CH648847A5 - 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
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Classifications
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
Die Erfindung betrifft teilweise neue 9-Hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-4-on-Derivate sowie
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IS
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ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind in der Pharmazie in erster Linie als Mittel geen Allergie und Asthma anwendbar.
Die Erfindung ist wie in den Ansprüchen 1,8 und 9 definiert. In den Schutzumfang der allgemeinen Formel (I) fallen ferner die physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, Stereoisomere, optisch aktiven und geometrischen Isomere und Tautomere der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck «niedere Alkylgruppe» sind - an sich wie auch in Zusammensetzungen, z.B. «niedere Alkoxygruppe» gerade oder verzweigte, aliphatische, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, so z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Sec.-Butyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexylgruppe usw.
Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck «carboxylderivat» sind die üblichen Carbonsäurederivate zu verstehen, z.B. niedere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, oder andere Estergruppen, gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Aryl-, oder Aralkylgruppe einfach oder zweifach substituierte Carbamoylgruppe, Cyano-, Car-bonsäurehydrazidogruppe, oder Hydroxamsäure (-CO-NHOH).
Der Ausdruck «Arylgruppe» bezeichnet insbesondere -sowohl an sich wie auch in Zusammensetzungen, z.B. Aryl-oxygruppe - gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppen mit 6-10 Kohlenstoffatomen (z.B. Phenyl- oder Naphthylgruppe, oder deren substituierte Derivate).
Der Ausdruck «Aralkylgruppe» bezeichnet insbesondere -sowohl an sich wie auch in Zusammensetzungen, z.B. Aryl-oxygruppe, - durch Phenyl oder Naphthyl substituierte Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, z.B. Benzyl-, ß-Phenyl-äthyl-, a,ß-Diphenyl-äthyl, ß,ß-Diphenyl-äthyl-gruppe usw.
Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck «kondensierte Derivate niederer Alkanoylgruppen» sind die mit primären oder sekundären Aminen (z.B. Dimethylamin, N-Methylanilin usw.) kondensierten niederen Alkanoylgruppen zu verstehen.
Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck «gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe» sind insbesondere durch Hydroxyl, Halogen, Carboxyl oder Carboxylderivat, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy oder Alkanoyl-oxy substituierte Alkylgruppen zu verstehen, z.B. Trifluor-methyl, Hydroxyäthyl, Aminoäthyl, Carboxymethyl, ß-Car-boxymethyl, usw.
Der Ausdruck «niedere Alkanoylgruppe» bezeichnet die Säureradikale von Alkancarbonsäuren mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyrylgruppe.
Der Ausdruck «Heteroaroylgruppe» steht für die Säureradikale heterocyclischer Carbonsäure, z.B. Pyridin-2-, -3-oder -4-carbonsäure, Furancarbonsäure usw.
Der Ausdruck «heterocyclische Gruppe» bezieht sich insbesondere auf mono- oder bicyclische, 1-4 Stickstoff-, Sauerstoff*, und/oder Schwefelheteroatomen enthaltende gegebenenfalls substituierte heteroaromatische oder teilweise oder vollständig gesättigte Ringe z.B. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Iso-chinolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Oxazolyl, Oxadi-azolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzizothiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Triazinyl, Piperi-dinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, N-Methyl-piperazinyl.
Die Gruppe -NR4R5 kann zum Beispiel eine gegebenenfalls kondensierte, gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltende Gruppe mit 5 oder 6 Gliedern sein (z.B. Pyrrolyl-,
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Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thio-morpholinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-, 1,2,3,4-Tetra-hydroisochinolylgruppe).
Die Arylgruppen, der Arylring der Aralkylgruppen und die heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert sein, z.B. durch folgende Substituenten: Halogen, z.B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor niederes Alkyl z.B. Methyl- oder Äthylgruppe, niederes Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy usw., niederes Alkylendioxy, z.B. Methylendioxy, Äthylendioxy oder Propylendioxy-gruppe, Mono-, Di- oder Trihalogenalkyl, z.B. Trifluor-methyl, Amino- Alkanoylamino-, substituiertes Amino-, Carboxyl-, oder Carboxylderivat, Sulfonsäuregruppe oder deren Salz, oder Ester, Hydroxyl-, Alkanoyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Nitro, Mercapto, niederes Alkylthio.
Es ist bekannt, dass die Pyrido[l,2-a]pyrimidin-Derivate über schmerzstillende und andere, auf das Zentralnervensystem ausgeübte Wirkungen verfügen (britische Patentanschrift Nr. 1 209 946). Eine der bevorzugsten dieser Verbindungen ist das in der klinischen Praxis als Analgetikum angewendete 1,6-Dimethyl-3-äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinium-methosulfat (PROBON®, Rima-zolium) (Arzneimittelforschung 22,815,1972). Die Pyrido[l,2-a]pyrimidin-Derivate werden aus den entsprechenden [2-Pyridyl-aminomethylen]-malonsäuredialkyl-estern durch Ringschluss hergestellt. Andere substituierte Pyridofl ,2-a]pyrimidin-Derivate sind in der britischen Patentschrift Nr. 1 454 312 beschrieben.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind besonders diejenigen bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R Wasserstoff
R1 Wasserstoff, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, Styryl oder niederes Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycar-bonyl oder Äthoxycarbonyl,
R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, z.B. Methyl,
R3 Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, insbesondere Meth-oxycarbonyl, oder Äthoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyano, Formyl, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, oder Phenyl, R4 Wasserstoff, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, Hydroxyäthyl, Carboxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Trifluormethyl, Benzyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Benzothiazol-2-yl, Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl,
R5 Wasserstoff, niederes Alkanoyl, insbesdondere Acetyl, Benzoyl oder Nicotinoyl oder die Gruppe -NR4R5 Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl.
