DK158266B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyranoquinolinon-derivater - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pyranoquinolinon-derivater med den almene formel I 0

.. DK 158266B

, -L· Jl Jl—i COOH

βύϊ; c. n c o hvor R° og R danner en kæde -COCH=C(COOH)-0-, og R og R f der kan være ens eller forskellige, hver er hydrogen eller alkyl, og Rg er hydrogen eller alkyl, eller farmaceutisk acceptable salte, alkylestre eller mono- eller di-alkylamider deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.

De omhandlede forbindelser er anvendelige på grund af deres farmakologiske aktivitet.

Fra US patentskrift nr. 3.959.289 kendes antiallergisk aktive 4,6-dioxopyrido[3,2-g]quinoliner. Disse kendte forbindelser har imidlertid den ulempe, at der kræves store doser deraf til opnåelse af den ønskede aktivitet. Ifølge den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt en gruppe hidtil ukendte pyranoquino-linoær, der har fordelagtige egenskaber sammenlignet med nævnte kendte forbindelser, navnlig en stærkere aktivitet, som nedenfor dokumenteret.

De omhandlede forbindelser fremstilles ved, at (a) en forbindelse med formlen II

R5a n R7aJ^s, \-d R83 · hvor Rg er som ovenfor defineret, R^a og R8a har saitme betydninger som R^ og R8 ovenfor, og R8a og 7a 1 R repræsenterer en kæde med formlen -C0CH=C(D )-0- og . 1 den ene af eller bade D og D' repræsenterer en gruppe, der kan hydrolyseres eller oxideres til en gruppe -COOH, og den anden kan repræsentere en gruppe -COOH, underkastes selektiv hydrolyse eller oxidation,

DK 158266 B

2

(b) en forbindelse med formlen III eller IV

R5b ?5b r6^J\hooc. /cooh

R7b4sA JLcOOH R7bJ^AN^C00H

^8b Rg jjeb Rg

III IV

eller en ester af hver af disse, hvor Rg er som ovenfor defineret, og 5 b 8b 5 8 R3 og R° har samme betydninger som R og R ovenfor, og R^'° og R^k repræsenterer gruppeparret -H og -0-C(COOH)=CH-COOH, underkastes ringslutning,

(c) en forbindelse med formlen V

R5C 0

R7cAyJLNJ—COOH

r8c Rg

eller en ester deraf, V

hvor Rg er som ovenfor defineret, 5C 8c 5 8 R og R har samme betydninger som R og R ovenfor, og R8c og R^c repræsenterer gruppeparrene: (i) -COCH2COCOR" eller -COCHCiCOOHj-NL1!.2, eller et egnet salt-, ester-eller amid-derivat deraf, og -OM eller et halogenatom, eller (ii) -H og -0-C(COR")-CH-COR", idet R" er -OM eller en ester eller et amid deraf, 1 2 L og L , der kan være ens eller forskellige, hver er hydrogen, aryl eller alkyl, eller de danner tilsammen en mættet eller umættet alkylenkæde, og M er hydrogen eller et alkalimetal, underkastes ringslutning og, om nødvendigt eller om ønsket, hydrolyse af gruppen -COR" til en gruppe -COOM, hvor M er som ovenfor defineret,

DK 158266 B

3

(d) en forbindelse med formlen VI

R5a 9 „10 »6d Ax rwii R I8a åg

eller en ester deraf VI

hvor Rg er som ovenfor defineret, 5d sd 5 8 R3 og R har samme betydninger som R og R ovenfor, og R^ og R^ repræsenterer kæden -C(R9R^)CH=C(C00H)-0-, og mindst ét af gruppeparrene R9 og R10 tilsammen danner =S eller tilsammen danner en kæde -S(CH„) S-, hvor n er 2 eller 9 10 2 n 3, og det andet par R , R kan repræsentere =0, omdannes til en tilsvarende forbindelse med formlen I ved hydrolyse eller oxidativ hydrolyse, (e) grupperne A og B fjernes selektivt ved dehydratation, hydrogenolyse eller dehydrohalogenering fra en forbindelse med formlen VII 5e 'ΑΛΑ/*

^X-COOH

Γδβ ? \ b

K Rg VII

eller en ester deraf, hvor Rg er som ovenfor defineret, R^e og R^e har samme betydninger som R^ og R^ ovenfor, og R^e og R^e repræsenterer en kæde -C0CHA-CB(C00H)-0-, og i mindst ét af gruppeparrene A og B både A og B er hydrogen, eller den ene af A og B er hydrogen, og den anden er halogen eller hydroxy, og det andet par A, B tilsammen kan danne en dobbeltbinding, eller

DK 158266B

4

(f) en forbindelse med formlen VIII

R5f O

VyV

. i Jl--COOH

1st I

K Rg VIII

eller en ester deraf, hvor Rg er som ovenfor defineret, og 5 f 8 f 5 8 R og R° har samme betydninger som R og R ovenfor, og R^f og R7f repræsenterer gruppeparret -COCH(SOR^)-CH(OH)-COOR" og -OM, idet R" og M er som ovenfor defineret, og 1 1 R er en alkylgruppe med 1-10 C-atomer underkastes ringslutning, og at, om nødvendigt eller om ønsket, en opnået ester af en forbindelse med formlen I hydrolyseres gg/eller en opnået forbindelse med formlen I omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt-, alkylester- eller mono- eller di-alkylamid-derivat deraf, og/eller et sådant derivat omdannes til et andet farmaceutisk acceptabelt salt-, alkylester- eller mono- eller di-alkylamid-derivat.

Ved fremgangsmåden (a) kan gruppen D for eksempel være en ester-, syrehalogenid-, amid- eller nitril-gruppe, der kan hydrolyseres til en gruppe -COOH. Hydrolysen kan gennemføres under anvendelse af sædvanlig teknik, for eksempel under mildt basiske betingelser, f.eks. under anvendelse af natriumcarbonat, natriumhydroxid eller natriumbicarbonat, eller under sure betingelser, f.eks. en blanding af vandig dioxan og saltsyre, eller hydrogenbromid i eddikesyre. Hydrolysen kan gennemføres ved en temperatur på fra 25°C til 120°C alt efter de anvendte forbindelser. Alternativt kan gruppen D være en alkylgruppe, f.eks. en lavere alkylgruppe, såsom methyl, en hydroxymethyl-, en aralkenyl-, f.eks. styryl-, en acyl-, f.eks. lavere alkanoyl-, såsom acetyl-, eller en formyl-gruppe. Oxidationen kan gennemføres under anvendelse af sædvanlig teknik, der ikke på anden måde modificerer molekylet i en sådan grad, at udbyttet af det ønskede produkt er uøkonomisk. For eksempel kan en alkyl- eller en hydroxymethyl-gruppe oxideres under anvendelse af selendioxid, f.eks.

DK 158266 B

5 under tilbagesvaling i vandig dioxan, eller af chromsyre, f.eks. under tilbagesvaling i vandig eddikesyre. Aralkenylgrupper kan oxideres ved anvendelse af for eksempel neutralt eller alkalisk kalium-permanganat i vandig ethanol, og acylgrupper kan oxideres under anvendelse af for eksempel chromsyre eller et vandigt hypochlorit, f.eks. natriumhypochlorit. Formylgruppen kan oxideres under anvendelse af for eksempel chromsyre eller sølvoxid.

