Verfahren zur Herstellung von neuen Heterospiroalkanen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Heterospiroalkanen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, diese Verbindung gen als neue Stoffe sowie neue pharmazeutische Präparate und deren Anwendung.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die neuen Heterospiroalkane der allgemeinen Formel I,
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in welcher
X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel,
R1 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2-11 Kohlenstoffatomen, der X und Y über 2-4 Kohlenstoffatome verbindet und an den beiden endständigen Kohlenstoffatomen keine ungesättigten Bindungen trägt,
R2 Wasserstoff oder den Methylrest,
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Chloratome, und R3 und R4 zusammen, neben Wasserstoff als Rauch den 3,4-Methylendioxyrest bedeuten, und
A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylidenoder Alkylenrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere zentraldepressive, blutdrucksenkende, appetithemmende und analgetische Wirksamkeit besitzen und sich auf Grund dieser Eigenschaften und des günstigen therapeutischen Index z. B. zur Behandlung von Erregungszuständen sowie zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese eignen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist der zweiwertige Kohlenwasserstoffrest R1 bei spieisweise der Äthylen-, Propylen-, 1,2-Dimethyl-äthylen-,
Trimethylen-, l-Methyl-trimethylen-,
2-Methyl-trimethylen-, 1,3 -Dimethyl-trimethyien-,
2, 2-Dimethyl-trimethylen-, 2,2-Diäthyl-trimethylen-, Tetramethylen-, 1 4-Dimethyl-tetramethylen-,
2-Butenylen-, 2,2-Äthylen-trimethylen-,
2, 2-Pentamethylen-trimethylen-,
2-Phenyl-trimethylen-,
2-Methyl-2-phenyl-trimethylen-,
2-Äthyl-2-phenyl-trimethylen-, cis-1 , 2-Cyclohexylen- oder o-Xylylenrest.
Rl, R4 und R5 sind als niedere Alkyl- oder Alkoxyreste beispielsweise Methyl-, Methoxy- oder Äthoxyreste, jedoch kann insbesondere Rs zusammen mit Wasserstoff, der Methyl- oder Methoxygruppe als R4 und Wasserstoff als R5 beispielsweise auch ein 2ithyl-, n-Propyl-, Isopro- pyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Propoxy-, Isopropoxyoder n-Butoxyrest sein. Der zweiwertige Rest A ist beispielsweise ein Methylen-, Äthyliden-, Äthylen-, Propylen-, 1,1 Dimethyl-äthylen-, Trimethylen-, l-Methyl- trimethylen-, 2-Methyl-trimethylen-, 2,2-Dimethyl-trimethylen-, Tetramethylen- oder Pentamethylenrest.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher X, Y, R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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in weicher Rs, R4, Rs und A die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und vorzugsweise in einem Lösungsmittel um.
Einzelne Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, wie das 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan und das 1,5 Dioxa-azaspiro[5,5]undecan, sind bekannt und weitere analog zu den bekannten Verbindungen sowie zum dritten Herstellungsverfahren für die Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellbar.
Als Beispiele von weiteren Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II seien
2-Methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan, 2,3-Dimethyl-1 4-dioxa-8-azaspiro [4, 5] ^decan,
2-Methyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5,5]undecan,
3,3-Diäthyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5,5]undecan,
3-Phenyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5,5]undecan, 3-Methyi-3 -phenyl-1 , 5ioxa-9 -azaspiro- [5,5]undecan,
7,12-Dioxa-3-azaspiro[5,6]dodecan,
8,11-Dimethyl-7,12-dioxa-3-azaspiro[5,6]dodecan,
7,12-Dioxa-3-azaspiro[5,6]dodec-9-en, 7, 1 6-Dioxa-3-azadispfro[5,2,5,2]hexadecan,
Hexahydro-spiro[1,2-benzodioxol-2,4'-piperidin],
1,5-Dihydro-spiro[2,4-benzodioxepin 3,4'-piperidin],
1-Oxa-4-thia-8-azaspiro[4,5]decan,
1,4-Dithia-8-azaspiro[4,5]decan,
2-Methyl-1,4-dithia-8-azaspiro[4,5]decan und
1,
5-Dithia-9-azaspiro[5,5]undecan genannt.
Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III kommen insbesondere Halogenwasserstoffsäureester, wie Chloride und Bromide, weiter z. B. Arylsulfonsäure- und Alkansulfonsäureester, wie p Toluolsulfonsäureester und Methansulfonsäureester, in Betracht.
Beispielsweise eignen sich
Benzylchlorid und -bromid, p-Chlor-, 2,4-Dichlor-, 3, 4-DichIor-, 2,4, 5-Trichlor-, p-Methyl-, 3-Chlor-4-methyl-, 4-Chior-3-methyl-, p-Isopropyl-, p-Methoxy-, p-Athoxy-, p-Isopropoxy-,
3 ,4-Dimelhoxy-, 3 -Methoxy-4-äthoxy-,
3 ,Methylendioxy- und
3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid,
Phenätylchlorid, p-Methxyphenäthylchlorid,
3-Phenyl-propylchlorid,
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propylchlorid,
3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propylchlorid,
1-Methyl-3-phenyl-propylchlorid,
2-Methyl-3-phenyl-propylchlorid,
2,2-Dimethyl-3-phenyl-propylchlorid und 4-Phenyl butylbromid.
An Stelle der vorgenannten Halogenverbindungen können z. B. auch entsprechende Verbindungen verwendet werden, die statt des aliphatisch gebundenen Chloroder Bromatoms den p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxyrest tragen.
Als säurebindende Mittel eignen sich insbesondere Alkalicarbonate, ferner auch tertiäre organische Basen, wie Triäthylamin oder Pyridin. Geeignete Lösungsmittel sind insbesondere organische Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Äthyiacetat, Ketone wie Aceton, Me thyl-äthylketon oder Diäthylketon, oder K4hlenwasser- stoffe, wie Benzol oder Toluol. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur bis mässig hohen Temperaturen, z. B. der Sied'etemperatur der vorgenannten Lösungsmittel, durchgeführt und gewünschtenfalls durch Zusatz gerin- ger Mengen eines Alkalijodids gefördert.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lö Sung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ätha- nol oder Diäthyläther, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallen Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, das heisst Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisirebar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I kann z. B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Methanolsulfonsäure, Äthanolsulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure,
Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure,
Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder
1,5 -Naphthalindisulfons änre verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen von freien Basen oder nichttoxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 1 und 100 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 und 90 0 einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citraspulpenpulver; Ceiiulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium oder Calciumstearat oder Poly äthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierter Zuckeriösung, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmit- telgemischen gelösten Lack.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Dosen einheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln wie Talk oder Magnesiumstearat und gegebenenfalls Stabilisatoren wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten wie flüssigen Polyäthylenglykolen gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes derselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombinations des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramus- klärens ferner auch intravenösen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stahilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 10,0 g Wirkstoff, z. B. 8-(3-Phenylpropyl)-1,4- dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, 30,0 g Lactose und 5,0 g'hochdisperse Kieselsäure werden gemischt, die Mischung mit einer Lösung von 5,0 g Gelatine und 7,5 g Glycerin in destilliertem Wasser befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und sorgfältig mit 3,5 g Kartoffelstärke, 3,5 g Talk und 0,5 g Magnesiumstearat vermischt.
Die Mischung wird zu 1000 Tabletten von je 65 mg Gewicht und 10 mg Wirkstoffgehalt gepresst. b) 5,0 g Wirkstoff, 15,0 g Lactose und 20,0 g Stärke werden gemischt, die Mischung mit einer Lösung von 5,0 g Gelatine und 7,5 g Glycerin in destilliertem Wasser befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Das Gra nulat wird getrocknet, gesiebt und sorgfältig mit 3,5 g Talk und 0,5 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 26,660 g krist. Saccharose, 17,500 g Talk, 1, 000. gSchel- lack, 3,750 g arab. Gummi, 1,000 hochdisperser Kieselsäure und 0,090 g Färbstoff überzogen und getrocknet.
