SE441749B - Sett for framstellning av 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-on-derivat - Google Patents

Description

10 15 20 25 30 35 8003481-2 hydrat, optiskt aktiva och geometriska isomerer, stereo- isomerer och tautomerer därav.

Med "lägre alkyl" avses i förevarande sammanhang både när uttrycket användes enbart och som kombinations- led i sammansatta uttryck (sådana som “lägre alkoxi") raka eller förgrenade, alifatiska, mättade kolvätegrupper med l-6 , företrädesvis 1-4 kolatomer, och som exempel härpá kan nämnas metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sek.-butyl-, t-butyl-, n-pentyl-, neopentyl-, n-hexylgrupper etc.

Med uttrycket "lägre alkanoyl" avses i förevarande sammanhang syraradikalen av en alkankarboxylsyra med 1-6 , företrädesvis 1-4 kolatomer, och som exempel härpá kan nämnas formyl, acetyl, propionyl och butyryl.

Det är känt att pyrido(l,2-a)pyrimidin-derivat har smärtstillande och andra på det centrala nervsys- temet utövade effekter (den brittiska patentskriften 1.209.946). En av de föredragna av dessa föreningar är den inom klinisk praxis som analgetikum använda föreningen 1,6-dimetyl-3-etoxikarbonyl-6-mety1-4- oxo-4H-pyrido (1, 2-a)pyrimidinium-metosulfat (Probon ®, Rimazolium) (Arzneimittel Forschung 22, 815, 1972).

Pyrido(l,2-a)pyrimidin-derivaten framställes ur de motsvarande (2-pyridyl-aminometylen)-malonsyradialkyl- estrarna genom ringslutning. Andra substituerade pyrido(l,2-a)pyrimidin-derivat beskrives i den brittiska patentskriften 1.454.312. 10 15 20 25 3003481-2 Av föreningarna med den ovan definierade allmänna formeln I föredrages speciellt de, i vilka de allmänna symbolerna har följande betydelser: R = väte; R1 = väte, lägre alkyl, i synnerhet metyl.

R2 = väte, lägre alkyl, exempelvis metyl; R3 = karboxyl, lägre alkoxikarbonyl, i synner- het metoxikarbonyl eller etoxikarbonyl, lägre alkyl, i synnerhet metyl eller fenyl; R4 = väte, lägre alkyl, i synnerhet metyl; even- tuellt substituerad fenyl eller naftyl, trifluormetyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl; R5 = väte lägre alkanoyl, i synnerhet acetyl, eller gruppen -NR4R5 = piperidinyl.

Speciellt föredrages att R4 representerar en fenylgrupp som i o-, m- och/eller p-ställningen even- tuellt uppbär en, två eller tre av följande substituenter, nämligen: hydroxyl, halogen, lägre alkyl, sulfokarboxyl, alkoxi, metylen, nitro, trifluormetyl. 8003481-2 Speciellt gynnsamma egenskaper har de föreningar med den allmänna formeln I, där R represen- terar väte, R1 en 6-metylgrupp, R* väte, Ra en karb- oxylgrupp, R” en eventuellt substituerad fenylgrupp, R5 väte, liksom även fysiologiskt godtagbara salter av dessa föreningar.

Föreningarna I kan bilda salter med fy- siologiskt godtagbara syror, exempelvis hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, nitrat, fosfat, ma- leat, malat, succinat, acetat, tartrat, laktat, fuma- rat, citrat etc.

Av de föreningar med den allmänna formeln I, som innehåller en karboxyl- eller sulfonsyragrupp kan man med fysiologiskt godtagbara baser bilda salter, exempelvis alkalimetallsalter, såsom natrium- och ka- liumsalter, alkaliska jordartsmetallsalter, såsom kal- cium- och magnesiumsalter och ammoniumsalter, vidare kan man med organiska aminer framställa sådana salter som trietylaminsalter, etanolaminsalter etc.

Uppfinníngen innefattar också framställning av de optiska och geometriska isomererna liksom även de tautomera for- merna av föreningarna I. De geometriska isomerernas struktur framgår av de allmänna formlerna IA och IB: Rs Rs \ N/ N 1,/ \\ K \ N 2 N n” R R R, /N /N R WII (IA) R häl: (IB) R* O Ra 111 o Ra De tautomera föreningarna med den allmän- na formeln I åskådlíggöres med följande schema: 8003481-2 5 R" S \N/R RIkN/Rs n'°\ I N m, Ra ,L g I, I, N R2 R2 R | :R / I :R / I 1 Rs Ra a R o R1 o RI 0 R (R5=H) (I formlerna har de allmänna symbolerna ovan angivna betydelser).

Sättet enligt uppfinningen för framställning av föreningar med den allmänna formeln I liksom även farmakologiskt godtagbara salter, hydrat, optiskt aktiva isomerer, geometriska isomerer och stereo- isomerer liksom även tautomerer av dessa föreningar genomföres på det sättet, att en förening med den allmänna formeln 8003481-2 6 X X 2 N R I R N (II) Ra R* o där R, R1, R* och R3 har ovan angivna betydelser och X representerar halogen, omsättes med en förening med den allmänna formeln R“\N/ Rs I NH; (III) där R“ och Rs har ovan angivna betydelser.

I föreningarna II betyder X företrädesvis klor, brom eller jod. Vid reaktionen användes förening- en III, företrädesvis i ett molförhållande av 1 - 3. Om- sättningen av föreningen II med föreningen III genomfö- res lämpligen i närvaro av ett syrabindande medel, före- trädesvis alkalimetallkarbonat (såsom natrium- eller ka- liumkarbonat), alkalimetallvätekarbonat (såsom natrium- eller kaliumvätekarbonat), alkalimetallsalter av svaga organiska syror (såsom natriumacetat), organiska baser (såsom N-metylanilin, trietylamin, pyridin) eller också användes utgångsföreningen III i överskott. Reaktionen kan genomföras i ett inert lösningsmedel. Som reaktions- medium användes företrädesvis aromatiska kolväten, exem- pelvis bensen, toluen, xylen, eller estrar, exempelvis etylacetat, alkoholer, exempelvis metanol eller etanol, eller dimetylformamid, dimetylsulfoxid eller klorerade kolväten, exempelvis kloroform, dikloretan eller klor- bensen. Reaktionen kan genomföras inom ett temperaturin- tervall mellan 0 och 200°C, företrädesvis vid rumstempe- raturen, men även under uppvärmning eller vid reaktions- blandningens kokpunkt.

De erhållna föreningarna I kan isoleras på i och för sig känt sätt ur reaktionsblandningen. I många fall utfaller saltet eller hydratet av föreningen I ur reaktionsblandningen och kan avfiltreras eller av- 10 15 20 25 30 35 40 8003481-2 centrifugeras. Om produkten icke utfaller ur reaktions- blandningen kan den eventuellt fällas med ett annat lös- ningsmedel (exempelvis vatten, metanol etc) eller utvin- nas genom avdestillation av det organiska lösningsmedlet.

De erhållna föreningarna I kan, om så önskas, renas ge- nom omkristallisation, omslagning eller kromatografering eller också genom kokning med ett lösningsmedel.

I De föreningar med den allmänna formeln I, i vilka R och/eller R1 representerar andra substituenter än väte, innehåller ett asymmetricentrum och kan följakt- ligen föreligga i form av optiskt aktiva föreningar eller racemat. De optiskt aktiva föreningarna I kan exempelvis erhållas genom att man använder optiskt aktiva utgångs- material II eller genom att man spaltar en racemisk för- ening I i dess optiskt aktiva antipoder. Detta kan genom- föras på i och för sig känt sätt.

De som utgångsmaterial använda föreningar- na I kan framställas genom halogenering av föreningar med formeln IV (Arzneimittelforschung 22, 815 /1972/).

Som halogeneringsmedel kan man därvid använda halogener, exempelvis brom, syrahalogenider, exempelvis sulforylklo- rid, organiska halogenderivat, exempelvis N-bromsuccin- imid etc. Reaktionen genomföres i ett organiskt lösnings- medel, exempelvis ättiksyra, företrädesvis vid rumstempe- raturen och eventuellt i närvaro av ett syrabindande me- del, exempelvis natriumacetat.

