreningarna med formeln II, t.ex. om de utgöres av syrahalider, amider eller nitriler, framställas ut- gående från föreningar med formeln I genom tillämpning av konven- tionella metoder. En ester av föreningen med formeln I kan t.ex. omsättas med ammoniak till bildning av motsvarande amid, vilken därefter dehydratiseras till bildning av nitrilen.

De föreningar med formeln V, vilka innehåller paret -H och -O-C(COR")=CH-COR", kan framställas genom att en förening med formeln: R h O (XV) RE eller en ester därav,<fiü:Fg har ovan angivnalmfiydelse och Ráh,I%h, Rniochlnp har sanna betydelse som.R5, R , R7 och R8 förutom att ett angränsande par av symbolerna R5h, Róh, R7h och R8h istället för att bilda en kedja -COCH=C(COOH)-O- betecknar paret -H och -OH, omsättes med ett dialkylaoetylendikarboxylat pâ konventionellt sätt, varefter reaktionsprodukten eventuellt hydrolyseras.

Föreningarna med formeln VIII kan framställas genom att en förening med formeln: R?i 0 B61 I COOH (XVI) R 1 N 1 _ L al g eller en ester därav, där Bg har ovan angivna betydelse, och där . R , B51, R6i, R7i och H81 har samma betydelser som 5 R6, R7 och R8 förutom att ett angränsande par av symbolerna R i, B61, R i och n8i istället för att bilda en kedja -cocH=c(cooH)-o- betecknar paret -OH och -C00-alkyl, onzättes med en metylalkylsulfoxidan- Jon, t.ex. anjonen av dimetylsulfoxid, varefter den resulterande 7805105-9 13 o-hydroxi-2-alkylsulfinylföreningen omsättes med glyoxalsyra eller en ester därav. - De föreningar med formeln I, där E betecknar -CN, kan fram- ställas genom dehydratisering av motsvarande pyranokinolinon- amid med användning av t.ex. fosforoxiklorid såsom dehydratise- ringsmedel. Reaktionen genomföres företrädesvis med användning av minst en mol dehydratiseringsmedel per mol pyranokinolinon- amid. Om dehydratiseringsmedlet reagerar med någon av grupperna R5, R6, R7 och H8, t.ex. med en substituent innehållande en grupp -OH, bör man använda tillräckligt med dehydratiseringsmed- el för att såväl huvudreaktionen som bireaktionen skall äga rum.

Reaktionen kan eventuellt genomföras i närvaro av ett syrabindan- de medel, t.ex. trietylamin. Reaktionen kan genomföras i närvaro av ett lösningsmedel, t.ex. N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, pyridin, bensen eller hexametylfosforamid, eller ett överskott av dehydratiseringsmedlet kan användas såsom reaktionsmedium. Reak- tionen kan genomföras vid en temperatur mellan 0 och 20000, var- vid reaktionstemperaturen beror på vilket dehydratiseringsmedel som användes. När man använder fosforoxiklorid, föredrages en tem- peratur mellan O och lOO°C.

Kromonamidutgångsmaterialen kan framställas genom att en motsvarande pyranokinolinonester omsättes med ammoniak enligt vanliga metoder för framställning av amider utgående från est- rar. Man kan t.ex. använda en alkanol såsom lösningsmedel och arbeta vid en temperatur mellan O och 120°C.

Föreningarna med formlcrna VI, VII, IX, XIII, XIV, XV och XVI är antingen kända föreningar eller kan framställas utgåen- de från kända föreningar genom tillämpning av välkända metoder.

Vid de ovan beskrivna förfarandena kan man erhålla en före- ning med formeln I eller ett derivat därav. Inom ramen för upp- finningen kan man även behandla ett framställt derivat för fri- görande av den fria föreningen med formeln I, eller ett derivat kan omvandlas till ett annat derivat.

Föreningarna med formeln I och de olika mellanprodukterna kan isoleras ur reaktionsblandningarna enligt konventionella metoder.

De farmaceutiskt godtag ara derivaten av föreningarna med formeln I innefattar farmacoutiskt godtagbara salter samt, när n 7805105-9 14 E betecknar en grupp -COOH, estrar och amider av 2-karboxylsyra- gruppen.

Såsom exempel på lämpliga salter kan man nämna ammonium- salter, alkalimetallsalter (t.ex. natrium-, kalium- och litium- salter), salter med alkaliska Jordartsmetaller (t.ex. kalcium- och magnesiumsalter), salter med lämpliga organiska baser, t.ex. salter med hydroxylamin, med làgalkylaminer såsom metylamin eller etylamin, med substituerade lågalkylaminer, t.ex. hydroxisubsti- tuerade alkylaminer såsom tris(hydroximetyl)metylamin, eller med enkla monocykliska kväveheterocykliska föreningar, t.ex. piperi- din eller morfolin. Såsom exempel på lämpliga estrar kan man nämna lågalkylestrar, t.ex. etylestern, estrar härrörande från alkoholer innehållande basiska grupper, t.ex. di-lågalkylamino- substituerade alkanoler, såsom ß-(dietylamino)etylestern, acyl- oxialkylestrar, t.ex. en làgacyloxi-lâgalkylester såsom pivaloyl- oximetylestern, eller en bis-ester härrörande från en di-hydroxi- förening, t.ex. en di-(hydroxi-lågalkyl)eter, såsom bis-2-oxapro- pan-1,3-diylestern. Man kan även använda farmaceutiskt godtagbara syraadditicnssalter av de basiska estrarna och även av sådana föreningar, där någon av symbolerna R5, R6, H7 och R8 betecknar en grupp -NRlR2, t.ex. hydrokloriden, hydrobromiden, oxalatet, maleatet eller fumaratet. Estrarna kan framställas enligt kon- ventionella metoder, t.ex. förestring eller omestring. Amiderna kan t.ex. vara osubstituerade amíder eller mono- eller di-Cl-C6- -alkylamider, och de kan framställas enligt konventionella meto- der, t.ex. genom att en ester av den motsvarande syran omsättes med ammoniak eller med en lämplig amin.