Die erhaltenen Dragees wiegen je 110 mg und enthalten je 5 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 5 g (35 mMol) 1,4-Dioxa-8- azaspiro[4,5]decan in 100 ml Aceton werden 5 g (40 mMol) Benzylchlorid, 10 g Kalumcarbonat und 100 mg Kaliumjodid gegebene. Das Gemisch wird 14 stunden unter Rückfluss gekocht, dann filtriert und das Filtergut mit weiteren 100 ml Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft und das erhaltene Öl in 200 ml Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird durch Filtration von in kleinen Mengen auftretenden unlöslichen Nebenprodukten befreit und mit ätherischer Salzsäure neutral gewaschen. Dabei fällt das Hydrochlorid des Produktes aus.
Der Äther wird unter Vakuum abgedampft, der weisse, kristalline Rückstand mit 50 mi Benzol versetzt und wieder unter Vakuum zur Trockene gebracht. Letzteres wird noch zweimal wiederholt, um eventuell vorhandenen überschüssigen Chlorwasserstoff zu vertreiben. Das erhaltene Produkt wird aus Methanol-Äther umkristallisiert. Das erhaltene 8-Benzyl-1 4-dioxa-8-azaspiro [4, 5] decan- hydrochiorid schmilzt unter Zersetzung bei 2500.
In analoger Weise werden z. B. hergestellt: a) 8-(p-Methoxybenzyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro [4,5]decan-hydrochlorid, Smp. 194-195 ; b) 8-(p-Chlorbenzyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro [4,5]decan-hydrochlorid, Smp. 222-224 ; c) 8-Phenäthyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan hydrochiorid, Smp. 209-210; d) 8-(p-Methylphenäthyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro [4,5]decan-hydrochlorid, Smp. 192 ; e) 8-(3-Phenylpropyl)- 1 ,4-dioxa-8-azaspiro [4,5]decan-hydrochlorid, Smp. 132-133 ; f) 8-(4-Phenylbutyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan hydrochlorid, Smp. 138-141 ; g) 8-(3,4-Dimethoxy-α-methyl-phenäthyl)-1,4-dioxa-
8-azaspiro[4,5]decan-hydrochlorid, Smp. 218 ; h) 6-Methyl-8-benzyi-1 ,4-dioxa-8-azaspiro- [4,5]decan-hydrochlorid, Smp. 173-175 ;
i) 6-Methyl-8-(3-phenyl-propyl)-1,4-dioxa-8-aza spiro[4,5]decan-hydrochlorid, Smp. 156-160 ; j) 9-Phenäthyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5,5]undecan hydrochlorid, Smp. 197-199 ; k) 2-Methyl-9-benzyl-1,5-dioxa-9-azaspiro [5,5]undecan-hydrochlorid, Smp. 243 ; l) 2-Metnyl-9-(p-methoxybenzyl)-1,5-dioxa
9-azaspiro[5,5]undecan-hydrochlorid,
