DE2944106A1

DE2944106A1 - Verfahren zur herstellung von cyclo1,3,2-oxazaphosphoryl-derivaten

Info

Publication number: DE2944106A1
Application number: DE19792944106
Authority: DE
Inventors: Kazuyuki Nakagawa; Tadao Sato; Hiraki Ueda
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-11-07
Filing date: 1979-10-31
Publication date: 1980-05-08
Also published as: SE7909157L; IT7969163A0; NL181433B; GB2034714B; FR2440953B1; JPS5564594A; CH641186A5; CA1125781A; SE439636B; NL7908116A; NL181433C; AU515571B2; IT1119426B; US4238423A; GB2034714A; FR2440953A1; AU5246879A; JPS5826919B2; ES485801A1; DE2944106C2

Description

29U-JS

Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo/ Japan

Verfahren zur Herstellung von Cyclo-1,3,2-oxazaphosphory!-Derivaten

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Cyclo-1,3,2-oxazaphosphoryl-Derivaten. Sie betrifft insbesondere ein neues Verfahren zur Herstellung von Cyclo-1,3,2-oxazahphosphoryl-Derivaten der allgemeinen Formel (II)

H N

O N '

\p³

2 3 worin R und R unabhängig voneinander eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, die durch Halogenatom(e) oder Niedrigalkansulfonyloxy-Gruppe(n) als Substicuenten substituiert

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sein kann, und vorin η eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet, durch Säurespaltung der N-R -Bindung von 3(a-Arylalkyl)-cylco-1,3,2-oxazaphosphoryl-Derivaten der allgemeinen Formel (I)

worin R für eine a-Arylalkylgruppe steht und R und R und η die vorher angegebene Bedeutung haben.

Bisher hat man zur Herstellung von .Cyclophosphamid durch Spaltung der N-R -Bindung der Verbindung der Formel

Pv .CH₂CH₂Cl

Ψ N

worin R eine a-Arylalkylgruppe bedeutet, ein Hydrierverfahren (katalytische Reduktion), wie es in [R.Kinas, K. Pankiewicz and K.J. Stec,; Bull. Acad, Polon, Sei, 22^, 981 (1975) und Der DE-OS 26 44 905 beschrieben wird] angewendet.

Dieses Verfahren hat jedoch Nachteile, weil man für die katalytische Reduktion teure Katalysatoren benötigt, weil

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eine Reaktionszeit von 10 h und darüber benötigt wird, und weil man auch relativ hohe Reaktionstemperaturen von 50 C oder mehr, bei welcher eine Zersetzung des gebildeten relativ unstabilen Cyclop'hosphamids stattfinden kann, benötigt werden, und man daher die gewünschte Verbindung nur in niedrigen Ausbeuten erhält.

Aufgrund von ausgiebigen Untersuchungen der Erfinder wurde nun ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II) gefunden, das man einfach und unter viel milderen Bedingungen und ohne die Nachteile des Standes der Technik durchführen kann. Als Ergebnis dieser Untersuchungen wurde ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) gefunden, wobei dieses Verfahren durchgeführt wird, indem man die N-R -Bindung der Verbindungen der Formel (I) in einer verhältnismässig kürzeren Reaktionszeit und bei einer niedrigeren Reaktionstemperatur gegenüber dem Stand der Technik unter Verwendung einer Säure spaltet.

Die Ausgangverbindung der Formel (I) ist entweder eine bekannte Verbindung oder eine Verbindung, die man in bekannter Weise leicht herstellen kann. Z.B. kann man eine Veribndunif der allgemeinen Formel (I) nach folgendem Reaktionsschema herstellen:

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R¹NH₂ + X(CHg)_n-OH (IV) (V)

ι ^X\ ^⁰ 2

R + /^P\ /^R (VII)

NH ^Xr

OH

(VI)

R¹

(Ia)

12 3
worin R , R und R die vorher angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia), die nach dem obigen Verfahren hergestellt wurde, kann leicht in eine optisch isomere Form der allgemeinen Formel (Ib), sofern erforderlich, erhalten werden.