Ved fremgangsmåden (b) kan ringslutningen gennemføres ved at behandle forbindelsen med formlen III eller IV med et ringslutningsmiddel, f.eks. et dehydrationsmiddel, såsom chlorsulfonsyre svovlsyre eller polyphosphorsyre. Reaktionen gennemføres fortrinsvis under vandfri betingelser og kan gennemføres ved en temperatur på fra 25°C til 150°C og fortrinsvis fra 75°C til 150°C. Det har vist sig, at isomerisation af maleinsyrederivatet med formlen IV til det tilsvarende fumarsyrederivat med formlen III finder sted, når polyphosphorsyre anvendes til at ringslutte disse forbindelser til en forbindelse med formlen I, hvorved det bliver muligt at vinde et tilfredsstillende udbytte af forbindelsen med formlen I ud fra en ved en umiddelbar betragtning utilfredsstillende blanding af forbindelser med formlerne III og IV. Forbindelser med formlen III kan også ringsluttes ved at udsætte forbindelsen for en forhøjet temperatur, f.eks. på fra 200° til 250°C, eventuelt i nærværelse af et højtkogende opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne, f.eks. diphenylether.

Når én af grupperne er -OM, kan ringslutningsprocessen (c)(i) gennemføres ved opvarmning, eller under basiske eller neutrale betingelser. Det foretrækkes imidlertid at gennemføre ringslutningen i nærværelse af en syre, f.eks. saltsyre, og i et opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne, f.eks. ethanol. Reaktionen kan gennemføres ved fra 20° til 150°C. Gruppen -COR" er fortrinsvis en estergruppe, idet R" f.eks. kan være en lavere al- koxygruppe. Når én af grupperne er -C0CH=C(COOH)-NL L , kan deriva- 12 12 tet af gruppen -COOH være en gruppe -CONL L , hvor L og L er som 1 2 ovenfor defineret. Det foretrækkes, at L og L er hydrogen, phenyl, alkyl med 1-6 C-atomer eller tilsammen danner en 4- eller 5-leddet alkylenkæde, f.eks. sammen med nitrogenatomet danner en piperidin-ring. Når én af grupperne er halogen, kan ringslutningen gennemføres i et opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne, fortrinsvis et højtkogende polært opløsningsmiddel, f.eks. pyri-din, dimethylformamid eller hexamethylphosphoramid. Reaktionen gen

DK 158266 B

6 nemføres fortrinsvis ved hjælp af en stærk base, f.eks. et alkali-metalhydrid, såsom natriumhydrid. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur på fra 80° til 200°C i fravær af frit oxygen, f.eks. under en indifferent atmosfære, såsom nitrogen.

Ringslutningsprocessen (c)(ii) kan gennemføres ved at behandle forbindelsen med formlen V med et ringslutningsmiddel, f.eks. et dehydratationsmiddel, såsom chlorsulfonsyre, polyphosphorsyre eller svovlsyre. Reaktionen gennemføres fortrinsvis under vandfri betingelser og kan gennemføres ved en temperatur på fra 0° til 100°C. Alternativt kan ringslutningen opnås ved at omdanne de frie carboxygrup-per fra forbindelsen med formlen V til acylhalogenidgrupper og underkaste det resulterende acylhalogenid for en intramolekylær Friedel-Crafts-reaktion.

9 10

Ved fremgangsmåderne (d) kan, når R og R tilsammen danner en kæde -S- (C^) -S-, omdannelsen omfatte oxidativ hydrolyse og kan gennemføres i et vandigt polært organisk opløsningsmiddel, f.eks. vandig ethanol, acetone eller tetrahydrofuran. Den oxidative hydrolyse kan gennemføres i nærværelse af et oxiderende middel, for eksempel mercurichlorid, et N-halogensuccinimid, såsom N-brom- eller N-chlor-succlnimid , en per-syre, såsom periodsyre, eller p-toluen-sulfonchloramid eller et salt deraf. Når der anvendes mercurichlorid, kan reaktionen gennemføres i nærværelse af en base, f.eks. mer-curioxid, cadmiumcarbonat eller calciumcarbonat. N-Halogensuccin-imider kan anvendes alene eller i nærværelse af et sølvsalt, f.eks. sølvperchlorat eller sølvnitrat. Reaktionen kan hensigtsmæssigt gennemføres ved en temperatur på fra - 15° til 100°C.

9 10 Når R og R tilsammen danner en gruppe =S, kan omdannelsen omfatte (oxidativ) hydrolyse og kan gennemføres i nærværelse af en tungmetalforbindelse, f.eks. en forbindelse fra gruppe Ib, Ilb eller Hib i det periodiske system ifølge Mendeleef, som katalysator. Egnede forbindelser omfatter kviksølv-, thallium- og sølvforbindelser, f.eks. kviksølv(II)acetat eller -chlorid, thallium(III)trifluoracetat eller sølvoxid. Reaktionen kan gennemføres i nærværelse af vand og et organisk opløsningsmiddelsystem, såsom acetone-eddikesyre, al-kanoler, tetrahydrofuran/methanol eller tetrahydrofuran. Alternativt kan reaktionen gennemføres ved alkylering efterfulgt af hydrolyse.

I sådanne tilfælde kan reaktionen gennemføres med (i) et alkylhalo-genid eller -sulfonat (f.eks. methyliodid) i et fugtigt opløsningsmiddel, f.eks. acetone, (ii) et alkylfluorsulf onat og vand i svovldioxid, eller (iii) et trialkyloxoniumfluorborat efterfulgt af van-

DK 158266 B

7 dig natriumhydroxid.

Når både A og B er hydrogen, er fremgangsmåde (e) en dehydro-genering og kan gennemføres ved oxidation under anvendelse af et mildt oxiderende middel, f. eks. selendioxid, palladiumsort, chlor-anil, blytetraacetat eller triphenylmethylperchlorat. Alternativt kan dehydrogeneringen af en forbindelse med formlen VII, hvori både A og B er hydrogen, gennemføres indirekte ved halogenering efterfulgt af dehydrohalogenering, f.eks. ved behandling med N-broitisuccinimid eller pyridiniumbromidperbromid til dannelse af en forbindelse med formlen VII, hvor A er halogen, og B er hydrogen, der derefter de-hydrobromeres. Når den ene af A og B er hydroxy, kan dehydratationen katalyseres med en syre, f.eks. svovlsyre eller oxalsyre, en base, f.eks. kaliumhydroxid, eller et salt, f.eks. kaliumbisulfat, eller N-bromsuccinimid. Reaktionen kan gennemføres i et opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne, f.eks. et halogeneret carbonhydrid, xylen eller iseddike. Reaktionen kan gennemføres ved forhøjet temperatur, f.eks. fra 20. til 150°C.

Ringslutningsprocessen (f) kan gennemføres i et opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne, f.eks. diethyl-ether eller benzen. Reaktionen kan også, om Ønsket, gennemføres i nærværelse af en Lewis syre, f.eks. bortrifluorid. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur på fra 10 til 120°C i nærværelse af en organisk base, f.eks. piperidin.

Udgangsmaterialerne til fremgangsmåde (b) kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen IX jj5b % ix R7b/ss>^N^ NHRg j8b hvor Rg, R^*5, r^*3, ^7b R8b er som ovenfor defineret, med en forbindelse med formlen X:

Da-C=C-Da X

hvor Da er en estergruppe, til dannelse af en blanding af forbindelser med formlerne XI og XII

8

DK 1 58266 B

R5b R5b VS c Vin •’viV V?V“

XI XII

hvor Rg, Da, R^b, R^b, R^b og R^b er som ovenfor defineret.

Forbindelserne med formlen XI og XII kan hydrolyseres til dannelse af forbindelser med formlerne IV og III. Alternativt kan grupperne Da i forbindelserne med formlen XI og XII omdannes, under anvendelse af i og for sig kendt teknik, til andre grupper D, og de resulterende forbindelser kan ringsluttes, under anvendelse af de samme betingelser som ved fremgangsmåde (b) ovenfor, til dannelse af en forbindelse med formlen II. Som et yderligere og foretrukket alternativ kan forbindelserne med formlen XI og XII ringsluttes, under anvendelse af de samme betingelser som ved fremgangsmåde (b) ovenfor, til dannelse af en forbindelse med formlen II, hvor D er en estergruppe, og den resulterende forbindelse med formlen II anvendes selv til fremgangsmåde (a), eller D-gruppen omdannes til en anden gruppe D, f.eks. en syrehalogenid-, amid- eller nitril-gruppe, under anvendelse af i og for sig kendt teknik.