De genom växelverkan mellan antigen och antikropp åstadkomna allergiska reaktionerna manifesterar sig i olika organ och vävnader på mycket olika sätt. En vanligt förekommande allergiform är astma. Som medel mot astma användes i stor utsträckning dinatriumkromoglykat [1,3-bis-(2-karboxi-kromon-6-yl-oxi)-2-hydroxi-propan, Intal®J. Denna förening kan emellertid icke administre- ras oralt utan måste inhaleras med användning av en komp- licerad anordning (Spinhaler). Det har vi- sat sig, att föreningarna I vid såväl oral som intrave- nös applikation och vid inhalation botar de allergiska symptomen med utmärkt resultat.

Föreningarnas enligt förevarande uppfin- ning verkan har bestämts med de standardprov, varmed man 15 20 25 30 35 40 8003481-2 bestämmer antiallergiverkan. Vid PCA-test (0vary: J Immun. 81, 355 /1958/) och Church-test (British J. Pharm. 46, 56- 66 /1972/, Immunology 29, 527 - 534 /1975/) användes för jämförelse dinatrium-kromoglykat. Proven genomfördes på råttor. De därvid erhållna resultaten är sammanställda i tabell 1.

Tabell 1 PCA-test ED5° Förening uM/kg i.v.

A. 9-(fenyl-hydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,- 8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)PYrmidin- -3-karboxylsyra 0,60 B. (+)-9-(fenyl-hydrazono)-6-metyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)py- rimidin-3-karboxylsyra 0,29 C. 9-(4-etoxi-fenyl-hydrazono)-6-metyl-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2- -a)pyrimidin-3-karboxylsyra 0,87 D. 9-(2-karboxi-fenyl-hydrazono)-6-metyl- -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2- -alpyrimidin-3-karboxylsyra 0,48 E. 9-(4-karboxi-fenyl-hydrazono)-6-metyl-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2- -a)pyrimidin-3-karboxylsyra 7,60 F. 6-metyl-9-(3-nitro-fenyl-hydrazono)-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2- -a)pyrimidin-3-karboxylsyra 0,52 G. 9-(3-klor-fenyl-hydrazono)-6-metyl-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2- -a)pyrimidin-3-karboxylsyra 0,61 H. 9-(4-klor-fenyl-hydrazono)-6-metyl-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrído(1,2- -a)pyrimidin-3-karboxylsyra 0,53 I. 9-(4-brom-fenyl-hydrazono)-6-metyl-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2- -a)Pyrimidin-3-karboxylsyra 0,82 J. 9-(3-pyridyl-hydrazono)-6-metyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)- pyrimidin-3-karboxylsyra 0,54 10 15 20 25 30 35 40 8003481-2 Tabell 1 (forts.) Förening PCA-test EDSO EM/kg i.v.

K. 6-metyl-9-(3-metyl-fenyl-hydrazono)- -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- (1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra 0,42 L. Dinatrium-kromoglykolat 1,00 Av de i ovanstående tabell angivna uppgif- terna framgår det, att representativa föreningar enligt uppfinningen är verksamma även vid oral administration.

Likaså är föreningarna enligt uppfinningen verksamma vid intravenös administration och i detta avseende är de me- ra verksamma än de kända föreningarna som användes för jämförelses skull.

Föreningarnas enligt uppfinningen toxici- tet är ringa och LD50 är vid administration på råttor och möss 500 mg/kg p.o.

Föreningarna I kan användas inom farmacin som verksam beståndsdel i preparat tillsammans med iner- ta, fasta eller vätskeformiga, oorganiska eller organis- ka bärare. Preparaten framställes på sätt som är vanligt inom läkemedelsindustrin.

Preparaten kan beredas i form lämplig för oral eller parenteral administration eller inhalation och som exempel på sådana beredningar kan nämnas tablet- ter, dragêer, kapslar, karameller, pulverblandningar, aerosolspray, vattenhaltiga suspensioner eller lösning- ar, injektionslösningar eller sirap. Preparaten kan in- nehâlla lämpliga fasta utspädningsmedel och bärare, ste- rila vattenhaltiga lösningsmedel eller ogiftiga organis- ka lösningsmedel. De för oral administration avsedda preparaten kan försättas med de vanliga sötningsmedlen och smakämnena.

De för oral administration avsedda tablet- terna kan som bärare innehålla exempelvis laktos, nat- riumcitrat, kalciumkarbonat, vidare upplösningsgynnande medel, exempelvis stärkelse, alginsyra, och glidmedel, exempelvis talk, natriumlaurylsulfat eller magnesium- stearat. Kapselmaterialet kan vara laktos och polyety- lenglykol. De vattenhaltiga suspensionerna kan innehålla 10 15 20 25 30 35 40 8003481-2 10 emulgatorer och suspenderingsmedel. De med organiska lösningsmedel framställda suspensionerna kan som lös- ningsmedel innehålla etanol, glycerol, kloroform etc.

De för parenteral administration och in- halation lämpliga preparaten är de i ett lämpligt me- dium, exempelvis jordnötsolja, sesamolja, polypropylen- glykol eller vatten, beredda lösningarna eller suspen- sionerna av den verksamma föreningen. Injektionsprepa- raten kan appliceras intramuskulärt, intravenöst eller subkutant. Injektionslösningarna beredes företrädesvis med vattenhaltigt medium och pH injusteras på lämpligt värde. Lösningarna kan om så erfordras beredeas som isotoniska salt- eller glykoslösningar.

För att bota astma kan preparaten till- föras organismen medelst de gängse inhalations- och dispersionsanordningarna.

Halten verksam beståndsdel i preparaten kan variera inom vida gränser, nämligen 0,005 och 90%.

Den dagliga dosen verksam beståndsdel kan variera inom vida gränser och beror på patientens ålder, kroppsvikt och tillstånd liksom även på bered- ningens art och ifrågavarande verksamma beståndsdels- aktivitet. Vid oral administration uppgår den dagliga dosen i allmänhet till mellan 0,05 - 15 mg/kg under det att den vid intravenös administration och inhala- tion uppgår till 0,001 och 5 mg/kg och eventuellt upp- delas i deldoser.

Dessa uppgifter lämnas endast som orien- tering och i de enskilda fallen kan man i enlighet med läkarens föreskrifter både över- och underskrida nämn- da intervall. _ Uppfinningen skall i närmare detalj be- lysas i följande icke begränsande exempel.

Exempel 1 0,73 g (0,002 mol) 9,9-dibrom-6-metyl-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3- -karboxylsyra löstes i 2 ml dimetylsulfoxíd. Till lös- ningen sattes 0,2 ml (0,002 mol) fenylhydrazin och 0,5 ml ( 0,004 mol) N,N-dimetylanilin. Reaktionsblandning- en fick stå i tre dagar, varpå de utfällda kristaller- 10 15 20 25 30 35 40 soos4s1-2 ll na avfiltrerades och tvättades med metanol. Produkten renades genom syra/basomslag och man erhöll 0,4 g (64%) 9-(fenyl-hydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra. Smältpunkt 254 - 2ss°c.

Analys - % C % H % N beräknat för C15H16N~O3 61,53 5,16 17,94 funnet 61,42 5,07 17,85 Exempel 2 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att man i stället för N,N-Dimetylanilin använde trietylamin som syrabinan- de medel. Den så erhållna föreningen 9-(fenyl-hydrazo- no)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)- pyrimidin-3-karboxylsyra gav vid sammanblandning av den på sätt som angives i exempel 1 framställda produkten ingen smältpunktsdepression.

Exempel 3 4,0 g (0,001 mol) 3,9,9-tribrom-6-metyl- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on lös- tes i dimetylsulfoxid. Till lösningen sattes 2,8 ml (0,03 mol) fenylhydrazin och reaktionsblandningen fick stå i tre dagar, varpå 20 ml vatten tillsattes. Lös- ningsmedlet avdekanterades från den utfällda produk- ten och denna omkristalliserades i metanol. Man erhöll 1,3 g (34,7%) 3-brom-9-(fenyl-hydrazono)-6-mety1-6,7,- 8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on. Smält- punkt 190 - 192°c.

Analys - % C % H % N % Br beräknat för C15H15N~OBr 51,89 4,35 16,14 23,01 funnet 51,77 4,43 16,32 23,31 Exempel 4 2,0 g (0,005 mol) 9,9-dibrom-6-metyl-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)PYrimidin-3- -karboxylsyra-etylester och 0,9 g (0,005 mol) piperon- ylsyrahydrazid löstes i 80 ml pyridin. Lösningen fick stå i två dagar, varpå lösningsmedlet avdestillerades i vakuum. Till återstoden sattes 30 ml vatten. Sedan det hela fått stå en kort tid avfiltrerades kristaller- na och omkristalliserades i metanol. Man erhöll 0,5 g 0003481-2 12 (24,2%) 6-metyl-9-(3,4-metylendioxibensoy1-hydrazono)- -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3- -karboxylsyra-etylester. Smältpunkt 183 - 185°C.