Die a-Arylakylgruppen für R können a-Arylalkylgruppen mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen sein, wie Benzyl, α-Phenylethyl, α-Phenylpropyl, α-Phenylbutyl, α-Phenylhexyl, α-Naphthylmethyl, β-Naphthylmethyl,a-(α-Naphthyl)äthyl, α-(0-Naphthyl)-äthyl und dergleichen.

Ein elektronenspervdender Substituent kann an dem Arylring der a-Arylakylgruppe substituiert sein. Dieser Substituent kann z.B. ein Halogenatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine

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9 Q Λ /. - 8 -

Niedrigalkoxygruppe oder eine Hydroxygruppe sein. Weiterhin kann die α-Arylalkylgruppe mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom ein optisches Isomer oder ein Razemat sein. Das Halogenatom kann ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Jodatom sein. Geeignete Niedrigalkansulfonyloxygruppen sind Alkansulfonyloxygruppen mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methansulfonyloxy, Ä'thansulf onyloxy, Propansulfonyloxy, Isopropansulfonyloxy, Butansulfonyloxy, tert.-Butansulfonyloxy und Hexansulfonyloxy. Die Niedrigalkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl- oder Hexylgruppe sein. Geeignete Niedrigalkoxygruppen können geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy, Hexyloxy .

Geeignete Niedrigalkylgruppen für die Bedeutung von R oder R , die als Substituenten ein Halogenatom oder eine Niedrigalkansulfonylgruppe tragen können, sind beispielsweise Niedrigalkylgruppen der vorerwähnten Art, 2-Chloroäthyl, 3-Chloropropyl, 4-Chlorobutyl, 6-Chlorohexyl, 2-Eromoäthyl, 2-Fluoroäthyl, 2- Chloropropyl, 2,2-Dimethyl-2-chloroäthyl, 2-Methansulfonyloxyäthyl, 3-Methansulfonyloxypropyl, 4-A'thansulfonyloxybutyl, 6-Methansulfonyloxyhexyl, 4-Butansulfonyloxybutyl und dergleichen.

Als Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (I) kann man entweder eine optisch isomere Form oder ein Razemat verwenden. Insbesondere bei Verwendung eines optisch isomeren Form findet keine Razemisierung im Laufe der erfindungsgemässen Umsetzung statt.

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Das erfindungsgemässe Verfahren kann in Gegenwart oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Wasser, niedrige Fettsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie η-Hexan, Cyclohexan, Isooctan, Äther, wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Anisol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan und dergleichen. Für die Erfindung geeignete Säuren sind Schwefelsäure, Fluorschwefelsäure, Trifluoressigsäure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und dergleichen. Von diesen Säuren werden Schwefelsäure, Triff luoressigsäure, Bromwasserstoff, Trifluormethansulfonsäure und Fluorschwefelsäure bevorzugt, wobei ganz besonders Schwefelsäure einer Konzentration von 70 % oder darüber bevorzugt wird. Diese Säuren können in Mengen, die von katalytischen Mengen bis zu starken Uberschussmengen liegen, angewendet werden, wobei man im allgemeinen äquimolare Mengen bis etwa dem 20-fachender molaren Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise anwendet.

Die Umsetzung wird bei einer Tempratur zwischen -30 und 50⁰C, vorzugsweise bei -15°Cbis Raumtemperatur während 1 Minute bis zu 1 h und im allgemeinen während 5 bis 30 Minuten durchgeführt. Die Erfindung zeichnet sich dadurch aus, dass die Umsetzung unter solchen*massigen Bedingungen durchgeführt wird.

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Verwendet man Schwefelsäure als Säure beim erfindungsgemässen Verfahren, so kann man anorganische Säuresalze, wie Ammoniumsulfat oder Natriumsulfat zum Reaktionssystem geben, und dadurch kann man eine Verfärbung des Reaktionsproduktes vermeiden und die Ausbeute verbessern.

Die Verbindung der Formel (I) kann leicht nach der Umsetzung gereinigt werden unter Verwendung üblicher Trennmethoden, z.B. durch Verdünnen mit einem Lösungsmittel, Lösungsmittelextraktion, Umkristallisieren und dergleichen.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (II), die man nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält, ist eine bekannte Verbindung und als Antikrebsmittel geeignet. Z.B. hat man (jO Cyclophosphamid als Antikrebsmittel verwendet und S (-)-Cyclophosphamid und R( + )-Cyclophoephamid sind für ihre Anticancer-Aktivität bekannt [PlJ. Cox, et al.: Biochemical Pharmacology, 2J5, 993-996 (1976), Pergamon Press, Grossbritannien].

