SE443784B - Nya foreningar med farmakologisk verkan - Google Patents
Nya foreningar med farmakologisk verkanInfo
- Publication number
- SE443784B SE443784B SE7806525A SE7806525A SE443784B SE 443784 B SE443784 B SE 443784B SE 7806525 A SE7806525 A SE 7806525A SE 7806525 A SE7806525 A SE 7806525A SE 443784 B SE443784 B SE 443784B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- formula
- cyano
- imidazolyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
7806525-7 2 inklusive människa, och som är användbara vid behandling av pep- tiskt magsår. Dessa föreningar har formeln CH 3 *i 1 K NCN N CF SCF C” NI-Iädfl-Rl H 12 .2 .az L a. a O vari Rl är en rak- eller grenkedj ig alkynylgrupp med 3-9 kolatomer.
Uppfinningen innefattar även ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
U En föredragen utföringsform av uppfinningen avser för- 'eningar med formeln _ C53 ,. v'--T// I /'\ NCN H '° CHZSCH CHZZšEšC-NI-í-CIHCECRÅ: CH3 O vari R4 är väte eller metyl, och ogiftiga, farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalter därav.
En annan föredragen utföringsfonn av uppfinningen avser föreningar med formeln CH N NNCN u “ ca scazca uacxa-(ca 4 2 2 2)nc2fca vari R4 väte eller metyl och n är ett heltal från 1 till 6, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
Ytterligare en föredragen utföríngsform av uppfinningen avser föreningar med formeln 7806525-7 C33 N-r | l I ~ c '-1 N Ncm ^3 e: 2 u CH scfl CH zmczr--lc-crecal; 2 2 “ CH3 vari R4 är väte eller metyl, och ogiftiga, farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalter därav.
En mera föredragen utföringsform av uppfinningen avser för- eningen N-cyano-N'-(2-[Y4-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7etyl)-N"- -(2-butyn-l-yl)guanidin och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara sy- radditionssalter därav.
En annan mera föredragen utföringsform av uppfinningen av- ser föreningen N-cyano-N'-(2- (4-metyl-5-imidazolyl)metyltig7etyl)- -N"-(3-butyn-l-yl)guanidin och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
En annan mera föredragen utföringsform av uppfinningen av- ser föreningen N-cyano-N'-(Z-flßí-metyl-S-imidazolyl)metyltig7etyl)_ -N"-(4-pentyn-l-yl)guanidin och ogiftiga, farmaceutiskt godtagba- ra syraadditionssalter därav.
En annan mera föredragen utföringsform av uppfinningen av- ser föreningen N-cyano-N'-(2-[R4-metyl-5-imidazolyl)metylti§7-etyl)- -N"-(2-metyl-3-butyn-2-yl)guanidin och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
En annan mera föredragen utföringsform av uppfinningen av- ser N-cyano-N'-(2-[H4-metyl-5-imidazolyl)metyltig7etyl)-N"-(3-but- yn-2-yl)guanidin och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter därav.
Den mest föredragna utföringsformen av uppfinningen avser föreningen N-cyano-N'-(2-[14-metyl-5-imidazolyl)metylti§7etyl)-N"- -propargyl-guanidin och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraad- ditionssalter därav.
Föreliggande uppfinning avser även ett förfarande för fram- ställning av föreningar med formeln 7806525-7 N XJCN 1 5 CHZSCHZCHZNHCNH-R Fl v vari Rl är en rak- eller grenkedj ig alkynylgrupp med 3-9 kolato- mer, eller ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart syraadditions- salt därav, vilket förfarande utmärks av att man omsätter en för- ening med formeln H i 1. '1 åk \ :4/ \ H cuzscuzci-zzua-Rñ l-l F! eller ett syraadditionssalt därav med en förening med formeln R6NHRl III 0 vari Rl har ovan angivna betydelse och Rs och R6 är olika och var- dera betecknar antingen väte eller gruppen NCN ' ll -C-SR där R är en sådan substituent att gruppen -SR utgör en lämplig utträdande grupp, och att man eventuellt omvandlar den erhållna föreningen med formel I i basisk form eller ett syraadditionssalt därav till motsvarande ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraad- ditionssalt eller fria basform.
Reaktionen ovan utförs i ett icke-reaktivt lösningsmedel vid en temperatur över rumstemperatur. Vid en föredragen utförings- form används ekvimolära mängder av föreningarna med formlerna II och III. 7806525-7 5 Förfarandet ovan åskâdliggörs närmare nedan medelst reak- tionsschema I och II för framställning av en föredragen förening enligt uppfinningen.
Reaktionsschema I CH3 N.____./ KA* fi CHZSCHZCHZNHC-SR -¿- HQNCHQCECH __CH Ä 1 N lïíCN t " 'z w: L: -_= ' H CfizsCn-ZCHZNLCINNCMZC .__ Ch Reaktionen utförs i ett icke-reaktivt lösningsmedel vid en temperatur över rumstemperatur. Såsom torde vara uppenbart för fackmannen kan R vara vilken som helst Sådan substituent att grup- pen -SR utgör en lämplig utträdande grupp. Således kan R vara läg- re alkyl, aryl, substituerad aryl (t.ex. p-nitrofenyl), aralkyl, -cH CN, -cH coon, -cuzcoow eller liknande. N-cyano-Nflß-[M-met- 2 2 yl-5-imidazolyl)metyltiq7etyl7-S-R-isotiokarbamidutgângsmaterialen --..~».,-..=;..._. ._ - 7806525-7 6 kan framställas medelst de förfaranden som anges i belgiska patent- skriften 804 144. Alkynylaminutgångsmaterialen är antingen kommer- siellt tillgängliga eller kan framställas medelst de metoder som beskrivs i Bull. Soc. Chim. Fr. (1958) 490, Bull. Soc. Chim. Fr. (1967) 592 och Annales de Chimie (Paris)â(l958) 656.
Reaktionsschema II N _ nen ° l l i \ H H cazscäzcnzxfiz + as-cxncazcsscfi *v CH3 -_._.___ I I /K _ ïzcx x 11- 0 czizscazcx-zzxacxazcazc =cz-.
O /czrz m”.
Reaktionen utförs i ett icke-reaktivt lösningsmedel vid en temperatur över rumstemperatur. Substituenten R kan ha den i sam- band med reaktionsschema I ovan angivna betydelsen. 2-fl4-metyl- -S-imidazolyl)metyltiqyetyl-aminutgångsmaterialet kan framstäl- las i enlighet med den amerikanska patentskriften 3 950 353. Det disubstituerade cyanoditioiminokarbonat som används såsom utgångs- material för framställningen av N-cyano-NF-propargyl-SR-isotíokarb- amiden (se steg b i exempel 2 nedan) kan i sin tur framställas me- delst de förfaranden som beskrivs i J. Org. Chem.§2 (1967) 1566- 7806525-7 7 Det har dessutom visat sig att vid framställningen av N- -cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltig7etyl)-N"-propargyl- guanidin via reaktionsschema I ovan speciellt valda reaktionsbe- tingelser i sista steget därav ger avsevärt förbättrade utbyten av produkten liksom en produkt innehållande mindre föroreingar.
De speciellt utvalda reaktionsbetingelserna har den ytterligare fördelen att den ursprungliga råprodukten kan isoleras såsom ett kristallint fast material, som kan ytterligare renas medelst en enkel omkristallisation, varvid man undviker en kromatografisk re- ning av den ursprungliga râprodukten, vilket har visat sig önsk- värt vid användning av andra reaktionsbetingelser.
De speciellt utvalda reaktionsbetingelser som avses ovan innebär användningen av metanol såsom lösningsmedel, användningen av en mera koncentrerad lösning vid reaktionen (ca l g substitue- rad isotiokarbamid per 5 ml metanol), användningen av kvävgasgenom- blâsning av reaktionsapparaturen under reaktionen och användning- en av nydestillerad propargylamin vid reaktionen.
Försök har visat att användningen av kvävgasgenomblåsning under reaktionen eliminerar bildningen av små mängder av tvâ hit- tills oidentifierade biprodukter, vilka bildas vid frånvaro av kväv- gasgenomblâsning. Dessa eventuella biprodukter kan ej avlägsnas genom kolonnkromatografering eller omkristallisation. Det antas att kvävgasgenomblâsningen förhindrar bildningen av dessa biprodukter genom att metylmerkaptangasen avlägsnas så snart den bildas.