Analys - % C % H % N beräknat för C¿uH2°N~O@ 58,25 4,89 13,59 funnet 57,95 4,81 13,42 Exemgel 5 Det i exempel 4 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man i stället för piperon- ylsyra-hydrazid använde bensoesyra-hydrazid. Man erhöll 9-(bensoyl-hydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra-etylester. Ut- byte 24,7%. smäitpunkt 209 - 21o°c.

Analys - % C % H % N beräknat för C19H2°NqO4 61,96 5,47 15,20 funnet 61,81_ 5,39 15,09 Exemgel 6 Till 80 ml metanol sattes 11,0 g (0,03 mol) 9,9-dibrom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- (1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra, varpå suspensionen un- der omrörning snabbt försattes med 20 ml av en 50% vikt hydrazinhydratlösning. Man erhöll en lösning medan reak- tionsblandningen uppvärmdes. Lösningen omrördes 2 - 3 timmar vid rumstemperaturen och de utfällda kristallerna avfiltrerades. Hydrazoniumsaltet upplöstes i 40 ml vat- ten och syran frigjordes med ekvivalent mängd fast kalium- vätesulfat. De utfällda kristallerna avfiltrerades, tvät- tades med en ringa mängd vatten och torkades. Efter om- kristallisation i 50% volym vattenhaltig etanol erhölls 4,0 g (56,64%) 9-hydrazono-6-mety1-4-oxo-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra. Smältpunkt 2o2 - 2o3°c.

Analys - % C % H % N beräknat för clnfhgNuOg 50,84 5,12 23,72 funnet 50,56 5,03 23,57 \ Exemgel 7 Till 140 ml metanol sattes 18,3 g (0,05 mol) 9,9-dibrom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- (1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra och 10,5 ml (0,2 mol) me- tyl-hydrazin. Reaktionsblandningen omrördes och fick där- 10 15 20 25 30 35 40 8003481-2 13 efter stå i två dagar, varpå lösningsmedlet avdestille- rades i vakuum. Aterstoden löstes i 50 ml vatten och lösningens PH injusterades på 3 med en 10% vikt saltsy- ralösning. De utfällda kristallerna avfiltrerades, tor- kades och omkristalliserades i metanol. Man erhöll 5,6 g (44,8%) 6-metyl-9-(metyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra. Smält- punkt 219 - 22o°c.