Föreningarna med formeln I och farmaceutiskt godtagbara derivat därav är användbara på grund av sin farmakologiska ver- kan hos djur. De är användbara framför allt därför att de hämmar frigörandet av och/eller verkan av farmakologiska mediatorer bildade genom kombinationer in vivo av vissa typer av antikroppar och specifika antigener, t.ex. genom kombinationer av reaginiska antikroppar med specifika antigener (se exempel 27 i brittiska patentskriften 1.292.601). De nya föreningarna har även visat sig påverka reflexvägarna hos försöksdjur och människor, särskilt de reflexer som är förbundna med lungfunktionen. Både subjektiva och objektiva förändringar, vilka uppstår hos sensibiliserade människor efter inhalering av specifika antigener, hämmas Sen°m 7805105-9 15 en föregående administrering av de nya föreningarna. De nya föreningarna kan sålunda användas för behandling av reversibel tílltäppning i luftvägarna och/eller för att förhindra sekretion av alltför stora slemmängder. De nya föreningarna kan sålunda användas för behandling av allergisk astma, s.k. inre astma (där ingen känslighet för yttre antigen kan påvisas), bronkit, hosta och sådan tilltäppning i näsa och luftrör som uppstår vid vanlig förkylning. De nya föreningarna kan även användas för behandling av andra sjukdomstillstånd, där reaktioner mellan antigener och antikroppar eller sekretion av slem utgör sjukdomsorsaken eller en bidragande sjukdomsorsak, t.ex. hösnuva; vissa ögonsjukdomar, såsom trakom; livsmedelsallergier, såsom urticaria och atopiskt eksem; och gastrointestinala sjukdomar, t.ex. gastrointestinal allergi, särskilt hos barn, såsom mjölkallergi, eller sårig kolit.

För de ovan angivna användningarna varierar naturligtvis den administrerade dosen beroende på vilken förening som använ- des, på administreringssättet och på den önskade behandlingen.

Tillfredsställande resultat erhålles emellertid vanligen, när föreningarna med formeln I administreras i doser mellan 0,001 och 50 mg per kg kroppsvikt vid det försök som beskrives i*exem- pel 27 i den brittiska patentskriften 1.292.601. Den totala dygnsdosen för människor är vanligen från 0,01 mg till 1000 mg, företrädesvis från 0,01 till 200 mg och allra helst från l mg till 60 mg, varvid denna dos kan administreras i uppdelade do- ser 1-6 gånger per dygn eller i en form med läng utsöndringstid.

Enhetsdoser lämpade för administrering (genom inhalering eller esofagt) innehåller sålunda 0,01-50 mg, företrädesvis 0,01-20 mg och allra helst 0,01-10 mg, av den aktiva föreningen, företrä- desvis i blandning med fasta eller flytande, farmaceutiskt god- tagbara utspädningsmedel, bärare eller adjuvantia.

Föreningarna med formeln I och farmaceutiskt godtagbara derivat därav har den fördelen, att de har en kraftigare och mera långvarig verkan i vissa farmakologiska modeller än förut kända föreningar med liknande struktur. Föreningarna med formeln I och farmaceutiskt godtagbara derivat därav har vidare de för- delarna, att de mera effektiv; påverkar reflexbanorna och hämmar slemsekretionen än förut kän¿n föreningar med liknande stuktur. 7805105-9 16 Om Swflrflßrflfi RQ, R5fR6, R? Och H8 är kolhaltiga grupper, inne- håller dessa grupper upp till 8 kolatomer, företrädesvis upp till 4 KOMWHGP- symbolerna H5, H6, R? och H8 betedkrxar företrädesvis Väïe, m@fi0Xi, PPOPY1, ällyl, metyl, etyl, klor, brom eller hydroxi.

Kedjan -COCH=CE-0- kan vara bunden vid bensenringen i vilken som helst riktning och i vilken som helst av de angränsande ställning- arna H5, R6, H7 och R8. Företrädesvis är emellertid denna kedja bunden -1 ställningarna Rö den n? med delen -o- 1 ställning H7.

Symbolen E betecknar företrädesvis en grupp -COOH.

Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av ett farmaceutiskt godtagbart salt av en förening med formeln I.

Detta förfarande kännetecknas av att en förening med formeln: (IG) där Rg har ovan angivna betydelse, där R5j, Rój, B73 och R8j har samma betydelser som R5, H6, R? och R8 ovan förutom att ett an- gränsande par av symbolerna B53, Rój, R7j och R8j kan bilda en kedja -O-C(X)=CHCO-, och där X betecknar en 5-tetrazolylgrupp, en (N-tetrazol-5-yl)karboxamidogrupp, en karboxylsyragrupp (eller en ester därav eller ett annat salt därav), en nitril- grupp, en syrahalidgrupp eller en amidgrupp, behandlas med en förening, vilken innehåller en tillgänglig, farmaceutiskt god- tagbar katjon och kan omvandla gruppen X till ett farmaceutiskt godtagbart salt av en grupp E.

Såsom exempel på föreningar som kan omvandla gruppen X till ett farmaceutiskt godtagbart salt av en grupp E kan man nämna baser och jonbytare innehållande farmaceutiskt godtagbara katjon- er, t.ex. natrium-, kalium-, kalcium- och ammoniumjoner samt lämpliga kvävehaltiga organiska katjoner. Det farmaceutiskt god- tagbara saltet framställes företrädesvis genom att den fria syran med formeln I behandlas med en lämplig bas i vattenlösning, t.ex. med en hydroxid, ett karbonai eller ett bikarbonat av en alkali- metall eller en alkalisk jordartsmetall, eller genom att man ge- 7805105-9 17 nomför en substitutionsreaktion med ett lämpligt salt. När man använder en starkt basisk förening, bör man vidtaga försiktighets- åtgärder så att icke föreningen med formeln I hydrolyseras eller på annat sätt nedbrytes; man bör t.ex. arbeta vid en tillräckligt låg temperatur. Det farmaceutiskt godtagbara saltet kan utvinnas ur reaktionsblandningen genom t.ex. utfällning med lösningsmedel och/eller genom avlägsnande av lösningsmedlet genom avdunstning, t.ex. genom frystorkning.

De nya föreningarna kan användas i farmaceutiska komposition- er, vilka innehåller mindre än 80 viktprocent och företrädesvis mindre än 50 viktprocent av en förening med formeln I, eller ett farmaceutiskt godtagbart derivat därav, i kombination med farma- ceutiskt godtagbara utspädningsmedel, bärare eller adjuvantia.

Såsom exempel på lämpliga utspädningsmedel, bärare eller adjuvan- tia för sådana kompositioner som tabletter, kapslar och drageer kan man nämna mikrokristallin cellulosa, kaloiumfosfat, kisel- gur, sockerarter såsom laktos, dextros eller manitol, talk, stea- rinsyra, stärkelse, natriumbikarbonat och gelatin. Såsom bärare i suppositorier kan man använda naturliga eller härdade oljor och vaxer, och såsom bärare i inhalationskompositioner kan man använda grov laktos. Föreningen med formeln I eller det farma- ceutiskt godtagbara derivatet därav användes företrädesvis i en form med en massmediandiameter av 0,01-10 m. Kompositionerna kan även innehålla lämpliga konserveringsmedel, stabiliserings- medel, vätmedel, solubiliseringsmedel, sötningsmedel, färgämnen och smakämnen. Kompositionerna kan om så önskas framställas i en form med läng utsöndringstid. Man föredrager att använda komposi- tioner, vilka är avsedda att intas esofagt och frigöra sitt inne- håll i mag-tarm-kanalen. 5-tetrazolylgruppen har nedanstående formel XVII, och (N- -tetrazol-5-yl)karboxamidogruppen har nedanstående formel XVIII.