Ett annat förfarande för framställning av föreningar med formeln U\\u/Åk -ÜCN 1 ~ - - I H tazscuzcazuucufl R vari Rl är en rak- eller grenkedjig alkynylgrupp med 3-9 kolatomer, eller ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt där- av, innebär att man omsätter en förening med formeln 7806525-7 L) v H cuzscuzcnznng med en förening med formeln . s=c=NR vari Rl har ovan angivna betydelse, för framställning av en för- l en ing med formeln CH / 3 (ia-TX S _ _ vI \N \ J* .1 H cuzszazcxamacwniz som därefter omsätts med metyljodid och cyanamid för framställning av förening I i basisk form, och att man därefter eventuellt om- vandlar den erhållna produkten medelst i och för sig kända meto- der till motsvarande ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraaddi- u tionssalt.
Detta förfarande åskâdliggörs nedan medelst reaktionssche- ma III för framställning av en föredragen förening enligt uppfin- ' ningen. 7806525-7 Reaktionsschema III H CUZSCHZCHZNHZ + S=C=NCH2C§ECHA || cH¿ N°""“¶ L " ~/\ fi u ca scn ca Nxcuucfl c_=_-:ca ~ 2 2 2 2 1) H*/cH3I 2) H2NCN|' wíèfCïß L\~N ”CN H CHZSCHZCHZNHCNHCHZCEECH Ytterligare ett förfarande för framställning av före- ninqar med formeln 7806525-7 - io ,cH3 N--«”_ ll J - L\\N \ Neu - '* 1 5 CH2SCH2uH2NHCNH-R I vari Rl är en rak- eller grenkedjig alkynylgrupp innehållande 3-9 kolatomer, eller ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart syraaddi- tionssalt däraVf innebär att man omsätter en förening med formeln., N--~/” I g H CHZX \ eller ett syraadditionssalt därav, vari X är hydroxi eller en kon- ventionell utträdande gruPP, med en förening med formeln CN W 1 HSCH CHZNHCNH-R VIII 2 vari Rl har ovan angivna betydelse, och att man eventuellt omvand- lar den erhållna föreningen med formel I i basisk form eller ett syraadditionssalt därav till motsvarande ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalt eller fria basform.
Reaktionen utförs i ett inert organiskt lösningsmedel. Vid en föredragen utföringsform används ekvimolära mängder av förening- arna med formlerna VII och VIII och reaktionen utförs i närvaro av en bas.
Lämpliga utträdande grupper X för användning vid denna re- aktion är välkända för fackmannen. De innefattar exempelvis fluor, klor, brom, jod, -O3SR2, där R2 är lägre alkyl (t.ex. metansulfonat), -OBSR3, där R3 är aryl eller substituerad aryl (t.ex. bensensul- fonat, p-brombensensulfonat eller p-toluensulfonat), -O3SF, acetoxi och 2,4-dinitrofenoxi. Av bekvämlighetsskäl och av ekonomiska skäl 7806525-7 ll är det vanligtvis föredraget att använda föreningar med formel VII, vari X är klor.
Vin ovan angivna förfarande används föreningen med formel VII företrädesvis i form av ett syraaddi- tionssalt. Föreningen med formel VII är relativt instabil i sin fria basform och framställs och lagras därför företrädesvis såsom ett syraadditionssalt. Ehuru den fria basen av föreningen med for- mel VII kan regenereras före omsättningen uppnås ingen fördel där- igenom. Det torde vara uppenbart för fackmannen att vilken som helst oorganisk eller organisk syra kan användas för bildning av syraadditionssaltet av föreningen med formel VII, t.ex. klorväte- syra, sulfamsyra, svavelsyra, oxalsyra, bensoesyra, bärnstenssyra, ättiksyra, salpetersyra, citronsyra eller liknande. Av bekvämlig- hetsskäl och av ekonomiska skäl är det vanligtvis föredraget att använda föreningen med formelvïï i form av dess hydroklorid.
Omsättningen av föreningarna VII och VIII för framställning av föreningen I kan utföras i vilket som helst inert organiskt lös- ningsmedel, såsom exempelvis en alkanol, acetonitril, dimetylform- amid, dimetylsulfoxid, aceton eller liknande. Det är föredraget att utföra reaktionen i en alkanol, såsom etanol eller 2-p'opanol.
Reaktionstemperaturen är icke kritisk; reaktionen kan utfö- ras vid temperaturer från ca OO till ca 2000 C. Vid låga tempera- turer förlöper reaktionen långsamt, medan höga temperaturer vanligt- vis leder till mindre rena produkter till följd av sönderdelning och till följd av bildningen av biprodukter. Det är vanligtvis före- draget att utföra reaktionen vid rumstemperatur.
Omsättningen av föreningarna VII och VIII för framställning- en av föreningen I utförs företrädesvis i närvaro av en bas, som underlättar reaktionen genom att tjänstgöra såsom syraacceptor.
Lämpliga baser för användning vid denna reaktion innefattar både oorganiska och organiska baser såsom NaOH, KOH, LiOH, trietylamin, dimetylanilin, natriumetoxid och liknande.
Förfarandet ovan åskådliggörs närmare nedan medelst reak- tionsschema IV för en föredragen förening enligt uppfinningen. 78“06525-7 12 Reaktionsschema IV vn ' 3 wfcN fl-“f/ *n I . _ _ \\\ /g + hscnzcflzwflcnnchacflcfl »Jä/ K JK I CHZSCHZCHZNHCNHCHQCECH 7806525-7 13 Ett förfarande för framställning av de nya mellanprodukterna med formeln ¶CH I HscH2cH2NHcNH-Rl VIII innebär att man omsätter en förening med formeln P-SCHZCHNHZ IX vari P är en lämplig sulfhydrylskyddande grupp, med en förening med formeln RSCNHCH2E CH X och därefter avlägsnar den sulfhydrylskyddande grupnen i den er- hållna föreningen för framställning av mellanprodukten VIII.
Detta förfarande åskådliggörs medelst reaktionsschema V nedan. ' Reaktionsschema V NCN H HCLSCHZCHZNH. + Rscmncnzcšcn 2 1 l) värme 2) avblockering HSCHZCHZNHCNHCHZCECH Det dimetylcyanoditioiminokarbonat som används såsom utgångs- material för framställning av N-cyano-N'-alkynyl-S-metylisotiokarba- miderna kan framställas medelst de förfaranden som anges i J.Org.
Chem. âg (1967) l566. Alkynylaminutgångsmaterialen är antingen kommersiellt tillgängliga eller kan framställas medelst de metoder som anges i Bull.Soc.Chim.Fr. (1958) 490, Bull.Soc.Chim.Fr. (l967) 592 och Annales de Chimie (Paris) Ä (1958) 656. 7806525-7 14 Vid omsättning av cysteaminhydroklorid med en N-cyano-N'- -alkynyl-S-metylisotiokarbamid för framställning av en N-cyano-N'- -alkynyl-N"-(2-merkaptoetyl)guanidin med formel\ÛII har det visat sig önskvärt att utföra reaktionen i närvaro av en liten mängd hydrokinon och att låta kväve genombubbla reaktionsblandningen (se exempelvis steg B i exempel 14 nedan).Ikßsa reaktionsbetingelser har visat sig ge föreningar med formel VIII med högre utbyte och högre renhet. Kvävgasgenomblåsningen antas avlägsna den metylmer- kaptan som alstras vid reaktionen, varvid man undviker bireaktio- ner som uppstår genom att metylmerkaptan adderas till kol-kol-trip- pelbindningen. Det antas att hydrokinonen förhindrar bildning av fria radikaler och därigenom bireaktioner som uppkommer till följd av närvaron därav. ' Med uttrycket "ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart syraad- ditionssalt" avses i föreliggande sammanhang ett mono- eller di- salt av en förening enligt uppfinningen med en ogiftig, farmaceu- tiskt godtagbar organisk eller oorganisk syra. Dylika syror är väl kända och innefattar klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra, sul- famsyra, fosforsyra, salpetersyra, maleinsyra, fumarsyra, bärn- stenssyra, oxalsyra, bensoesyra, metansulfonsyra, etandisulfonsyra, bensensulfonsyra, ättiksyra, propionsyra, vinsyra, citronsyra, kam- fersulfonsyra och liknande. Salterna framställs medelst inom tek- niken kända metoder.