Analys - % C % H % N beräknat för C11H1~N,O3 52,79 5,64 22,39 funnet 52,61 5,58 22,23 Exemgel 8 - 24 1,83 g (0,05 mol) 9,9-dibrom-6-metyl-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3- karboxylsyra löstes i 5 ml dimetylsulfoxid. Till lös- ningen sattes 0,005 mol av den i tabell 2 angivna hyd- razinderivat-monohydrokloriden och 1,3 ml (0,01 mol) N,N-dimetylanilin. Reaktionsblandningen fick stå i tre dagar, varpå de utfällda kristallerna omkristallisera- des i det i tabell 2 ävenledes angivna lösningsmedlet. 8003481-2 14 mu>mHæMonumx|m|:flfl«EflH >o.ww ww.w o«.ww 1wm.m|w_wvoøwuwmnmwlounwsmu uwsmsuow «ww |uw»|w.æ.w.w|oxo|«|Hwuwa|w| =w~ßuøw= .ww.ww ww.w w«.wwV Huwowzwwmwwu |wwuwawu |www o_w> |^o=ow~»uw:|ww=@w|»oww|=ww|uowx»« ww ~»wmHwxonumx|w|=wøwswu wo.ww ww.« ow.ww |wm.ß«w.w.oww»wm|=v|o»uw=~» www |uwu»w.w.>.w|oxo|«|wwuwa|w| =w-»uw: .ww.ww ww.« w@_ww. wuwo=zwHmwHo mwwmxwuuw |«ww «.ww 1^o=ow~uwws|Hw=ww|wowx|w.um |w>=ww|uoHx«w wfl muæmHæxonumx|m|:fiw«BfiH ww_ww ww.« ww.ww |>m.~|w.w.ouwu>m|w«|ouuwn~» wwaßauow www |»w»|w.w.>.w|oxo|«|wwuwa|w« =wwmuuw: .ww.ww ww_« w«.wwv wowo,zwflmwflu lwwuwawu |oww w.ww 1.o=o~m»uw:|ww=@w|uoHx«w.«w «ww=@w|uowx|w ww muæuflæäonumxlmløfimfläfiu 3:3 wmå wwå.. LEAmlwJ. ouwuwmumwïouøwsmu øwaßswow www |ww»|w.m.>.w«oxo|«|ww»@s|w| =ww«uw>n| .ww_«w ww.w ww.w«v ummo,zwflmwwu |w>»wsww noww w.vw 1^o=o~«»uw:|ww=ww|soun|vv|w |ww=ww|ao~n|« ow muæmHæx0numx|m|:flUflEflH w«_«w ww.w wo.w« |wm^@|w.Hvoøwu>m|=«|oumwnmu www |uw»|w.w.>.w|o=o:«|wwuua|w| .ww_«w ww.w ww_w<. uwmowzwwwwwu wuwmwuuw noww w.ww 1^o=ow~Huw:|ww=uw|aoHn|w.nw nwwmuuwnn laacwmuâounlm m ~u>wwwxon»mx|w|=wowawu ww.v_ >w.w wo.w« ->m.m|w.w.ouwuwm|=«|ouøwnmH www |uw»|w.w.>.w|oxo|«|ww»@s|w1 =wwmuøws| .ww.«w ww.w ww_w«V ummowzwfimwfio «wø=@»@a :www w.>« |.o=ow«Høwn|w>=@w|eo»n|w.|w |H>=ww|ao»n|w w z w m w o w nowuøwww IHNUWflHMEO UO HG PÜGGBN AUNGXWNODV .HÜH .n OO WE Uu-Cflfi W HMH H .H www mhflßcm Hwfiuowouunum Immcficmmfl luawëm muænub uxøwoumuøam lmunammcmman lâwxm 8003481-2 15 muæmfiæxo |n-x|m»=HufleH»»m.~|~.H.ou ~«.wH m~.m ~m.mm |flH»m|m«|~uu>=mu»w»|m.m.>.w| wfim |oxoIv|a>ßmE|w|Aoflounumæs cflnnuflæn ^>m.w« om.m «w.mmv ,o=z@Hm~Hu ß»>mxfi»»w nmflw w.w« |H>=ww1flxo»@a|~,|m|H>»wa|w |H>=wu|fixo»wa|~ mfl muæmflæxonumxumlcflflflfiflu mm.wfi Hw.« ~m.wm |>m^ß|~.fivoøfl»>m|m«|o»ø»=«» ~w~ |»w»|m.m.>.w|oxo|w|H>u@s«w| =fl-»u>;| .wm.w« mm.« mfl.wm. mmo,zmHm@~u «Ho=~»me :ämm m.m« |^o=o-uu>:|H>=w««uoøfiw|«.um |H>=ww|»o=Hw|« mä mummaæxonumxnmlcflwflñflu mm.wH om.« flo.mm |>m.m|~.fivoøH»>m|=«|o»ø>=mu w- |»w»|@.æ.>.w|oxø|«|fi>»wa»w« n«~w»w>n| .@m.wH mm.< mfi.wm. @~o,zmHm@~u «Ho=m«ws |m- >.>« |Ao=o-uo>=|fl»=ww|uo=fl«|~v|m |H>=wu|»o=Hw=~ ßfl muæmfläxonnmxlmlflflvfišflnmm ww.«« mw.m mm.om |.m|~.fiVoøflu>m|m«|o~u>=m»»wv| m«~ |m.w.>.w|oxo|«|H>»@e|w|.o= =flN~uø>=|H>: .o>.«fi oß.m fl«.omV ~Homo,z=Hæwfiu ønwmxfluuw |m«~ fl.«w |o-~u>=|H>=w«|uoHxfiø»«.M.:m fw«»uoHxflw|«.n wfi øu>mHm%onumx|m|GflUHEflHæm w>_«« wm.m mm.om |.«|~_fivoøflH>m|m«|o»c>=muuw»| mmm |m.æ.ß.w|0x0|w|fl>umE|m|A0: Gflnmumhzlflhfl .o>.«fl o>_m ~«_omV ~Homo,z=Hm@fiu m»>w¥fl»»w uomw m.mm |o~«uø>=|~>=w«|»oflxHu|w.Nvnm |ww|uoHxHw|w.~ md mu>mH>xonHmx|m|cA©flBflHæm mm.«H fl~.m ow_om |.ø|~_H.ouflH>m|m«|o»ø>nmu»øu| wflaßauou ~«~ |@.æ.>.w|oxo|«|H>»@s|w|.on =H~wuu»=|H>= .o>.vH o>.m H«.om, ~Hu~o.z,flm@Hu |H>»weflø |««~ m.mm noumucænnfiaewuauofixfløvw.N.:m |ww|HoHxflu|«.~ qfi z W m w u w uoflumwflfl lfimvmfluxsc Oo H: uwcnsm .»«=xm»wnv www fiwøwa uxcøm w Hwflu ämm mæflmcm flmfiuowouuvum lmmuflcmnn lufiwëm wuhnub Uxfløoumuflam lwumflmmøwmub lämxm -.mvuomv N flawnßß .muwmwwxonumxuwuuwøwswwwm.m|w_HVouwu>m|mw|ouø>n~H»w»|m.w.>.@|oxorw|w>u@a»@|aoHnwu|m_m|.|. >wu~ø »xmwu |mo mwu=w>=~ ~»>mw>xonu~x«m|=wøwswH>m.m|w.“Voøwuwmrmw|o»ø>=m»»w»|m.m.w.@|o:o|w|H>»us|w|aounwnfm_mn.Hu wow uwwwmum H ww 16 8003481-2 umgcxao « _øws«sHowmw>» |wawu .H n u. oomw+ u wwñav mu>wflæxonumx|m|:«uflsflu .m1 >o.ww æm.w wm.mm |w.«voøflu>m|mw|ouna:nuumu:m uwsmsuow www |.æ.w.w|oxo|w|w>»@a«w|Aonow =ww«»n>=| ^mfi_wH wm.w ~w.mmv flumowzmwmuwu |flæuwEflU xmmw o.mm |muø>n|Hæ:wu|u0Hx|w.|m|~+v |H>:wu|uofix|w«: wa muæmflæxonußxlmlcfiflwafluæmAmn ww.>w ww.m mw.ww |w.wvouwu>m|mw|o»u>=~u»«»| www |m.m.>.w|oxofw|.oeowmuuazl =wwmuw>n| ^>w_>w @m_m >m.ww. mowznwmwflo wuwmxwunw :www w.ww |H>=@w|H>»ws|mv|m|w>»wa|m |w>=wu|wwuwa|w ww muhmflæxonumxlmlnflflwëfluhmnal wm.ww mw_m wm.ww nw.wvoww~>m|mw|o»ø>=«uuw»| mvw |m.æ.ß.m|0xo|w|^o:0nmuwän| cflußuwænl .ww.>w @m_m >m_ww. mo,z=Hz>fio fluwmxwuuw »www w.ww |w>=ww|w>»@s|w.|m|Hw»wa|w |w>=«w|w>»@a|w ww mnæmHæxonumxlm|:HuflEflu>QAul ww.ww mm.m ww.ww |w..voww»>m|mw|o~w>=~upw»| Oflëmâuou NNN lm.m_ß.w|0xolv|^0:0Nmuflæs| =flNmHU>§| ^>w_>H mm.m >m_wwv mowzfiwmwwu awæuwswu awww o.ww |w>=ww|w>»ws|w.«m|H>uus|w |H>=ww|H>»ma|w ww mnmmflæxonumxnmucwuflëfluæm.mn ww.ww wm.m wm.wm |w.w.owww>m|mw|o~w>:«»uv»| awuwa www |m.m.w.w|oxofw|.ø=oN«~u>=| =w~ßwuwn| ^>w.ww _ ow.n ww.mm, ,o=z=wm>Hu uouuwz :www ø.>w |w>=ww«wxo»wa|w.|m|w>»wa|w |w>=ww|wxo»@a|w ow z w m w w u w aowummww uwmuwwuweo oo H: wwanaw .u~=ww»wn. mmm wwøwe »ansa w www» Hmm mhamcm fimsuououunum |mm:flcmmfl uuflmsw wuænub uxsøoumusam lwumëwmcmwus nswxm 10 8003481-2 17 Exemgel 25 - 39 1,83 g (0,005 mol) 9,9-dibrom-6-metyl-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)PYrimidin-3- -karboxylsyra löstes i 5 ml dimetylsulfoxid. Till lös- ningen sattes 0,05 mol av det i tabell 3 angivna hyd- razinderivatet. Reaktionsblandningen fick stå i tre da- gar vid tumstemperaturen, varpå de utfällda kristaller- na avfiltrerades och omkristalliserades i det ävenledes i tabell 3 angivna lösningsmedlet. 8003481-2 18 muæm |H>xøn»mx;m|=fivHeflu>mA~|~_fiv mw_m« mw.v mv.ßm noflfluæmlmwløuflænmuuuulm.m Ufiëmâuou www x~ß.w|0x0|w|fläumB|w|Aocommn =flNmHfl>n|fl>G .N>.m~ mm.« on.~m. wo=z@flm>Hu lflwuwaflu |ww~ «.«m |ø>=|fl>=w«|«xon»~x|~.|m|^HQ |wu|flxonumg|~ om .uflaßsuowuflmuwa nflu .H.o n U. oomm+ n Au. mu>mH>XonHmx|m|:«UfiEfluwmAmi mw.mfl «w.m m«.ow |~.«.ow«u>m|m«|o»u»s~»»@»|m øflamsuow wow |.w.>.w|oxø|«|H>uws|@|^o=ou =fl~«uø>s| .~>.m« ww.m >w.ow. ,o=z°~m°Ho |H>»wsflø -wow >.m« |mHu>z|H>=ww|flxo»m|«.|m|A+. »H>=w«»flxo»w«««* mw mHæmfi>%oQumx|m|GflUflEflfl>mAmi w>.m« o>.m om_ow |~.H.ouflu>m|m«|o~ø>=mn»m»|m øflameuou mflw |.m_>.w|oxor«|H>uwa|w|^o=o~ =fl-uu>=| ^~>.mH ww.m >@.ow. :o:z.~m.Hu |H>uwaflu :www fl.°m |muu>=|H>=wu|«xo»w|«.|m|^MU |H>=mu|Hxo»w|« mw .øfla~s»uumH>» |wafiw .N u U. o>o«| n aflfiuv muämflæxonumxlmlcfluflñ om.>H oH.m Nw.Hm |fi»>m^~|~.flvowflu>m«mw|o»w>n mmw |m~»u»|m.m.>.w|oxo|w|H>»ws| .«m.>H wH.m ~m.Hw. ~ø,z@Hm«flo «Ho=muwa :www o.ww |w|^o=oNmH@>n|H>=mu.|m|^|. =Hu~»u>n|~>=wu*«« >~ ^øHa~a»o«m~>» lusfiw .N u vv o>o«+ u °~^a. wuhmflhxonumxlmluflflflå >>_>fi ßo.m flw.flw |flu>m^~|~.flvouflH»m|m«|o~ø>n www |m»»w»|m.m.>.w|oxo1«|H>»ws| ^«m.>H wfi_m ~m_Hwv mo=z@flw@Ho *flonßuws »mm~ >_>m |w|^o=o~@»w>s|H>=wu.|m|.+. =flNmuw>;|H>=w«** ww mu>mHæx0numx|m|:flwflE >o.mH w~.m «w.«m |Hu>m.«|~_fi.oøflu>m|m«|ouu>: mmm |mH»@»|m.m.>.w|oxo««|~>»»mw .«m.>« w__m mm.~w. @o,z@~=@Hu *flocwuws nßmw ~.wm |w|.o=o~m~@>z|H>=@uV|@|^+. =H-»ø>s|H>=w« mw Z .w m w O æ :Oflummfifl lflmumfinxåø Uo H: uucnflu Auøcxwnonv Hmm Hmflwë uxcflm w Aflfiu flwm mæfimcm Hmsuowouußum nmmcflcmmfl uuflmëm wuænub uxflflcumuflfim |mumEmo:mmuo limxm 8003481-2 19 muæmfiäxonuflxlmldflm wm.m~ «fl.« ß«.mm @flaHH>m^w|~.~.øw«~>m|m«|oHw>: mmm |mHumu|m.w.ß.w|0xo|v|^0c0NmH cfinmuwhfln ^ow.mH m~.« w>.mmv momzwfimmflu «Hccm»ws :mmm @.«m |ø>=|H>=ww«ou»fl=|«.|m|H>u@a|w |Hæ=ww|ouufl=|« mm muæm |xfl»»w :uo UHEQHHOM |a>UmEflU >ß maflnunmfin finm cm ßuæmflhwonumxnmlcflw fi>.mfl m~.v >m.mm uwflwmxfluuw |flaflu>m.~|~.fiVowfl»>m|w«|ou@>= lßflflmëuow mmm lmuuwulm.m.>.w|0xo|v|^0:oNmu dflumuühnl ^ow.m_ -.« w>.~mv momzwflmwflu |H>»waflø -www >.mm |u>n|H>=ww|o»»fl=|mv|m|H>»wa|w |H>=@wfo»ufln|m en muhmflæxonumxlmlcflß mw. 2 Nw. v ww. mm nfififiuæmïuw. S ouflummumwuonøa: NN N Iflhnwwuwlm ~ w ~ ß . wlONnvlfil AOBONMH ÉfiNNHUNSI ^ow~mfi mN.w w>.mmv momzmfimwflo «flo=~»«s uoßw ~.~ß |uws|H>=wm|ou»fl=|N.|m|~>»ws|w :H>=wunou»fl=|~ mm muæmflhxonumxlmldfiø «w.m« >«.« mm.>m |flaflu>m.ß|~.«.oøfl»>m|m«|o»ø»n Hmm 1~u»@»|m.w_>.w|oxof«1H>uws1w| =flNuuø>n| ^~ß.m~ mm.« om~>mv mo,z@~m>~o «Ho=m»ms |ow~ m.mw |^o=oN~uø>:|~>=@w|flxon»~x|v.-m |H>=ww|flxon»~x|« Nm .uflamauowfflæuwaflø _* u u. om.-~+ u ,~^uV muæmflhxoàumxtmncflwflëfiuhm 3.3 EX w Nm. E | FIN. fi . ouñåmnmvuouøasmuuwu.. øflamauow www um.m.>.w|ox°r«»H>»wa|w|.ocon cflumuuænn .~>.mH mm.« om.>m. mo,z»~w>Hu ufiæuwaflu |owN ~.om |ßuø>n|A>=wu|flxonumx»~.|m:.+. 1~>=w«|Hxonu~x|~«« am Z æ m æ O w :Ofludmfifi lfimumfiuxëø U0 un uwnasu Auuuxwnwn. www Hwøwe »x=øm « Hßfiu Hmm mæfimum Hwâuououußnm lmwaflnmwfl luflwäm wuænub uxfluoamußflm lwumammummub lamxm ^.muHOwv M flflwnßß 8003481-2 20 .muæmflæxonumxlm|=fluflaflu>m.w|~.H,ovfiu>m|m«|o»ø>=mu»m»|m.m.>.w|oxo««|H>»wa|w|aounfiø|m«m|.+V >fl»x~ uxmflumo www |=w>=m ~u>mH>xon»mx|m|=«wflsfiu>m.m1N.HVow«»>m|m«|o»u>;-»wu«m.w.ß_w|oxo|«|H>»ms|w|ao»nflu|m_m|^+v xmflswumu »ou uwflflwum H **« .m~>m~>xonHmx|m|=flufie«u>m.m|~.fl.oufln»m|m«|o»u>=mu»wu»m.m.ß.w|oxo|«|H>»wa|w|aoun«u|m.ml_|. >fl»xß uxmflumo www |=w>=m ~H>mH>xonumx|m|=HuHafiu>m^«|~.H.ouflu>m|m«|ouww:muuwu|m.m.>.w|oxo|«|H>»wa|w«eo»nflø|m.au.Hu xmfiewumu www uwfifiwum H *« pmxoxeo « ^øHsflauowm~>» |@s«u .« n 0. m_>«~| u hav mHæmfl>xoQWmx|m|Gfiflfl%%H>m fl@.m~ m«_« >fl.>m |.«|~.H.owH~>m\=«|ouø>=muuwu| uflaßsuow ~w~ lm.m.>.@|oxo|«|fl>»@a|w|Aocou =«u~uu>=| .~>.m« mm_« om.>m, mofzwfimßflo |H>»waflø |o@~ °.«« |~Hw>=|H>=wu|flxonHnx|~.|m|Afv |H>=ww|flxonH~x|~ mm > »x m«.- «>.« >~.>m |m|=«@Haflu>m.ß|~.Mwowfiu>mmmmw flfiämñuow ßmu l0uU>:muumu|m.m.ß.w|oxo|v|A0: :flNmHfl>z| .mm.- mw.« om.>m. momzmfimmflu |H>»maHø :www m.Hm |oufluø>n|H>øfi»>m|mV|m|H>uwa|w |H>nfl»>m|m mm > ax 1 mm.mH «m.« m«_ww |m|=flufls«»>m^ø|~ww.mw«»mmwmm| :mums wßfi |øuø>=~uuwu|m.m.>.w|oxo|«|.o= aflnøuøann ^m«.mfi flo.m m~.ww. mo=z@flm°~u |o»ufl: |~>~ >_w« |o~m~ø>=|H>»umn|~.|m|H>u@e|m |H>u««=|~ ßm ßnämfiäxoflumxn flm.m_ mfl.m om.mw |m|=Wufiafl»æm.m|~.fi.ouflu>m|=«| > Hqm |o»ø =muum»|m.m_>.w|oxo|«|Ao= aflumuu =| ^@«.mfl «o.m m~.w@. mo=z@~==~o muæmxfluuw |ø«~ m.~w |o~muø>;|~>»wm=|«.|@|H>»wa|w |~>»wm=|fl mm z w m w u w noflumwflfl IHNßWHHvHEO UO HC uwaaøw fiumcxwuwn. nån Hmøms uxnnm w Hwflu Hmm mäflmcm flmëuomouudum lwmcflcmmfl Iuflmëm muænu: uxøwonmußflm Iwumämmcmmus |Emxm slml-Åællwr »I Junfluzøli. 10 15 20 25 30 35 40 8003481-2 21 Exemgel 40 Man förfor på sätt som angives i exempel 25 med den ändringen, att man i stället för 9,9-dibrom- -6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyri- midin-3-karboxylsyra använde 9,9-dibrom-6-metyl-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)PYrimidin-3-karbo- oxylsyra. Råprodukten omkristalliserades i acetonitril och man erhöll 9-(fenyl-hydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,- 8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karbonitril- monohydrat. Utbyte 41,7%. Smältpunkt 222 - 223°C.