N-N N__ N / , ,, (XVII) -- C\N HI - coNH_ c\ (XVIII) _ N-N H H 7805105-9 is Grupperna med formlerna XVII och XVIII kan existera i tau- tomera former, och dylika tautomera former innefattas i defini- tionen av föreningarna med formeln I.

Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel.

Exempel 1. 4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano[É,2-g7kinolin- -2,8-dikarboxylsyra. (a) 4-acetamido-2-allyloxiacetofenon.

En blandning av 19,3 g 4-acetamido-2-hydroxiacetofenon, 12,1 ml allylbromid och 21,5 g vattenfritt kaliumkarbonat omrördes i 250 ml torr dimetylformamid vid rumstemperatur under 24 timmar.

Reaktionsblandningen hälldes därefter i vatten, och produkten extraherades med etylacetat. Den organiska lösningen tvättades grundligt med vatten, torkades över magnesiumsulfat och induns- _tades till torrhet. Man erhöll 20,5 g av den önskade föreningen såsom ett mattgult fast ämne. Produktens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektroskopi och mass-spektroskopi. (b) Ä-acetamido-3-allyl-2-hydroxiacetofenon. 18,4 g av den ovan framszällda allyletern upphettades vid 200-2l0°C under 4 timmar. Man erhöll härvid 17,1 g av den ter- miskt omlagrade titelföreningen såsom ett brunt fast ämne. Pro- duktens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektroskopi och mass-spektroskopi. (c) 4-acetamido-2-hydroxi-3-propylacetofenon. 17 g av den i steg (b) erhållna produkten löstes i isättika och hydrerades i närvaro av Adams katalysator till dess att vät- gasupptagningen upphörde. Katalysatorn avfiltrerades genom ett kiselgurfilter, och filtratet indunstades, varvid man erhöll 13,0 g av ett nästan färglöst fast ämne. Produktens struktur be- kräftades med hjälp av mass-spektrum och NMR-spektrum. (d) Etyl-7-acetamido-4-oxo-8-propyl-ÄH-l-bensopyran-2- -karboxïlat.

En blandning av 19,3 g (l7,9-ml) dietyloxalat och 12,4 g av den i steg (c) erhållna produkten i 100 ml torr etanol satt- es till en omrörd lösning av natriumetoxid i etanol (framställd genom upplösning av 6,1 g natrium 1 200 ml torr etanol). Reak- tionsblandningen kokades under återflöde i 3 timmar därefter i utspädd saltsyra och kloroform. Kloroformskiktet av- 7805105-9 19 skiljdes, tvättades med vatten och torkades. Lösningsmedlet in- dunstades, varvid man erhöll ett brunt fast ämne, vilket löstes i 300 ml etanol innehållande 5 ml koncentrerad saltsyra. Reak- tionsblandningen kokades under âterflöde i 1 timme, varefter den hälldes i vatten, och produkten extraherades med etylacetat. Etyl acetatskiktet tvättades med vatten och torkades. Lösningsmedlet avdunstades, varvid man erhöll 10 g av ett klibbigt fast ämne.

Produktens struktur bekräftades med hjälp av mass-spektrum och NM-spektrum. (e) Etyl-7-amino-4-oxo-propyl-ÄH-l-bensopyran-2-karboxylat.

En lösning av 10 g av den i steg (d) erhållna amiden i 300 ml etanol innehållande 5 ml koncentrerad saltsyra kokades under àterflöde i 8 timmar. Reaktionsblandningen utspäddes sedan med vatten och extraherades med etylacetat. Extraktet tvättades med vatten och torkades, varefter lösningsmedlet avdunstades. Härvid erhölls ett mörkbrunt halvfast ämne, vilket kromatograferades på en silikagelkolonn, varvid man eluerade med eter. Härvid erhölls 4,8 g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 84-87°C.

Produktens struktur bekräftades med hjälp av mass-spektrum och NMR-spektrum. (f) 8-etoxikarbonvl-2-metoxikarbonyl-4,6-dioxo-lO-propvl- -4H,6Hepyranq/É,2-g7kinolin. 2,0 g av den i steg (e) erhållna aminobensopyranen och 1,24 g (l,Ol ml) dimetylacetylendikarboxylat kokades under återflöde i 50 ml etanol under 26 timmar. Reaktionsblandningen kyldes se- dan till O°C, och det olösliga gulbruna fasta ämnet avskiljdes genom filtrering, tvättades med en liten mängd etanol och torka- des. Man erhöll härvid 2,0 g av en produkt, vilken var en bland- ning av maleinsyraestrar och fumarsyraestrar erhållna genom Michaels addition av aminen till acetylenen.

Denna esterblandning (2,0 g) behandlades med 50 ml polyfos- forsyra under omrörning på ett àngbad under 20 minuter. Reaktions- blandningen hälldes därefter på is och omrördes med etylacetat.

Det organiska skiktet avskiljdes, tvättades med vatten och torka- des. Lösningsmedlet avdunstades, varvid man erhöll 1,6 g av ett orangegult fast ämne. När detta fasta ämne omkristalliserades i etylacetat, erhölls den önskeíe föreningen såsom fina orangefär- gade nålar med en smältpunkt .w 187_188°^. 7805105-9 20 Analys: Beräknat för C2OHl9N07: C 62,3 % H 4,9 % N 3,6 % Funnet: C 62,0 % H 5,1 % N 3,7 % (g) lkó-aiuxs-lo-prgyl-LLH,sn-pyranu/j,2-g7k1no11n-2,8- -dikarboxylsvra.

En blandning av 2,5 g av den ovan framställda bis-estern och 1,64 g natriumbíkarbonat i 100 ml etanol och 50 ml vatten kokades under âterflöde i en och en halv timme. Reaktionsbland- ningen hälldes därefter i vatten och surgjordes för utfällning av ett gelatinöst fast ämne. Detta ämne avskiljdes genom filtre- ring och kokades under äterflöde med etanol, varefter produkten avskiljdes genom oentrifugering. Man erhöll 1,4 g produkt, som smälte vid 3o3-3o4°c under söndsrdsining. Produktens struktur bekräftades med hjälp av mass-spektroskopi och NMR-spektroskopi. (h) Dinatrium-4,6-dioxo-lO-propyl-4H,6H-pyrano/É,2-g7kino- lin-2,8-dikarboxylat. 1,35 g av den i steg (g) erhållna bis-syran och 0,661 g natriumbikarbonat värmdes i 150 ml vatten. Man omrörde till dess att en klar lösning erhölls. Denna lösning filtrerades, och fil- tratet frystorkades, varvid man erhöll 1,43 g av det önskade dinatriumsaltet.