Smp. 222-225 ; m) 2-Methyl-9-phenäthyl-1,5-dioxa-9-azasprio [5,5]undecan-hydrochlorid, Smp. 253-255 ; n) 2-Methyl-9-(3-phenylpropyl)-1,5-dioxa-9-aza spiro[5,5]undecan-hydrochlorid, Smp. 213-215 ; o) 3-Phenyl-9-benzyl-1,5-dioxa-9-azaspiro [5,5]undecan-hydrochlorid, p) 3-Phenyl-9-phenäthyl-1,5-dioxa-9-azaspiro [5,5]undecan-hydrochlorid, Smp. 233-236 ; q) 3-Phenyl-9-(3 -phenylpropyl)-1,5 5-dioxa-9-azaspiro- [5,5]undecan-hydrochlorid, Smp. 207-210 ;
r) 3-Methyl-3-phenyl-9-benzyl-1,5-dioxa-9-azaspiro [5,5]undecan-hydrochlorid, Smp. 213-215 ; s) 3-Methyl-3-phenyl-9-phenäthyl)-1,5-dioxa
9-azaspiro[5,5]undecan-hydrochlorid,
Smp. 215-217 ; t) 3-Methyl-3-phenyl-9-(3-phenylpropyl)-1,5-dioxa
9-azaspiro[5,5]undecan-hydrochlorid,
Smp. 200-202 ; u) 3-Benzyl-7,12-dioxa-3-azaspiro[5,6]dodecan hydrochlorid, Smp. 2250; v) 3-(pMethoxybenzyl)-7, 1 2ioxa-3-azaspiro [5,6]dodecan-hydrochlorid, Smp. 203-205 ; w) 3-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-7,12-dioxa-3-azaspiro [5,6]dodecan-hydrochlorid, Smp. 200-201 ; x) 3-Phenäthyl-7, 1 2-dioxa-3-azaspiro[5,6]dodecan- hydrochlorid, Smp. 233-235 ; y) 3-(3-Phenyipropyl)-7, 1 2-dioxa-3-azaspiro [5,6]dodecan-hydrochlorid, Smp. 209-210 ;
z) 3-(4-Phenylbutyl)-7, 1 2-dioxa-3-azaspiro- [5,6]dodecan-hydrochlorid, Smp. 195 ; aa) 3-(3,4-Methylendioxybenzyl)-7,12-dioxa
3-azaspiro[5,6]dodecan-hydrochlorid, Smp. 228 C; bb) 3-(3-Phenylpropyl)-7,12-dioxa-3-azaspiro [5,6]dodec-9-en-hydrochlorid; cc) Phenäthyl-5, 1 2-dioxa-9-azadispiro[2, 2,5,2] tridecan-hydrochlorid, Smp. 2450; dd) 9-(3-Phenylpropyl)-5,12-dioxa-9-azadispiro [2,2,5,2]tridecan-hydrochiorid, Smp. 1920; ce) 9-(3-Phenylpropyl)-7,16-dioxa-9-azadispiro [5,2,5, 2]hexadecan-hydrocMorid; ff) 1'-(3-Phenylpropyl)-cis-hexahydro-spiro [1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-hydrochlorid; gg) 1'-Phenäthyl-1,5-dihydro-spiro[2,4-benzodioxepin
3,4'-piperidin]-hydrochlorid,
Smp. 280-290 (Zers.).
Das als Ausgangsstoff für die Verbindungen k, 1, m und n benötigte 2-Methyl-1 ,5-dioxa-9-azaspiro[5,5]- undecan kann wie folgt hergestellt werden:
30 g (0,2 Mol) 4,4-Dihydroxy-piperidin-hydrochlo- rid, 20 g (0,22 Mol) 1,3-Butandiol und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 500 ml Benzol unter starkem Rühren am Wasserabscheider gekocht. Wenn kein Wasser mehr übergeht, wird das Benzol abdekantiert und zum Rückstand 100 ml 50% ige Kaliumcarbonatlösung und 200 ml Chloroform unter Rühren gegeben. Nach Abtrennen der Chloroformschicht wird die wässrige Phase noch dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2-Methyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5,5]undecan wird unter Vakuum destilliert, Kp. 1070/10 Torr.