Analys - % C % H % N beräknat för C1;H15N50.H2O 61,73 5,50 22,49 funnet 61,47 5,42 22,67 Exemgel 41 Det i exempel 25 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att man i stället för 9,9-dibrom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- (1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra använde 9,9-dibrom-6- -metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydra-4H-pyrido(1,2-a)pyri- midin-3-karboxamid.Râprodukten omkristalliserades i nitrometan och man erhöll 9-(fenyl-hydrazono)-6-metyl- -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3- -karboxamia. utbyte 4o,s%. smältpunkt 246 - 241°c.

Analys - % C % N % H beräknat för C1;H11N5O2 61,73 5,50 22,49 funnet 61,61 5,48 22,40 Exemgel 42 Man förfor på sätt som angives i exempel 25 med den ändringen, att man i stället för 9,9-dibrom- -6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyri- midin-3-karboxylsyra använde 9,9-dibrom-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra.

Man erhöll 9-(fenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahyd- ro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra. Utbyte 41,7%. smältpunkt 267 - 26a°c.

Analys - % C % H % N bêräknât för C15H1QNQO3 60,39 4,73 18,75 funnet 60,18 4,71 18,66 Exemgel 43 Man förfor på sätt som angives i exempel 30 55 10 soo34e1-2 H 25 med den ändringen, att man i stället för 9,9-dibrom- -6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)PYri- midin-3-karbcxylsyra använde 9,9-dibrom-7-metyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)PYrimidin-3-karb- oxylsyra. Man erhöll 9-(fenyl-hydrazono)-7-metyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxyl- syra. utbyte 4o,1%. smältpunkt 260 - 261°c.