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen und Referenzbeispielen erläutert.

Referenzbeispiel 1

Eine Mischung aus 14,1 g γ-Chlorpropanol und 24,2 g S(-)-Phenyläthylamin [[α] = -37,4°, ohne Lösungsmittel optische Reinheit = 91 %)} wurde auf einem Ölbad 15 h auf 120⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurde die erhaltene sirupähnliche ölige Substanz in einer kleinen Menge Wasser gelöst und dazu wurde ein 30 %ige wässrige NaOH-Lösung gegeben, wobei man das Amin in der freien Form aus dem Hydrochlorid erhielt. Die Wasserschicht

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29 4 ^: - 11 -

wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem MgSO. getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms wurden 17,2 g der farblosen Flüssigkeit erhalten. K.P. 115- 118°C/1,2 mmHG,[a]^⁵ = -40,3° (c=6,6 in Benzol). Das Produkt wurde identifiziert als S-(-)-γ-Hydroxypropyl-a-phenyläthylamin durch H-NMR und Massenspektroskopie. Molekularion m/e = 179 (1%).

Eine Mischung aus 8,95 g (S) -(-)-YHydroxypropyl-a-phenyläthylamin, 12,85 g N-bis-(ß-Chloroäthyl)-aminodichlorphosphat und 12,1 g Triethylamin in 25o ml Benzol wurden 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie [Kieselgel = 100 bis 200 Mesh, Eluiermittel = Benzol/Chloroform/Aceton =8:2:1, R= 0,28(Substanz A) und R. = 0,20 (Substanz B) getrennt]. Die Gegenwart von Substanzen A und B in den jeweiligen Fraktionen wurde durch Dünnschichtchromatografie, bei welcher das Chromatogramm mit Joddämpfen entwickelt wurde, bestätigt.

Substanz A: 2(S) -(2)-[bis(2-Chloräthyl)-amino]-3-[(S)-α-phenyläthyl]tetrahydro-2H,1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid in Form einer farblosen öligen Substanz, Ausbeute 5,2 g [a]p⁵:-62,4° (c = 5,7, in Benzol-Substanz B: 2(R)-(2)-[bis(2-Chloroäthyl)-amino]-3-[(S)-a-phenyläthyl]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid in Form einer sirupartigen Lösung, Ausbeute 4,1 g [α]_ = -1,6° (C β 4,8, in Benzol).

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Referenzbeispiel 2

Ähnlich wie in Referenzbeispiel 1 , aber unter Verwendung von R-(+)-a-Phenyläthylamin anstelle von S-(-)-a-Phenyläthylamin wurden folgende Substanzen erhalten: 2(R)-2-[bis(2-Chloräthyl)amino]-3-[(R)-phenyläthyl]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid in Form einer öligen Substanz. [a.]_D = +63,3° (c-5,6 in Benzol).

2(S)-2-[bis(2-Chloräthyl)amino] -3-[(R)-phenyläthyl]tetra—· hydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2oxid in Form einer öligen Substanz, [α] = +1,4° (c=4,5 in Benzol).

Beispiel 1

2 g Ammoniumsulfat wurden in 8 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und dazu wurde unter Rühren 2,5 g 2(R)-2-[bis(2-Chloroäthyl)amino]-3-[(R)-α-phenyläthyl]-tetrahydro-2H-1/3,2-oxazaphosphorin-2-oxid gegeben und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 2o ml Eiswasser gegeben und die Mischung wurde mit n-Hexan extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Trichlormethan extrahiert. Die Trichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man rohe Kristalle von S{-)Cyclophosphamid erhielt. Die Kristalle wurden aus Äther umkristallisiert, wobei man S (-)Cylcophosphamid in farblosen, prismaähnlichen Kristeilen erhielt.
Ausbeute: 1,5 g (89 %)
F. : 67- 68,5°C

⁵: -2,31°(c= 8,9 in Methanol.