Den fumarat-isomere med formlen XII (eller den tilsvarende forbindelse, hvor Da er blevet omdannet til D) er den eneste isomere, der kan ringslutte under dannelse af de ønskede forbindelser med formlen II. Mængderne af de to isomere kan let bestemmes ved NMR-spektroskopi, og det har vist sig, at det ønskede fumarsyre-derivat i almindelighed kun udgør en mindre del af den ved reaktionen vundne blanding af isomere.

De forbindelser med formlen V, hvor R6c og 7c R repræsenterer grupperne -COCH2COCOR" og -OM eller halo

gen, kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen XIII

R59 0

'VVS

-7 J-C00H

Η79γ\Ν/~

^8g Rg XIII

eller en ester deraf, hvor

DK 158266 B

9

Rg er som ovenfor defineret, og R^, R^, R^ og R®^ har samme betydninger som R'*, R^, R^ og R® ovenfor, bortset fra at R6g og R7g,i stedet for at danne en kæde -COCH=CH(COOH)-0-, repræsenterer grupperne -COCH^ og -OM eller halogen, hvor M er som ovenfor defineret, med en forbindelse med formlen XIV:

R'CZ-CZR" XXV

hvor R" er som ovenfor defineret, R1 er en passende, bortgående gruppe, f.eks. en alkoxy-, halogen- ·, amino-, alkylamino-, substitueret amino- (f.eks. en aryl-sulfonylamino-gruppe) eller substitueret alkylamino-gruppe, der kan reagere med carbanionen af gruppen -COCH^ fra forbindelsen med formlen XIII, og hvert Z er et carbonyl-oxygenatom, eller det ene Z kan repræsentere to halogenatomer, og det andet et carbonyl-oxygenatom, og om nødvendigt hydrolysere den resulterende forbindelse til en forbindelse med formlen V. De foretrukne forbindelser med fomlen XIV er dialkyloxalater, f.eks. diethyloxalat.

Forbindelser med formlen V, der bærer en gruppe 1 2 -C0CH=C(COOH)-NL L , eller et derivat deraf, kan fremstilles ud fra kendte forbindelser i ét eller flere trin under anvendelse af i og for sig kendte fremgangsmåder.

Forbindelserne med formlen II kan fremstilles som beskrevet ovenfor eller ved en fremgangsmåde analog med fremgangsmåde (c) (i).

Alternativt kan forbindelserne med fomlen II, for eksempel i tilfælde af syrehalogenidet, amidet og nitrilen, fremstilles ud fra forbindelser med fomlen I under anvendelse af sædvanlig teknik, f.eks. omsætning af en ester af forbindelsen med fomlen I med ammoniak til dannelse af amidet efterfulgt af dehydratation af amidet til dannelse af nitrilen.

De forbindelser med fomlen V, der bærer substituenter -H og -0-C(COR")=CH-C0R", kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen XV 5h λ R ir

r7AJ^^-C00H

j^h Rg XV

.. DK 158266B

10 eller en ester deraf, hvor R~^f R^h Qg R8h ^ar gamme betyd ninger som , R^, R^ og R^ ovenfor, bortset fra at R^^1 og R^*1, i stedet for at danne en kæde -C0CH=C(C00H)-0-, repræsenterer grupperne -H og -OH, med et dialkylacetylendicarboxylat på sædvanlig måde efterfulgt, om nødvendigt, af hydrolyse af reaktionsproduktet.

Forbindelserne med formlen VIII kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen XVI

R5i O

ΟΛ .nAjJU»»

I 8i I

R Rg eller en ester deraf, hvor

Rg er som ovenfor defineret, R'**, R^, R^ og R^ har samme betydninger som R^, R^, R^ og R ovenfor, bortset fra at Rbl og R71, i stedet for at danne en kæde -COCH=C(COOH)-O-, repræsenterer gruppeparret -OH og -COO-Alkyl, med en methylalkylsulfoxidanion, f.eks. anionen af dimethylsulfoxid, og omsætte den resulterende o-hydroxy-2-alkylsulfinyl-forbindelse med glyoxalsyre eller en ester deraf.

Forbindelser med formlerne VI, VII, IX, XIII, XIV, XV og XVI er enten kendte, eller de kan fremstilles ud fra kendte forbindelser under anvendelse af i og for sig kendt teknik.

Forbindelserne med formlen I og mellemprodukterne for disse kan isoleres fra deres reaktionsblandinger under anvendelse af sædvanlig teknik.

Egnede farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen I omfatter ammonium-, alkalimetal- (f.eks. natrium-, kalium-og lithium-) og jordalkalimetal- (f.eks. calcium eller magnesium-)-salte og salte med egnede organiske baser, f.eks. salte med hydroxylamin, lavere alkylaminer, såsom methylamin eller ethyl-amin, med substituerede lavere alkylaminer, f.eks. hydroxysubsti-tuerede alkylaminer, såsom tris(hydroxymethyl)methylamin, eller med simple monocycliske nitrogen-heterocycliske forbindelser, f.eks. piperidin eller morpholin.

. DK 158266B

11 I almindelighed foretrækkes det, at danne det farmaceutisk acceptable salt ved at behandle den fri syre med formlen I med en passende base, f.eks. med et jordalkalimetal- eller alkali-metal-hydroxid, -carbonat eller -bicarbonat i vandig opløsning eller ved en metatetisk proces med et passende salt. Når der anvendes en stærkt basisk forbindelse, må der, f.eks. ved at holde temperaturen tilstrækkeligt lav, drages omsorg for at sikre, at forbindelsen med formlen I ikke hydrolyseres eller på anden måde nedbrydes. Det farmaceutisk acceptable salt kan udvindes fra reaktionsblandingen ved for eksempel udfældning med opløsningsmiddel og/eller fjernelse af opløsningsmidlet ved fordampning, f.eks. ved frysetørring.

Egnede farmaceutisk acceptable estre omfatter simple lavere alkylestre, f.eks. ethylesteren. Estrene kan fremstilles ved sædvanlig teknik, f.eks. esterificering eller transesterificering. Egnede farmaceutisk acceptable mono- eller di-alkylamider kan være sådanne, hvor alkyl har 1-6 C-atomer, og kan fremstilles ved sædvanlig teknik, f.eks. ved omsætning af en ester af den tilsvarende syre med en passende amin.

Forbindelserne med formlen I og farmaceutisk acceptable salt-, alkylester-og mono- eller di-alkylamid-derivater deraf er som nævnt anvendelige på grund af deres farmakologiske virkning på dyr. De er navnlig anvendelige, fordi de hæmmer frigøringen og/eller virkningen af farmakologiske mediatorer, der stammer fra in vivo-kombinationen af visse typer antistof og specifikt antigen, f.eks. kombinationen af reaginisk antistof med specifikt antigen (se eksempel 27 i britisk patentskrift nr. 1.292.601).

Til dokumentation af denne aktivitet hos de omhandlede forbindelser blev der gennemført følgende sammenligningsforsøg.

Charles River France/Fisons-opdrættede rotter (han eller hun-) med en legemsvægt på fra 100 til 150 g blev inficeret subcutant med ugentlige intervaller med N.brasiliensis-larver i doser stigende fra ca. 2000 larver pr. dyr til 12.000 larver pr. dyr for at etablere infektionen. Efter 8 uger blev rotterne blodtappet ved hjertepunktur, og 15-20 ml blod blev opsamlet fra hvert dyr. Blodprøverne blev derefter centrifugeret ved 3500 rpm i 30 minutter for at fjerne blodcellerne fra blodplasmaet. Serum'et blev indsamlet og anvendt til at tilvejebringe et serum indeholdende

DK 158266 B

12 N.brasiliensis-antistof. En forsøgs-sensibilitetstest gennemførtes for at bestemme den mindste mængde serum, der kræves for ved den nedenfor beskrevne test at tilvejebringe en skindstrime på 2 cm i diameter hos kontroldyr. Det fandtes, at optimal sensibilitet hos rotter i legemsvægtområdet 100-130 g opnås ved anvendelse af et serum fortyndet med otte dele fysiologisk saltopløsning. Denne fortyndede opløsning er betegnet antistofserum A.