Med uttrycket "lägre alkyl" avses i föreliggande sammanhang rak- eller grenkedjiga alkylgrupper med l-6 kolatomer.
För terapeutiskt bruk administreras de farmakologiskt akti- va föreningarna enligt föreliggande uppfinning vanligtvis såsom en farmaceutisk komposition, som såsom en eller enda ædjfla bestånds- del innefattar en sådan förening i basform eller i form av ett o- giftigt, farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, i förening med en farmaceutiskt godtagbar bärare.
De farmaceutiska kompositionerna kan administreras oralt, parenteralt eller rektalt såsom supositorium. En mångfald farmaceu- tiska beredningsformer kan utnyttjas. Om en fast bärare används kan således preparatet föreligga i tablettform, införas i en hård gelatinkapsel i pulver- eller granulatform eller föreligga i form av en pastill. Om en flytande bärare utnyttjas kan preparatet före- ligga i form av en sirap, emulsion, mjuk gelatinkapsel, steril lös- 7806525-7 15 ning för injektion eller såsom en vattenhaltig eller vattenfri flytande suspension. De farmaceutiska kompositionerna framställs medelst för den önskade preparatformen konventionell teknik.
Företrädesvis innehåller varje doseringsenhet den aktiva beståndsdelen i en mängd av från ca 50 mg till ca 250 mg och i synnerhet från ca l00 mg till ca 200 mg.flDen aktiva beståndsdelen administreras företrädesvis i lika stora doser 2 till 4 gånger per dygn. Dagsdosen uppgår företrädesvis till från 250 mg till ca 1000 mg och i synnerhet från ca 500 mg till ca 750 mg.
Histamin-H2-receptorantagonister har visat sig vara effek- tiva inhibitorer av magsaftutsöndring hos djur och människa (se Brimblecombe et al.; J.Int.Med.Res. Ä (l975) 86). Klinisk utvärde- ring av histamin-H2-receptorantagonisten cimetidin har visat att föreningen ifråga är ett effektivt terapeutiskt medel vid behand- ling av peptiskt magsår (se Gray et al.: Lancet l (8001), 4 (1977).
Den i exemplen l och 2 nedan framställda föreningen (i det följan- de betecknad BL-5641) har jämförts med cimetidin vid olika försök och har visat sig vara mera potent än cimetidin både som en his- tamin-H2-receptorantagonist med avseende på isolerade marsvinsatria och såsom inhibitor av magsaftsutsöndring hos råttor och hundar.
Magsaftsutsöndringsundersökningar på hundar antyder vidare att för- eningen BL-5641 har längre aktivitetsduration än cimetidin vid tillförsel i lika stora doser.
Bestämning av histamin-H2-receptorantagonism under använd- ning av isolerade marsvinsatria Histamin åstadkommer koncentrationsberoende ökningar a kontraktionshastigheten hos isolerade, spontant slående marsvins- högerförmak. Black et al.: Nature gåâ (1972) 385 beskriver de re- ceptorer som är involverade i denna histamineffekt såsom histamin- -H2-receptorer när de rapporterar egenskaperna hos burimamid, en konkurrerande antagonist till dessa receptorer. Senare genomförda undersökningar av Hughes och Coret: Proc.Soc.Exp.Biol.Med. líâ (l975) 127 och Verma och McNeill: J.Pharmacol.Exp.Ther. 200 (1977) 352 bekräftar den slutsats som har dragits av Black och medarbeta- re, nämligen att den positiva kronotropa effekten av histamin på isolerade marsvinshögerförmak förmedlas via histamin-H2-recepto- rer. Black et al.: Agents and Actions, å (1973) 133 och Brimblecombe et al.: Fed.Proc. gå (1976) 1931 har utnyttjat isolerade marsvins- 7806525-7 16 högerförmak såsom hjälpmedel vid jämförelse av aktiviteterna av histamin-H2-receptorantagonister. De nedan angivna jämförelse- försöken har utförts under användning av en modifikation av det förfarande som har angivits av Reinhardt et al.: Agents and Actions 3 (1974) 217.
Hartley-marsvin (350-450 g) av hankön avlivades genom slag mot huvudet. Hjärtat uttogs och placerades i en Petriskål inne- hållande syresatt (95 % 02, 5 % C02) modifierad Krebs lösning (g/liter: NaCl 6,6, KCl 0,35, MgSO4.7 H20 0,295, KHZPO4 0,162, CaCl2 0,238, NaHCO3 2,1 och dextros 2,09). Det spontant slående hö- gerförmaket frigjordes från övrig vävnad och en silkestråd (4-0) fästes vid vardera änden. Förmaket suspenderades i en 20-ml-muskel- kammare innehållande syresatt modifierad Krebs lösning, som hölls vid 32°C. Förmakskontraktionerna registrerades isometriskt medelst en Grass FT 0,03 kraftförskjutningsomvandlare och registreringarna av kontraktionskraft och -hastighet gjordes med en Beckman RP Dyno- grahp.
En vilobelastning av l g pålades förmaket och det fick an- ta jämvikt under l timme. Mot slutet av jämviktsperioden sattes en koncentration av histamindihydroklorid under den maximala (3 x l0_6M) till badet i syfte att preparera vävnaden. Histamin sattes därefter till badet medelst en kumulativ teknik utnyttjande intervall om l/2 log l0 för erhållande av en slutlig badkoncentration av l x 10-7 - 3 x l0_5M. Den histamininducerade ökningen i förmaks- hastighet fick plana ut innan nästa successiva koncentration till- sattes. Maximalt svar uppnåddes oföränderligt vid koncentrationen 3 x lO_5M. Histaminet uttvättades flera gånger och förmaket fick återta kontrollhastigheten. Testföreningen (l x l0_5M) tillsattes därefter och efter 30 minuters inkubation upprepades histaminkon- centrationssvaret under tillsats av de högre koncentrationer som krävdes.
Histamin-ED50-värdena (den koncentration av histamin som ökade kontraktionshastigheten 50 % av maximum) och de 95%-iga kon- fidensintervallen före och efter tillsats av testföreningen er- hölls medelst användning av den regresáonsanalysteknik som anges av Finney: Probit Analysis, 3rd ed., Cambridge (l97l). Koncentra- tionssvarskurvor avseende förskjutningsfaktorer framräknades på följande Sätt: 7806525-7 l7 Förskjutningsfaktor = ED50 histamin + testförening ED50 histamin enbart Den faktor som erhölls för BL-5641 uttrycktes därefter såsom ett förhållande av den faktor som erhölls för föreningen cimetidin.
Aktivitetsförhållande = BL-5641-förskjutningsfaktor - l Cimetidin-förskjutningsfaktor - l De resultat som erhölls vid dessa undersökningar är samman- fattade i tabell l nedan. Cimetidin och föreningen BL-5641 för- sköt histaminkoncentrationssvarskurvan till höger med en faktor av 6,6 respektive 32,7. Räknat på koncentrationssvarskurvans förskjut- ningsfaktorer var föreningen BL-5641 ca 5,7 gånger aktivare än ci- metidin som histamin-H2-receptorantagonist med avseende på isole- rade marsvinshögerförmak.
Tabell l Relativ aktivitet av cimetidin och BL-5641 med avseende på isole- rade marsvinshögerförmak Histamin ED50 Förskjutn. Akti- med 95% konfi- faktor enl. vitets- Koncentra- densintervall koncentrations- förhål- Förening A tion (pg/ml) _ svarskurva lande Histamin- 0,21 kontroll 3 _> (0,l8 - 0,25) ---- ---- _5 1,39 Cimetidin 3 l x l0 M (l,08 - 1,85) 6,6 l,0 Histamin- 0,38 kontroll 2 (0,27 - 0,53) _5 12,44 BL-5641 2 l x l0 M (7,8l - 20,28) 32,7 5,7 A = antal försök Bestämning av antimagsaftutsöndringsaktiviteten hos under 2 timmar pylorusligerad råtta enligt Shay" Pylorusligaturförfarandet utnyttjfle råtta UtVeCk1aÖeS aV Shay et al.: Gastroenterology 5 (l§45) 53 för undersökning av perforerande magsår: allteftersom metoden blev känd utnyttjades den emellertid även såsom ett medel att studera magsaftutsöndringen hos råtta (se Shay et al.: Gastroenterology gå (1954) 906). En modifika- f--ffiffl 7806525-7 18 tion av detta förfarande har använts för att utvärdera föreningar- na enligt föreliggande uppfinning med avseende på antimagsaftut- söndringsaktivitet.