Analys - % C % H % N beräknat för C15H16N603 61,52 5,16 17,93 funnet 61,69 5,07 18,11 Exemgel 44 Man förfor på sätt som angives i exempel 3 med den ändringen, att man i stället för 3,9,9-tribrom- -6-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin- -4-on använde 9,9-dibrom-6-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on. Man erhöll 9-(fenyl-hydra- zono)-6-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimi- ain-4-un. utbyte a1,7%. smältpunkt 163 - 164°c.

Analys - % C % H % N beräknat för C15H1;N6O 67,15 6,01 20,88 funnet 67,33 6,09 20,77 Exemgel 45 Man förfor på sätt som angives i exempel 3 med den ändringen, att man i stället för 3,9,9-tribrom- -6-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin- -4-on använde 9,9-dibrom-3,6-dimetyl-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on. Man erhöll 9-(fenyl- hydrazono)-3,6-dímetyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,- 2-a)pyrimidin-4-on. Utbyte 30,7%. Smältpunkt 165 - 166°C.

Analys - % C % H % N beräknat för clsnlsuro 68,06 6,43 19,64 funnet ' 67,81 6,59 19,64 Exemgel 46 1,8 g (0,005 mol) 9,9-dibrom-6-metyl-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3- -karboxylsyra löstes i 5 ml dimetylsulfoxid. Till lös- ningen sattes 1,8 g (0,015 mol) N-fenyl-N-metyl~hydra- zin. Reaktionsblandningen fick stå i tre dagar, varpå den försattes med 10 ml vatten. Lösningsmedlet avdekan- terades och produkten omkristalliserades i metanol. Man 10 15 20 25 30 35 40 n 8003481-2 erhöll 0,8 g (49%) 9-(N-fenyl-N-metyl-bydrazono)-6-me- tyl-4-oxc-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin- -3-karboxylsyra. smältpunkt 196 - 19s°c.

Analys - % C % H % N beräknat för C;1H;;N,O3 62,57 5,56 17,17 funnet 62,86 5,36 17,33 Exemgel 47 Man förfor på sätt sem angives i exempel 3 med den ändringen, att man 1 stället för 3,9,9-tri- brom-6-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimi- din-4-on använde 9,9-dibrom-3-etyl-2,6-dimetyl-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on. Man erhöll 3-etyl-9-(fenyl-hydrazono)-2,6-dimetyl-6,7,8,9-tetrahyd- ro-4H-pyrido(1,2-a)Pyrimidin-4-on. Utbyte 40,18. Smält- punkt 135 - 137°c.

Analys - % C % H % N beräknat för C1|H;;N4O 69,65 7,14 18,05 funnet 69,42 7,09 18,00 Exemgel 48 Det i exempel 3 bekskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att man i stället för 3,9,9-tribrom-6-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2- -a)pyrimidin-4-on använde 9,9-dibrom-3-fenyl-6-metyl- -6,7,8,9-tetrahydro-pyrido(1,2-a)pyr1midin-4-on. Man erhöll 3-fenyl-9-(fenyl-hydrazono)-6-metyl-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on. Utbyte 4s,ss. smältpunkc 146 - 14a°c.

Analys - % C % H 1 N beräknat för C;1H2,N~0 73,23 5,85 16,27 funnet 73,00 5,81 16,22 $flÛ3481-2 24 Exem el 4 3,7 g (0,01 mol) 9,9-dibrom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra- hydro-43-pyridoáfl,2-§7pyrimidin-5-karboxylsyra löstes i 20 ml acetonitril. Till lösningen sattes 5,0 ml (0,03 mol) fenylhydra- zín. Reaktionsblandningenfick stå vid rumstemperaturen i tre dagar, varpå de utfällda kristallerna avfiltrerades och tvätta- des med metanol. Produkten renades genom alkali-syrabehandling och man erhöll 2,1 g (67,2%) 9-(fenylhydrazono)-6-metyl44-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridolfifl21š7pyrimidin-3-karboxylsyra.

Vid sammanblandning av produkten med produkten enligt exempel 1 erhölls ingen smältpunktsdepression. Smältpunkt 254-256°C.

Exempel 50 3,7 g (0,01 mol) 9,9-dibromfö-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra- nyare-43-pyriao¿ï,21¿7pyrimiain-5-kartsxylsyra löstes 1 15 m1 kloroform. Till lösningen sattes 3,0 ml (0,05 mol) fenylhydra- zín och reaktionsblandningenkokades i cirka 4-5 timmar. Lös- ningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck, och produk- ten renadeslgenom alkali-syrabehandling. Man erhöll 1,9 g (60,8%) 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-Oxo-6,?,8,9-tetrahydro- 4H-pyridolfi,2:š7pyrimidin-3-karboxylsyra. Denna produkt gav vid sammanblandning med produkten enligt exempel 1 ingen smält- punktsdepression. Smältpunkt 254-256°C.

Exem el 1 1,0 g 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyridolï,2-§7pyrimidin-5-karboxylsyra-etylester'omkristalli- serades i 4,0 ml av en lösning av H01 i etanol. Man erhöll 0,8 g (70,8%) 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyridolfi,21š7pyrimidin-3-karboxylsyra-etylester-hydroklorid.

Smältpunkt 185-184°C.

Analys - % C % H % N % Cl beräknat för Cq8H21N4Q5C1' 57,37 5,61 14,95 9,40 funnet 57,00 5,42 14,81 9,66 Exem el 2 0,5 g (1,60mmol) 9-(fenylhydrazono)-6-metql-4-oxo-6,§,8,9- tetrsnyaro-wa-pyr1do¿ñ,2-gïpyrimidin-3-ksrbosgisyra löstes 1 250 ml aceton ' 10 'IS 20 25 30 55 09034811-2 25 under upphettning. Till lösningen sattes droppvis en alkohol- lösning av natriumetylat framställd av 0,04 g (1,60 mmol) na- trium och 5 ml torr etanol. Därefter frystorkades blandningen.

Man erhöll 0,5 (95,5%) natrium-(ß-(fenylhydrazond-ö-me- vy1-4-oxo-7, 7, s , 9-terranyaro-4H-py1-idoß a-flpyrimidjn-a-kar: boxy1a;7. smältpunkt 225-227°c.

Analys - %C %H %N %Na beräknat för Cq6H15N4O5Na 57,48 4,52 16,76 6,88 funnet 57,12 4,41 16,69 7,00 Exemgel 55 0,75 g (0,002 mol) 9,9-dibrom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra- hydro-llfi-pyridofi,2-g7pyrimidin-5-karboxylsyra löstes i 2 ml di metylsulfoxid. Till lösningen sattes 0,2 g (0,002 mol) N-amino- piperidin och 0,5 ml (0,004 mol) N ,N-dimetylanilin och reaktion blandningen fick stå i tre dagar. Därefter tillsattes 6 ml vatt och lösningen extraherades med bensen (5 x 5ml). De kombinerade organiska faserna torkades över vattenfritt natriumsulfat och 1 ningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck. Indunstnings återstoden löstes i metanol och lösningen försattes med 0,2 ml en 70 viktprocentig perklorsyralösning. De utfällda kristallern avfiltrerades och tvättades med metanol, och man erhöll 0,45 g (55 , 6%) 6-metyl-9- C1-piperidinylimino)-4-oxo-6 , 7, 8 , 9-tetrahydro 4H-pyr idofi , 2-aYpyI-imidin-5-karboiçylsyra-perklorat . Smältpunkt 176-177°C.