Det antigen, der skulle reagere med antistoffet i serum A, blev fremstillet ved at fjerne N. brasiliensis-orme fra tarmen hos inficerede rotter, centrifugere homogenatet og indsamle super-natantvæsken. Denne væske blev fortyndet med saltopløsning til opnåelse af et proteinindhold på 1 mg/ml og er kendt som opløsning B.

Charles River France/Fisons-opdrættede rotter med legemsvægtområdet 100 til 130 g blev sensibiliseret ved intradermal injektion af 0,1 ml serum A i den højre flanke. Sensibilitet fik lov at udvikles i 24 timer, og rotterne fik derefter intravenøs injektion med 1 ml/100 g legemsvægt af en blanding'af opløsning B (0,25 ml), Evans Blue-farvestofopløsning (0,25 ml) og opløsningen af testforbindelsen (0,5 ml med varierende procentindhold af aktivt materialer). For hvert procentniveau af aktivt materiale i testopløsningen blev der foretaget injektion på fem rotter. Fem rotter anvendtes som kontrol ved hver test. Doseringen af testforbindelsen valgtes således, at der blev opnået et område af inhibitionsværdier .

Tredive minutter efter injektion af opløsning B blev rotterne dræbt, og skindet blev fjernet og krænget. Intensiteten af den anafylaktiske reaktion blev vurderet ved at sammenligne størrelsen af den karakteristiske blå strime, frembragt ved spredning af Evans Blue-farvestoffet fra sensibiliseringsstedet, med størrelsen af strimen hos kontroldyrene. Størrelsen af strimen blev givet en værdi fra 0 (ingen påvist strime, dvs. 100% inhibition) til 4 (ingen forskel i strimestørrelse, dvs. ingen inhibition), og den procentuelle inhibition for hvert dosisniveau blev beregnet som: (Kontrolgruppetal - Behandlingsgruppetal) x 100 % inhibition = -

Kontrolgruppetal

DK 158266 B

13

De procentuelle inhibitioner for de forskellige dosisniveauer blev optegnet grafisk for hver forbindelse. Ud fra disse diagrammer bestemtes den dosis, der kræves for at opnå en 50% inhibition af den anafylaktiske reaktion (ID^q)- Resultaterne er vist i nedenstående tabel.

Tabel

Forbindelse , IDq mg/kg

Forbindelse fra Eksempel 2 Dinatrium-4,6-dioxo-9-ethyl-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]quinolin-2,8-dicar-boxylat 0,02

Forbindelse fra US nr. 3.959.289 (Eks.3)

Dinatrium-1,4,6,9-tetrahydro-10-methyl- 4,6-dioxypyrido[3,2-g]quinolin-2,8-dicarboxylat 0,056

Disse forsøgsresultater viser klart de omhandlede forbindelsers overlegne evne til at inhibere anafylaktisk reaktion hos rotter sammenlignet med de fra det ovenfor omtalte patentskrift nr. 3.959.289 kendte forbindelser.

De hidtil ukendte forbindelser har også vist sig at interferere med refleks-banerne hos forsøgsdyr og mennesker og navnlig de reflekser, der er forbundet med lungefunktion. Hos mennesker bliver både subjektive og objektive ændringer, der skyldes sensibiliserede personers inhalering af specifikt antigen, hæmmet ved forudgående indgift af de hidtil ukendte forbindelser. De hidtil ukendte forbindelser anvises derfor til anvendelse af behandlingen af reversabel, luftvejs-obstruktion og/eller til at hindre overdreven slim-sekretion. De hidtil ukendte forbindelser anvises såltil behandling af allergisk astma, såkaldt "indre" astma (hvor der ikke kan påvises nogen følsomhed over for ydre antigen) , bronchitis, hoste og nasale og bronchiale obstruktioner forbundet med almindelige forkølelser. De hidtil ukendte forbindelser kan også være af værdi ved behandlingen af andre tilstande, hvor antigen-antistof-reaktioner eller overdreven slim-sekretion er ansvarlig for eller er en biomstændighed ved sygdom, f.eks. høfeber, visse øjen-tilstande, f.eks. trachoma, ernærings-allergi, f.eks. urticaria og atopisk eksem, og tilstande i mave-tarm-kanalen, f.eks. gastrointestinal allergi, navnlig hos børn, f.eks. mælkeallergi, eller ulcera-tiv colitis.

DK 158266 B

14

Til ovennævnte anvendelser vil den anvendte dosis naturligvis variere med den anvendte forbindelse, anvendelsesmåden og den ønskede behandling. I almindelighed opnås imidlertid tilfredsstillende resultater, når forbindelserne anvendes i en dosis på fra 0,001 til 50 mg pr. kg dyre-legemsvægt ved det forsøg, der er beskrevet i eksempel 27 i britisk patentskrift nr. 1.292.601. Por mennesker ligger den foreskrevne totale daglige dosis inden for området fra 0,01 mg til 1.000 mg, fortrinsvis fra 0,01 mg til 200 mg og navnlig fra 1 mg til 60 mg, der kan indgives i opdelte doser fra 1 til 6 gange daglig eller i en form med forhalet frigivelse. Enhedsdosisformer, der er egnede for anvendelser (ved inhalering eller gennem spiserøret) omfatter således fra 0,01 mg til 50 mg, fortrinsvis 0,01 til 20 mg og navnlig fra 0,01 mg til 19 mg af forbindelsen, fortrinsvis i blanding med et fast eller flydende farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel, bærestof eller hjælpemiddel.

Forbindelserne med formlen I, og farmaceutisk acceptable salt-, alkylester- og mono- eller di-alkylamid-derivater deraf, har den fordel, at de er mere effektive ved visse farmakologiske modeller, eller er længere virkende end forbindelser af tilsvarende struktur som forbindelserne med formlen I. Endvidere er forbindelserne med formlen I, og nævnte farmakologisk acceptable derivater deraf, fordelagtige ved, at de er mere effektive til at interferere med refleks-baner og til at hæmme slim-sekretion, end tilfældet er med forbindelser af tilsvarende struktur som forbindelserne med formlen I.

5 8

Det foretrækkes, at hver af R og R , når de er alkyl, indeholder op til 8 C-atomer og fortrinsvis op til 4 C-atomer. Den 6 7 af R og R dannede kæde -C0CH=C(C00H)-0- er fortrinsvis bundet til benzenringen på en sådan måde, at delen -0- af kædet er i stilling R7.

Farmaceutiske kompositioner indeholder (fortrinsvis i en mængde på mindre end 80 vægtprocent og-navnlig mindre end 50 vægtprocent) en forbindelse med formlen I, eller et farmaceutisk acceptabelt salt-, alkylester- eller mono- eller di-alkylamid-derivat deraf, i kombination med et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof, fortyndingsmiddel eller bærestof. Eksempler på egnde hjælpemidler, fortyndingsmidler eller bærestoffer er til tabletter, kapsler og dragéer: mikro-krystallinsk cellulose, calciumphosphat, diatoméjord, et sukker, såsom lactose, dextrose eller mannitol, talkum, stearinsyre,

DK 158266 B

15 stivelse, natriumbicarbonat og/eller gelatine, til suppositorier: naturlige eller hærdede olier eller voksarter, og til inhalationskompositioner: grov lactose. Forbindelsen med formlen I, eller nævnte farmaceutisk acceptable salt-, ester- eller amid-derivat deraf, foreligger fortrinsvis i en form med en gennemsnitlig partikeldiameter på fra 0,01 til 10 mikron. Kompositionerne kan også indeholde egnede præserverings-, stabiliserings- og béfugtnings-midler, opløseliggørende midler, sødestoffer, farvningsmidler og duft/smags-stoffer. Kompositionerne kan, om ønsket, oparbejdes i en form med forhalet frigivelse. Der foretrækkes kompositioner, der er bestemt til indtagelse gennem spiserøret og. til at frigive deres indhold i mave-tarm-kanalen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.