Long Evans-råttor (280-300 g) av hankön användes. Djuren placerades i separata burar och fick fasta 24 timmar med fri till- gång till vatten. Under eteranestesi öppnades magen genom ett centrumsnitt och en bomullstrådsligatur placerades runty¶dorus.Eïter tillslutning av såret avbröts etertillförseln och föreningen BL-5641, cimetidin respektive bärare administrerades intraperito- nealt i en volym av l mg/kg. Föreningen BL-5641 och cimetidin so- .D .lubiliserades med en-ekvivalent HCl och försattes med vatten till korrekt volym. Djuren fick återvända till sina burar, varifrån vat- tenflaskorna hade avlägsnats, och två timmar senare avlivades dju- 0 ren med eter. Magen avlägsnades och den magsaft som hade utsönd- rats under de två timmarna avtappades i ett graderat provrör för volymbestämning. Den titrerbara aciditeten uppmättes genom titre- ring av ett 1-ml-prov till pH 7,0 med 0,02 N NaOH under användning av en autobyrett och en elektrometrisk pH-mätare (Radiometer).
Mängden utsöndrad syra i mikroekvivalenter erhölls genom multipli- cerhr;av volymeni ml med syrakoncentrationen i milliekvivalenter per liter. Den procentuella inhiberingen av syrautsöndringen beräk- nades på följande sätt: % inhibering av syrautsöndring = Kontrollprovets syrautsöndring - testför- ø eningens syrautsöndring x 100 Kontrollprovets syrautsöndring Dexesultatsom erhölls med föreningen BL-5641 och cimetidin åter- 0 ges i tabell 2 nedan. Resultaten antyder att föreningen BL-564l vid bestämning av magsyrainhibering enligt ovan angivna metod är minst lika potent som cimetidin. 7806525-7 19 Tabe11 2 Effekt av BL-5641 och cimetidin på magsyrautsöndringen hos under tvâ timmar py1orus1igerad råtta av Förening ymol/kg mg/kg syraut- ED50 sondr. ymol/kg BL-5641 40 11,1 80 20 5,53 61 fil 11 10 2,76 37 Cimetídín 40 10 66 20 5 60 :v14 10 2,5 40 5 ~ 1,25 34 aminst 5 djur användes vid varje dos.
Bestämning av antimagsaftutsöndringsaktiviteten på hund med magfistel Rostfria kanyler av Thomastyplšhomas, J.E.: Proc.Soc.exp.
Biornea. gg (1941) zsvjinföraes i magarna på beagiehunaar allde- les vid pyrolakörteltrakten nära den större slingan för åstadkom- mande av en kronisk magfistel. Djuren fick återhämta sig under minst två månader innan några försök utfördes med dem. Hundarna fick fasta över natten (ca 18 timmar) före varje försök, varvid vatten fanns tillgängligt ad lib. Hundarna placerades i en slunga och en 20-cm-kateter med en invändigt placerad nål med måtten 50,8 x 0,425 mm infördes i en benven i syfte att därigenom tillföra test- föreningen. Utsöndrad magsaft uppsamlades var 15:e minut genom dränering under inverkan av tyngdkraften via den öppnade kanylen.
Normalt utsöndrad magsaft uppsamlades under två på varandra följande l5-1ni- nuters-perioder och om denna magsaft visade sig vara i överskott (74 ml/l5 min.; pH < 5,0) utnyttjades djuret icke. Man följde en modifikation av det förfarande som har angivits av Grossman och Konturek i Gastroenterology §§ (1974) 517. Omedelbart efter till- varatagande av den andra omgången normalt utsöndrad magsaft infu- serades histamin (100 pg/kg/timme) under 90 minuter med en infu- sionspump av typ Harvard i en volym av 6 ml/timme Vid denna tid- punkt injicerades snabbt (inom 30 sekunder) antingen föreningen 7806525-7 20 BL-5641, cimetidin Qsolubiliserad med en ekvivalent HCl och spädd till korrekt volym med normal saltlösning) eller nor- mal saltlösning i en volym av O,l ml/kg och därefter fortsat- tes infusionen av histamin under ytterligare 150 min. (total infusionstid 4 timmar). volymen av varje 15-minuters-prov av magsaft bestämdes på 0,5 ml när och den titrerbara aciditeten bestämdes med hjälp av en autobyrett och en pH-mätare (Radio- meter) genom titrering med 0,2N NaOH (slutpunkt pH 7,0). Den procentuella inhiberingen av magsyrautsöndringen beräknades på det sätt som ovan har beskrivits i samband med förfarandet utnyttjande pyrolusligerad råtta.
Ekvimolära doser av föreningen BL-5641 och cimetidin administrerades till fem olika hundar och de erhållna resulta- ten återges nedan i tabell 3.
Både föreningen BL-5641 och cimetidin gav en omedelbar inhiberande effekt på magsyrautsöndringen. Inhiberingsgraden vid ekvimolära doser var emellertid konsekvent högre och av längre duration med föreningen BL-5641 jämfört med cimeti- din. Dessa resultat antyder att föreningen BL-564l är mera po- tent och/eller verkar under längre tid än cimetidin såsom in- hibitor av histamininducerad magsyrautsöndring på hund. 2! vsøsszs-7 O I 9 om ä. om S ä 3 om Room âäoo :šoäsfio o; o: ä R oo oo .oo G ooooo :ska Somna o o oo o mo oo om Q. omoä SJV fioßosoo o o o om m: om oo. mo omoä SJV Sooåm o o oo S o ofi om Q ooooo Ro ñoofioeoo o ä. o: oo :o om mo oo ooomo A5 Sooiom mo. o: :o oo oo oo om ä mfiooo ^ov :ooflosoo oo oo oo oo. om om oo oo mfiooo So :ooào i S o: :o o» mo om oo oošo QS cäfioswo.
Q. Hm om om mm mm om oo ooïw än; Sooåm .cfiawmm www mm WN ®@ fl% .mm W% .wc t; .ošzš AHHZV MVCHHÜCDMHDWNMMWUME >M .OGHHGQHSCH W UGDI WOU S00 Hwflmofiwxwd Hmumflwmoâ ømš Hmøcøn mc»w>øwE mon cmmcfluøcmmuømuwmmmmñ mc cfløfiuwfiflu zoo Hvomnum >m cmxuw>cH m Ünwnmm. 7806525-7 22 Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utfö- ringsexempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.
Exemgel l N-cyano-N'-(2=214-metyl-5-imidazoiyl)mety1tiqZ§py1)-N"- -prooargylguanidin , ~ Ü\_'/fl\ NCN N ~ .v \vrfH . v ' V' :___ ' H CnzSCnzCiízLwrrC-SCI-:Iš 'f TIÉNCIIÉC-Ch CH N--*// 3 {L\ \ “ NCN N H H CH scfl cH,NHcNHcH caacfi 2 2 2 En blandning av 3,00 g (0,0lll mol) N-cyano-N'-(2- -[14-metyl-5-imidazolyl)-metyltišëtyl)-S-metylisotiokarbamid och 2,50 (0,045 mol) propargylamin i 60 ml acetonitril återloppskoka- des 65 timmar och därefter upphettades blandningen i ett rost- fritt tryckkärl 38 timmar vid 120-1300. Reaktionsblandningen kyl- des, dekanterades från en tjära och indunstades därefter för er- hållande av ett gummiartat material (3,57 g). Detta material app- licerades på en silikagelkolonn (0,07-0,15 mm) och eluerades med en blandning av 97 delar metylenklorid och 3 delar metanol. Den produkt som erhölls från en mellanfraktion kristalliserades genom triturering under acetonitril och omkristalliserades därefter ur acetonitril för erhållande av den i rubriken angivna föreningen i en mängd av 0,236 g (7,7 %) och med smältpunkten 146-l49,5°. 7806525-7 23 Analys Analyg Ber. för C H N S: C 52,15 H 5,83 N 30,41 % 12 16 6 Funnet: C 51,86 H 5,81 N 30,70 % Exemgel 2 N-cyano-N'-(2¿[]4-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7etyl-N"- -propargylguanidin (Q535)2C=NQN -í- HÉNCHQC ECH I l V ÉCN I CH3SuNHCrl2C=CH š CH3 N H ca scn ca Nu + A 2222 m N n H z: CR25CH2CH2NflCNHCH2C_.CH 7806525-7 24 a. N-cyano-N'-propargyl-S-metylisotiokarbamid (A).
