SE439636B - Forfarande for framstellning av cyklo-1,3,2-oxazafosforylderivat - Google Patents

Description

15 20 25 » 30 35 7909157-5 O där Rl är en G-arylalkylqrupp, har hittills en hydro- generingsmetod (katalytisk reduktionsmetod) varit känd (jfr: R. Kinas, K. Pankiewicz och W.J. Stec,: Bull. Acad, Polon, Sci., gå, 981 (1975) samt DE-OS nr~2 644 9Q5).

Den ovannämnda kända metoden har emellertid sådana brister som att metoden kräver en dyr katalysator för katalytisk reduktion, erfordrar en avsevärt lång reak- tionstid,sâsom lO h eller längre,och kräver även en rela- tivt hög vilken inducerar nedbrytningen cyklofosfamid när den en gång bildats och detta resul- reaktionstemperatur såsom 5000 eller högre, av en relativt instabil terar i ett lågt utbyte av den önskade föreningen.

Föreliggande uppfinnare har gjort omfattade studier för att finna ett förfarande för framställning av före- ningen med formeln (II), vilket lätt skulle kunna utföras under mildare reaktionsbetingelser utan att vara behäftat med sådana nackdelar som de kända metoderna. Som ett resultat av forskningen har de föreliggande uppfinnarna nu funnit ett nytt förfarande för framställning av före- ningen med formeln (II), varvid förfarandet utföres genom spjälkning av N-Rl-bindningen i föreningarna med formeln (I) med användning av en syra under en relativt kortare reaktionstid och vid en lägre reaktionstemperatur.

Detta leder till att föreliggande uppfinning åstadkommer en ny spjälkningsmetod för N-R1-bindning.

I jämförelse med det kända förfarandet enligt R. Kinas et al kan den önskade cyklofosfamiden erhållas 10 15 ÉG 25 30 35 7909157-5 3 enligt uppfinningen i högre utbyte på en kortare reak- tíonstíd och vid en relativt sett lägre reaktíonstempo- ratur. Sålunda kan vid förfarandet enligt föreliggande uppfinning reaktionen utföras vid rumstemperatur, vilket anses vara under milda betingelser, samt på relativt sett kortare reaktionstid inom endast 5 till 15 min, och den önskade cyklofosfamiden kan erhållas i högre utbyte, t ex 81,3 till 929. I motsats härtill kan i enlighet med förfarandet i DE-P-2 644 905 den önskade cyklofosfamiden endast framställas genom en reaktion som utföres vid 60-65oC och kräver en reak- tionstid av 19 h samt ger ett lägre utbyte av 62%.

Utgångsmaterialet med formeln (I) är antingen en känd förening eller en förening som med lätthet kan framställas enligt någon känd metod.

Exempelvis kan en förening med den allmänna for- meln (I) med lätthet framställas genom följande reak- tionsschema: l H NH2 + X(CH2)n-OH (IV) (V) x R + >P H2 | X (VII) jo \N/ \R3 \/ (VI) 7909157-5 1-'1 15 20 25 30 35 4 1:1 (Cfi///N\\\P4/20 /\ 2)!! 2 /R o N \R3 (Ia) där Rl, R2 och R3 är samma som ovan angivits och X är en halogenatom. P Om så önskas kan en förening med den allmänna for- meln (Ial som framställts genom det ovan angivna för- farandet,lätt isoleras till en optisk isomerform med den allmänna formeln (Ib). a-arylalkylgruppen som här visas som Rl exempli- fieras av en ararylalkylgrupp som har en rak eller qrenad alkylgrupp med l-6 kolatomer, såsom bensyl, arfenyl- etyl, a-fenylpropyl, G-fenylbutyl, Q-fenylhexyl, a-naftyl- metyl, B-naftylmetyl, af(arnaftyl)etyl, dÉ(ß-naftyl)- etyl eller liknande.

En elektronavgivande substituent kan införas i _ a-arylalkylgr;ppens arylring. Denna substituent kan exem- pelvis vara en halogenatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkoxigrupp eller en hydroxigrupp. Dessutom kan denna G-arylalkylgrupp,som har en asymmetrisk kolatom, vara i form av en optisk isomer eller etf>racematl Halo- genatomen kan vara en fluor-, klor-, brom- eller jodatom.