In analoger Weise können erhalten werden:
5-Methyl-1,4-dioxa-azaspiro[4,5]decan, Kp. 96 bis 1020/10 Torr, (Ausgangsstoff zu Verbindung h und i);
3-Phenyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5,5]undecan, Kp. 1370/0,01 Torr (zu o, p und q);
3-Methyl-3-phenyl-1,5-dioxa-9-azaspiro [5,5]undecan, Kp. 145-150 /0,001 Torr (zu r, s und t);
7,12-Dioxa-3-azaspiro[5,6]dodecan, Kp. 113-115 / 11 Torr (zu u, v, w, x, y, z und aa); 7,12 - Dioxa -3 - azaspiro[5,6]dodec-9-en, Kp. 1280/ 12 Torr (zu bb);
5,12-Dioxa- 9 - azadispiro[2,2,5,2]tridecan, Kp. 131 bis 1330/11 Torr (zu oc und dd);
7,1 6-Dioxa-3-azadispiro[5,2,5,2]hexadecan, Kp. 100 bis 1100/0,001 Torr (zu ee); cis-Hexahydro-spiro[1,3-benzodioxol-2,4' piperidin], Kp. 128-1300/10 Torr (hergestellt unter Verwendung von cis-1,2-Cyclohexandiol, ist Ausgangsstoff zu ff);
1,5-Dihydro-spiro[2,4-benzodioxepin 3,4'-piperidin], Smp. 120-121 (hergestellt unter Verwendung von o Xylol-a,a'dioi, ist Ausgangsstoff zu gg).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 4 g (25 mMol) 1-Oxa-4-thia- 8-azaspiro[4,5]decan in 50 ml Aceton wenden 4,6 g (25 mMol) Phenäthylbromid und 10 g Kaliumcarbonat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter RückfLuss gekocht, dann filtriert und das Filtergut mit weiteren 100 ml Aceton nachgewaschen. Das. Filtrat wird unter Vakuum eingedampft und zum erhaltenen Öl 200 mi Äther und so viel Methanol gegeben, bis eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird mit ätherischer Salzsäure neutral gestellt, wobei das Produkt als Hydrochlo- rid ausfällt. Das Salz wird abfiltriert, mit Äther nachgewaschen und aus Methanol-Äther umkristallisiert.
Das erhaltene 8 - Phenäthyl-1-oxa-4-thia-8-azaspiro[4,5]decanhydrochlorid schmilzt bei 256-259 .
In analoger Weise erhält man: a) 8-(3-Phenylpropyl)-1-oxa-4-thia-8-azaspiro [4,5]decan-hydrochlorid, Smp. 175-177 ; b) 8-Phenäthyl-1,4-dithia-8-azaspiro[4,5]decan hydrochlorid, Smp. 290-295 (Zers.); c) 8-(3-Phenylpropyl)-1,4-dithia-8-azaspiro [4,5]decan-hydrochlorid, Smp. 219-220 ; d) 2-Methyl-8-(3-phenylpropyl)-1,4-dithia-8-azaspiro [4,5]decan-hydrochlorid; e) 9-Phenäthyl-1,5-dithia-9-azaspiro[5,5]undecan hydrochlorid.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Spiroverbindun- gen werden z. B. wie folgt hergestellt:
51 g (0,33 Mol) 4,4-Dihydroxy-piperidin-hydrochlo- rid, 26 g (0,33 Mol) 2-Mercapto-äthanol und 0,5 g p Toluolsulfonsäure werden in 500 ml Benzol unter starkem Rühren am Wasserabscheider gekocht Wenn kein Wasser mehr übergeht, wird das Benzol abdekantiert und zum Rückstand 100 ml 50 %-ige Kaliumcarbonatlösung und 200 ml Chloroform unter Rühren gegeben.
Nach Abtrennen der Chloroformschicht wird die wässrige Phase noch dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform'phasen werden mir wenig Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 1-Oxa-4-thia-8-azaspiro- [4,5]decan wird unter Wasserstrahlvakuum destilliert, Kp. 117-120 /10 Torr.
In analoger Weise kann durch Umsetzung von 4,4 Dihydroxy-piperidin mit 1,2-Äthandithiol das 1,4-Dithia8-azaspiro[4,5]decan, Smp. des Hydrochlorids 285 (unter Zersetzung) hergestellt werden.