En lösning av 16,00 g (0,l09 mol) dimetylcyanoditioimino- karbonat och 6,03 g (O,l09 mol) propargylamin i 320 ml acetoni- tril omrördes under återloppskokning 4 timmar och därefter vid 250 under 12 timmar. Upparbetning gav den i rubriken angivna för- eningen A i en mängd av 13,58 g (81 %) och med smältpunkten 160- -164°. -v b. N-cyano-N'-(2~1flmetyl-5-imidazolyl)metyltiQ7etyl-N"-pro- pargylguanidin En lösning av ll,7l g (0,0765 mol) av föreningen A och 13,10 g (0,0765 mol) 2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltiq7etylamin i 250 ml metanol återloppskokades under 64 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning, återstoden applicerades på en sili- kagelkolonn (0,07-0,15 mm) och kromatograferades medelst gradient- eluering under användning av metylenklorid/metanol; de senare fraktionerna gav 4,0 g av den i rubriken angivna föreningen. Om- kristallisation ur acetonitril gav den renade produkten med en smältpunkt av 150-152,50 och denna produkt var i dentisk (IR,NMR, tunnskiktskromatografi) med den i exempel l framställda produkten. __Exempel 3 N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metylti§êtyl)-N"- -(2-butyn-l-yl)9hanidin (CH S 3 )2C=NCN + H NCH CECCH3 v 22 NCN l IJ CH3SCNHCH2C=CCH3 lw 7806525-7 25 /*'CH3 U\\lq 2 H cuzscuzcazuaz + B CH3 N i _ MN/ ïCN H HZSCHZCHZNHCNHCHZCEECCHB a. N-(2-butyn-l-yl)-N'-cyano-S-metylisotiokarbamid (B) En lösning av 10,00 g (0,0684 mol) dimetylcyanoditioimino- karbonat och 4,73 g (0,0684 mol) 2-butyn-l-amin i 200 ml acetoni- tril omrördes vid 250 under 0,5 timmar och därefter under åter- loppskokning under 2,5 timmar. Blandningen kyldes och filtrerades därefter för erhållande av den i rubriken angivna föreningen B med smältpunkten 180-1830. b. N-cyano-N'-(2-[14-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7-etyl)-N"-(2- -butyn~l-yl)guanidin En lösning av 6,82 g (0,0407 mol) av föreningen B och 6,98 g (0,0407 mol) 2-174-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7etylamin i 140 ml metanol återloppskokades under 40 timmar. Upparbetning och kromatografering på i exempel 2 angivet sätt gav den i rubrixen angivna föreningen. När den i rubriken angivna föreningen fram- ställdes enligt det allmänna förfarandet i exempel l smälte den vid 128-13o°.
Exempel 4 N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7etyl)- -N"-(3-butyn-l-yl)guanidin Det allmänna förfarandet enligt exempel l upprepades med -A A - -"-~* ' 7806525-7 26 undantag av att den däri använda propargylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 3-butyn-l-amin, varvid den i rubriken angivna produkten erhölls.
Exempel 5 N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltiqfetyll-“"- -(4-pentyn-l-yl)9hanidin Det allmänna förfarandet enligt exempel l upprepades med undantag av att den däri använda propargylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 4-pentyn-l-amin, varvid man erhöll den i rubriken ø angivna produkten med smältpunkten 99-1030.
Exempel 6 N-cyano-N'-(2-1fl4-metyl-5-imidazolyl)metyltiq7etyl)-N"- -(2-metyl-3-butyn-2-yl)guanidin 4' Det allmänna förfarandet enligt exempel 3 upprepades med undantag av att den däri använda 2-butyn-l-aminen ersattes med en ekvimolär mängd l,l-dimetylpropargylamin, varvid den i rubri- ken angivna produkten erhölls.
Exempel 7 N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltig7etyl)-N"- -6-butyn-2-yl)guanidin Det allmänna förfarandet enligt exempel 3 upprepades med det undantaget att den däri använda 2-butyn-l-aminen ersattes med en ekvimolär mängd l-metylpropargylamin, varvid den i rubriken angivna produkten erhölls.
Exempel 8 N-cyano-N'-(2:214-metyl-5-imidazolyl)metyltiqfetyl)-N"- -(2-butyn-l-yl)guanidin Q En blandning av 3,00 g (0,0lll mol) N-cyano-N'-(2-fi4- -metyl-5-imidazolyl)-metyltig7etyl)-S-metylisotiokarbamid och 3,07 g (0,0445 mol) 2-butyn-1-amin i 60 ml propionitril omrördes under återloppskokning 40 timmar. Tunnskiktskromatografianalys av en alikvot av reaktionsblandningen uppvisade spår av isotio- karbamidutgångsmaterialet, varför blandningen återloppskokades ytterligare 6 timmar och därefter omrördes vid rumstemperatur un- der 64 timmar. Lösningsmedlet (jämte överskottet amin) avlägsna- des under reducerat tryck och det erhållna gummiartade materia- let applicerades på en silikagelkolonn (0,07-0,15 mm) och elue- rades med en blandning av 97 delar metylenklorid och 3 delar met- 7806525-7 27 anol. Mellanfraktionerna kombinerades och indunstades, varvid man erhöll 1,81 g av ett gulfärgat gummiartat material. Det gummiar- tade materialet upplöstes i 20 ml etylacetat och kristalliserades vid -150. Det erhållna blekgula fasta materialet (1,2 g) upplös- tes i ll ml varm acetonitril och omkristalliserades vid -150, var- vid man erhöll 1,072 g material med smältpunkten l28~l30°.
Analys Ber. för Cl3Hl8N6S: C 53,77 H 6,25 N 28,94 S ll,08 % Funnet: C 53,72 H 6,29 N 29,62 S ll,34 % Exempel 9 N-cyano-N'-(2-[R4-metyl-5-imidazolyl)metyltiqïetyl)-N"- -(3-butyn-l-yl)guanidin En blandning av 3,00 g (0,0lll mol) N-cyano-N'-(2-[14- -metyl-5-imidazolyl)-metyltig7etyl)-S-metylisotiokarbamid och 3,13 g (0,0453 mol) 3-butyn-l-amin i 60 ml propionitril omrördes under återloppskokning 40 timmar. Lösningsmedlet avdrevs, varvid man erhöll 5,40 g av en sirap, som applicerades på 70 g av en si- likagelkolonn (0,07-015 mm) och kromatograferades medelst gradi- enteluering under användning av metylenklorid/metanol.
Fraktion Elueringsmedel yglvm yiët 1 99 cuzciz/1 meon ioo mi. - \ 2 " 70 ml. - 3 " so mi. oziiv g. 4 " 30 ml. - I- S " 7 vs mi. o,os7 q. 6- ' I " -iso mi. o,oeo g. 7 " 325 ml. 0,168 g. s ea cazciz/2 meon . so ml. - 9. " iso mi. I o,i2s g. 10-~ " zso ml. 6,811 g. ll ' " zso ml. 0,72 g. 7806525-7 28 Fraktion Elueringsmedel Volym Vikt 12 97 cazciz/3 meon 175 m1. 0,125 g. 13 " ' 225 m1. ' 0,133 g. 4 u __ - 1 _ 0,027 g. 15 " « 225 m1. 0 002 g 16 “ 200 mi. ' 17 _ 95 cazciz/5 meon 250 ml. 0,035 g 18 “ 250 mi. 0,236 g Tunnskiktskromatografering (silikagel, 90 CH2Cl2/10 Me0H) antydde att fraktionerna 9-12 var rena och skulle kombineras.
Fraktionerna l-8 visade föroreningar, som eluerades snabbare.