R4 steht besonders bevorzugt für eine Phenylgruppe, die in o-, m- und/oder p-Stellung gegebenenfalls einen, zwei oder drei der folgenden Substituenten trägt: Hydroxyl, Halogen, niederes Alkyl, Sulfonsäure, Carboxyl oder Carboxylderivat, Alkoxy, Alkylendioxy, Amino, substituiertes Amino, Nitro, Trifluormethyl.
Über besonders günstige Eigenschaften verfügen diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Wasserstoff, R1 für 6-Methyl-gruppe, R2 für Wasserstoff, R3 für Carboxylgruppe, R4 für gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, R5 für Wasserstoff steht, sowie die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit physiologisch verträglichen Säuren Salze gebildet werden, zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Maleate, Malate, Succinate, Acetate, Tartrate, Lactate, Fumarate, Citrate usw.
Aus den eine Carboxylgruppe oder Sulfonsäuregruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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s
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können mit physiologisch verträglichen Basen Salze gebildet werden, z.B. Alkalimetallsalze wie die Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Magnesiumsalze, Ammoniumsalze, ferner die mit organischen Aminen gebildeten Salze, wie Triäthylaminsalze, Äthanol-aminsalze usw.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die optischen und geometrischen Isomere und auf die Tautomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Die Struktur der geometrischen Isomere ist in den allgemeinen Formeln (IA) und s (IB) gezeigt:
o)
(ib)
Die Tautomerie der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird durch das Formelschema A veranschaulicht:
(In den Formeln ist die Bedeutung der Substituenten die gleiche wie oben)
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen neu, die im Anspruch 8 definiert sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sowie der pharmakologisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven, geometrischen und Stereoisomeren und Tautomeren dieser Verbindungen wird durchgeführt, in dem man Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
R —
(II)
worin die Bedeutung von R, R1, R2 und R3 die gleiche, wie oben ist, und X Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III),
R5
^~"~N
I
NH2
(IH)
worin die Bedeutung von R4 und R5 die gleiche, wie oben ist oder deren Säureadditionssalz, umsetzt.
(r6"= H )
In Verbindungen der Formel (II) bedeutet X vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod. In der Reaktion werden die Verbin-40 düngen der Formel (III) oder deren Säureadditionssalze vorzugsweise im 1-3 Mol Verhältnis verwendet. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Als Säu-4s rebindemittel werden vorzugsweise Alkalicarbonate
(Natrium- oder Kaliumcarbonat), Alkalihydrogencarbonate (z.B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat), die Alkalisalze schwacher organischer Säuren (z.B. Natriumacetat), organische Base (z.B. N-Methylanilin, Triäthylamin, so Pyridin) oder der Überschuss der Ausgangsverbindung (III) verwendet. Die Reaktion kann in einem innerten Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Reaktionsmedium finden besonders aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, oder Ester z.B. Äthylacetat, Alkohole z.B. 55 Methanol oder Äthanol, oder Dimethylformamid, Dimethyl-sulfoxyd oder chlorierte Kohlenwasserstoffe z.B. Chloroform, Dichloräthan oder Chlorbenzol Verwendung. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von 0°C -200°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, jedoch auch unter 60 Erwärmen oder am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. In vielen Fällen scheidet sich das Salz 65 oder das Hydrat der Verbindung der allgemeinen Formel (I) von dem Reaktionsgemisch aus und kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren entfernt werden. Falls sich das Produkt von dem Reaktionsgemisch nicht ausscheidet, kann das Pro-
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dukt gegebenenfalls mit einem anderen Lösungsmittel (z.B. ratur, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels,
Wasser, Methanol usw.) ausgeschlagen werden, oder durch z.B. Natriumacetat durchgeführt.
Abdestillieren des organischen Lösungsmittels herausge- Die durch die Wechselwirkung von Antigen und Anti-
wonnen werden. Die erhaltenen Verbindungen der allge- körper erzeugten allergischen Reaktionen manifestieren sich meinen Formel (I) können gewunschtenfalls durch Umkri- s jn den unterschiedlichen Organen und Geweben auf sehr ver-
stallisieren, oder auf chromatographischem Wege, oder schiedene Weise. Eine der häufigsten Formen der Allergie ist durch Kochen mit einem Losungsmittel gereinigt werden. das Asthma Als Mittel Asthma wird verbreitet das
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Dinatriumchromoglycat (l,3-bis-(2-Carboxy-chromon-6-yl-
als R und/oder R> andere Substituenten als Wasserstoff auf- 0xy)-2-hydroxy-propan, Intal®) angewendet, welches jedoch weisen erhalten ein Asymmetnezentrum und können als 10 oral nicht verabreichbar istj sondern nur durch Inhalieren,
optisch aktive Verbindungen oder als Racemate vorhegen unter Verwendung eines komplizierten Hilfsmittels, Inhala-
Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel tionsapparat, seine Wirkung ausübt. Es wurde nun gefunden,
(I) können z.B. erhalten werden, in dem man optisch aktive dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowohl bei
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) einsetzt, oder m oraler oder intravenöser Applikation wie auch bei Inhala-
em rîian eine Verbindung der allgemeinen Formel 15 tjonen die allergischen Symptome mit ausgezeichnetem
(I) in ihre optisch aktiven Antipoden zerlegt. Dies kann in an Ergebnis heilen sich bekannter Weise erfolgen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der all- Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen gemeinen Formel (I) können von Verbindungen der Formel wurde mit den zur Bestimmung der Antiallergie-Wirkung
(IV) durch Halogenierung hergestellt werden. (Arzneimittel- 20 dienenden Standard-Tests nachgewiesen. Bei dem PCA-Test forschung22 815 [1972]) Als Halogenierungsmittel können (Ovary: J. Immun. 81,355 [1958]) und dem Church-Test
Halogene z.B. Brom, Säurehalogenide, z.B. Sulfurylchlorid, (British J. Pharm. 46,56-66 [1972], Immunology 29,527-534
organische Halogenderivate z.B. N-Brom-Succinimid usw. [1975]) wurde als Vergleichssubstanz Dinatrium-chromo-
verwendet werden. Die Reaktion wird in einem organischen glycat verwendet. Die Tests wurden an Ratten vorgenommen.