Analys: Beräknat för Cl7HllNO7Na2 (l2,5 % H2O): C 46,1 % H 3,8 % N 3,15 % Funnet: C 46,1 % H 4,0 % N 2,9 % Exempel 2. 4,6-dioxo-1-etyl-10-propyl-4H,6H-pyrano-/ÉL2-g7- kinolin-2,8-dikarboxylsyra. (a) 4-(N-acetyl-N-etyl)amino-2-ælyloxiacetofenon.

En blandning av 92,6 g 4-(N-acetyl-N-etyl)amino-2-hydroxi- acetofenon, 51 ml allylbromid och 90,4 g vattenfritt kaliumkar- bonat omrördes i 500 ml torr dimetylformamid under 17 timmar.

Reaktionsblandningen hälldes sedan i vatten, och produkten ex- traherades med eter. Den organiska lösningen tvättades grundligt med vatten, torkades över magnesiumsulfat och indunstades till torrhet. Man erhöll 102,5 g produkt såsom en olja. Produktens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektroskopi och mass- -spektroskopi. (b) 4-(N-acetyl-N-etyl)amino-5-propyl-2-hydroxiacetofenon. 7805105-9 21 100,5 g av den i steg (a) erhållna allyletern kokades under àterflöde i 300 ml dietylanilin under 5 timmar. Reaktionsbland- ningen kyldes därefter, hälldes i utspädd saltsyra och eítrahe- rades med eter. Eterskiktet tvättades med utspädd saltsyra och därefter med vatten. Den organiska lösningen ektraherades med en l0 %-ig natriumhydroxidlösning, vilken därefter surgjordes.

Den utfällda produkten extraherades med eter, och det erhållna eterskiktet torkades över magnesiumsulfat. Den resulterande eter- lösningen indunstades till torrhet, varvid man erhöll 78,7 g av en gulbrun olja. Denna olja var en blandning av 4-(N-acetyl-N- -etyl)amino-j-aliyl-z-nydroxiacetorenon och 6-(N-acety1-N-ety1)- amino-3-allyl-2-hydroxiaoetofenon.

Den erhållna blandningen löstes i 500 ml etanol och 20 ml isättika och hydrerades i närvaro av Adams katalysator till dess att vätgasupptagningen upphörde. Katalysatorn avfiltrerades där- efter genom kiselgur, och filtratet indunstades, varvid man er- höll 79,9 g av en brun olja. Denna bruna olja var en blandning, vilken separerades genom högtrycksvätskekromatografi med använd- ning av en blandning av eter och petroleumeter, (lzl) såsom lös- ningsmedel. Man erhöll härvid 44,2 g av den ovan angivnztitel- föreningen och 23,8 g 6-(N-acetyl-N-etyl)amino-3-propyl-2-hydroxi- acetofenon. (c) 4-N-etylamino;3-propyl-2-hydroxiacetofenon.

En lösning av 44 g 4-(N-acetyl-N-etyl)amino-3-propyl-2- -hydroxiacetofenon i 100 ml 48 %-ig lösning av vätebromid i isättika, 500 ml isättika och 20 ml vatten kokades under åter- flöde i 6 timmar. Reaktionsblandningen hälldes därefter i en blandning av is och vatten och extraherades med etylacetat.

Etylacetatskiktet tvättades med vatten, därefter med natriumbi- karbonatlösning och sedan på nytt med vatten, varefter det tor- kades över magnesiumsulfat. Det organiska lösningsmedlet avduns- tades, varvid man erhöll 54 g av den önskade föreningen såsom en röd olja. Produktens struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektro- skopi och mass-spektroskopi. (d) Metyl-6-acetyl-l-etyl-7-hydroxi-4-oxo-8-propyl-4H- -kinolin-2-karboxylat.

En blandning av 17 g a- :en i steg (c) erhållna aminen och 11,3 ml dimetylacetylendikarboxylat i 300 ml etanol kokades 7805105-9 22 under áterflöde i 17 timmar. Reaktionsblandningen kyldes därefter och indunstades till torrhet. Härvid erhölls en mörkröd olja, vilken kromatograferades på en silikagelkolonn med användning av en blandning av eter och petroleumeter (l:l) såsom elueringsmed- el. Härvid erhölls 19,1 g dimetyl-l-(4-acetyl-3-hydroxi-2-propy1- fenyl)-N-scyisnsminsmaisas med en smältpunkc av 83-87°c. 5 g av den erhållna maleinsyraestern upphettades och omrör- des i 100 ml polyfosforsyra pâ ett ångbad under 10 minuter. Reak- tionsblandningen kyldes och hälldes i en blandning av isvatten och etylacetat. Den organiska lösningen avskiljdes, tvättades med vatten och torkades över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avduns- sades, varvid men såsom återstod erhöll ett ijusguit fast ämne.

Denna produkt renades genom högtrycksvätskekromatografi, varvid man erhöll 2,6 g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 121-123°c.

Analys: Beräknat för Cl8H2lNO5: C 65,3 % H 6,34 % N 4,23 % Funnss: c 65,5 % H 6,6 % N 4,2 % h Vid den kromatografiska reningen erhöll man dessutom 100 mg metyl-6-acetyl-l-etyl-5-hydroxi-Ä-oxo-4H-kinolin-2-karboxy- lat såsom ett ljusgult fast ämne. (e) Dietyl-4,6-dioxo-1-etvl-10-propyl-ÄH,6H-pyrano- /3,2-e7Lkins1in-2,8-dixarssxvist.

En blandning av 1,0 g av den i steg (d) erhållna hydroxi- g ketonen och 3,3 ml dietyloxalat i 25 ml torr dimetylformamid sattes till 0,581 g etertvättad, 50 %-ig natriumhydrid i 20 ml torr dimetylformamid, och den resulterande reaktionsblandningen omrördes under 4 timmar. Reaktionsblandningen hälldes därefter i vatten, surgjordes och extraherades med etylacetat. Etylacetat- skiktet tvättades med vatten och torkades över magnesiumsulfat.

Lösningsmedlet avdunstades, varvid man erhöll en olja, vilken löstes i 100 ml etanol innehållande några få droppar koncentre- rad saltsyra. Den resulterande lösningen kokades under återflöde i en halv timme, varefter den kyldes, hälldes i vatten och extra- herades med etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med vatten och torkades över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdunstades, varvid man erhöll en olja, viïken stelnade vid rivning med pet- roleumeter (40-6000). Man erhöll 1,2 g produkt, vars struktur 7805105-9 23 bekräftades med NMR-spektroskopi. (f) 4,6-dioxo-l-etyl-10-propvl-4H,6H-pyrano-/3,2-g7kinolin- -2,8-dikarboxylsyga.