Den lägre alkylgruppen exemplifíeras av en rak eller grenad alkylgrupp, såsom metyl, etyl, propyl, iso- propyl, butyl, tert-butyl, hexyl eller liknande. Exem- pel på den lägre alkoxigruppen är en rak eller grenad alkoxigrupp med l-6 kolatomer, såsom metoxi, etoxi, prop- oxi, isopropoxi, butoxi, tert-butoxi, hexyloxi eller lik- nande. l ' Ifråga om den lägre alkylgruppen som visas som R2 eller R3, vilken kan ha en halogenatom eller lägre alkan- 10 15 20 25 30 35 7909157-5 5 sulfonylgrupp som substituent,exemp:1fieras'följandez t ex en lägre alkylgrupp som ovan nämnts, 2-kloretyl, 3-klorpropyl, 4-klorbutyl, 6-klorhexyl, 2-brometyl, 2-fluoretyl, 2-klorpropyl, 2,2-dimetyl-2~klorety1, 2-metansulfonyloxietyl, 3-metansulfonyloxipropvl, 4-etansulfonyloxibutyl, 6-metansulfonyloxihexvl, 4-butan- sulfonyloxibutyl eller liknande.

Som utgångsmaterialet med den ovan angivna formeln (I) kan antingen en förening i optisk isomerform eller i racematform användas. Särskilt när föreningen i optisk isomerform användes förekom ingen racemisering under reaktionen enligt föreliggande uppfinning.

Förfarande enligt föreliggande uppfinning kan ut- föras i frånvaro eller närvaro av ett lösningsmedel.

Som exempel på lösningsmedel som är användbara i före- liggande uppfinning kan nämnas vatten, en lägre fett- syra,sâsom myrsyra, ättiksyra, propionsyra eller liknan- de, ett aromatiskt kolväte,såsom bensen, toluen, xvlen eller liknande, ett mättat kolväte,såsom n-hexan, cyklo- hexan, isooktan eller liknande, en eter,såsom dietyl- eter, 1,2-dimetoxietan, anisol eller liknande, och ett halogenerat kolväte,såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan eller liknande. Som exenpel på syran som är användbar i uppfinningen kan nämnas svavelsyra, fluorsvavelsyra, trifluorättiksyra, perklorsyra, vätebromid, metansulfon- syra, trifluormetansulfonsyra eller liknande. Bland de nämnda syrorna är svavelsyra, trifluorättiksyra, väte- bromid, trifluormetansulfonsyra och fluorsvavelsyra före- dragna, och svavelsyra med en koncentration av 70 % eller högre är särskilt föredragen. De nämnda syrorna kan an- vändas i en mängd som sträcker sig från katalytisk mängd till stora överskottsmängder, och vanligen föredrages användning av ekvimolär mängd till ca 20 ggr den molära mängden av föreningen med den allmänna formeln (I).

Reaktionen enligt föreliggande uppfinning utföres vid en temperatur ev -3o° till so°c företrädesvis vid -1s°c till rumstemperatur och under 1 min till 1 h, vanligen 7909157~5 ö 10 15 20 25 _30 35 6 under 5 till 30 min. Föreliggande uppfinning särpräglas av att reaktionen utföres under sådana måttliga betingel- ser. I När svavelsyra användes som syran i föreliggande uppfinning kan ett oorganiskt syrasalt,såsom ammonium- sulfat eller natriumsulfat,sättas till reaktionssystemet och därigenom kan färgningen av reaktionsprodukten und- vikas och ett förbättrat utbyte uppnås.

Föreningen med formeln (I) kan med lätthet renas efter reaktionen genom användning av en konventionell separationsmetod, exempelvis utspädning med lösnings- medel, lösningsmedelsextraktion eller omkristallisation eller liknande.

Föreningen med formeln (IIM som erhålles genom förfarandet enligt föreliggande uppfinning,är en känd förening och den är användbar som ett anticancermedel.