Lösungsmittel z.B. Essigsäure, vorzugsweise bei Raumtempe- 25 Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1
Verbindung
PCA-Test EDso
(iM/kg i.v.
A.
9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
0,60
B.
(+)-9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
0,29
C.
9-(4-Äthoxy-phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
0,87
D.
9-(2-Carboxy-phenyI-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
0,48
E.
9-(4-Carboxy-phenyI-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
7,60
F.
6-Methyl-9-(3-nitro-phenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
0,52
G.
9-(3-Chlor-phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
0,61
H.
9-(4-Chlor-phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
0,53
I.
9-(4-Brom-phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
0,82
J.
9-(3-Pyridyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
0,54
K.
6-Methyl-9-(3-methyl-phenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3 -carbonsäure
0,42
L.
Dinatrium-chromoglycolat
1,00
Aus den Daten der Tabelle ist ersichtlich, dass repräsentative Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen auch bei oraler Verabreichung wirksam sind. Auch bei intravenöser Applikation sind die erfindungsgemässen Verbindungen wirksamer als die bekannte Vergleichs verbindung.
Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist gering, bestimmt an Ratten und Mäusen liegt sie bei LDso 500 mg/kg p.o.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in der Pharmazie in Form von den Wirkstoff sowie inerte feste oder flüssige, anorganische oder organische Trägerstoffe enthaltenden Präparaten verwendet werden. Die Präparate werden auf die in der Arzneimittelherstellung übliche Weise bereitet.
Die Präparate können in zur oralen, parenteralen Ver-60 abreichung oder in zur Inhalation geeigneter Form formuliert werden, z.B. als Tablette, Dragee, Kapsel, Bonbon, Pulvergemisch, als Aerosol-Spray, wässrige Suspension oder Lösung, Injektionslösung oder als Sirup. Die Präparate können geeignete feste Streck- und Trägerstoffe, steriles 65 wässriges Lösungsmittel oder nichttoxische organische Lösungsmittel enthalten. Den zur oralen Verabreichung vorgesehenen Präparaten können die üblichen Süssstoffe und Geschmacksstoffe zugesetzt werden.
648847
Die oral verabreichbaren Tabletten können als Trägerstoff z.B. Lactose, Natriumeitrat, Calciumcarbonat, ferner Sprengmittel (z.B. Stärke, Alginsäure), Gleitmittel (z.B. Talkum, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat) enthalten.
Das Material der Kapseln kann Lactose und Polyäthylen-glycol sein. Die wässrigen Suspensionen können Emulgier-und Suspendiermittel enthalten. Die mit organischen Lösungsmitteln bereiteten Suspensionen können als Lösungsmittel Äthanol, Glycerin, Chloroform usw. enthalten.
Die zur parenteralen Verabreichung und zur Inhalation geeigneten Präparate sind die in einem geeigneten Medium (z.B. Erdnussöl, Sesamöl, Polypropylenglycol oder Wasser) bereiteten Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes. Die Injektionspräparate können intramuskulär, intravenös oder subcutan appliziert werden. Die Injektionslösungen werden vorzugsweise mit wässrigem Medium bereitet, der pH-Wert wird geeignet eingestellt. Die Lösungen können notwendigenfalls als isotonische Salz- oder Glycoselösung bereitet werden.
Zur Heilung von Asthma können die Präparate auch durch Inhalation mittels der üblichen Inhalier- und Vernebelungs-vorrichtungen dem Organismus zugeführt werden.
Der Wirkstoffgehalt der Präparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt zwischen 0,005-90%.
Die tägliche Dosis an Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen variieren und hängt von Alter, Gewicht und Zustand des Kranken, ferner von der Art der Formulierung sowie der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab. Bei oraler Anwendung beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen 0,05-15 mg/kg, während bei intravenöser Verabreichung und Inhalation die Tagesdosis - eventuell auf mehrere Teildosen verteilt - zwischen 0,001 und 5 mg/kg liegt.
Diese Angaben haben orientierenden Charakter, den Anforderungen des Einzelfalles und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
0,73 g (0,002 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden in 2 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Zu der Lösung werden 0,2 ml (0,002 Mol) Phenylhydrazin und 0,5 ml (0,004 Mol) N,N-Dimethylanilin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage lang stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird durch säuren-basischen Umschlag gereinigt. Es werden 0,4 g (64%) 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure erhalten.
Schmp. 254-255°C.
Analyse für C16H16N4O3
Ber.: C 61,53%; H 5,16%; N 17,94%
Gef.: C 61,42%; H 5,07%; N 17,85%
Beispiel 2
Es wird auf die im Beispiel 1 geschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt N,N-Dimethylanilin Triäthyl-amin als Säurebindemittel verwendet wird. Die erhaltene 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäurezeigt mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktsdepression.