Eksempel 1 4,6-Dioxo-10-propyl~4H,6H-pyrano[3,2-g]quinolin-2,8-dicarboxylsyre.

(a) 4-Acetamido-2-allyloxyacetophenon.

4-Acetamido-2-hydroxyacetophenon (19,3 g), allylbromid (12,1 ml) og vandfrit kaliumcarbonat (21,5 g) blev omrørt i tørt di-methylformamid (250 ml) ved stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i vand, og produktet blev ekstraheret med ethyl-acetat. Den organiske opløsning blev derefter vasket godt med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed. Undertitel-produktet vandtes som brungult fast stof (20,5 g). Strukturen af produktet blev bekræftet ved NMR- og masse-spektroskopi.

(b) '4-Acetamido-3-allyl-2-hydroxyacetophenon.

Den ovennævnte allylether (18,4 g) blev opvarmet ved 200-210°C i 4 timer. Der vandtes 17,1 g af det termisk omlejrede undertitel-produkt som et brunt fast stof. Strukturen blev atter bekræftet ved NMR- og masse-spektroskopi.

(c) 4-Acetamido-2-hydroxy-3-propyl-acetophenon.

Produktet fra trin (b) (17 g) blev opløst i iseddike og hydrogeneret i nærværelse af Adams-katalysator, indtil hydrogenoptagningen ophørte. Katalysatoren blev frafiltreret gennem et kiselgur-filter, og filtratet blev inddampet, hvorved der som inddampningsrest vandtes 13,0 g af næsten farveløst fast stof. Masse- og NMR-spektre-ne bekræftede strukturen af produktet.

DK 158266B

16 (d) Ethyl-7-acetamido-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxylat.

En blanding af diethyloxalat (19,3 g, 17,9 ml) og det ovennævnte produkt fra trin (c) (12,4 g) i tør ethanol (100 ml) blev sat til en omrørt opløsning af natriumethoxid i ethanol (fremstillet ved at opløse natrium (6,1 g) i tør ethanol (200 ml)) . Reaktionsblandingen blev tilbagesvalet i 3 timer og derefter hældt i fortyndet saltsyre og chloroform. Chloroformlaget blev fraskilt, vasket med vand og tørret. Opløsningsmidlet blev afdampet, hvorved vandtes et brunt fast stof, der blev opløst i ethanol (300 ml) indeholdende koncentreret saltsyre (3 ml), og det hele blev tilbagesvalet i 1 time. Reaktionsblandingen blev hældt i vand, og produktet blev ekstraheret over i ethylacetat, der blev vasket med vand og tørret. Opløsningsmidlet blev afdampet, hvorved vandtes 10 g af et klæbrigt fast stof, der havde masse- og NMR-spektre overensstemmende med det forventede produkt.

(e) Ethyl-7-amino-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-carboxylat.

En opløsning af amidet fra trin (d) (10 g) i ethanol (300 ml) indeholdende koncentreret saltsyre (5 ml) blev tilbagesvalet i 8 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdampet, hvorved vandtes et mørkebrunt halvfast stof. Dette blev chromatograferet på en silicagelsøjle, under anvendelse af ether som eluent, hvorved vandtes 4,8 g af det ønskede produkt, hvis struktur blev bekræftet ved masse- og NMR-spektre, smp. 84-87°C.

(f) 8-Ethoxycarbonyl-2-methoxycarbonyl-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]quinolin.

Aminobenzopyranen fra trin (e) (2,0 g) og dimethylacetylen-dicarboxylat (1,24 g, 1,01 ml) blev tilbagesvalet i ethanol (30 ml) i 26 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til 0°C, og det uopløselige gulbrune faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med en lille smule ethanol og tørret, hvorved vandtes 2,0 g af et produkt, der var en blanding af maleinsyre- og fumarsyre-estre vundet ved Michael-addition af aminen til acetylenet.

Denne blanding af estre (2,0 g) blev behandlet med polyphos-phorsyre (30 ml) og opvarmet på dampbad under omrøring i 20 minutter. Reaktionsblandingen blev derefter hældt på is og omrørt med ethylacetat. Det organiske lag blev fraskilt, vasket med vand og tørret.

DK 158266 B

17

Opløsningsmidlet blev afdampet, hvorved vandtes 1,6 g af et gulorange fast stof. Omkrystallisation af dette faste stof af ethyl-acetat gav det ønskede produkt som fnugagtige orangefarvede nåle, smp. 187-188°C.

Analyse:

Fundet: C: 62,0%, H: 5,1%, H: 3,7%

Beregnet for C2oH19N07: C: 62,3%, H: 4,9%, N: 3,6% (g) 4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]quinolin-2,8-dicarboxyl-syre.

Den ovennævnte bis-ester (2,5 g) blev tilbagesvalet med nat-riumbicarbonat (1,64 g) i ethanol (100 ml) og vand (50 ml) i 1½ time. Det hele blev hældt i vand og syrnet for at udfælde et gelati-nøst fast stof. Dette blev opsamlet ved filtrering og tilbagesvalet med ethanol, og produktet blev fraskilt ved centrifugering (1,4 g), smp, 303-304°C (dek.). Strukturen af produktet blev bekræftet ved masse- og NMR-spektre.

(h) Dinatrium-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]quinolin-2,8- dicarboxylat.

Bis-syren fra trin (g) (1,35 g) og natriumbicarbonat (0,661 g) i vand (150 ml) blev opvarmet og omrørt, indtil der forelå en klar opløsning. Denne opløsning blev filtreret, og filtratet blev frysetørret, hvorved vandtes 1,43 g af det ønskede dinatriumsalt.

Analyse:

Fundet: C: 46,1%, H: 4,0%, N: 2,9%

Beregnet for C17HllN07Na2'12'5% H20: C: 46'1%' H: 3'8%' N: 3,15%

Eksempel 2 4,6-Dioxo-9-ethyl~10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]quinolin-2,8-di-carboxylsyre.

(a) 4-(N-Acetyl-N-ethyl)amino-2-allyloxyacetophenon.

4-(N-Acetyl-N-ethyl)amino-2-hydroxyacetophenon (92,6 g), ally lbromid (51 ml) og vandfrit kaliumcarbonat (90,4 g) blev omrørt i tørt dimethylformamid (500 ml) i 17 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i vand, og produktet blev ekstraheret med ether. Den organiske opløsning blev derefter vasket godt med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed. Produktet vandtes som en olie (102,5 g). Strukturen af produktet blev bekræftet ved NMR- og masse-

DK 158266 B

18 spektroskop!.

(b) 4-(N-Acetyl-N-ethyl)amino-3-propyl-2-hydroxyacetophenon.

Allylether-produktet fra trin (a) (100,5 g) blev tilbagesva-let i diethylanilin (300 ml) i 3 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og hældt i fortyndet saltsyre og ekstraheret over i ether, der blev vasket med fortyndet saltsyre og derefter med vand. Den organiske opløsning blev ekstraheret med 10% natriumhydroxidopløsning, der derefter blev syrnet. Det udfældede produkt blev ekstraheret med ether, der blev tørret over magnesiumsulfat. Den resulterende ether-opløsning blev inddampet til tørhed, hvorved vandtes en gulbrun olie (78,7 g). Denne olie var en blanding af 4-(N-acetyl-N-ethyl)amino- 3-allyl-2-hydroxyacetophenon og 6-(N-acetyl-N-ethyl)amino-3-allyl-2-hydroxyacetophenon.