En blandning av 1,0 g av den 1 steg (e) erhållna bis-estern och 0,787 g natriumbikarbonat i 85 ml etanol och 32 ml vatten kokades under àterflöde i 4 timmar. Reaktionsblandningen hälldes därefter i vatten och surgjordes. Den bildade fällningen avskilj- des genom filtrering och torkades. Produkten renades genom riv- ning med kokande etanol och därefter rivning två gånger med kokan- de aceton. Efter varje rivning centrifugerades blandningen, och den överstâende vätskan avlägsnades genom dekantering. Det kvar- varande fasta ämnet torkades, varvid man erhöll 0,547 g av den önskade disyran såsom ett gult pulver, vilket smälte vid 298- -5oo°c under eönderdeining.

Analys: Beräknat för Cl9Hl7NO7: C 61,5 % H 4,6 % N },79'% Funnet: C 61,3 % H 5,0 % N 3,6 % (g) Dinatrium-Ä,6-dioxo-1-etyl-10-propyl-ÄH,6H-pyrano- /3,2-g7k1no11n-2,8-dikarboxviat. Ä,O98 g di-syra framställd på samma sätt som under (f) ovan suspenderades i lOO ml vatten och behandlades med 1,82 g natrium- bikarbonat. Den resulterande lösningen filtrerades, och filtratet behandlades med aceton till dess att fullständig utfällning av produkten hade ägt rum. Det önskade dinatriumsaltet avfiltrera- des och torkades. Man erhöll 3,39 g av det önskade dinatriumsalt- et såsom ett ljusgult pulver.

Analys: Beräknat för cl9H15NNa2o7 (6,9 % vatten)= C 51,1 % H 4,1 % N 5,1 % Funnet= c 51,1 % H 4,5 % N 3,0 % Exempel 2. På samma sätt som i de föregående exemplen fram- ställdes även de nedan angivna föreningarna: (1) 5-etyi-4,8-dioxo-10-prøpylfun,8H-pyrano¿ë,3-g7kin@11n- -2,6-dikarboxylsyra. ._,%( (11) 4,1o-dioxo-ua,1oH-pyrano¿ë,3-;7kino11n-2,8-d1karboxy1-° syra. I (111) io-brom-4,6-dioxo-AJ,GH-pyran0¿',2-g7k1no11n-2,8-di- karboxylsyra.

A? 7805105-9 24 (iv) 5-hydroxi-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]kino- lin-2,8-karboxylsyra (v) 4,9-dioxo-4H,9H-pyranø[É,3-qykinolin-2,7-dikarboxylsyra.

De ovan angivna föreningarna uppvisar följande NMR-spektra (6) dimetyisulfexia, a6)=- (i) 1,1 (3H, t); 1,6 (2H, m); 2,2 (2H, t); 6,6 (1H, s; 6,8 (1H, s), 7,8 (1H, s). (ii) 6,6 (1H, s); 6,8 (1H, s); 7,6 (1a, a, J=sHz), 8,1 (1H, a, J=sHz). 6 ' (iii) 6,6 (1H, s): 6,8 (1H, s); 8,9 (1H, s). (iv) 1,1 (sn, t), 1,6 (zá, m), 2,2 (zu, t); 6,3 (1H, 5): 6,9 (ZH, s).

(V) 6,6 (1H, s); 6,9 (1H, S); 7,6 (1H, s); 8,6 (1H, s).

Exemgel 4. De nedan angivna föreningarna framstärldes med användning av framställningsmetoderna enligt uppfinningen. (1) 7-(jemetylbutyl)¿4,l0-dioxo-HH,1OH-pyrano[§,§¿§7- -kinolin-2,8-dikarboxylsyra; sm.p. 246-24800 (sönderdelning). (ii) 9-(3-metylbutyl)-H,6-dioxo-ÄH,6H-pyrano¿É,2-g7- -kinolin-2,8-dikarboxylsyra; sm.p. 302-30400 (sönderdelning). (111) dinatrium-7-etyl-4,10-diaxo-un,1oH-pyrano¿š,3-¿7> kinolin-2,8-dikarboxylat; Analys: Funnet: C 44,1%, H 3,5 %, N },3%.

Beräknat för Ci6H9NNa207, l4,ü% H20 : C 44,l%, H 3,7%, N 3,2%.

Exempel 5. Den nedan angivna föreningarna framställdes med användning av framställningsmetoderna enligt uppfinningen. (a) 5-metoxi-u,7-dioxo-MH,7H-pyrano¿3,2-nlkinolin-2,9- dikarboxylana; smp.290-6°C(sönderde1ning) (b) U,6-díoxo-10-(prop-2-enyl)fUH,6H-pyrano¿3,2-g]kinelín- 2,8-dikarboxylsyra; strukturen bekräftad medelst NMR-spektrum. (c) U,10-dioxo-UH,IOH-pyranolë,3-Q]kinolin-2,8-dikarboxylsvra; smp ZOOOC. (d) l0-hydroxi-l-oxo-1H-pyrano[},2-flfkinolin-3,8-díkarboxyl- -syra-dinatríumsalt.

Analys: Beräknat för C1uH15NNa207(6,l%H20): C U5.7U% H 2.1% N }.8% Funnet: C U5-7ü% H 2.U5% N 3.6% 7805105-9 25 (e) U,l0-dioxo-UH,lOH-pyrano[2,3-Qfkinolin-2,8-dikarboxy1syra- -dinatriumsalt.

Analys: - Funnet: C Uü.36% H 2.I8% *"N 3.5U¶ Beräknat för C1uH5NNa2O7.2H20: C UU.1% H 2.38% N 3.67% (f) 10-Metyl-u,6-dioxo-MH,sn-pyranolä,2-g7kino1in-2,8- dikarboxylsyra, smp. 30200. - (g) 10-Propyl-ü,6-dioxo-ÄH,6H-nyrano-13,2-57-kínolín-2,8 dikarb- oxylsyra. Smältpunkt för dietylesbern: 211-2l2°C. (h) 6-amino-7,10-dihydio-5-metoxi-U,7-dioxo-UH-pyranøfß,2-h]- kinolin-2,9-dikarboxylsyra.

NMR-spektrum (DMSO): Ö'3,95 (3H, s); 6,95 (1H, s); 7,U (IH, s); 9,6 (brs-UH). (i) 10-brom-6,9-dihydro-U,6-dioxo-UH-pyranolß,2-g]kinolin- 2,8-dikarboxylsyra. _ NMR-spektrum (nMso): Ä 6,95 (1H, s); 7,0 (1H, 5); 8,6 (1H, S).