Beispiel 3
4,0 g (0,001 Mol) 3,9,9-Tribrom-6-methyl-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on werden in 10 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Zu der Lösung werden 2,8 ml (0,03 5 Mol) Phenylhydrazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage lang stehen gelassen, wonach 20 ml Wasser zugegeben werden. Über das ausgeschiedene Produkt wird das Lösungsmittel dekantiert und das Produkt aus Methanol umkristallisiert. Es werden 1,3 g (34,7%) 3-Brom-9-(phenyl-10 hydrazono)-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-4-on erhalten.
Schmp. 190-192°C.
15
Analyse für CisHisNtOBr
Ber.: C 51,89%; H 4,35%; N 16,14%; Br 23,01% Gef.: C 51,77%; H 4,43%; N 16,32%; Br 23,31%
20 Beispiel 4
2,0 g (0,005 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure-äthyl-ester und 0,9 g (0,005 Mol) Piperonylsäurehydrazid werden in 80 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird zwei Tage lang 25 stehen gelassen, wonach das Lösungsmittel in Vakuum abdestilliert wird. Zu dem Rückstand werden 30 ml Wasser gegeben. Nach kurzem Stehen werden die Kristalle filtriert und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 0,5 g (24,2%) 6-Methyl-9-(3,4-methylendioxybenzoyl-hydrazono)-4-oxo-6-30 ,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure-äthylester erhalten.
Schmp. 183-185°C.
Analyse für C20H20N4O6
35
Ber.: Gef.:
C 58,25%; C 57,95%;
H 4,89%; H 4,81%;
N 13,59% N 13,42%
Beispiel 5
40 Es wird auf die im Beispiel 4 geschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt Piperonylsäurehydrazid Ben-zoesäurehydrazid verwendet wird. So erhält man 9-(Benzoyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure-äthylester. 45 Ausbeute: 24,7%. Schmp. 209-210°C.
Analyse für C19H20N4O4
Ber.: C 61,96%; H 5,47%; N 15,20%
50 Gef.: C 61,81%; H 5,39%; N 15,09%
Beispiel 6
Zu 80 ml Methanol werden 11,0 g (0,03 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-55 midin-3-carbonsäure gegeben, wonach zu der Suspension unter Rühren, schnell 20 ml einer 50 gewichts%igen Hydra-zinlösung gegossen werden. Es wird eine Lösung erhalten, während sich das Reaktionsgemisch aufwärmt. Die Lösung wird zwei-drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt 60 und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Das Hydrazoniumsalz wird in 40 ml Wasser aufgelöst und die Säure mit äquivalenter Menge von festem Kaliumhydrogensulfat freigesetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Es 65 werden 4,0 g (56,64%) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäurenach Umkristallisierung aus 50-Volumen-3%igen wässrigem Ethanol erhalten. Schmp. 202-203°C.
7
648847
Analyse für C10H12N4O3
Ber.: C 50,84%; Gef.: C 50,56%;
H 5,12%; H 5,03%;
N 23,72% N 23,57%
Beispiel 7
Zu 140 ml Methanol werden 18,3 g (0,05 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-3-carbonsäure und 10,5 ml (0,2 Mol) Methylhydrazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zusammengerührt und dann zwei Tage lang stehen gelassen. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit einer 10 gewichts%igen Salzsäurelösung auf 3 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 5,6 g (44,8%) 6-Methyl-9-(methyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridofl ,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure erhalten.
Schmp. 219-220°C.
15
Analyse für C11H14N4O3
Ber.: C Gef.: C
52,79%; 52,61%;
H 5,64%; H 5,58%;
N 22,39% N 22,23%
Beispiele 8-24 1,83 g (0,05 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden in 5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Zu der Lösung werden 0,005 Mol des in der Tabelle 2 angegebenen Hydra-zinderivatmonohydrochlorids und 1,3 ml (0,01 Mol) N,N-Dimethylanilin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage lang stehen gelassen, und die ausgeschiedenen Kristalle werden aus dem in der Tabelle 2 angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert.
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CN
CN
CN
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Beispiel Ausgangsstoff Nr.
Endprodukt
Ausbeute % Schmp. °C
Umkrist. Lösungsm.
Bruttoformel
Analyse % berechnet/gefunden C H
24 4-Chlor-phenyl-hydrazin**
[+]-9-(4-Chlor-phenyl-hydrazono)-6--methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4-H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbon-säure
[alo = +190°[c= 1, Dimethyl-formamid]
58,0
255-256
Dimethyl-form-amid
C16H15N4O3CÎ
55,42; 55,32;
4,36; 4,38;
16,16; 16,07;
Kochend
[±I-9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure wird optisch aktive [-J-9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure verwendet.
Beispiele 25-39
1,83 g (0,005 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- zinderivates gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, wonach die ausge wesen in 5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Zu der Lösung schiedenen Kristalle filtriert und aus dem in der Tabelle 3
werden 0,015 Mol des in der Tabelle 3 angegebenen Hydra- angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert werden.
Tabelle 3
Beispiel Ausgangsstoff Nr.