Fraktionerna 13 och l4 visade vissa späfav fihImeningar_Fraktio- nerna 9-12 kombinerades och indunstades för erhållande av 1,72 g av ett gulfärgat gummiartat material. Detta material upplöstes i ll ml nitrometan och kristalliserades vid -150, varvid man erhöll 1,18 g av ett blekgult fast material, som omkristalliserades ur 9 ml nitrometan för erhållande av 0,987 g material med smältpunk- ren se-a9° (materialet mjuknede vid s5°). IR- een NMR (100 Mae)- -spektra var rena och i överensstämmelse med den önskade struktu- ren. NMR-spektret visade att produkten var solvatiserad med ca 0,08 mol nitrometan.
Analys Ber. för cl3HI8N6s.0,08 (cH3No2): C 53,21 H 6,22 N 28,84 S 10,86 % Funnet: C 52,68, 52,87, H 6,28, 6,02 N 29,39, 29,50 9_ll,22 % Exempel 10' ü _ N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltiqfetyl)-N"- -(4-pentyn-l-yl)guanidin « En blandning av 3,00 g (0,0lll mol) N-cyano-N=(2-[T4- -meryi-5-1mideze1y1>-mery1tig7ery1)-s-merylieeriekerbemia och 3,69 g (0,0445 mol) 4-pentyn-l-amin i 60 ml acetonitril omrördes un- der âterloppskokning 24 timmar och fick därefter stå vid rumstem- Fm.._._...,.i,__ 7806525-7 29 peratur under 96 timmar. Lösningsmedlet och överskottet amin av- lägsnades under reducerat tryck och det erhållna gulfärgade gummi- artade materialet renades medelst kromatografering på 50 g sili- kagel (0,07-0,15 mm) medelst gradienteluering under användning av metylenklorid/metanol (99:l-96:4). Mellanfraktionerna, som vid prov medelst tunnskiktskromatografi visade sig vara rena, kombi- nerades och indunstades för erhållande av l,9l g av ett gulfär- gat gummiartat material, som kristalliserades vid -150 under l8 ml etylacetat. Det erhållna vita fasta materialet (l,25 g) omkris- talliserades vid -150 ur 10 ml acetonitril, varvid man erhöll ' 1,063 g produkt med smältpunkten 99-1o3°.
Analys Beräknat för Cl4H2ON65; C 55,24 H 6,52 N 27,61 S l0,53 % Q Funnet: C 55,43 H 6,58 N 28,26 S 10,97 % Exemgel ll N-cyano-N'-(ZÄZT4-metyl-5-imidazolyl)metyltig]etyl)-N"- -progargylguanidin En blandning av 10,0 g (0,037l mol) N-cyano-N'-(2-[14- -metyl-5-imidazolyl)-metyltiq7etyl)-S-metylisotiokarbamid och 20 ml (7,325 mol) destillerad propargylamin i 50 ml metanol omrördes under återloppskokning 20,5 timmar under kvävgasgenom- blåsning under positivt tryck. Lösningsmedlet och överskottet amin avlägsnades genom indunstning, varvid man erhöll en gulbrun olja, som lätt kristalliserade. Triturering av råprodukten under Q 30 ml isopropanol gav den i rubriken angivna föreningen såsom ett gråvitt, sprött fast material i en mängd av 8,11 g (79 %) och med smältpunkten 146-148,50. o Exemgel l2 N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltiqzetyl)-N"- -propargylguanidin En blandning av 100 g (0,37l mol) N-cyano-N'-(2-[14-met- yl-5-imidazolyl)-metyltiq7etyl)-S-metylisotiokarbamid och 150 ml (2,44 mol) destillerad propargylamin i 500 ml metanol omrör- des under återloppskokning 22 timmar med kvävgasgenomblåsning un- der positivt tryck. Reaktionsblandningen kyldes och lösningsmed- let och överskottet amin avlägsnades genom indunstning, varvid man erhöll en bärnstensfärgad olja, som lätt kristalliserade. Rå- produkter tritureraden under 250 ml isopropanol, kyldes vid 00 7806525-7 30 under 2 timmar och tillvaratogs genom filtrering. Filterkakan tvättades med kall isopropanol och torkades i vakuum över PZOS under 16 timmar. Den torkade, i rubriken angivna produkten ut- gjordes av ett praktiskt taget vitt, kompakt fast material och erhölls i ett utbyte av 73,5 g (7l,7 %) med smältpunkten 147- -149°.
Exempel 13 Omkristallisation av N-cyano-N'-(2-[14-metyl-5-imidazolyl)- v -metyltiqfetyl)-N"-propargylguanidin De i exemplen 11 och 12 erhållna slutprodukterna kombi- nerades (totalt 81,3 g), upplöstes i 1000 ml isopropanol och filtrerades genom "Super-Cel" och fick stå vid rumstemperatur un- der ca 68 timmar. Den erhållna kristallina produkten utvanns ge- nom filtrering, tvättades med kall isopropanol, pulvriserades och torkades i en uppvärmd exsickatorunder högvakuum ca 45 timmar. Ut- byte 72,4 g (89 % utvinning); smältpunkt 149-1510. Högtrycksvät- skekromatografi visade en renhet av ca 99,5 %. NMR (100 MHz)-spek- tret var rent och i överensstämmelse med den önskade strukturen.
Analys Ber. för Cl2Hl6N6S: C 52,15 H 5,83 N 30,41 S 11,60 % Funnet: C 52,42 H 5,94 N 30,51 S 11,35 % Exempel 14 A. N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7ety1)-N"- -propargylguanidin En lösning av 16,00 g (0,109 mol) dimetylcyanoditioimino- karbonat och 6,03 g (0,l09 mol) propargylamin i 320 ml acetoni- ' tril omrördes under återflöde 4 timmar och därefter vid 250 under 12 timmar. Blandningen kyldes och filtrerades för erhållande av 13,58 g (81 %) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunk- ten 160-164°.
B. N-cyano-N'-propargyl-N"-(2-merkaptoety1)guanidin En blandning av 1,136 g (10 mmol) cysteaminhydroklorid, 1,53 g (10 mmol) av produkten från steg A ovan och 0,055 g hydro- kinon i 10 ml dimetylformamid uppvärmdes försiktigt i och för upp- lösning. Till denna lösning sattes 10 ml av en 1N vattenlösning av natriumhydroxid och kvävgas fick bubbla genom lösningen. Ef- ter det att blandningen hade fått stå vid rumstemperatur 17 timmar indunstades den till torrhet för erhållande av en blandning av den i rubriken angivna produkten och natriumklorid. Den i rubriken 7806525-7 31 angivna produkten extraherades från denna blandning med 10 ml etanol och etanollösningen användes därefter i steg C nedan.
C. N-cyano-N'-(2-[H4-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7-etyl-N"- -propargylguanidin Etanollösningen av produkten från steg B ovan (ca 10 mmol) sattes till en lösning av 0,46 g natrium (0,02 gramatomer) i 10 ml etanol vid 40 under kväve. Efter 5 minuter tillsattes en lösning av 1,67 g (10 mmol) 4-metyl-5-klormetylimidazol.HCl i 14 ml etanol och blandningen omrördes vid rumstemperatur 70 minu- ter under kväve. Reaktionsblandningen filtrerades genom en bädd av celitfilterhjälpmedel för avlägsnande av oorganiska salter och celiten tvättades med etanol. Filtratet indunstades till torrhet och produkten renades genom kromatografering på en silikagelko- lonn (20 g kisfildioxid, 3,2 x 4,5 cm bädd) med en blandning av etanol och kloroform såsom lösningsmedel. Etanolhalten ökades grad- vis från 2 till 15 %. Eluatet indunstades till torrhet, varvid man erhöll 1,906 g kristallin produkt. Omkristallisation ur 2-propan- ol gav 1,49 g (54 %) av den i rubriken angivna produkten med smältpunkten 144-14s°_.
Exempel 15 N-cyano-N'-(2- \4-metyl-5-imidazolyl)metyltiqfetyl)-N"- -(2-butyn-1-yl)guanidin A. N-cyano-N'-(2-butyn-1-yl)-S-metylisotiokarbamid En lösning av 10,00 g (0,0684 mol) dimetylcyanoditioimino- karbonat och 4,73 g (0,0684 mol) 2-butyn-1-amin i 200 ml aceto- nitril omrördes vid 250 under 0,5 timmar och âterloppskokades där- efter under 2,5 timmar. Blandningen kyldes och filtrerades där- efter för erhållande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 180-1830.