Exempelvis har R(i)-cyklofosfamid använts som anticancer- medel och S(-)-cyklofosfamid samt R(+)cyklofosfamid är kända att ha anticancerverkan [P. J. Cox, et al.: Bio- chemical Pharmacology, gå, 993-996 (1976), Pergamon Press, tryckt i Storbritannienl.

Föreliggande uppfinning kan belysas med följande referensexempzl och exempel.

Referensexempel l Enfihlandning av 14,1 g Y-klorpropanol och 24,2 g S(-)-fenyletylamin[[a]š5 = -37,40 (utan lösningsmedel optiskt renhet = 9l %)] upphettades på ett oljebad vid l20°C under 15 h. Den efter kylning av reaktions- blandningen erhållna sirapslika oljiga substansen löstes i en liten mängd vatten, varpå 30 % NaOH vatten- haltig lösning tillsattes för att erhålla en amin i fri form från hydrokloriden därav. Vattenskiktet extra- herades med kloroform och kloroformskiktet torkades med vattenfritt MgSO4. Efter det att kloroformen avlägsnats genom destillation erhölls 17,2 g av en färglös vätska.

Kokpunkt 11s-11s°c/1,2 mung, ialšs = ~4o,3° (c = 6,6; i bensen). Den erhållna produkten identifierades som 10 15 20 25 30 35 790915?-5 7 (S)-(-)-Y-hydroxipropyl-Q-fenyletylamin genom meto- derna lH~NMR och masspektroskopi. Molekyljon m/e = 179 (l%).

En blandning av 8,95 g (S)~(*)-Y'hydroxiprooyl- -a-fenyletylamin, 12,85 g N-bis-(ß-klor-etyl)-aminodi- klorfosfat och 12,1 g trietylamin i 250 ml bensen om- rördes vid rumstemperatur under 24 h. Trietylaminhydro- klorid frånfiltrerades och filtratet koncentrerades genom indunstning. Råprodukten separerades genom kolonn- kromatografi fsilikagel = 75-150 Pm, elueringsmedel = bensen/kloroform/aceton = 8:2:l, Rf = 0,28 (substans A) och Rf = 0,20 (substans B) separeradesl. Förekomsten av substanserna A och B i respektive fraktioner be- stämdes genom tunnskiktskromatografi, varvid kromato- grammet framkallades med jodånga.

Substans A: 2(S)-(2)-[bis(2-klorety1)amino]~3- -[(S)-a-fenyletyl]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin- -2-oxid i form av en färglös oljig substans, utbyte: 5,2 g, [alšï -e2,4° (c = 5,7, i bensen).

Substans B: 2(R)-(2)-[bis(2-kloretyl)amino]-3-[(S)- -a-fenyletyl]tetrahydro~2H~l,3,2-oxazafosforin-2~oxid i form av en sirapslik vätska, utbyte: 4,1 g, [alšs = -1,5° (c = 4,5, i bensen).

Referensexemgel 2 _Eenom ett förfarande som var likt det i referens- exempel l, men med användning av R-(+)-Q-fenyletylamin istället för S-(~)-a-fenyletylamin, erhölls följande substanser. 2(R)-2-Ibis(2-kloretyl)amino]~3~[(R)-fenyletyl]~ tetrahydro-ZH-1,3,2-oxazafosforin-2-oxid i form av en oljig substans. mås = + 63,4° (C = 5,6 i bensen). 2(S)-2-[bis(2-k1orety1)amino]~3~[(R)-fenyletyl]- tetrahydro-2H-l,3,2-oxazafosforin-2-oxid i form av en oljig substans. [a]š5 = + 1,40 (c = 4,5 i bensen).

BXED/IPEL l 2 g ammoniumsulfat löstes i 8 ml koncentrerad svavel- syra, varpå 2,5 g 2(R)-2-[bis(2-kloretyl)amino]-3-[(R)-a- -fenyletyl]~tetrahydro-ZH-1,3,2-oxazafosforin-2~oxid 10 15 20 25 30 35 7909157-5 8 tillsattes under omröring och blandningen omrördes i 5 min. Reaktionsblandningen sattes till 20 ml isvatten och blandningen extraherades med n-hexan. Det vatten- haltiga skiktet extraherades med triklormetan. Triklor-V flmetanskiktet torkades med vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avdestillerades för att ge råa kristal- ler av S(-)-cyklofosfamid. Kristallerna omkristallisera- des ur eter för att ge S(-)-cyklofosfamid i form av färglösa prismalika kristaller.