Endprodukt
Ausbeute % Schmp. °C
Umkrist. Lösungsm. Bruttoformel
Analyse % berechnet/gefunden C H
25 Phenyl-hydrazin
26 Phenyl-hydrazin**
27 Phenyl-hydrazin***
28 4-Äthoxy-phenyl-hydrazin
[±]-9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl- 88,2 257-258
4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-
do[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
[+]-9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl- 87,7 255-256
4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-
do[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
[aß0 = +407° [c=2,
Dimethyl-formàmid]
[-]-9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl- 88,0 258-259
4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-
do[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
[a]2o° = -407° [c=2,
Dimethyl-formamid]
[±]-9-(4-Äthoxy-phenyl-hydrazono)- 50,1 218-219
6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-
4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbon-
säure
Methanol*
Methanol*
Methanol*
C16H16N4O3
C16H16N4O3
C16H16N4O3
Dimethyl-form- C18H20N4O4 amid
61,53;
5,16;
17,94;
61,64;
5,26;
18,07;
61,53;
5,16;
17,94;
61,61;
5,07;
17,77;
61,53;
5,16;
17,94;
61,62;
5,10;
17,90;
60,67;
5,66;
15,72;
60,50;
5,70;
15,78
Beispiel Ausgangsstoff Nr.
Endprodukt
29 4-Äthoxy-phenyl-hydrazin**
30 2-Carboxy-phenyl-hydrazin
31 2-Carboxy-phenyl-hydrazin**
32 4-Carboxy-phenyl-hydrazin
33 2-Nitro-phenyl-hydrazin
34 3-Nitro-phenyl-hydrazin
35 4-Nitro-phenyl-hydrazin
36 1-Naphthyl-hydrazin
37 2-Naphthyl-hydrazin
38 3-Pyridyl-hydrazin
[+]-9-(4-Äthoxy-phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbon-säure
Md = +350°[c=0,l;
Dimethyl-formamid]
[ ± ]-9-(2-Carboxy-phenyl-hydrazo-
no)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy-
dro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-
carbonsäure
[+]-9-(2-Carboxy-phenyl-hydrazo-no)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy-dro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure [alo = +222,5°
9-(4-Carboxy-phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H--pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbon-säure
6-Methyl-9-(2-Nitro-phenyl-hydraz-ono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-p-yrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
6-methyl-9-(3-Nitro-phenyl-hydrazo-no)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py-rido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
6-Methyl-9-(4-Nitro-phenyl-hydraz-ono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-p-yrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure 6-Methyl-9-( 1 -N aphthyl-hydrazono) 4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure 6-Methyl-9-(2-Naphthyl-hydrazono) 4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[ 1,2-a]pyrimidin-3 -carbonsäure 6-Methyl-9-(3-Pyridyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
Tabelle 3 (Fortsetzung) £
Ausbeute %
Schmp. °C
Umkrist. Lösungsm.
Bruttoformel
Analyse berechnet/gefunden C H
N
49,7
208-209
Dimethyl-form
C18H20N4O4
60,67;
5,66;
15,72;
amid
60,49;
5,61;
15,69;
34,4
266-267
Dimethyl-form
C17H16N4O5
57,30;
4,53;
15,72;
amid
57,49;
4,43;
15,65;
260-262
Dimethyl-for-Ci7Hi6N4C>5
57,30;
4,53;
15,72;
mamid
57,52;
4,49;
15,62;
65,5
280-281
Methanol*
C17H16N4O5
57,30;
4,53;
15,72;
57,35;
4,47;
15,61;
71,1
270-272
Methanol*
CiöHiöNsOä
53,78;
4,23;
19,60;
53,66;
4,22;
19,63;
58,7
263-265
Dimethyl-form-
CióHIÓNSOS
53,78;
4,23;
19,60;
amid-essigsäure
53,57;
4,19;
19,71;
ein 2:1 Gemisch
von Dimethylform-
amid und
Essigsäure
51,6
256-258
Methanol*
C16H16N5O5
53,78;
4,23;
19,60;
53,47;
4,11;
19,58;
62,3
240-241
Essigsäure
C20H18N4O3
66,29;
5,01;
15,46;
65,90;
5,19;
15,31;
46,7
172-174
Nitromethan
C20H18N4O3
66,29;
5,01;
15,46;
66,13;
4,94;
15,33;
51,1
236-237
Dimethyl-form
C15H15N5O3
57,50;
4,83;
22,35;
amid
57,27;
4,74;
22,15;
11
648847
(A en
Beispiel 40
Es wird auf die im Beispiel 25 geschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt 9,9-Dibrom-6-methyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-car-bonsäure 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-carbonitrilmonohydrat verwendet wird. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril kristallisiert. Man erhält 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonitril-monohydrat.
Ausbeute: 41,7%. Schmp. 222-223°C.
Analyse für C16H15N5O.H2O
Ber.: C 61,73%; H 5,50%; N 22,49%
Gef.: C 61,47%; H 5,42%; N 22,67%
Beispiel 41
Es wird auf die im Beispiel 25 geschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt 9,9-Dibrom-6-methyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-car-bonsäure9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxamid verwendet wird. Das Rohprodukt wird aus Nitromethan kristallisiert. Man erhält 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxamid.
Ausbeute: 40,5%. Schmp. 246-247°C.
Analyse für C16H17N5O2
Ber.: C 61,73%; H 5,50%; N 22,49%
Gef.: C 61,61%; H 5,48%; N 22,40%
Beispiel 42
Es wird auf die im Beispiel 25 geschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt 9,9-Dibrom-6-methyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-car-bonsäure9,9-Dibrom-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure verwendet wird. Man erhält 9-(Phenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure.
Ausbeute: 41,7%. Schmp. 267-268°C.