Analys - % G 73 H 76 N % Cl beräknat för C15H2ON4O5°HCl04 44,51 5,25 15,84 8,78 funnet 44,62 5,25 15,79 8,60 Exemgel 24 1,9' g (0,005 mol) 9,9-dibrom-6-metyl-4-oxo-6,'7,8,9-tetra- hydro-LLH-pyridofi,2-g7pyrimidin-5-yl-ättiksyra löstes i 6 ml di- metylsulfoicid. Till lösningen sattes 1,5 ml (0,015 mol) fenyl- hydrazin och reaktionsblandningen fick stå i tre dagar. Därefter tillsattes 20 ml vatten, de utfällda lcristallerna avfiltrerades och renades medelst alkali-syrabehandling. Man erhöll 0,8 g ('49,o%) ß~(fenylnydz-azozn-s-mewi-a-oxo-emsa-terrabyaro- uH-pyriaofl ,z-.üpyx-imiam-z-yfl-äcriksyra. smaitpunkf ao7-2oa°c. aaoz4e1e2 N Analys - ' 95 C 94 H 5 N beräknat för C17Hq8N405 62,57 5,56 17,17 funnet 52,55 5,52 17.09 Exemgel 22-2 0,005 mol av de i tabellla-angivna utgángsföreningarma löstes i 5 mldimetylsulfofid. Till lösningen sattes 1,5 ml (0,015 mol) fenylhydrazin och reaktionsblandningen fick stå vid rumstempera- turen i tre dagar. Därefter tillsattes 15 ml vatten och bland- ningen extraherades med kloroform (3 x 5 ml). De kombinerade orga- niska fasernatorkades över vattenfritt natriumsulfat och induns- tades under reducerat tryck. Indunstningsåterstoden renades genom omlcristallisation i' de i tabell 4 angivna löaningsmedlen.

Exem cl Det i exemplen 25-39 beskrivna förfarandet upprepedes med den' ändringen, att den i tabell 3 angivna hydrazinen utbyttes mot kaprolaktamhydrazon och produkten omkristalliserades i vatten.

Man erhöll 9-(â-acepinyliden-hydrazon)-ö-metyl-ll--oxo-G , 7 , 8 ,9- tefirahyaro-nfl-pyriaofi,2-g7py1-imiafi.n-5-karb°w1syra. Utbyte 45,196.

Smältpunkt 166-170°C. l9ÛS481-2 vi . uflickmnhøo Sol l." vwinn lnl ...nu lkonuøulnnnuwßul | NOÉN N f f l ' l | I\ fä moå 26% o ._ flmfio fifloäooøow m2 ä flåmmïunwmowmwwfim _ n mwwfifimwmwmfifi om . _ fimfl lm.~.owlckøl«l.nhnvønfw IIHuIßIM-Oofiowlølølt Å nouchøhnflncønnvlm ...annuoflnwliuohnnuumå _ novmo annan dä? uouuø annuo w: 23 fláä ._ z N å- s wflflwflmflnummwmw .Mm «%Z«..m:..w. _ wßâ Sá .Eáo o a no o å: šïoäofinwoomoó n. uwwfimmunwummo o R _ _ _ I. b-wlokdlülfihflvøçm løhvø win-w. homloflølw .Aooonunogooonovnmu ndífiânoå .soufiöååv _ . _ __ _. _ __ .uflnønøwnonndolnløufiufla vfluøhunnonulu _. . _ _ _. _ __ ._ _ __ nflhnnnnlw-Auouflhnn lnlvnfiufliflhnnfillwffiu .v 3.9 56 owåam o NN 2 Hooåï.. _ å? m nuwnonošøu» no. _ | nå.. z o.-_mo.o,__o~üo o F_m"_._.wi.wfiooommfloo____...1ho~_ o jüonououïflnmwøqro .anoøwmvfipmwnwmofl om _ ._ , . _ ._ _ __. _ _ __ .lfoøudflunan nnonow nannuoauwnouoøwflnnon _ _ Im! finufifihnønßonfi|fiw nonfilnwl, Bøhnflvlqm _. __ w__.___.. _ . _ ofluääooäøno.. So ...Enäflßfiu _ _ _ _ .owwmmëowwwmmm -n..._w___on....u~.o _ Anm-ämm he-m mcåmvm w n .H _ .soul lfi-ïouolfl nnuoanw :øuvouwm-m-wmwmoflog mm 2.3 wmš 3.3 o ao mon _ flooåo. .Abo mo à ...ävännwnoooïo .A3%s..o.._.u..u.ä7o.o ä ä ä Hmewa 9 _ Lwwfiflmwfimflofi» »ansa vw muøflnsumvhfiøífimnwn Hmfinom nmmfläøumwå loàmfim Iwhßnbd »ksuonmvßfim wøfiflwnmmmmflwwab Hmmäwonw .w .nflwflmfi nnos4a1$2 '28 Exem el 60- 2 Det i exemplen 25-39 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att hydrazinderiveten i tabell 3 utbyttes mot hyd- razinderivaten i tabell 5. Man erhöll de i tabell 5 angivna pro- duktebna. l0034BL-2 ufluø oflfinnonhøu uflunhuan m Hflmnmfi . ,. . . . . . , . . nnaøåuflñnfläfwå 2. ååwfi w».w% mw.w mm.w« Hnowzmflmmflo Honunuø f mwwlí mb .iflunnnmvlønønnønaoon .m aøøowlv om . :mä åánnnøuïfinnïsuw.. 2. _ . _ løaununnnflnnønnouoflae lm _ øfluø oflfinwo Huo|n¶ , n m ma wa oøønvoa |on«øflaflnannu|~.fiuwu«hna ov.o~ ew.e w>.ow o z m u nonvfln <-|. Hm |m«|ønønnnn«ø«|m.m.w.w nfiuunønn mm w~.oN me.< nm.om . lnwm |oHe|e|ann«oa|w| øuøn uflnnønn . lufiunnflnnonnonønolevnm uonønole . . . ufioø ø~»wonnuo|n ufloa _ Wwmfi wF." Wvww mßmäwfimwflu 03 2. nåflëånnnfimnwå ...finmn uflöåflsu .S _ .n:oo=vn Hova nmwlonuønænuouu 0 w w nøuoanon a mv lfiønoaonunnfianønnonnfisn 1on«uønønn|e _ .levumløxouewflnnvoalw 9 . . o- :vwí m ... c _ _ . I. . I I I _ . ¶2 ev nu m#¶& ww mm Q 1 N onmnvvß flmm _ %%m%hm¶%nwwunmm%%Mmn%% uflaønu , 3.2. 34 49mm a :Emm o 183.. .àww an. åääwnpåumfl mšëöu.. .åfinømu .G . _ . _ telnnnvoanwlwonøndhuafl ¶|»Nonøan|e . _ lfinnønn N uona| . . , øflou oflannønhuo _ . |m|ønfluflafln»nmu|a.~u _ æ~.e~ n~.m vN.mo noenbmmwwo øfloø . uoøwnnnumelonø annan» . ow ~e.wH m~.m no.mm _ .uflvouø flwflu n on |m.m.>.w|ouo|e|H»n»oa|m flfluønvnn . . . .._ . #63 .Aønâuännfinnøwânnänm ...fiâåšflpnv š ä ä. .Haag 9. . nmwflwnmmfimnofiv vxnum on .

Avwnnuumhfimmwnxwnmn Hmsnom nmmwfifimvmfinxsc |»fimsm.| nu: axsuonnvsflm wnwnonmmmwnmwub Hwmauxm .30 saos¿e1-2 mm ømoø wflfi»wonnuo|n|o=«uwswn»a Am.ma mm.e OO-Aw w e NA wa øøuáv NI «w.mH -.m ~o.fi@ o = m o |°n««n mmww |Hm|~.~ °@«n»@|=<|°nu»=@n»°« .=««@nu»= . _ _ |m.m.>uw|owo\e|~nnøoa\w| en uannønn. mm , louønøanflnuonnanvooulw in lunaooøuw «>.mH o~.m oo.flw woezowzwflo mammans flaml om oflflnnonndor nonfluuawwmu oøfluunø vw e>wm~ wm.m hwwøw uonvfln :oem |nu|m.« wuflnwwumelonøanøk lflnnoa _ . |«»»|m Q N|°u°|«|~»n«»a|w |»u°=«°|n |^onouønønnfl nønanuønuonnvnm _ _ ¶ uflou ouaanønnøonn ø:«uw%mum. @>.«~ °w.n. @~.nm n n « mfi >H _ flfluø | 2.22 mßå mwám m o a m o ¶ uflpooø. Sh.. mæ, Gmäflafiwwmßnwflwwwmnwmae nwnauwflm uu . :mmm lnnnvoanwn ououundnnflnnon Jflhunfl. _ . uflwnw a°u°=~«fln«|«v|@ ufloø oflfinwonnøonn .øøflnønøan on.mfl nm.w nfl.mw n Q em Om ¶ nwnl On . 1on%%flfl%%wfim%%m»a w%m%mM laflflM%w mw _ 3.3 5G Oflš n z m u 2:23 ...âfi .åuïïaâïïwu .šåäå .älä . - .|~»=.=@|~»=« «@|@ ~v|m _ , _. z m Q$ mmnanoæwwmmfi samma Q on ßßonnsuv vdnwnøn Hmënou nømflwfløwmfinxßo |vHmEm.|mßu: uxäuonaudflm mnfiøonæwmmnawvn Hmmämäm mhaæn< ^@»nw«v m Hfiwpwa 80Û3481~2 mO.NN wm.« nw.>m momzmflmmflo Umxoï K uflow ofifiwxonnmounlwnfiuflsfiuøn . . . fififlfiu vnw.. mm .Aænwrfl ouflfiänmenonuønmnvm» w . mn mm mm e oß um xnvoom :mmm lm.æ.%.m|^øconmnøwsHwø«n»n n«wwflw%w|w mv .. lmvimlonolelflnnvøsnw . . . ow.H o m | | | ¶ | m s s a m Q 2 a n »sfwwwwmflwmwflaw "anwa _.