Denne blanding blev opløst i ethanol (500 ml) og iseddike (20 ml) og hydrogeneret i nærværelse af Adams-katalysator, indtil hydrogenoptagningen var ophørt. Katalysatoren blev frafiltreret gennem kiselgur, og filtratet blev inddampet, hvorved vandtes 79,9 g brun olie. Denne brune olie var en blanding og blev opdelt ved høj-tryks-væskechromatografi under anvendelse af ether/petroleumsether (1:1) som opløsningsmiddel, hvorved vandtes 44,2 g af undertitelproduktet og 23,8 g 6-(N-acetyl-N-ethyl)amino-3-propyl-2-hydroxyacetophenon.

(c) 4-N-Ethylamino-3-propyl-2-hydroxyacetophenon.

4-(N-Acetyl-N-ethyl)amino-3-propyl-2-hydroxyacetophenon (44 g) blev tilbagesvalet i 48% hydrogenbromid i iseddike- (100 ml), iseddike (500 ml) og vand (20 ml) i 6 timer. Reaktionsblandingen blev hældt på is-vand og ekstraheret med ethylacetat, der blev vasket med vand, natriumbicarbonatopløsning, derefter igen med vand og tørret over magnesiumsulfat. Det organiske opløsningsmiddel blev af-dampet indtil tørhed, hvorved vandtes undertitel-forbindelsen som en rød olie (34 g). Strukturen blev bekræftet ved NMR- og masse-spektroskopi.

(d) Methyl-6-acetyl-l-ethyl-7-hydroxy-4-oxo-8-propyl-4H-quinolin-2-carboxylat.

Aminproduktet fra trin (c) (17 g) og dimethacetylendicarboxy-lat (11,3 ml) blev tilbagesvalet i ethanol (300 ml) i 17 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og inddampet til tørhed, hvorved vandtes en dybrød olie. Denne olie blev chromatograferet på en sili-

DK-158266 B

19 cagelsøjle under anvendelse af ether/petroleumsether (1:1) som eluent, hvorved vandtes 19,1 g dimethyl-l-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenyl)-N-ethylamino-maleat, smp. 83-87°C.

Maleinsyreesteren (5 g) blev opvarmet og omrørt i polyphos-phorsyre (100 ml) på dampbad i 10 minutter. Reaktionsblandingen blev afkølet og hældt på en blanding af is-vand og ethylacetat. Den organiske opløsning blev fraskilt, vasket med vand og tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdampet indtil tørhed, hvorved vandtes et bleggult fast stof. Dette produkt blev renset ved høj-tryks-væskechromatografi, hvorved vandtes 2,6 g af undertitel-forbindelsen, smp. 121-123°C.

Analyse:

Fundet: C: 65,5%, H: 6,6%, N: 4,2%

Beregnet for ci8H21N05: C: 65,3%, H: 6,34%, N: 4,23%.

Methyl-6-acetyl-l-ethyl-5-hydroxy-4-oxo-4H-quinolin-2-carbo-xylat vandtes fra rensningen som et bleggult fast stof (100 mg).

(e) Diethyl-4,6-dioxo-9.-ethyl-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]guinolin- 2,8-dicarboxylat.

Hydroxyketonproduktet fra trin (d) (1,0 g) og diethyloxalat (3,3 ml) i tørt dimethylformamid (25 ml) blev sat til ethervasket 50% natriumhydrid (0,581 g) i tørt dimethylformamid (20 ml), og reaktionsblandingen blev omrørt i 4 timer. Reaktionsblandingen blev derefter hældt i vand, syrnet og ekstraheret med ethylacetat, der derefter blev vasket med vand og tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdampet indtil tørhed, hvorved vandtes en olie, der blev opløst i ethanol (100 ml), og koncentreret saltsyre (nogle få dråber) blev tilsat. Opløsningen blev tilbagesvalet i ½ time, afkølet, hældt i vand og ekstraheret med ethylacetat, der blev vasket med vand og tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdampet indtil tørhed, hvorved vandtes en olie, der størknede ved rivning med 40-60° petroleumsether (1,2 g). Strukturen af forbindelsen blev bekræftet ved NMR.

(f) 4,6-Dioxo-9.-ethyl-10-propyl-4H,6H-pyranO[3,2-g]quinolin-2,8-di-carboxylsyre.

Den ovennævnte bis-ester (1,0 g) og natriumbicarbonat (0,787 g) i ethanol (85 ml) og vand (32 ml) blev tilbagesvalet i 4 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i vand og syrnet, og bundfaldet blev opsamlet ved filtrering og tørret. Produktet blev renset

DK 158266 B

20 ved rivning med kogende ethanol, derefter to gange med kogende acetone. Efter hver rivning blev blandingen centrifugeret, og den overliggende væske blev fjernet ved dekantering. Det resterende faste stof blev tørret, hvorved vandtes 0,547 g af den ønskede disyre som et gult pulver, smp. 298-300°C (dek.).

Analyse:

Fundet: C: 61,3%, H: 5,0%, N: 3,6%

Beregnet for C^gH^NO^: C: 61,5%, H: 4,6%, N: 3,79%.

(g) Dinatrium-4,6-dioxo-9.-ethyl-10-propyl-4H,6H-pyrano [3,2-g] quino-lin-2,8-dicarboxylat.

Den ovennævnte disyre (4,098 g) blev suspenderet i vand (100 ml) og behandlet med natriumbicarbonat (1,82 g). Den resulterende opløsning blev filtreret, og filtratet blev behandlet med acetone, indtil fuldstændig udfældning af produktet havde fundet sted.

Det ønskede dinatriumsalt blev frafiltreret og tørret, hvorved vandtes 3,39 g af et bleggult pulver.

Analyse:

Fundet: C: 51,1%, H: 4,3%, N: 3,0%

Beregnet for C19H15NNa2°7 (6'9% vand):C: 51,1%, H: 4,1%, N: 3,1%.

Eksempel 3

De følgende forbindelser er også fremstillet ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder: (i) 6,9-Dihydro-4,9-dioxo-4H-pyrano[2,3-qJquinolin-2,7-dicarboxyl-syre NMR: delta (DMS0), 6,6(1H,s), 6,9(1H,s), 7,6(1H,s), 8,6 (1H, s) .

(ii) 9-(3-Methylbutyl)-4,6-dioxo-4H,6H-pyrano(3,2-g]-quinolin-2,8-dicarboxylsyre, smp. 302-304eC (dek.).

( iii) 10-Methyl-4,6-dioxo-4H,6H-pyrano [3,2-g]quåmolin-2,8-dicarboxylsyre, smp. 302°C.

(iv) 4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]quinolin- 2,8-dicarboxylsyre. Diethylester har smp. 211-212eC.

DK 158266 B

21

Eksempel 4 9-Ethyl-6,9-dihydro-4,e-dioxo-lQ-propylT^H-pyrano [ 3, 2-g] quinolin-2,8-dicarboxylsyre.

(a) 6-Acetyl-l-ethyl-l, 4-dihydro—7-hydroxy-4-oxo-9-pro-pylquinolin-2-carboxylsyre.

Methyl-6-acetyl-l-ethyl-l, 4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-8-propylquinolin-2-carboxylat (20 gi blev opvarmet under tilbagesvaling i iseddike (150 ml) indeholden de 48% vandig HBr (20 ml). Efter 18 timer blev blandingen afkølet og hældt i vand. Ammoniak blev tilsat indtil pH 3. Bundfaldet blev indsamlet og tørret i vakuum og blev identificeret som undertitelforbindelsen (14,3 g) ved NMR og massespektroskopi.

(b) 2-Ethoxycarbonyl-9-ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]quinolin-8-carboxylsyre.