Analyse für C15H14N4O3
Ber.: C 60,39%; H 4,73%; N 18,78%
Gef.: C 60,18%; H 4,71%; N 18,66%
Beispiel 43
Es wird auf die im Beispiel 25 geschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt 9,9-Dibrom-6-methyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-car-bonsäure9,9-Dibrom-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure verwendet wird. Man erhält 9-(Phenyl-hydrazono)-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure. Ausbeute: 40,1%. Schmp. 260-261°C.
Analyse für C16H16N4O3
Ber.: C 61,52%; H 5,16%; N 17,93%
Gef.: C 61,69%; H 5,07%; N 18,11%
Beispiel 44
Es wird auf die im Beispiel 3 geschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt 9,9,9-Tribrom-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648847
12
9,9-Dibrom-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on verwendet wird. So erhält man 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 31,7%. Schmp. 163-164°C.
Analyse für C15H16N4O
Ber.: C 67,15%; H 6,01%; N 20,88%
Gef.: C 67,33%; H 6,09%; N 20,77%
Beispiel 45
Es wird auf die im Beispiel 3 geschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt 9,9,9-Tribrom-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9,9-Dibrom-3,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-ajpyrimidin-4-on verwendet wird. So erhält man 9-(Phenyl-hydrazono)-3,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-ajpyrimidin-4-on.
Ausbeute: 30,7%. Schmp. 165-166°C.
Analyse für C16H18N4O
Ber.: C 68,06%; H 6,43%; N 19,84%
Gef.: C 67,81%; H 6,59%; N 19,64%
Beispiel 46
1,8 g (0,005 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden in 5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Zu der Lösung werden 1,8 g (0,015 Mol) N-Phenyl-N-methyl-hydrazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage lang stehen gelassen, wonach 10 ml Wasser zugegeben werden. Das Lösungsmittel wird dekantiert und das Produkt aus Methanol kristallisiert. Es werden 0,8 g (49%) 9-(N-Phenyl-N-methyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure erhalten.
Schmp. 196-198°C.
Analyse für C17H18N4O3
Ber.: C 62,57%; H 5,56%; N 17,17%
Gef.: C 62,86%; H 5,36%; N 17,33%
Beispiel 47
Es wird auf die im Beispiel 3 geschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt 3,9,9-Tribrom-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9,9-Dibrom-3-äthyl-2,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on verwendet wird. So erhält man 3-Äthyl-9-(phenyl-hydrazono)-2,6-dimethyl-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 40,1%. Schmp. 135-137°C.
Analyse für C18H22N4O
Ber.: C 69,65%; H 7,14%; N 18,05%
Gef.: C 69,42%; H 7,09%; N 18,00%
Beispiel 48
Es wird auf die im Beispiel 3 geschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt 3,9,9-Tribrom-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on 9,9-Dibrom-3-phenyl-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-ajpyrimidin-4-on verwendet wird. So erhält man 3-Phenyl-9-(phenyl-hydrazono)-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-4-on.
Ausbeute: 45,5%. Schmp. 146-148°C.
Analyse für C21H20N4O
Ber.: C 73,23%; H 5,85%; N 16,27%
Gef.: C 73,00%; H 5,81%; N 16,22%
Beispiel 49
3,7 g (0,01 Mol)9,9-Dibromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden in 20 ml Acetonitril gelöst. Dieser Lösung gibt man 3,0 ml (0,03 Mol) Phenylhydrazin zu. Das Reaktionsgemisch lässt man bei Zimmertemperatur 3 Tage lang stehen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird durch Alkali/Säure-Behandlung gereinigt. Man erhält 2,1 g (67,2%) 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure, das keine Schmelzpunkterniedrigung ergibt, wenn es mit dem Produkt des Beispiels 1 vermischt wird. Schmelzpunkt: 254-256°C.
Beispiel 50
3,7 g (0,01 Mol)9,9-Dibromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden in 15 ml Chloroform gelöst. Dieser Lösung werden 3,0 ml (0,03 Mol) Phenylhydrazin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss während 4 bis 5 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und das Produkt durch Alkali/Säure-Behandlung gereinigt. Man erhält 1,9 g (60,8%) 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure. Das Produkt ergibt keine Schmelzpunkterniedrigung, wenn es mit dem Produkt des Beispiels 1 vermischt wird. Schmelzpunkt: 254-256°C.
Beispiel 51
1,0 g 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureäthylester werden aus 4,0 ml Salzsäure in Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,8 g (70,8%) 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäu-reäthylesterhydrochlorid.
Schmelzpunkt: 183-184°C.
Analyse für C18H21N4O3CI:
Ber.: C 57.37%; H 5.61%; N 14,93%, Cl 9,40%
Gef.: C 57,00%; H 5,42%; N 14,81%; Cl 9,66%
Beispiel 52
0,5 g (1,60 mMol) 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden in 250 ml Azeton unter Erwärmen gelöst. Dieser Lösung gibt man tropfenweise eine alkoholische Natrium-äthylat-Lösungzu, hergestellt aus 0,04 g (1,60 mMol) Natrium und trockenem Äthanol. Darauf trocknet man die Mischung durch gefrieren. Man erhält 0,5 g (93,5%) Natrium-(9-(phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carboxylat).
Schmelzpunkt: 225-227°C.