B. N-cyano-N'-(2-butyn-1-yl)-N"-(2-merkaptoetyl)-guanidin Det allmänna förfarandet enligt exempel l4B upprepades med undantag av att den däri använda N-cyano-N'-propargyl-S-met- ylisotiokarbamiden ersattes med en ekvimolär mängd N-cyano-N'-(2- -butyn-l-yl)-S-metylisotiokarbamid, varvid man erhöll den i ru- briken angivna produkten.
C. N-cyano-N'-(2-jfl4-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7etyD-N'“- -(2-butyn-1-yl)guanidin Det allmänna förfarandet enligt exempel l4C upprepades :in -N ...w .šan . .i 7806525-7 32 med undantag av att den däri använda N-cyano-N'-propargyl-N"-(2- -merkaptoetyl)guanidinen ersattes med en ekvimolär mängd N-cyano- -N"-(2-butyn-l-y1)-N"-(2-merkaptoetyl)guanidin, varvid man er- höll den i rubriken angivna produkten.
Exempel 16 N1yam>%F(2~[Y4:metyl-5-imidazolyl)metyltiQ]etyl)-N"- -(3-butyn-1-yl)guanidin A. N-cyano-N'-(3-butyn-l-yl)-N"-(2-merkaptoetyl)quanidin De allmänna förfarandena enligt exempel 14A och B uppre- pades med undantag av att den i steg A i exempel 14 använda pro- pargylaminen ersattes med en ekvimolär mängd'3-butyn-1-amin, var- vid den i rubriken angivna produkten erhölls.
B. N-cyano-N'-(2-[Y4-metyl-5-imidazolyl)metyltiqfetyl)-N"- -3-butyn-1-yl)guanidin Det allmänna förfarandet enligt exempel l4C upprepades med undantag av att den däri använda N-cyano-N'-propargyl-N"- -(2-merkaptoetyl)guanidinen ersattes med en ekvimolär mängd N- -cyano-N'-(3-butyn-l-yl)-N"~(2-merkaptoetyl)guanidin, varvid den i rubriken erhållna produkten erhölls.
Exempel 17 N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltiq]etyl)-N"- -(4-pentyn-1-yl)guanidin A. N-cyano-N'-(4-pentyn-1-yl)-N"-(2-merkaptoetyl)-guanidin De allmänna förfarandena enligt exempel 14A och B uppre- pades med undantag av att den i steg A i exempel 14 använda pro- pargylaminen ersattes med en ekvimolär mängd 4-pentyn-1-amin, var- vid den i rubriken angivna produkten erhölls.
B. N-cyano-N'-(2-[14-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7-etyl)-N"- -(4-pentyn-l-yl)guanidin De allmänna förfarandena enligt exempel 14C upprepades med undantag av att den däri använda N-cyano-N'-propargyl(N"-(2- -merkaptoetyl)guanidinen ersattes med en ekvimolär mängd N-cyano- -N'-(4-pentyn-l-yl)-N"-(2-merkaptoety1)guanidin, varvid den i rubriken angivna produkten erhölls.
Exempel 18 _ N-cyano-N'-(2-[14-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7etyl)-N"- -(2-metyl-3-butyn-2-yl)guanidin 7806525-7 33 A. N-çyano-N'-(2-metyl-3-butyn-2-yl)-N"-(2-merkaptoetyl)- guanidin De allmänna förfarandena enligt exempel l4A och B upprepa- des med undantag av att den i steg A i exempel 14 använda propar- gylaminen ersattes med en ekvimolär mängd l,l-dimetylpropargyl- amin, varvid den i rubriken angivna produkten erhölls.
B. N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltiQ7-etyl)-N"- -(2-metyl-3-butyn-2-yl)guanidin Det allmänna förfarandet enligt exempel l4C1qxmepmksxmx1un- dantag av att den däri använda N-cyano-N'-propargyl-N”-(2-merkaptoetyl)- guanidinen ersattes med en ekvimolär mängd N-cyano-N'-(2-metyl- -3-butyn-2-yl)-N”'-(2-merkaptoetyl)guanidin, varvid den i rubri- ken angivna produkten erhölls.
Exempel_l2 N-cyano-N'-(2-[T4-metyl-5-imidazolyl)metyltiqfetyl)-N"- -(3-butyn-2-yl)guanidin A. N-cyano-N'-(3-butyn-2-yl)-N"-(2-merkaptoetyl)guanidin De allmänna förfarandena enligt exempel l4A och B uppre- pades med undantag av att den i steg A i exempel 14 använda pro- pargylaminen ersattes med en ekvimolär mängd l-metyl-propargyl- amin, varvid den i rubriken angivna produkten erhölls.
B. N-cyano-N'-(2-2Y4-metyl-5-imidazolyl)metyltiqjbtyl)-N"- -(3-butyn-2-yl)guanidin Det allmänna förfarandet enligt exempel l4C upprepades med undantag av att den däri använda N-cyano-N'-propargyl-N"-(2- -merkaptoetyl)guanidinen ersattes med en ekvimolär mängd N-cyano- -N'-(3-butyn-2-yl)-N"-(2-merkaptoetyl)guanidin, varvid den i ru- briken angivna produkten erhölls.
Claims (7)
1. Föreningar med formeln N //CH3 H ,_ CHZSCHZCHZNHCNH-R vari R1 är en rak- eller grenkedjig alkynylgrupp med 3-9 kol- atomer, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter därav.
2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att R1 i formeln I är en grupp med formeln CH 4 _ 4 ' 3 4 -cHc=cR , - (cH2)nc=cR eller - c-c2cR I l CH3 CH3 vari R4 är väte eller metyl och n är ett helt tal 1-6, före- trädesvis 1 eller 2.
3. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d därav att den utgöres av N-eyano-N'-(2-[Y4-metyl-5-imidazolyl)metyl- tio]-etyl)-N"-propargylguanidin.
4. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1 med formeln I I I NCN N " 1 H CHZSCHZCHZNHCNH R vari R1 är en rak- eller grenkedjig alkynylgrupp med 3-9 kol- atomer, eller ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man i ett icke-reaktivt lösningsmedel vid en temperatur över rumstempe- ratur omsätter en förening med formeln 7806525-7 M l II N CH scH CH NH-R H 2 2 2 5 eller ett syraadditionssalt därav med en förening med formeln R6NHR1 III vari R1 har ovan angivna betydelse och R5 och R6 är olika och antingen betecknar väte eller gruppen NCN -C-SR där R är en sådan substituent att -SR utgör en lämplig utträ- dande grupp, och att man eventuellt omvandlar den erhållna föreningen med formeln I i basisk form eller ett syraadditi- onssalt därav till motsvarande, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalt eller fria basform.
5. Förfarande enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter ekvimolära mängder av föreningarna med form- lerna II och III.
6. Förfarande enligt krav 4 eller 5, k ä n n e t e c k n a t därav, att substituenten R är lägre alkyl, aryl, substituerad aryl, aralkyl, -CHZCN eller -CHZCOOR", där R" är väte eller lägre alkyl.