(J) N,N'-di-(tetrazol-5-yl)-9f(but-3-enyl)-6,9~dihydro-4,6- dioxo~10-propyl-RH-pyrano[§,2-glkinolin-2,8-dikarboxamid.

NMR-spektrum (DMso); 6 1,0 (3H,-1);_1,8 (an, m); 2,2 (zu, m), 3,8 (HH, m), u,65 (an, m); 5,2 (1H, m); 7,0 (1H, 5); 8,6 (1H, 5); 8,7 (1H, s); 10,3 (brå. (k) 9-etyl-10-propyl-2,8-di-(Éetrazol-5-yl)-HH-pyrano[3,2-g]- kínolin-U,6(9H)-díon.

NMR-spektrum (DMso); J 1,0 (3n, c); 1,1 (zn, e), 1,8 (2H, m), 3,8 (2H, m); 5,5 (ZH, m); 7,1 (1H, s); 8,65 (1H, s); 8,8 (1H, s); 1o,1 (an, bra).

Exemgel 6. 9-etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propyl-flH-pyrano- (3,2-gjkinoiin-2,8-dikarboxylsyra. _ (a) 6-acetyl-1-etyl-1,U-dinydro-7-hydroxi-U-oxo-9-propy1- kinolin-2-karboxylsyra.

En reaktionsblandning bestående av 20 g metyl-6-acetyl-1- etyl-1,U-dihydro-7-hydroxi-U-oxo-8-propylkinolin-2-karboxylat i 150 ml isättika innehållande 20 ml H85-ig vattenlösning av HBr kokades under äterflöde. Efter 18 timmar kyldes blandningen och hälldes i vatten. Ammoníak tillsattes till dess att pH-värdet blev 3. Den bildade fällningen uppsamlades och torkades i vakuum.

Man erhöll härvid 1U,3 g av titelföreningen, vilken identifierades med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum. 7805105-9 26 (b) 2-etoxikarbonyl-9-etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propyl- UH-pyranolfi,2-gJkinolin-8-karboxylsyra. 1ü,2 g av den i steg (a) erhållna produkten sattes till en lösning av 5,2 g natrium i 200 ml etanol, varefter 16 g dietyl- oxalat tillsattes. Den resulterande blandningen kokades under återflöde i 5 timmar, varefter dne kyldes och hälldes i 1 liter kloroform. Den erhållna blandningen skakades med 150 ml utspädd saltsyra, och den organiska fasen torkades och indunstades i va- kuum. återstoden löstes i 200 ml etanol innehållande 2 ml kon- centrerad saltsyra, och den resulterande lösningen kokades under återflöde i 18 timmar. Lösningsmedlet avdunstades därefter, och återstoden omkrístalliserades i etanol. Härvid erhölls 3,2 g av titelföreningen, vars struktur bekräftades med hjälp av NMR- spektrum och mass-spektrum. (c) 9-etyl-6,9-dihydro-Û,6-dioxo-10-poropyl-UH-pyranofä,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylsyra.

Den i steg (b) erhållna produkten hydrolyserades enligt den metod som beskrives i steg (a). Härvid erhölls 1,1 g av den öns- kade produkten, vilken vid tunnskiktskromatografisk jämförelse visade sig vara identisk med den i exempel 2 framställda produkten.

Exempel 7. 9-etyl-6,9-dihydro-Ä,6-dioxo-10-propyl-UH-pyrano- ÄÉ,2-g]kinolin-2,8-dikarboxylsyra. (a) metyl-9-etyl-6,9-dihydro-2-metyl-H,6-dioxo-10-propyl- UH-pyrano[5,2-g]kinolin-8-karboxylat. 3,15 g 6-acetyl-1-etyl-7-hydroxi-U(1H)-oxo-8-propylkinolin- 2-karboxylsyra löstes i 50 ml torr dimetylformamid innehållande 1,05 g tvättad natriumhydrid, och därefter tillsattes U,U g etyl- acetat. Efter omrörning över natten leddes gasformig väteklorid genom blandningen under iskylning ända till mättnad. Blandningen värmdes sedan till 7500 under 8 timmar, varpå den kyldes och häll- des i vatten. Den resulterande blandningen extraherades med etyl- acetat. Den organiska fasen torkades och indunstades. Återsto- den kromatograferades på kiseldioxid med användning av dietylace- tat såsom elueringsmedel. Härvid erhölls 0,8 g av titelföreningen, vars struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass- spektrum. (b) 9-etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propyl-UH-pyrano[5,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylsyra.

En reaktionsblandning bestående av 0,75 g av den i steg (a) erhållna produkten och 1,5 g selendioxid i'50 ml isättika koka- 7805105-9 27 des under återflöde i H8 timmar. Vid filtrering av reaktions- blandningen genom "Celite" erhölls ett klart filtrat, vilket be- handlades med 25 ml koncentrerad saltsyra och kckades under åter- flöde i 12 timmar. Reaktionsblandningen kyldes därefter och hälldes i vatten, varvid den önskade produkten utföll.' Man er- höll 0,1 g produkt, vilken vid tunnskiktskromatografisk jämförel- se visade sig vara identisk med den i exempel 2 framställda pro- dukten.

Exempel 8. 9-etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propy1-HH-pyra- no[3,2-gjkinolin-2,8-dikarboxylsyra. (a) N-15-(1,2-dikarboxietenyloxi)-2-propylfenyl7-N-etyl- 2-amino-but-2-en-1,U-disyra.

En blandning av 17,9 g 3-etylamino-2-propylfenol, 35 ß di- metylacetylendikarboxylat, 0,56 g kaliumhydroxid, 50 ml vatten och 100 ml etanol kokades under âterflöde i 2U timmar. Därefter till- sattes 1,65 g kaliumhydroxid, och återflödeskokningen fortsattes under ytterligare 25 timmar. _ Till reaktionsblandningen sattes sedan U ml koncentrerad salt- syra, och lösningsmedlet avdunstades. Aterstoden torkades i vakuum och extraherades med eter. Etern avdunstades, varvid man erhöll 3,6 g av titelföreningen, vars struktur bekräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum. (b) 9-etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propyl-UH-pyranolä,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylsyra. 3,55 g av den i steg (a) erhållna produkten sattes i små por- tioner under omrörning till 100 ml klorsulfonsyra kyld till -78°C.

Lösningens temperatur fick långsamt stiga till rumstemperatur, varpå lösningen värmdes till 50°C under 1 timme. Reaktionsbland- ningen hälldes försiktigt på 1 liter is, varpå man extraherade med etylacetat. Efter torkning avdunstades etylacetatet, och åter- stoden underkastades högtrycks-vätskekromatografi. Härvid utvanns 0,2 g av titelföreningen, vilken visade sig vara kromatografiskt identisk med den i exempel 2 framställda produkten.