Analyse für CióHisAfcCfeNa:
Ber.: C 57,48%; H 4,52%; N 16,76%; Na 6,88% Gef.: C 57,12%; H 4,41%; N 16,69%; Na 7,00%
Beispiel 53
0,73 g (0,002 Mol) 9,9-Dibromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden in 2 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zu dieser Lösung
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gibt man 0,2 g (0,002 Mol) N-Amino-piperidin und 0,5 ml (0,004 Mol) N,N-Dimethylanilin. Das Reaktionsgemisch lässt man 3 Tage stehen, worauf 6 ml Wasser zugegeben werden. Die Lösung wird mit 3 Portionen von 3 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Den Rückstand löst man in Methanol und zu dieser Lösung gibt man 0,2 ml einer 70 gewichtsprozentigen Lösung von Perchlorsäure zu. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Man erhält 0,45 g (55,6%) 6-Methyl-9-(l-piperidi-nylimino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-3-carbonsäureperchlorat.
Schmelzpunkt: 176-177°C.
Analyse für C15H20N4O3 • HCIO4:
Ber.: C 44,51%; H 5,23%; N 13,84%; Cl 8,78%
Gef.: C 44,62%; H 5,25%; N 13,79%; Cl 8,60%
Beispiel 54
1,9 g (0,005 Mol)^^-Dibromo-ô-methyM-oxo-ôJ^^-tetraliydro^H-pyridot 1,2-a]pyrimidin-3 -yl-essigsäure werden in 6 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Dieser Lösung gibt man 1,5 ml (0,015 Mol) Phenylhydrazin zu. Das Reaktionsge- 25 misch lässt man 3 Tage lang stehen, worauf 20 ml Wasser zugegeben werden. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und durch Alkali/Säure-Behandlung gereinigt. Man erhält 0,8 g (49,0%) [9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-yI]-essig- 30 säure.
Schmelzpunkt: 207-208°C.
Analyse für C17H18N4O3
35
Ber.: C 62,57%; Gef.: C 62,33%;
H 5,56%; H 5,52%;
N 17,17% N 17,09%
Beispiel 55 bis 58 0,005 Mol der Ausgangs Verbindungen der Tabelle 4 werden in 5 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Dieser Lösung gibt man 1,5 ml (0,015 Mol) Phenylhydrazin zu. Das Reaktionsgemisch lässt man 3 Tage bei Raumtemperatur stehen, worauf 15 ml Wasser zugegeben werden. Die Mischung extrahiert man mit 3 Portionen von 5 ml Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der ' Rückstand wird aus den in der Tabelle 4 angeführten Lösungsmitteln umkristallisiert.
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Beispiel 59 bis 71 der Tabelle 3 angeführt sind, durch die Hydrazinderivate der
Man befolgt die Arbeitsweise, die in den Beispielen 25 bis Tabelle 6. Man erhält die in der Tabelle 6 aufgeführten Pro-
39 beschrieben ist, ersetzt aber die Hydrazinderivate, die in dukte.
Tabelle 6
Beispiel
Ausgangsverbindung
Endprodukt
Ausbeute
Schmp.
Lösungsmittel für die
Formel
Analyse %
%
°C
Rekristallisation
berechnet/gefunden C H
N
59
4-Biphenylhydrazin
9-(4-Biphenylhydrazono)-6-methyl-4-o-xo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
30
160-161
Essigsäure
C22H20N4O3
68,03; 68,24;
5,19; 5,23;
14,42; 14,28;
60
4-Phenoxyphenyl-hydrazin
9-(4-Phenoxyphenyl-hydrazono)-6-me-thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
30
220-221
Nitromethan
C22H20N4O4
65,34; 65,68;
4,98; 4,89;
13,85; 13,74;
61
4-Hydrazinobenzoe-
6-Methyl-4-oxo-9-(4-sulphophenylhy-
10
über
75%wässrige
C16H16N4O6S
48,98;
4,11;
14,28;
sulphonsäure drazono)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
290
Methanol-Lösung
49,11;
4,10;
14,21;
62
4-Cyanophenyl-hydrazin
9-(4-Cyanophenylhydrazono)-6-methyI--4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-
61
223-224
Nitromethan
C17H15N5O3
60,53; 60,76;
4,48; 4,44;
20,76; 20,40;
[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
Äthanol
63
4-1 odophenylhydrazin
9-(4-Iodophenyl-hydrazono)-6-methyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
75
245-246
C16H1SN4O3I
43,85; 43,46;
3,45; 3,30;
12,78; 12,79;
64
2,6-Diäthylphenyl-hydrazin
9-(2,6-Diethyl-phenyl-hydrazono)-6-
methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py-
rido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
30
162-163
Benzol
C20H24N4O3
65,20; 65,13;
6,57; 6,63;
15,21; 15,30;
65
2-Trifluoromethyl-phenylhydrazin
9-(2-Trifluoromethylphenylhydrazono)-
6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-
pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
82
268-270
Essigsäure
C17H15N4O3F3
53,69; 53,76;
3,98; 3,80;
14,73; 14,76;
66
3-Äthoxyphenyl-hydrazin
9-(3-Äthoxyphenylhydrazono)-6-me-thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
50
210-211
Nitromethan
C18H20N4O4
60,67; 61,00;
5,66; 5,70;
15,74; 15,74;
67
2-Acetylphenylhydrazin
9-(2-Acetylphenylhydrazono)-6-methyl--4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
55
245-246
Nitromethan
C18H18N4O4
61,01; 61,00;
5,12; 4,96;
15,81; 15,81;
68
4-Hydroxyphenyl-hydrazin
9-(4-hydroxyphenylhydrazono)-6-me-thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do[ 1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure
84
240-241
Essigsäure
C16H16N4O3
59,03; 59,08;
4,85; 4,85;
16,86; 17,00;
69
3,4-Methylendioxy-phenyl-hydrazone
6-Methyl-9-(3,4-methylendioxyphenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-
84
226-227
Essigsäure
Cl7Hl8N40ó
54,54; 54,21;
4,85; 4,88;
14,97; 15,00;
4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbon-säure
15
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Beispiel 72
Man befolgt die Arbeitsweise, die im Beispiel 55 beschrieben ist, aber unter Benützung von 4-Hydrazinoben-zolsulfonsäureamid, anstelle des Hydrazin-Derivates. Nach s Umkristallisation des Rohproduktes aus Äthanol, erhält man 9-(4-Aminosulfonyl-phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,-8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure-äthylestermonohydrat.