Utbyte: 1,6 g (89 %) smp= 67 - ea,s°c 25_ o _ . - [a]D . -2,31 (c - 8,9 i metanol) E§§MPEL 2 ' 25 g 2(S)-2-[bis(2-kloretyl)amino]-3-[(S)-affenyl- etylltetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin*2-oxid löstes i 125 ml anisol för erhållande av en lösning. Därpå till- sattes 25 ml koncentrerad svavelsyra droppvis till lös- ningen under omröring och under iskylning. Omröringen fortsattes i ytterligare 15 min vid samma temperatur.

Därpå hälldes reaktionsblandningen i 200-ml isvatten "och samma behandling som i exempel l utfördes för att ge l5 g (utbyte 85 %) av R(+)-cyklofosfamid i form av färglösa prismalika kristaller. smp= 67 - sa,5°c 25 _ o _ . [d]D . +2,3O (C - 8,5 1 metanol) EEMPEL 3 3 g 2(R)-2-Ibis(2~kloretyl)amino]-3-[(R)~urfenyl- etylltetrahydro-2H-l,3,2-oxazafosforin-2-oxid sattes till 15 ml ättiksyra,som var mättad med vätebromid,vid rumstemperatur och omröringen fortsattes vid samma tempe- ratur i l5 min. Reaktionsblandningen hälldes i 20 ml isvatten och blandningen behandlades på samma sätt som i exempel l för att ge S(-)-cyklofosfamid.

Utbyte: 1,8 g (84 %) smp= 61-es,5°c talås; -z,3o° (c = 8,8 1 metanol) 10 15 20 25 30 35 7803831-'2 9 därefter propen införes för en förpolymerisationsbehandling_ Vid förpolymerisationsbehandlingen inblåses propen vanligen i kärlet vid en temperatur av O-70°C, företrädesvis 35-6000.

Högre temperaturer påverkar skadligt skrymdensiteten hos den polymer, som erhålls vid den efterföljande huvudpoly- merisationen av propen (med användning av den polymerinne- hållande, fasta titantrikloriden som katalysator) och ten- derar också att sänka utbytet av kristallin polymer. Lägre temperaturer leder till minskning av temperaturdifferansen mellan kylvatten och propen/TiCl3-blandningen och följakt- ligen till svårigheter i värmeavlägsnandet.

Förpolymerisationskatalysatorbehandlingen vid före- liggande uppfinning präglas av en hög inmatningshastighet av propen i kärlet, som innehåller en blandning av fast titantriklorid, inert lösningsmedel och organoaluminium- förening. Inmatningshastigheten för propen vid uppfinningen är vanligen l-10 g, företrädesvis 1-5 g per h per g fast titantriklorid. Högre inmatningshastighet gör det svårt att reglera reaktionstemperaturen, medan lägre inmatningshas- tighet resulterar i överdrivet lång tid för polymerisationen, vilket är oönskat ur industriell synpunkt. Det mest bety- delsefulla under propeninmatningen i kärlet är att upprätt- hålla ett propenpartialtryck i gasfasen av mindre än l kp/cmz. När propenet inmatas i vätskefasen i kärlet är det önskvärt att hålla propenpartialtrycket i gasfasen vid mindre än 0,2 kp/cmz, företrädesvis nästan 0. När propenet inmatas i gasfasen i kärlet är det önskvärt att hålla pro- penpartialtrycket i gasfasen vid mindre än 0,6 kp/cmz.