WN. fifl wfwßw POøN% O .Z m U .IH fl .SPwE .Hm Ifl-Hhfilmflløhfihfldhvøvlß-O. -w . INIOD HP . nonouvnfiwnvøsnwn onoumnuan |«aønu»n|n l lannvnnmq|n|nK nnøolwvnm 3 ufiom oflanuonnøo unna oo.mH mw.« H~. >m.«fi mw.« «m.«m 0 2 m U flfiufl °««@°ø -~| vw |m«|°n@»n«~»@»|m.w. .w|°~° ||°=@»u°fl« 0» . . lwmw |e| omouuhønnawconn Moan iønofihnvofl . . , :enad »@a|+.fiv|«|~»n««a|w |«.n ufloø oflanuonnuo |nlonfiufisflh»nHm|~.flu onflaandnn o0.fifl mæ.# æo.mm n Q ma ma avml em loøfinanlmvlohuhndnv I | h n mæ.mfl mm.« nowmm o 2 M m wflou oflvooø ncew |m.>.wwowoneafiwnvvanwmvom |»uo%øwMm« mw aoaønø flnuonnwwønønnle |m zx ma Q m fiwwws oo |m Avwnflsmv pmnxmnwß Hmünow |mww%flMw%w%%%fl |M%mfiM |%ßmfl 5 omm 5 wnaQwH w m m 4 ¶ mæHmfl< . _ : vx U u Hm . mmm um wa Hm awäw Awphowv m Hflwnwa 8003481-2 32 Exemoel 7§ Det i exempel55 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att man använde 4-hydrazinobensensulfonsyra i stället för de h“drazinderivat som användes i exempel 5 och råprodukten cmkristalliserades i etanol. Han erhöll 9-(4~aminosulfonylíenyl- h“drazon)-6-metyl-4-oxo-6,7,3,9-tetrahydro-43-pyridolš,2-i7;y- rimidin-3-karboxylsyra-etylester-monohydrat. Smältpunkt 2G?-212°C.

"Lava ce: PC' JJJJ ve U,-g]/Û° .lnalys - 35 3 23 EI 55 N S beräknat för C¿5H2qN5053-H20 #9,42 5,53 16,34 T,55 funnet 4?,fi2 5,fi? 46,12 7,50 Exemnel 24 Set i exempel 25 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att man utbytte 9,9-dibrom~6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra- hvdro-43-pyrido[ï,21g7byrimídin-š~karboxylsyra mot 9,9-dibrom-2, 6-dimetyl-å-oxo-6,?,8,9-tetrahydro-ÄH-pyridolš,2-§7pyrimidin-š- karboxamid och omkristallisationen av råproäukten genomfördes i nitrometan. man erhöll 9-(feny1hyarazQn)-2ß-aimetyi-u-oxo-s,7,83- tetrahydro-4 -pyrido/4,2-a/pyrimidin-5-karboxamid. Smältpunkt 234-255°C, utbyte 85%.

Analys - % % H % N beräknat för C17HqQN5O, 62,76 ,¿9 21,52 funnet 62,85 5,84 2¶,#5 Exemgel ZÉ Bet i exempel 25 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen,att man utbytta 9,9-dibromrö-metyl-4-oxo-6,?,8,9-tetra- hydro-4H-pyridolï,_-§7pyrímidin-5-karboxylsyra mot 9,9-dibrom-6,5- dimetyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoáfi,2-§7pyrimidin-3- karboxylsyra och genomförde omkristallisationen av râprodukten i acetonitril. Man erhöll ?-(ïenylhydrazono)-S,?-dimetyl-š-oxo- 5,7,8,9-tetrahydro-4E~pyridqlï,2-§?pyrimidin-5-I “boxylsyra. Smält- punkt 135-184°C.

Analys - Iá C “J I-ï IT beräknat íör Cq7Hq5N4O5 52,57 5,š6 1?,1? funnet 62,42 3,58 1?,98 \)'I 8003481-2 33 Exemoel 26 Let i exempel 25 beskrivna förfarandet upprepade: med den älndringen, att man utbytta fenylhydrazin mot Lë-brom-f--metjlaní och omkristallíserade råprodlltten í nítrometan. Han erhöll É-C brom-š-metylfenflhydraz onc )-6-metyl --'+-oxo-6 , 7 , 8 , Q-tetræ-:fclrc-i pyridoß,2-g7p3jrimidín-š-karbordisyra. Smältpunkt 25C-'E51°C. L _ :_ fflff' bg., oJ/v- Analys ~ ïí C 91'- íí % N få BI- bêrälmafi för CTíLí-Affuí-JZÉI' 52,33 5,2 13,22 'IÉQ-É . , , 2 J r:^_ - .- »rz A- f~~ »w- r»- ,-,/-f2 4 1/ :Le-Py ;\_,_4 furmet

Claims (7)

soos4s1f2 34 PATENTKRAV

1. Sätt att framställa pyridopyridiner med den allmänna formeln S n* R “- /// N I (I) N R: /f n I R, a* 0 vari R är väte eller alkyl med 1-6 kolatomer; R1 är väte eller alkyl med 1-6 kolatomer; R2 är väte eller lägre al- kyl med 1-6 kolatomer; R3 är väte, alkyl med 1-6 kolato- mer, halogen, fenyl, karboxyl, en grupp med formeln -(CH2)mCO0H, där m är ett tal från 1 till 3, lägre alkoxi- karbonyl, karbonitril, karboxamid, som eventuellt är sub- stituerad med alkyl med 1-6 kolatomer, eller karbohydrazid; R4 är väte, alkyl med 1-6 kolatomer, fenyl, som eventuellt är enkelt eller flerfaldigt substituerad med alkyl med 1-6 kolatomer, halogen, lägre alkoxi, karboxi, nitro, fe- noxi, sulfo, cyano, hydroxi, trifluormetyl eller metylen- dioxi, naftyl, som eventuellt är substituerad med karboxi, bifenyl, pyridyl eller azepinylïoch R5 med 1-6 kolatomer, lägre alkanoyl eller bensyl, som even- 5 är väte, alkyl tuellt är substituerad med metylendioxi; eller R4 och R tillsammans med den kväveatom till vilken de är bunda är piperidinyl; och fysiologiskt godtagbara salter, hydrat, optiskt aktiva och geometriska isomerer, stereoisomerer och tautomerer därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening med den allmänna formeln X X / RZ (II) Rß 10 15 20 25 30 35 8003481-2 35 2 vari R, R1, R och R3 har ovan angivna betydelser och X är halogen, med en förening med den allmänna formeln u R* “\ / N (III) NH, vari R4 och R5 har ovan angivna betydelser.

2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man som utgångsmaterial använder föreningar med den all- männa formeln (II), i vilken X representerar klor eller brom.

3. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e ç_k n a t av att man som utgångsmaterial använder optiskt aktiva förenin- gar med den allmänna formeln (II).

4. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man använder föreningen med den allmänna formeln (III) el- ler ett syraadditionssalt därav i en mängd av 1-3 molek- vivalenter i förhållande till föreningen med den allmänna formeln (II).

5. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att reaktionen genomföres i ett inert organiskt lösningsmedel, företrädesvis i en alkohol, i ett klorerat kolväte eller i en organisk syranitril.

6. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att reaktionen genomföres i dimetylsulfoxid.

7. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att reaktionen genomföres i närvaro av ett syrabindande medel, företrädesvis i närvaro av tertiära aminer eller pyridin.