Exempel 9. 9-etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propyl-UH-pyrano- 6[É,2-gjkinolin-2,8-dikarboxylsyra. (a) 1-ety1-6-(3-karboxi-3-dietylamino-1-oxo-prop-2-enyl)- 1,ü-dihydro-7-hydroxi-U-oxo-8-propylkinolin-2-karboxyl- syra. 1 g 9-etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propyl-üH-pyrano[3,2-g]- kinolin-2,8-dikarbokylsyra och 5 ml dietylamin upphettades till- 7805105-9 28 sammans i en autoklav vid 100°C under 12 timmar, varefter de flyktiga ämnena avdunstades vid 60°C. -Aterstoden revs med eter, varvid man erhöll 0,78 g av titelföreningen, vars struktur bekräf- tades med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum. (b) 9~etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propyl-UH-pyrano[3,2-g]- kinolin-2,8~dikarboxylsyra. 0,77 g av den i steg (a) erhållna produkten suspenderades i 20 ml etanolisk väteklorid, och suspensionen kokades under åter- flöde i 2ü timmar. Efter avdunstning av lösningsmedlet erhölls en återstod, vilken underkastades högtrycks-vätskekromatografi. Här- vid utvanns 0,2 g av titelföreningen, vilken visade sig vara kro- matografiskt identisk med den i exempel 2 framställda produkten.

Exempel 10. 9-etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propyl-UH- pyrano[3,2-gjkinolin-2,8-dikarboxylsyra. (a) aiëtyi-9~ecy1-6,9-dinydro-10-propyl-H,6-di:iox0-uH- pyranolß,2-glkinolin-2,8-dikarboxylat. 10 g dietyl-9-etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propyl-UH-pyrano- ÄÉ,2-g]kinolín-2,8-dikarboxylat smältes tillsammans med 20 g pentafosfordekasulfid vid 160°C,under 6 timmar. Blandningen kyldes därefter, och produkten extraherades med etylacetat. Efter kro- matografi på sílikagel med användning av etylacetat såsom eluerings- medel erhölls 5,6 g av titelföreningen. Föreningens struktur be- kräftades med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum. (b) 9-etyl-6,9-dihydro-Å,6-dioxo-10-propyl-UH-pyranofß,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylsyra.

Den i steg (a) erhållna diestern upphettades vid 10000 under 25 timmar i 50 ml isättika innehållande 5 ml koncentrerad salt- syra. Ättiksyran avdunstades därefter, och återstoden revs med eter. Den fasta återstoden löstes i 50 ml acetonitril innehållan- de 1 ml vatten, och den erhållna lösningen omrördes kraftigt med 2 g kvicksilver(II)klorid. Efter H8 timmar filtrerades lösningen, och filtratet utspäddes med 250 ml vatten och surgjordes. Det utfällda fasta ämnet renades genom högtrycks-vätskekromatografi.

Härvid erhölls 2,1 g av titelföreningen, vilken visade sig vara kromatografiskt identisk med den i exempel 2 framställda produkten.

Exempel 11. 9-etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propyl-üH- pyrano[É,2-gjkinolin-2,8~dikarboxylsyra. (a) 9-etyl-2,3,6,9-tetrahydro-U,6-dioxo-10-propyl-UH-pyrano- (3,2-g]kinolin-2,8-dikarboxylsyra. 7805105-9 29 5 g díetyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propyl-HH-pyrano[3,2-gJ- kinolin-2,8-dikarboxylat hydrerades i 100 ml isättíka över 0,5 g Adams katalysator vid N atmosfärer till dess att vätgasupptag- ningen upphörde. Kataïysatorn avlägsnades därefter, och 5 ml koncentrerad saltsyra tillsattes. Den resulterande blandningen kokades under återflöde i 2ü timmar och indunstades därefter. Återstoden underkastades högtrycks-vätskekromatografi, varvid man utvann 0,9 g av titelföreningen. Eöreningens struktur bekräfta- des med hjälp av NMR-spektrum och mass-spektrum. (b) 9-etyl-6,9-dihydro-U,ß-dioxo-10-propyl-UH-pyrano- ÄÉ,2-gfkinolin-2,8-dikarboxylsyra. 0,85 g av den i steg (a) erhållna produkten suspenderades i 10 ml cymen och behandlades åter återflödeskokning i 6 timmar med en katalysator bestående av 10% palladium på kol. Efter filtrering av reaktionsblandningen och indunstning av filtratet erhölls ett gummi, vilket renades genom högtrycks-vätskekromato- grafi. Härvid erhölls 0,15 g av titelföreningen, vilken visade sig vara kromatografiskt identisk med den i exempel 2 framställda produkten.

Exempel 12. 9-etyl-6,9-dihydro-H,6-dioxo-10-propyl-UH-py- rano[É,2-gfkinolin-2,8-dikarboxylsyra. (a) 1-etyl-1,fl-dihydro-7-hydroxi-6-metoxikarbonyl-U-oxo- 8-propylkínolih-2-karboxylsyra.

En reaktionsblandning bestående av H,27 g dietyl-9-etyl-6,9- dihydro-U,6-dioxo-10-propyl-UH-pyrano[É,2-gjkinolin-2,8-dikarboxy- lat och 1,6 g natriumhydroxid i 10 ml vatten kokades under åter- flöde i 2U timmar, varefter vattnet avdunstades. Återstoden sus- penderades i 50 ml etanol mättad med vätekloridgas, och den re- sulterande suspensionen kokades under återflöde i 1 timme. Efter avdunstning av lösningsmedlet erhölls en återstod, vilken kroma- tograferades på sílikagel med användning av eter såsom eluerings- medel. Härvid erhölls 1,3 g av en diester, vilken kokades med en lösning av 0,139 g natriumhydroxid i 20 ml vatten. Vid surgörning bildades en fällning, vilken med hjälp av NMR-spektrum och mass- spektrum visades vara den önskade produkten. Produktutbytet var 0,93 s. (b) 9-etyl-6,9-dihydro-U,6-dioxo-10-propyl-UH-pyranofß,2-g]- kinolin-2,8-dikarboxylsyra.