7. Förfarande enligt något av kraven 4-6, k ä n n e t e c k - n a t därav, att substituenten R1 är en grupp med formeln cn 4 4 ' 3 4 -cncšca , -(cH2)nc=cR eller -c-c2cR I I CH3 CH3 vari R4 är väte eller metyl och n är ett heltal 1-6.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80300977A | 1977-06-03 | 1977-06-03 | |
| US82679677A | 1977-08-22 | 1977-08-22 | |
| US05/848,959 US4112234A (en) | 1977-08-22 | 1977-11-07 | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7806525L SE7806525L (sv) | 1978-12-04 |
| SE443784B true SE443784B (sv) | 1986-03-10 |
Family
ID=27419995
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7806525A SE443784B (sv) | 1977-06-03 | 1978-06-02 | Nya foreningar med farmakologisk verkan |
| SE8401492A SE8401492D0 (sv) | 1977-06-03 | 1984-03-16 | Mellanprodukter for framstellning av h?712-receptorantagonister |
| SE8401491A SE8401491L (sv) | 1977-06-03 | 1984-03-16 | Mellanprodukter for framstellning av h?712-receptorantagonister |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8401492A SE8401492D0 (sv) | 1977-06-03 | 1984-03-16 | Mellanprodukter for framstellning av h?712-receptorantagonister |
| SE8401491A SE8401491L (sv) | 1977-06-03 | 1984-03-16 | Mellanprodukter for framstellning av h?712-receptorantagonister |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS543067A (sv) |
| AR (2) | AR222797A1 (sv) |
| CA (1) | CA1110251A (sv) |
| CH (2) | CH641167A5 (sv) |
| CY (3) | CY1229A (sv) |
| DD (1) | DD140038A5 (sv) |
| DE (1) | DE2824066A1 (sv) |
| DK (1) | DK243178A (sv) |
| ES (3) | ES470474A1 (sv) |
| FI (1) | FI69069C (sv) |
| FR (2) | FR2401143A1 (sv) |
| GB (3) | GB1598628A (sv) |
| GR (1) | GR73860B (sv) |
| HK (3) | HK38084A (sv) |
| HU (1) | HU186766B (sv) |
| IE (1) | IE47543B1 (sv) |
| IL (1) | IL54819A (sv) |
| KE (1) | KE3373A (sv) |
| LU (1) | LU79725A1 (sv) |
| MY (3) | MY8500451A (sv) |
| NL (1) | NL7805935A (sv) |
| NO (3) | NO152214C (sv) |
| NZ (1) | NZ187376A (sv) |
| SE (3) | SE443784B (sv) |
| SG (1) | SG8584G (sv) |
| YU (4) | YU129778A (sv) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS568352A (en) * | 1979-07-03 | 1981-01-28 | Shionogi & Co Ltd | Aminoalkylvenzene derivative |
| US4339439A (en) * | 1981-01-19 | 1982-07-13 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical methods and compositions |
| JPS57134318A (en) * | 1981-02-12 | 1982-08-19 | Nissan Motor Co Ltd | Air mixing construction of air conditioner |
| JPS5848516U (ja) * | 1981-09-30 | 1983-04-01 | 日産車体株式会社 | 車両用空気調和装置 |
| JPS6018010U (ja) * | 1983-07-18 | 1985-02-07 | 日産自動車株式会社 | 車両用空気調和装置の温度調整機構 |
| JPS60113211U (ja) * | 1984-01-06 | 1985-07-31 | 松下電器産業株式会社 | 自動車用空気調和装置 |
| ES2007948A6 (es) * | 1988-07-06 | 1989-07-01 | Vinas Lab | Procedimiento para la obtencion de derivados propargilguanidicos. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4024271A (en) * | 1971-03-09 | 1977-05-17 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pharmacologically active guanidine compounds |
| GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
| GB1397436A (en) * | 1972-09-05 | 1975-06-11 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic n-cyanoguinidines |
| GB1531231A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-08 | Smith Kline French Lab | Process for the production of cyanoguanidine derivatives |
| GB1533380A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines |
| GB1531221A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-08 | Smith Kline French Lab | Process for preparing guanidine derivatives |
-
1978
- 1978-05-25 NZ NZ187376A patent/NZ187376A/xx unknown
- 1978-05-25 CA CA304,045A patent/CA1110251A/en not_active Expired
- 1978-05-26 CY CY1229A patent/CY1229A/xx unknown
- 1978-05-26 GB GB23611/78A patent/GB1598628A/en not_active Expired
- 1978-05-26 CY CY1231A patent/CY1231A/xx unknown
- 1978-05-26 GB GB18923/80A patent/GB1598630A/en not_active Expired
- 1978-05-26 GB GB27637/79A patent/GB1598629A/en not_active Expired
- 1978-05-26 CY CY1230A patent/CY1230A/xx unknown
- 1978-05-29 LU LU79725A patent/LU79725A1/xx unknown
- 1978-05-29 GR GR56374A patent/GR73860B/el unknown
- 1978-05-31 IL IL54819A patent/IL54819A/xx unknown
- 1978-05-31 NL NL7805935A patent/NL7805935A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-05-31 FI FI781737A patent/FI69069C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-31 DK DK243178A patent/DK243178A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-05-31 YU YU01297/78A patent/YU129778A/xx unknown
- 1978-05-31 AR AR272401A patent/AR222797A1/es active
- 1978-06-01 DE DE19782824066 patent/DE2824066A1/de not_active Withdrawn
- 1978-06-02 FR FR7816601A patent/FR2401143A1/fr active Granted
- 1978-06-02 ES ES470474A patent/ES470474A1/es not_active Expired
- 1978-06-02 NO NO781928A patent/NO152214C/no unknown
- 1978-06-02 CH CH609278A patent/CH641167A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-02 IE IE1112/78A patent/IE47543B1/en unknown
- 1978-06-02 JP JP6590078A patent/JPS543067A/ja active Granted
- 1978-06-02 HU HU811135A patent/HU186766B/hu unknown
- 1978-06-02 SE SE7806525A patent/SE443784B/sv unknown
- 1978-06-05 DD DD78205794A patent/DD140038A5/de unknown
-
1979
- 1979-03-01 ES ES478202A patent/ES478202A1/es not_active Expired
- 1979-03-01 ES ES478203A patent/ES478203A1/es not_active Expired
- 1979-03-05 YU YU530/79A patent/YU41620B/xx unknown
- 1979-05-16 NO NO791637A patent/NO791637L/no unknown
- 1979-10-26 AR AR278645A patent/AR222503A1/es active
- 1979-11-23 FR FR7928943A patent/FR2436138A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-09-27 YU YU2154/82A patent/YU40624B/xx unknown
- 1982-09-27 YU YU2155/82A patent/YU40625B/xx unknown
-
1983
- 1983-09-12 NO NO833255A patent/NO151824C/no unknown
- 1983-10-07 CH CH549283A patent/CH644591A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-30 SG SG85/84A patent/SG8584G/en unknown
- 1984-02-10 KE KE3373A patent/KE3373A/xx unknown
- 1984-03-16 SE SE8401492A patent/SE8401492D0/sv not_active Application Discontinuation
- 1984-03-16 SE SE8401491A patent/SE8401491L/sv not_active Application Discontinuation
- 1984-05-03 HK HK380/84A patent/HK38084A/xx unknown
- 1984-05-03 HK HK381/84A patent/HK38184A/xx unknown
- 1984-05-03 HK HK382/84A patent/HK38284A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY451/85A patent/MY8500451A/xx unknown
- 1985-12-30 MY MY452/85A patent/MY8500452A/xx unknown
- 1985-12-30 MY MY453/85A patent/MY8500453A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0176956B1 (de) | Neue Diarylverbindungen | |
| IE53274B1 (en) | Chemical compounds derived from cyclobutene | |
| SU1391499A3 (ru) | Способ получени производного 1,4-дигидропиридина | |
| US4112234A (en) | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines | |
| JPH03169860A (ja) | 置換ｎ―ベンジルピペリジンアミド | |
| US20040254221A1 (en) | Novel Nitrogenous Compound and use thereof | |
| SU1241986A3 (ru) | Способ получени производных бензамида,их гидрохлоридов или оптических изомеров | |
| SE443784B (sv) | Nya foreningar med farmakologisk verkan | |
| McKay et al. | Amino Acids. II. Synthesis of Cyclic Guanidino Acids1 | |
| CA1240325A (en) | 4-amino-2-piperidinoquinazolines | |
| US2830008A (en) | Amines | |
| EP0220653B1 (en) | 3-aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| US3030371A (en) | Process for the preparation of d-and l-aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes | |
| CN1042148A (zh) | 抗焦虑剂 | |
| FI62095C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1- och d1-6-/m-(isoxazol-3-karboxiamido)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat vilka anvaends som maskmedel | |
| CH632999A5 (fr) | (2-thio)urees 1,3-disubstituees. | |
| US4200760A (en) | Imidazolylalkylthioalkylamino-ethylene derivatives | |
| KR860000516B1 (ko) | 페네틸피페리딘 화합물의 제조방법 | |
| JPH0723349B2 (ja) | ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体 | |
| KR810000632B1 (ko) | 히스타민 h₂수용기 길항제 또는 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염의 제조방법 | |
| US3251855A (en) | Derivatives of phthalimide | |
| EP0180500A1 (fr) | Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| JP3081359B2 (ja) | ２−アミノ−１−フェニル−１−エタノール誘導体 | |
| CA1247623A (en) | Derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo-¬4,5-b|- pyridines and their pharmaceutically acceptable salts and a process for the preparation thereof | |
| US3498978A (en) | 3-pipecoline derivatives |