Högre propenpartialtryck kan leda till inte blott otill- fredsställande skrymdensitet hos de polymerer, som erhålles vid den efterföljande huvudpolymerisationen av propen, utan även till ökad bildning av fiskögon i polypropenet, som framställts vid huvudpolymerisationsreaktionen. Propen- partialtrycket bestäms av balansen mellan propeninmatnings- hastigheten och propenabsorptionshastigheten, men partial- trycket kan lätt regleras när den föredragna fasta titan- trikloriden behandlas under optimala betingelser. ?ropen- 7893851-2 10 15 20 25 30 35 10 partialtrycket kan kontrolleras genom analys av gasfasen, men i praktiken är det vanligen tillräckligt att observera en tryckmätare, som är anordnad på kärlet ovanför vätske- nivån.

Vid förpolymerisationsbehandlingen bildas en propen~ polymer genom kontakt mellan den fasta titantrikloriden och propen. Mängden polymer, som bildas genom denna för- behandling, varierar från 0,1 till SO g/g fast titanklorid.

Vid förpolymerisationen enligt uppfinningen erford- ras inte närvaro av väte i reaktionsomgivningen och inga fiskögon bildas i de polymera produkterna ens när inget väte föreligger i reaktionsomgivningen. Dessutom kan när- varo av väte skadligt påverka polymerens skrymdensitet och utbytet av kristallin polymer. Vid uppfinningen rekom- menderas det därför att förbehandlingen av katalysatorn med propen utföres utan att någon betydande mängd väte är närvarande. Frånvaro av väte är sålunda mycket önskvärd, men inte något nödvändigt villkor.

Det är också möjligt vid uppfinningen att med propen- inmatningen införa en liten mängd av en annan a-olefin, såsom eten, buten-l, 4-metylpenten-l, etc. Mängden sådan arolefin eller drolefiner som tillsätts, bör ligga inom ett område, där egenskaperna hos polypropenprodukten inte på- verkas i betydande itsträckning. När den används, till- sätts Q-olefinen företrädesvis i en mängd av mindre än 5 vikt% baserat pâ propen.

Den propenpolymerinnehållande, fasta titantrikloriden, som framställs genom den ovan beskrivna förbehandlingen (förpolymerisation), avskiljes från vätskefasen, som inne- håller det oreagerade materialet, inert lösningsmedel och andra föroreningar, genom ett konventionellt separatione- förfarande, såsom dekantering, filtrering, centrifugering, etc, och tvättas sedan flera gånger med ett lösningsmedel.

Det är tillrådligt att använda samma inerta kolvätelös- ningsmedel som utnyttjades vid förbehandlingen med propen.

Tvättningen bör reducera mängden kvarvarande lösnings- medel från det inerta lösningsmedel som används vid propen- förbehandlingen till mindre än 20 %. 10 15 20 25 30 35 790915?-s ll EXEMPÉL.ll 2,7 g 2(S)-2-[bis(2-kloretyl)amino]~3-[(S)-(l- -fenyl-2-p-toluyl)etylltetrahydro-2H-1,3,2-oxazafos- forin-2-oxid löstes i 50 ml toluen. Därpå sattes 3 ml koncentrerad svavelsyra droppvis till den erhållna toluenlösningen under omröring och iskylning, varpå reaktionen fick fortgå vid samma temperatur under 5 min. 50 ml petroleumeter sattes till reaktionsblandningen och den erhållna blandningen extraherades med vatten.

Vattenskiktet extraherades med kloroform. Efter tork-_ ning av kloroformskiktet med vattenfritt magnesiumsul- fat avlägsnades kloroformen genom destillation för att ge R(+)-cyklofosfamid i ett utbyte av 1,5 g (utbyte av råprodukt: 97 %). Den råa R(+)-cyklofosfamiden om- kristalliserades ur en blandning av etylacetat och varpå den rena produkten R(+)-cyklo- i ett utbyte av 1,35 g (87,l %) i prismalika kristaller. diisopropyleter, fosfamid erhölls form av färglösa smp= 67-68,5°c Ialšoí, N + 2,450 (C = 10 i metanol) EXEMPEL 12 \ Enligt ett förfarande som var likt det i exempel ll, och med 3 g 2(R)~2-[bis(2-kloretyl)amino]~3-I(R)-a- -(ufnaftyletyl)ltetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-oxid som utgångsförening för reaktionen och behandlingen,er- hölls 1,4 g S(-)~cyklofosfamid. 67-6s°c -2,37° (c = Smp: Mått. t.