En lösning av 0,9 g av den i steg (a) erhållna produkten i 10 ml torr dimetylsulfoxid sattes vid H0°C i kvävgasatmosfär till

Claims (2)

7805105-9 30 en lösning av 1 g dimsylnatrium i 50 ml torr dimetylsulfoxid. Efter ÄB timmar hälldes reaktionsblandningen i 500 ml vatten och extraherades med eter. Efter torkning och indunstning erhölls en röd olja, vilken suspenderades i 20 ml toluen och behandlades med 1,1 g piperidin och 1,5 g glyoxylsyra-hydrat. Reaktionsblandning- en kokades under àterflöde i 5 timmar, varpå den kyldes, hälldes i 100 ml etylacetat och tvättades med en mättad natriumbikarbonat- lösning. Natriumbikarbonatlösningen surgjordes och extraherades med etylacetat. Efter torkning och indunstning erhölls ett gummi, vilket underkastades högtrycks-vätskekromatografi. Härvid utvanns 0,13 g av titelföreningen, vilken visade sig vara kromatografiskt identisk med den i exempel 2 framställda produkten. Patentkrav

1. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln: R. 5 O R6 . | (I) E w . R7 11 där ett angränsande par av sšmbolerna RS, R6, R7 och R8 bildar en kedja -COCH=CE-O-, och de andra av symbolerna R5, R6, R7 och R8, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, hydroxi, lågalkyl, halogen, lâgalkenyl, lâgalkoxi eller en grupp -NR1 2, där R1 och R2, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte eller lågalkyl; där Rg betecknar väte, lågalkyl, lågalkenyl eller fenyllågalkyl; och där E betecknar -COOH, en 5-tetrazolylgrupp, eller en (N-tetrazol-5-yl)karboxamidogrupp; eller ett farmaceutiskt godtagbart derivat därav, k ä n n e t e c k n a t av att (a) en förening med formeln I, där E betecknar -COOH, fram- ställes genom selektiv hydrolys eller oxidation av en förening med formeln: (II) 7805105-9 31 där Rg har ovan angivna betydelse, där R5a, R6a, R7a och Rsa har samma betydelser som R5, H6, R7 och H8 ovan förutom att ett angränsande par av symbolerna Rsa, Róa, R7a och d8a_kan be- teckna en kedja med formeln -COCH=C(Dl)O~, och där en av eller båda symbolerna D och Dl betecknar en grupp som kan hydrolyseras eller oxideras till en grupp -COOH, medan den andra av symboler- na D och Dl kan beteckna en grupp -COOH; eller att (b) en förening med formeln 1, där E betecknar -coon, framställes genom ringslutning av en förening med någon av nedan- stående formler: ' ' Rsbnooc n6b\\ /, | | (III) R7b ~\\ N - coon I Rßb Rg Rsb coon f l n7b \\ \\ï coon Rfšb Rg eller en ester av någon av dessa föreningar, där Rg har ovan angivna betydelse, och där Rsb, R6b, R7b och Rßb har samma be- tydelser som R5, R6, R? och R8 förutom att ett angränsande par av symbolerna R5b, Rób, R7b och Rsb kan beteckna paret -H och -O-C(COOH)=CH-COOH; eller att (c) en förening med formeln I, där E betecknar -COOH, framställes genom ringslutning av en förening med formeln: Rsc O HTC ,/ \\ \\¶ -- COOH (V) H R8c Hg eller en ester därav, där Rg har ovan angivna betydelse, där R5c, R6c, R7c och R8c har samma betydelser som H5, H6, R? och 7805105-9 32 _ B83 förutom att ett angränsande par av symbolerna R c, R6c, R7c och R8c istället för att bilda en kedja -COCH=C(COOH)-0- beteck- nar något av följande par av grupper: -(1) -COCH2CO-COR" eller -COCH=C(CO0H)-NLlL2, eller ett lämpligt derivat därav; och -OM eller en halogenatom; (ii) -H och -O-C(COR")=CH-COR"; där R" betecknar -OM eller en grupp som kan hydrolyseras därtill, där Ll och L2, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, azyl eller lågàlkyl, eller där Ll och Lz tillsammans bildar en mättad eller omättad alkylenkedja, och där M betecknar väte eller en alkalimetall; varefter om så erfordras gruppen -COR“ hydrolyseras till en grupp -COOM; eller att (d) en förening med formeln: (VI) eller en ester därav, där Bg och E har de ovan angivna betydel- serna, där Rsd, R6d, R7d och R8d har samma betydelser som R5, R6, R7 och H8 förutom att ett angränsande par av symbolerna Rsd, Röd, R7d och Rsd kan beteckna en kedja -C(R9RlO)=CE-0-, där symbolerna H9 och H10 i minst ett av dessa par av grupper tillsammans bildar =S eller tillsammans bildar en kedja -S(CH2)nS-, där n betecknar 2 eller 3, medan det andra paret av symbolerna R9 och BIO kan beteckna =O; omvandlas till en motsvarande före- ning med formeln I; eller att (e) grupperna A och B avlägsnas selektivt från en förening med formeln: Hrfi O A '(VII) E R e /I N 7 e \B 89 Le eller en ester därav, där Rg och E har de ovan angivna betydel- Serna: där R5e, Róe, R7e och Rne har samma betydelser som R5, 7805105-9 33 R6, R7 och H8 förutom att ett angränsande par av symbolerna Rse, R6e, R7e och R8e kan beteckna en kedja -COCHA-CBE-0-, varvid 1 minst ett av paren av symbolerna A och B både A och B betecknar väte eller en av symbolerna A och B betecknar väte och den andra betecknar halogen eller hydroxi, medan det andra paret av symbol- erna Å och B kan bilda en dubbelbindning; eller att (f) en förening m~d formeln I, där E beteficknar -coon, framställes genom ringslutning av en förening med formeln: nsf o _ R6r\ ) _ _ i | coon (VIII) “vf T R8f Rg eller en ester därav, där Rg har ovan angivna betydelse, och där R5f, H6f, R7f och R8f har samma betydelser som H5, R6, H7 och R8 förutom att ett angränsande par av symbolerna Rsf, Róf, R7f och R8f istället för att bilda cn kedja -COCH=C(COOH)-O- _betecknar följande par av grupper: -COCH(SORlo)-CH(OH)-COOR" och -OM, där R" och N har de ovan angivna betydelserna och E10 betecknar en alkylgrupp innehållande 1-10 kolatomer; eller att (g) en förening med formeln I, där E betecknar 5-tetra- zolylgrupp, framställes genom att en motsvarande förening med formeln I, där E betecknar -CN, omsättes med en azid i ett lös- ningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna; eller att (h) en förening med formeln I,_Qär E betecknar en (N-tetra- 7zol-5-yl)karboxamidogrupp, framställes genom att 5-aminotetrazol omsättes med en motsvarande förening med formeln I, där E beteck- nar -COOH, eller en syrahalid, en ester eller en blandad anhydrid därav; varefter man eventuellt hydrolyserar en framställd ester av en förening med formeln I och/eller eventuellt omvandlar en framställd förening med formeln I till ett farmaceutiskt godtag- bart derivat därav.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man framställer 4 , 6-aioxo-1-ety1-1 o-propyi-ux, sn-pyranoß , z-gjkinolin- 2,8-dikarboxylsyra eller ett farmaceutiskt godtagbart derivat därav.