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Beispiel 2

25 g 2(S)-2-[bis(2-Chloräthyl)amino]-3-[(S)-a-phenyl- ■ äthyl]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid wurden in 125 ml Anisol unter Erhalt einer Lösung aufgelöst. Dann wurden 25 ml konzentrierte Schwefelsäure zu der Lösung tropfenweise unter Rühren und Eiskühlen gegeben. Bei der gleichen Temperatur wurde weitere 15 Minuten, gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser gegossen und die gleiche Behandlung wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt, wobei man 15 g R(+)-Cyclophosphamidkristalle erhielt, die farblose, prisamähnliche Form hatten. Ausbeute: 85 %.
F: 67-68,5°C

⁵: +2,3° (cp8,5 in Methanol)

Beispiel 3

3 g 2 (R)-2- [bis(2-Chloräthyl)amino]-3-[(R)-a-phenyläthyl]-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid wurden zu 15 ml Essigsäure, die bei Raumtemperatur mit Bromwasserstoffsäure gesättigt worden war, gegeben, und man rührte bei der gleichen Temperatur 15 Minuten. Das Reaktonsgemisch wurde zu 20 ml Eiswasser gegeben und die Mischung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man S (-)-Cyclophospahmid erhielt.
Ausbeute: 1,8 g (84%)
F.: 67-68.5°C

⁵: -2,59° (c= 8,8, in Methanol)

Beispiel 4

2 g Ammoniumsulfat wurden in 8 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und dann wurden 2,8 g 2(R)-2-[bis(2-Chloroäthyl) amino]-3-[(R)-α(p-chlorophenyl)-äthyl]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid zu der Schwefelsäurelösung unter

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- 1/1 ->

Eiskühlung während 10 Minuten und unter Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man S(-)-Cyclophosphamid-Kristalle in farbloser, Prismaform erhielt. Ausbeute: 1,5 g (83%)
F.: 67-68,5°C

⁵ : -2,32° (C = 9,0, in Methanol).

Beispiel 5

2 g Anunoniumsulfat wurden in 8 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und dazu wurde unter Eiskühlung und unter Rühren währen 10 Minuten 2,8 g 2(R)-2-[bis(2-Chloroäthyl)-amino]-3-[(R)-α(α-naphthyl)-äthyl[tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man S (-)Cyclophosphamidkristalle in farbloser Prismaform erhielt.

Ausbeute: 1,5g (85%)
F.: 67-68,5°C
[ct]^⁵: -2,31°C (C = 0,91, in Methanol

Beispiele 6 bis 10

Gemäss Beispiel 1 wurden Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

xr

(ID

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wie in der nachfolgenden Tabelle gezeigt/ erhalten:

Tabelle

Beispiel
Nr.

-ν:

-N(CH₂CH₂Cl)₂

-N(CH₂CH₂Cl)

Art des optischen Isomers

-N(CH₂CH₂Cl)₂ 3 Racemat

ber.:
gef. :

-N(CH₂CH₂Cl)₂ 6

ber. :
gef.:

Racemat Racemat Racemat

C {%)
37-39
37-52
Racemat

C (2)
39.62
39.85

für

H (S)

6.62

6.78

Physikalische Eigenschaften

Monohydrat farbl.Kristalle .Fill _ Ii5°_c

Farblose Kristalle

Farblose Kristalle F 76 - 77°C

ölige Substanz element.Analyse

N (?) 9.69

9-81

ölige Substanz* element.Analyse

für

H (SI

6.98

N (S) 9.24

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Beispiel 11

2,7 g 2(2)-2[bis(2-Chloroäthyl)amino]-3-[(S)-(1-phenyl-2-p-toluyl)äthyl]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid wurden in 50 ml Toluol gelöst. Dazu wurden 30 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung gegeben und die Umsetzung wurde bei der gleichen Temperatur 5 Minuten fortgesetzt. 5o ml Petroläther wurden zum Reaktionsgemisch gegeben und die erhaltene Mischung wurde mit Wasser extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Chloroform abdestilliert, wobei man R(+)-Cyclophosphamid in einer Ausbeute von 1,5 g (Rohausbeute:97%) erhielt. Das rohe R(+)-Cyclophosphamid wurde aus einer Mischung aus fithylacetat und Diisopropyläther umkristallisiert und man erhielt das rohe Produkt von R(+)-Cyclophosphamid in einer Ausbeute von 1,35 g (87,1 %) in Form von farblosen prismaähnlichen Kristallan F: 67-68,5°C
[a]£⁵: +2,45° (C =10, in Methanol).