Produktet fra trin (a) (14,2 g) blev sat til en opløsning af natrium (5,2 g) i ethanol (200 ml), og derefter blev der tilsat diethyloxalat (16 g). Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer og derefter afkølet og hældt i chloroform (1 liter). Blandingen blev rystet med fortyndet saltsyre (150 ml), og derefter blev den organiske fase tørret og inddampet i vakuum. Inddamp-ningsresten blev opløst i ethanol (200 ml) indeholdende koncentreret saltsyre (2 ml) og tilbagesvalet i 18 timer. Opløsningsmidlet blev fordampet, og inddampningsresten blev omkrystalliseret af ethanol, hvorved vandtes undere titelforbindelsen (3,2 g). Strukturen blev bekræftet ved NMR og massespektroskopi.

(c) 9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g]quinolin-2,8-dicarboxylsyre,

Produktet fra trin (b) blev hydrolyseret ved fremgangsmåden fra trin (a), hvorved vandtes et produkt (1,1 g), der ved sammenligning ved tyndtlagschromatografi viste sig identisk med produktet fra Eksempel 2.

DK 158266 B

22

Eksempel 5 9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g] quinolin-2,8-dicarboxylsyre.

(a) Methyl-9-ethyl-6,9-dihydro-2-methyl-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]quinolin-8-carboxylat.

6-Acetyl-l-ethyl-7-hydroxy-4 (IH) -oxo-8-propylqui-nolin-2-carboxylsyre (3,15 g) blev opløst i tørt dime-thylformamid (50 ml) indeholdende vasket natriumhydrid (1,05 g), og derefter indførtes ethylacetat (4,4 g). Efter omrøring natten over blev luftformigt hydrogenchlorid under isafkøling ledt ind i blandingen indtil mætning. Blandingen blev opvarmet til 75°C i 8 timer, derefter afkølet og hældt i vand, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat. Den organiske fase blev tørret og inddampet, og inddampningsresten blev chromatograferet (SiC^/ethylacetat), hvorved vandtes undertitelforbindelsen (0,8 g). Strukturen blev bekræftet ved NMR og masse-spektroskopi.

(b) 9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g]quinolin-2,8-dicarboxylsyre.

Produktet fra trin (a) (0,75 g) blev opvarmet under tilbagesvaling med selendioxid (1,5 g) i iseddike.

(50 ml) i 48 timer. Filtrering gennem "Celite" gav et klart filtrat, der blev behandlet med koncentreret saltsyre (25 ml) og opvarmet under tilbagesvaling i 12 timer.

Ved afkøling og udhældning i vand vandtes et bundfald (0,1 g), der ved sammenligning ved tyndtlagschromatografi viste sig identisk med produktet fra Eksempel 2.

Eksempel 6 9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g] quinolin-2,8-dicarboxylsyre.

(a) N-[3-(1,2-dicarboxyethenyloxy)-2-propylphenyl]-N-ethyl-2-amino-but-2-en-l,4-dionsyre.

3-Ethylamino-2-propylphenol (17,9 g), dimethylace-tylendicarboxylat (35 g), kaliumhydroxid (0,56 g), vand (50 ml) og ethanol (100 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Kaliumhydroxid (1,65 g) blev tilsat, og tilbagesvaling blev fortsat i yderligere 24 timer.

DK 158266B

23

Koncentreret saltsyre (4 ml) blev tilsat, og opløsningsmidlet blev fordampet. Inddampningsresten blev tørret i vakuum og ekstraheret over i ether. Etheren blev fordampet, hvorved vandtes undertitelforbindelsen (3,6 g).

Strukturen blev bekræftet ved NMR og massespektroskopi.

(b) 9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g]quinolin-2,8-dicarboxylsyre.

i

Produktet fra trin (a) (3,55 g) blev i små portioner under omrøring sat til chlorsulfonsyre (100 ml) afkølet til -78eC. Opløsningen fik lov til langsomt at opvarme til stuetemperatur og blev derefter opvarmet til 50eC i 1 time. Reaktionsblandingen blev forsigtigt hældt på is (1 liter) og ekstraheret over i ethylacetat. Efter tørring blev ethylacetatet fordampet, og inddampningsresten blev separeret ved højtryksvæskechromatografi, hvorved vandtes titelforbindelsen (0,2 g), der chromatografisk var identisk med produktet fra Eksempel 2.

Eksempel 7 9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g] quinolin-2,8-dicarboxylsyre.

(a) l-Ethyl-6-(3-carboxy-3-diethylamino-l-oxo-prop-2-enyl)-1,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-8-propylquinolin- 2-carboxylsyre.

9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g]quinolin-2,8-dicarboxylsyre (1 g) og diethylamin (5 ml) blev opvarmet sammen i en autoklav i 12 timer ved 100°C, hvorefter de flygtige materialer blev fordampet ved 60°C. Inddampningsresten blev tritureret med ether, hvorved vandtes undertitelforbindelsen (0,78 g). Strukturen blev bekræftet ved NMR og massespektroskopi.

(b) 9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g]quinolin-2,8-dicarboxylsyre.

Produktet fra trin (a) (0,77 g) blev suspenderet i ethanolisk hydrogenchlorid (20 ml) og opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Fordampning af opløsningsmidlet gav en inddampningsrest, der blev separeret ved højtryksvæskechromatografi, hvorved vandtes titelforbindelsen

DK 158266 B

24 (.0,2 g), der chroma tografisk var identisk med produktet fra Eksempel 2.

Eksempel 8 9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g] guinolin-2,8-dicarboxylsyre.

(a) Diethyl-9-ethyl-6,9-dihydro-10-propyl-4,6-dithioxo-4H-pyrano[3,2-g]guinolin-2,8-dicarboxylat.

Diethyl-9-ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]guinolin-2,8-dicarboxylat (10 g) og pen-taphosphordecasulfid (20 g) blev sammensmeltet ved 160“C i 6 timer og derefter afkølet, og produktblandingen blev ekstraheret over i ethylacetat. Chromatografi (silicagel/ ethylacetat) gav undertitelforbindelsen (5,6 gi. Struktur-ren blev bekræftet ved NMR og massespektroskopi.

(b) 9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g]guinolin-2,8-dicarboxylsyre,

Diesteren fra trin (al blev opvarmet ved 100“C i iseddike (50 ml) indeholdende koncentreret saltsyre (5 ml) i 24 timer. Eddikesyreopløsningsmidlet blev fordampet, og inddampningsresten blev tritureret med ether.

Den faste rest blev opløst i acetonitril (50 ml) indeholdende vand (1 ml) og blev omrørt kraftigt med mercuri-chlorid (2 g), Efter 48 timer blev opløsningen filtreret, og filtratet blev fortyndet med vand (250 ml) og derefter syrnet. Det udfældede faste stof blev renset ved høj-tryksvæskechromatografi, hvorved vandtes titelforbindelsen (2,1 g), der chromatografisk var identisk med produktet fra Eksempel 2.

Eksempel 9 9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g] guinolin-2,8-dicarboxylsyre.

(a) 9-Ethyl-2,3,6,9-tetrahydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]guinolin-2,8-dicarboxylsyre.

Diethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g]guinolin-2,8-dicarboxylat (5 g) i iseddike (100 ml) blev hydrogeneret over Adams katalysator (0,5 g) ved 4 atmosfærer, indtil hydrogenoptagningen ophørte. Ka-

DK 158266 B

25 talysatoren blev fjernet/ og koncentreret saltsyre (5 ml) blev tilsat. Opløsningen blev tilbagesvalet i 24 timer og derefter inddampet. Højtryksvæskechromatografi af inddampningsresten gav undertitelforbindelsen (0,9 g).

Strukturen blev bekræftet ved NMR og massespektroskopi.

(b) 9-Ethyl-6/9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3/2-g]quinolin-2,8-dicarboxylsyre.