Schmelzpunkt: 210-212°C. Ausbeute: 65,5%.
10
Analyse für C18H21N5O5S • H2O
Ber.: C 49,42%; H 5,30%; N 16,01%; S 7,33%
Gef.: C 49,12%; H 5,19%; N 16,12%; S 7,30%
15
Beispiel 73
Man befolgt die Arbeitsweise, die im Beispiel 25 beschrieben ist, aber unter Benützung von 9,9-Dibromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-20 3-carboxamid anstatt 9,9-Dibromo-2,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbon-säure. Nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Nitromethan erhält man 9-(phenylhydrazono)-2,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-car-25 boxamid.
Schmelzpunkt: 234-235°C. Ausbeute: 85%.
Analyse für C17H19N5O2:
30 Ber.: C 62,76%; H 5,89%; N 21,52%
Gef.: C 62,85%; H 5,81%; N 21,43%
Beispiel 74
Man befolgt die Arbeitsweise, die im Beispiel 25 35 beschrieben ist, aber unter Benützung von 9,9-Dibromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure. Das Rohprodukt wird umkristallisiert aus Acetonitril und man erhält 9-(Phenylhydrazono)-8,9-dimethyI-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-40 midin-3-carbonsäure.
Schmelzpunkt: 183-184°C.
Analyse für C17H1SN4O3:
45 Ber.: C 62,57%; H 5,56%; N 17,17%
Gef.: C 62,42%; H 5,58%; N 17,08%
Beispiel 75
Man befolgt die Arbeitsweise, die im Beispiel 25 so beschrieben ist, aber ersetzt Phenylhydrazin durch 4-Bromo-3-methylphenylhydrazin. Das Rohprodukt wird aus Nitromethan umkristallisiert. Man erhält 9-(4-Bromo-3-methyl-phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure.
55 Schmelzpunkt: 250-251°C. Ausbeute: 60%.
Analyse für Ci7HnN4C>3Br
Ber.: C 50,38%; H 4,23%; N 13,93%; Br 19,72% 60 Gef.: C 50,42%; H 4,15%; N 14,09%; Br 20,04%
B
Claims (9)
- 648847PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Pyridopyrimidinen der allgemeinen Formel (I)i worinR für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R1 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Styrylgruppe, Carboxylgruppe oder veresterte Carboxylgruppe, gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Aryl-, oder Aralkylgruppe einfach oder zweifach substituierte Carbamoylgruppe, Cyano-, Carbonsäurehydrazido- oder (-CO-NHOH)-gruppe steht,R2 für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe steht,R3 Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Halogenatom, Carboxylgruppe oder oben definiertes Carboxylderivat oder eine Gruppe der Formel -(CH2)m-CQOH, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht, oder oben definiertes Carboxylderivat oder Formyl- oder eine niedere Alkanoylgruppe oder deren mit primären oder sekundären Aminen kondensiertes Derivat bedeutet,R4 für Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder für einen gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierten Heterocyclus oder für eine Gruppe der Formel -(CH2)m-Het, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet, steht,R5 für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, Formylgruppe, niedere Alkanoylgruppe, gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Heteroaroylgruppe steht, oder aberR4 und R5 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, sowie deren physiologisch verträglichen Salzen, Hydraten, optisch aktiven und geometrischen Isomeren, Stereoisomeren und Tautomeren, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (II)worin die Bedeutung von R, R", R2 und R3 die gleiche wie oben ist und X Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)R4 R5N| (HI)NHz worin die Bedeutung von R4 und Rs die gleiche wie oben ist oder deren Säureadditionssalz, umgesetzt werden.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet, in der X für Chlor- oder Bromatom steht.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel (II) verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder deren Säureadditionssalz, auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) bezogen, in 1-3 moläquivalenter Menge verwendet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol, chlorierten Kohlenwasserstoff oder in einem organischen Säurenitril durchgeführt wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Dimethylsulfoxyd durchgeführt wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindemittels, vorzugsweise in Gegenwart von tertiären Aminen oder Pyridin durchgeführt wird.
- 8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Substituenten die folgende Bedeutung haben:a) R, R1, R2, R4 und R5 sind wie im Anspruch 1 definiert, und R3 Aralkyl oder ein Halogenatom bedeutet,b) R, R1, R2 und R3 sind wie im Anspruch 1 definiert, R4 eine Gruppe der Formel -(CH2)m-Het, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet, undR5 Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl, bedeutet,c) R, R!, R2 und R3 sind wie im Anspruch 1 definiert, R4 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter Heterocyclus oder eine Gruppe der Formel -(CH2)m-Het, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet,R5 Alkyl mit 1 -6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, sowie die physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven und geometrischen Isomere, Stereoisomere und Tautomere dieser Verbindungen.
- 9. Arzneimittelpräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Salzen und Trägerstoffen.
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