Beispiel 12

Man arbeitet wie in Beispiel 11, wobei man 3 g von 2 (R)-2- [bis(2-Chloroäthyl)amino]-3-[(R)-α-(α-naphthyläthyl)]-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphaosphorin-2-oxid umsetzt und behandelt und man 1,4 g S(-)-Cyclophosphamid erhält.

F: 67-68°C

⁵: -2,37° (C = 10 in Methanol)

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Beispiel 13

2 g Anunoniumsulfat wurden in 8 ml Trifluoressigsäure gelöst, und dazu wurde unter Rühren 2,5 g 2(R)-2-[bis-(2-Chloroäthyl)amino]-3-[(R)-α-phenyläthylltetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid gegeben und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 20 ml Eiswasser gegeben und die Mischung wurde mit n-Hexan extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Trichlormethan extrahiert. Die Trichlormethanschicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man Rohkristalle von S(-)-Cyclophosphamid erhielt. Die Kristalle wurden cus Äther umkristallisiert, wobei man S(-)-Cyclophosphamid in Form von farblosen prismaähnlichen Kristallen erhielt. Ausbeute: 1,5 g (84%)
F: 67-68,5°C

⁵: -2,38° (C = 9,0, in Methanol).

Beispiel 14

25 g von 2(S)-2-[bis(2-Chloroäthyl)amino]-3-[(S)-α-phenyiäthyl] tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxid wurden in 125 ml Anisol gelöst. Zu der Lösung wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung 30 ml Trifluormethansulfonsäure gegeben. Dann wurde bei der gleichen Temperatur weitere 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 200 ml Eiswasser gegossen und wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 16,5 g (Ausbeute 92 %} von Ri+)-Cyciophosphamid-Kristalien in farbloser prismaähnlicher Form erhielt. F: 67-68,5°C

": +2,36° (C = 9,2, in Methanol).

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Claims

2944«06 32 677 o/fg Otsuka Pharmaceutical Co. , Ltd., Tokyo Japan Verfahren zur Herstellung von Cyclo-1,3,2-oxazaphosphoryl-Derivaten Patentansprüc h e

1. Verfahren zur Herstellung von Cyclo-1,3,2-oxazaphosphoryl-Derivaten der allgemeinen Formel (II)

^(CH2>n ^*\

worin bedeuten:

2 3

R und R unabhängig voneinander eine Niedrigalkylgruppe, die durch Halogenatom(e) oder Niedrigalkansulfonyloxy-Gruppe(n) substituiert sein kann, und

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294 4 ! JS

η eine ganze Zahl von 2 bis 6,

dadurch gekennzeichnet , dass man die N-R -Bindung von 3(a-Arylalkyl)-cyclo-1,3,2-oxazaphosphoryl-Derivaten der allgemeinen Formel (I)

R¹
.N 0

(CH„) ^XP^

\/ X

\ 0 N

1 2 3

worin R eine a-Arylalkylgruppe und R und R und η die vorher angegebene Bedeutung haben, säurespaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Säure in einer äquimolaren bis zur 20-fachen molaren Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) bei der Säurespaltungsreaktion anwendet.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass die für die Säurespaltungsreaktion verwendete Säure Schwefelsäure, Fluorschwefelsäure, Trifluoressigsäure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure und/oder Trifluormethansulfonsäure ist.

4. Verfahren anch Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass die für die Säurespaltungsreaktion verwendete Säure Schwefelsäure mit einer Konzentration von 75 Gew.-% oder höher, Trifluormethansulfonsäure oder Bromwasserstoffsäure ist.

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2944' JS

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Säurespaltungsreaktion bei einer Temperatur im Bereich von -30 bis 50⁰C,
vorzugweise -15 C bis Raumtemperatur, durchgeführt wird.

Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , dass die Säurespaltungsreaktion während einer Zeitdauer von 1 Minute bis 1 h, vorzugsweise 5 bis 30 Minuten, durchgeführt wird.

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