Produktet fra trin (a) (0,85 g) blev suspenderet i cymen (10 ml) og behandlet med 10% Pd/C-katalysator ved tilbagesvaling i 6 timer. Filtrering og inddampning gav en gummi, der blev renset ved højtryksvæskechromatografi, hvorved vandtes titelforbindelsen (0,15 g), der chroma -tografisk var identisk med produktet fra Eksempel 2.

Eksempel 10 9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g] quinolin-2,8-dicarboxylsyre.

(a) l-Ethyl-l,4-dihydro-7-hydroxy-6-methoxycarbonyl-4-oxo-8-propylquinolin-2-carboxylsyre.

Diethyl-9-ethyl-6,8-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyranot3,2-g]quinolin-2,8-dicarboxylat (4,27 g) og natriumhydroxid (1,6 g) i vand (10 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling i 24 timer, hvorefter vandet blev fordampet, og inddampningsresten blev suspenderet i ethanol (50 ml) mættet med luftformigt hydrogenchlorid og tilbagesvalet i 1 time. Fordampning af opløsningsmidlet gav en rest, der blev chromatograferet (silicagel/ether), hvorved vandtes en diester (1,3 g), der blev kogt med en opløsning af natriumhydroxid (0,139 g) i vand (20 ml). Ved syrning dannedes et bundfald, der ved NMR og massespektroskopi blev påvist at være det ønskede produkt (0,93 g).

(b) 9-Ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g.] quinolin-2,8-dicarboxylsyre.

Produktet fra trin (a) (0,9 g) opløst i tørt dime- thylsulfoxid (10 ml) blev sat til en opløsning af dimsyl-natrium (1 g) i tørt dimethylsulfoxid (50 ml) ved 40“C under N2· Efter 48 timer blev reaktionsblandingen hældt i vand (500 ml) og etherekstraheret. Tørring og inddampning

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyranoquinolinon-derivater med den almene formel I R5 O

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, del (a), kendetegnet ved, at gruppen D er en ester-, amid- eller nitril-gruppe, og at hydrolysen gennemføres under mildt basiske eller under sure betingelser.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, del (a), kendetegnet ved, at gruppen D er en alkyl-, DK 158266 B aralkenyl-, acyl- eller formyl-gruppe, og at fremgangsmåden omfatter oxidation.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, del (a), eller krav 3, kendetegnet ved, at gruppen D er en alkylgruppe, og at oxidationen gennemføres under anvendelse af selendioxid.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, del (b) eller (c)(ii), kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres under vandfri betingelser og i nærværelse af et dehydratationsmiddel.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, del (b), kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen III ringsluttes ved at udsætte den for en forhøjet temperatur.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, del (c)(i), kendetegnet ved, at gruppeparrets ene gruppe er en gruppe -OM, og at ringslutningen gennemføres under sure betingelser ved en temperatur på fra 20° til 150°C.

7. I rVV^n,>-cooh R8 Rg hvor R8 og R7 danner en kæde -C0CH=C(C00H)-0-, og R8 og R8 der kan være ens eller forskellige, hver er hydrogen eller alkyl og, Rg er hydrogen eller alkyl, eller farmaceutisk acceptable salte, alkylestre eller mono- eller di-alkylamider deraf, kendetegnet ved, at (a) en forbindelse med formlen II ^8a Rg hvor Rg er som ovenfor defineret, 5 cl 8 cl 5 8 R og R har samme betydninger som R og R 6¾ 7a ovenfor, og R og R repræsenterer en kæde med formlen -COCH=C(D1)0-, og i DK 158266 B den ene af eller både D og D repræsenterer en gruppe, der kan hydrolyseres eller oxideres til en gruppe -COOH, og den anden kan repræsentere en gruppe -COOH, underkastes selektiv hydrolyse eller oxidation, (b) en forbindelse med formlen III eller IV „5b R6b JsHOOCk 7hÅ^ J COOH 111 R?b ^ j^b Rg R5b R6b i ^ COOH \ II IV R COOH R8b L R Rg eller en ester af hver af disse, hvor Rg er som ovenfor defineret, og R8b og R8b har samme betydninger som R8 og R8 _6b „7b ovenfor, og R og R repræsenterer gruppeparret -H og -0-C(COOH)=CH-COOH, underkastes ringslutning, (c) en forbindelse med formlen V R5c o <yCA J-COOH r8c Rg eller en ester deraf, hvor Rg er som ovenfor defineret, 5c 8c 5 fl R og R har samme betydninger som R og R ovenfor, 6c 7c og R og R repræsenterer gruppeparrene: (i) -COCH2COCOR” eller -COCH=C(COOH)-NL1L2, eller et egnet salt-, ester- eller amid-derivat deraf, og -OM eller et halogenatom, eller DK 158266B (ii) H og -0-C(COR")=CH-COR", idet R" er -OM eller en ester eller et amid deraf, T ,1 2 ' °9 L i der kan være ens eller forskellige, hver er hydrogen, aryl eller alkyl, eller de danner tilsammen en mættet eller umættet alkylenkæde, og M er hydrogen eller et alkalimetal, underkastes ringslutning og, om nødvendigt eller om ønsket, hydrolyse af gruppen -COR" til en gruppe -COOM, hvor M er som ovenfor defineret, (d) en forbindelse med formlen R5d 9 „10 K\AX II II VI R7aA-ANA-C00H R8d Rg eller en ester deraf, hvor Rg er som ovenfor defineret, cj qj 58 Roa og R u har samme betydninger som R og R ovenfor, og R6d og R7d repræsenterer kæden -C(R9R1°)CH=C(C00H)-0-, og 9 10 mindst ét af gruppeparrene R og R tilsammen danner =S eller tilsammen danner en kæde -S(CH9) S-, hvor 9 10 Δ n n er 2 eller 3, og det andet par R , R kan repræsentere =0, omdannes til en tilsvarende forbindelse med formlen I ved hydrolyse eller oxidativ hydrolyse, (e) grupperne A og B fjernes selektivt ved dehydratation, hydrogenolyse eller dehydrohalogenering fra en forbindelse med formlen VII R5e AV^· ^8e Rg VII DK 158266 B eller en ester deraf, hvor Rg er som ovenfor defineret, 5e gø c o R og R har samme betydninger som R og R ovenfor, og R^e og R^e repræsenterer en kæde -COCHA-CB(COOH)-0-, og i mindst ét af gruppeparrene A og B både A og B er hydrogen,eller den ene af A og B er hydrogen, og den anden er halogen eller hydroxy, og det andet par A, B tilsammen kan danne en dobbeltbinding, eller (f) en forbindelse med formlen VIII 5f R 0 "tYi —C00H I8£ i K Rg eller en ester deraf, hvor Rg er som ovenfor defineret, og 5f 8f S 8 R og R har samme betydninger som R og R 6 £ 7 f ovenfor, og R og R repræsenterer gruppeparret -C0CH(S0R11)-CH(0H)-C00R" og -OM, idet R" og M er som ovenfor defineret, og 11 R er en alkylgruppe med 1-10 C-atomer, underkastes ringslutning, og at, om nødvendigt eller om ønsket, en opnået ester af en forbindelse med formlen I hydrolyseres og/eller en opnået forbindelse med formlen I omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt-, alkylester- eller mono- eller di-alkylamid-derivat deraf, og/eller et sådant derivat omdannes til et andet farmaceutisk acceptabelt salt-, alkylester- eller mono- eller di-alkylamid-derivat.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, del (c)(i), kendetegnet ved, at gruppeparrets ene gruppe er halogen, og at reaktionen gennemføres i et højt-kogende polært opløsningsmiddel og i nærværelse af en stærk base.

9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, kendetegnet ved, at hver 5 8 af 8 og R , når de er alkyl, indeholder op til 8 carbonatomer.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kende- 5 8 tegnet ved, at R og R , når de er alkyl, indeholder op til 4 carbonatomer.