EXEMEL 13 2 g ammoniumsulfat löstes i 8 ml trifluorättiksyra, varpå 2,5 g 2(R)-2-[bis(2-kloretyl)amin0]~3-[(R)-q- -fenyletyl]tetrahydro-ZH-l,3,2-oxazafosforin-2-oxid 10 i metanol) tillsattes under omröring och blandningen omrördes i 5 min.

Reaktionsblandningen sattes till 20 ml isvatten och den erhållna blandningen extraherades med n-hexan. Det vat- Wflwåïåflå 10 15 20 12 . tenhaltiga skiktet extraherades triklormetan. Trik1or~ metanskiktet torkades med vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation för att ge råa kristaller av S(-)-cyklofosfamid. Kristallerna omkristalliserades ur eter för att ge S(-)-cyklofosf* amid i form av färglösa prismalika kristaller.

Utbyte: 1,5 g (84 %) smp= 61 - aa,s°c [a]D§;"¶ -2,3s° (c = 9,9 1 metanol) EXEMQÉEM14 e 25 g 2(S)-2-[bis(2-kloretyl)amino1~3-[(S)~ar -fenyletylltetrahydro-2H-l,3,2-oxazafosforin-2-oxid löstes i 125 ml anisol för att ge en lösning. Därpå sattes 30 ml trifluormetansulfonsyra droppvis till lös- ningen under omröring och iskylning. Omröringen fort~ sattes i ytterligare 15 min vid samma temperatur. Sedan hälldes reaktionsblandningen i 200 ml isvatten och därpå utfördes samma behandling som i exempel l för att ge 16,5 g (utbyte: 92 %) R(+)-cyklofosfamid i form av färglösa prismalika kristaller. smp= 67-eß,s°c [q]š5: + 2,36° (c = 9,2 1 metanol).

Claims (6)

1. 0 l5 20 25 30 '7909157-5 13 PATENTKRAV l. Förfarande för framställning av cyklo~l,3,2-oxaza~ fosforylderivat med formeln / (CH2 n \1= X0/ H N ) O /27 R2 (II) \N/ \R3 i vilken RZ och R3 vardera är en lägre alkylgrupp som har halogenatom(er) såsom substituent(er) och n är ett heltal av 2-6, syraspjälkning av N-Rl-bindningen i 3(a-arylalkyl)-cyk- k ä n n e t e c k n a t därav, att lo-1,3,2-oxazafosforylderivat med formeln (I) I o N ) \P H2 (I) X0/ N/ \R3 i vilken Rl är en a-arylalkylgrupp och R2, R3 samt n är samma som ovan angivits,utföres.

2. Förfarande enligt kravet l, k ä n n e t e c k- n a t därav, att syran användes i en mängd som mot- svarar ekvimolära till 20 ggr molära mängder av föreningen med formeln (I) i syraspjälkningsreaktionen_ 7909157-5 10 15 14

3. Förfarande enligt kravet 1 eller 2, k ä n n e - t e c k n a t därav, att den för syraspjälkningsreak- tionen använda syran är vald bland svavelsyra, fluor- svavelsyra, trifluorättiksyra, perklorsyra, vätebromid, metansulfonsyra och trifluormetansulfonsyra.

4. Förfarande enligt kravet l eller 2, k ä n n e - t e c k n a t därav, att den för syraspjälkningsreak- tionen använda syran är vald bland svavelsyra som har en koncentration av 75 vikt% eller högre, trifluorometan- sulfonsyra och vätebromid.

5. Förfarande enligt kravet l, k ä n n e t e c k- n a t därav, att syraspjälkningsreaktionen utföres vid en temperatur av -30 till SOOC, företrädesvis ~l5°C till rumstemperatur.

6. Förfarande enligt kravet 5, k ä n n e t e c k- n a t därav, att syraspjälkningsreaktionen utföres under en reaktionstid av 1 min till l h, företrädes- vis 5 till 30 min.